PT1336611E - Compostos desalogenados - Google Patents

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PT1336611E
PT1336611E PT01996540T PT01996540T PT1336611E PT 1336611 E PT1336611 E PT 1336611E PT 01996540 T PT01996540 T PT 01996540T PT 01996540 T PT01996540 T PT 01996540T PT 1336611 E PT1336611 E PT 1336611E
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salts
hydrates
carbon atoms
cyclopropyl
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PT01996540T
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Rie Miyauchi
Isao Hayakawa
Makoto Takemura
Hisashi Takahashi
Masao Itoh
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

COMPOSTOS DESALOGENADOS"
Esta invenção diz respeito a agentes anti bacterianos sintéticos, quinolonas, que são úteis como medicamentos, fármacos veterinários, fármacos para utilização em aquacultura, ou conservantes anti bacterianos.
Desde que se inventou a norfloxacina, têm sido melhorados os agentes anti bacterianos sintéticos no que toca à sua actividade e a sua farmacocinética, e são utilizados muitos compostos no dominio da clinica, como agentes quimioterapêuticos, que são eficazes contra uma grande parte das doenças infecciosas.
Nos últimos anos, o aparecimento de bactérias com pouca sensibilidade aos agentes quinolónicos sintéticos anti bacterianos tem aumentado em situações clínicas. Por exemplo, no caso de Staphylococcus aureus (MRSA) e de Streptococcus pneumococcus (PRSP) que não são susceptíveis aos antibióticos β-lactâmicos, e Enterococcus (VRE) que é não susceptível aos agentes anti bacterianos aminoglicosídicos, e tem-se tornado mais frequente um caso em que bactérias gram positivas originalmente resistentes a fármacos que não são agentes quinolónicos sintéticos anti bacterianos também se ornam pouco «esMvédss aos agentes quinolónicos sintéticos anti' bacterianos. Existe portanto uma procura de agentes quinolónicos sintéticos anti bacterianos que tenham uma eficácia superior, para situações clinicas.
No que toca aos efeitos colaterais dos agentes quinolónicos sintéticos anti bacterianos, para além do seu efeito de estimulação do sistema nervosa central, que é um problema já anteriormente conhecido, a indução de convulsões em resultado da sua utilização em conjunto com a de agentes anti inflamatórios não esteróides, a sua fototoxicidade, etc. têm-se também tornado conhecidas, e tem portanto tido uma procura elevada o desenvolvimento de agentes quinolónicos sintéticos anti bacterianos com mais segurança.
Sabe-se que a estrutura dos substituintes na posição 7 e na posição 1 (ou em posições que correspondam a estas posições; e de igual forma se aplicará esta situação doravante neste documento) possui uma grande influência na actividade anti bacteriana, sobre a farmacocinética, e sobre a segurança dos agentes quinolónicos sintéticos anti bacterianos.
Sabe-se que os derivados de quinolona que têm um grupo pirrolidinilo com um substituinte 3-aminometilo, como substituinte na posição 7 do esqueleto da quinolona original, exibem uma forte actividade anti bacteriana contra as bactérias gram negativas e gram positivas. Por exemplo, existem derivados de ácido 7-[3-(1-aminometil)pirrolidin-1-il]quinolona-carboxílico [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, p. 445 (1986)]
Para além disso, incluem-se nos exemplos conhecidos de derivados de ácidos quinolona-carboxilicos com um substituinte no átomo de carbono do grupo aminometilo do grupo 3- (1-aminometil)pirrolidin-l-ilo os derivados de ácido 7— [3— (l-aminoetíl)pirrolidin-l-il]quinolona-carboxílico [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, p. 871 (1993)]; de ácido 7-[3- (1-amino-l-metiletil)pirrolidin-l-il]quinolona-carboxílico [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 733 (1994)]; e de ácido 7-[3-(Iraminoalquil)pirrolídin-l-il]quinolona- carboxílico [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, p. 1442 (1994)], etc.
No entanto, embora os derivados de quinolona mencionados acima, possuem um gxup® 3- (aminometil)pirrolidin-l-ilo, um grupo 3-(l- aminoetíl)pirrolidin-l-ilo, ou um grupo com uma estrutura semelhantes às destes, como substituinte, selam compostos que exibem actividade anti bacteriana forte, verificou-se que devido a sua pequena toxicidade relativa [veja-se por exemplo, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 33, p. 685 (1994)], estes compostos agem não só contra bactérias mas também sobre as células dos organismos eucariotas, e são difíceis de utilizar como produtos farmacêuticos ou em medicina veterinária. Por esta razão, os compostos de quinolona que possuem estes substituintes ainda não foram 1
1 I I utilizados clinicamente até á data.
Entretanto, os derivados de ácMo® quinolonacarboxilicos possuem um grupo 3—(1— aminocicloalquil)pirrolídin-l-ilo como substituinte e que são relevantes para a invenção presente, já foram descritos soba forma de um conceito geral no PCT/JP96/00208, que proporciona uma descrição dos compostos com uma estrutura tal como a que é ilustrada na fórmula A ou na fórmula B. Isto é, com um composto de quinolona com a fórmula A, define-se um substituinte (X1) na posição 6 como sendo um átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogénio. No entanto, apenas os ácidos quinolonacarboxilicos em que o átomo de flúor ou um outro átomo de halogéneo se encontram como substituintes na posição 6 é que são especificamente descritos no pedido de patente que se mencionou acima. 0 PCT/JP96/00208 não proporciona portanto uma descrição especifica que diga respeito aos ácidos quinolonacarboxilicos nos quais a posição 6 seja substituída com hidrogénio. Para além disso, aquela publicação não proporciona qualquer descrição especifica de concretizações tocantes a ácidos quinolonacarboxilicos com um substituinte 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinilo e um outro, hidrogeno, na posição 6.
[Fórmula A]
[Na fórmula A acima, representa um átomo de halogéneo ou um átomo de hidrogénio e É* representa um átomo de halogéneo. (As definições dos-·"- 'substituintes no composto ilustrado pela fórmula A são aquelas que constam do PCT/JP96/00208 e são irrelevantes para as definições dos substituintes da invenção presente apesar de se utilizarem os mesmos símbolos)]
Na fórmula A acima, Er* é representado pela fórmula B: [Fórmula BJ
[Na fórmula B acima, p representa un inteiro entre 1 a 3, q representa um inteiro entre 1 a 3, H;' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, Pi* representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono que possua um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que possua um átomo de halogéneo. (As definições dos substituintes no composto ilustrado pela fórmula B são aquelas que constam do PCT/JP96/00208 e são irrelevantes para as definições dos substituintes da invenção presente apesar de se utilizarem os mesmos simbolos)]
Para além de quanto consta acima, um exemplo da literatura ÇP? indica um derivado de ácido qu inbiwac -s t bo:sç i 11 co Svi Um SUbSt ituintir aminoccicloalquil)pirrolidin-l-ilo e que é relevante para a invenção presente encontra-se no Chemical e Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, p. 1442 (1994) . No entanto essa literatura não contém qualquer descrição que diga respeito aos ácidos quinolonacarboxílicos substituídos com 3— (1— ,amínocicloalquil)pirrolidinilo, e com hidrogénio na posiçáo, que são os compostos da invenção presente.
Na EP 919.553 descrevem-se compostos anti bacterianos com a estrutura básica da fórmula A. 0 substituinte na posição 7 tem a fórmula
na qual Ri e R representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo entre 1 e 8 átomos de carbono.
Para além disto, por exemplo, o PCT/W099/14214 indica um deriva do de ácido quinolonacarboxílico substituído com hidrogénio na posição 6, no qual se introduz um substituinte heterocíclico contendo azoto, por exemplo o grupo 3-(l-amínoetil)pirrolidin-l-ilo, através do estabelecimento de uma ligação entre carbono e azoto na posição 7 do esqueleto de quinolona, e que é relevante para esta invenção. Este pedido de-screve compostos "representadas pelas· fórmulas -C e. D.'-No entanto, este pedido não contém qualquer descrição que diga respeito ao grupo 3-(l-aminocicloalquil)pirrolidin-l-ilo, que é relevante para a invenção presente, como substituinte na posição 7 do esqueleto da quinolona ilustrada na fórmula C. Para além disso, este pedido não contém qualquer descrição que diga respeito a ácidos quinolonacarboxilicos substituídos com 3-(l-aminocicloalquil)pirxolidinilo e com 6-hidrogeno, que são relevantes para a invenção presente e tenham como substituinte o grupo mencionado acima.
[Fórmula C]
[Na fórmula C acima, representa um grupo alquilo cíclico contendo entre 3 e 6 átomos de carbono, um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo alcenilo com cadeia linear contendo 2 a 3 átomos de carbono, ou um grupo alquilo ou alcenilo que seja ramificado, contendo 3 a 4 átomos de carbono, podendo este grupo alquilo ou alquilo cíclico ser não substituído ou ser substituído com 1 a 3 átomos de flúor ou com um grupo fenilo que seja não substituído ou que seja substituído com entre 1 e 3 átomos de carbono- ou sej a 'substituído na-"posição 4 com-um' único grupo" hidroxilo, RÊ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo aminocarbonilo, um átomo de bromo, um grupo ciano, um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono, ou um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo que contenham 2 a 4 átomos de carbono, e podendo este grupo alquilo ser não substituído ou ser substituído com um grupo metilo ou com um grupo etilo que seja não substituído ou seja substituído com 1 a 3 átomos de flúor ou com um grupo hidroxilo ou um grupo amino. (As definições dos substituintes no composto ilustrado pela fórmula C são aquelas que constam do RCT/W099/14214 e são irrelevantes para as definições dos substituintes da invenção presente mesmo quando se utilizam os mesmos símbolos)]
Na fórmula acima, X é representado pela fórmula D: [Fórmula D]
[Na fórmula D acima, R7 representa um grupo amino, que se encontra ligado a um carbono que não é adjacente ao átomo de azoto do anel da pirrolidina e que pode ser não substituído ou ser substituído com um ou dois grupos alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou com um grupo aminoalquilo, que se encontra ligado a um átomo de carbono do ssel 'dít' pirrolidina··-^· "que - · nser MS suSb&iituáxtó · -ou - i® substituído com um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ír representa um grupo seleccionado de entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo e um grupo alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, e fundido a um grupo espiroaçquilo com 3 a 6 átomos de carbono, podendo as porções destes grupos que são alquílicas ser não substituídas ou ser substituídas com 1 a 3 átomos de flúor, e podendo os substituintes R7 e mencionados acima ser integrados para formarem uma estrutura anelar do tipo fundida ou espiro com o anel de pirrolidína, sendo esta parte fundida ou espiro formada por 2 a 5 átomos de carbono e 0 ou 1 átomo de azoto. (As definições dos substituintes no composto ilustrado pela fórmula D são aquelas que constam do PCT/W099/14214 e são irrelevantes para as definições dos substituintes da invenção presente mesmo quando se utilizam os mesmos símbolos)]
Inclui-se em outros exemplos de literatura que indicam derivados de ácido quinolonacarboxílico substituído com hidrogénio na posição 6, que são relevantes para a invenção presente, o Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 4952 (1996) . No entanto, mesmo esta literatura não contém qualquer descrição ÇTd§ diga respeito a ácidos quinolonacarboxílicos com substituintes 3—(1— aminocicloalquil)pirrolidinilo e 6-hidrogeno, que são os compostos da invenção presente.
carfcro' ~ estudos ^ ..... - Os" inventores · presentes levaram a intensivos para obterem compostos de quinolona, que são excelentes na sua actividade anti bacteriana, altamente eficazes, e no entanto excelentes em segurança. Em resultado deste esforço, verificou-se que os derivados de ácido quinolonacarboxilico substituídos com 3— (1 — aminocicloalquí1)pirrolídinilo e 6-desalogeno (substituídos com hidrogénio) representados pela fórmula (I) descrita adiante, os seus sais e hidratos, exibem actividade anti bacteriana potente contra uma larga gama de bactérias Gram negativas e Gram positivas e, em especial, exibem uma actividade anti bacteriana potente contra bactérias resistentes a fármacos, tais como as representadas por cocos Gram positivos, incluindo MRSA, PRSP, e VRE.
Para além disto, verificou-se que além de exibirem essa actividade anti bacteriana excelente, os compostos desta Invenção são excelentes tanto no que toca aos aspectos de segurança como aos de farmacocinética, e que portanto são capazes para utilização em situações clínicas, o que não se poderia conseguir com compostos anteriores e com a mesma estrutura dos desta invenção e que têm substituintes na posição 7 do anel quinolónico de base. A invenção presente foi conseguida por se basear nestas constatações.
Uma comparação dos derivados de ácido quinolonacarboxilico substituídos com hidrogénio na posição 6 11 e representados pela fórmula (I), dos seus sais e hidratos de acordo com a invenção presente, com compostos de quinolona nos spMrs "•«a na posift© 6 d©· ásél d&: ^^pi^lvsM···· ••de composto desta invenção se encontra substituído por um átomo de flúor, mostra que ambos os tipos de compostos exibem excelente actividade anti bacteriana contra uma larqa qama de bactérias, tanto Gram negativas como Gram positivas, incluindo bactérias resistentes a fármacos. No entanto, verificou-se de uma forma inesperada que os derivados de quinolona substituídos com hidrogénio na posição 6, que são os compostos desta invenção, são compostos que, em comparação com os derivados de quinolona substituídos com flúor na posição 6, são compostos apresentando uma segurança excelente cuja toxicidade aguda é menor, que apresentam uma indução de micro núcleos significantemente inferior, e que também exibem boas farmacocinéticas, tais como uma recuperação urinária melhorada, etc.
Os inventores presente verificaram portanto que mesmo um composto de quinolona que apresenta um qrupo 3— (1— aminocicloalqui)pirrolidin-l-ílo contendo como substituinte um grupo alquilo cíclico, no grupo metilo do grupo 3- (aminometil)pirrolidin-l-ilo e que se mencionou acima e é conhecido por apresentar uma toxicidade selectiva pequena, será de forma inesperada um composto com uma toxicidade selectiva excelente e um composto com uma farmacocinética excelente, desde que seja um composto de quinolona com a estrutura dos da invenção presente. - 11: - A invenção presente diz portanto respeito a compostos representados pela fórmula geral (I) seguinte, aos 'SâUi sais; "e aos hidratos destes compostos: -..... - - -
[em gue H* represente um grupo alguilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalguilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico contendo 3 a 6 átomos de carbono, que pode ter um substituinte, um grupo arilo, que pode ter um substituinte, um grupo heteroarilo, que pode ter um substituinte, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino contendo 1 a 6 átomos de carbono; R· represente m grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um átomo de hidrogénio, em que R* e o R1 mencionado acima possam ser integrados para formarem uma estrutura anelar ao incorporarem parte do esqueleto da molécula que substituem, podendo o anel que desta forma se gera conter um átomo de enxofre como átomo constituinte do anel, e podendo este anel ser substituído com um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ter um o substituinte; R represente um grupo fenilalquilo constituído por um grupo alquileno contendo 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo contendo 2 a 7 átomos de ' tíss.' átomo ds" hidrogénio, xm grupo urs. qr acetoximetilo, um grupo pivaloíloximetilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo 5-alquil-2 i lo ^ ou um grupo 3-ace-toxi-2-oxobutilo; represente um grupo alquilo contendo 1 ao 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcínilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, ou um grupo halogenometilo, e entre os grupos acima o grupo amino acima pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo formilo: A representa um átomo de azoto ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (II):
J. X (em que 1: representa um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcínilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um átomo de halogéneo, um grupo qisrpi um-grupo"halogenometrlo, "um"grupo halogenometilo, ou-um grupo halogenometoxilo, entre os grupos acima, o grupo amino pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo com entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo acilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo formilo, em que e grupo R1 mencionado acima possam ser integrados para formar uma estrutura anelar por incorporação de uma parte do esqueleto da molécula original, podendo o anel que por este processo se forma conter um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre como átomo substituinte no anel, e podendo este anel ser substituído com um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ter um substituinte); os grupos R5 e R6 representam independentemente um grupo alquilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, ou um grupo carboxilo substituído derivado de um aminoácido, de um dipéptido, ou de um tripéptido, em que o grupo alquilo possa ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, e um átomo de halogéneo; e A invenção presente também diz respeito a todos os seguintes: um composto com a fórmula (I) acima, os seus sais ou os hidratos deste compostos, em gue o composto com a fórmula (I) seja um composto puro do ponto de vista estereoguimico; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em gue n na fórmula (I) seja 1; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que R3 na fórmula (I) seja im átomo de hidrogénio; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que R2 na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que ΙΓ na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que A na fórmula (I) seja uma estrutura parcial representada pela fórmula (II); um composto com fórmula (I), os seus sais ou hidratos destes compostos, em que Mó na fórmula (II) seja um "gxtip*a“metoxiló, um grupo metilo; um grupo difluorometoxilo', átomo de flúor, ou um átomo de cloro; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que X* na fórmula (II) seja um grupo metoxilo ou um grupo metilo; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que ambos os grupos R5 e R6 na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que um de entre R5 ou R* na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio e o outro seja um grupo metilo; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que um de entre E" ou R na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio, e o outro seja um grupo carboxilo substituído derivado de um arninoácido, de um dipéptido, ou de um tripéptido; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que R5 e R6 na fórmula (I) sejam uma combinação de um átomo de hidrogénio com um grupo metilo; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que um de R* rsá fórmula (I) seja um grupo carboxilo substituído derivado de um aminoácido, de --um dipéptido·;- ou de um tripéptrdo; ................ ................... um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que o grupo alquilo cíclico contendo 3 a 6 átomos de carbono, que possa ter um ϊ substitumte, em seja um grupo halogenociclopropilo; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que o grupo halogenociclopropilo seja um grupo 1,2-cis~2“halogenociclopropilo; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que o grupo halogenociclopropilo seja um substituinte estereoquimicamente puro; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que o grupo halogenociclopropilo se um grupo (IR,2S)-2-halogenociclopropílo; um composto com a fórmula (I), os seus sais ou os hidratos deste compostos, em que o átomo de halogéneo do grupo halogenociclopropilo seja um átomo de flúor; o ácido 7—[3—(R)—(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-l,8- naftiridina-3-carboxílico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1- il]-1-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-“Woquinolipa-3-carboxíiico, -os seus sais, crar - os· destes compostos; o ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1- il] -l-[2- (S.) -fluoro-1- (R)-ciclopropil] -8-cloro-l, 4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 7-[3-(R)-(l-amínociclopropil)pirrolidin-l- iij-1-[2—(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-fluoro-l,4^dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 7-[3-(R)-{1-aminociclopropil)pirrolidin-l- 11]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-difluorometoxi-l, 4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 7-[3-(R) - [1-(metilaminc) - ciclopropil]pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-l-(R)-eidloprdpil J *1 :F 4 carboxilico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 7-3-(R)-[1-(metilamino)- ciclopropil]pirrolidin-l-il]-1-Γ2-(S)-fluoro-1-(R)— os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 7-[3-(R)-[1-(metilamino)-ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropíl]-1,4-dihidro-8~metil- -‘seo»’ β·Λ*·^ - w Mtatfesr destes compostos; o ácido 7- [3- (R) -[1- (etilamino) -ciclopropil]pirro.lidin-l-il]-1-[2—(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-”Ί·" [2™ -liivio.;:o···!···· (B) -cisilpprdpíll^lf 4-oxoquinolina-3-carboxilico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1—i 1 ] — 1 - [2— (S)-fluoro-1- (R) 4-oxoquinolina-3-carboxílico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 5-amino-7-[3-(R) - (l-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil“ 4-oxoquinolina-3-carboxílico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 5-amino-7-[3-(R)-[i~(metilamino)- ciclopropil:pâbro1idin-l-11]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-biolóptop 11.J»l í itssd. -1-o^oqaipqlina-3-carboxílico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos; o ácido 10-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pírrolidín-1-il| --¾ :3;*dlnidro-“-3-“ {S| Bm:pi:r-idoTi;í 2 f 'defft·; 41Ι»μ«'ι^ι^·5®ο«||1·Ι5ο ;;·/ wr · smm · sais" — hidratos destes compostos; o ácido l-(ciclopropil)-8-metil-7-[3-(R)-[l-Ι^ϊίΙΙ^Μ^'βΙδΙφ^φΙΙΙρίΓΓ'^ΙΙ.ξΙΙ^-Ι^ί^Ι-'.Ι,.^-^ΙΙ^Ιά»^·^ oxoquinolina-3-carboxilico, os seus sais, ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo; um medicamento, que inclua um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo; um agente anti bacteriano, que inclua um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo; um agente terapêutico contra uma doença infecciosa, que inclua um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo; um método de se produzir un medicamento, que inclua formular-se um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo; um método de se produzir um agente anti bacteriano, que inclua formular-se um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo; .......... um método de-se pro-duzir-um agente-- para ' de uma doença infecciosa, que inclua formular-se um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo; a utilização de um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, para a produção de um medicamento; a utilização de um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, para a produção de um agente anti bacteriano; a utilização de um composto com a fórmula (I), os seus sais, ou os hidratos destes compostos, para a produção de um agente para o tratamento de uma doença infecciosa; e a assim por diante. (Modo para se levar a cabo a Invenção)
Os diversos substituintes do composto desta invenção representados pela fórmula (I):
(R1, R2, R3, R4, R , R , n e A são definidos tal como se descreveu acima) serão agora descritos. (Para a posição 6 do de -de ^ pra uma,· prsipât equivalente na fórmula estrutural e .indicada na especificação presente, para se realçar que existe um átomo de hidrogénio ligado ao carbono, o qual não é habitual representar-se numa fórmula estrutural das que se utilizam em química orgânica, ele é representado em alguns casos (sob a forma de um "-H") . No entanto, as fórmulas estruturais nesta especificação são indicadas observando as regras de representação de fórmulas estruturais e São aquelas que se praticam em geral no domínio da química orgânica, e nem sempre se indica um átomo de hidrogénio que se encontra ligado a um átomo de carbono, sendo em geral omitido.) 0 substituinte R1 é um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico contendo 3 a 6 átomos de carbono, que pode ter um substituinte, um grupo arilo, que pode ter um substituinte, um grupo heteroarilo, que pode ter um substituinte, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino contendo 1 a 6 átomos de carbono.
Neste caso, um grupo alquilo contendo 1 a G átomos de carbono pode ser um grupo alquilo com cadeia linear ou um grupo alquilo com cadeia ramificada, de preferência um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, mais preferivelmente um grupo etilo. A título de grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo vinilo ou um grupo l-lsopropenilo. k feituisrtte grupo halogenoalquilo cont-endo- l· a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo 2-fluoroetilo. A título de grupo alquilo cíclico é especialmente preferido um grupo ciclopropílo. 0 grupo alquilo cíclico pode ter um substituinte, e é preferível um átomo de halogéneo como substituinte. A título de grupo alquilo cíclico é preferido um grupo halogenociclopropilo, o qual pode ter uns substituintes, e é especialmente preferido um átomo de flúor a título de átomo de halogéneo nesse grupo. A título de grupo halogenociclopropilo é preferível um grupa halogenociclopropilo com um único grupo halogeno, e ainda é mais preferido um grupo que esteja substituído em cis.
Incluem-se nos exemplos de grupos arilo, que pode ter um substituinte, um grupo fenilo, etc., que pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo com 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de halogéneo tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, etc. (no caso em que o grupo arilo apresenta uma série de substituintes, os substituintes podem ser de um único tipo ou podem ser de uma diversidade de tipos) . Para uma definição mais especifica, são preferíveis um grupo fenilo, um grupo 2-fluorofenilo, um grupo 4-fluorofenilo, um grupo 2,4-difluorofenilo, um grupo 2-fluoro-4-hidroxifenilo, um grupo 3- metilaminofenilo. Quando se mencionar um grupo arilo, trata-se de um grupo que seja derivado de um composto que seja um fcrisira&MfenstSjr ' árssMtic©,- "Para d# ©m grupo:·· ItÉlsr' «x grupo arilo também pode ser um grupo naftilo ou um grupo arilo triciclico contendo mais anéis.
Um grupo heteroarilo é um grupo que é derivado de um composto aromático heterocíclico com um ciclo com cinco ou com seis membros, anel este que contém um ou mais heteroátomos seleccionados de entre átomos de azoto, átomos de oxigénio, e átomos de enxofre. Um substituinte heteroaromáticos com anel de cinco ou seis membros que contenha um ou dois átomos de azoto é especialmente preferível. Por exemplo, citam-se um grupo piridilo, um grupo pirimidilo, etc. São preferíveis como substituintes destes anéis um grupo alquilo, um átomo de halogéneo, etc. É especialmente preferido um grupo 6-amino-3,5-dif luõro-2-piridilo·. A título de grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo alcoxilo que seja derivado do grupo alquilo que se mencionou acima, e entre estes, é preferível o grupo metoxilo. Para um grupo alquilamino contendo 1 a 6 átomos de carbono, a porção alquilo pode ser um grupo alquilo mencionado acima. A título de grupo alquilamino é preferível um grupo metilamino. A título de substituinte R·., é preferível um grupo alquilo cíclico ou um grupo halogenocicloalquilo. Entre estes, são preferíveis grupos ciclopropilo ou 2-halogenocicloprop~lo. É preferível a título de átomo de halogéneo no grupo 2-halogenociclopropilo, um átomo de flúor. 0 substituinte R2 representa um grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um átomo de hidrogénio, e R1 e R2 podem estar integrados para formar uma estrutura anelar constituída por uma cadela de polimetileno que incorpora uma parte do esqueleto da molécula de origem (isto é, de modo a conter o átomo de azoto ao qual R1 de liga e o átomo de carbono ao qual R2 se liga) . 0 anel que desta forma se obtém pode conter um átomo de enxofre como átomo constituinte do anel, e este anel também pode conter um grupo alquilo ou halogenoalquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, como substituinte. 0 anel que se forma pode ter quarto a seis átomos e este anel pode também ser saturado ou insaturado. é preferível um grupo metilo ou um grupo fluorometilo como substituinte no anel formado. Incluem-se como exemplos de estruturas de anéis fundidos formadas deste modo, as seguintes:
(nas fórmulas acima, S5' representa um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, um grupo halogenoalquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, tal 26 - como o grupo fluorometilo, ou um átomo de hidrogénio, e R" representa um átomo de halogéneo, tal como um átomo de flúor, ou um átomo de hidrogénio.) ' ...... '' É preferível um átomo de hidrogénio a titulo de substituinte R* no composto com a fórmula (I) . 0 substituinte R3 é um grupo fenilalquilo (um grupo aralquilo) composto por um grupo alquileno contendo 1 a 6 átomos de carbono e por um grupo fenilo, ou um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo contendo 2 a 7 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grsspçi fenilo, um pçupp acetoximetilo, um grupo pivaldiloximetilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo § ~ alqtd 1*» 3 f t iiú ou um grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo.
No caso em que um composto desta invenção se destine a ser utilizado com finalidades anti bacterianas, é preferível utilizar-se um composto de ácido carboxilico no qual R3 seja um átomo de hidrogénio. Por outro lado, um derivado de quinolona em que a espécie ácido carboxilico tenha sido esterificada é útil como intermediário sintético ou como precursor do fármaco. Estes aspectos serão descritos em mais pormenor adiante. representa um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo animo > um grupo hidróxido, um-grupo tiol, ou um grupo halogenometilo, e de entre os listados acima, o grupo amino pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo formilo. No caso em que exista uma pluralidade de grupos substituintes, os substituintes podem ser todos do mesmo tipo ou podem ser de uma série de tipos diferentes. A título de grupo alquilo, que pode ser quer de cadeia linear quer de cadela ramificada e contenha 1 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo normal ou um grupo isopropílo. A título de grupo alcenilo, que pode ser quer de cadeia linear quer de cadeia ramificada e contenha 2 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo vinilo. A titulo de grupo vinilo, que pode ser quer de cadeia linear quer de cadela ramificada e contenha 2 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo etinilo. Como halogéneo no grupo halogenometilo, e especialmente preferido um átomo de flúor e o número destes átomos pode ser de 1 a 3. A titulo de grupo alcoxilo, que pode ter 1 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo metoxilo. 0 substituinte B? é preferivelmente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, ou um grupo amino, e entre estes, são especialmente preferidos um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, ou um grupo amino não substituído (-nh2) .
No caso em que —R~ é —um grupo amino, um grupo hidroxilo ou um grupo tiol, ele pode estar protegido por um grupo protector dos que são normalmente utilizados nos domínios relevantes.
Incluem-se nos exemplos de tais grupos protectores os grupos alcoxicarbonilo (substituídos), tais como o grupos terc-butoxicarbonilo, o grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.; os grupos aralquiloxicarbonilo (substituídos), tais como o grup© benziloxicarbonilo, o urup-o parametoxibenziloxicarbonilo, o paranitrobenziloxicarbonilo, etc.; os grupos acilo (substituídos), tais como o grupo acetilo, o grupo metoxiacetilo, o grupo trifluoroacetilo, o grupo cloroacetilo, o grupo pivaloílo, o grupo formilo, o grupo benzollo, etc.; os grupos alquilo (substituídos) ou aralquilo (substituídos), tais como o grupo terc-butilo, o grupo benzilo, o grupo paranitrobenzilo, o grupo parametoxibenzilo, o grupo trifenilmetilo, etc.; os éteres (substituídos), tais como o grupo metoximetilo, o grupo terc-butoximetilo, o grupo tetrahidropiranilo, o grupo 2., 2,2-tricloroetoximetilo, etc.; e os grupos sililo (substituídos com alquilo ou com aralquilo), tais como o trimetilsililo, o grupo isoprop-ildimetilsililo, o grupo terc-butildimetilsililo, o grupo tribenzilsililo, o grupo terc-butildifenilsililo, etc. (neste caso, "substituído" significa que um grupo pode ter um substituinte) . Um composto contendo um grupo amino, um grupo 29 hidroxilo, ou um grupo tiol, que esteja protegido com um destes substituintes é especialmente preferível a título de intermediário 'sintético, ..... ”....... · ”·"-···· --.....-.....- A representa um átomo de azoto ou uma estrutura parcial expressa pela fórmula (II) :
No caso em que A é uma estrutura parcial com a fórmula (11), X* representa um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo halogenometilo, ou um grupo halogenometoxilo, e entre os listados, o grupo amino pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo formilo. A título de átomo de halogéneo, é preferível um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um átomo de bromo, e são especialmente preferidos o átomo de flúor e o átomo de cloro. Como grupo alquilo, que pode ser um qrupo com cadeia- linear o.U-ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo 30 metilo, um grupo etilo, um grupo propilo normal ou um grupo isopropilo. Como grupo alcenilo, que pode ser um grupo com cadeia linear ou ramif icada-contendo- 2 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo vinil~.Como grupo alcinilo, que pode ser um grupo com cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo etinilo. Como halogéneo do grupo a halogenometilo, é especialmente preferido um átomo de flúor, e poderão existir entre 1 e 3 destes. Como grupo alcoxilo, que pode conter 1 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo metoxilo. A título de halogéneo no grupo halogenometoxilo, é especialmente preferível um átomo de flúor, de que pode existir um número de 1 a 3.
Entre este substituintes, é preferível um grupo alquilo ou um grupo alcoxilo. É especialmente preferível um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo difluorometoxilo.
Para além disto, este X1 e o R* podem ser integrados para formarem uma estrutura anelar constituída por um anel polimetilénico que incorpora parte do esqueleto da molécula de origem (de modo a conter o átomo de carbono ao qual X1 se liga e o átomo de azoto ao qual IR* se liga) . 0 anel que deste modo se forma pode conter como átomo constituinte um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, ou um átomo de enxofre, e este anel também pode ter como substituinte um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode por sua vez também ter mais um substituinte. 0 anel formado pode ter cinco a sete átomos anelares e os átomos constituintes deste anel não se limitam a átomos de carbono e podem incluir um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, ou um átomo de enxofre. Para além disto, o anel pode ser—saturado ou insaturadov -O-ane 1 que deste -nrodo^SO"."'forma pode ter como substituinte um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono. Este grupo alquilo pode ser considerado como sendo o mesmo do que o grupo alquilo descrito acima e é de preferência um grupo metilo·· Este grupo alquilo pode ser substituído com um átomo de halogéneo, com um grupo alcoxilo, etc. É preferível, a título de estrutura parcial do anel formado por X1 e Ιί:,· uma estrutura com a fórmula seguinte: -0-(o lado direito desta cadeia liga-se a um átomo de azoto), e em especial, é preferível o esqueleto quinolónico com a seguinte estrutura:
Quando A é uma estrutura parcial com a fórmula (II), as combinações preferíveis de R4 e X1 sâo aquelas em que B4 seja um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino, um átomo de hidrogénio, ou um grupo hidroxilo, e X1 seja um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo, alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenometoxilo ou um átomo de hidrogénio. São combinações mais preferíveis aquelas em que R4 seja um grupo amino, um átomo de hidrogénio, um grupo íiitisy ou w v gr vuet: *' soja um vgàaptí 1 i fietilv, -¾¾ grupo metoxilo, um grupo difluorometoxilo ou um átomo de hidrogénio. São combinações especialmente preferíveis aquelas em que H* seja um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo metilo ou um grupo metoxilo.
Cada um dos substituintes R5 e R6 representa independentemente um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, ou um grupo carboxílico substituído derivado de um arninoácido, um dipéptido, ou um h r lijíSpt t dô *
Este grupo alquilo pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, e um átomo de halogéneo. A título de grupo alquilo, que pode ser quer um grupo com cadeia linear quer um grupo com cadela ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, é preferível um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo normal, ou um grupo isopropilo.
No caso em que o grupo alquilo tenha um grupo hidroxilo como substituinte, o grupo alquilo pode ser quer um grupo com cadeia linear quer um grupo com cadeia ramificada C0rrt%aK!0 "1 a 6 átomos' ae carbono,' e "° ' grupo-.-hidroxilo encontra-se mais preferivelmente substituído no átomo de carbono terminal do grupo alquilo. A título de grupo alquilo contendo um grupo hidroxilo, os que contenham até 3 átomos de carbono são preferíveis serão de preferência um grupo hidroximetilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 2-hidroxipropilo ou um grupo 3-hidroxipropilo.
No caso em que o grupo alquilo tiver um átomo de halogéneo como substituinte, o grupo alquilo pode ser quer um grupo com cadeia linear quer um grupo com cadeia ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, e o átomo de halogéneo é de preferência um átomo de flúor. 0 número de átomos de flúor pode corresponder a desde um produto mono substituído a um produto perfluorado. Incluem-se nos exemplos destes grupos, o grupo fluorometilo, u grupo difluorometilo, o grupo trifluorometilo, o grupo 2,2,2-trifluoroetilo, etc.
No caso em que o grupo alquilo tem um grupo alquiltio como substituinte, o grupo alquilo pode ser quer um grupo com cadeia linear quer um grupo com cadeia ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquiltio pode também ser um grupo com cadeia linear ou com cadeia ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono. A título de grupo alquilo contendo um grupo alquiltio, é preferível um grupo alquiltiometilo, um grupo alquiltioetilo, ou um grupo alquiltiopropilo, e é mais preferível que o grupo alquiltio seja ele próprio um grupo contendo 1 a 3 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos mais preferíveis destes grupos, o metiltioetilo,
No caso em que o grupo alquilo tem um grupo alcoxilo como substituinte, o grupo alquilo pode ser um grupo com cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, e o grupo alcoxilo também pode ser um grupo com cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono. A titulo de grupo alquilo contendo um grupo alcoxilo é preferível um grupo alcoximetilo, um grupo alcoxietilo, ou um grupo alcoxipropilo, e é mais preferível que o grupo alcoxilo seja também um grupo contendo 1 a 3 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos mais preferíveis destes grupos, um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, e um grupo metoxietilo.
| A
As combinações preferíveis de e R são aquelas em que um deles seja um átomo de hidrogénio e o outro seja átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, ou um grupo carboxilico substituído derivado de um aminoácido, um dipéptido, ou um tripéptido. Entre estes, uma combinação em que um de entre R5 e R* ãfejã um átomo de hidrogénio e o outro seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo é mais preferível. A título de grupo alquilo, um grupo metilo ou um grupo etilo é preferível, e um grupo metilo é especialmente preferível. Desta forma, uma combinação em que R5 e R sejam ambos átomos de hidrogénio ou uma combmaçao em que um de entre Rr e R seja um atomo de hidrogénio e o outro seja um grupo metilo é especialmente preferida. Um composto com esta combinação pode exprimir uma actividade fisiológica favorável como agente anti bacteriano.
Um derivado de quinolona, no qual um dos substituintes R5 e R6 seja um átomo de hidrogénio e o outro seja um grupo carboxilico substituído derivado de um aminoácido, um dipéptido, ou um tripéptido, é especialmente útil como precursor de um fármaco. Serão descritos adiante exemplos específicos deste caso.
Será em seguida feita uma descrição no que toca ao grupo halogenociclopropilo de R1. 0 átomo de halogéneo substituinte é de preferência um átomo de flúor ou um átomo de cloro, sendo especialmente preferível um átomo de flúor. E especialmente preferível no que toca ao ambiente estereoquímico desta espécie, que o átomo de halogéneo e a espécie ácido quinolonacarboxílico possuam uma configuração cis em torno do anel de ciclopropano. Para além disto, embora o substituinte em configuração cis possa neste caso tomar a forma de um grupo 2-(S)-halogeno-1-(R)-ciçlopropilo ou a de um grupo 2-(R)-halogeno-1-(S)-ciclopropilo, é preferível o primeiro.
Embora estejam presentes os assim designados isómeros enantiomórficos, devido apenas à espécie cís-2-haiogenociclopropilo de 1% demonstrou-se que todos esses ·· 36 - isómeros são potentes no que toca a sua actividade anti bacteriana, e possuem uma segurança elevada.
Um composto desta invenção exibe caracteristicas excelentes quando existir um substituinte com a estrutura representa pela fórmula E seguinte na posição 7 de um esqueleto quinolónico de origem, e em especial, um esqueleto de ácido 1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico contendo um grupo 2-(Ξ)-halogeno-l- (R)-ciclopropilo.
[Fórmula E]
Para este substit.uinte, existem dois isómeros ópticos que apresentam uma relação enantiomórfica devida ao átomo de carbono assimétrico na posição 3 do anel de pirrolidina. Para se ser mais especifico, estes estão como se segue [Fórmula F]
ir N r »x**·
Entretanto, a correlação das actividades estruturais dos dois tipos de compostos opticamente activos, que são devidas à configuração estereoquimica dos substituinte na1 posição 7 (ou numa posição equivalente a esta) de um derivado de ácido 7- [3- (1-aminometil) pirrolidin-1- il]quinolonacarbòxílico e a correlação das actividades estruturais dos quatro tipos de substâncias opticamente activas que são devidas a configuração estereoquimica do substituinte na posição 7 de um derivado de ácido 7—[3—'(1— aminoetil) pirrolidin-.l-il] quinolonacarboxílico foram descritas em Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, p. 1442 (1994) . Nesta literatura, indica-se que entre estes isómeros ópticos, os isómeros com as estruturas ilustradas na fórmula seguinte possuem a actividade anti bacteriana mais forte.
A partir das configurações estereoguímicas em torno da posição 3 destes anéis pirrolidinicos, os inventores presentes consideraram que dos dois isómeros ópticos ilustrados na fórmula F acima, o isómero seguinte seria mais preferível:
Desta forma, um composto mais preferível de entre os compostos desta invenção tem a estrutura representada pela iétalt mpirife': ' --------------" -................ ...............................
Isto é, a estrutura de um ácido quinolonacarboxilico substituído com 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinilo e com hidrogénio na posição 6, representado pela fórmula (I), os seus sais e os hidratos destes compostos (em particular de compostos cuja estrutura inclua a configuração R em torno da posição 3 do anel de pirrolidina acima, os seus sais e os hidratos destes compostos) exibem uma actividade anti bacteriana potente contra uma larga gama de bactérias gram negativas e de bactérias gram positivas, e em particular, uma característica destes compostos da invenção presente é que exibem uma actividade anti bacteriana potente contra bactérias resistentes, tal como são representadas por cocos gram positivos, incluindo MRSA, PRSP, e VRE. Para além disto, as caracteristicas dos compostos desta invenção são que eles são dotados de uma segurança excelente e de uma boa farmacocinética, que permitem que os compostos sejam utilizados em situações clínicas, o que não se conseguia com os compostos anteriores aos desta invenção, mesmo quando apresentavam substituintes com as mesmas estruturas.
Estas propriedades excelentes dos compostos desta são manifestadas pelos compostos nos quais o valor de n no substituinte descrito acima é um inteiro, 1 ou 2, e os efeitos excelentes são aparentes sobretudo nos compostos para os quais n é o inteiro 1. Isto é, são compostos preferíveis os compostos nos quais a parte cíclica é um anel tricíclico.
No caso em que um composto com a fórmula (I) desta invenção tenha uma estrutura para a qual existam diastereómeros, administra-se de preferência um composto constituído por um único diastereómero, quando se administra o composto desta invenção a seres humanos ou a animais. A expressão "constituído por um único diastereómero", tal como se utilize neste documento, significa não apenas um caso no qual ele seja completamente isento do outro diastereómero, mas também p caso em que o seu grau de pureza seja quimicamente puro. Isto significa que pode existir o outro diastereómero desde que ele não influa nas constantes físicas e nas actividades fisiológicas do composto.
Para além disto, a expressão "esteroquimicamente puro", tal como se utiliza neste documento, significa que no caso em que um composto ou outro semelhante exista sob uma pluralidade de formas isoméricas devido a presença de átomos de carbono assimétricos, o composto é constituído por apenas uma delas. 0 termo 'puro", neste caso, também pode ser considerado da mesma forma como se descreveu acima. 0 derivado de ácido quinolonacarboxílico desta invenção pode ser utilizado quer sob a sua forma livre quer sob a forma de um sal de adição a um ácido, quer ainda sob a exemplos do sal de adição a um ácidos os seus sais com ácidos inorgânicos tais como os cloridratos, os nitratos, os bromidratos, os iodidratos, os fosfatos, etc.; e os sais de adição a ácidos orgânicos, tais como os metanossulfonatos, os benzenossulfonatos, os toluenossulfonatos íe outros sulfonatos), os acetatos, os citratos, os maleatos, os fumaratos, os lactatos (e outros carboxilatos), etc.
Incluem-se nos exemplos de sais do grupo carboxilo os sais com metais alcalinos, tais como os sais de litio, os sais de sódio, os sais de potássio etc.; os sais com metais alcalino terrosos tais como os sais com magnésio, os sais com cálcio, etc.; os sais de amónio, os sais com trietilamina, os sais com N-metilglucamina, os sais com tris-(hidroximet.il) aminometano; etc., e estes podem ser quer sais orgânicos, quer inorgânicos.
Para além disso, estas formas livres, sais de adição a ácidos e sais do grupo carboxilo do derivado de ácido quinolonacarboxilico podem estar presentes como hidratos.
Embora no caso em que se utilize um composto desta invenção com finalidades anti bacterianas seja preferível utilizar um composto de ácido carboxílico no qual o substituinte P::i seja um átomo de hidrogénio, um derivado de quinolona cujo grupo ácido carboxílico seja um éster é útil na qualidade de intermediário na síntese, ou de precursor. Por exemplo, são úteis como intermediárias sintéticos os ésteres "a&pIrlfe&SF* os ésteres os ésteres fenilalquílicos, e os ésteres fenilicos.
Para além disto, o éster que se utilizar como precursor á um éster que seja facilmente hidrolisado no corpo em vida formando um ácido carboxílico livre, e como exemplos 0 éster 0 éster 0 éster o éstèr dlí:o em que um acetoximetíli.co, o éster pivaloiloximetílico, etoxicarbonílico, o éster de colina, dimetilaminoetílico, o éster 5-indanílico, ftalidinílico, os ésteres ilmetílicos, e o éster 3-acetoxi-2-oxobutílico. dos substituintes e £>f seja um átomo de hidrogénio e o outro se]a um grupo carboxílico substituído derivado de um aminoácido, um dipéptido, ou um tripéptido, é útil como precursor.
Pode utilizar-se um aminoácido, um dipéptido, ou um tripéptido para se obter um tal precursor que é um composto no qual a ligação peptídica é formada pelo grupo carboxilo derivado do aminoácido, dipéptido, ou tripéptido e, do grupo amino que existe no substituinte da posição 7 do derivado de ácido quinolonacarboxílico, e que pode ser facilmente hidrolisado num corpo vivo para dar a forma de amina livre, e incluem-se nos exemplos destes os derivados de glicina, alanina, ácido aspártico e outros aminoácidos, de glicilglicina, glicílalanina, alanilalanina, e de outros dxpéptid^i':' vsa: dfê -qlipligi ic -glcil-áImil-alísT-iria·, · # outros tripéptidos.
Pode produzir-se o composto desta invenção representado pela fórmula (I) por diversos métodos, e num exemplo preferido, um tal composto pode ser produzido por exemplo fazendo reagir um composto representado pela fórmula { ú, ,;iv .s\ y i.
111 [na qual X* represente um substituinte que funciona como um grupo de saída, tal como o grupo fenilsulfonilo substituído ou não substituído, um grupo alquilsulfonilo substituído ou não substituído, contendo 1 a 3 átomos de carbono, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo; iR‘” seja o s-d definido na fórmula (I) ou um grupo contendo boro representado pela fórmula (IV): n* (na qual ϊ:ίί e \'?í possam ser iguais ou diferentes um do outro sendo cada um deles um átomo de flúor sm -grupo- aiqurlcarboniloxilo contendo-·-2 a 4 átomos de carbono); e H R2, R4, B':, R5, e A sejam tal como se definiram na fórmula (I)], com um composto com a fórmula (V) seguinte ou com um seu sal de adição:
[na qual E- e R61 representem cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo protector para um grupo amino, ou um de entre R51 ou R61 represente um átomo de hidrogénio e o outro represente um grupo carboxilico substituído derivado de um aminoácido, um dipéptido, ou um tripéptido com um grupo amino que seja não substituído ou esteja protegido com um grupo protector para um grupo amino, e este grupo alquilo possa ter um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por um grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, e um átomo de 44 halogéneo, e ....... n sejs fcaix «tó -·ββ èiliaMSâíi a· fórmula (I)] (no caso em que se utilizar um sal de adição, leva-se a cabo a reacção na presença de reagentes que levem o sal de adição a formar a forma de base livre).
Incluem-se nos exemplos dos sais de adição de ácido os sais de ácidos inorgânicos, tais como os cloridratos, os sulfatos, os bromidratos, os iodidratos, os fosfatos, etc.; e sais de ácidos orgânicos, tais como os metanossulfonatos, os benzenossulfonatos, os toluenossulfonatos 1% outros sulfonatos), os acetatos, os citratos, os maleatos, os fumaratos, os lactatos (e outros carboxilatos), etc.
Pode-se levar a cabo a reacçáo utilizando um solvente ou sem se utilizar um solvente. Um solvente para utilização na reacção pode ser qualquer solvente que não exerça um efeito adverso sobre o seu decurso, incluindo-se nos exemplos adequados o sulfóxido de dimetilo, a piridina, o acetonitrilo, o etanol, o clorofórmio, a dimetilformamida, a dimetilacetamida, a N-metilpirrolidona, o tetrahidrofurano, a água, o 3-metoxibutanol, ou uma mistura destes.
Leva-se a cabo a reacção de preferência na presença de um receptor de ácido, tal como uma base inorgânica ou uma base orgânica, por exemplo, um composto básico inorgânico, tal como um carbonato ou um bicarbonato de um metal alcalino ou alcalino terrosos trietilamina, a a Ν , ou um composto básico orgânico, tal como piridina, o 1,8-diazabicícloundeceno, o I, -•ffcp.q·'™; - - Α temperatura reaccional deve normalmente encontrar-se adentro da gama de temperaturas de entre a temperatura ambiente e 200°C e de preferência na gama de entre 25 e 150°C. 0 período da reacção deve estar compreendido na gama de entre 30 minutos to 48 horas, e a reacção completa-se habitualmente em entre cerca de 30 minutos a 8 horas. O grupo protector de um grupo amino pode ser qualquer grupo protector que se utilize habitualmente neste domínio, e incluem-se nos exemplos destes os grupos alcoxicarbonilo, que podem ter um substituinte, tais como o grupo terc-butoxicarbonilo, o PW® 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.; os grupos aralquiloxicarbonilo, que podem ter um substituinte, tais como o grupo benziloxicarbonilo, o grupo para-metoxibenziloxicarbonilo, o grupo para-nitrobenziloxicarbonilo, etc.; os grupos acilo, que podem ter um substituinte, tais como o grupo acetilo, o grupo metoxiacetilo, o grupo trifluoroacetilo, o grupo cloroacetilo, o grupo pivaloilo, o grupo formilo, o grupo benzoilo, etc.; grupos alquilo, que podem ter um substituinte, e grupos aralquilo, que podem ter um substituinte, tais como o grupo terc-butilo, o grupo benzilo, o grupo para-nitrobenzilo, o grupo para-metoxibenzilo, o grupo trifenilmetilo, etc.; os éteres, que podem ter um substituinte, tais como o grupo metoximetilo, o fidp-cs terc-butoximetilo, o grups* tetrahidropiranilo, o grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, etc.; e os grupos sililo substituídos, tais tri^tiisilli::;t ' o · grupo' .1 uopro;:> ·. X ::: .11 s1i i; butildimetilsililo, o grupo tribenzilsililo, butildifenilsililo, etc. como o s,' "o grupo- o grupo grupo *w à terc-
No caso em que ambos os R3 e sejam grupos alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo contendo 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo fenilalquilo (grupo aralquilo) composto por um grupo alquileno contendo 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, ele pode ser transformado no correspondente ácido carboxílico por tratamento em meio ácido ou básico, condições utilizadas em geral para a hidrólise dos ésteres de ácidos carboxilicos.
No caso em que E?í tem uma estrutura como na fórmula (IV), ele pode ser transformado no ácido carboxílico correspondente submetendo-o a hidrólise sob condições ácidas ou básicas depois de deixar o composto (V) reagir com o composto (III) .
No caso em que seja necessária uma desprotecção, o composto de interesse representado pela fórmula (I) pode ser obtido removendo o grupo protector sob as condições apropriadas para esse grupo protector.
Pode produzir-se um composto com a fórmula (V) por diversos métodos, e embora se possa dar como exemplo um método ilustrado no PCT/JP96/00208, o método de produção não se limita a quanto aí figura. ^............. " «".··tí^p^stò· 'Ι?!··· 0: si® w& doí^postu repressntss® p@ls êérr&±& iW). segiimt®;
[Na fórmula (VI) acima, l·?** é igual ao R5 definido para a fórmula (I) ou representa a grupo protector de um grupo amino, R6 e n são iguais as suas definições para a fórmula (I), Q é um grupo protector de um grupo amino, em que o grupo protector de um grupo amino pode ser seleccionado de entre o conjunto constituído um g.r«p:u alcoxicarbonilo (substituído), um grupo aralquiloxicarbonilo (substituído), um grupo acilo (substituído), um grupo alquilo (substituído), um grupo aralquilo (substituído) e um grupo sililo substituído.]
Um composto descrito acima pode estar presente sob a forma de um seu sal, de um hidrato deste composto, ou de um hidrato do sal. Incluem-se nos exemplos do sal de adição de ácido os sais de ácidos inorgânicos e os sais de ácidos orgânicos. Incluem-se nos exemplos específicos destes os sais de ácidos inorgânicos, tais como os cloridratos, os sulfatos, os bromidratos, os iodidratos, fosfatos, etc.; e os sais de adição a ácidos orgânicos, tais como os metanossulfonatos, os benzenossulfonatos, os toluenossulfonatos outros
I sulfonatos), os acetatos, os citratos, os maleatos, os fumaratos, os lactatos (e outros carboxilatos), etc.
Quando tanto o R" " como o Q são grupos protectores de um grupo amino, eles podem ser iguais ou diferentes um do outro. No entanto, é mais favorável para a produção do composto (I) que cada um deles seja clivado sob condições reaccionais diferentes.
Incluem-se nos exemplos de e de Q, que são grupos protectores de grupos amino, os seguintes. Isto é, os exemplos destes grupos incluem um grupo alcoxicarbonilo (substituído), um grupo aralquiloxicarbonilo (substituído), um grupo acilo (substituído), um grupo alquilo (substituído), um grupo aralquilo (substituído), e um grupo sililo (substituído).
Incluem-se nos exemplos específicos destes grupos, grupos alcoxicarbonilo (substituído), tais como o grupo terc-butoxicarbonilo, o grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.; grupos aralquiloxicarbonilo (substituído), tais como o grupo benziloxicarbonilo, o grupo para-metoxibenziloxicarbonilo, o grupo para-nitrobenziloxicarbonilo, etc.; grupos acilo (substituído), tais como o grupo acetilo, o grupo metoxiacetilo), o trifluoroacetilo, o grupo cloroacetilo, o grupo pivaloílo, o grupo formilo, o grupo benzoílo, etc.; grupos alquilo (substituído) ou grupos aralquilo (substituído), tais como o grupo terc-butilo, o grupo benzilo, o grupo para-nitrobenzilo, o grupo para- metoxibenzilo, o grupo tiofenilmetilo, etc.; éteres (substituídos), tais como o grupo metoximetilo, o grupo terc-butoxiffietílo, o grupo tetrahidropiranilo, o grupo 2y2,2-tricloroetoximetilo, etc.; e grupos sililo substituídos, tais como o grupo trimetilsililo, o grupo isopropildimetilsililo, o grupo terc-butildimetilsiliiò, o grupo tribenzilsililo, o grupo terc-butildifenilsililo, etc.
Quando se produz o composto (I) utilizando o composto mencionado acima que contenha Q a título de grupo protector, é necessário levar a cabo a reacção removendo o grupo protector Q. Neste caso, a sua reacção com o composto (III) ou com ο (V) pode ser levada a cabo utilizando aquilo que se denomina uma reacção num único reactor, ou pode levar-se a reacção depois de se ter isolado o composto (V) pela remoção do grupo protector.
Tal como para o composto com a fórmula (V), pode produzir-se um composto com a fórmula (VI) por diversos métodos, e embora se possa mencionara titulo de exemplo o método descrito no PCT/JP96/00208, o seu método de produção não se limita a quanto consta nesse documento.
Pode sintetizar-se a cis-2-fluorocíclopropilamína constituída por um único isómero, que é desejável para a síntese de um composto com a fórmula (I) que seja constituído por um único isómero, por exemplo pelo método descrito no JP-A-2-231475 (a expressão "JP-A", tal como se utiliza neste documento, significa uma publicação de um pedido de patente
Japonês não examinado). Pode levar-se a cabo a síntese do composto com a fórmula (I) constituído por um só isómero •"'EtilisaMí!'•'••comtr matéria-prima um derivado opticamente -a-ctivo; de cis-2-fluoro'CÍclopropilamina obtido da maneira que se descreveu acima, por exemplo de acordo com o método descrito no JP-A-2-231475.
Incluem-se como exemplos específicos dos compostos desta invenção, os seguintes: ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-l,8- naftiridina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-l-[2- (S)-£luoro-l - (R)-ciclopropil] -1, 4-dihidro-4-oxoguino.lina- 3-carboxílico [Ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7—[3—(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-cloro-l,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7—[3—(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1— [2— (S)-fluoro-1- (R)-ciclopropil] -8-fluoro-l, 4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7-[3-(R)-(l-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1— [2— (S)-fluoro-1- (R)^cielí3pr®pil]-8-difluorometoxi-l,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolína-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7—[3—(R)-(l-aminpciclopropil)pirrolidin-l-ll]-1-[2- (S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil~4- oxoquinolina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1- áminociclopropil)pírrolidin-l-il]-l-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciolopropil] 4--dih:ldra-S-fluoro"-i'"asoq^ÍBoIiná"3^tâdfco^l7iiSd [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 5-amino-7-[3- (R)-(.1- aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)- ciclopropil] -1* [ilustrado na fórmula seguinte]; S 3
ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1- [ilustrado na fórmula seguinte] ;
ácido 10-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1- [1,4]benzoxazina-6-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7-[3-(R)-{1-aminociclobutil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-£luoro-l-(R)-ciclopropil]-8-difluorometoxi-l,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxíllco [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7- [3 — (R) - (1-artiinociclobutil)pirròlidin-l-il] 1- [2- (S) -f luoro-1- (R) -1, 4-dihidro-8-metoxi-4- oxoquinolina-3-carboxilico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7— [3— (R) - íl-áns 1-[2-(S )-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metil-4- oxoqulnolina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7-[3—(R)-[X ilaMno) ciçlopropí. i j ---1-1-2- |S! fE! -eiclcpropil,1 -1, carboxilico [ilustrado na fórmula seguinte]; ácido
7-[3-(R)-[I (metilamino)çioIopropíljtd.r^diiâiR^l'"'iij -1- [2- (S) -fluoro-1-;;r · “Cicloprapilj ··· 7, i-"diáidxci 1 o Cp- 3- carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 7—[3—(R)-[1-(etilamino)ciclopropil]pirrolidin 1-il]-1-[2- (S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-meti.l- 4-oxoquinolina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 5-amino-7-[3-(R)-[1 (metilamino)ciclopropil]pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-.... (RJ --ciclopropil] -l.>4-"<b:^oi<iro--il--i-oroquicclir ··"3- carboxilico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 10-[3-(R) - pa (metilamino)ciclopropil]pirrolidin-l-il]-2,3-dihidro-3-(S)- !lí 2 ? 3-cfe] [1,4] bénzoxazina-6-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
ácido 1”(ciclopropil)-8-metil-7-[3-(R)-[1- (metilamino)ciclópropil]pirrolidin-l-il]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico [ilustrado na fórmula seguinte];
Uma vez que o composto desta invenção apresenta actividade anti bacteriana potente, ele pode ser utilizado em medicamentos destinados ao corpo humano, a animais e a peixes, ou a conservantes de agroquimicos e de alimentos.
No caso- em que o composto desta invenção seja utilizado como um medicamento para o corpo humano, a sua dose encontra-se adentro da gama de 50 mg a 1 g, de preferência entre a 100 mg e 500 mg, por dia e por adulto.
Caso seja utilizado como medicamento veterinário para um animal, a sua dose varia consoante a razão de ser da sua administração (tratamento ou prevenção), do tipo e da dimensão de cada animal que se pretenda tratar, do tipo e do grau de infestação por cada bactéria patogénica, mas encontra-se em geral na gama de entre 1 mg e 200 mg, de preferência entre 5 mg e 100 mg, por kg de massa corporal de cada animal, sob a forma de uma dose diária. A dose diária é administrada uma vez ao dia ou é dividida em duas a quatro doses por dia. Quando tal se demonstrar necessário, a dose diária pode exceder as quantidades mencionadas acima.
Uma vez que os compostos desta invenção são activos contra uma larga gama de micro-organismos que provocam doenças infecciosas, eles podem ser utilizados para tratar, impedir ou aliviar as doenças provocadas por esses patogéneos.
Incluem-se nos exemplos de bactérias e micro-organismos bacterióides contra os quais os compostos desta invenção são efectivos, o género Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, estreptococos hemolíticos, enterococos, pneumococos, o género Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae,
Escheri-chia ‘ géneros Ci-trobacter, o género· Shigeiia;
Klebsiella pneumoniae, os géneros Enterobacter, o género
Serratia, o género Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, o género Acinetobacter, o género Campylobacter, Chlamydia trachomatis, e outras semelhantes.
Incluem-se nos exemplos das doenças provocadas pelos patogéneos acima, a foliculite, os furúnculos, o carbúnculo, as erisipelas, o fleimão, a linfangite (linfadenoidite), o panarício, o abcesso subcutâneo, a hidrosadenite, a acne agregada, o ateroma infeccioso, o abcesso anal, a mastite, as infecções secundárias superficiais das feridas traumáticas, as feridas por queimadura, as feridas devidas a operações, etc., a faringolaringite, a bronquite aguda, a tonsilite, a bronquite crónica, a bronquiectasia', a panbronquiolite difusa, as infecções secundárias das doenças crónicas do aparelho respiratório, a pneumonia, a pielonefrite, a cistite, a prostatite, a epididimite, a uretrite por gonococos, a uretrite não devida a gonococos, a colecistite, a colangite, a disenteria por bacilos, a enterite, a inflamação dos apêndices uterinos, a infecção intrauterina, a bartolinite, a blefarite, o hordéolo, a dacriocistite, a tarsadenite, a úlcera da córnea, a otite média, a sinusite, a periodontite, a pericoronite, a inflamação da mandíbula, a peritonite, a endocardite, a sépsia, a meningite, a infecção da pele, etc.
Para além disto, incluem-se nos exemplos de bactérias ácido-resistentes contra as quais são efectivos os compostos desta invenção os bacilos da tuberculose -abreviado, neste··' documento·}^ tsoim "M.") tuberculosis, M. bovis, M. africanum], bactérias ácido-resistentes atípicas [M- kansasii, M. marinum, M. scrofulaceum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. fortuitum, M. chelonae], etc.
As infecções devidas a bactérias ácido-resistentes que são provocadas por estes patoqéneos são largamente classificadas, de acordo com as bactérias que as provocam num dos três tipos, tuberculose, infecção com bactérias ácido-resistentes atípicas, e lepra. Para alem dos pulmões, podem observar-se infecções com os bacilos da tuberculose na cavidade torácica, na traqueia e brônquios, nos nodós linfáticos, infecções disseminadas em geral, nos ossos e articulações, nas meninges e no cérebro, nos órgãos digestivos (intestinos, fígado), na pele, nas glândulas mamárias, nos olhos, no ouvido médio e na garganta, no sistema urinário, nos órgãos sexuais masculinos, nos órgãos sexuais femininos, etc. Os pulmões são as partes mais afectadas nas infecções a bactérias atípicas ácido-resistentes (infecções a bactérias não tuberculosas ácido-resistentes), e incluem-se em outros exemplos de infecções por bactérias atípicas ácido-resistentes a linfadenite local, as infecções dos tecidos moles da pele, as infecções articulares, as infecções do tipo das de disseminação geral, etc.
Os compostos desta invenção também são efectivos 60 contra diversos micro-organismos que provocam infecções em animais. Incluem-se como exemplos de tais micro-organismos Escherichia, Sãlmonellay Pastureiia, Haemophilus, Bordetella, -Staphylococcus, Mycoplasma, etc.
Incluem-se como exemplos específicos de doenças em aves, a esqueriquiose, a pulurose, a febre paratifóide das aves, a cólera das aves, a coriza infecciosa, a infecção por estafilococos, a Infecção por Mycoplasma, etc., incluem-se como exemplos específicos de doenças de suínos a esqueriquiose, a salmonelose, a pasturelose, a infecção com Haemophilis, a rinite atrófica, a epidermite exsudativa, e infecção com Mycoplasma, etc., Incluem-se como exemplos específicos de doenças de bovinos a esqueriquiose, a salmonelose, a septicemia hemorrágica, a infecção por Mycoplasma, a pleuropneumonia contagiosa dos bovinos, a mastite, etc., incluem-se como exemplos específicos de doenças de canídeos a coliemia?, a infecção por Salmonella, a septicemia hemorrágica, a piometrite, a cistite, etc., e incluem-se como exemplos específicos de doenças em gatos a pléurisia exsudativa, a cistite, a rinite crónica, a infecção com Haemophilus, a diarreia dos gatinhos, a Infecção por Mycoplasma, etc.
Pode preparar-se uma preparação anti bacteriana que inclua o composto desta Invenção seleccionando uma preparação farmacêutica adequada de acordo com o método de administração e utilizando qualquer um dos métodos habitualmente utilizados para preparar diversas preparações farmacêuticas. No que toca às formas de dosagem das preparações anti bacterianas que contenham o composto desta invenção a título de agente "cíts.r:”se'-'á::"titula administração de preparações farmacêuticas para administração por via oral, os comprimidos, os pós, os grânulos, as cápsulas, as soluções, os xaropes, os elixires, as suspensões oleosas ou aquosas, etc.
No caso das injecções, pode utilizar-se na preparação um agente estabilizante, um agente antisséptico, um agente solubilizante, etc., ou uma solução que pode conter estes agentes auxiliares pode ser colocada num contentof e transformada em seguida numa preparação sólida por liofilização ou outros métodos semelhantes, para se voltara dissolver quando se utiliza. Para além disto, pode colocar-se num contentor uma única dose, ou então podem colocar-se diversas doses num mesmo contentor.
Incluem-se nos exemplos de formas de preparações para utilização externa as soluções, as suspensões, as emulsões, os unguentos, os geles, os cremes, as loções, os aerossóis, etc.
Uma preparação sólida pode conter aditivos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico em conjunto com o composto activo. Por exemplo, podem seleccionar-se cargas, diluentes, ligantes, desintegrantes, agentes que promovam a solubilização, agentes humedecentes, agentes lubrificantes, etc., misturando-se tal como seja necessário para se formar uma preparaçao. ' " ' · ·' · '^ps·^ d® do prop^àçòoa liquidas as soluções, as suspensões, as emulsões, e estas podem todas conter agentes de suspensão, agentes de emulsão, etc., na qualidade de aditivos.
Incluem-se nos exemplos de métodos de se administrar o composto desta invenção a um animal, um método de administração directa por via oral ou um método de administração por via oral misturando-o com a ração, um método de se preparar uma solução e em seguida levar a cabo a administração desta solução, por via oral, directamente o.u adicionando a solução à água de beber ou à ração, um método de administração por injecção, etc.
Pode preparar-se uma preparação farmacêutica para administração do composto desta invenção a um animal, opcionalmente, sob a forma de pós, de grânulos de pequenas dimensões, de pós solúveis, de xaropes, de soluções, ou de injecções, utilizando as técnicas que são habituais nos domínios de actividade relevantes. São apresentados adiante exemplos de preparações farmacêuticas formuladas.
Exemplo de Formulação 1 (Cápsula): 100,0 mg 23,0 mg
Composto do Exemplo 1 Amido de milho ..... ................. du ,.·;:.· mg···· "· Hidroximetilcelulose 3,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg Total 150,0 mg Exemplo de Formulação 2 (Solução): Composto do Exemplo 1 1 a 10 g Ácido acético ou NaOH 0, 5 a 2 g p-Hidroxibenzoato de etilo V ,ί- À g Água purificada 88,9 a 98,4 g Total 100 g Exemplo de Formulação 3 (Pó para misturar ração): Composto do Exemplo 1 1 a 10 g Amido de milho 98,5 a 89,5 g Anidrido silicico leve 0,5 .•v Total 100 g
MELHOR MANEIRA DE SE LEVAR A CABO A INVENÇÃO em não
Em seguida descreve-se a invenção com base exemplos e em exemplos de referência, embora esta invenção se limite a quanto se segue.
Exemplo de Referência 1: 2- (2,4-DifluOro-3--metilbenzorl) -3-dimetilaminoacrilato de etilo
Dissolveu-se 2,4-difluoro-3-metílbenzoato (.4,97 g, 28,9 mmol) em tolueno (50 mL) , e depois de se adicionar à solução N,N-dime.tilformamida (0,1 mL) e cloreto de tionilo (3,16 mL, 43,4 mmol), agitou-se durante 14 horas num banho de óleo a 80oC. Arrefeceu-se então a solução reaccional e concentrou-se e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de se adicionar tolueno ao resíduo e de se repetir a concentração sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo obtido em tetrahidrofurano (10 mL) . Adicionou-se esta solução gota a gota enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 3-dimetilamlnoacrilato (4,97 g, 34,7 mmol) e trietilamina (5,04 mL, 36,1 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL). Completada a adição gota a gota, aqueceu-se ao refluxo a solução reaccional durante 10 horas. Completada a reacção, filtrou-se a solução reaccional, removeu-se o sal cloridrato de trietilamina (por lavagem com éter dietilico), e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Colocou-se o resíduo obtido sobre uma coluna curta de cromatografia sobre silicagel e obteve-se 6,70 g (78 %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo, a parti de um eluato de n-hexano:acetato de etilo = 1:1. RMN de 1 (400 MHz, 6: 0,95 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,18 (3H, t, J = 1,95 Hz), 2,92-3,24 (6H, m) , 3,99 (2H, q, J - 7,08 Hz), 6,86 (1H, dt, J = 1,22, 8,55 Hz), 7,43 (1H, s (disco de KBr) : 3055, "'2985, 2933, 2875; 2814 1942, 1693, 1630, 1593, 1477, 1431, 1379, 1277, 1255, 1221 em’
Ponto de fusão: 82 a 84°C
Análise elementar: Para
Calculado: c, 60, 60 % i H, 5,7 6 °l > N, 4,71 Determinado: c, 60, 31 % > H, 5,73 % > N, 4,73
Exemplo de Referência 2: 7-Fluoro-l- [2-(5) -fluoro-1- (R) j -1,4- dihidro-8-metil-4-oxoquinoliria-3-carboxilato de etilo
Dissolveu-se 2- (2,4-difluo.ro-3-metilbenzoil) -3- dimetilaminoacruiato de etilo (1,06 g, 3,57 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL), e depois de se lhe adicionar o sal de (IR,2S)-2-fluorociclopropilamina com ácido paratoluenossulfónico (970 mg, 3,93 mmol), adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de trietilamina (552 μ!·, 3,96 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), sob a agitação e a -15PC. Depois de se agitar a solução reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se carbonato de potássio (740 mg, 5,36 mmol) e cloreto de tetrabutilamónio (49,6 mg, 0,179 mmol), e aqueceu-se esta suspensão reaccional ao refluxo enquanto se agitava durante 5 dias. Depois de se arrefecer a solução reaccional, evaporou-se o tetrahidrofurano sob pressão reduzida. Adicionou-se então diclorometano (10 mL) ao resíduo, -e enquanto se agitava e arrefecia em gelo, adicionou^se -gota a gota gradualmente para ajustar o pH a cerca de 3, ácido clorídrico a 2 mol/L. Em seguida, depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, levou-se a cabo uma extracção com diclorometano (60 mL x 3) . Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, levou-se a cabo uma filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e agitaram-se e purificaram-se os cristais obtidos sob a forma de uma suspensão em acetato de etilo. Desta forma se obteve 713 mg (65 %) do composto em título sob a forma de cristais incolores. RMN de & (400 MHz, CDC13) 6: 1,41 (3H, t, J = 7,08
Hz) , 1,56-1,62 (2H, m), 2,66 (3H, d, J = 2,'69 Hz) , 3,85 (1H, m), 4,39 (2H, q, J N Ή OO O [Τ'- li , 4,78-4., 79 e 4f 94 -4., Sa dm, J = 62,74 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,91 Hz), 8 ,36 (1H, < = 6.,71, 8,91 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,93 Hz.). IV (isco de KBr): 3438, 3097, 2983, 2939, 2902, 1907, 1720, 1630, 1593, 1566, 1460, 1429, 1387, 1367, 1311, 1250 cm"1.
Ponto de fusão: 187 a 18E-C
Exemplo de Referência 3: Ácido 7-fluoro-l- [2- (S) -fluoro-1- (R)-.ciclopropil] -
Dissolveu-se 7-rfluoro-l- [2- (S) -fluoro-1- (R) - ''irstilrtl/^O g> -4yS#;!m©!) cw teldooaáiiiòd (-4 Εϋ1y'-?"s depois de se adicionar ácido clorídrico concentrado (4 mL) à mistura, aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer, a solução reaccional foi vertida por sobre água gelada (50 mL) e separaram-se os cristais precipitados por filtração. Depois de se lavarem os cristais formados com uma quantidade razoável de água, lavaram-se com etanol frio e em seguida com éter dietílico, e depois de se secar sob pressão reduzida, obteve-se 1,18 g (93 %) do composto em título sob a forma de um pó branco. RMN de lÉ (400 MHz, CDC1S| 6: 1, 48-1,72 (2H, m), 2,75 (3H, t, J = 2,56 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 2,81, 5,25 Hz), 4,83-4,84 e 4, 98-5, 00 (1H, dm, J = 62, 74 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,20, 8,79 Hz), 8,40-8,44 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 2,69 Hz), 14,50 (1H, s lg). IV (disco de KBr): 3097, 3014, 2956, 2642, 1957, 1728, 1612:, 1586, 1528,, 1482, 1738, 1383, 1321/ 1254, HDD cm
Ponto de fusão: 250 a 253°C
[&jc2í’3 = -50, 00° (c 0,145, NaOH a 0,1 mol/L)
Análise elementar: Zi&txPsm*
Calculado: C, 60,22 I H, 3,97 % N, 5,02 %
Determinado: C, 59,92 % H, 3,98 % N, 4,92 %
Exemplo 1:
Acido 1-Γ 2— (S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4- oxoquinolina-3-carboxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-terc butoxicarbonilaminociclopropillpirrolidina (185 mg, 817 μπιοί) e trietilamina (0,50 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (2 mL), adicionou-se à mistura ácido 7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-çiclopropi 1 ] «·$4 il 3-dâríboxílipp (190 mg, 681 pmol) e aqueceu-se ao refluxo durante 17 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o residuo em clorofórmio (50 ml). Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (25 mL), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (5 ml) ao resíduo, enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 1 mol/L (5 mL) à solução reaccional, e depois de se lavar a solução aquosa ácido e amarela com clorofórmio (20 mL x 3), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e separaram-se os insolúveis por filtração. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levou-se a cabo uma extracção com clorofórmio (100 mL x 4). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido desta forma por cromatografia preparativa (desenvolvimento na camada "isíflt:® d®UíKS ':&·:! f·?· &1SMfJ í" recristalizou-se a partir de etanol, e secou-se sob uma pressão reduzida. Obtiveram-se desta forma 112 mg (43 %) do composto em titulo sob a forma de cristais amarelos. RMN de (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L)ô: 0,54 (4H, d, J = 5,61 Hz), (1H, m), 2,, 90·’ 3,16-3,23 (2H, 1,19-1,21 (1Η, m), 1, 58-1, 62 (1H, m) , 1,66-1, 69 2,01 (1H, m.) , 2,16-2,12 (2H, m) , 2,30 (3H# ãh m), 3,37-3:, 42 (1H, m), 3,54-3,55 (1H, m), 4,04- 4,05 (1H, m), 4,94-4,95 e 5,10-5,11 (1H, dm, J = 62,16 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,78 Hz), 8,43 (IS, s) . IV (disco de KBr): 3375, 3062, 3006, 2925, 2864, 1728, 1610, 1508, 1475, 1431, 1394, 1348, 1315, 1257 cm"1-
Ponto de fusão: 228 a 230°C = -235,09? (c 0, 285, NaOH a 0,1 mol/L)
Análise elementar: Para
Calculado: c, 65,44 % H, 6,28 % N, 10,90 % Determinado: c, 65,10 % H, 6,32 % N, 10,76 %
Exemplo de Referência 4: 7-fluoro-l-[2-(S)-£luoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4- dihidro-8-raetoxí-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo
Agitou-se enquanto se aquecia num banho de óleo a uma temperatura de 1.20°C, durante 6 horas, uma mistura de mmol), sintetizado pelo processo descrito no PCT/US98/19138, ortoformato de trietilo (78,6 mL, 472 mmol) e anidrido acético (250 mL). Depois de se deixar arrefecer a solução reaccional, concentrou-se sob uma pressão reduzida e solidificou-se durante a secagem. Dissolveu-se então o extracto amarelo obtido em tolueno (800 mL), adicionou-se-lhe o sal de ácido para-toluenossulfónico de CI:Ep2S| (60,1 g, 246 mmol), e enquanto se agitava a adicionou-se-lhe gota a gota de trietilamina (40,8 mL, 293 mmol) em tolueno (200 mL). Depois de se agitar a solução reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente, adicionou-se água (500 mL) e separou-se a fase orgânica. Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução de salmoura saturada (500 mL x 2), secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e secou-se. Dissolveu-se a substância amarela oleosa obtida em 1,'4-dioxano (600 mL) , e enquanto se arrefecia com água, adicionou-se-lhe gradualmente hidreto de sódio oleoso a 60 % (5.94 g, 242 mmol). Depois de se agitar a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente, levou-se a cabo uma concentração sob uma pressão reduzida até o volume da solução reaccional atingir cerca de 300 mL. Verteu-se cuidadosamente o concentrado que desta forma se obteve por sobre uma solução de ácido clorídrico a 1 mol/L, a qual se agitou e arrefeceu com água, e separaram-se por filtração os cristais precipitados. Depois de se lavarem estes cristais com um excesso de água 71 purificada, com uma pequena quantidade de etanol, e com um excesso de éter dietílico, por esta ordem, suspenderam-se os eu "locute #s;r· de e qurrficou-^e.
Obtiveram-se desta forma 49,4 g (80,9 %) do composto em titulo sob a forma de cristais incolores. RMN de * (400 MHz, CDG13) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,08
Hz), 1,55-1,64 (2H, m), 3,88-3,93 (1H, m) , 4,04 (3H, d, J = 1,96 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,78-4,79 e 4,94-4,95 (1H, dm, J = 62,61 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,79 Hz), 8,24 {1H, dd, J = 5, 86, 8,79 Hz), 8,60 (1H, s) .
Ponto de fusão: 190 a 193°C (decompõe-se)
Exemplo de Referência 5: Ácido 7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-
Depois de se dissolver 7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-IB}· «cicldpiOpí 11 ííoXím.··" 3 - carboxilato de etílo (34,0 g, 105 itimol) em ácido acético (400 mL) e de então se adicionar ácido clorídrico concentrado (400 mL) à mistura, aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer, verteu-se a solução reaccional por sobre água gelada (1500 ml), e separaram-se os cristais que precipitaram por filtração. Depois de se lavarem os cristais que precipitaram com um excesso de água, lavaram-se com etanol frio e com éter dietílico, por esta ordem, e depois de uma secagem sob uma pressão reduzida, os cristais em bruto obtidos foram purificados por recristalização a partir de um solvente ··-- d· ·· depgis : reduzida. Obteve-se desta forma 27,1 g (87,4 %) do composto em titulo sob a forma de um pó branco. RMN de Hl (400 MHz, CDCli) 6: 1/45-1, 75 (2H, m), 3, 87-3, 95 (1H, m) , 4,03 (3H, d, J = 1,95 Hz), 4,79-4,81 e 4, 97-4, 99 (1H, dm, J = 62/68H z), 7,30 {1H, t, J = 8,79 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 5,86, 8,79 Hz), 8,76 (1H, s).
Ponto de fusão: 261 - 2'§3®C (decompõe-se)
Exemplo 2:
Ácido 7- [3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-11]-1- [2- (S) -fluoro-1- (R)-ciclopropil] -1,4-dihidro-8-metoxi-4T oxoquinolina-3-carboxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil]pirrolidina (165 mg, 731 pmol) e trietilamina (0,50 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (2 mL), adicionou-se ácido 7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R) - cic 1 Opr-opil 1 ··! - 8 -mssf i - 4 ~ oxoqui η o i i.na'-3 -carbo x i 1 i Pd (180 mg, 609 μπιοί), e aqueceu-se ao refluxo durante 13 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo clorofórmio (100 mL) . Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (50 mL), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e díSf &%$·'tfe' - ,&e'······'gst&v"; gst® concentrado (5 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 1 mol/L (5 mL) à solução reaccional, e depois de se lavar a solução ácida amarela com clorofórmio (50 mL x 4), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e separaram-se os insolúveis por filtração. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, extraiu-se com clorofórmio (100 mL x 4). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo assim obtido por cromatografia preparativa (desenvolvimento na camada inferior de uma mistura a 7:3:1 de clorofórmio:metanol:água), recristalizou-se a partir de álcool isopropílico, e secou-se sob uma pressão reduzida. Obtiveram-se desta forma 146 mg (60 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de *:M (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) δ: 0,56 (4H, s lg), 1,31-1,37 (1H, m) , 1, 50-1, 56 (1H, m), 1,77-1,78 (1H, m), 2,02-2, 04 (1H, m) , 2,19-2,21 (1H, m), 3,31-3,32 (1H, m), 3,49- 3,51 (3H, m), 3,50 (3H, s), 4,00-4,02 (1H, m) , e
5,09-5,10 (1H, dm, J = 62,87 Hz), 7,01 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,03 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3,17 Hz). IV (disco de KBr): 3373, 3315, 3091, 3003, 2976, 2935, 2856, 1903, 1714, 1618, 1518, 1439, 1371, 1313, 1261, -Ponto de fusão: -189 a 192®.€ (c 0,240, NaOH a 0,1 rnol/L)
Análise elementar: Para
Calculado: c, 62, 83 °/( , H, 6,03 % N, 10,47 Determinado: c, 62, 5 0 °/( , H, 6,04 % N, 10,26
Exemplo 3: Ácido 7 — [3— (R) - (1-aminociclopropil) pirrolidin-l-.il] - Ίί""·ρ«χ:ΐ,· i í x·:· - . C w ' U ' • ···· :V ;· ' J- ·· - '· !_·- : : Λ
Depois de se adicionar 3—(R)-[1-terc-butoxicarbonilaminociclopropillpirrolidina (132 mg, 585 μπιοί) e trietilamina (245 pL, 1,76 mmol) a sulfóxido de dimetilo seco (1 mL), adicionou-se quelato de BF2 com ácido l-ciclopropil-7-tiaoro·"!, ! Í-á-pxpsmíiíSíI(181 mg, 585 μτηοΐ), e agitou-se à temperatura ambiente durante 87 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo clorofórmio (100 mL). Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (50 mL), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (5 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 1 mol/L (5 mL) 4. -ç^çao· reaccional, e depois de se--lavar a solução-ácidÉ' -amarela com clorofórmio (50 mL x 4), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e separaram-se os insolúveis por filtração. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, extraiu-se com clorofórmio (100 ml x 4). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo assim obtido por recristalização a partir de etanol e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Obtiveram-se assim 99,6 mg (46 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de :ϊΉ (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L)5: 0,55-0,57 (4H, m), 0,74-0,75 (1H, m), 0,90-0,92 (1H, m), 1,11-1,13 (1H, m), 1,24-1,26 (1H, m) , 1,75-1,77 (1H, m)., 2,03-2,05 (1H, m), 2,21-2,24 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,29-3,38 (3H, m) , 3,53-3,55 (1H, m), 4,10-4,12 (1H, m) , 7,07 (1H, s) , 7,96 (1H, s), 8,57
Ponto de fusão: 230 a 233°C
Rotação específica: [$}&***' = (c 0,385, NaOH
Análise elementar: Para νν· Λ í. >’ Calculado: C, 68,48 % H, 6,86 % N, 11,44 % Determinado: C, 68,46 % H, 6,71 % N, 11,38 %
Exemplo de Referência 6:
Dissolveu-se malonato momo etílico (6,61 g, 50,0 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL) , e depois de se lhe adicionar etóxido de magnésio (3,15 g, 28,0 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reaccional foi então concentrada sob pressão reduzida, assim se preparando o sal mono magnésico do malonato momo etílico. Dissolveu-se então ácido 2,6-dicloronicotínico (3, 84 g, 20,0 mmol) em tetrahidrofurano anidro (80 mL·)., e depois de se adicionar 1,1-carbonildi-imidazole (4,87 g, 30,0 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se a esta mistura gota a gota ao longo de um período de 10 minutos uma solução, do sal magnésico de malonato monoetílico previamente preparado em tetrahidrofurano anidro (160 mL), enquanto se arrefecia sobre gelo. Completada a adição gota a gota, deixou-se a temperatura assumir gradualmente o valor da temperatura ambiente e depois agitou-se durante 4 horas. Adicionou-se acetato de etilo (200 mL) a solução reaccional, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (150 mL x 2), com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 mL), e com salmoura saturada (150 mL), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, aplicou-se ao resíduo obtido por concentração sob uma pressão reduzida e a partir do filtrado, uma cromatografia sobre silicagel, e obtiveram-se 4,24 g (81 %) do composto em titulo sob a forma de uma substância oleosa cor de rosa claro, no eluato em n-hexano: açetatpr de- etilo = 3:1. ...... rr-~~"v“----- <1H> 14,5 RMN de AH (400 MHz, GHSlsí 6: 1,12-1,40 s), 4,15-4,35 (2H, m) , 5,72 (0,5H, s.) , 7,37 8,1 Hz), 9,49 (1H, dd, J = 16,4, 8,1 Hz), (3H, m), 4,08 (1H, dd, J = 12,52 (0,5H, s)
Exemplo de Referência 7: 2-(2,6-diCloronicotinoil)-3-[2-(5)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamino)acrilato de etilo
Dissolveu-se 2-(2,6-dicloronicotinoil)acetato de etilo (7,03 g, 26,8 mmol) em anidrido acético (30 mL), e depois e se lhe adicionar ortoformato de trietilo (60 ml), agitou-se num banho de óleo a 140°C durante 2 horas. Depois de deixar arrefecer a solução reaccional, concentrou-se sob pressão reduzida, e após uma adição de tolueno (50 mL) ao resíduo obtido, levou-se a cabo uma concentração sob uma pressão reduzida. Repetiu-se esta operação mais três vezes, e secou-se o resíduo obtido sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 8,42 g de 2-(2,6-dicloronicotinoíl)-3-etoxiacrilato de etilo sob a forma de uma substância amarela oleosa.
Em seguida, suspendeu-se o 2-(2,6-dicloronicotinoíl)-3-etoxiacrilato de etilo em bruto (2,11 g, 6,62 mmol) e o sal para-toluenossulfónico do ácido 2 — (Ξ} — fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (2,45 g, 9,91 mmol) em diclorometano (30 mL) , e adic±O-nOU“se -gota a gota tricti lamina (2,77 mL, 19,87 mmol) gradualmente e sob agitação a Completada a adição, agitou-se a solução reaccional a temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se acetato de etilo (100 mL) à solução reaccional, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (80 mL), com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (80 mL), e com salmoura saturada (80 mL), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e obteve-se deste modo 2,10 g (90 %, 2 passos) do composto em título sob a forma de uma substância oleosa amarelo acastanhada (mistura E/Z)'. Utilizou-se esta substância obtida na reacção seguinte sem purificação adicional. Λ .V ·'< ,V. RMN de Hi (400 MHz, 1,00-1,04 (2,3H, m), «Ir) δ: 0,85-0,89 (0,.7H, m), (2H, m), 3,01 (lH,m), (2H, m), 4,65-4,84 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,57 (1H, m), 8,29-8,38 (1H, m), 11,02 (0,8H, d lg, J = 12,5 Hz).
Exemplo de Referência 8: 7-Cloro-l-[2-(Ξ)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-
Depois de se dissolver 2-(2,6-dicloronicotinoíl)-3-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamino]acrilato de etilo (2,07 g, 5,97 mirtol) em l^-^dioxano (30 mL), adicionou-se-lhe gradualmente hidreto de sódio a 6 0 % em óleo (287 mg, 7,18 •agitava- ar · 5°C. Agitou“se·· reaccional durante 1,5 horas à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de se dissolver o resíduo em clorofórmio (100 mL) , lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (80 mL) , com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (80 mL), e com salmoura saturada (80 mL), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, adicionou-se éter dietílico ao resíduo assim obtido, e separaram-se por filtração os cristais que precipitaram, lavaram-se com éter dietílico, e depois secou-se sob uma pressão reduzida a 60°C durante 16 horas. Obtiveram-se desta forma 1,25 g (67 %) do composto em título sob a forma de um pó branco. RMN de (400 MHz, 0¾)¾}^ 1,41 (3H, t, J = 7,1 ^5ί·| ^ .i.í >! íS píltí' * 3ítíb-5« $í ç.v-ίϊ*" Mi t. t.í 4'·λ· Íí-li, :··;..>· vT “ 7,1 Hz), 4,93-5,12 (1H, m) , 7,39-7,41 (1H, m), 8, 65-8,68 (2H, fcp ,
Exemplo de Referência 9: Ácido 7-cloro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]
Aqueceu-se ao refluxo durante 2,5 horas uma mistura de 7-cloro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropíl]-1,4-dihidro-4- ......«tilo iiM7 -iKgfr·;· rrnnol),, ácido acético (4 mL) e ácido clorídrico concentrado (2 mL), Depois de arrefecer a solução reaccional com gelo, adicionou-se a solução reaccional água gelada (20 mL), separaram-se os cristais que precipitaram por filtração, e depois de se lavarem com excesso de água, com uma pequena quantidade de etanol frio, e com um excesso de éter dietilico', secaram-se os cristais sob uma pressão reduzida a 80°C durante 18 horas. Obtiveram-se desta forma 449 mg (87 %) do composto em título sob a forma de cristais aciculares brancos. RMN de % (4 00 MHz, CHCis) 6: 1,70-1,8.0 (2H, m), 3,73-3,79 (1H, m) , 4,98-5,17 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,3
Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,5H z), 8,97 (1H, s), 14,11 (1H, s lg).
Ponto de fusão: 215 a 220°C
Rotação específica: = +26,90° (c 0, 422, NaOH a 0,1 mol/L)
Análise elementar: Para
Calculado: C, 50,99 % H, 2,85 % N, 9,91 %
Determinado: C, 50,.90 % H, 2,71 % N, 9,91 %
Exemplo 4: Ácido 7-[3-(R)-(l-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-l-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo—1,8-naftilidina-3-carboxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-(N-(terc- butoxicarbonil)amino]ciclopropil]pirrolidina (339 mg, 1,50 -fcfôlir e · trietilamina (l,3íb mL) a -acetonitrͱo *sbco (10- ^1}#· adicionou-se à mistura ácido 7-cloro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-(283 mg, 1,00 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1,5 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo numa mistura de solventes contendo acetato de etilo (100 ml) e diclorometano (50 mL)', e depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (50 mL) e com salmoura saturada (50 mL), por esta ordem, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (15 mL) ao resíduo, enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a esta temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 1 mol/L (10 mL) à solução reaccional, e depois de se lavar a solução amarela ácida com clorofórmio (50 mL x 4), ajustou-se o pH a 11,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L> levou-se a cabo uma extracção com a camada inferior (100 mL x 2) de uma mistura a 7:3:1 de clorofórmio:metanol:água. Misturaram-se em seguida as fases orgânicas, e depois de secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por recristalização em etanol e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Obtiveram-se deste 82 modo 263 mg (74 %) do composto em título sob a forma de cristais brancos. RMN de (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) 6: G,*9H>-,55 (4H, m) , 1, 50-1,75 (3H, m) , 1,95-2,15 (2H, m), (5H, m), 4,90-5,15 (1H, m), 6,38 (1H, dm, J = 9,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,1 Hz) 8,31 (1H, s) . IV (disco de KBr) v: 3089, 3008, 2871, 1712, 1624, im, xm? lith: natriis?; nm* nu, imf . xqm, IBS asi4:.
Ponto de fusão: 216 a 218°C
Rotação específica: = +63,50° (c 0,310, NaOH a 0,1 mol/L)
Análise elementar: Para í Calculado: C, 61,28 % H, 5,68 % N, 15,04 % Determinado: C, 61,17 % H, 5, 66 % N, 15,04 % Exemplo de Referência 10: -<Sé «tilo
Sob uma atmosfera de azoto, dissolveu-se malonato monoetílico (9,25 g, 70,0 mmol) em tetrahidrofurano anidro (150 mL), e depois de se adicionar etóxido de magnésio (4,17 g, 36,8 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se então a solução reaccional sob pressão reduzida, preparando-se deste modo um sal de magnésio do malonato monoetúlico. Dissolveu-se então ácido 2,4-difluorobenzóico (7,91 g, 50,0 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL) , e depois de se lhe adicionar 1'l-carbonildi-imidazòle (8,52 g. 52,.5 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, agltou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota a esta solução, uma solução do sal magnésico do malonato monoetilico que se preparara previamente, dissolvido em tetrahidrofurano anidro (60 mL)', enquanto se arrefecia sobre gelo. Terminada a adição, deixou-se a temperatura aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e em seguida, agltou-se durante 16 horas. Depois de se adicionar tolueno (100 mL) à solução reaccional., lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (200 mL), com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (150 mL), e com salmoura saturada (150 mL), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, o resíduo obtido por concentração do filtrado sob uma pressão reduzida foi purificado por cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 11.0 g (95%) do composto em titulo sob a forma de uma substância oleosa amarela clara, a partir do eluato em n-hexano:acetato de etilo = 9:1. RMN de (400 MHz, 1,24-1,36 (3H, m) , 3,95 (2Hx2/3, d, J = 3,66 Hz), 4,20-4,30 (2H, m), 5,80 (lHx!/3> s), 6,86-7,02 (2H, m), 7,88-8,04 (1H, m), 12,72 (lHxl/3, s).
Exemplo de Referência 11: ..... 7-Eluoro-l- [2^"('S) -fluoro-l- (R) -ciclopropil] -1::/:.4.- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo
Agita-se uma mistura de 2,4-difluorobenzoílacetato de etilo (5,50 g, 24,1 mmol), ortoformato de trietilo (8,00 mL, 4 8,2 mmol) e anidrido acético (6,8 rtiL) aquecendo com um banho de óleo a 120°C durante 16 horas. Depois de se deixar arrefecer a solução reaccional, concentrou-se sob pressão reduzida, e depois de se adicionar tolueno (30 mL) ao resíduo obtido, voltou-se a concentrar mais uma vez sob pressão reduzida, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Obteve-se desta forma uma substância amarela oleosa. Dissolveu-se esta substância em tolueno (100 mL) , e depois de se lhe adicionar o sal do ácido para-toluenossulfónico de 2—(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (6,46 g, 26,1 mmol), adicionou-se-lhe gota a gota trietilamina (4,5 mL, 35,6 mmol) enquanto se agitava a -15¾. Completada a adição gota a gota, agitou-se a solução reaccional a temperatura ambiente durante 18 horas. Depois de se adicionar água (150 mL) à solução reaccional, extraiu-se com acetato de etilo (150 mL x 2) . Juntaram-se as fases orgânicas e lavou-se com salmoura saturada (150 mL) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e obteve-se dessa forma uma substância oleosa castanha. Dissolveu-se esta substância em dimetilformamida (35 mL), adicionou-se carbonato de potássio (6,55 g, 47,4 mmol) e depois agitou-se á temperatura ambiente durante 21 horas. Em seguida, enquanto se arrefecia sobre gelo e agitava, adicionou-se-lhe gradualmente ácido clorídrico a 2 mol/L (50 mli) -e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas. Separaram-se os cristais que precipitaram por filtração e depois lavou-se com um excesso de água, com uma pequena quantidade de etanol frio e com excesso de éter dietílico. Purificaram-se em seguida os cristais em bruto obtidos por recristalizaçao a partir de acetato de etilo e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 5,92 g (84 %) do composto em título. RMN de Hí (400 MHz, C8&3) 6: 1,41-1,43 (3H, m), 1,69-1,76 (2H, m) , 3,39 (1H, s lg), 4,37-4,43 (2H, m), 5,09 (1H, dm, J = 62,4 6 Hz) , 7,16-7,22 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m) , 8,49-8,57 (2H, m) .
Ponto de fusão: 227 a 230°C
Exemplo de Referência 12: Ácido 7-fluoro-l-[2-(Ξ)-£luoro-l-(R)-ciclopropil]- 1, . .. ......................................-............-
Aqueceu-se ao refluxo durante 21 horas uma mistura de 7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-l- (R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (4,08 g, 13,9 mmol)3 ácido acético (9 ml) e ácido clorídrico concentrado (9 ml). Depois de se arrefecer a solução reaccional com gelo, verteu-se água gelada (50 ml) para dentro da solução reaccional, separaram-se por filtração os cristais que precipitaram, e depois de se lavar com um excesso de água, com uma pequena quantidade de tttnc-1:"' frrv · ·« de éter d λ cl i λ i co, eeca t&iímce - oe cristais sob uma pressão reduzida, a 80°C durante 16 horas. Obtiveram-se desta forma 3,51 g (95 %) do composto em titulo, sob a forma de um pó branco. RMN de % (400 MHz, CDC.I3) δ: 1,78 -1,8.4 (2H, m), 3,52-3,53 (1H, m) , 5,13 (1H, dm, J = 64,59 Hz) , 7,)31-7,36 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,26 Hz), 8,54-8,53 (1H, m), 14,55 (1H, s) .
Ponto de fusão: 302 a 305°C
Rotação especifica: [a]^^ = +0,31® (c 0,560, NaOH a 0,1 mol/L)
Exemplo 5: Ácido 7^[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-3-carboxilico
Depois de se adicionar 3-(R)-[l-(N-(t'erc-butoxicarbonil) amino] ciclopropil],pirrolidina (203 mg, 817 μιηοΐ) e trietilamina (0,5 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (1 mL), adicionou-se à mistura ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-£luoro-l-(R)- (197 mg, [ ,»\ >.».·.'\v.·.«:>'j\v -V 'J > ... 'V á ... ? K·) »4 >' Λ νν ^ .«..‘W•''ííTb·' ν;νΛ λ ÍV“ ^ ’i5 ·": 743 μιηοΐ) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 15 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de deixar a solução reaccional arrefecer, adicionou-se água (30 mL) a solução fdassiÇKÃl 'enquanto se^iarrefecia sobre 'gelo, e separartim-se os-cristais que precipitaram por filtração, lavando-se bem com água. Depois de se adicionar ácido clorídrico concentrado (5 mL} aos cristais obtidos, enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a essa temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 1 mól/L (10 mL) à solução reaccional, e depois de se lavar a solução aquosa ácida amarela com clorofórmio (50 mL x 2), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levaram-se a cabo extracções com clorofórmio (100 mL x 3) e com uma mistura a 95:5 de clorofórmio:metanol (100 mL x 2). Misturaram-se depois todas as fases orgânicas, e depois de se secar esta fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por recristalização a partir de etanol e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Obtiveram-se desta forma 203 mg (74 %) do composto em título, sob a forma de cristais amarelos. RMN de % (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) δ: 0,50-0,54 (4H, m), 1, 63-1,68 (3H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2, 94-2, 97 (1H, m), 3,16-3,36 (4H, m),5,16 (1H, dm, J = 62,40 Hz), 6,43 (1H, 5), 6,67 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,02 Hz), 8,32 IV (disco de KBr) v: 3087, 3008, 2951, 2858, 1699, S Η S Η ~i tmi* tm*. mi,. im* im* iwb, mi* um m .............. ' PôntO'dê' fusi^T':¾ 2S3*C ' ' — .:.,:..·Λ—
Rotação específica: [ale242 = +41.90° (c 0,160, NaOH a 1 mol/L)
Análise elementar: Para CmH Calculado: C, 64, 68 % H, 5,97 % N, 11,31 % Determinado: C, 64, 69 % H, 5,96 % N, 11,25 %
Exemplo de Referência 13:
Quelato com BF2 do ácido 7-bromo-l-ciclopropil-8-
Agitou-se e aqueceu-se num banho de óleo a 110°C uma solução mista de dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (2,01 g, 5,00 mmol), ácido acético (5 mL) e anidrido acético (5 ml), e adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de um período de 5 minutos complexo de trifluoreto de boro com tetrahidrofurano (0,83 ml, 7,50 mmol). Depois de se agitar a solução reaccional a essa temperatura durante 1,5 horas, adicionou-se-lhe excesso de éter dietilico enquanto se arrefecia sobre gelo, e separaram-se os sólidos que precipitaram por filtração (e lavou-se com éter dietilico). Depois de secos sob uma pressão reduzida à temperatura ambiente, obtiveram-se assim 2,06 g (98%) do composto em título sob a forma de um pó cinzento claro. -- - - " RMN de - (400 MHz, DMSO- d6) 6: 1 ·<·? (4H, m), 4,43 (1H, m), 7,20 (1H, t , J = 71,9 Hz) , 8,25 (1H, d, J = CO co Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,36 (1H, s) .
Exemplo 6: Ácido 7-[3-(R)~(l-amlnociclopropil)pirrolidin-i-il] carboxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (338 mg, 1,50 mmol) e trietilamina (209 μ!*, 1,50 mmol) a sulfóxido de dimetilo seco (2 mL), adicionou-se à mistura quelato de BF2 com ácido ~ 1· * 4 •"dihldr oxoquinolina-3-carboxílico (422 mg, 1,00 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 39 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, adicionaram-se etanol (20 mL), trietilamina (4 mL) e água (4 mL) ao concentrado e aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 mL), e depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (50 mL), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ao resíduo ácido clorídrico 90 concentrado (5 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 3' ϊ&οΙ/Ιγ· (30 mL) - à solução reaccioiralp -e-depois de se lavar a solução aquosa ácida com clorofórmio (50 mL x 2), ajustou-se o pH a 11,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7.4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levou-se a cabo uma extracção com clorofórmio (50 mL x 2) . Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por recristalização num solvente misto, etanol/éter dietílico, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 31 mg (8 %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo. RMN de :'H (400 MHz, NaOD a 0 ,1 mol/L) 6: 0, 57 (4H, s ig), 0,81 (1H 1,03 (1H, m) , 1,11 (1H, m), 1 : > ·. :h ·Χν (11, m), I—1 OO (1H, m), 2,05 (1H, m)·, 2,22 (1H, m) , 3,45--3 ,60 (4H, m), 4,08 (1H, m) , 6,45 (1H, dd, J = 76 ,3, 73,8 Hz), 7, 07 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9, 3 Hz) , 8, 46 (1H, s)*
Ponto de fusão: 206 a 207.5°C
Rotação especifica: = -67.70" (c 0.295, NaOH a 0, 1 fsol /Iq
Análise elementar: Para
Calculado: C, 59,92 % H, 5,73 % N, 9,75 %
Determinado: C, 59,85 % H, 5,62 % N, 9,68 %
Exemplo de Referência 14: de 1 * 4 etilo
Dissolveu-se 6, 7-difluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)- e:icl:op;^'Spi 11 ,< 4·ν·^1Μ<1;:ο·ν 8 ~:^odudsplina^3“ carboxilato de etilo (10,04 g, 27,12 mmol) em dimetilformamida (150 mL), e adicionou-se gota a gota amónia a 28 % (32,1 mL)enquanto se agitava e arrefecia com gelo. Selou-se a solução reaccional num tubo selado, e agitou-se a temperatura ambiente durante 4 horas. Dissolveu-se então A solução reaccional em metanol (200 mL) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por recristalização a partir de uma mistura de solventes, 2- propanoi/clorofórmio/amónia a 28 %, e depois de se secar sob uma pressão reduzida, obtiveram-se 7,07 g (71 %) do composto em titulo sob a forma de um pó amarelo. RMN de (400 MHz, CDQls) 6: 1, 35-1,44 (5H, m), 2,67 (3H, d, J = 3,41 Hz), 3,81-3,87 (1H, m) , 4,33-4,41 (3H, m) , 4,75-4,78 (0,5H, m) , 4,90-4,94 (0.,5H, m) , 8,47 (1H, d, J = 3,41 Hz).
Análise elementar: Para
Calculado: C, 53,32 % H, 4,12 % N, 11,44 % ç, e 1 M, 4,.IS %. I, 1:1,12 4
Exemplo de Referência 15: 'lf 4~·
Adicionou-se nitrato de isoamilo (2,56 mL, 19,1 rcunol) a dimetilformamida (40 mL), e enquanto se agitava a 65°C, adicionou-se gota a gota ao longo de um período de 3 horas uma solução de 6-amino-7-f luoro-l-[2-(S)-£luoro-l-(R)-citlòppgpiil-l,· carboxilato de etilo (5,00 g, 13,6 mmol) em dimetilformamida (60 mL).. Completada a adição gota a gota, agitou-s.e a solução reaccional a 65°C durante 4 horas, deixou-se arrefecer, e depois verteu-se sobre água (500 mL) . Depois de se extrair com clorofórmio (200 mL x 3), lavou-se o conjunto das fases orgânicas com ácido clorídrico a 1 mol/L (200 mL) e com salmoura saturada (100 mL x 2) por esta ordem, e depois secou- se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia sobre silicagel para se obterem 2,91 g (61 %) do composto em título soba forma de um pó branco, a partir de um eluato de clorofórmio:metanol = RMN de ΣΒ Hz), 1,40-1, 67 (2H, (1H, m), 4,34-4,40 (400 MHz, CDC13) 6: m), 2,70 (3H, d, J (2H, m), 4,75-4,83 1,37 (3H, t, J = 7,08 - 2,93 Hz), 3,89-3,93 i0, bíif mi, 4, .35--4, 98 (0,5.H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,93 Hz).
Exemplo de Referência 16: '·-· ~ -Γ2- (R) "f luòrò-i- (R)-ui rdunuam -d -····· I, 4-'âlMdrg'-úm gtlla
Dissolveu-se 7-fluoro-l-[2 —(S)-£luoro-l-(R)- carboxilato de etilo (2,50 g, 7,10 nimol) em acetonitrilo (20 ml.) , e depois de se adicionar um catalisador de paládio a 5 % sobre carbono (conteúdo em água: 50%, 1,0 g) à mistura, hidrogenou-se agitando à temperatura ambiente durante 20 horas sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão ambiente. Depois de se separar o catalisador por filtração (lavagens com metanol)., concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo obtido em acetato de etilo (10 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe então n-hexano (10 ml), e depois de se aquecer ao refluxo durante 30 minutos, deixou-se a solução reaccional em repouso à temperatura ambiente. Separaram-se os cristais que precipitaram por filtração, lavou-se com uma mistura a 1:1 de n-hexano:acetato de etilo e secou-se sob uma pressão reduzida a 60°C durante 16 horas. Desta forma se obtiveram 869 mg (38 %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo. RMN de (400 MHz, CDC13) 6: 1,23-1,36 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,43-1,56 (1H, m), 2,39 (3H> d, J = 2,20 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,71-4,75 (0,5H, ml, 4,87-4,90 (0,5H, m) , 6,20 (1H, d, J = 11,96 Hz), 8,37 (1H, d, J = 3,42 Hz).
Exemplo de Referência 17: Ácido_5^~aininO-7-fln:oro-l^- [2 — (S) -fluoro-1- (R)-
Dissolveu-se 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1- (R)- eiclaps: opi 11 - X f 4 ~d:ih láio- íbs- 3 -sarboxi 1 abo· de etilo (735 mg, 2,28 mmol) numa mistura a 1:1 (8 mL) de ácido acético com água, e depois de se lhe adicionar ácido sulfúrico (90μ1), agitou-se durante 4 horas num banho de óleo a 120°C. Depois de arrefecer a solução reaccional com gelo, verteu-se água (20 mL) sobre a mistura, e agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Separaram-se os cristais que precipitaram por filtração, lavou-se com un excesso de água, com uma pequena quantidade de etanol frio e com excesso de éter diet.ílico, por esta ordem, e depois secou-se sob uma pressão reduzida a 80°C durante 17 horas. Desta forma se obtiveram 552 mg (82%) do composto em titulo sob a forma de cristais amarelos. RMN de :'H (400 MHz, DMSO-de) 6: 1,23-1,38 (1H, m), 1,56-1,66 (1H, m), 2,39 (3H, d, J = 2,20 Hz), 4,14-4,22 (1H, m), 4,96-5,00 {0,5H, m), 5,12-5,15 (0,5H, m), 6,50 (1H, d, J = 12,70 Hz), 8,60 (1H, d, J = 3,17 Hz).
Rotação específica: («l»**'9 = -111.00° (c 0,510, NaOH a 0,1 mol/L)
Exemplo 7: Ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1- -I- íi~ íS; (E}-
Depois de se adicionar 3-(R) -[1-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil]pirrolidina (643 mg, 2,55 mmol) e trietilamina (0,5 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (1 mL) , adicionou-se à mistura ácido 5-amino-7-fluoro-l-[2-(S)-l~t ft).~ sífôispstôpi 11 <~it. 4~diM :-0Kgípi;dsii^iâ;“ 3-carboxilico (250 mg, 850 μτηοΐ) e agitou-se a 70°C durante 37 horas depois de se selar sob uma atmosfera de azoto. Depois de deixar a solução reaccional arrefecer, concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo obtido em acetato de etilo (100 mL) , e lavou-se com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (50 mL), e com salmoura saturada (30 mL). Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por uma cromatografia sobre uma pequena altura de silicagel obtendo-se cristais em bruto a partir de um eluato de clorofóxmío.unetanol = 30:1. Depois de se lhes adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (5 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a essa mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 1 mol/L (10 mL) à solução reaccional, e depois de se lavar a solução aquosa ácida amarela com clorofórmio (50 mL x 2), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levou-se a cabo uma extracção com clorofórmio (100 mL x 3). Em seguida misturaram-se as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e depois -evaporou-se-o pressão reduzida. Purifi-cou-se o resíduo assim obtido por recristalização a partir de etanol e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 32 mg (9 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de 15H (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) 6: 0,54-0,57 (1H, m), 0/60-0,67 (1H, m), 1,23-1,55 (3H, m), 1,74-1,85 (1H, m), 1,97-2,17 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,18-3,27 (2H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,54-3,63 (lH.,m) , 3,71-3,.78 (1E, m) , 4,77-4,79 (0,5H, m), .4,93-4,96 (0, 5H, m) , 6,00 (1H, s), 8,56 (1H., d, J = 3,66 Hz) . IV (disco de KBr} v: 3402, 3344, 3276, 3097, 2918, 2164, XWèt 1518,110¾. 1477,.1641, 1608
Ponto de fusão: 240 a 242°C (decompõe-se)
Rotação especifica: - -225, 91° (c 0, 525, NaOH
a 0,1 wl/D
Análise elementar: Para
Calculado: C, 62,99 % H, 6,29 % N, 13,29 %
Determinado: C, 62, 86 % H, 6.,38 % N, 13,76 %
Exemplo de Referência 18: 8····8^ίηο™7 Í2- (Si ^*fjggg<HL - í B> ~€lclsp rcjfil I - .....3SÍÍ2' ·' ' :·";: ' ..... :..... ..........'. ." - '
Dissolveu-se 6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)- ei el:dp ropi I ] -1 f 4 -dibidr o- 8 -metox i - S -teitxé - 4 &Φ l lá#- 3:- carboxilato de etilo (13,96 g, 36,14 mmol) em dimetilformamida (180 mL) , e adicionou-se gota a gota amónia a 28 % (60 mL) enquanto se agitava e arrefecia com gelo. Depois de se agitar a solução reaccional à temperatura ambiente durante 64 horas, adicionou-se água (100 mL) á solução reaccional e depois concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo obtido contendo água foi então submetido a uma extracção com acetato de etilo (100 mL x 3), e misturaram-se em seguida as fases orgânicas, lavou-se com água (150 mL x 3) e com salmoura saturada (200 mL), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, colocou-se o resíduo obtido sobre silicagel e submeteu-se a uma cromatografia, obtendo-se 8,92 g (64 %) do composto em titulo sob a forma de uma substância oleosa vermelha clara, a partir do eluato de clorofórmio:metanol = 30:1. RMN de (400 MHz, CSOfej δ: 1,37 (3H, t, J = 7,0 HZ) , 1,49 (1H, ddd, J = 9,5, 6,0, 3,5 Hz), 1,53- Ί,58 (1H, m), 3,68 (1H., dt, J = 8,5, 5,5 Hz), 4, 11 ( 3H, d, J = 2,5 Hz), 4,36 (2H, dq, J = 7,0, 1,5 Hz), 4,51 (2H, lg), 4,83 (1H ddt, J = 63,3, 5,5, 3,5 Hz), 8,47 (1H, s) . IV (djcícg de KBr? Ví 337S, ΠΗ, lêlfB, ifígt, 1471., X323, 12SS, 1363 ç&h : HRMS (FAB): Para €a#i*FitC?Q§ (MN4:) i Calculado: 384,1007; Determinado: 384,0974
Exemplo de Referência 19: 7-flusro-i- [2- iil cirnam·" 1-11| -clcloprqpil) -1 f 4·· de etilo
Adicionou~se nitrito de isoamilo (3,81 g, 32,5 mmol) a dimetilformâmida (60 mL) , e enquanto se agitava a 70QC, adicionou-se gota a gota a esta mistura ao longo de um período de 3 horas, uma solução de 6-amino-7-fluoro-l-[2-(S) -fluoro-1-(ll''vdiulcsprgp.ll] "1? #^díMàrO"·4 3-carboxilato de etilo (8,90 g, 23,2 rnmol) em dimetilformâmida (120 mL). Completada a adição gota a gota, agitou-se a solução reaccional a 70°C durante 1 hora, deixou-se arrefecer, e depois verteu-se sobre água (500 mL)'. Depois de se extrair com acetato de etilo (300 mL x 3), misturaram-se as fases orgânicas com ácido clorídrico a 1 mol/L (300 mL) e com salmoura saturada (200 mL x 2), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e recristalizaram-se os cristais em bruto que se obtiveram, a partir de etanol, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 3,81 g (45 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de *'H (400 mz, CDC13) 6: 1,37 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,55 (1H, ddd, J = 9,5, 6,0, 3,5 Hz), 1,59-1,-69 (3H; m), 3, 93 (1Hr dt, J = 8,5, 5,5 Hz), 4,11 (3H, t, J = 2,5 Hz)·, 4,37 (2H, dq, J = 7,0., 1,5 Hz), 4,86 (1H, dddd, J = 63,0, 6,0, 5,5, 3,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5Hz). IV (disco de KBr) v: 3062, 1722, 1639, 1602, 1544, 1425, 1328, 1259, 1057 cm"1:.
Ponto de fusão: 167 a 170°C (decompõe-se)
Análise elementar: Para
Calculado: c, 52,18 % H, 3,89 % > N, 7, 61 % Determinado: c, 51,97 % H, 3,78 % > N, 7, 56 %
Exemplo de Referência 20: 5-Aittino^7-fluoro-l- [2- (S) -fluoro-1- (R)-ciclopropil] - 1i -d l-bicd: o ~ 8 - 4 - oag-guinolina.~3~carix>al· i.at o de etilo
Dissolveu-se 7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)- clclopropil] --1, carboxilato de etilo (3,-71 g, 10,1 nunol) em acetonitrilo (50 mL), e depois de se adicionar um catalisador de paládio a 5 % sobre carbono (conteúdo em água: 50 %, 1,5 g) a mistura, agitou-se a temperatura ambiente durante 20 horas sob uma atmosfera de hidrogénio e à pressão atmosférica. Depois de se separa o catalisador por filtração (lavagens com metanol), concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, submeteu-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre silicagel, e obtiveram-se 2,68 g (79 %) do composto em titulo sob a forma de uma substância amarela amorfa, a partir de um eluato de “ Mil* RMN de % (400 MHz, 6: 1,38 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1, 43-1,57 {2H., m) , 3,75-3, 82 (4H, m) , 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (1H, ddt, J = 62,5, 6,5, 3,5 Hz), 6,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,0 Hz). HRMS (FAB) : Para (¾¾¾¾¾¾ 339,1156; Determinado: 339,1150 t.i .!
Calculado
Exemplo de Referência 21:
Acido 5-amino-7-fluoro-l-[2- (S)-fluoro-1-(R) ;-;B-^«fúxl-4-;>^òquirxolina-3-gãrbfeylilçg
Aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 5-amino-7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (2,68 g, 7,92 mmol), ácido acético (20 mL) e ácido clorídrico concentrado (20 mL) . Depois de arrefecer a solução reaccional com gelo, adicionou-se-lhe água (200 mL) e separaram-se os cristais que precipitaram, por filtração. Depois de se lavar com excesso de água, com uma pequena quantidade de etanol frio e com excesso de éter dietílico, por esta ordem, purificaram-se os cristais em bruto que se obtiveram por recristalização numa mistura de solventes, clorofórmio/metanol, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Obtiveram-se 1,26 g (51 %) do titulo m tratais- «sartdouu :"· RMN de m (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,54-1,64 m), 3,76 (3H, s), 4,02-4,07 (1H, m) , (1H, m), 6/59 (¾ d, J = 14,0 Hz), 7,73 (2H, lg),, 8,57 (1H, d, J = 1,S Hz). IV (disco de KBr) v: 3432, 3328, 1699, 1576, 1518, 126X, £23$. aa’*1*.
Ponto de fusão: 291 a 298°C (decompõe-se)
Rotação especifica: [&!***** = +40,01° (c 0,305, NaOH a 5),1 íaol/l.)
Análise elementar: Para
Calculado: c, 54, 20 % i H, 3,902 % , N, 9,03 Determinado: c, 54, 10 % i H, 3,86 % N, 9,02
Exemplo 8: Ácido_5-amino-7- [3- (R)- (1- aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropiljpirrolidina (788 mg, 3,48 mmol) e trietilamina (2 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (1 mL), adicionou-se ácido 5-amino-7-fluoro-l-[2- (S)-fluoro-l- catboxíX ico (1521 · 2, C C κιο 15 á tdstura a agi.teu.-s>s · ^ ·90:>·2 durante 168 horas tendo-se selado o reactor sob uma atmosfera de azoto. Depois de deixar a solução reaccional arrefecer e de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo obtido em clorofórmio (200 mL) e lavou-se com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (100 mL),. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (10 mL) ao resíduo obtido, enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à mesma temperatura durante mais 30 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico a 1 mol/L a solução reaccional, e depois de se lavar a solução aquosa ácida amarela com clorofórmio (50 mL x 3), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,8 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levou-se a cabo uma extracção com clorofórmio (100 mL x 3). Misturaram-se então as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e depois evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo assim obtido por recristalização a partir de uma mistura solvente, de etanol e éter dietílico, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 74 mg (9 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. (1H, m) RMN de % (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) δ: Q>tf-a-*'f3 ;4H, m), 1,09-1,21 (1H, m) , 1,31-1,43 (1H, m) , 1,64-1/75 (.1H, m), 1,93-2,01 (1H, m) , 2,10-2,23 (1H, m), 3, 21-3,23 *), 3,21-2,27 (1H, m), 3, 36-3, 43 (6H, m) , 3,79-3, 84 (1H, m), 4,85-
"4,84 (1H,-.....m) v 4,85-o,04....."(1H; m) ; 6 ,06 (LH, s) ; 8-, 31 Φ': J = 3,5 Hz). IV (disco de KBr) v: 3454, 3410, 1716, 1617, 1577, 1548, 1511, 1232. 1016 cm'1.
Ponto de fusão: 172 a 1781¾ (decompõe-se)
Análise elementar: Para
Calculado: c, 58,66 % , H, 6,61 °/í > N, 13,03 Determinado: c, 58,58 % , H, 6,06 % » N, 12,76
Exemplo de Referência 22: 4 ~ t rií1 w.orpbv o ml l) i 1 at o etilo
Aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos uma solução de uma mistura de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico (10,3 g, 58,5 mmol), cloreto de tionilo (6,4 mL, 87,8 mmol) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida. Depois de deixar arrefecer a solução reaccional, concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se tolueno (30 mL) ao resíduo, e levou-se de novo a cabo uma concentração sob uma pressão reduzida. Dissolveu-se então o resíduo obtido em tetrahidrofurano (20 mL) , e adicionou-se a solução resultante a uma solução de β-dimetilaminoacrílato de etilo (9,20 g, 64,3 mmol) e trietilamina (10,2 mL, 73,1 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL) enquanto se agitava e arrefecia com gelo. Agitou-se então -a mistura^ reaccional à temperatura- ambiente^durante lg5~ horas e depois aqueceu-se ao refluxo durante 16,5 horas.
Depois de deixar a solução reaccional arrefecer, separaram-se os sólidos que precipitaram por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se então o residuo a uma cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 15,1 g (86 %) do composto em titulo de um eluato em n-hexano:acetato de etilo = 3:1. RMN de *á (400 MHz f €id 6: 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 2,88 (3H, s lg), 3, 33 (3H, s lg) / 4,01 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 6,95-7,01 (1H, m), 7 ,34 (1H, s lg) , 7,80 (1H, s) .
Exemplo de Referência 23: 10 fIuóf-a-2,3 ~dihicrv-l"· j S3 -fu*til-?? H-plrlda : 1,[1,11 hé&mmz14S0 de etilo
Dissolveu-se 3-dimetilamino-2-(2,3,4- trifluorobenzoil)acrilato de etilo (15,0 g, 49,8 mmol) em etanol (30 mL), e adicionou-se gota a gota a esta solução uma solução de (S)-2-amíno-l-propanol (4,50 g, 59,8 mmol) em etanol (10 mL), enquanto de agitava e arrefecia sobre gelo. Completada a adição gota a gota, agitou-se a solução reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo obtido em sulfóxido de dimetilo (50 mL), e depois de se lhe adicionar fluoreto de cálcio seco por atomização (16 g), agitou-se a 120°C durante 26 horas. Depois de se deixar arrefecer a " suspensã-o ' rea-ccio-naiy" concentrou-se a- ' suspensão-· reaccional sob pressão reduzida, adicionaram-se ao resíduo clorofórmio (200 mL) e água (200 mL), e depois de se separarem as fases, extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio (200 mL) . Lavou-se em seguida o conjunto das fases orgânicas com salmoura saturada (100 mL) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi submetido a uma cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 5,60 g (39 %) do composto em titulo, sob a forma de um pó branco, a partir do eluato de clorofórmio:metanol = 50:1. RMN de 'H (400 MHz, CDC13) 6: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1, 61 (3H, d, J = 7,1 Hz), 4,33-4 ,44 (5H, m), 7 ,18 (1H, t, J = 10, 0 Hz) , 8,06 (1H, dd, J = 10,0, 5,4 Hz) , 8,3-9 (1H, s).
Exemplo de Referência 24: .ácida ......10-II)
Aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas uma mistura de HPiiuorç-a, (P-dihidro---3--- fS? ••^αα11-7-ο^ί>···7Η···ρΐΓ::.ό.ϋί1,2, 3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilato de etilo (5,60 g, 19,2 mmol), ácido acético (25 mL) e ácido clorídrico concentrado (25 mL). Depois de se arrefecer a solução reaccional com gelo, adicionou-se-lhe água (100 mL), e separaram-se os cristais que precipitaram por filtração e depois lavaram-se com excesso de água, com uma pequena quantidade de etanol frio e com excesso risir 4ΐ;«'Γ diptiiicop per esta orártu |pv ; -i- os cristais em bruto obtidos em etanol (40 mL) e agitou-se a temperatura ambiente. Separaram-se os cristais pró filtração, lavaram-se com etanol, e depois secou-se sob uma pressão reduzida, a 80°C durante 17 horas. Obtiveram-se desta forma 4,10 g (81 %) do composto em titulo, sob a forma de um pó branco. RMN de Hí (400 MHz, DMSO-de) 6: 1,4 7 (3H, d, J = 6,8 Hz) , 4,44 (1H, d, J = 9,6 Hz) , 4,62 (1H, d, J =9,6 Hz), 4,99 (1H, semelhante a q, J = Oh oo Hz), 7,59 (1H, t, J = 9,1 Hz) 7,95 (1H, dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 9,07 (1H, s).
Análise elementar: Para
Calculado: C, 59,32 % H, 3,83 % N, 7,22 %
Determinado: C, 59,60 % H, 3,95 % N, 6,99 %
Exemplo 9: Ácido_10-[3-(R)-(l-aminociclopropil)pirrolidin-l- il]-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxò-7H-pirido[1,2,3— de] [1>4]benzoxazina-6-carboxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (252 mg, 1,12 mmol) e trietilamina (0,50 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (3 mL) , adicionou-se a mistura ácido 10-fluoro-2., 3-díhidro-3- (S) -
(1./1,3--¾] [1,4]benzoxazina-6-c'arboxílicQ (244 mg, 928 μχηοΐ) , e agitou-se enquanto se aquecia num banho ·"·$$.·· ·&£«ϊ? · ··:»/>&£$*$: isMStf1 'Μ ·'!ϊίϊΐ«''’ϊδΙί ima $£®p$•v.axstQ·» ·
Depois de se concentrar a solução reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 mL) . Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (50 mL) e com salmoura saturada (50 mL), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (6 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-se 4 mL de água â solução reaccional e lavou-se esta solução aguosa ácida com clorofórmio (10 mL x 3), e ajustou-se o seu pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Em seguida ajustou-se o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, e extralu-se com clorofórmio (100 mL x 3) . Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo que desta forma se obteve por recristalizaçâo a partir de etanol e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 125 mg (36,5 %) do composto em titulo sob a forma de cristais amarelos. RM de -s (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) 6: 0,57 (4H, s), I, 54 (3H, d, J = 6,80 Hz), 1,66-1,78 (1H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,19-2,30 (1H, m) , 3,38-3, 60 (4H, m) , 4,25 (1H, d, 3 = II, 0 Hz), 4,47 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 7,11
(111, d, J
Hz) 5 7,81 (1H, d, j 9,03 Hz), 8,32 ~ ........:: ''· - ϊί^;·'.- 1523, 143*^1429, 1313, :12¾ 12ΤΙ, 1Μ vm'~ .·
Ponto de fusão: 249 a 252®S (decompõe-se)
Análise elementar: Para
Calculado: c, 57,90 % H, 6,07 % N, 10,13 \ Determinado: c, 57,65 % H, 5,87 % N, 9,97 %
Exemple 10: : Ácido 1-[2-(S)-fluoro-l-(R)-cíclopropill-8-metil-7- [3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-l-il]-1, 4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[l-[N-(terc-butoxicarbónil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (118 mg, 43β μιαοί) e trietilamina (0,50 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (1 mL), adicionou-se à mistura ácido 7-fluoro-l-[2-{S)-iiuoru-2- (1) 3 , 4 3-carboxílico (122 mg, 436 μτηοΐ) e aqueceu-se ao refluxo num banho de óleo a 100°C durante 18 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 mL). Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (100 mL) , secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota'ácido clorídrico concentrado (2 mL) ao residuc? engussito se arrefecia · sobre geioc - - o temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se em seguida ácido clorídrico a 1 mol/L (2 mL) à solução reaccional e lavou-se a solução aquosa ácida amarela com clorofórmio (50 mL x 3), e ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levou-se a cabo uma extracção com clorofórmio (100 mL x 3). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo que desta forma se obteve por uma cromatografia preparativa (desenvolvida com a camada inferior de uma mistura a 7:3:1 de clorofórmio:metanol:água), purificou-se mais recristalização a partir de etanol, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 72,8 mg (42 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de 1; $ (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) 6: Λ K {C (4H, m), 1,21· -1,27 (1H, m) , 1 V 64 (2H, m), 1 ·'· ,·. -f %«.' ,*· -2,0 1 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s) , 2,87- -2,89 (1H, m), 7.„ < 7 55 ... f ... (3H, m), 3,63- 3,65 (1H, m) , 4, .06-4,07 (1H, m) , 5, 05 (1H, dm, j = 63,72 Hz), 7,09 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,44 (1H, s) . IV (disco de KBr) v: 3348, 3086, 2939, 2844, 2789, 1711, 1614, 1518, 1435, 1354, 1315, 1257, 1221 cm-1.
Ponto de fusão: 223 a 2:24¾
Rotação específica: [a]s:'í:4"' =-119,66° (c 0, 295, NaOH a 0,1 itiol/L)
Análise elementar: Para CgAsFIfOàí
Calculado: c, 66,15 % H, 6,56 % N, 10,52 Determinado: c, 65,92 % H, 6,52 % N, 10,40
Exemplo 11: Ácido 1-(il -'-fluciro-1- I -8-0¾1 [3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropí1]pirrolidin-l-il]-1,4- dihidro-4-oxoguinolina-3-carfooxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[l-[N-(terc-butoxicarbonil) -N- (metil) amino] d-íèl:o;giit'ôpil 1 pi·t»1 idtet (102 mg, 379 μπιοί) e trietilamina (0,50 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (1 mL), adicionou-se à mistura ácido 7-fluorb-l-[2-{S·)·-3-carboxílico (112 mg, 379 μιηοΐ), e agitou-se enquanto se aquecia num banho de óleo a 100°C durante 15 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 mL)'·. Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (100 mL), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (2 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.
I ·: -ν -¾ X χ. I ι ι
Adicionou-se ácido clorídrico a 1 xtiol/L (2 raL) è solução reaccional e lavou-se a solução aquosa ácida amarela com clorofórmio (50 mL x 4), ajustando-se em seguida o pli a 12,0· com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Ajustou-se em seguida o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, e extraiu-se com clorofórmio (100 mL x 3). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro o conjunto das fases orgânicas, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-^se o resíduo assim obtido por uma cromatografia preparativa (desenvolvida com a fase inferior de uma mistura a 7:3:1 de clorofórmio:metanol:água), purificou-se mais uma vez por recristalização a partir de etanol, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 78,3 mg (50 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. 1¾ de 1 B H- m lé, í& âOD .mol/L) 8; 0,: 17-D, 61 (4H, m), 1,33- -1,40 <1H, m), 1,56- -1,58 (2H, m) , 3 O A, , 01 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,87- 2,89 (1H, m) , 3 /15- -3,17 ( 1H, m) , 3,52- 3,54 (3H, r m), 3,53 (3H, s) , 4, yΟ 4# 02 ( 1H, m) , 5, 02 (l :B , dm, J = 64,45 Hz), 7,03 (1H, s) , Ι, 92 (1H, d, J = 7 ,03 Hz ), 8,39 (1¾ s) . IV (disco de KBr) v: 3352, 3095, 3051, 2939, 2837, 2787, 1716, 1699, 1616, 1520, 1439, 1358, 1319, 1259, 1221 cm‘
Ponto de fusão: 213 a
Rotação específica: [α]/Λ':= -38,46° (c 0,195, NaOH a 0,1 mol/L)
Análise elementar: Para
Calculado: c, 63, 60 % H, 6,31 % N, 10,11 Determinado: C, 63, 36 % H, 6,31 % N, 9,97
Exemplo 12: Ácido 5-amino-l-[2-(5)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-l-il]-1,4-dihidro-4-ox'oquirlolina-3“carboxilico
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (690 mg, 2,25 mmol) e trietilamina (0.,50 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (4 mL), adicionou-se ácido 5-amino-7-fluoro-l-[2 -1S) - flAioro-l·'· (R): -cicloprupi.l} i X > 4-diMd 4 - oxoquinolina-3-carboxílico (250 mg, 850 μιηοΐ) á mistura e aqueceu-se ao refluxo num banho de óleo a 70°C durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 mL) . Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (100 mL) e com salmoura saturada (100 mL), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (5 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida adicionou-se ácido clorídrico a 1 mol/L (2 mL) à solução reaccional e lavou-se.a solução aquosa ácida e amarela com clorofórmio- (50‘ mL x 3), e ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levou-se a cabo uma extracção com clorofórmio (100 mL x 3). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. P.urificou-se então o resíduo assam obtido por cromatografia preparativa (desenvolvida com a fase inferior de uma mistura a 7:3:1 de clorofórmio:metanol:água), e purificou-se mais uma vez por recristalização a partir de etanol, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 70,0 mg (20 %) do composto em titulo sob a forma de cristais amarelos. RMN de *K (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) 6: 0,56-0,64 (4H, m), 1,21-1,61 (3H, m) , {1H, m), 2,22 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2.,.68-2,73 (1H, m), 3,19-3,31 (3H, m), 3,59-3, 66 (1H, m), 3,72-3,77 (1H, m) , 4,76-4,78 (0,5H, m) , 4,98-5,01 (0,5H, m), 5,97 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 3,6.6 Hz). IV (disco de KBr) v: 3440, 3329, 3082, 3005, 2964, 2937, 2877, 1716, 1620, 1549, 1506, 1437, 1404 cm-1.
Ponto de fusão: 129 a 131°C
Rotação específica: [f*]é**'* = -291, 90° (c 0, 285, NaOH
Análise elementar: Para Cf *25H20;
Calculado: C, 63,07 % H, 6,62 % N, 13,37 %
Determinado: C, 62>89 % ' H, 6,42 % N, 13,27% ........
Exemplo 13: Ácido_2,3-dihidro-3- (S) -metil-lQ- Γ3—(R) — [ 1— i; :¾¾:: i. 1 an:; C1. c I Opr dp 11) p ir a: 01 í á i t ··· 1 ·· 111 - 7 ^ -o x o H ··· plrido 3-dsil [i(·
Depois de se adicionar 3-(R)-[l-[N-(terc-butoxicarbonil) -N- (meti 1 ).amino] ciclopropiljpirrolidina (125 mg, 521 μιηοΐ) e trietilamina (0,50 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (1 mL), adicionou-se ácido 10-flupro-2,3-dihidro-3-(S)- (132 mg, 500 junol.) à mistura e agitou-se enguanto se aquecia num banho de óleo a 100°C durante 20 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 mL). Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (50 mL) e com salmoura saturada (50 mL) , secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar ácido clorídrico concentrado (3 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água (3 mL) à solução reaccional e lavou-se a solução aquosa ácida amarela com clorofórmio (50 mL x 3), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Ajustou-se em seguida o pH da solução aquosa básica a 7,4 utilizando ácido clorídrico a 1 mol/L, e extraiu-se com (100 mL· x 3). Depois de.se secar. sobre-miifatrr de- sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo que dessa forma se obteve por recristalização a partir de etanol e amónia e depois secou-se sob uma pressão reduzida obtendo-se 135 mg (70 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) 6: 0, ,56- O o 1 (4H, m), 1,45- -l:f 50 (1H, m) , 1, 52 (-3H, d, J = 6,59 Hz) 2,01 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2, 86- •2,8 8 (1H / m) , 3,21 -3, 55 (4H, m) , 4,22, 4,4 5 (1H cada, ABq, J = 11 ,36 Hz), 4,57 -4, 59 (1H, m) , s! h 7,04- 7,08 (1H, m) , 7,80 (1H, d, J = 9,03 Hz), 8, 32 (1H,
Ponto de fusão: 227 a 229°C
Rotação específica: ‘ = -131,00° (c 0,200, NaOH a 0,1 mol/L)
Análise elementar: Para CsiigsFisO:*.?
Calculado: c, 65,78 °/< . H, 6,57 Ϊ > N, 10,96 Determinado: c, 65,49 % , H, 6,55 % , N, 10,82
Exemplo 14: Ácido 7-[3-(R)~[1-(etilamino)ciclopropillpirrolidin-1-il] -1- [2- (S) -fluoro-1- (R)-ciclopropil] -8-metil-l·,--4-dihi-dro-
Depois de se adicionar 3- (R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil]pirrolidína (2,16 g, de se adicionar 1/40 ·»<!ΐ}··! :'4: "trÍÉti:I;a:ísÉ::íM: (4" - a: .f^fdxiato dt éimpíio mm* (10 mL), adicionou-se à mistura ácido 7-fluoro-l-[2-(S)- f 14siv'S"· 1 ( E| -oisl op i i····* I., 4'"dihiàro"4 “OKoquiaolÍT^w 3-carboxilico (1,95 g, 7,00 mmo]_), e aqueceu-se ao refluxo num banho de óleo a 10015C durante 51 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o residuo em clorofórmio (150 mL), Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (100 mL) e com salmoura saturada (100 ml), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e adicionou-se gota a gota ácido clorídrico concentrado (10 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Adicionou-se ácido clorídrico a 1 mol/L (20 mL) à solução reaccional e lavou-se a solução aquosa ácida e amarela com clorofórmio (100 mL x 5), ajustou-se o pH a 12., 0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, e extraiu-se com clorofórmio (150 mL x 4). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo assim obtido por recristalização a partir de etanol e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Obtiveram-se 1,61 g (55 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L) δ: 0*57-£v€3 ,ά™ } (4Η, m), 1,04 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,19-1,25 (1H, m) , 1,47-1,64 (2H, m), 1,97-1, 98 (1H, m) , 2,40 <3.H, s), 1,70-2,73 m< ;·)} , - 2 ,'8€";2;'87 · (1B, ;.....' 17H>" .....3f%l^§:f§3 {TH, , 4,02-4,05 (1H, m), 5,03 (1H, dm, J = 64,11 Hz) , 7,07 (1H, d, J = 9,26 Hz)', 7,98 H , d, J = 9,26 Hz), 8,43 (1H, d, J = 3,41
Hz) . IV (disco de KBr) v: 3294, 2964, 2848, 1699, 1612, 1508, 1473, 1431, 1396, 1389, 1350, 1308, 1261 cm-1.
Ponto de fusão: 191 a 194°C
Ro-taçao específica-: [&] í-w-d í't.í· ÍVv.ÍaV;,' ->a! .v
(c 0,145, NaOH
Análise elementar: Para Calculado: C, 66,81 % H, 6,83 % N, 10,16 Determinado: C, 66,52 % H, 6,8 6 % N, 10,03
Exemplo 15: Ácido 1-(cíclopropil)-8-metil-7-[3-(R)-[1- oxoquinolina-3-carboxílico
Depois de se adicionar 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metíl)amino]cíclopropil]pirrolidina (880 mg, 3,25 mmol) e trietilamina (1,0 mL) a sulfóxido de dimetilo seco (5 ml), adicionou-se à mistura ácido l-ciclopropil-7- (425 mg; · ].y63 · mmol) , ~ e aqueceu-se ao .refluxo num banho de óleo·' a 70°C durante 38 horas sob uma atmosfera de azoto. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (200 mL) . Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (100 ml), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e depois de se adicionar gota a gota ácido clorídrico concentrado (6 mL) ao resíduo enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se ácido clorídrico a 1 mol/L (12 mL) à solução reaccional e lavou-se a solução aquosa amarela e ácida com clorofórmio (50 mL x 3), ajustou-se o pH a 12,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois de se ajustar o pH da solução aquosa básica a 7,4 com ácido clorídrico a 1 mol/L, levou-se a cabo uma extracção com clorofórmio (100 iriL x 3). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido desta forma por recristalização a partir de uma mistura de solventes, metanol/2-propanol, e depois secou-se sob uma pressão reduzida. Deste modo obtiveram-se 331 mg (53 %) do composto em título sob a forma de cristais amarelos. RMN de :3I (400 MHz, CDC13) δ: 0,57-0, 65 (1H, m) , 0, 87-0,92 (1H, m), 0,97-1, 04 (1H, m), 1,11-1,18 (1H, m), 1,28-1,34 (1H, m), 1,64-1,71 (1H, m), 1,99-2,02 (1H, m), 2,45 (3H, (3Η, m) , 3,64- s), 2,50 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 3,32-3,36 3,70 (1H, m), 4,01-4,05 (1H, m) , 6,99 (1H, d, J = 9,06 Hz), ·&-, 13““ [1% d, J = 3,8,8-3^¾¾ s·) -- . ......
Ponto de fusão: 190 a 192°C
Análise elementar: Para Calculado: C, 69,27 % H, 7,13 % N, 11., 02 % Determinado: C, 69,00 % H, 7,16 % N, 10,96 %
Exemplo de Referência 25: 1-(2^Bromoacetil)ciclopropanocarboxilato de etilo
Dissolveu-se 1-acetilcíclopropanocarboxilato de etilo (200 g, 1,28 mol) em etanol (1000 mL), e adicionou-se bromo gota a gota (72,7 mL, 1,41 mol) enquanto se agitava e arrefecia sobre gelo. Depois de completada a adição gota a gota, aumentou-se a temperatura da solução reaccional até 30°C e agitou-se durante mais 2 horas. Adicionou-se água (1000 mL) à solução reaccional enquanto se arrefecia sobre gelo, e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de se extrair o concentrado com acetato de etilo (750 mL x 2), lavou-se com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10 % (500 mL x 2) e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (500 mL x 2), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar e concentrar o filtrado sob uma pressão reduzida, obtiveram-se 291 g (97 %) do composto em titulo sob a forma de uma substância amarela oleosa.
Hz ' ~RMN de % 1, 60-1,63 (4H, (400 MHz, CDC13) 6: 1,30 (3H, ty J m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,49 ‘•VI ” (2H, v CCF: Rf = 0,7 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1)
Exemplo de Referência 26: Ácido dietilfosfonoacético
Dissolveu-se dietilfosfonoacetato de etilo (100 g, 446 mmol) em etanol (275 mL), e depois de se lhe adicionar gota a gota a uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/L (275 mL, 550 mmol), enquanto se agitava e arrefecia com gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se então a solução reaccional se sob pressão reduzida, e acidificou-se o concentrado com ácido clorídrico concentrado enquanto se arrefecia sobre gelo. Em seguida levaram-se a cabo extracções com acetato de etilo (200 mL x 4), clorofórmio (100 mL x 2) e 5 % de metanol em clorofórmio (250 mL x 2) . Secou-se sobre sulfato de sódio anidro 0 conjunto das fases orgânicas obtidas, e depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Desta forma se obtiveram 89 g (quantitativo) do composto em titulo sob a forma de uma substância incolor e oleosa. 1¾¾
Hz), 2,98 (2H, d, J » 21,7 Hz), 4,19 (4H, q, J = 6,8 Hz). CCF: Rf = 0,1 (clorofórmio:metanol = 9:1) Exemplo de Referência 27: 1-[2-[N—[1—(S)—
Eeniletil]amino]acetil]ciclopropanocarboxllato de etilo
Dissolveu-se 1-(S)-feniletilamina (12,1 g, 100 mmol·) em acetonitrilo (120 mL) , e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 1-(2-bromoace.til) ciclopropanocarboxilato de etilo (.23,5 g, 100 mmol) em acetonitrilo (50 mL) e trietilamina (15,3 mL, 110 mmol), enquanto se agitava e arrefecia com gelo. Depois de se completar esta adição gota a gota, agitou-se a solução reaccional enquanto se arrefecia sobre gelo durante 1,5 horas. Verteu-se então a solução reaccional sobre água (75 mL) e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o concentrado a uma extracção com éter di-isopropílico (75 mL x 2) e depois lavou-se com água (75 mL) . Depois de se extrair a fase orgânica com ácido clorídrico a 1 mol/L (100 mL x 2), lavou-se a solução aquosa ácida com acetato de etilo (100 mL). Adicionou-se a esta solução aquosa ácida uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol./L (100 mL) e depois adicionou-se também uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se então a fase orgânica com água (100 mL) e com salmoura saturada (100 mL.)., por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar e de se 122 concentrar o filtrado sob uma pressão reduzida, obtiveram-se 18,6 g (68 %) do composto em titulo sob a forma de uma substância "Oleosa amarela clara. , - - - RMN de (400 MHz, CDC1) 6: 1,17 (3H, t, J = 7,1
Hz), 1,38 (3H, d, J - 6,6 Hz), 1,48 (4H, s), 3,71 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,86 (2H, d, J = 2,0 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz). CCF: !;£ = 0,6 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Exemplo de Referência 28: 1-[2 —[N— (Dietilfosfonoacetil)-N-[l-(S)- Método A:
Dissolveu-se ácido dietilfosfonoacético (15,1 g, 76,8 mmol) em tetrahidrofurano anidro (120 mL), e depois de se adicionar 1,1!-carbonildi-imidazole (13,7 g, 84,5 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se adicionar uma solução de 1-[2-[N-[1- (S)-feniletil]amino]acetil]ciclopropanocarboxilato de etilo (17,6 g, 64,0 mmol) em tetrahidrofurano anidro (30 mL) à solução reaccional enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se adicionar ácido clorídrico a 1 mol/L (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) à solução reaccional e de se levar a cabo uma extracção, separou-se a fase orgânica. Submeteu-se então a fase aquosa a uma extracção com acetato de etilo (100 ml) e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma solução saturada de bicarbonato de~- sódio (100 mL)· e -com salmoura saturada (100 mL), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar e de se concentrar o filtrado sob uma pressão reduzida, obtiveram-se 28,7 g (99 %) do composto em titulo sob a forma de um xarope amarelo.
Método B
Dissolveu-se ácido dietilfosfonoacético (32,8 g, 166 mmol) em benzeno anidro (700 ml), e depois de se lhe adicionar Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml), adicionou-se-lhe cloreto de tionilo (18,2 ml, 250 mmol) e aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Deixou-se arrefecer a solução reaccional, concentrou-se sob pressão reduzida, e adicionou-se-lhe tolueno seco (100 ml), e voltou a concentrar-se sob uma pressão reduzida. Depois de repetir estas operações 3 vezes, dissolveu-se o concentrado em tetrahidrofurano anidro (300 mL) e adicionou-se gota a gota uma solução de 1- [2- [N-[1-(S)-feniletil]amino]acetil]ciclopropanocarboxilato de etilo (45,7 g, 166 mmol) e de trietilamina (25,1 mL, 183 mmol) em tetrahidrofurano anidro (300 mL), enquanto se agitava e se arrefecia com gelo, durante 1,5 horas, e depois agitou-se â temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida adicionou-se ácido clorídrico a 1 mol/L (300 mL) e acetato de etilo (300 mL) a solução reaccional e extraiu-se, separando-se a fase orgânica. Submeteu-se então a fase aquosa a uma extracção com acetato de etilo (300 mL) e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio -ί·9ί^ · e com salmoura sat-urada _ ( 3 0 0 mL)por esta ordem, e- depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar e em seguida concentrar o filtrado sob uma pressão reduzida, obtiveram-se 43,6 g (70 %) do composto em titulo sob a forma de um xarope amarelo. RMN de :lK (400 MHz, CDCl3) 6: 4 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,29-1,68 (13H, m), 2,85, 4,69 (2H, dd, J = 9,5, 20,7 Hz), 3,18, 4,55 (2H, d, J - 22,2 Hz), 4,06-4,22 (6H, m), 5,42, 6,05 (1H, q, J = 7,1 Hz), 7,26-7,37 (5H, m). MS (m/z): 454 ([M+H])+ CCF: Rf = 0,1 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Exemplo de Referência 29: 4-(1-Etoxicarbonilciclopropil)-1-[1-(S)-feniletil]- 3-pirrolin-2-ona
Depois de se dissolver l-[2-[N- (dietilfosfonoacetil)-N-[1™(S) - feniletil]amino]acetil]ciclopxopanocarboxilato de etilo (25,0 g, 55,2 mmol) em tolueno (250 mL), adicionou-se gradualmente terc-butóxido de potássio (7/40 g, 66,2 mmol) agitou-se a arrefeceu-se com gelo. Depois de se agitar a solução reaccional durante 15 minutos a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (250 xnL) e acetato de etilo (250 mL) a solução reaccional, e depois ^ ^ «txmlxr separou-se*·& "fase orgânica. Submeteu-se mtlkr a fase aquosa a uma extracção com acetato de etilo (250 mL) , e depois de se lavar o conjunto das fases orgânicas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (250 mL), e com salmoura saturada (250 ml), por esta ordem, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e purificou-se o concentrado por cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 12,1 g (73 %) do composto em titulo sob a forma de um xarope cor de laranja, a partir de um eluato de n-hexáno:acetato de etilo = 2:1 a 1:2. Os dados obtidos por análise instrumental para este composto resultante concordavam com os dados indicados no PCT/JP96/00208. RMN de (400 MHz, CDC13) 6: 1,18, (3H, t, J = 7,2
Hz) , 1, 60- -1,63 (7H, m .), 3,80 (1H, dd, J = 1,5, 9,0 Hz), 4,07- 4,11 (2H, m) , 4,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,55 (1H, q, J = 7,1 HZ) , 5,84 (1H, t, J = 1, 5 Hz), 7,24-7,36 (5H, m) . MS (m/s·· t 3QS imm f. CCF: R£ = 0, 5 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Exemplo de Referência 30: 4- (S)-(l-Etoxicarbonilciclopropil)-l-fl-(s)-
Dissolveu-se 4-(1-étoxicarbonilciclopropil)-1-[1-(S)-feniletil]-3-pirrolin-2-ona (12,1 g, 40,5 mmol) em acetato •tU? (120 mli)··^um:pàutluâ a 5 % sobre carbono (conteúdo em água: 50 %, 2,4 g) , e agitou- se à temperatura ambiente durante 17 horas sob uma atmosfera de hidrogénio e à pressão atmosférica. A solução reaccional foi então filtrada através de celite (que se lavou com acetato de etilo) e concentrou-se então o filtrado sob pressão reduzida. Colocou-se o concentrado sobre uma coluna de cromatografia em silicagel, e obtiveram-se 9,00 g (74 %) do composto em titulo sob a forma de um xarope amarelo claro a partir de um eluato de n-hexano:acetato de etilo = 3:2. Para além disto, obtiveram-se 2,60 g (21 %) do diastereómero (isómero 4-(R)) do composto em titulo, sob a forma de um xarope amarelo claro. Os dados de análise instrumental para o composto resultante concordavam com os dados indicados no O..·..
Isómero 4—(S): RMN de (400 MHz, 015 d 6: o, 63-0,65 (2H, m) 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1, \V Ov» ~ *J> Jt 19 (2H, m) f 1,52 (3H , d, J = 7,3 Hz), 2,17 (1H, dd, J - 9,0, 16, 8 Hz.) , 2, 46 (1H, dd, J = = 9,3, 16,3 HZ) , 2,67-2, 76 (2H m), 3/ 4.7 (1H, t , J = 8, 3 Hz), 3,96- 4,11 (2H, m), 5,51 (1H, q, J = 7 ,3 Hz), 7, 26-7,35 (5H, m) CCF: Rf = 0,45 (η-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Isómero 4—(R): RMN de Έ (400 MHz, CDCl-b 6: 0,72-0,76 (2H, m), 1,18-1,24 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 (3H, d, J = U-flíh· 2,0:7-2,32 HM m), 0,44-2,52 3,14' (2H, dre = 8,0 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,50 (1H, q, J = 7,1 Hz), 7,26-7,35 (5H, m). CCF: Rf = 0,5 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1) Exemplo de Referência 31: Ácido 1-[1-[1-(S)-feniletil]-2-ona-4-(S)-pirrolidin-4—i 1 ]' -1-ciclopropanoarboxíllco
Dissolveu-se 4-(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[1-(S)(10,5 g, 34,9 nimol) em 70 mL de etanol, e depois de se adicionar uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L (70 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 15,5 horas e depois a 40°C durante 3 horas. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, lavou-se a fase aquosa remanescente com acetato de etilo (70 mL) . Acidificou-se então a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado enquanto se arrefecia sobre gelo e depois extraiu-se com clorofórmio (70 mL x 3). Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida.
Obtiveram-se deste modo 9,40 g (99 %) do composto em titulo sob a forma de um sólido branco. RMN de (400 MHz., . CDC13) 6: 0,72-0, 74 (2H, m): 1,21-1,23 (2H, m) , i, 52 (3H, d, , J = 7,3 Hz) , 2,17 (1H, dd, J tvsd 16,3' : Hzj, 2V '43 1 1H, <id; J ' 9, 6> 1: a ,76' Φ2Β ΙΪΗ* V d * 9,3 E'£), SíIX (1H? •X ~ 33· 3 Hl i, j 1,34 iBUt mi
Exemplo de Referência 32: 4-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]plrrolldin-2-ona
Adicionou-se uma solução de trietilamina (9,6 mL, 69 mmol.) e azida do ácido difenilfosfórico (DPPA; 10,4 g, 37,9 mmol) em tolueno (15 mL) , a uma suspensão em tolueno (80 mL) de ácido 1-[1- [l-(S)-feniletil.]-2-ona-4-(S)-pirrolidin-4-il]-1-ciclopropanòcarboxílico (9,4 g, 34,4 mmol), e depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto, aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Depois de arrefecer a solução reaccional até a temperatura ambiente, adicionou-se-lhe álcool terc-butilico (95 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 15 horas. Depois de deixar arrefecer a solução reaccional, concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida e adicionaram-se acetato de etilo (95 mL) e água (95 mL) ao concentrado. Depois de se extrair, separou-se a fase orgânica e submeteu-se a fase aquosa a uma extracção com acetato de etilo (95 mL) . Lavou-se então o conjunto das fases orgânicas com salmoura saturada (95 mL) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar e de se concentrar o filtrado sob uma pressão reduzida, colocou-se o •y ,>S.
concentrado sobre uma coluna de cromatografia e obtiveram-se 10,7 g (90 %) do composto em titulo sob a forma de uma aubbtideia inçqlcr : st rSmcrfa, a : partir da·- usar·> -qiuatb' ® Sutl v RMN de H? (400 MHz, CDC13) 6: 0,56-0, 85 (4H, m) , 1,37 (9H, s), 1,51 (3H, d, J - 7,3 Hz), 2,32-2., 44 (3H, m) , 2,79 (1H, dd, J = 7,3, 10,0 Hz), 3,36 (1H, m), 4,66 (1H, s lg) # 5,50 (1H, q, J = 7,3 Hz), 7,26-7,34 (5H, m) . CCF: Rf = 0,15 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Exemplo de Referência 33: 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina
Dissolveu-se 4-(R)-[1-(terc- butoxicarbonílamino)ciclopropil]-1-[1-(S)- feniletil] pirrolidin-2-ona (10/>1 g* 30,2 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL) e adicionou-se gota a gota uma solução 1,0 M de complexo de borano com tetrahidrofurano em solução em tetrahidrofurano (90,7 mL, 90,7 mmol), gradualmente e sob uma atmosfera de azoto enquanto se arrefecia sobre gelo. Completada a adição gota a gota, agitou-se durante 16 horas a uma temperatura entre o arrefecimento com gelo e a temperatura ambiente. Depois de se adicionar lentamente uma solução aquosa (100 mL) de carbonato de potássio (25,0 g, 181 mmol) à solução reaccional enquanto se 130 arrefecia sobre gelo, aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Depois de se deixar arrefecer a solução reaccional, extraiu-se com acetato' de etiio fiOO "'mL . 2) · t depois: lavou-se-' rsss salmoura saturada (100 ml) , Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Colocou-se o concentrado sobre uma coluna de cromatografia em silicagel obtendo-se 8,20 g (82 %) do composto em titulo sob a forma de cristais incolores, a partir de um eluato de clorofórmiormetanol = 100:1 a 30:1. RMN de (400 MHz, CDC13) 6: 0,62 (2H, s lg) , 0,75-0,88 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (9H, s),.l,63 (2H, m), 1,88-1,92 (1H, m), 2,14-2,17 (1H, m) , 2,27-2,34 (2H, m) , 2,63 (1H, s lg), 3,15 (1H, semelhante a t, J = 6,6 Hz), 5,10 (1H, s lg), 7,23-7,33 (5H, m) . CCF: Rf = 0,4 (clorofórmio:metanol = 9:1)
Exemplo de Referência 34: 3-(R)-[1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina
Dissolveu-se 3-(R)-[1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(3)- feniletil]pirrolidina (270 mg, 0,817 mmol) em etanol (15 mL), 131 e depois de se adicionar um catalizador de paládio a 10 % sobre carbono (conteúdo em água: 52,0 %; 270 mg), agitou-se a 4¾¾ durante 3 'horas sob-uma-.-atmosfera-de hidrogénio pressão atmosférica. Depois de se separa o catalisador por filtração (lavagens com etanol), concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida-, e obteve-se 185 mg do composto (rendimento quantitativo) do composto em titulo sob a forma de um xarope (2H, m), 4,92 RMN de Έ (400 MHz, CDC. s lg), 1,42 (9H, s), 1,43-1 2,15-2,19 (1H, m), 2,68-2,72 (1H, s lg). δ: 0,69 (2H, s lg) , ,50 (III, m), (1H, m), M, 0,79
Ml,
Exemplo de Referência 35: l-benziloxicarbonil-3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina
Dissolveu-se 3-(R)-[1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1^[1“(S)- feniletil]pirrolidina (1,70 g, 5,15 mmol) em diclorometano (34 ml·), e adicionou-se gota a gota cloroformato de benzilo (1,10 mL, 7,73 mmol) enquanto se agitava e se arrefecia em gelo. Agitou-se então a solução reaccional a temperatura ambiente durante 2,5 horas e depois agitou-se a 40°C durante 1,5 horas. Depois de se deixar a solução reaccional arrefecer, concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, e submeteu-se o concentrado a uma cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 1,40 g (75 %) do composto em título sob a forma de um xarope incolor a partir de um eluato de n-hexano:acetato de "1¾'* ns dados-de âív&iiss' instrumental para::o" composto: resultante concordavam com os dados indicados no RMN de (400 MHz, CDC13) 6: 0,70 (2H, s lg) , 0,80 (2H, s lg) , 1,41 (9H, s), 1,63 (1H, m) , 1,92 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,07-3,12 (1H, m), 3,29-3,31 (1H, m), 3,56 (2H, m.) , 4,85 (1H, s lg), 5,12 (2H, s), 7,33-7,36 (5H, m). CCF: Rf = 0,4 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Exemplo de Referência 36: l-benziloxicarbonil-3-(R)-[1-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(meti!)amino]ciclopropil]pirròlidina
Colocaram-se num tubo ao abrigo da luz e selável, 1-benziloxicarbonil-3-(R)-[1-(terc- (1,40 çy· 3,89 mmol), N,N-dimetilformamida (7 mL)., óxido de prata (9,0 g, 39 mmol) e iodeto de metilo (24 mL, 389 mmol), e agitou-se esta mistura durante 13 horas num banho de óleo a 80°C. Filtrou-se então a solução reaccional através de celite (lavagens com acetato de etilo) e então diluiu-se com acetato de etilo (100 mL) Lavou-se então a fase orgânica com água (50 mL x 3) e com salmoura saturada (50 mL), por esta ordem, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e submeteu-se o concentrado a uma cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 1,31 g (89 %) do composto· _em' titulo "sob· a~· forma- -de unr-xarope amarelo claro-a -partir de um eluato de n-hexano:acetato de etilo = 2:1. Os dados de análise instrumental para o composto resultante concordavam com os dados indicados no PCT/JP96/00208. RMN de % (400 MHz, CDC13) δ: 0,83 (4-H, s lg), 1,42 (9H, s), 1,55 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,28-2,43 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,02-3, 04 (1H, m|, 3,23-3,33 (1H, m), 3,55 (2H, m), (|;B, -$íf 3S (51., Μ , CCF: Rf = 0,4 (η-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Exemplo de Referência 37: 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina
Dissolveu-se l-benziloxicarbonil-3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (l,31 g, 3,48 mmol) em etanol (13 mL), e depois de se adicionar um catalisador de paládio a 10 % sobre carbono (conteúdo em água: 50%; 0,65 g) à mistura, agitou-se a temperatura ambiente durante 5 horas sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica. Em seguida filtrou-se através de celite (lavagens com etanol) e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 134
Desta forma obtiveram-se 0,92 g (quantitativo) do composto em título sob a forma de um xarope incolor. RMN de lU (400 MHz, CDC13) 6: 0,80 (4H, s lg) , 1,46 (9H, s), 1,81 (1H, m), 2,04 (1H, s lg), 2,28-2,42 (1H, m) , 2,54 (1Ή, s lg) , 2,84 (3H, s), 2,88-2, 96 (3H, m) . CCF: Rf = 0,1 (clorofórmio:metanol = 9:1)
Exemplo de Referência 38: 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N- (metil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona
Dissolveu-se 4-(R)-[1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)- feniletil] pirrolidin-2-ona ξ 7 37 gq 22,8 mmol) em dimetilformamida (100 mL) , e enquanto se arrefecia sobre gelo, adicionou-se-lhe hidreto de sódio a 60 % em óleo (1,10 g, 27,4 mmol) e agitou-se durante 5 minutos. Em seguida adicionou-se iodeto de metilo gota a gota (7,11 mL, 114 mmol) a mistura enquanto se agitava à temperatura ambiente. Completada a adição gota a gota, agitou-se a suspensão reaccional a temperatura ambiente durante 14 horas. Depois de se adicionar hidreto de sódio a 60 %em óleo (296 mg, 7,40 mmol) e iodeto de metilo (1,00 mL, 16,1 mmol) à mistura, agitou-se a 40°C durante 24 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amónio (100 mL) e água (150 mL) â suspensão reaccional enquanto se agitava e arrefecia com gelo, e depois extraiu-se com acetato de etílo (300 mL x 2) . Lavou-se então o conjunto das fases orgânicas com água (100 mL x 2) e com salmoura saturada (100 mL x 2), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 7,53 g (92 %) do composto em titulo sob a forma de uma substância incolor oleosa a partir dos eluatos de clorofórmio:metanol = 50 a RMN de (400 MHz, CDC13) 8: 0,83 (4H, m) , 1,32 (6H, s), 1,38 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,61 (3H, d, J = 16,6 Hz), 2,43 (1H, m), 2,68-2,81 (3H, m), 3,21 (1H, m), 5,48-5,50 (1H, m), 7,26-7,36 (5H, m).
Exemplo de Referência 39: 3-(R)~[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina
Dissolveu-se 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona (7,53 g, 21,0 mmol) em tetrahidrofurano anidro (70 mL) e adicionou-se-lhe gota a gota e gradualmente una solução 1,0 M de complexo de borano com tetrahidrofurano em tetrahidrofurano (63,0 mL, 63,0 mmol), enquanto se agitava e arrefecia sobre gelo. Completada a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se lentamente uma solução aquosa (72 mL) de carbonato de potássio (7,22 g) enquanto se arrefecia sobre gelo, e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Depois de se deixar arrefecer a solução reaccional ' "M:-i tv·· temperatura sMíteite* água’ (150 - jtfd i ” extraiu-se com acetato de etilo (200 mL x 2), e depois lavou- se o conjunto das fases orgânicas com salmoura saturada (200 mL) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, submeteu-se o concentrado a uma cromatografia sobre silicagel, e obtiveram-se 7,19 g (99 %) do composto em titulo sob a forma de um xarope incolor, a partir de um eluato de clorofórmio:metanol = 50:1. RMN de A'H (400 MHz, cdci3) δ: 0,73 (4H, m), 1,35 (9H s), 1,36 (3H, s) , 1,61 ,· Λ, m), 1, 85 im* m), 1,97 i li, m) 2,27 (1H, m) , 2,50- -2,58 (2H, ia), 2, ,79 (3H, s), 2,99 ΠΗ, m) 3,14-3,19 (1H, m), TtZ3~T>m (5H, m) .
Exemplo de Referência 40: 3—(R) — [1—[N— (terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina
Dissolveu-se 3-(R)-[l-[N- (terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]-!-[1-(S)-feniletil]pirrolidína (7,19 g, 20,9 mmol) em etanol (78 ml), e depois de se lhe adicionar um catalisador de paládio a 10 % sobre carbono (conteúdo em água: 50 %; 3,9 g), agitou-se a mistura a 40°C durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica. Filtrou-se através de celite (lavagens com etanol), e
concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se 4r38 g (quantitativo) do composto em titulo sob a forma de um xarope "χησοί'οχ. Os dados 'd® RMN Ο V JLO1 ' Cr.··!£! · composto resultante concordavam com os dados que se indicaram anteriormente. RMN de ”H (400 MHz, CDC13) δ: 0,80 (4H, s lg) , 1,46 1,81 eis, mj.f ,a?04 im*; j ig), 1,20-2,42 ηκ, m), 2,54 (1H, s lg), 2,84 (3H, s) , 2,88-2,96 (.3H, m) . CCF: Rf = 0,1 (clorofórmio:metanol = 9:1)
Exemplo de Referência 41: 4-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)“N-(étil! aMps] ciclspropíll-1·« [1.- ÇS· ânlIetII] pltrolldin-2
Dissolveu-se 4-(R)-[1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)- feniletil]pirrolidin-2-ona S* 12,1 mmol) em dimetilformamida (50 mL) . Sob uma atmosfera de azoto e a temperatura ambiente, adicionou-se à mistura hidreto de sódio oleoso a 60 % (580 mg, 14,5 mmol), e agitou-se durante 10 minutos, e depois, gota a gota, iodeto de etilo (4,87 mL, 60,5 mmol). Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se-lhe uma solução saturada de cloreto de amónio (150 mL) sob agitação e arrefecimento sobre gelo, e extraiu-se com acetato de etilo (150 mL x 2). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água (150 mL χ 2) e com salmoura saturada (150 mL), por esta ordem, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se ftttraxv· tT&cfe' ' s^h; ' ir submeteu-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre silicagel, e obtiveram-se 4,56 g (quantitativo) do composto em título sob a forma de uma substância oleosa incolor, a partir de um eluato em n-hexano:acetato de etilo = 1:2. RMN de 1,02-1,04 (3H> m) , (1H, m), 2,04-2,06 m) , 3,20-4,23 (2H, M (400 MHz, CBCl*í δ: 0r«-0,*0 (4H, m) , 1,37 (9H, s), 1,49-1,51 (3H, m), 1,92-1,94 (1H, m), 2,36-2,38 (1H, m) , 2,67-2,70 (2H, m), 5,48-5,50 (1H, m), 7,26-7,52 (5H, m) .
Exemplo de Referência 42: 3-(R)-[1-[N- (terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil]-1-[1-(5)-feniletil]pirrolidina
Dissolveu-se 4-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N- («íti 1) amiiRs] citiibptgpiij (S'| (4,56 g, 12,1 ntmol) em tetrahidrofurano anidro (80 mL) , e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução 1,0 M de complexo de borano com tetrahidrofurano em tetrahidrofurano (48,0 mL, 48,0 mrnol) enquanto se agitava e se arrefecia sobre gelo.
Completada a adição, agitou-se a solução reaccional durante 16 horas a uma temperatura variável a partir de arrefecimento sobre gelo e até à temperatura ambiente. Depois de se concentrar a solução reaccional sob uma pressão reduzida, adicionou-se-lhe uma mistura a 9:1 de etanol e água (100 mL), e depois de se adicionar também trietilamina (5 mL) , aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Depois de arrefecer a solução até' a' temperatura"'ambiente, concentrou-se- sob uma pressão reduzida, adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) ao resíduo, extraiu-se com clorofórmio (100 mL x 2), e depois lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura saturada (100 mL) e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se filtrar, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, submeteu-se o concentrado a uma cromatografia sobre silicagel, para se obterem 4,26 g (99%) do composto em titulo sob a forma de um xarope incolor proveniente de eluatos de clorofórmio:metanol = 100:1 a 95:5. RMN de (400 MHz CDCI3) 6: 0,54-0,78 (4H, m), 1,09-1,11 (3H, m) , 1,33-1, 43 (13H, m) , 1, 84-1,.97 (2-H, m), 2,26-2,28 (2H, m), 2,56-2,57 (2H, m), 2,86-2,96 (1H, m), 3,13-3,18 (2H, m) , 7,21-7,30 (5H, m).
Exemplo de Referência 43: 3- (R)- [1- [N- (terc-butoxicarbonil)-N- Cêti ] cicitPiopi 1 j nàrtol.idin.â .................Α.·>π^ιιη>η>η>πη^η>η^νη«ηη».Λν...··'.Ι.ι.ι.\\ι.ι.ι<ι.Ι.ι<ι.Ι.'<ιλι<^\'.ι.Ι.ι<ι.Ι.ι.ι.'.ι<<Λ\ΜνΛ,.,Λ,.νΛ·.·Λ·.·Λ·.·Λ·Λ
Dissolveu-se 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina (3,01 g, 8,40 inmol) em etanol (120 mL), e depois de se lhe adicionar um catalisador de paládio a 10 % sobre carbono (conteúdo em água: 50 %; 3,,0 g) , agitou-se a 40°C durante 5 horas sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica. Depois de se • levar'" -a ‘cabo ;uitrá .-f iltraçãoatravés úw "ceiáte···- (larvagens""*cos& etanol), concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Desta forma obtiveram-se 2,16 g (quantitativo) do composto em titulo sob a forma de um xarope incolor. RMN de *1 (400 MHz, SDClsS 6: 0,83-0, 85 (4H, m) , 1,46 (9H, s), 1,74-1,82 (1H> m), 2,16-2,18 (2H, m) , 2, 43-2,52 (2H, m), 2,90-2,99 (.2H, m) , 3,21-3,24 (2H, m) .
Exemplo de Referência 44: Ácido 2,3,4-triclorobenzóico
Dissolveu-se hidróxido de sódio (45,42 g, 1,090 mol) em água (220 mL)., e enquanto se arrefecia sobre gelo, adicionou-se gota a gota bromo (16,85 ml, 0,327 mol) ao longo de um período de 5 minutos, a mistura. Agitou-se a solução reaccional a 0°C durante 15 minutos, e adicionou-se gota a gota a 0°C uma solução em dioxano (220 ml) de 2^3^4^-tricloroacetofenona (24,40 g, 0,109 mol) ao longo de um período de 30 minutos. Agitou-se à temperatura ambiente durante 14 horas, e depois adicionou-se água (350 ml) e lavou-se com diclorometano (350 mL) . Tornou-se a fase aquosa obtida gradualmente ácida pela adição de ácido clorídrico concentrado enquanto se arrefecia sobre gelo, e separaram-se por filtração os cristais resultantes. Lavaram-se estes cristais com água, e secaram-se por destilação azeotrópica com tolueno. Obtiveram- 141 -
I se desta forma 22,33 g (91 %) do composto em titulo sob a forma de um pó amarelo claro. RMN de Hí (400 MHz, 0¾¾) δ: 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz).
I
I i Exemplo de Referencia 45: | (2,3,4-Trlclorobenzoil)acetato de etilo i
Dissolveu-se ácido 2,3,4-triclorobenzóico (it51 g, 20.0 mmol) em tetrahidrofurano (80 mL), adicionou-se-lhe carbonildi-imidazole (3,89 g, 24,0 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, e depois agitou-se a temperatura ambiente durante 3 horas (solução A). Entretanto, suspendeu-se sal mono potássico de éster mono etílico do ácido malónico (6,81 g, 40.0 mmol) em acetato de etilo, e enquanto se arrefecia sobre gelo, adicionaram-se trietilamina (13,9 mL, 100,0 mmol) e cloreto de magnésio (5,71 g, 60,0 mmol) a esta mistura. Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas, arrefeceu-se a solução reaccional sobre gelo e adicionou-se a solução A descrita acima gota a gota a esta solução reaccional, ao longo de um período de 10 minutos. Depois de se completar esta adição lavando a solução A com tetrahidrofurano (10 mL) , agitou-se a temperatura ambiente durante 14 horas, e depois a verteu-se a solução reaccional sobre uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (200 ml). Extraiu-se então com acetato de etilo (200 mL)Ç lavou-se com salmoura saturada (200 ml), e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se separar o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida, e submeteu-se o produto obtido em bruto a uma cromatografia sobre silicagel-,· obtendo-se então 2.681 g (45 %) do composto em titulo sob a forma de um óleo vermelho claro a partir de um eluato de n-hexanoracetato de etilo = 5:1. RMN de Έ (400 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (1,5H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (1H, s), 4,19 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,28 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,47 (0,5H, s), 7,37-7,49 (2H, m), 12,45 (0,5H, m) .
Exemplo de Referência 46: 7,8-Diclo.ro-1- [2 - (S) -f luoro-l- (R) -ciclopropil] -1,4-dihidro-4-oxoguinolina-3-carboxilato de etilo
Aqueceu-se uma mistura de í 2,3,4" triclobenzoíl)acetato de etilo (2,681 g, 9,07 mmol), anidrido acético (10 mL) e ortoformato de trietilo (20 mL) ao refluxo durante 2,5 horas num banho de óleo a 140°C- Depois de se evaporar o solvente sob uma pressão reduzida, levou-se a cabo uma destilação azeotrópica usando tolueno (3 vezes) para se obterem 3,2729 de 3-etoxi-2-(2,3,4-triclorobenzoíl)acrilato de etil em bruto sob a forma de um óleo vermelho claro.
Dissolveu-se o produto obtido acima, 3-etoxi-2-(2,3,4-triclorobenzoil)acrilato de etilo em bruto (3,272 g) em de 2 —(S) -mmol) e diclorometano (50 mL) , e adicionaram-se tosilato fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (2,467 g, 9,98 'drletil^tea ' 11,-64- mL, :i,79 mol) , por esta ordem se arrefecia com gelo e sal, e agitou-se à temperatura ambiente durante 19,5 horas. Adicionou-se acetato de etilo (200 mL) à solução reaccional, e depois de se lavar com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (80 mL x 2), com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (80 mL) e com salmoura saturada (80 mL)., secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se separar o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida para se obter 3- [2-(S)-fluoro-1-(R)-eielspropiÍ! amino-2-(2,3,4-triclorobenzoíl)acrilato de etilo em bruto (3,59 g) sob a forma de uma substância cor de laranja clara e gomosa
Dissolveu-se 3-[2-(S)-fluoro-1-(R)- èislèpf SP 11} 2 " Ci·/ 3 ,1 &“tlididr gp&ásí: Há to de etilo em bruto obtido acima (3,57 g) em dioxano seco (45 mL), e depois de se lhe adicionar hidreto de sódio (a 60%, 433 mg, 10,82 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo, agitou-se durante 14 horas aquecendo num banho de óleo a 50°C. Depois de se evaporar o solvente sob uma pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (150 mL), e lavou-se com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (50 mL) e com salmoura saturada (50 mL) , secando-se em seguida sobre sulfato de sódio anidro. Separou-se o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e submeteu-se o produto em bruto que se obteve a uma cromatografia sobre silicagel, obtendo-se 1,475 g (48 %) do composto em título sob a forma de 144 um pó amarelo claro a partir do eluato de clorofórmio: acetato de etilo = 1:2, RMN de % (400 MHz, CDC13) 6: 1,35-1,50 (lH,m) , 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), (1H, m) , 4,88-4fl3 (1H, m) , 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4, 80-4,98 (1H, m) , 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,34 (1H, d, 6,8 Hz), 8,57 (1H, d, J “ 2,7 Hz). MS (m/z) : 344 (M+) .
Exemplo de Referência 47: Ácido_7, 8-dicloro-l- [2- (S) -fluoro-l-(R) - eicIq;pjr:dpII1
Aqueceu-se uma mistura de 7,8-dicloro-l-[2- (S)- carboxilato de etilo (1,114 g, 3,237 mmol), ácido acético (8 mL) e ácido clorídrico concentrado (4 mL) ao refluxo durante 2 horas com um banho de óleo a 130°C. Adicionou-se água (40 mL) e arrefeceu-se com gelo, separaram-se os cristais que se formaram por filtração e lavou-se com água (5 mL x 2), com uma solução de etanol a 95 % em água (5 mL x 2), e com éter dietílico (5 mL x 2), obtendo-se desta forma 909 mg (89 %) do composto em titulo sob a forma de um pó amarelo claro. RMN de ”1 (400 MHz, çmM 6: 1,40-1,80 (2H, m), 4103-4,28 (1¾ sã, 4,13-3,42 ílK, mí, 7,é? Í1H, d, - 8,8
Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ponto de fusão: 198 a 201°C.
Rotação' especifica: = ,ν-24, β*
Análise elementar: Para
Calculado: c, 49,39 % H, 2,55 % N, 4,43 % c. 4M4- % 2.,40 % 4,33 ΐ IS; Ácido 7-[3—(R)-(l-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-8-cloro-l-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxllico
Agitou-se uma mistura de ácido 7,8-dicloro-l- [2-(S)- f Ipbito-1 ~ optópi I] # 4 carboxilico (253 m* 0,80 mtolU 3-(R) - [1- (terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (272 mg, 1,20 mmol), N-metilpiperidina (0,195 mL, 1,60 mmol) e sulfóxido de dimetilo (3 mL) durante 55 horas enquanto se aquecia com um banho de óleo a 80°C e sob uma atmosfera de azoto. Depois de se evaporar o solvente, retomou-se o resíduo em acetato de etilo (50 mL) e solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (30 mL), e depois de se separar a fase orgânica, lavou-se a fase orgânica com salmoura saturada (30 mL). Secou-se a fase orgânica que desta forma se obteve se sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se separar o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma crornatografia sobre silicagel para 1 4: & 1 4: & 7—{3—(R)- [!" (terc- obter se ácido [ 2 “ f S)"- f 1 u o r o -1 - (R) - c i ç l o p r op i 1 ] -1,4 - d i h i d r o - 4-- O X o q u i -n b 1 i n a - 3 ^· · ' -carboxílico em bruto a partir do eluato de clorofórmio:metanol XOcl-
Dissolveu-se o ácido 7-{3-(R)-[1^(térc- òíclepfcqpil'} $ ~B^Xoro*lr |2> £$} ^:f.lwrowlw ΐ W)^tlcl.úpmp±l} ™:1 i I "-ilàMm-á carboxílico em bruto que se obteve acima em ácido clorídrico concentrado (5 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo, e agitou-se a temperatura ambiente durante 20 minutos, depois transferiu-se a solução para uma ampola de decantação e lavou-se com clorofórmio (10 mL x 10 vezes ou mais). Adicionou-se então uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio enquanto se arrefecia sobre gelo a fase aquosa após a lavagem, ajustando-se deste modo o pH a >11, e em seguida ajustou-se o pH a 7,7 adicionando ácido clorídrico concentrado e ácido clorídrico a 1 mol/L. Submeteu-se então a fase aquosa obtida a uma extracção com clorofórmio (100 e com clorofórmio:metanol = 9:1 (100 mL x 2), e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se separar o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se então o resíduo por cromatografia preparativa (desenvolvida com a fase inferior de uma mistura a 7:3:1 de clorofórmio:metanol:água), e purificou-se o produto em suspensão em etanol-éter dietílico, e depois secou-se sob uma pressão reduzida para se obterem 96 mg (30 %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo claro. RMN de (400 MHz, NaOD a 0,1 mol/L em D2O) 6: 0,45-0,65 (4H,m), 1,15-1,30 (1H, m) , 1,50-1,75 (2H, m), 1111 *J'· 3f,25-3 4Ό fli m), 4,90-5,15 (1H, m) J = 9,3 Hz), 8,39 (1H, rstf' 3' 55-7,05 (1H, d, J = 3,7 •2.-00-2' 10 tli' ' 2'lMfa#. 3,75 (2H, m), 4,10-4,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (1H, d,
Ponto M fa&Io; tlf# II õ % Étóecifisí: 5 88 -413 ,-i*
Análise elementar: Para CCl.;
Calculado: C, 55,49 % H, 5,59 % N, 9,71 Determinado: C, 55,74 % H, 5,45 % N, 9,57 Exemplo de Referência 48: 7-Fluoro-l- [2- (5) -fluoro-.l- (R) -ciclopropil] -5- etilo
Suspendeu-se 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)- de etilo (1,414 g, 4,39 mmol) em solução aquosa a 35 % de ácido sulfúrico (15 mL), e enquanto se arrefecia sobre gelo, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (394 mg, 5,70 mmol, 4,5 mL) ao longo de 5 minutos. Agitou-se então a 0°C durante 30 minutos, adicionou-se em seguida uma pequena quantidade de ureia, e ainda a essa temperatura, uma solução aquosa de trihidrato de nitrato de cobre (II) (17,00 g, 70,2 mmol, 155 ml) gota a gota e ao longo d e - 10 minutos-. Agitou-se a durante mais · 5 minutosr -e* adicionou-se óxido de cobre (I) (565 mg, 3,95 mmol) enquanto se agitava violentamente a solução reaccional. Em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos, extraiu-se com clorofórmio (200 mL x 2), e basificou-se ligeiramente a fase aquosa com bicarbonato de sódio, extraindo-se em seguida com clorofórmio (150 mL x 3) . Secou-se então o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se remover o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Submeteu-se então o produto em bruto obtido a uma cromatografia sobre silicagel, obtendo-se desse modo 297 mg (21 %) do composto em titulo sob a forma de um pó amarelo claro a partir do eluato de clorofórmio:metanol = 10:1. RMN de % (400 MHz, C 011::5 6: lf (1H, m), 1,40 (3H, t, J « 7,1 Hz), 1, 53-1,63 (1H, m), 2,51 (3H, t, J » 2,4 HZ) , 3, 85-3, 90 (1H., m) , 4,39 (2H, q, J = 7,2 4 (,77-4,5¾ i—1 m), 6,58 (1H, d, J = = 11,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 3, 2 Hz) .
Exemplo de Referência 49: Ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-
Aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas com um banho de óleo a 120°C uma mistura de 7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-l-(R)-aiíSi&pr©pi 1 ] ®I-ti 1-1 ¢,4-Pihrcra··-1 ~oxoquirn>ii ~3 ·· ' - carboxilato de etilo (325 mg, 1,005 mmol), ácido acético (3 mL) e ácido clorídrico concentrado (1,5 mL) . Adicionou-se então água (30 mL) e arrefeceu-se com gelo, separaram-se os cristais formados por filtração e depois lavou-se com água, com uma solução aquosa de etanol a 5 %, e com éter dietílico, para se obterem 267 mg (90%) do composto em título sob a forma de u pó amarelo claro. RMN de Έ (400 MHz, CDC13) 6: ^1:0-1,75 (2H, m) , 2,58 (3H, t, J = 2,5 Hz), 04 (1H, m), 4,80-5,05 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 8,76 (1H, d, J = = 3,2 Hz), 13,17 (0,7H, d, J = 1, 0 Hz), 13,34 (0,7H, S ig).
Ponto de fusão: 209 a 213°C
Rotação específica: [4]#**'' =
Análise elementar: Para Ci^liiFálQa) Calculado: C, 56, 95 % H, 3,59 % N, 4,74 Determinado: C, 56, 90 % H, 3,74 % N, CO
Exemplo 17: Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1— Γ2— (S) -fluoro-l- (R) -ciclopropill -5-hidroxi-8-itietil-l, 4-
Agitou-se uma mistura de ácido 7-fluoro-l-[2-(S)- ò i -0:·ν:· ffig, : :#>SâÍ MSSÍ|^' ãH^HÍfc (terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (314 mg, 1,388 mmol),, N-metilpiperidina (0,243 itiL, 1,388 mmol), e sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) durante 66 horas enquanto se aquecia com um banho de óleo a 8 0°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de se evaporar o solvente, retomou-se o resíduo em clorofórmio (50 mL) e solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (30 mL) , e depois de se separar a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio (30 mL). Secou-se então a mistura das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se remover o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida para deste modo se obter o ácido 7-{3-(R)-[H (terc- tm ciçl#:r-Dpí 11 HHtH {$} - oxoquinolina-3-carboxílico em bruto.
Dissolveu-se o ácido 7-{3-(R)-[1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidin-l-il}-1-[2—{S)— “Cielspropill 5. * 4-d£Md*tM- oxoquinolina-3-carboxílico em bruto obtido acima em ácido clorídrico concentrado (20 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo, e depois de se agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos, transferiu-se a solução para uma ampola de decantação e lavou-se com clorofórmio (20 mL x 5 vezes). Adicionou-se então à fase aquosa após a lavagem uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio enquanto se arrefecia sobre gelo, ajustando desta forma o pH a >11/ e em seguida ajustou-se o p.H a entre 7,5 e 7,8 adicionando ácido clorídrico concentrado e ácido clorídrico a Submeteu-se então a fase aquosa--· a- uma extracção com clorofórmio ( 100 PliCó, com clorofórmio: metanol = 9:1 (100 mL x 2), e com a camada inferior de uma mistura de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1 (100 mL), e secou-se sobre sulfato de sódio anidro o conjunto das fases orgânicas. Depois de se remover o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Purificou-se então o resíduo por cromatografia preparativa (desenvolvida utilizando a fase inferior de uma mistura a 7:3:1 de clorofórmio:metanol:ágUa.), purificou-se a partir de uma suspensão em éter dietílico, e depois secou-se sob uma pressão reduzida para se obterem 119 mg (43 %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo. RMN de 'H (400 MHz., NaOD a 0,1 mol/.L em D20) 6: 0-,45-0,55 (4H, m), 1,05-1,20 (1H, m), 1,45-1,70 (2fl, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,16 (3H, s) , 3,05-3,20 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,90- 5,10 (1H, m), 6,16 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ponto de fusão: 203 - 206°C
Rotação específica: MêF - »274,4*
Análise elementar: Para CnisaFWsO**!, SiHjO;
Calculado: C, 58,87 % H, 6,35 % N, 9,-81 %
Determinado: C, 59,23 % H, 6,20 % N, 9,48 %
Exemplo 1.8: Ácido 7- [3- (R)'-- M-am±noGi-clopropil) pirrolidin-^l-il·] -8-ciano-l-[2- (S) -fluoro-1- (R)-ciclopropil] -1,4-dih.idro-4- i.sico
Agitou-se uma mistura de 8-ciano-7-fluoro-l-[2-(S)- carboxilato de etilo (250 mg, 0, 785 mmol), 3-(R)-[1-(terc- butoxicarbonilamino)delffiptópiijpirrolidina (267 mg, 1,18 mmol), 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (132 mg, 1,18 rrunol), e sulfóxido de dimetilo (13 mL) durante 2 horas a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Depois de se evaporar o solvente, retomou-se o resíduo em clorofórmio (30 mL) e solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (30 mL), e separou-se a fase orgânica. Secou-se a fase orgânica obtida sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se remover o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico concentrado (4 mL) e ácido acético glacial (4 mL) à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 12 horas enquanto se aquecia com um banho de óleo a 110°C. Depois de se evaporar o solvente, adicionaram-se ácido clorídrico concentrado (2 mL) e água (20 mL), e transferiu-se a solução para uma ampola de decantação lavando-se em seguida com clorofórmio (50 mL)'-. Adicionou-se então uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 mol/L à fase aquosa resultante da lavagem, ajustando desta forma o pH a >12. Em seguida e depois de se lavar com clorofórmio (50 mL), ajustou-se o pH a 8,3 por adição de ácido clorídrico concentrado e de ácido clorídrico a 1 mol/L. Concentrou-se então a fase aquosa obtida até 5 mE sob prssslb ··zlmo£§zmimmt:múl;· ** 10:1 (50 mL x 3), e secou-se a mistura das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se remover o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. O sólido amarelo obtido desta forma foi recristalizado de etanol e depois secou-se sob pressão reduzida para se obterem 124 mg (40%) do composto em título sob a forma de um pó amarelo. RMN de % (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0f 41-0, ¾ (4H, m), 1,66t1, 90 (3H, m), 1, 99-2,03 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 3,57-3,70 (3H, m), 3,79-3,83 (1H, m), 4,03-4,08 (1H, m), S,18-5,31 il$t m) , 7,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 3,9 Hz).
Ponto de fusão: 138 a 140°.C Rotação especifica: [&]
Análise elementar: Para Ai.,
Calculado: c, 60,21 °/< ) H, 5,65 % N, 13,07 % Determinado: c, 60,42 °/< > H, 5,62 % N, 12,72 %
Exemplo 19: Ácido 7 —[3-(R)-(1-aminociclobutil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-l,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico
Agitou-se uma mistura de ácido 7-fluoro-l-[2-(S)- f P;] -eisigpsíópii j 3-¾¾ r:-V'x\J.i<50 · ; ' (2½ ' mgç" ·'' 20 - · atsolit 3~ (R? it^rc:··- butoxicarbonilamino)ciclobutil]pirrolidina (283 mg, 1,18 mmol), trietilamina (0,409 mL, 2,94 mmol), e sulfóxido de dimetilo (5 mL) durante 112 horas enquanto se aquecia com um banho de óleo a 80°C sob uma atmosfera de árgon. Depois de se evaporar o solvente, retomou-se o resíduo em clorofórmio (50 mL) e solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (30 mL)., e depois de se separa a fase orgânica, lavou-se a fase orgânica com salmoura saturada (30 mL).. Secou-se então a fase orgânica obtida sobre sulfato de sódio anidro, e depois de se remover o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Submeteu-se resíduo a uma cromatografia sobre silicagel para se obter o ácido 7- {3- (R) ~ butoxicarbonilami.no) ciclobutil] pirrolidin-l-il}-l- [2- (S) - (R) 2.:“dihi:dro^4:-o^quinolín^;- 3-carboxílico em bruto a partir do eluato com eáo r s fò.mi© % atiumâ 1 ** 20 x l ♦ 0 ácido 7-{3-(R)-[1“(terc- butoxícarbonilamino)ciclobutil]pirrolidin-l-il}-l-[2-(S)- fiudrd-1- (1| -bislopropil:] 3-carboxílico em bruto que se obteve acima foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (5 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo, e depois de se agitar durante 5 minutos num banho de gelo e água, transferiu-se a solução para uma ampola de decantação e lavou-se com clorofórmio (10 mL x 3 vezes). Adicionou-se a fase aquosa lavada uma solução aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio, enquanto se arrefecia sobre gelo, ajustando desta forma o pH a >12, e em seguida ajustou-se o pH w 'lyl por" 'adição d® ácido"'cferiáríeo concentxado s ácido· clorídrico a 1 mol/L. Extralu-se então a fase aquosa obtida com clorofórmio (100 mL x 3) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se remover o agente de secagem por filtração, evaporou-se o solvente sob uma pressão reduzida. Recristallzou-se então o resíduo a partir de acetato de etilo - hexano e secou-se sob uma pressão reduzida para se obterem 99 mg (24 %) do composto em título sob a forma de um pó amarelo. RMN de (400 MHz, δ: 1# 3¾ “l i 45 (1H, m), O KD t—1 1 LO 7—í (1H, m), 1,60-1, 70 (1H, m) , 1,70- -2,50 (8H, m), 3,30- 3,40 (1H, m) , 3,40-3,50 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,56-3,60 (2H,m), 4,03-4,09 (1H, m), 5,00-5,22 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ponto de fusão: 174°C
Análise elementar: Para 0v25Bf0q
Calculado: c, 62,92 % > H, 6,36 °l > N, 10, 01 Determinado: c, 63,20 % > H, 6,22 % , N, O \—i 7-1
Exemplo de Referência 50: Ácido 3-ciano-2,4-difluorobenzóico NVitfXX íV * » \·' λ.
Dissolveu-se di-isopropilamina (56,0 ml., 395 ΙΜ em tetrahidrofurano anidro (400 mL), e agitou-se a solução a -15°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de n^butil-Titio· em hexano (1,52 M;· 260 mT,, 395'· mmol), e agitou-se a solução enguanto se arrefecia sobre gelo durante 1 hora. Arrefeceu-se esta solução a -78¾¾ e adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de uma hora uma solução de 2,6-difluorobenzonitrilo Çb 180 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL). Completada a adição, agitou-se a solução reaccional a ^-78¾ durante 1 hora e depois borbulhou-se dióxido de carbono seco através da solução reaccional durante 30 minutos. Em seguida agitou-se a solução reaccional a -78°c durante mais 1 hora, e depois aumentou-se gradualmente a temperatura, agitando-se em seguida à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se então 100 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L a solução reaccional enguanto se arrefecia sobre gelo e extraiu-se com éter dietílico (500 mL x 2). Lavou-se a fase orgânica total com salmoura saturada (500 mL) e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se deste modo 29,7 g (90 %) do composto em título, amarelo e amorfo. Utilizou-se este produto na reacção subsequente sem purificação adicional. RMN de % (400 MHz, CDC13) δ: 7,10 (1H, m), 8,32 (1H, m) .
Exemplo de Referência 51: 8-Ciano-7-fluoro-l-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]- 1,4-dihidro-4-Qxoquinolina3-carboxilato de etilo .....-Dissolveu-se - ácido - 3-ciano-2,4-difluorobenzóiccr (29,6 g, 162 mmol) em tolueno seco (250 mL), e depois de se adicionar uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida, adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (17,7 mL, 243 mmol) enquanto se agitava a temperatura ambiente. Completada a adição, agitou-se a solução reaccional durante mais 1 hora aquecendo-a com um banho de óleo a 80°C. Em seguida, depois de deixar a solução reaccional arrefecer, concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se tolueno (100 mL) ao resíduo, e levou-se de novo a cabo uma concentração em vazio. Repetiu-se esta operação 3 vezes. Dissolveu-se o concentrado obtido por este processo em tetrahidrofurano anidro (200 ml), e adicionou-se a solução obtida gota a gota, enquanto se agitava e arrefecia em banho de gelo, a uma solução de trietilamina (30 mL) e 3-dimetilaminoacrllato de etilo (24,3 g, 170 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL).Completada a adição, aqueceu-se a solução reaccional ao refluxo durante 12 horas. Em seguida filtrou-se a solução reaccional através de celite (lavando com éter dietílico), concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre uma coluna curta em silicagel. Obteve-se deste modo uma substância castanha oleosa após concentração em vazio dos eluatos de clorofórmio:metanol = 100:1 a 100:3.
Dissolveu-se então esta substância em tetrahidrofurano anidro (300 M.P, adicionou-se-lhe paratoluenossulfonato de 2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (28,2 g, 114 mmol), e enquanto se agitava a "453£';f adicionou-se gora a" gota uitia “solução· de‘r'tr±etilamina (23' ml, 165 rrr.ol·)" em tetrahidrofurano anidro (50 ml)'. Completada a adição, agitou-se a solução reaccional enquanto se arrefecia sobre gelo durante 2 horas e depois agitou-se a temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se então água (300 mL) à solução reaccional, evaporou-se o tetrahidrofurano por concentração em vazio. Adicionou-se mais água (300 ml), e depois extraiu-se com acetato de etilo (400 mL x 3) . Depois de se lavar o conjunto das fases orgânicas com salmoura saturada (50.0 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após uma filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se desta forma uma substância oleosa amarelo acastanhada.
Dissolveu-se esta substância em 1,4-dioxano seco (400 mL) , e enquanto se agitava e se arrefecia sobre gelo, adicionou-se gradualmente hidreto de sódio oleoso a 60 % (4,35 g) . Agitou-se então esta suspensão reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração da solução reaccional até cerca de um terço do volume original, sob uma pressão reduzida, adicionou-se-lhe gradualmente ácido clorídrico a 0,5 mol/L (50 mL) enquanto se arrefecia sobre gelo. Separaram-se os sólidos que precipitaram por filtração, lavou-se com água, e depois lavou-se com pequenas quantidades de etanol frio e de éter dietílico, por esta ordem. Purificaram-se por recristalização a partir de isopropanol os cristais em bruto que se haviam obtido, e secou-se sob uma pressãc reduzida para se obterem 10,6 g (49 %) do composto em título sob a forma de cristais brancos amarelados. :.........:·< J 0: I J ^ V Jv s t ( \ * ' ' ' ' ....... RMN de *H (400MHz, CDCI3) δ: 1,23-1,30 <1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,61-1,99 (1H, m) , 4,00 (1H, m) , 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,10 (1H, dm, J = 63,5 Hz), 7,31 (1H, m)', 8,52 (1H, d, J - 2,6 Hz), 8,77 (1H, m).
[Exemplo de Teste 1]
Mediram-se as actividades anti bacterianas dos compostos desta invenção de acordo com o método padrão desenvolvido pela Sociedade Japonesa de Quimioterapia, com os resultados apresentados em valor de unidades de MIC (micrograma/mL) na tabela que se segue. Para se comparar com os valores de MIC dos compostos desta Invenção, também são reportados na tabela os valores de MIC da levofloxacina (LVFX), da ciprofloxacina (CPFX) e do ácido 7-[3-(R)-(l-âmxnocropll) £i*rslidl£-1--11] ;2- fS}-f luoro-l- . CE) •-«íoloprápill carboxílico (Fármaco de Referência 1}., que foi descrito no PCI/JP&6/Ô02D8.. ,Tabelai E. coli, NIHJ S. flexneri, Ά 5503 Pr. vulgalls, 08601 K. pneumonias, Type 1 Ser. marcescens, 10100 Ps. aoruginosa, 32104 Ps. aeruginosa, 32121 Ps, maltophilia, IID-1275 S, aureus, 209P S. epidermídis, 56500 Str. pyogenes, G-36 Str. faecalis, AICC 19433 S. aureus, 870307 Str. pneumoniae J24 E, coli, NIHJ S. flexnerl, 2A 5503 Pr. vuXgalis, 06601 K. pneumoniae, Type 1 Ser. marcescens, 10100 Ps. aeruginosa, 32104 Ps. aeruginosa, 32121 Ps. maltophilia, IID-1275 S. aureus, 209P S. epidermídis, 56500 Str. pyogenes, G-36 Str. faecalis, M£ 19433 S. aureus, 870307 Str. pneumoniae J24
Exemplo 11
Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 10
[Exemplo de Teste 2] ·· Para composto-” •'des-cri-tO'· como ' 'Exemplo' 1' desta invenção, levou-se a cabo o teste de micro núcleos na medula óssea de murganhos pelo seguinte método.
Utilizaram-se grupos de murganhos, cada um dos quais constituído por cinco animais do sexo masculino e com seis semanas de idade, Slc:ddY. Dissolveu-se numa solução de NaOH a 0,1 mol/L em soro salino diluído, o composto desta invenção que se descreveu como Exemplo 1, e o ácido 7- [3- (R)-* } |>irsplidis··· X~ii] - S-f iucra-I- £2.-*S| -f lmro-v-lv·· (t) cpílj i á -diMdro- carboxílico (Fármaco de Referência 1) descrito no PCT/JP96/00208. Utilizou-se como controlo a solução de NaOH a 0,1 mol/L em soro salino diluído que se utilizara como solvente, e a título de Fármaco de Referência positivo, utilizou-se uma solução de um fármaco, preparada dissolvendo e diluindo a ciclofosfamida (CP) em soro salino. Desinfectaram- se todas as soluções de fármacos por filtração através de filtros Milex GS de 0,22 μτη. Administrou-se uma única dose de cada solução de fármaco, por via endovenosa, de 10 mL/kg, a uma taxa de administração de 0,2 mL/minuto. Passadas 24 horas após a administração, recolheram-se células de mieloma do osso fémur, prepararam-se os plaqueamentos respectivos, e contrastaram-se estes plaqueamentos com laranja acrílico. Recorrendo a um. microscópio de fluorescência, observaram-se 1.000 eritrócitos para cada murganho individual, e calculou-se a frequência de ocorrência de eritrócitos policromáticos micro nucleados e a razão entre eritrócitos ortocromáticos e eritrócitos policromáticos a pâXdrlr-d© IODO- «rifròcitva. ...... A titulo de resultado, não foi observada qualquer diferença significativa na taxa de indução de micro núcleos por comparação do controlo com qualquer um dos grupos relativos a administrações de 25, 50, e 100 mg/administração do composto descrito como Exemplo 1 e portanto a questão colocada tem uma resposta negativa. Isto é, verificou-se que o composto descrito como Exemplo 1 era extremamente fraco como indutor de micro núcleos, e portanto possuía uma segurança elevada.
Em contraste, com o composto de comparação, ácido 7“ [3- (R) - (1-amínociclopropíl)pirrolidin-l-il] - β-fluoro-l-[2-(S) - 3-carboxilico (Fármaco de Re-ferênciá 1) descrito no PCT/JP96/002Q8, a indução de micro núcleos em comparação com o controlo era claramente evidente nos grupos a que se administraram 50 e 100 mg/kg.
Estes resultados mostram que o composto descrito como Exemplo 1 desta invenção, no qual 0 átomo de flúor da posição 6 do composto em comparação, o ácido 7—[3—(R) — (1-smin-opiclopro-pil}“ (SI ~£luois iRI “ ©1 cloptop-i-lj ~I ~ 1,iSR™3-carboxílico descrito no PCT/JP96/00208, é substituído por um átomo de hidrogénio, exibe uma acção anti bacteriana potente contra um largo espectro tanto de bactérias gram negativas como de bactérias gram positivas, incluindo bactérias ‘resistentes, e no entanto apresenta unta segurança e-levada;.
[Exemplo de Teste 31
Para o composto desta invenção descrito como Exemplo 1, determinaram-se as concentrações no sangue e em órgãos após uma administração por via oral, utilizando os métodos seguintes. Também se fizeram medições para o Fármaco de Referência 1, utilizando os mesmos métodos. Método 1: Testes em Animais
Preparou-se uma solução para administração dissolvendo o composto testado a uma concentração de 2 mg/mL (sob a forma de um composto livre) em água destilada,, e utilizando uma seringa descartável de 2,5 mL ou uma sonda metálica oral, a solução foi administrada por via oral a uma dose de 20 mg/kg a ratos jejuados (Crj: CD IGS; machos; 7 semanas de idade; Charles River Japan, Inc.).
Sacrificaram-se os grupos de teste de adsorção (4 ratos por grupo; no total 6 grupos) anestesiando-os com éter e retirando-lhes o sangue, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, ou 6 horas após a administração do fármaco, e tomaram-se amostras do sangue, do fígado, dos rins e dos pulmões. No sangue separou-se o soro de que se prepararam amostras por centrifugação (3000 rpm x 15 minutos, 4°C) após coagulação. Homogeneizaram-se os tecidos após se adicionarem 3 a 5 mL de solução tampão 0,1 M de fosfato (pH 7,0) e recolheram-se os sobrenadantes da rpm x · 15’ minutos; 4°C).
Os grupos de teste de excreção (4 ratos por grupo) foram colocados numa jaula metabólica depois da administração do fármaco, e obtiveram-se amostras de urina a entre 0 a 4 horas e a entre 4 e 24 horas enguanto se arrefecia sobre gelo, e na altura da amostragem, o interior da jaula foi lavado com cerca de 15 mL de solução de tampão fosfato a 0,1 mol/L (pH 7,0) para se recuperar a urina ligada ao interior da jaula. Para se averiguar a presença de glucuronido e de outros compostos conjugados, uma parte da amostra foi separada, hidrolisada com uma guantidade eguivalente de solução aguosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L, e em seguida foi neutralizada com ácido clorídrico a 0,5 mol/L> e as medições de concentrações foram feitas sobre amostras preparadas desta forma. Método 2: Medições das Concentrações de Fármacos
As determinações quantitativas das concentrações de fármacos em amostras líquidas foram levadas a cabo por um método de bioensaio em poço de agar utilizando a estirpe ATCC6051 de B. subtilis como organismo para o teste. Preparou-se um meio para o teste inoculando uma suspensão contendo 5 x 107 CFU/mL de esporos da bactéria do teste, a uma proporção de 1 % num agar nutriente (Eiken Kagaku) que havia sido esterilizado a 121°C durante 15 minutos e depois arrefecido até cerca de 50°C. Depois de se colocar 10 mL destes meio em cada uma de uma série de placas de Petri esterilizadas e com sclrdrfi'caçâo horizontal, e fizeram-se quatro orifícios com diâmetro de 8 mm para se preparar uma placa com meio de teste. Utilizou-se o Sistema de Bioensaio TDA-1 (Dainippon Seiki) para a preparação dos meios das placas de teste. Para as medições, foram preparadas as amostras em teste (diluídas com soro ou com solução de tampão fosfato, consoante necessário), séries de diluições das soluções de fármacos para calibração (séries de diluições a metade preparadas de modo a que o diâmetro do anel de inibição seja de entre cerca de 10 e 3 0 mm)., e uma solução de fármaco de referência (uma solução de fármaco com uma concentração conhecida para a correcção dos erros entre placas; normalmente, utiliza-se uma concentração de que resulte um anel de inibição com cerca de 20 mm de diâmetro), e colocaram-se cerca de 50 μΐι da amostra em teste (ou da solução do fármaco para calibração) em cada um de dois dos quatro orifícios de cada placa, e colocou-se 5 0 μΐ da solução de referência em cada um dos outros dois orifícios. Depois de se adicionar a amostra, deixou-se repousar o sssào da placa durante 1 hora a 4®£ para ocorrer a dispersão preliminar, e depois levou-se a cabo a cultura a 37°C durante cerca de 18 horas, e mediram-se os diâmetros dos anéis de inibição utilizando CA-400 (Dainippon Seiki). Mediram-se as concentrações das amostras em teste utilizando uma curva de calibração determinada pela curva de regressão de segunda ordem dos valores dos logaritmos da concentração de fármaco na curva de calibração obtida com a série de diluições, e pelos diâmetros dos anéis de inibição.
Para a concentração dos tecidos (em μg/Itιl), determinou-se a concentração (em pg/mL) no sobrenadante 'horaogenado; · a :partir de- 'um-peso conhecido do tétéká&^iqf'·'· e da quantidade de tampão fosfato que se adicionou (mL)·, utilizando-se a equação seguinte: [Concentração no tecido] = [Concentração no homogenado] x ([Peso de tecido] + [Quantidade de solução tampão])/[Peso de tecido]
Determinou-se a taxa de excreção urinária (em %) a partir da quantidade (em μς) de fármaco que se administrou, da quantidade (em mL) de urina (ou de solução de lavagem), e da concentração(em μg/mL) na urina (ou na solução de lavagem): [Taxa de excreção urinária] = 100 x ([Quantidade de urina] x [Concentração na urina])/[Quantidade de fármaco administrada] Método 3: Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos
Para cada um dos fármacos, calcularam-se os parâmetros farmacocinéticos nos ratos com base na concentração média, por análise não compartimentada, e utilizando o programa de análise de farmacocinética, PSAG-CP (Asmedica). A concentração no soro e a concentração nos órgãos para o fígado, os rins, e os pulmões do composto do Exemplo 1 e do fármaco de Referência 1, determinados pelos métodos acima, estão listados na Tabela 2.
Tabela 2
Composto Composto Fármaco de (produto de do Referência adição) Exemplo 1 (1 MsOH, 1 (1 HC1, 0,25 IPA, a,25 H20) H20) Soro vtssS: tp§ f iSbí tf· 11,6 ti* (h) Λ ...» ASCo-4h j .s ·>. 2,3 Tecido Figado 27,4 11, 6 Missá gí Rim 14,2 5,0 Pulmão ,· ·'> 30 Figado 34,5 Í11 . >v, 10,4 (4,§) ASCo-^h Rim ,1 vv >· V.* ,í 29,0 n- 1¾ (tecido/soro) ^ f j Pulmão 10,0 5,3 ít/3) (continuação) ν' > £·: >' Composto Composto Fármaco de (produto de do Referência adição) Exemplo 1 (1 MsOH, 1 (1 HC1, 0,25 IPA, 0,25 H20) H20) Taxa de ta 1-í i recuperação 0 a 24 horas após urinária adição dos compostos conjugados 8,7 (por dose)
Tal como é aparente na Tabela 2, verificou-se que o composto desta invenção se encontrava distribuído a concentrações mais elevadas, tanto no soro como nos tecidos;, quando comparado com o Fármaco de Referência 1. É portanto aparente que o composto desta invenção apresenta uma excelente absorção, por via oral. também é aparente que o composto desta invenção é excelente quanto à sua penetração nos tecidos.
As estruturas dos compostos que se compararam quanto às suas actividades são tal como se segue.
Composto descrito Composto descrito no como Exemplo 1 no PCT/JP96/00208 Fármaco de Referência 1
..caos*
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos desta invenção exibem actuação anti bacteriana excelente contra uma larga gama de bactérias tanto gram negativas como gram positivas e, em especial, exibem uma actividade anti bacteriana potente mesmo contra bactérias resistentes gram positivas, tais como o Staphilococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), o Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina (PRSP), o Enterococcus resistente a vancomicina (VRE), etc., e contra bactérias resistentes a quinolonas, e no entanto apresentam excelentes características de segurança, tais como darem resultados negativos em testes de micro núcleos, e apresentam farmacocinéticas excelentes, tais como serem melhores quanto as taxas de recuperação na urina e serem excelentes quanto & sua absorção por via oral quanto à sua penetração nos tecidos, etc. Os compostos desta invenção são portanto úteis como compostos anti bacterianos, para serem utilizados em quimioterapia contra as infecções microbianas.
Lisboa, 27 de Novembro de 2007

Claims (9)

  1. ϊ.; Um composto representado pela fórmula geral (I) seguinte, os seus sais, e os hidratos destes compostos:
    [em que R1 represente um grupo alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo cíclico contendo 3 a 6 átomos de carbono, que pode ter um substituinte, um grupo arilo, que pode ter um substituinte, um grupo heteroarilo, que pode ter um substituinte, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino contendo 1 a 6 átomos de carbono; !r represente m grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um átomo de hidrogénio, em O s que R e ο I* mencionado acima possam ser integrados para formarem uma estrutura anelar ao incorporarem parte do esqueleto da molécula que substituem, podendo o anel que desta forma se gera conter um átomo de enxofre como átomo constituinte "ds anel; e podendo este anel ser substituído, com· um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ter um substituinte; ívs represente um grupo fenilalquilo constituído por um grupo alquileno contendo 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo contendo 2 a 7 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo, um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloíloximetilò, um grupo etoxicarbonilo, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo 5-alquil-2-oxo-l,3-dipxole-4-ilmetilo, ou um grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo; S4 represente um grupo alquilo contendo 1 ao 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo tiol, ou um grupo halogenometilo, e entre os grupos acima o grupo amino acima pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo acilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo formilo: A representa um átomo de azoto ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (II):
    X
    a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo amino, um átomo de halogéneo, um grop-o ciano, um grupo halogenometilo, um grupo halogenometilo, ou um grupo halogenometoxilo, entre os grupos acima, o grupo amino pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo com entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo acilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, e um grupo formilo, em que tr e grupo mencionado acima possam ser integrados para formar uma estrutura anelar por incorporação de uma parte do esqueleto da molécula original, podendo o anel que por este processo se forma conter um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre como átomo substituinte no anel, e podendo este --anel ser substituído com um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, que pode ter um substituinte) ; os grupos Rh e R6 representam independentemente um grupo alquilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, um átomo de hidrogénio, ou um grupo carboxilo substituído derivado de um arninoácido, de um dipéptido, ou de um tr.ipép.tido, em que o grupo alquilo possa ter um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por um grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, e um átomo de halogéneo; e n represente um inteiro, 1 ou 2] . 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, os seus sais ou os hidratos destes compostos, em que o composto com a fórmula (I) seja um composto estereoquimicamente puro. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, os seus sais ou os hidratos destes compostos, em que n na fórmula (I) seja 1. 4. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais R3 na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio. . *··.· · - · · .· A· 5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais R*· na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio. 6. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais R4 na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio. 7. Os composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais A na fórmula (I) seja uma estrutura parcial representada pela fórmula (II). 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais na fórmula (II) seja um grupo metoxilo, um grupo metilo, um grupo difluorometoxilo, um átomo de flúor ou um átomo de cloro. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais X': na (II) seja um grupo metoxilo ou um grupo metilo.
  2. 10. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 9, os seus sais ou os hidratos destes 5 compostos, nos quais tanto R como na formula (I) seja um átomo de hidrogénio. 11. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 9, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais um de entre R5 ou R6 na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio e o outro seja um grupo metilo. 12. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 9, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais nos quais um de entre R5 ou R6 na fórmula (I) seja um átomo de hidrogénio e o outro seja um grupo carboxilico substituído derivado de um aminoácido, de um dipéptido, ou de um tripéptido. 13. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 12, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais o grupo alquilo cíclico contendo 3 a 6 átomos de carbono, que pode ter um substituinte, em Rq. seja um grupo halogenociclopropilo. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 13, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais o grupo halogenociclopropilo seja um grsgxj l,2-cis-2- halogenociclopropilo. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 14, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais o grupo halogenociclopropilo seja um substituinte estereoquimicamente puro. 16. 0 composto de acordo com a reivindicação 15, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais o grupo halogenociclopropilo seja um grupo (IR, 2 S) —2 — halogenociclopropilo. 17 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, os seus sais ou os hidratos destes compostos, nos quais o átomo de halogéneo do grupo halogenociclopropilo seja um átomo de flúor. 18. ácido 7-[3-(R)- (l-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílieo, e os seus sais ou hidratos; ácido 7-[3-(R)-(l-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico, e os seus sais ou hidratos; ácido 7-[3-(R)-(l-aminociclopropil)pirrolldin-l-il]-1- [2— (S) -fluoro-1- (R)“:ainlnpSdpiI1 -8-cloro-l, 4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 7- [3- (R) - 1—[2—(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-fluoro-I,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilico, e os seus sais ou hidratos; ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-l-il]- 1- [2— (S) -f luoro-1- (R) ^aiclopríipil] -8-difluorometoxi-l, 4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou Mdr&tos; ......... ....... ... . ácido 7-[3-(R)-[1- (metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil) .pirrolidin-l-il]-l-[2- (S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4- oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-l-il] -1- [2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil- 4-oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 7-[3-(R)-[l-(etilamino)ciclopropil]pirrolidin-l-il] -1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-lr 4-dihidro-8-metil- 4-oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 5-amino-7-[3-(R)-(l-aminociclopropil)pirrolidin-1-il] -1-[2-(S)-fluoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-fluoro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido p-- Op --(1-ajsinocIc 1 opr opiI rrolidis 1-il] -1-[2-(Ξ)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi- 4-oxoqulnolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 5-amino-7-[3- (R)-(l-aminociclopropil)pirrolidin- 1-il]-1-[2-(S)-£luoro-l-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 5-amino-7-[3- (R)- fl·™ (metilarnino)ciclopropil]pirrolidin-1-il] -1- [2— (S) -fluoro-1- (R)-'âiel€!pr#pii] -1, 4-dihidro-8-metoxí- 4-oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 10-[3- (R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1- [1,4]benzoxazina-6-carboxílico, e os seus sais ou hidratos; ácido 1-(ciclopropil)-8-metil-7-[3-(R)—[1- ciclopropil]pi oxoquinolina-3-carboxílico, e os seus sais ou hidratos;
  3. 19. Um medicamento, que inclua a titulo de agente activo o composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, os seus sais ou os hidratos destes compostos.
  4. 20. Um agente anti bacteriano, que inclua a titulo de agente activo o composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, os seus sais ou os hidratos destes compostos.
  5. 21. Um agente terapêutico para uma doença infecciosa, que inclua a titulo de agente activo o composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, os seus sais ou os hidratos destes compostos.
  6. 22. Um método para se produzir um medicamento, que inclua formular-se o composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, os seus sais ou os hidratos destes compostos, a titulo de agente activo.
  7. 23. Um método para se produzir um agente anti bacteriano, ou um agente para tratar uma doença infecciosa, que inclua formular-se o composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, os seus sais ou os hidratos destes compostos, a título de agente activo.
  8. 24. A utilização do composto que inclua formular-se o composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, os seus sais ou os hidratos destes compostos, para a produção de um medicamento.
  9. 25. A utilização do composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, dos seus sais ou dos hidratos destes compostos, para a produção de um medicamento. Lisboa, 27 de Novembro de 2007
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