NO316516B1 - Substituerte aminocykloalkylpyrrolidinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasøytiske preparater og antibakterielle medikamenter inneholdende slike forbindelser - Google Patents

Substituerte aminocykloalkylpyrrolidinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasøytiske preparater og antibakterielle medikamenter inneholdende slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO316516B1
NO316516B1 NO982297A NO982297A NO316516B1 NO 316516 B1 NO316516 B1 NO 316516B1 NO 982297 A NO982297 A NO 982297A NO 982297 A NO982297 A NO 982297A NO 316516 B1 NO316516 B1 NO 316516B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon atoms
fluoro
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO982297A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982297L (no
NO982297D0 (no
Inventor
Makoto Takemura
Youichi Kimura
Hisashi Takahashi
Kenichi Kimura
Hitoshi Ohki
Satoru Miyauchi
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO982297D0 publication Critical patent/NO982297D0/no
Publication of NO982297L publication Critical patent/NO982297L/no
Publication of NO316516B1 publication Critical patent/NO316516B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte amino-cykloalkylpyrrolidindenvater, en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av farmasøytiske midler, farmasøy-tiske preparater omfattende slike forbindelser, antibakterielle medikamenter omfattende slike forbindelser, samt mellomprodukter til bruk ved fremstilling av slike forbindelser
Tekni<g>k område
Oppfinnelsen vedrører en anti-bakteriell forbindelse som er anvendbar for farmasøytiske preparater, medikamenter for dyr, medikamenter for anvendelse innen fiskeri og anti-bakterielle konserveringsmidler og også anti-bakterielle medikamenter og anti-bakterielle preparater som inneholder forbindelsen
Bakgrunnsteknikk
Siden oppdagelsen av norfloxacm har antibakteriell aktivitet og fordeling etter administrasjon av kmolon-anti-bakterielle midler blitt forbedret, og mange forbindelser anvendes nå innen det kliniske området som k^emoterapeutiske midler som er effektive i behandling av nesten systemiske infeksiøse sykdommer
I de senere år har imidlertid bakterier med lav sensitivitet overfor disse medikamenter vært økende innen det kliniske området Som tilfellet med en Staphylococcus aureus-variant (MRS A) som er ikke-sensitiv overfor |J-1 akt am-antibiotika, er også bakterier som har lav sensitivitet overfor kinolon-anti-bakterielle midler økende blant bakterier som er resistente overfor andre medikamenter enn kmolon-anti-bakterielle midler Som en følge har utvikling av medikamenter med høy effektivitet vært ønsket innen det kliniske området
Fordi en bivirkning hvori alvorlig konvulsjon induseres ved den samtidige anvendelse av et ikke-steroid" anti-mf lamma - torisk medikament og andre bivirkninger slik som fototoksi-sitet o 1 har blitt har i tillegg stor virksomhet også vært rettet mot utviklingen av kinolonforbindelser som har høyere sikkerhet
Publikasjonen Chem Pharm Bull 42(7), 1994, 1442-1454, Kimura et al vedrører fremstilling av en serie 7-[3-{l-ammoalkyl og l-aminocykloalkyl)-1-pyrrolidinyl] kmoloner, og evaluering av deres biologiske egenskaper JP-A-62-234082 vedrører pyridonkarboksylsyrederivater som er anvendbare som antibakterielle midler med forbedret antibakteriell evne JP-A-5-163244 vedrører pyridonkarboksylsyrederivater som antimikrobielle forbindelser som er anvendbare for medisiner, medisiner for dyr og sjødyr, og antimikrobielle konserveringsmidler JP-A-7-300416 vedrører et Nx-(1, 2-cis-2-halo-gencyklopropyl)-substituert pyridonkarboksylsyrederivat som er anvendbart som en medisin for mennesker, dyr og fisk, et agrokjemikalie eller et konserveringsmiddel for næringsmidler, som har antimikrobiell virkning
Omtale av oppfinnelsen
I betraktning av det ovennevnte, er det i oppfinnelsens sam-menheng blitt utført omfattende undersøkelser med det mål å tilveiebringe en fremragende forbindelse som kan tilfreds-stille de tidligere nevnte krav og som et resultat er det funnet at et substituert aminometylpyrrolidin-derivat representert ved den følgende formel (I) og salter derav har et bredt område av anti-bakterielt spektrum, viser sterk anti-bakteriell aktivitet mot kinolon-resistente bakterier inkluderende Gram-positive bakterier, særlig MRSA, og har også fremragende fordeling og sikkerhet Den foreliggende oppfinnelse er blitt gjennomført på basis av disse funn
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den representeres ved formel (I) hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har l tal 6 karbonatomer,
R2 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer,
R3 representerer et hydrogenatom,
R<4> representerer et hydrogenatom, og R<5> representerer et halo-gena tom,
R6 og R7 representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har l til 6 karbonatomer,
n er et helt tall 1 til 3, og
Q er en delstruktur representert ved formel (II)
hvor R<8> representerer en cyklopropylgruppe eller en 2-halogencyklopropylgruppe,
i
R<9> representerer et hydrogenatom,
X<1> representerer et halogenatom eller et hydrogenatom,
R<10> representerer ez hydrogenatom, en ammogruppe, en hydroksylgruppe, en tiolgruppe, en halogenmetylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer,
hvor aminogruppen kan ha minst en substltuent valgt fra gruppen bestående av en formylgruppe, en alkylgruppe som har l til 6 karbonatomer og en acylgruppe som har 2 til 5 karbonatomer,
A<1> representerer et nitrogenatom, eller en delstruktur representert ved formel (III)'-
hvor X<2> representerer et hydrogenatom, en aminogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en halogenmetylgruppe, en halogenmetoksylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer,
hvor aminogruppen kan ha minst en substituent valgt fra gruppen bestående av en f ormylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe som har 2 til 5 karbonatomer, og
CH,
I 3
X<2> og R<8> kan være kombinert til å danne en -0-CH2-CH- gruppe, og
Y<1> representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en acetoksymetylgruppe, en pivaloyloksymetylgruppe, en etoksykar-bonylgruppe, en cholmgruppe, en dimetylaminoetylgruppe, en 5-mdanylgruppe, en ftalidmylgruppe, en 5-alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-ylmecylgruppe, en 3-acetoKsy-2-oksobut:ylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en alkoksymetyl-gruppe som har 2 til l karbonatomer eller en fenylalkylgruppe bestående av en alkylengruppe som har l til 6 karbonatomer og en fenylgruppe,
og dens salter og hydrater derav
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i en utførelsesform også
den tidligere nevnte forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvor R<B> er en 2-halogencyklopropylgruppe
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i en ytterligere ut-førelsesform den tidligere nevnte forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvor 2-halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en l,2-cis-2-halogencyklopropylgruppe
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i en ytterligere ut-førelsesform den tidligere nevnte forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvor 1,2-cis-2-halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en stereokjemisk ren substituent
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i en ytterligere ut-førelsesform den tidligere nevnte forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvor 2-halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i en ytterligere ut-førelsesform den tidligere nevnte forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvor halogenatomet i 2- halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er et fluoratom
Den foreliggende oppfinnelse vedrører i en ytterligere ut-førelsesform den tidligere nevnte forbindelse, dens salter og hydrater derav, hvor forbindelsen med formelen (I) er en stereokjemisk ren forbindelse
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), dens salter og hydrater derav ifølge oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at en forbindelse representert ved formel (VI)
hvor X<5> er en utgående gruppe, Y<3> er den Y<1> som er definert i det foregående eller en gruppe representert ved formel (VII) hvor hver av Y<31> og Y<32> er et fluoratom eller en alkylkarbonyloksygruppe som har 2 til 5 karbonatomer, og R13, R14, R15, A<3> og X<6> tilsvarer R<8>, R9, R10, A<1> og X<1> som definert i det foregående, får reagere med en forbindelse representert ved formel (IX)
hvor R<111> er den R<1> som er definert i det foregående eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen og R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R7 og n er som definert i det foregående, eller med et syreaddisjonssalt derav,
beskyttelsesgrupper fjernes, om nødvendig, og forbindelsen med formel (I), dens salter eller hydrater derav utvinnes
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den representeres ved formel (IX) hvor R<111> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe som har l til 6 karbonatomer eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, idet aminogruppe-beskyttelsesgruppen er valgt fra alkoksykarbonylgrupper valgt fra tert-butoksykarbonyl, 2,2,2 -1rikloretoksykarbonyl, aralkyloksykarbonylgrupper valgt fra benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitro-benzyloksykarbonyl, acylgrupper valgt fra acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl, benzoyl, alkyl- eller aralkylgrupper valgt fra tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, trifenylmetyletere valgt fra metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, og silylgrupper valgt fra trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenylsilyl,
R<2> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer,
R<3> representerer et hydrogen,
R<*> representerer et hydrogenatom og R<5> representerer et halogenatom,
R<6> og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, n er et helt tall 1 til 3,
eller et syreaddisjonssalt derav
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel (I), dens salt eller et hydrat derav ifølge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et antibakterielt medikament som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel (I), dens salt eller et hydrat derav ifølge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel (I), dens salt eller hydrat derav ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling, forebygging eller lindring av infeksi-øse sykdommer
Andre utførelsesformer av forbindelsen representert ved formel (I), og dens salter og hydrater derav, og av forbindelsen representert ved formel (IX), eller et syreaddisjonssalt derav, i henhold til oppfinnelsen fremgår av de uselv-stendige patentkrav
Andre formål og fordeler ved den foreliggende oppfinnelse vil bli åpenbare utover i beskrivelsen
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Substituenter av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) er beskrevet i det etterfølgende
Substituenten R<1> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og alkylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer Foretrukket er alkylgruppen metyl-, etyl-, n-pro-pyl- eller isopropylgruppé
Substituenten R<2> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer
Alkylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 1 til S karbonatomer og er foretrukket metyl-, etyl-, n-propyl-eller isopropylgruppé
Substituenten R<3> representerer et hydrogenatom
Substituenten R<4>representerer et hydrogenatom, og R<3> representerer et halogenatom
Som halogenatom er fluoratom eller kloratom ønskelig
Substituentene R<6> og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og alkylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer og er foretrukket metyl-, etyl-, n-propyl-eller isopropylgruppé
Tegnet n er et helt tall 1 til 3, og den tilsvarende ring kan være en cyklopropan- til cyklobutanring Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at denne delen er en cyklisk struktur Som n, er 1 særlig foretrukket
Q er en delstruktur av et kondensert heterocyklisk system representert ved den følgende formel (II)
Substituenten R<8> representerer en cyklopropylgruppe eller 2-halogencyklop ropy1gruppe
Fluoratom er foretrukket som halogenatom
Substituenten R<9> representerer et hydrogenatom
Substituenten X<1> representerer et halogenatom eller et hydrogenatom, og fluoratom er foretrukket i tilfellet med halogenatom Av disse er fluoratom eller hydrogenatom foretrukket som substituenten
Substituenten R<10> representerer et hydrogenatom, en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en tiolgruppe, en halogenmetylgruppe, en alkylgruppe med l til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvor aminogruppen kan ha minst en substituent valgt fra gruppen bestående av en formylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer
Alkylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med l til 6 karbonatomer og er foretrukket metyl-, etyl-, n-propyl-eller isopropylgruppé Alkenylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 2 til 6 karbonatomer og er foretrukket en vinylgruppe Alkynylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 2 til 6 karbonatomer og er foretrukket en etynylgruppe Som halogen i halogenmetylgruppen er fluor særlig foretrukket, og dets antall kan være 1 til 3 Alkoksylgruppen er foretrukket metoksylgruppe
Som substituenten R<10> er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en ammogruppe foretrukket, og en metylgruppe eller en usubstituert aminogruppe er særlig foretrukket Når A<1> er en delstruktur representert ved formel (III)
er X<2> et hydrogenatom, en ammogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en halogenmetylgruppe, en halogenmetoksylgruppe, en alkylgruppe med l til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1 til 6 karbonatomer Aminogruppen kan ha minst en substituent valgt fra gruppen bestående av en formylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe med 2 til 5 karbonatomer
Alkylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer og er foretrukket metyl- eller etylgruppe
Alkenylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 2 til 6 karbonatomer og er foretrukket vmylgruppe Alkynylgruppen kan være enten rett eller forgrenet kjede med 2 til 6 karbonatomer og er foretrukket etynylgruppe Som halogen i halogenmetylgruppen er fluor særlig foretrukket, og dets antall kan være 1 til 3 Alkoksylgruppen er foretrukket metoksylgruppe Som halogen i halogenmetoksylgruppen er fluor særlig foretrukket, og dets antall kan være 1 til 3
Av disse substituenter er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1 til 6 karbonatomer foretrukket Mest foretrukket er en metyl- eller metoksylgruppe I tillegg kan X<2> og R<8> være kombinert til å danne en
Når A<1> er en delstruktur representert ved formel (III)
er en foretrukket kombinasjon av R10 og X<2> at R10 er en ammogruppe, et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og X<2> er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, et halogenatom, en halogenmetoksylgruppe eller et hydrogenatom
I en mer foretrukket kombinasjon er R<10> ammogruppe, hydrogenatom, hydroksylgruppe eller metylgruppe og X<2> er metylgruppe, metoksylgruppe, fluoratom, kloratom, difluormetoksylgruppe eller hydrogenatom
I en mest foretrukket kombinasjon er R<10> ammogruppe, hydrogenatom, hydroksylgruppe eller metylgruppe og X<2> er metylgruppe eller metoksylgruppe
For disse R<10> og X<2> er X<1> foretrukket fluoratom
Når substituentene X<1> og X<2> hver uavhengig er et halogenatom, er fluoratom særlig foretrukket som X<1> og fluoratom eller kloratom er ønskelig som X<2>
I det etterfølgende beskrives 2-halogencyklopropylgruppen av R<8>
Hva angår halogenatomet, kan et fluoratom og et kloratom eksemplifiseres, hvorav fluoratom er særlig foretrukket
Hva angår det stereokjemiske miljø av denne delen, er det særlig foretrukket at halogenatomet og pyridonkarboksylsyre-delen inntar cis-konfigurasjon med hensyn til cyklopropan-ringen
Enantiomere isomerer kan foreligge ene og alene på grunn av denne cis-2-halogencyklopropyl-delen av R<8>, og sterk anti-bakteriell aktivitet og høy sikkerhet har blitt bekreftet i begge disse isomerer
Når forbindelsen med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse har en struktur hvori diastereomerer foreligger, er det ønskelig å administrere forbindelsen ifølge oppfinnelsen til mennesker og dyr som en forbindelse bestående av en enkelt diastereomer Betegnelsen "bestående av en enkelt diastereomer" som anvendt heri betyr ikke bare det tilfellet hvori den andre diastereomer er fullstendig fraværende men også et tilfelle hvori forbindelsen er i en kjemisk ren form Med andre ord, den andre diastereomer kan være inneholdt i en slik mengde at den ikke utøver påvirkninger på fysiske kon-stanter og fysiologiske aktiviteter
Videre betyr betegnelsen "stereokjemisk ren" som anvendt heri at når en forbindelse foreligger i et flertall av lsomer-former på grunn av tilstedeværelsen av asymmetriske karbonatomer, består forbindelsen av kun en av disse isomerer Betegnelsen "ren" i dette tilfellet kan også forståes på samme måte som i det ovennevnte tilfellet
Pyridonkarboksylsyre-derivatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som sin fri form eller som et syreaddisjonssalt eller et salt av karboksylgruppe Eksempler på syreaddisjonssalt inkluderer uorganiske syresalter slik som hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, hydrojodid, fosfat ol og organiske syresalter slik som acetat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, citrat, maleat, fumarat, laktat o 1
Saltet av karboksylgruppe kan være enten et uorganisk eller organisk salt, som inkluderer litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt og lignende alkalimetallsalter, magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende jordalkalimetallsalter, ammonmmsalt, tnetylammsalt, N-metylglukammsalt, tris-(hydroksymetyl) - ammometansalt o 1
Disse frie former, syreaddisjonssalter og karboksylgruppe-salter av pyridonkarboksylsyre-derivatet kan også foreligge som hydrater
På den annen side, er kmolon-derivatet hvis karboksylsyre-del er en ester anvendbart som et syntese-mellomprodukt eller prodrug Por eksempel er alkylestere, benzylestere, alkoksy-estere, fenylalkylestere og fenylestere anvendbare som syntese-mellomprodukter
Estere for anvendelse som prodrugs er slike som lett spaltes i kroppen til å gi fri form av karboksylsyre, og illustrerende eksempler på slike inkluderer acetoksymetylester, pivaloyloksymetylester, etoksykarbonylester, cholinester, dimetylammoetylester, 5-indanylester og oksalkylestere slik som f calidmylester, 5-alkyl-2-okso-I, 2-dicksoi-4-ylmetyl-ester, 3-acetoksy-2-oksobutylester o 1
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) kan fremstilles ved hjelp av forskjellige metoder, f eks ved hjelp av en foretrukket metode hvor en forbindelse representert ved formel (VI)
hvor X<5> er en substituent som tjener som en utgående gruppe, slik som et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en substituert eller usubstituert fenylsulfonylgruppe eller en substituert eller usubstituert alkylsulfonylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, Y<3> er den Y<1> som er definert i formelen (II) eller en gruppe representert ved formel (VII)
hvor hver av Y<31> og Y<32> er et fluoratom eller en alkylkarbonyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, og R13, R1<4>, R15, A<3> og X<6> tilsvarer Ra, R9, R1<0>, A<1> og X<1> som definert i formelen (II) , får reagere med en forbindelse representert ved formel
(IX)
hvor R<111> er den R<1> som er definert i formelen (I) eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen og R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og n er som definert i formelen (I), eller med et syreaddisjonssalt derav
Reaksjonen kan utføres med eller uten et løsningsmiddel Eksempler på løsningsmiddelet for anvendelse i reaksjonen inkluderer slike som er merte under reaksjonsbetingelsene, slik som dimetylsulfoksyd, pyridm, acetonitril, etanol, kloroform, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrro-lidon, tetrahydrofuran, vann, 3-metoksybutanol og blandinger derav
Det er foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av en uorganisk base, en organisk base eller lignende syrereseptor, slik som et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, eller trietylamm, pyridin, 1,8-diazabi-cykloundeken e 1
Reaksjonstemperaturen kan generelt være innen området fra romtemperatur til 2 00°C, men foretrukket innen området omtrent fra 25 til 150°C Reaksjonstiden kan være 15 mm til 48 timer, og reaksjonen fullføres generelt innen 30 min til
2 timer
Illustrerende eksempler på ammogruppe-beskyttelsesgruppen er slike som generelt anvendes innen dette område, som inkluderer alkoksykarbonylgrupper slik som tert-butoksykarbonyl,
2,2,2-trikloretoksykarbonyl o 1 , aralkyloksykarbonylgrupper slik som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl o 1 , acylgrupper slik som acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl, benzoyl o 1 , alkyl- eller aralkylgrupper slik som tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, trifenylmetyl o 1 , etere slik som metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl o 1 , og silylgrupper slik som trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenylsilyl o 1
Når Y<3> er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkok-symetylgruppe med 2 til 7 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe som består av en alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer og fenylgruppe, kan omdanning til tilsvarende karboksylsyre utføres ved hjelp av en behandling under sure eller basiske betingelser som generelt anvendes for hydrolyse av karboksylsyreestere
Når Y<3> har en struktur representert ved formel (VII)
kan omdanning til tilsvarende karboksylsyre utføres ved å utføre reaksjon av forbindelsen (VI) med forbindelsen (IX) og deretter behandling under sure eller basiske betingelser
I tillegg, når avbeskyttelse er påkrevet, kan den aktuelle forbindelse representert ved formelen (I) oppnås ved fjerning av beskyttelsesgrupper under en passende prosedyre som er kjent innen dette området svarende til de anvendte beskyttelsesgrupper
Siden forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er i besittelse av sterke anti-bakterielle aktiviteter, finner den allsidig anvendelse innen slike anvendelser som farmasøytiske preparater for mennesker, dyr og fisker eller som agrikul-turelle kjemikalier og konserveringsmidler for næringsmidler
Når forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes som et farmasøytisk preparat i mennesker, kan dens dose være innen området fra 50 mg til 1 g, foretrukket fra 10 0 mg til 3 00 mg, pr døgn pr voksen
Når anvendt i dyr, varierer dens dose avhengig av formålet for administrering (f eks helbredelse eller forebygging), arten og størrelsen av hvert dyr som skal behandles, arten av den infiserte patogene bakterie og graden av infeksjon, men dens daglige dose kan være innen området generelt fra 1 mg til 200 mg, foretrukket fra 5 mg til 100 mg, pr 1 kg kropps-vekt
Den daglige dose kan administreres en gang i døgnet eller ved å dele den i 2 til 4 doser Om nødvendig kan den daglige dose økes ved å overskride det ovennevnte område
Siden forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er aktiv på et bredt område av mikroorganismer som forårsaker forskjellige infeksiøse sykdommer, er den effektiv i behandling, forebygging eller lindring av sykdommer forårsaket av disse patogener
Eksempler på bakterier eller bakterie-lignende mikroorganismer som kan behandles med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer slekten Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, hemolytiske streptokokker, entero-kokker, pneumokokker, slekten Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coil, slekten Citrobacter, slekten Shigella, Klebsiella pneumoniae, slekten Enterobacter, slekten Serratia, slekten Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus mfluenzae, slekten Acinetobacter, slekten Campylobacter, Chlamydia trachomatis o 1
Eksempler på sykdommer indusert av disse patogener inkluderer follikulitt, furunkel, karbunkel, erysipelas, flegmone, lym-fangitt Clymfadenitt), feion, subkutan abscess, hidroadenitt, acne conglobata, infeksiøs aterom, perirektal abscess, mastitt, superfisielle sekundære infeksjoner slik som av skade, brannskade, operasjonssår o 1 , faryngitt, laryngitt, akutt bronkitt, tonsillitt, kronisk bronkitt, bronkiektasi, diffus bronkiolitt, sekundær infeksjon av kronisk respiratorisk sykdom, pneumoni, pyelonefritt, cystitt, prostatitt, epidi-dymitt, gonokokk-uretritt, ikke-spesifikk uretritt, cholecy-stitt, cholangitt, basillær dysenteri, enteritt, uterm adnexitt, mtrautenn infeksjon, bartholinitt, blefaritt, hordeolum, dakryocystitt, tarsadenitt, korneal ulcus, otitis media, sinusitt, periodontitt, perikoronitt, kjevebetennelse, peritonitt, endokarditt, sepsis, meningitt, hudinfeksjon o 1 Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er også effektiv mot forskjellige mikroorganismer som forårsaker infeksiøse sykdommer i dyr, slik som slekten Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma o 1 Illustrerende eksempler på slike sykdommer inkluderer colibacillose, pullorum, aviær paraty-foid, aviær kolera, infeksiøs coryza, staphylococcose, Mycoplasma- mf eks j on ol i tilfellet med fugler, colibacillose, salmonellose, pasteurellose, Haemophilus-mfeksjon, atrofisk rmitt, eksudativ epidermitt, Mycoplasma-infeksjon ol i tilfellet med griser, colibacillose, salmonellose, hemorragisk sepsis, Mycoplasma-infeksjon, bovin pleuropneumoni, mastitt ol i tilfellet med kveg, colisepsis, Salmonella-infeksjon, hemorragisk sepsis, uterin empyem, cystitt ol i tilfellet med hunder, og eksudativ pleuritt, cystitt, kronisk rinitt, Haemophilus-infeksjon, diaré hos kattunger, Mycoplasma- infeksjon ol i tilfellet med katter
Det anti-bakterielle preparat som omfatter forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å velge en passende doseringsform svarende til hver administra-sjonsmetode og å gjøre bruk av forskjellige alminnelig anvendte metoder for medismfremstilling Eksempler på doseringsform for det anti-bakterielle preparat som inneholder forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som sitt hovedmiddel inkluderer orale preparater slik som tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer, oljeaktige eller vandige suspensjoner o 1
Når anvendt som injeksjoner kan stabiliseringsmidler, anti-septiske midler, oppløseliggjørende midler o 1 anvendes i
preparatene, og oppløsningen som kan inneholde disse hjelpe-midler kan være pakket i beholdere og frysetørket for å gjøre dem til et fast preparat som oppløses på ny før den anvendes Videre kan en dose være pakket i en beholder eller et flertall doser kan være anbragt i den samme beholderen
Som utvortes preparater kan oppløsninger, suspensjoner, ertiiilsjoner, salver, geler, kremer, lotioner, sprayer o 1 eksemplifiseres
Faste preparater kan fremstilles ved å blande den aktive forbindelse med farmasøytisk akseptable tilsetnmgsmidler som eventuelt er valgt fra fyllstoffer og ekstendere, binde-midler, desintegrasjonsmidler, oppløseliggjørende midler, fuktemidler, smøremidler o 1
Eksempler på flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner o 1 som kan inneholde suspensjons-midler, emulgeringsmidler og lignende additiver
Administrasjon av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse til dyr kan utføres ved hjelp av en metode hvor forbindelsen administreres oralt direkte eller etter at den er blandet med mat eller for, en metode hvor forbindelsen tildannes til en oppløsning og deretter administreres oralt direkte eller ved tilsetning av oppløsningen til drikkevann eller mat eller for eller en metode hvor forbindelsen administreres ved injeksjon
Hva angår de farmasøytiske preparater av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse for anvendelse i deres administrasjon til dyr, kan forbindelsen eventuelt tildannes til pulvere, fine partikler, oppløselige pulvere, siruper, opp-løsninger eller injeksjoner ved bruk av de teknikker som alminnelig anvendes innen dette området
Det etterfølgende viser et formuleringseksempel for de farma-søytiske preparater
Formulermgseksempel [oppløsninger]
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Eksempler på den f ore liggende "'oppfinnelse gis i det etter-følgende I denne forbindelse ble anti-bakteriell aktivitet av hver forbindelse av interesse målt i samsvar med den standardmetode som er utformet av Japan Society of Chemotherapy Resultatene er vist i tabell 1 som minimum inhibe-rende konsentrasjon (MIC, /ig/ml)
Undereksempel 1- 1
4-( S)-( l- etoksykarbonvlcykloproPYl)- 3-( R )-flimr- l- ri- ( Sl - fenyletyll- 2- pyrrolidon
Under en nitrogenatmosfære ble dusopropylamm (3,99 ml, 30,4 mmol) oppløst i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) hvortil, etter avkjøling til -78°C, det deretter ble dråpevis tilsatt n-heksanoppløsnmg av 1,68 M n-butyllitium (18,1 ml,
30,4 mmol) i løpet av 10 mm Etter 20 min med omrøring ved
-10°C og etterfølgende avkjøling til -7 8°C, ble det til den resulterende reaksjonsoppløsnmg dråpevis tilsatt vannfri tetrahydrofuranoppløsnmg (30 ml) av 4-(S) - (l-etoksykarbonylcyklopropyl)-l-[l-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (7,052 g, 23,40 mmol) i løpet av 15 mm Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i l time og deretter ble vannfri tetrahydro-furanoppløsnmg (60 ml) av N-fluorbenzendisulfonimid
(11,81 g, 37,44 mmol) dråpevis tilsatt dertil ved den samme temperatur i løpet av 25 min Reaksjonsoppløsningen ole omrørt ved -78°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 20 mm Under avkjøling i et isbad ble reaksjonsoppløsningen blandet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (200 ml), det organiske laget ble separert og deretter ble det vandige laget ekstrahert med dietyleter (200 ml x 2) De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann (2 00 ml x 3) og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat Etter
filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =3 1, idet det derved oppnås 5,276 g (70,6%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje tø-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0 76 - 0 81 (1 H, m) , 0 89 - 0 93
(1 H, m), 1 09 (3 H, t, J = 6.84 Hz), 1 24 - 1 34 (2 H, m),
1 58 (3 H, d, J = 7 33 Hz), 2 23 (1 H, dq, J = 28 32, 8 30
Hz), 2 88 - 2 93 (1 H, m), 3.48 (1 H, t, J = 9 28 Hz), 3 92 -
4 08 (2 H, m), 5 14 (1 H, dd, J = 53 71, 7.81 Hz), 5 54 (1 H, q, J = 7 33 Hz), 7 27 - 7 34 (5 H, m). Undereksempel 1- 2 4-( S)-( l- etoksykarbonylcyklopropyl)- 3-( R)- fluor- 1- Tl-( S)-fenyletyll -2-pv rrolidmtion
4-(S)-(l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (4,825 g, 15,11 mmol) ble oppløst i tørr benzen (15 0 ml), og oppløsningen ble blandet med Lawesson-reagens (3,085 g, 7,625 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 0 mm Etter avkjøling ble benzen avdampet under redusert trykk, og den resulterende rest ble under-
Kastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et eluermgsmiddel av n-heksan etylacetat = 5 1, idet det derved oppnås 4,4 94 g (8 8,7%) av den i overskriften angitte forbindelse som en lysegul olje
'H-NMR (400 MHz, CDC13) S: 0.75 - 0.82 (1 H, m), 0 88 - 0 93
(1 H, m), 1 11 (3 H, t, J « 7 33 Hz), 1 25 - 1 34 (2 H, m),
1 64 (3 H, d, J = 7 33 Hz), 2 28 (1 H, dq, J = 26 86, 8 30
Hz), 3 12 - 3 18 {1 H, m), 3.72 (1 H, dd, J 11 23, 9.28
Hz), 3 92 - 4 08 (2 H, m), 5.22 (1 H, dd, J = 53 22, 7 81
Hz), 6.33 (1 H, q, J = 7.33 Hz), 7 28 - 7 38 (5 H, m)
Undereksempel 1- 3
4-( R )- ( l- etoksvkarbonvlcyklopropyl)-3-(S)-fluor- 1- Tl-( S)-fenyletyll pyrrolidin
4-(S)-(l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(R)-fluor-1-[l-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidintion (4,401 g, 13,12 mmol) ble oppløst i vannfri etanol (15 0 ml), og oppløsningen ble blandet med Raney-nikkel (13 ml) og omrørt ved romtemperatur i l time Etter fjerning av katalysatoren ved hjelp av kiselgur-filtre-rmg (etanol-vasking), ble det resulterende filtrat konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dietyleter (250 ml), vasket med 10% ammoniakkvann (100 ml x 5) og mettet saltoppløsnmg (100 ml) i denne rekke-følge og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =4 1, idet det derved oppnås 3,794 g
(94,7%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje
tø-NMR (400 MHz, CDC13) S 0 66 - 0 71 (1 H, m), 0 83 - 0 88
(1 H, m), 1 19 (3 H, tf J = 7 33 Hz), 1 28 - 1 44 (2 H, m),
L 37 (3 H, d, J = 6 84 Hz), 2 02 (1 H, dm, J 29 30 Hz), 2 10 (1 H, q, J = 9 28 Hz), 2 67 (1 H, ddd, J = 33 20, 11 23, 5 37 Hz), 2 80 (1 H, tr J = 7 82 Hz), 3 17 (1 H, q, J = 6 84
Hz), 3 33 (1 H, dd, J = 22 95, 11 23 Hz), 4 06 (2 H, q, J =
7.33 Hz), 5.16 (1 H, dd, J = 56 65, 3 41 Hz), 7 21 - 7 34 {5
H, m).
Undereksempel 1- 4
l- benzyloksykarbonyl- 4- ( R) - fl- etoksykarbonylcyklopropyl) - 3-( S) - f lnomyrrolidin
4- (R) -(l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(S)-fluor-1-[l-(S)-fenyletyl]pyrrolidm (3,7 86 g, 12,4 0 mmol) ble oppløst i tørr diklormetan (120 ml), og benzylklorformiat (3,37 ml,
25,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til den således fremstilte oppløsning som ble avkjølt i et isbad Etter 25 timer med omrøring av reaksjonsoppløsningen ved romtemperatur ble diklormetan avdampet under redusert trykk Deretter ble den resulterende rest underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =4 1, idet det derved oppnås 3,718 g (89,4%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje
tø-NMR (400 MHz, CDC13) 5 : 0 71 - 0 78 (1 H, m) , 0 90 - 0 95
(1 H, m), 1 23 (3 H, t, J = 6.83 Hz), 1 19 - 1 25 (1 H, m),
1 28 - 1 32 (1 H, m), 2 48 (1 H, om, J 28 32 Hz), 3 27 (1
S, t, J = 10 25 Hz), 3 67 (1 H, dd, J = 23 93, 13 19 Hz),
3 80 - 3 92 (2 H, m), 4 11 (2 H, q, J = 6 83 Hz), 5 14 (2 H, s), 5 17 (1 H, brd, J = 55 17 Hz), 7 29 - 7 35 (5 H, m) Undereksempel 1-5 1- fl- benzvloksykarbonyl-4-( R)-fluor-3-( S)-pyrrolidmyll - cyklopropankarboksylsvre l-benzyloksykarbonyl-4-(R)-(l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (3,715 g, 11,08 mmol) ble oppløst i etanol (110 ml), og 10 N vandig natriumhydroksydoppløsnxng (11 ml) ble tilsatt dråpevis til den således fremstilte opp-løsning som ble avkjølt i et isbad Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter ble etanol avdampet under redusert trykk Den således oppnådde rest ble blandet med vann (50 ml) og vasket med diklormetan (50 ml x 2) Det således separerte vandige lag ble avkjølt i et isbad, surgjort ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre, ekstrahert med dietyleter (100 ml x 5) og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og resten ble oppløst i benzen (100 ml) og igjen konsentrert under redusert trykk Dette azeotropiske trinn med benzen ble gjentatt tre ganger for oppnåelse av 3,346 g (98,3%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs amorf substans <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0 84 - 0 89 (1 H, m), 0 99 - 1 07 (1 H, m), 1 32 - 1 42 (2 H, m), 2 37 - 2 56 (1 H, m), 3 26 - 3 31 (1 H, m), 3 58 - 3 67 (1 H, m), 3 82 - 3 88 (2 H, m), 5 13 (1 H, s), 5.20 (1 H, brd, J = 54 96 Hz), 7 30 - 7 34 (5
H, m)
Undereksempel 1- 6
l- benzYloksykarbonyl- 4- fR)-( 1- tert- butoksykarbonylamino-cyklopropyl) -3- fR) -f luorpyrrolidm
Undereksempel 5- 6 l-[l-benzyloksykarbonyl-4-(R)-fluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyklo-propankarboksylsyre (3,342 g, 10,87 mmol) ble oppløst i tert-butylalkohol (100 ml), og oppløsningen ble blandet med difenylfosforylsyreazid (2,398 /il, 11,11 mmol) og trietylamm (2,273 fil, 16,31 mmol), omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer Reaksjons-oppløsningen ble avkjølt og deretter konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =3 1, idet det derved oppnås 2,682 g (65,2%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje <]>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0 64 - 0 70 (1 H, m), 0 79 - 0 83 (1 H, m), 0 86 - 1 09 (2 H, m), 1 39 (9 H, s), 2.21 (1 H, dm, J = 21 48 Hz), 3.44 (1 H, dd, J = 11.23, 2 93 Hz), 3 59 - 3 76 (3 H, m), 4.91 (l H, brs), 5 14 (2 H, s), 5.40 (1 H, brd, J = 52 74 Hz), 7 28 - 7 33 (5 H, m) Eksempel 1 5- ammo- 7- F4- ( R) - ( l- ammocyklopropyl) -3- (R) -f luor-l-pyrrolidinyll - 6- fluor- l- \ 2-(S) -fluor-1- (R) -cvkloprooyll -1.4-dihydro- 8 - me tvi - 4 - oksokmolm- 3 -karboksyl syre-hydrokl or i d 1 -benzyloksykarbony1-4- (R) - (1-tert-butoksykarbonylammo-cyklopropyl)-3-(R)-fluorpyrrolidm (757,8 mg, 2,002 mmol) ble oppløst i metanol (80 ml), og oppløsningen ble blandet med 5% palladium-karbon katalysator (vanninnhold 55,6%, 800 mg) og omrørt i 7 timer under en trykksatt hydrogenatmosfære (4,5 kg/cm<2>) Katalysatoren ble fjernet ved kiselgur-flltrenng (metanol-vasking), og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dime-tylsulf oksyd (8 ml) , og oppløsningen ble blandet med 5-ammo-6, 7-difluor-1-[2-(s)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (404,7 mg, 1,296 mmol) og trietylamm (3 ml) og omrørt i 4 døgn i et oljebad på 120°C under en nitrogenatmosfære Etter avkjøling ble dimetylsulfoksyd avdampet under redusert trykk, den således oppnådde rest ble oppløst i kloroform (150 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning (100 ml x 2) og mettet saltopp-løsning (10 0 ml) i denne rekkefølge og deretter ble det organiske laget tørket over vannfritt magnesiumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Til den således oppnådde rest, som ble avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (10 ml), etterfulgt av 15 min med omrøring ved romtemperatur Etter tilsetning av vann (10 ml) til reaksjonsoppløsningen ble den vandige oppløsningen vasket med diklormetan (30 ml x 4),
innstilt til pH 7,4 med vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 4) De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble underkastet preparativ silikagel-tynnsjiktskromatografi (utvikling med bunnlaget av et blandet løsningsmiddel av kloroform metanol vann =731), og deretter ble det således oppnådde
råprodukt oppløst i etanol (2 0 ml) IN saltsyre (1,5 ml)
ble dråpevis tilsatt dertil under is-avkjølmg, og den resulterende reaksjonsoppløsning ble omrørt i 5 min ved den samme temperatur og deretter konsentrert under redusert trykk (3 ganger med etanol-azeotropisk behandling) Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisasjon fra etanol-dnsopropyleter og deretter tørket under redusert trykk for oppnåelse av 141,8 mg (22,3%) av den i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver
Smeltepunkt 220,2 - 224,9°C (spaltning)
<!>H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) S: 0 58 - 0 68 (4 H, m), 1 11 - j 1 25 (1 H, m), 1.52 - 1.59 (1 H, m), 2 41 (3 H, s), 2 39 - j
2.49 (1 H, m), 3 39 (1 H, t, J 9 27 Hz), 3 58 - 3 67 (1 H,
ra), 3 71 - 3 83 (2 H, m), 3 88 - 3 99 (1 H, m), 4.96 (1 H,
dm, J = 65 86 Hz), 5 49 {1 H, brd, J = 54 69 Hz), 8 27 (1 H,
d, J = 3 41 Hz).
Elementær analyse-data for C21H23F3N403<»>HC1<*>H20
beregnet C 51,38, H 5,34, N 11,41
funnet C 51,21 H 5,38, N 11,22
Eksempel 2
10- f4- ( R) - ( l- ammocyklopropyl) - 3- ( R) - f luor- l- pyrrolidinyll - 9-fluor- 2. 3- dihydro- 3-( S)- metyl- 7- okso- 7H- pvridoTl. 2. 3-del ri, 41benzoksazin- 6- karboksylsyre
l-benzyloksykarbonyl-4- (R) - (1-tert-butoksykarbonylammo-cyklopropyl)-3- (R)-fluorp<y>rrolidm (759,9 mg, 2,008 mmol) ble oppløst i metanol (80 ml), og oppløsningen ble blandet med 5% palladium-karbon katalysator (vanninnhold 55,6%, 800 mg) og omrørt i 7 timer under en trykksatt hydrogenatmosfære (4,5 kg/cm<2>) Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av kiselgur-filtrering (metanol-vasking), og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dimetylsulfoksyd (8 ml), og oppløsningen ble blandet med 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] [l, 4] benzoksazin-6-karboksylsyre-BF2 chelat (440,9 mg, 1,340 mmol) og trietylamin (374 /il, 2,68 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 20 timer Etter konsentrasjon av reaksjons-oppløsningen under redusert trykk ble den resulterende rest blandet med vann, og de således presipiterte gule krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann De således oppnådde krystaller ble suspendert i en oppløsning av metanol vann = 9 l (2 0 ml), og suspensjonen ble blandet med trietylamin (l ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde rest ble oppløst i kloroform (10 0 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreopp-løsning (100 ml x 2) og mettet saltoppløsnmg (100 ml) i denne rekkefølge og deretter ble det organiske laget tørket over vannfritt magnesiumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Til den således oppnådde rest, som var avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (10 ml), etterfulgt av 15 min med omrøring ved romtemperatur Etter tilsetning av vann (10 ml) til reaksjonsoppløsningen ble den vandige oppløsning vasket med diklormetan (30 ml x 2), innstilt til pH 7,2 med vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter ekstrahert med kloroform (100 ml x 4) De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisasjon fra en blanding av etanol og 28% ammoniakkvann, og deretter tørket under redusert trykk for oppnåelse av 370,8 mg (67,5%) av den i overskriften angitte forbindelse som lysegule krystaller Smeltepunkt 240,6 - 243,4°C (spaltning) 'H-NMR (400 MHz, 0 1 N NaOD) 5 0 59 - 0 68 (4 H, m), 1 52 (3
H, d, J = 6 84 Hz), 2 39 (1 H, dt, J = 29 30, 7 81 Hz), 3 37
(1 H, t, J = 7 81 Hz), 3 74 - 3 90 (3 H, m) , 3 95 (1 H, t, J
= 9 76 Hz), 4 36 (1 H, d, J = 10 26 Hz), 4 53 (1 H, d, J =
Elementær analyse-data for C20H21F2N3O4» 0, 25H20
beregnet C 58,60, H 5,29, N 10,25
funnet C 58,42, H 5,35, N 10,01
Undereksempel 2-1
4-( S)-( l- etoksykarbonylcyklopropvl)- 3-( B)- fluor- 1- fl-( S)-fenyletyll - 2- pyrrolidon
Under en nitrogenatmosfære ble diisopropylamin (7,22 ml, 51,52 mmol) oppløst i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) hvortil, etter avkjøling til -78°C, det deretter ble dråpevis tilsatt en heksanoppløsning av 1,68 M n-butyllitium (28,1 ml, 47,21 mmol) i løpet av 15 min Etter 10 mm med omrøring ved 0°C og etterfølgende avkjøling til -78°C ble det til den resulterende reaksjonsoppløsnmg dråpevis tilsatt vannfri tetrahydrofuranoppløsnmg (40 ml) av 4-(S) - (l-etoksykarbonylcyklopropyl) -3-(R)-fluor-1-[1-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon
(13,72 g, 42,96 mmol) i løpet av 20 mm Etter ytterligere 2 0 mm med omrøring ved 78°C ble det til reaksjonsoppløs-ningen dråpevis tilsatt 2,6-di-tert-butylfenol (10,63 g, 51,52 mmol) oppløst i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) i løpet av 20 mm Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i 10 mm og deretter oppvarmet til romtemperatur Under av-kjøling i et isbad ble den resulterende reaksjonsoppløsning blandet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (200 ml), det organiske laget ble separert og deretter ble det vandige laget ekstrahert med dietyleter (2 0 0 ml x 2} De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann (4 0 0 ml x 2) og der-
etter tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =3 1, idet det derved oppnås 10,19 g (74,2%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje
<l>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0 57 - 0.63 (1 H, m) , 0.78 - 0 84
l (1 H, m), 1 07 - 1 13 (1 H, m), 1 26 (3 H, t, J = 7 09 Hz), ]
1.23 - 1 29 (1 H, rn), 1 54 (3 H, d, J = 7 32 Hz), 2 59 (1 H, '
t, J = 9 77 Hz), 3 05 {1 H, dq, J = 28 81, 8 30 Hz), 3 25 (1
H, t, J = 9 77 Hz), 4 00 - 4 16 (2 H, m), 5 15 (1 H, dd, J = 52 73, 6 35 Hz), 5 53 (1 H, q, J = 7 32 Hz), 7 27 - 7 38 (5
Hr m)
Undereksempel 2- 2
4-( S )- fl- etoksvkarbonylcyklonropvl)-3-fS)-fluor-1-Tl-fS)-fenyletyll- 2- pyrrolidintion
4-(s)-(l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(S) -fluor-1-[l-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (6,86 g, 21,48 mmol) ble oppløst i tørr toluen (100 ml), og oppløsningen ble blandet med Lawesson-reagens (5,21 g, 12,89 mmol) og oppvarmet ved 60°C i 3 0 min Etter avkjøling ble toluen avdampet under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =4 1, idet det derved oppnås 6,4 9 g (90,1%) av den i overskriften angitte forbindelse som en lysegul olje
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0 59 - 0 66 (1 H, m), 0 86 - 0 92
(1 H, m), 1 08 - 1 15 (1 H, m), 1 20 (3 H, t, J = 7 33 Hz),
1 24 - 1 31 {1 H, m), 1 60 (3 H, d, J = 7 32 Hz), 2 85 (1 H, dd, J = 11 23, 9 28 Hz), 3 16 {1 H, dq, J = 30 27, 8 30 Hz), 3 50 (1 H, dd, J = 11 23, 9 28 Hz), 4 04 - 4 15 (2 H, m), '5 32 (1 H, dd, J = 52 73, 5 38 Hz), 6.28 - 6 .34 (1 H, m) , 7 30 - 7.41 (5 H, m) Undereksempel 2- 3 4-( S) - fl- etoksykarbonylcyklopropyl)- 3-( S)- fluor- 1- Tl-( S)-fenyletyll pvrrolidm
4-(S) -(l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(S)-fluor-1-[l-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidintion {6,49 g, 19,35 mmol) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (150 ml), og oppløsningen ble blandet med Raney-nikkel (15 ml) og omrørt ved romtemperatur i 30 mm Etter fjerning av katalysatoren ved hjelp av kiselgur-flltrermg (tetrahydrofuran-vasking), ble det resulterende filtrat konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dietyleter (2 00 ml), vasket med 10% ammoniakkvann (200 ml x 2) og mettet saltopp-løsnmg (150 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av 5,08 g (86,0%) av den i overskriften angitte forbindelse som en farqeløs olje
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0 54 - 0 60 (1 H, m), 0 95 - 1 08
(2 H, m), 1 22 (3 H, t, J = 7 33 Hz), 1 25 - 1 32 (1H, m),
1.35 (3 H, d, J = 6 35 Hz), 1 99 (1 H, t, J = 9 28 Hz), 2 42
(1 H, t, J = 8 30 Hz), 2 63 (1 H, ddd, J = 33 21, 11 72, 1 95
Hz), 2 99 (1 H, dm, J = 28 32 Hz), 3 25 - 3 37 (2 H, m), 4 03
- 4 16 (2 H, m), 5 33 (1 H, dm, J = 55 67 Hz), 7 21 - 7 36 (5
Undereksempel 2- 4
l- benzyloksYkarbonyl- 4- f Sl - fl- etoksykarbonylcyklopropyl)- 3-fS) - f l uorpyrrolidm
4-(S)— (l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(s) -fluor-1-[1-(S)-fenyletyllpyrrolidm (5,08 g, 16,63 mmol) ble oppløst i tørr diklormetan (50 ml), og benzylklorformiat (3,56 ml, 25,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til den således fremstilte opp-løsning som ble avkjølt i et isbad Etter 1 time med oppvarming av reaksjonsoppløsningen under tilbakeløp ble diklormetan avdampet under redusert trykk Deretter ble den resulterende rest underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =31, idet det derved oppnås 4,67 g (83,7%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje <l>H-NMR (400 MHz, CDClj) 6: 0 71 - 0 78 (1 H, m), 1 11 - 1 23 (2 H, m), 1.24 (3 H, t, J = 6 84 Hz), 1 29 - 1 37 (1 H, m), 2 93 - 3 00 (1 H, m), 3 10 (1 H, dm, J = 34 67 Hz), 3.54 - 3 84 (2 H, m), 4 09 - 4 18 (2 H, m), 5 14 (2 H, s), 5 34 (1
Hr ddm, J = 53 71, 16.6 Hz), 7 29 - 7 38 (5 H, m).
Undereksempel 2- 5
1- ri- benzvloksykarboiiyl-4- fS) - fluor- 3- ( S ) - pvrrolidinyll - cyklopropankarboksylsyre
l-benzyloksykarbonyl-4-(S)- (l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidm (4,67 g, 13,92 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml), og 1 N vandig natrlumhydroksydoppløsning (50 ml) ble dråpevis tilsatt til den resulterende oppløsning Reaksjons-oppløsningen ble omrørt ved 40°C i 1,5 timer og deretter ble etanol avdampet under redusert trykk Den resulterende rest ble blandet med vann (50 ml) og vasket med kloroform (10 0 ml), og det således separerte vandige lag ble surgjort ved dråpevis tilsetning av l N saltsyre og ekstrahert med kloroform (200 ml x 2) og deretter med dietyleter (100 ml) De organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av 3,94 g (92,1%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs amorf substans <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6. 0.79 - 0 89 (1 H, m), 1 18 - 1.35 (2 H, m), 1 37 - 1.47 (1 H, m), 2 90 - 3 18 (2 H, m), 3 50 - 3 84 (3 H, m), 5 13 (2 H, s), 5 31 (1 H, ddm, J = 53 22, 15 13 Hz), 7 26 - 7.42 (5 H, m) Undereksempel 2- 6 l- benzyloksykarbonyl- 4-( R)-( 1- tert- butoksykarbonylamino-cyklopropvl) - 3- (S) - f luorpyrrolidm l- [i-Denzyloksykarbonyl-4- (S) -f luor-3- (S) -pyrrolidmyl] cyklo-propankarboksylsyre (3,22 g, 10,48 mmol) ble oppløst i vannfri acetonitril (80 ml), og oppløsningen ble blandet med N-N'-karbonyldiimidazol (2,55 g, 15,73 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 30 min Ammoniakk ble boblet inn i reak-sjonsoppløsningen i 30 min ved den samme temperatur Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble blandet med vann (80 ml) og ekstrahert med kloroform (80 ml x 2), og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Den resulterende rest ble oppløst i tert-butylalkohol (100 ml), og oppløsningen ble blandet med blytetraacetat (7,93 g, 15,70 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 30 min Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt, blandet med dietyleter (50 ml) og natriumbikarbonat (10 g) og deretter omrørt ved romtemperatur i 10 mm Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat (150 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =3 2, idet det derved oppnås 3,216 g (81,2%) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 0 65 - 0 74 (1 H, m) , 0 77 - 0 84 (1 H, m), 0 85 - 1 00 (2 H, m), 1 42 (9 H, s), 2 21 (1 H, ddm, J = 80 57, 36 14 Hz), 3 08 - 3 24 (2 H, m), 3 48 - 3 84 (3 H, m), 5 02 (1 H, brs), 5 13 (2 H, s), 5 15 (1 H, brd, J = 53 72 Hz), 7 28 - 7 38 (5 H, m) Eksempel 3 5- ammo- 7- T4- ( R) - f l- aminocyklopropyl) - 3- ( S) - f luor- 1-pyrrolidinyll -6-fluor-l- T2- fS) -fluor-1- (R) -cyklonropvll -1.4-dihydro- 8- metyl- 4- oksokmolm- 3- karboksylsyre- hydroklorid
l-benzyloksykarbonyl-4-(R)-(l-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl) -3- (S) -f luorpyrrolidm (l, 43 g, 3,78 mmol) ble oppløst i etanol (60 ml), og oppløsningen ble blandet med 5% palladium-karbon katalysator (vanninnhold 55,6%, 1,5 g) og omrørt i 3 timer under en hydrogenatmosf ære Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av kiselgur-flltrering (metanol-vasking), og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dimetylsulfoksyd (12 ml), og oppløsningen ble blandet med 5-amino-6, 7-difluor-l-[2- (S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokmolin-3-karboksylsyre {1,18 g, 3,78 mmol) og trietylamm (3 ml) og omrørt i 3 døgn ved 130°C under en nitrogenatmosfære Etter avkjøling ble dimetylsulfoksyd avdampet under redusert trykk, den således oppnådde
rest ble oppløst i kloroform (80 ml) og vasket med 10% vandig sitrosyreoppløsnmg (80 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml) i denne rekkefølge og deretter ble det organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med en blanding av kloroform metanol =9 1, og eluatet ble konsentrert under redusert trykk Til den således oppnådde rest, som ble avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (10 ml), etterfulgt av 50 min med omrøring ved romtemperatur Etter tilsetning av 1 N saltsyre (3 0 ml) til reaksjonsoppløsningen ble den vandige oppløsningen vasket med kloroform (50 ml x 2) og innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning Den vandige oppløsningen ble vasket med kloroform {100 ml), innstilt til pH 7,4 med l N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (150 ml x 3) De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert, og filtratet ble konsen-
trert under redusert trykk Tal den således oppnådde rest som ble avkjølt i et isbad ble det dråpevis tilsatt l N saltsyre (2,0 ml), etterfulgt av 5 min med omrøring ved den samme temperatur og etterfølgende konsentrasjon av reaksjons-oppløsningen under redusert trykk (tre ganger med etanol-azeotropisk behandling) Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisasjon fra etanol og deretter tørket under redusert trykk for oppnåelse av 230 mg (12,1%) av dert i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver
'H-NMR (400 MHz, 0 1 N NaOD) S: 0.55 - 0 71 (4 H, a), 1 10 -
1 21 {1 H, m), 1 46 - 1 58 (1 H, m), 2 30 (3 H, s), 2 21 - 2 35 (1 H, m), 3 32 (1 H, t, J = 8 79 Hz), 3 49 (1 H, dd, J = 25 88, 12 21 Hz), 3 85 - 3 97 (2 H, m), 4 11 (1 H, ddm, J = 40.77, 12 45 Hz), 4 97 (1 H, dm, J = 70 31 Hz), 5 49 (1 H,
brd, J = 55 18 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 3 42 Hz)
Elementær analyse-data for C21H23F3N403°HC1°1,25 H20 beregnet C 50,40, H 5,33, N 10,87
funnet C 50,45, H 5,44, N 11,21
Eksempel 4
5- amino- 7- T4-( R)- ( l- aminocyklopropyl)- 3-( S)- fluor- 1-pyrrolidinyll - 6- fluor- l- f2 - ( S) - fluor-1- (R) -cykloprotivll -1.4-dihydro - 8 - me t oks y- 4 - oksokmolin - 3 - karboksyl s vre
l-benzyloksykarbonyl-4- (R) - (1-tert-butoksykarbonylammocyklo-propyl)-3- (S)-f luorpyrrolidm (400 mg, 1,06 mmol) ble oppløst i etanol (2 0 ml), og oppløsningen ble blandet med 5% palladium-karbon katalysator (vanninnhold 55,6%, 500 mg) og omrørt i 18 timer under en hydrogenatmosfære Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av kiselgur-filtrering (metanol-vasking), og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde resc file oppløst i dimetylsulfoksyd (8 ml), og oppløsningen ble blandet med 5-amino-6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-i-(R)-cyklopropyl]-l,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolm-3-karboksylsyre {289 mg, 0,88 mmol) og crietylamin (2 ml) og omrørt i 2 6 timer ved 100°C i en nitrogenatmosfære Etter avkjøling ble dimetylsulfoksyd avdampet under redusert trykk, den således oppnådde rest ble oppløst i kloroform (80 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsmng (80 ml) og deretter ble det organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med en blanding av kloroform metanol = 9 l, og eluatet ble konsentrert under redusert trykk Til den således oppnådde rest, som ble avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (5 ml), etterfulgt av 20 min med omrøring ved romtemperatur Etter tilsetning av 1 N saltsyre (30 ml) til reaksjonsoppløsningen ble den vandige oppløsningen vasket med kloroform (50 ml x 2) og innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning Den vandige oppløsningen ble vasket med kloroform (100 ml x 2), innstilt til pH 7,4 med l N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (200 ml x 3) De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisasjon fra etanol og deretter tørket under redusert trykk for oppnåelse av 170 mg (42,6%) av den i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver tø-NMR [400 MHz, 0 1 N NaOD) 8. 0 57 - 0 74 (4 H, ra), 1 12 - 1 27 {1 H, m), 1 36 - 1 48 (1 H, m), 2 24 (1 H, dm, J = 37 60 Hz), 3.46 {3 H, s), 3 53 (1 H, t, J = 8.79 Hz), 3 69 (1 H,
dd, J = 25.40, 12 21 Hz), 3 86 - 3 94 (2 H, m), 4 10 (1 H,
ddm, J = 42.48, 12 70 Hz), 5 00 (1 H, dm, J = 63.97 Hz), 5 49
(1 H, brd, J = 54 69 Hz), 8 19 (1 H, d, J = 3 91 Hz)
Elementær analyse-data for C2i<H>23F3<N>4°4
beregnet C 55,75, H 5,12, N 12,38
funnet C 55,78, H 5,20, N 12,28
Eksempel 5
10- f4- fR)- f1- ammocyklopropyl)- 3-( 5)- fluor- l- pyrrolidinyll- 9-fluor- 2 . 3- dihydro- 3-( S)- metyl- 7- okso- 7H- pyndo Tl 2 3-
del ri 41 benzoksazm-S-karboksylsyre
l-benzyloksykarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklo-propyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (913 mg, 2,41 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml), og oppløsningen ble blandet med 5% palladium-karbon katalysator (vanninnhold 55,6%, 1,0 g) og omrørt i 3 timer under en hydrogenatmosfære Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av kiselgur-filtrering (metanol-vasking), og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dimetylsulfoksyd (15 ml) og oppløsningen ble blandet med 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1 2 3-de] [1 4]benzoksazin-6-karboksylsyre-BF2 chelat (661 mg, 2,01 mmol) og trietylamin (336 /il, 2,41 mmol) og omrørt i 3 døgn ved romtemperatur Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, den resulterende rest ble blandet med vann og deretter ble de således presipiterte gule krystaller samlet ved filtrering og vasket med vann De således oppnådde krystaller ble suspendert i en blanding av metanol vann = l 1 (2 0 0 ml), og suspensjonen ble blandet med trietylamin (4 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer Etter avkjøling ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, den således oppnådde rest ble oppløst i kloroform (2 0 0 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsning (200 ml) og deretter ble det organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Til den således oppnådde rest, som ble avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (10 ml) etterfulgt av 10 mm med omrøring ved romtemperatur Etter tilsetning av 1 N saltsyre (3 0 ml) til reaksjonsoppløsningen ble den vandige oppløsning vasket med kloroform (50 ml x 2) og innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning og deretter til pH 7,4 med 1 N saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform (50 0 ml x 3) De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisasjon fra etanol og deretter tørket under redusert trykk for oppnåelse av 459 mg (56,4%) av den i overskriften angitte forbindelse som lysegule krystaller 'H-NMR (400 MHz, 0 1 N NaOD) S. 0 55 - 0 75 (4 H, m), 1 52 (3 H, d, J = 6 84 Hz), 2.25 (1 H, dm, J = 36 62 Hz), 3 49 (1 H, t, J = 8.79 Hz), 3.70 (1 H, dd, J = 26 37, 11.72 Hz), 3 88 (1 H, t, J = 8 79 Hz), 4 10 (1 H, dd, J = 40 53, 12 70 Hz), 4 30 (1 H, d, J = 9.27 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 9 28 Hz), 4 55 - 4 65 (1 H, a), 5 47 (1 H, dt, J = 55 17, 3.42 Hz), 7 53 (1 H, d, J - 14 16 Hz), 8 33 (1 H, s) Eksempel 6 7- T4- ( R) - ( l- aminocyklopropyl) -3- (Sl -f luor-l-pvrrolidmvll -6-fluor- l- \ 2 -( S)- fluor- l-( R)- cvklopropyll- 1. 4- dihydro- 8-metoksy- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre l-benzyloksykarbonyl-4-(R)-(l-tert-butoksykarbonylamino-cyklopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (1,07 g, 2,84 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml), og oppløsningen ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (vanninnhold 5 0,5%, 1,0 g) og omrørt i 16 timer under en hydrogenatmosfære Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av kiselgur-filtrering (metanol-vaskmg), og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dimetylsulfoksyd (10 ml), og oppløsningen ble blandet med 6,7-difluor-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-3F2 chelat (853 mg, 2,36 mmol) og triet<y>lamin (395 fil, 2,83 mmol) og omrørt i 24 eimer ved romtemperatur Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, den resulterende rest ble blandet vann og deretter ble det således presipiterte faste stoff samlet ved filtrering og vasket med vann Det således oppnådde faste stoff ble suspendert i en blanding av metanol vann =91 (100 ml) , og suspensjonen ble blandet med trietylamin (5 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer Etter avkjøling ble reaksjons-oppløsningen konsentrert under redusert trykk, den således oppnådde rest ble oppløt i kloroform (300 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyreoppløsnmg (3 00 ml) og deretter ble det organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Til den således oppnådde rest, som ble avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (10 ml), etterfulgt av 5 mm med omrøring ved romtemperatur Etter tilsetning av 1 N saltsyre (3 0 ml) til reaksjonsoppløsningen ble den vandige oppløsning vasket med kloroform (50 ml x 2) og innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløs-ning Den vandige oppløsningen ble vasket med kloroform (50 ml x 2), innstilt til pH 7,4 med l N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (500 ml x 3) De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Deretter ble den resulterende rest renset ved rekrystallisasjon fra etanol og deretter tørket under redusert trykk for oppnåelse av 715 mg (69,3%) av den i overskriften angitte forbindelse som lysegule krystaller Sm p 218,5-219,8°C (spaltning) tø-NMR (400 MHz, 0 1 N NaOD) 6. 0 57 - 0 74 (4 H, m) , 1 32 - 1 45 (1 H, m), 1 48 - 1.60 (1 H, m), 2 20 - 2 38 (1 H, m), 3 53 - 3 58 (1 H, m), 3.58 (3 H, s), 3 72 (1 H, dd, J = 25 88, 13 19 Hz), 3 86 - 3 93 (1 H, m), 4 00 - 4 18 (2 H, m), 5 05 (1 H, dm, J = 63.96 Hz), 5 51 (1 H, brd, J = 54 68 Hz), 7 68 (1 H, d, J = 14 16 Hz), 8 19 (1 H, d, J = 3 91 Hz) Elementær analyse-data for C21<H>22<F>3N304 beregnet C 57,66, H 5,07, N 9,61 funnet C 57,96, H 5,13, N 9,48 5 Undereksempel 3- 1 Etyl- l- acetylcyklobutankarboksylat
d Etylhydrogen l,1-cyklobutankarboksylat (64,43 g, 374 mmol)
ble oppløst i metylenklorid (500 ml) hvortil, under avkjøling i et isbad, det deretter ble tilsatt oksalylklorid (65,29 ml, 74 8 mmol) og en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid i
denne rekkefølge Etter 1,5 timer med omrøring ved romtem-
5 peratur ble løsningsmiddelet avdampet og den resulterende rest ble underkastet to ganger azeotropisk behandling med toluen, idet det derved fremstilles et syreklorid
Separat fra dette, under en strøm av nitrogen, ble kobber (I) o jodid (85,52 g, 449 mmol) suspendert i 1 liter tetrahydrofuran hvortil det deretter ble dråpevis tilsatt 1,4 M metyl-litiumdietyleter-oppløsning (294 ml) ved -20°C, etterfulgt av 1 time med omrøring ved den samme temperatur Til dette ble
det dråpevis tilsatt en oppløsning (3 00 ml) av det tidligere :s nevnte syreklorid ved den samme temperatur, etterfulgt av 1,5
timer med omrøring Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet til romtemperatur og blandet med 10% vandig sitronsyreoppløsning (500 ml) Tetrahydrofuran ble avdampet og den resulterende rest ble blandet med
;o etylacetat (1 liter), vasket, etter fjerning av uoppløselig material ved filtrering, med 5% vandig natriumtiosulfatopp-løsnmg (300 ml) og mettet saltoppløsnmg (300 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat
Etter avdampning av løsningsmiddelet ble den resulterende
is rest underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =4 1, idet det derved oppnås 56,70 g (89%) av den i overskriften angitte forbindelse i en oljeaktig form
tø-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1 27 (3 H, t, J = 7 33 Hz), 1.82 -
2.01 (2 H, m), 2.12 (3 H, s) f 2.45 - 2 55 (4 H, ra), 4.20 -
4 24 (2 H, m) Undereksempel 3-2 E tyl -1 - et oksyka rbonyl - P - hydroksy- p -metyl cvklobutyloropanoah Etyl-l-acetylcyklobutankarboksylat (13,79 g, 81 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), og oppløsningen ble blandet med smkpulver (10,59 g) og en katalytisk mengde jod . Under oppvarming under tilbakeløp ble tetrahydrofuranoppløs-mng (100 ml) av etylbromacetat (13,48 ml, 121 mmol) dråpevis tilsatt dertil Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere l time, avkjølt og deretter blandet med 1 N saltsyre (10 0 ml) Etter avdampning av løsnings-middelet ble den resulterende rest blandet med etylacetat (5 00 ml), vasket, etter fjerning av uoppløselig material ved filtrering, med mettet saltoppløsmng (3 00 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Ved avdampning av løsningsmiddelet ble den i overskriften angitte forbindelse oppnådd kvantitativt i en oljeaktig form tø-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1 24 - 1.32 (9 H, m), 1 73 - 1 87 (2 H, m), 2 21 - 2 34 (2 H, m), 2 41 - 2 57 (5 H, m), 4 16 - 4 21 (4 H, m). Undereksempel 3- 3 ( E) - etyl- 3-( l- etoksykarbonylcyklobutvl)- 2- butenoat Etyl-l-etoksykarbonyl- p -hydroksy-p-metylcyklobutylpropanoat (22,27 g, 86 mmol) ble oppløst i pyridm (42 ml), og tio-nylklorid (8,18 ml, 112 mmol) ble dråpevis tilsatt til den således fremstilte oppløsning som ble avkjølt ved -10°C Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsoppløsningen helt i isvann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml x 3) De organiske lagene ble kombinert, vasket med IN saltsyre (100 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Løsningsmiddelet ble avdampet og den således oppnådde rest ble oppløst i metylenklorid (250 ml) Ved 0°C ble det til dette dråpevis tilsatt 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undeken (12,89 ml), etterfulgt av 18 timer med omrøring ved romtemperatur Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmidde-let avdampet og den således oppnådde rest ble blandet med isvann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (200 ml x3) De organiske lagene ble kombinert, vasket med l N saltsyre (100 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Etter avdampning av løsningsmidde-let ble den resulterende rest underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =4 1, idet det derved oppnås 16,91 g (82%) av den i overskriften angitte forbindelse i en oljeaktig form tø-NMR (400 MHz, CDC13) 5- 1.24 (3 H, t, J = 6.83 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.32 Hz), 1 74 - 1 80 (2 H, m), 1-94 - 2 04 (1 H, m), 2.07 (3 H, d, J = 1 47 Hz), 2 12 - 2.30 (2 H, m), 2 12 - 2.30 (2 H, m), 2 50 - 2 57 (2 H, m), 4.13 - 4.20 (4 H, m) Undereksempel 3- 4 4-( 1- etoksykarbonylcvklobutyl)- 1- r( Sl- 1-fenyletyll -3-pvrrolin-2-on
(E)-etyl-3-(1-etoksykarbonylcyklobutyl)-2-butenoat (16,91 g, 70 mmol) ble oppløst i kloroform (180 ml), og oppløsningen
ble blandet med N-bromsuccmimid (12,53 g, 70 mmol) og en katalytisk mengde av azobisisobutyronitril og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmiddelet avdampet, den således oppnådde rest ble blandet med karbontetraklorid (100 ml), uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og deretter ble det resulterende filtrat konsentrert Den således oppnådde rest ble oppløst i etanol (100 ml) og blandet med natriumbikarbonat (11,82 g,
140 mmol) Ved romtemperatur ble det dråpevis tilsatt dertil (S)-fenyletylamm (9,87 ral, 77 mmol) Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmiddelet avdampet, og den således oppnådde rest ble blandet med metylenklorid (300 ml) Etter fjerning av uopp-løselig material ved filtrering ble løsningsmiddelet avdampet og den resulterende rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-
heksan etylacetat =11, idet det derved oppnås 19,57 g (43%) av den i overskriften angitte forbindelse i en oljeaktig
form
t
tø-NMR (400 MHz, CDC13) S: 1 17 (3 H, t, J = 7.33 Hz), 1.74 -
1.80 (2 H, m), 1.59 (3 H, d, J = 6 84 Hz), 1.84 - 2.01 (2 H,
m), 2.15 - 2.28 (2 H, m), 2 60 - 2.69 (2 H, m), 3.56 (2 H, d,
J = 9.04 Hz), 3.88 (2 H, d, J = 9.04 Hz), 4.13 (2 H, q, J = 7 32 Hz), 5 50 - 5.59 (1 H, m), 6.03 (1 H, s), 7 26 - 7.35 (5
H, m)
Undereksempel 3- 5
4-( 1- etoksykarbonylcyklobutyl)- 1- f( S)- 1- fenyletyll- 2-pyrrolidon
4-(1-etoksykarbonylcyklobutyl)-1-[(S)-1-fenyletyl]-3-pyrrolm-2-on {9,57 g, 31 mmol) ble oppløst i etanol (150 ral) , og oppløsningen ble blandet med platinaoksyd (230 mg) og omrørt i 18 timer i en hydrogenatmosfære Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsoppløsningen filtrert og konsentrert, og den resulterende rest ble tre ganger underkastet en silikagel-kolonnekromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =11, idet det derved oppnås optisk isomer A (2,3 g, 24%) og optisk isomer B (7,1 g, 74%) av den i overskriften angitt forbindelse, hver i en oljeaktig f orm.
Optisk isomer A
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.26 (3 H, t, J = 6.83 Hz), 1.49
(2 H, d, J = 7.32 Hz), 1 83 - 1.95 (4 H, m), 2 38 - 2.54 (4
H, m), 2 66 - 2 74 (1 H, m), 3.01 (1 H, t, J = 8.30 Hz), 3.14
(1 H, d, J = 5.86, 9.77 Hz), 4.09 - 4 18 (2 H, m), 5 48 (1 H,
dd, J = 7".32, 14.16 Hz), 7 27 - 7 35 (5 H, m) .
Optisk isomer B
^-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.17 (3 H, t, J = 7 32 Hz), 1.52
(2 H, d, J 7 33 Hz), 1.68 - 1.92 (4 H, m), 2 23 - 2 43 (3
H, m), 2 50 - 2 57 {1 H, m), 2.73 - 2 86 (2 H, m), 3 37 {1 H,
t, J = 8 30 Hz), 4.05 (2 H, g, J = 7.32 Hz), 5 50 (1 H, dd, J
= 7-32, 14 16 Hz), 7.24 - 7 35 (5 H, m)
Undereksempel 3- 6
Trans- 4- f1- etnksykarbonylcyklobutyH- 3- fluor- l- fl- fSl-fenyletyll- 2- pyrrolidon ( optisk isomer B)
Under en mtrogenatmosfære ble diisopropylamin (2,55 ml, 18,2 mmol) oppløst i vannfri tetrahydrofuran {120 ml) hvortil, etter avkjøling til -78<C>C, det deretter Sle dråpevis tilsatt n-heksanoppløsnmg av 1,63 M n-butyllitium (11,2 ml, 18,2 mmol) i løpet av 10 min Etter 15 mm med omrøring ved 0°C ble reaksjonsoppløsningen avkjølt til -78°C og 4-(l-etoksykarbonylcyklopropyl) -l-[1-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (optisk isomer B, 4,42 g, 14,01 mmol) oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (3 0 ml) ble dråpevis tilsatt dertil i løpet av 15 mm Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time, og N-fluorbenzendisulfonimid (7,07 g, 22,42 mmol) oppløst i vannfri tetrahydrofuran (25 ml) ble dråpevis tilsatt dertil ved den samme temperatur i løpet av 5 mm Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min og deretter ved romtemperatur i 20 min Mettet vandig ammonium-kloridoppløsning (200 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen som ble avkjølt i et isbad, tetrahydrofuran ble avdampet og det vandige laget ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 00 ml x 2) De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann (200 ml x 3) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =11, idet det derved oppnås 3,88 g (83%) av den i overskriften angitte forbindelse i en oljeaktig form
<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1.14 (3 H, t, J = 6 83 Hz), 1 57
{2 H,-d, J = 6 83 Hz), 1.88 - 2.08 (4 H, m), 2 33 - 2 58 (3
H, m), 2.81 - 2 92 (1 H, m), 3.42 (1 H, t, J = 9.77 Hz), 3 93
- 4.07 (2 H, m), 5 18 (1 H, dd, J = 6.83, 53 22 Hz), 5 51 (1
H, dd, J = 7.32, 14 16 Hz), 7.25 - 7 34 (5 H, m)
Underek sempel 3- 7 Cis- 4-( 1- etoksykarbonylcyklobutyl)- 3- fluor- 1- fl-( S)-fenyletyll-2-pvrrolidon (optisk isomer B)
i
Under en atmosfære av nitrogen ble diisopropylamm (2,97 ml, 21,19 mmol) opplast i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) hvortil, etter avkjøling til -78°C, det deretter ble dråpevis tilsatt n-heksanoppløsning av 1,63 M n-butyllitium (10,8 ml, 17,60 mmol) i løpet av 5 min Etter 15 min med omrøring ved 0°C ble reaksjonsoppløsningen avkjølt til -78°C og trans-4-(l-etoksykarbonylcyklopropyl)-3-fluor-l- [1-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (optisk isomer B, 4,71 g, 14,13 mmol) oppløst i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) ble dråpevis tilsatt dertil i løpet av 5 min Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i 3 min , og 2,6-di-tert-butylfenol (4,37 g, 21,18 mmol) oppl-øst i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) ble dråpevis tilsatt dertil i løpet av 5 min Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i 10 mm , blandet med mettet vandig ammonium-kloridoppløsnmg (2 00 ml) og deretter oppvarmet til romtemperatur Det organiske laget ble separert og deretter ble det vandige laget ekstrahert med kloroform (100 ml x 2) De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann (10 0 ml x 2) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =21 for utvinning av 1,96 g (42%) av utgangsmaterialet og deretter med n-heksan etylacetat =32 for oppnåelse av 1,79 g (38%) av den i overskriften angitte forbindelse i en oljeaktig form ^-NMR (400 MHz, CDC13) S: 1.22 (3 H, t, J = 6.83 Hz), 1 56 - 1 58 (3 H, d, J = 6 83 Hz), 1.84 - 2 42 (6 H, m), 2 83 - 2.97 i (1 H, m), 3 15 - 3 24 (1 H, m), 3 36 - 3 43 (1 H, m), 4.11 - 4 17 (2 H, m), 5 07 {1 H, dd, J = 6 83, 52.24 Hz), 5.56 (1 H,
q, J = 7.33 Hz), 7 26 - 7.36 (5 H, m)
Undereksempel 3- 8
Cis- 4-( l- karboksycyklobutyll-3-fluor-l- fl-( S)- fenvletvll- 2-pyrrolidon ( optisk isomer B)
I
Cis-4-(l-etoksykarbonylcyklobutyl)-3-fluor-l-[l-(S)-fenyl-etyl]-2-pyrrolidon (optisk isomer B, 1,79 g, 5,37 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) hvortil det deretter ble dråpevis tilsatt l N vandig natriumhydroksydoppløsning (10 ml) Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 40°C i 18 timer og deretter ble metanol avdampet under redusert trykk Den således oppnådde rest ble blandet med vann (50 ml) og vasket med kloroform (100 ml) Det således separerte vandige lag ble surgjort ved dråpevis tilsetning av 1 N saltsyre og ekstrahert med kloroform (100 ml x 2) De organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av den i overskriften angitte forbindelse kvantitativt som et råprodukt
Undereksempel 3- 9
Cis- 4-( 1- tert- butoksykarbonylaminocyklobutyl)- 3- fluor- l-f1-fs)- fenyletyll- 2- pyrrolidon ( optisk isomer B)
Cis-4-(1-karboksycyklobutyl)-3-fluor-l- [l-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (optisk isomer B, 1,92 g, 6,29 mmol) ble oppløst i vannfri acetonitril (3 0 ml), og oppløsningen ble blandet med N,N' -karbon<y>ldnmidazol (1,33 g, 8,2 0 mmol) og omrørt ved 6 0°C i 1 time Ved romtemperatur og i 10 min ble ammoniakk boblet inn i reaksjonsoppløsningen som deretter ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble blandet med vann (100 ml) og ekstrahert med kloroform (100 ml x 2) , og de organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i tert-butylalkohol (5 0 ml) , blandet med blytetraacetat (6,32 g, 14,25 mmol) og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time Etter avkjøling ble reaksjonsoppløs-ningen blandet med dietyleter (50 ml) og natriumbikarbonat
(6 g) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 mm Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble blandet med 100 ml etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Dette ble deretter filtrert og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av 1,74 g (65%) av den i overskriften angitte forbindelse i en oljeaktig form
tø-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1 40 (9 H, s) , 1 .92 - 2 21 (6 H,
m), 3 04 - 3 12 (1 H, m), 3 31 - 3.38 (1 H, m), 4 87 {1 H,
brs)f 5.01 (1 H, dd, J = 5 86, 52.73 Hz), 5.52 (1 H, dd, J =
7.32, 14.16 Hz), 7.30 - 7.38 (5 H, m).
Undereksempel 3- 10
Cis- 1- Tl- ( S) - fenyletyll - 4- ( 1- tert- butoksykarbonylammocyklo-butyl)- 3- fluorpyrrolidon (optisk isomer B)
Cis-4-(1-tert-butoksykarbonylaminocyklobutyl)-3-fluor-l- [1-(S)-fenyletyl]-2-pyrrolidon (optisk isomer B, 1,74 g, 4,62
mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) , og oppløsningen ble blandet med 1 M boran-tetrahydrofuran kompleks (13,86 ml) ved 0°C og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 døgn Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmiddelet avdampet og den således oppnådde rest ble blandet med vann (50 ml) og
ekstrahert med kloroform {100 ml x 2} De organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i 80% vandig etanol
(4 0 ml), blandet med trietylamin (10 ml) og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer Løsningsmiddelet ble deretter avdampet og den resulterende rest ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med et elueringsmiddel av n-heksan etylacetat =2 1, idet det derved oppnås 1,13 g (67%) av den i overskriften angitte forbindelse i en oljeaktig form
^-NMR (400 MHz, CDClj) 6: 1.37 (3 H, d, J = 6 35 Hz), 1 44
(9 H, s), 1.65 - 2.58 (7 H, m), 2.70 - 2 92 (4 H, m), 3.27 - 3 32 (1 H, m), 5 14 (1 H, brd), 5.53 {1 H, brs), 7 22 - 7.33
(5 H, m)
Eksempel 7
5- ammo- 7- fcis- 4- ( l- ammocyklobutyl) - 3- fluor- l- pyrrolidinyll - 6- fluor- l-\ 2 - fS)- fluor- 1- IR )-cyklopronvll -1.4-dihydro-8-metyl- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( optisk isomer B)
Cis-l- [1- (S) -fenyletyll -4- (1-tert-butoksykarbonylammocyklo-butyl)-3-fluorpyrrolidm (optisk isomer B, 1,13 g, 3,12 mmol) ble oppløst i etanol (2 0 ml), og oppløsningen ble blandet med 10% palladium-karbon katalysator (vanninnhold 55,6%, 1,0 g) og omrørt ved 5 0°C i 18 timer under en hydrogenatmosfære Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av kiselgur-filtrering (metanol-vaskmg) , og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble oppløst i dimetyl-sulf oksyd (10 ml), og oppløsningen ble blandet med 5-amino-6, 7-difluor-l-[2- (S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (1,18 g, 3,78 mmol) og trietylamin (5 ml) og omrørt ved 14 0°C i 4 døgn under en nitrogenatmosfære Etter avkjøling ble dimetylsulfoksyd avdampet under redusert trykk, den således oppnådde rest ble oppløst i kloroform (50 ml) og vasket med 10% vandig sitron-syreoppløsmng (50 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml) i denne rekkefølge og deretter ble det organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble underkastet flash-silikagelkromatografi og eluert med et elueringsmiddel av kloroform metanol =91 Eluatet ble konsentrert under redusert trykk Til den således oppnådde rest, som ble avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre (5 ml) , etterfulgt av 3 0 mm med omrøring ved romtemperatur Etter tilsetning av 1 N saltsyre (30 ml) til reaksjonsoppløsningen ble den vandige oppløsning vasket med kloroform (50 ml x 2) og innstilt til pH 12,0 med vandig natriumhydroksydoppløsning Den vandige oppløsning ble vasket med kloroform (10 0 ml), innstilt til pH 7,4 med l N saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform (150 ml x 3) De organiske lagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk Den således oppnådde rest ble underkastet preparativ tynnsjiktskromatografi (TLC) (utvikling med bunnlaget av en blanding av kloroform metanol vann = 7 3 1) og gir en i overskriften angitt råforbmdelse, og denne ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og eter for oppnåelse av 157 mg (17%) av den i overskriften angitte forbindelse
Smeltepunkt 177 - 184°C
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1 16 - 2 34 (13 H, m), 2.47 - 2.60
(1 H, m), 3 35 (1 H, t, J = 8 79 Hz), 3.53 (1 H, q, J = 12.21
Hz), 3 78 - 3 83 ( 1 Hr m), 4 09 - 4.21 (2 H, m), 4.76 - 4.95
(1 H, m), 5 42 (1 H, dt, J = 3.41, 55 18 Hz), 6.53 (2 H,
brs), 8.60 (1 H, d, J = 3.41 Hz)
Elementær analyse-data for C22H25F3N403* 0, 5H20
beregnet C 57,51, H 5,70, N 12,19
funnet C 57, 59, H 5,52, N 11,89
Satnmenligningsf orsøk
(a) Hva angår den antibakterielle aktivitet er forbindelsene 1 henhold til oppfinnelsen blitt sammenlignet med forbindelsene som læres gjennom publikasjonene JP-A-62-234082 [D2], JP-A-5-163244 [D3], JP-A-7-300416 [D4] og W096/23782 [D5] på grunnlag av de sammenligningsdata som er vist i den etterfølgende tabell 2 Forbindelsene anvendt i sammenlig-nings forsøkene er vist nedenfor Den antibakterielle aktiviteten til testprøvene ble evaluert i overensstemmelse med standardmetoden angitt av Japan Society of Chemotherapy som i beskrivelsen Resultatene er vist i den etterfølgende tabell 2 som MIC (/ig/ml)
Testforbindelse
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen forbindelser i henhold til eksemplene 5 og 9, og forbindelse A,
sammenligningsforbindelser som har trekkene i henhold til publikasjon [D2] forbindelser B og C,
sammenligningsforbmdelser som har trekkene i henhold til publikasjon [D3] forbindelse i henhold til eksempel 9,
sammenligningsforbmdelser som har trekkene i henhold til publikasjon [D4] forbindelse 26bb, og
sammenligningsforbmdelser som har trekkene i henhold til publikasjon [D5] forbindelser i henhold til eksempler 2, 9 og 23
Den antibakterielle aktiviteten til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er omtrent den samme som til forbindelsene i henhold til publikasjon [D2]
Ved sammenligning med forbindelsene i henhold til publikasjoner [D3] og [D4], er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen overlegne i forhold til forbindelsene i henhold til publikasjoner [D3] og [D4] hva angår den bakterielle aktiviteten mot grampositive bakterier Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har derfor uventet overlegne effekter i forhold til forbindelsen i henhold til publikasjoner [D3] og
[D4]
På den annen side, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen overlegne i forhold til forbindelsene i henhold til eksempel 2 i publikasjon [D5], selv om de er omtrent de samme som forbindelsene i henhold til eksempler 9 og 23 i publikasjon [D5] Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har derfor uventet overlegne effekter i forhold til forbindelsen i henhold til eksempel 2 i publikasjon [D5]
(b) For å demonstreres forskjellene i innvirkningen på mikro-mikleus mellom forbindelsene i henhold til den foreliggende
oppfinnelse og forbindelsene i henhold til de anførte publikasjoner, har søkeren utført mikronukleustesten ved anvendelse av forbindelsene (B og c) i henhold til publikasjon [D2] og forbindelsene (eksempler 9 og 23) i henhold til publikasjon [D5] som vist nedenfor
Fra resultatene vist nedenfor, kan det sees at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen var en negativ mikronukleustest mot både perifert blod og benmarg, og sammenligningsforbin-delsen i henhold til eksempel 9 i publikasjon [D5] påvirket perifert blod og de andre tre sammenligningsforbindelsene påvirket mikronukleus i benmarg Sammenligningsforbindelsene er således en positiv mikronukleustest Mikronukleustesten er definert som et tegn på karsinogenese, og det vurderes derfor at det er en stor mulighet at forbindelsene som utviser en positiv mikronukleustest vil forårsake et kromosomalt avvik også vil være et karsmogen På den annen side, kan det sees fra forsøksresultatene at forbindelsene i henhold til forbindelsen ikke har karsmogeniske egenskaper og kromosomalt avvik, eller deres grad av karsinogenese er svært lav Det er således blitt klarlagt at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er overlegne med hensyn til sikkerhet sammenlignet med forbindelsene i henhold til de anførte publikasjoner, mens de tidligere kjente forbindelser gir problemer med hensyn til sikkerheten
Det er følgelig klart at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer de uventet utmerkede effekter i forhold til forbindelsene i henhold til de anførte publikasjoner
Mikronukleustest i mus (perifert blod og benmarg)
Testprøvene ble hver oppløst i en fysiologisk saltoppløsning av 0,1N NaOH og hver oppløsning ble administrert intravenøst mn i halevenen til Sic ddy seks uker gamle hannmus ved den dose som er vist i den etterfølgende tabell 2 Resultatene er vist nedenfor
(c) Det vil si at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser potent antibakteriell aktivitet, særlig utmerket aktivitet mot grampositive bakterier inkluderende resistente bakterier, og de er også utmerkede forbindelser som er overlegne med hensyn til sikkerhet På den annen side, er de tidligere kjente forbindelser dårligere med hensyn til den antibakterielle aktiviteten Selv om den antibakterielle aktiviteten til de tidligere kjente forbindelser er den samme som til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inntreffer det problemer med hensyn til sikkerheten
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer således uventet overlegne effekter i forhold til de tidligere kjente forbindelser
Industriell anvendbarhet
Som det er blitt beskrevet i det foregående, er det således
åpenbart at forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har fremragende antibakteriell aktivitet og sikkerhet og er anvendbar som farmasøytiske medikamenter

Claims (16)

1 Forbindelse, karakterisert ved at den representeres ved formel (I) hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, R<2> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, R<3> representerer et hydrogenatom, R<4> representerer et hydrogenatom, og R<5> representerer et halogenatom, R<6> og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, n er et helt tall 1 til 3, og Q er en delstruktur representert ved formel (II) hvor R<8> representerer en cyklopropylgruppe eller en 2-halogencyklopropylgruppe, R<9> representerer et hydrogenatom, X<1> representerer et halogenatom eller et hydrogenatom, R<10> representerer et hydrogenatom, en ammogruppe, en hydroksylgruppe, en tiolgruppe, en halogenmetylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, hvor aminogruppen kan ha minst en substituent valgt fra gruppen bestående av en formylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe som har 2 til 5 karbonatomer, A<1> representerer et nitrogenatom, eller en delstruktur representert ved formel (III) hvor X<2> representerer et hydrogenatom, en ammogruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en halogenmetylgruppe, en halogenmetoksylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer, en alkynylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksylgruppe som har l til 6 karbonatomer, hvor aminogruppen Kan na minst en substituent valgt fra gruppen bestående av en formylgruppe, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og en acylgruppe som har 2 til 5 karbonatomer, og CH, I 3 X<2> og R<8> kan være kombinert til å danne en -0-CH2-CH- gruppe, og Y<1> representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en acetoksymetylgruppe, en piyaloyloksymetylgruppe, en etoksy-karbonylgruppe, en cholingruppe, en dimetylaminoetylgruppe, en 5-mdanylgruppe, en ftalidinylgruppe, en 5-alkyl-2-okso-1,3-dioksol-4-ylmetylgruppe, en 3-acetoksy-2-oksobutylgruppe, en alkylgruppe som har l til 6 karbonatomer, en alkoksy-metylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe bestående av en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer og en fenylgruppe, og dens salter og hydrater derav
2 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 1, hvor R<8> er en 1,2-cis-2-halogencyklopropylgruppe
3 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 2, hvor 1,2-cis-2-halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en stereokjemisk ren substituent
4 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 3, hvor halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe
5 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 2, 3 eller 4, hvor halogenatomet i halogencyklopropylgruppen i formelen (I) er et fluoratom
6 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvor forbindelsen med formelen (I) er en stereokjemisk ren forbindelse
7 Foromdelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 1, som er hvor Q er en delstruktur valgt fra gruppen bestående av
8 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 1, som er hvor Q er delstruk-turen
9 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav 1, som er i 5-amino-7-[4-(R)-(l-aminocyklopropyl)-3-(R)-fluor-l- pyrrolidmyl] - 6-fluor-l- [2- (S) - fluor-1- (R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro- 8 - metyl -4 -oksokinolm-3 - karboksyl syre-hydroklorid, 5-ammo-7- [4- (R) - (1-aminocyklopropyl) -3- (S) -fluor-l-pyrrolidmyl] -6-fluor-l- [2- (S) -fluor-1- (R) -cyklopropyl] -1,4-dihydro-8 -metyl -4 -oksokmolm- 3 -karboksyl syre-hydr oki ond, 5-amino-7- [4- (R) - (1-ammocyklopropyl) -3- (S) -fluor-1-pyrrolidmyl] -6-fluor-l- [2- (S) -fluor-1- (R) -cyklopropyl] -1, 4-dihydro-8 -metoksy-4 -oksokmolm-3 -karboksyl syre, 7- [4- (R) - (l-ammocyklopropyl) -3- (S) -fluor-l-pyrrolidmyl] -6-fluor-l-[ 2 - (S)-fluor-1-(R)-cyklopropyl]-1,4-dihydro-8-met oksy- 4 - oksokmolm-3 - karboksylsyre, 5- ammo-7- [cis-4- (1-aminocyklobutyl) -3-fluor-l-pyrrolidinyl] - 6- fluor-l- 12-(S)-fluor-l-(R)-cyklopropyl] -1,4-dihydro-8-metyl - 4 - oksokmolm- 3 -karboksylsyre
10 Forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i krav l, som er 10- [4- (R) - (l-ammocyklopropyl) -3- (R) -f luor-l-pyrrolidinyl] -9-f luor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, 10- [4- (R) - (1-aminocyklopropyl) - 3- (S) - fluor-l-pyrrolidmyl] -9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre
11 Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse, dens salter og hydrater derav som angitt i ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at en forbindelse representert ved formel (VI) hvor X<5> er en utgående gruppe, Y<3> er den Y<1> som er definert i krav I eller en gruppe representert ved formel (VII) hvor hver av Y<31> og Y32 er et fluoratom eller en alkylkarbonyloksygruppe som har 2 til 5 karbonatomer, og R<13>, R<1>4, R15, A<3> og X<6> tilsvarer R<8>, R9, R10, A<1> og X<1> som definert i krav 1, får reagere med en forbindelse representert ved formel (IX) hvor R11<1> er den R<1> som er definert i krav 1 eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen og R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7 >og n er som definert i krav 1, eller med et syreaddisjonssalt derav, beskyttelsesgrupper fjernes, om nødvendig, og forbindelsen med formel (I), dens salter eller hydrater derav utvinnes
12 Forbindelse, karakterisert ved at den representeres ved formel (IX) hvor R11<1> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe som har l til 6 karbonatomer eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, idet ammogruppe-beskyttelsesgruppen er valgt fra alkoksykarbonylgrupper valgt fra tert-butoksykarbonyl, 2, 2, 2-trikloretoksykarbonyl, aralkyloksykarbonylgrupper valgt fra benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitro-benzyloksykarbonyl, acylgrupper valgt fra acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, forrayl, benzoyl, alkyl- eller aralkylgrupper valgt fra tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, trifenylmetyletere valgt fra metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2, 2 , 2-trikloretoksymetyl, og silylgrupper valgt fra trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldiaretylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, R<2> representerer et hydrogenatom eller en»alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, R<3> representerer et hydrogen, R<4> representerer et hydrogenatom og R<5> representerer et halogenatom, R<6> og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, n er et helt tall 1 til 3, eller et syreaddisjonssalt derav
13 Forbindelse og syreaddisjonssalter derav som angitt i krav 12, som er hvor aminogruppen kan være beskyttet med en beskyttelses gruppe, idet aminogruppe-beskyttelsesgruppen er valgt fra alkoksykarbonylgrupper valgt fra tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, aralkyloksykarbonylgrupper valgt fra benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitro-benzyloksykarbonyl, acylgrupper valgt fra acetyl, metoksyacetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl, benzoyl, alkyl- eller aralkylgrupper valgt fra tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, trifenylmetyletere valgt fra metoksymetyl, tert-butoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2, 2,2-trikloretoksymetyl, og silylgrupper valgt fra trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tribenzylsilyl, tert-butyldifenylsilyl
14 Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse, dens salt eller et hydrat derav som definert i ett eller flere av kravene 1 til 10 som en aktiv bestanddel
15 Antibakterielt medikament, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse, dens salt eller et hydrat derav som definert i ett eller flere av kravene 1 til 10 som en aktiv bestanddel
16 Anvendelse av en forbindelse, dens salt eller et hydrat derav som definert i ett eller flere av kravene 1 til 10, for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling, forebygging eller lindring av infeksiøse sykdommer
NO982297A 1995-11-22 1998-05-20 Substituerte aminocykloalkylpyrrolidinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasøytiske preparater og antibakterielle medikamenter inneholdende slike forbindelser NO316516B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30412995 1995-11-22
JP19263796 1996-07-23
PCT/JP1996/003440 WO1997019072A1 (fr) 1995-11-22 1996-11-22 Derives a base d'aminocycloalkylpyrrolidine substituee

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982297D0 NO982297D0 (no) 1998-05-20
NO982297L NO982297L (no) 1998-07-22
NO316516B1 true NO316516B1 (no) 2004-02-02

Family

ID=26507439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO982297A NO316516B1 (no) 1995-11-22 1998-05-20 Substituerte aminocykloalkylpyrrolidinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasøytiske preparater og antibakterielle medikamenter inneholdende slike forbindelser

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0911328B1 (no)
JP (1) JP4040091B2 (no)
KR (1) KR19990071558A (no)
CN (1) CN1119343C (no)
AT (1) ATE317393T1 (no)
CA (1) CA2238765A1 (no)
DE (1) DE69635812T2 (no)
DK (1) DK0911328T3 (no)
EA (1) EA003321B1 (no)
ES (1) ES2258780T3 (no)
NO (1) NO316516B1 (no)
NZ (1) NZ322202A (no)
PT (1) PT911328E (no)
TW (1) TW402601B (no)
WO (1) WO1997019072A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0807630T3 (da) * 1995-02-02 2003-09-01 Daiichi Seiyaku Co Heterocykliske forbindelser
EP1020459B1 (en) * 1997-05-21 2005-04-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
ZA984527B (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Daiichi Seiyaku Co Substituted cyclobutylamine derivative
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
CN1343128B (zh) 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
US6825353B2 (en) 2000-02-25 2004-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
KR20020075447A (ko) * 2000-02-25 2002-10-04 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 퀴놀론카복실산의 제조방법 및 이의 중간체
KR100777149B1 (ko) * 2000-11-20 2007-11-19 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 데할로게노 화합물
JP4616770B2 (ja) * 2003-06-19 2011-01-19 第一三共株式会社 選択的なアミノ置換基導入法
EP1669354B1 (en) * 2003-09-29 2013-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
CA2647454A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
BRPI0709772B8 (pt) 2006-03-28 2021-05-25 The Protecter & Gamble Company sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
US7528264B2 (en) 2006-03-28 2009-05-05 The Procter & Gamble Company Hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
CN102245570A (zh) * 2008-12-16 2011-11-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备吡咯烷-3-甲酸类的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
KR100232937B1 (ko) * 1991-05-28 1999-12-01 스즈키 다다시 피리돈카복실산 유도체 및 이를 함유하는 항균제
DK0807630T3 (da) * 1995-02-02 2003-09-01 Daiichi Seiyaku Co Heterocykliske forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
NO982297L (no) 1998-07-22
WO1997019072A1 (fr) 1997-05-29
DK0911328T3 (da) 2006-06-06
CA2238765A1 (en) 1997-05-29
AU7589896A (en) 1997-06-11
NZ322202A (en) 2000-05-26
PT911328E (pt) 2006-05-31
KR19990071558A (ko) 1999-09-27
EP0911328A4 (no) 1999-04-28
JP4040091B2 (ja) 2008-01-30
NO982297D0 (no) 1998-05-20
EP0911328B1 (en) 2006-02-08
CN1207738A (zh) 1999-02-10
EP0911328A1 (en) 1999-04-28
CN1119343C (zh) 2003-08-27
AU707889B2 (en) 1999-07-22
DE69635812T2 (de) 2006-10-19
ATE317393T1 (de) 2006-02-15
DE69635812D1 (de) 2006-04-20
ES2258780T3 (es) 2006-09-01
EA199800466A1 (ru) 1998-12-24
TW402601B (en) 2000-08-21
EA003321B1 (ru) 2003-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316516B1 (no) Substituerte aminocykloalkylpyrrolidinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasøytiske preparater og antibakterielle medikamenter inneholdende slike forbindelser
US6184388B1 (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
US6462040B1 (en) Cis-substituted aminocyclopropane derivative
US6573260B1 (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
EP1020459B1 (en) Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
NO326157B1 (no) Dehalogen-forbindelse, antibakterielt middel omfattende denne, samt dens anvendelse
DE69838716T2 (de) Substituiertes Cyclobutylamin-Derivat
MXPA99010715A (en) Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
MXPA99011056A (en) Substituted cyclobutylamine derivatives
MXPA01005206A (en) Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives