JP2010515663A - フューズ置換型アミノピロリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】 グラム陰性菌だけでなく、キノロン系抗菌薬にも低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性および体内動態を有する、医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬が提供する。
【解決手段】 下記の式(I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化1】
Figure 2010515663




すなわち、式中、置換基RおよびRが一体化して、酸素原子を環の構成原子として含んでもよい環状構造を形成して、5−4、5−5、5−6等の縮合二環性の縮合ピロリジニル置換基を形成し、この置換基がQであるピリドベンゾオキサジン構造を含むキノロン母核に結合した構造のキノロン誘導体。
【選択図】 なし

Description

本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノロン系化合物に関する。
ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善されたキノロン系合成抗菌薬(ピリドベンズオキサジン骨格のものを含む)は、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くが臨床の場に供されている(特許文献1または2、非特許文献1参照)。
しかしながら、近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対する低感受性菌が増加する傾向にある。例えば、β−ラクタム系抗生物質に低感受性の黄色ブドウ球菌(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌:MRSA)や肺炎球菌(ペニシリン耐性肺炎球菌:PRSP)、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に低感受性の腸球菌(バンコマイシン耐性腸球菌:VRE)等のグラム陽性球菌の如く、キノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、かつキノロン系合成抗菌剤にも低感受性となった菌、いわゆる多剤耐性菌も増加している。これらの耐性グラム陽性菌に起因する細菌感染症は、一般に重症(致死的)かつ難治化することが知られている。したがって臨床の場では、とりわけ、グラム陽性球菌に対する有効性がさらに高い薬剤が望まれている(非特許文献2参照)。
一方、近年創出されたキノロン系合成抗菌化合物は従来のものと比べて遥かに高い抗菌活性を備えるようになっている(特許文献3または4参照)。しかしながら、この様な高い抗菌活性を備えたキノロン化合物の多くは、従来のキノロン系合成抗菌薬では認められなかった生理作用・薬理作用に基づいた副作用を発現してしまうものが認められるようになっている。
キノロン系合成抗菌薬の副作用の例としては、従来から報告されている非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)との併用による痙攣の誘発、中枢作用(ふらつき、頭痛、不眠等の軽度の中枢神経障害、さらには致死性の痙攣発現等の重篤な副作用)、光毒性(光線過敏症)があり、そして最近の報告として、肝毒性(重篤なアレルギー性肝炎)、心毒性(致死的不整脈を誘発する心電図異常であり、QTもしくはQTc延長作用として観察される異常)、遅延型薬疹(発疹)、そして血糖値異常が明らかとなっている(非特許文献5〜9参照)。
この様な副作用のうち、最近、特に臨床での発症が問題となっている特徴的なものとして心毒性がある。上市済のキノロン系合成抗菌薬の一部(グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ジェミフロキサシン等)において、明確なQTもしくはQTc延長作用が報告されており、一部には、重篤な症例(致死的不整脈を誘発する心電図異常)も報告された。この他、肝臓移植を伴うような重篤なアレルギー性肝炎の発症や(トロバフロキサシン:非特許文献8参照)、致死的な低血糖等の血糖値異常(ガチフロキサシン:非特許文献9参照)等の重篤な副作用が臨床で問題となった。さらに、キノロン薬の臨床試験の反復投与による遅延型薬疹(発疹)(ガチフロキサシン:非特許文献8参照)も報告されている。このような状況の中で、キノロン系合成抗菌薬の投与に制限が設けられる事例や、さらにはヒト医薬としての開発や使用が放棄される事態も発生している。すなわち、抗菌作用は強くとも副作用面からは医薬としての適性が十分ではないキノロン系合成抗菌薬が認められるようになってきた。
したがって、キノロン系合成抗菌薬をヒト医薬として使用するためには、従来からの副作用として知られている、非ステロイド系抗炎症剤との併用による痙攣の誘発、中枢作用、光毒性(光線過敏症)等に加え、最近、臨床において問題となっている、心毒性、肝毒性、遅延型薬疹(発疹)、血糖値異常等の副作用が弱い、より安全なキノロン系合成抗菌剤が希求されている。したがって、高い抗菌活性を備えていても副作用が発現して医薬とはなりえない事態を防ぐため、従来とは異なるコンセプトの化合物の開発が求められている。すなわち、強い抗菌活性と高い安全性のいずれをもを兼ね備えたキノロン化合物が求められている(非特許文献4参照)。
キノロン系合成抗菌剤の抗菌活性、体内動態、安全性には、キノロン骨格各位の置換基の構造が影響を及ぼすことが知られているが、特に、7位(ピリドベンズオキサジン骨格では10位に相当する。)置換基の構造に大きく影響されることが知られている(例えば、非特許文献1参照)。
本発明の特徴はキノロン母核の7位に、下記式
Figure 2010515663
[式中、R、R、R、R、R、R、およびRは、請求項1に記載の定義と同じ。]
で表わされる置換基を有していることである。すなわち、本発明化合物の7位置換基は、RとRが一体化して、これらが結合する炭素原子と共に形成される環状構造がピロリジン環と縮合して形成されるフューズ双環性アミン構造を有し、さらにこのフューズ双環性アミン構造の橋頭位にアミノ基を有する構造となっていることである。このような構造の7位置換基で置換されたキノロン誘導体に関連する化合物としては、以下のものが知られている。
例えば、特許文献5には、化2の一般式で表わされるピリドンカルボン酸誘導体が記載されている:
Figure 2010515663
式中、Rは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、または置換基を有していてもよいフェニル基を意味し;Xは窒素原子またはC−Aを意味し、ここでAは水素原子またはハロゲン原子を意味し;Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し;Zは化3で表わされる基を意味し:
Figure 2010515663
ここでRは水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基を意味するか、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を意味し;R、R、RおよびRのうちふたつが、直接または低級アルキル鎖を介して結合して環を形成し、残りの2個は水素原子を意味し;nは0または1を意味し、ただし、RとRが結合している場合は直接結合である。なお、化2に示す化合物の置換基等の定義は、同じ記号が使用してあっても本願発明化合物には適用されない。しかしながら、この特許文献5には、化3に示される式において、RとRが一体化して4から7員環を形成し、かつn=0である本願発明に関わるキノロン化合物は具体的には開示されていない。
また、特許文献6には、化4の一般式で表わされるピリドンカルボン酸系抗菌剤が開示されている:
Figure 2010515663
式中、Rは水素、ヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、オキソ、ハロゲン、または場合によりC−Cアルキルおよび/またはC−Cアルカノイルで置換されていてもよいアミノであり;Rはアジド、ヒドロキシ、C−Cアルコキシ、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cアルカノイル、または場合によりC−Cアルキルおよび/またはC−Cアルカノイルで置換されていてもよいアミノであり;Aは化5で示されるキノロン構造:
Figure 2010515663
であり;Rは水素またはカルボキシ保護基であり;RはC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルキル、モノ−またはジ−フルオロフェニル、または場合によりハロゲンおよび/またはC−Cアルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロ環であり;Rは水素、アミノ、ヒドロキシ、またはC−Cアルコキシであり;Rはハロゲンであり;XはCH−(C−Cアルキル)、C=CH、N−H、またはN−(C−Cアルキル)であり;ZはCQまたはNであり;Qは水素、C−Cアルコキシ、ハロゲン、C−Cアルキル、またはシアノであり;mは0または1の整数であり;nおよびpはそれぞれ1〜3の整数である。しかしながら、本願発明化合物に関連する、mが0、pが1、かつ置換基Rが双環性アミンの橋頭位にあるアミノ基である具体的な化合物の開示は、下記の化6で表わされるキノロンカルボン酸誘導体のみである:
Figure 2010515663
また、本願発明化合物の代表例である1位にハロゲノシクロプロピル基を有する化合物の開示もない。特許文献6に開示された化6に示される化合物の場合、その7位置換基の立体構造は、(1R,5S)−配置である。この化合物はいわゆるシス−ラセミ体であって、光学異性体の抗菌活性に関する記述はない。さらに特許文献6には、開示された化合物の安全性に関する記述もない。ヒトの医薬としては、有効性と安全性の観点から立体化学的に単一な化合物であることが好ましい。さらに化6で示される化合物は、キノロン骨格の8位にフッ素原子を有することから、光毒性(光線過敏症)の発現が大きく推察される(例えば、非特許文献10参照)。すなわち、化6で示される化合物は、ヒトにおいて有効で安全に使用する医薬としては、必ずしも十分とはいえないと考えられる。なお、非特許文献11においても、特許文献6に準拠した内容が記述されているのみである。
一方、特許文献7には、二環性アミノ基で置換され、下記の化7の一般式で示されたピリドンカルボン酸系抗菌剤が開示されている:
Figure 2010515663
式中、RおよびRは同一または相異なり、各々水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を意味し;RおよびRは同一または相異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を意味し;nは0または1の整数を意味し;Rは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、複素環式基(これらの基は更に置換されていてもよい)を意味し;GはC−Eを意味し、ここでEは水素原子を意味するか、あるいはRと一緒になって−S−SE(CH)−で表わされる架橋を形成し、TはC−Zまたは窒素原子を意味し、ここでZは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味するか、あるいはRと一緒になって−O−CH−CH(CH)−で表わされる架橋を形成し;Xは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、または保護されていてもよいアミノ基を意味し;DはC−Yを意味し、ここでYは水素原子またはハロゲン原子を意味する。しかしながら、本願発明化合物に関連するキノロン誘導体の7位置換基において、nが0の二環性アミノ基の具体的な開示は、下記式の化8で示される、化7においてRおよびRが各々水素原子である置換基のみである:
Figure 2010515663
さらに、化7で示される化合物において、二環性アミン上の置換基RおよびRのどちらか一方または双方が水素原子以外の置換基を有する、本願発明の特徴であるフューズ置換型アミノピロリジン誘導体(双環性アミン)の具体的な開示はない。
さらに、特許文献8には、化9で表わされるN−(ハロゲノシクロプロピル)置換ピリドンカルボン酸誘導体が開示されている:
Figure 2010515663
式中、Xはハロゲン原子または水素原子を表わし;Xはハロゲン原子を表わし;Rは水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、アルキル基またはアルコキシ基を表わし、Rは化10で表される置換基を表し:
Figure 2010515663
式中、RおよびRは、水素原子またはアルキル基を表し、nは1または2の整数を表わし;Aは化12の部分構造:
Figure 2010515663
式中、Xは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基、またはハロゲノメトキシ基を表し;Rは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタリジニル基、5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、3−アセトキシ−2−オキソブチル基、アルキル基、アルコキシメチル基、またはフェニル基を表わす。なお、これらに示す化合物の置換基等の定義は、同じ記号が使用してあっても本願発明化合物には適用されない。しかしながら、本願発明化合物に関連するキノロン誘導体の7位置換基において、nが2の2環性アミノ基の具体的な開示は、下記の化12で示される化10においてnが2である置換基のキノロンが開示されるのみである:
Figure 2010515663
さらに、特許文献8には、1−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン誘導体において、双環上に水素原子以外の置換基を有する、本願発明の特徴の化合物は包含されていない。
一方、特許文献9には、化13で表わされるキノロン−およびナフチリドンカルボン酸誘導体が開示されている:
Figure 2010515663
式中、Qは化14で示されるキノロン骨格を示し:
Figure 2010515663
式中、Xはハロゲン又はニトロ;Xは水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ等を;AならびにDはN又はC−R(但し、R=H,F,OCH等);RはC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル等;Rはヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ等;Rは水素又はC〜Cアルキル;R11は水素、メチル又はCHFを;それぞれ表わし、Tは、化15を表し:
Figure 2010515663
式中、Bはアミノ、ヒドロキシ等;Rは水素又はメチルを;それぞれ表わす。なお、これらに示す化合物の置換基等の定義は、同じ記号が使用してあっても本願発明化合物とは無関係である。しかしながら、特許文献9において、Bがアミノ基である場合、化16で表わされる置換基の化合物が開示されているのみである:
Figure 2010515663
さらに、本願発明に関する具体的な化合物の記載はない。
特開昭61−282382号公報 特開昭63−45261号公報 特開平2−231475号公報 特開平3−95176号公報 特開昭64−56673号公報 欧州特許出願公開第343524号明細書 国際公開第95/21163号パンフレット 国際公開第96/23782号パンフレット 特開平8−225567号公報
クリニカル ミクロバイオロジー アンド インフェクション,第11巻,4号,256頁(2005年) ドラッグス,第66巻,6号,751頁(2005年) クリニカル インフェクシャス ディジーシス,第41巻,S144頁(2005年) 薬史学雑誌,第38巻,2号,161頁(2003年) 小林 宏行 編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャナール社(2001年) ドラッグス,第62巻,1号,13頁(2002年) トキシコロジー レターズ,第127巻,269頁(2002年) クリニカル インフェクシャス ディジーシス,第41巻,1269頁(2005年) インターナショナル ジャーナル オブ アンチミクロビアル アージェンツ,第23巻,5号,421頁(2004年) ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモセラピー,第33巻,683頁(1994年) ヨーロピアン ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー,第26巻,889頁(1991年)
したがって、本発明は、キノロン低感受性を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範で、且つ、強力な抗菌活性を示し、しかも高い安全性を有するキノロン系合成抗菌薬および感染症治療薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、キノロン化合物の7位または相当位(例えば、ピリドベンズオキサジン化合物の10位)に3−アミノピロリジニル基を有する化合物について研究を行ってきた。本願発明者は、化17で表わされるフューズ置換アミノピロリジニル基を有するキノロン誘導体:
Figure 2010515663
すなわち、3−アミノピロリジニル基において、この3位と4位の置換基がこれらが結合する炭素原子と共に4から7員環の環状構造を形成し、これらは二重結合や炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含んでもよく、そしてピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造を形成した置換基のキノロン化合物であれば、キノロン耐性を含む多剤耐性肺炎球菌等の耐性グラム陽性球菌をはじめとする、グラム陽性菌からグラム陰性菌に対して幅広く、且つ、強力な抗菌力を示すことを見出した。さらにこれらのキノロン化合物は、この高い抗菌活性のみならず、キノロン系抗菌剤の副作用として従来から知られている痙攣誘発作用や光毒性(光線過敏症)、さらに臨床で最近報告されている心毒性(QT延長)、血糖値異常、および遅延型薬疹等の副作用を発現する可能性が低いことが、様々な前臨床評価から明らかとなった。そして、経口吸収性、臓器移行性にも優れていることが明らかとなった。これらの結果は、前述の特許文献に開示されている内容等からは全く予測し得なかった結果である。
かくして、本願発明者は後記式(I)で表わされるキノロン化合物、その塩、そしてそれらの水和物が優れた抗菌活性と優れた安全性を有し、そしてそれだけではなくさらに優れた体内動態をも兼ね備えた、医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬であることを見出した。本願発明はこれらによって完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記の式(I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供するものである。
Figure 2010515663
式中、
は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基もしくは炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキルは、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
およびRは、それぞれ独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わすが、このうち、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そして、アルケニル基の場合は、ハロゲン原子および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
およびRは、一体化して、これらが結合している炭素原子を含んで4員環から7員環の環状構造を形成し、この環状構造はピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造を形成する部分構造を示し、このように形成された4員環から7員環の環状構造部分は、二重結合を含んでいてもよく、また酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにRは、メチレン基となってRと一体化して3員環からなる環状縮合構造部分を形成してもよく、このようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、上記のようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、
以上のようにして形成された4員環から7員環の環状構造には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシイミノ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、およびヒドロキシイミノからなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有するか、あるいは炭素数2から5のポリメチレン鎖がスピロ環状構造を形成するように結合してもよく;
Qは、下記の式(II):
Figure 2010515663
式中、Rは、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基、炭素数3から6の置換を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基、炭素数1から6のアルコキシ基、または炭素数1から6のアルキルアミノ基を表わし;
は、水素原子または炭素数1から6のアルキルチオ基を表わすが、このRと上記のRとは、これらが結合している原子を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数1から6のアルキル基または炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよく;
10は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタロジニル基、5−アルキル−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし;
11は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6のアルキル基、および炭素数2から5のアシル基からなる群の基から選ばれる1または2の基を置換基として有していてもよく;
は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし;
は、窒素原子または式(III)
Figure 2010515663
式中、Xは、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このXと上記のRは一体化して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基が置換していてもよい。
で表わされる部分構造を表わし;
およびAは、各々、窒素原子、または炭素原子を表わすが、AおよびAとこれらが結合している炭素原子とは、部分構造:
>C=C(−A=)−N(−R)−
または部分構造:
>N−C(−A=)=C(−R)−
を表わす。
また、本願発明は、上記式(I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本願発明は、上記式(I)で表わされる化合物を投与することを特徴とする疾病の治療方法を提供するものである。さらに本願発明は、上記(I)で表わされる化合物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
本願発明によれば、グラム陰性菌だけでなく、キノロン系抗菌薬にも低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性および体内動態を有する医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬が提供できる。
解析結果のORTEP図を示す。 絶対配置既知不斉炭素から決定した絶対配置を示す。
は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基もしくは炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わす。アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、さらにシクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わす。アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。シクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
またはRがアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、より好ましくはメチル基またはエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
またはRがアルキル基であって水酸基、アミノ基、またはシアノ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのが好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数3までのものがよく、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基が好ましい。アミノ基を有するアルキル基としては炭素数3までのものがよく、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル基、3−アミノプロピル基が好ましい。シアノ基を有するアルキル基としては炭素数2から4までのものがよく、2−シアノエチル基、2−シアノ−2,2−ジメチルエチル基が好ましい。
またはRがハロゲン原子を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。
またはRがアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数1から3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数1から3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
またはRがシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。シクロアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基であればよい。具体的には、メチル基、エチル基、アミノ基、水酸基、フッ素原子、または塩素原子が置換基として好ましい。
およびRの好ましい組み合わせとしては、Rが水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Rが水素原子である場合である。より好ましいRおよびRの組み合わせとしては、Rが水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、Rが水素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、RおよびRのより好ましい組み合わせとしては、RおよびRのいずれもが水素原子であるか、RおよびRのいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基、エチル基、フルオロエチル基、またはシクロプロピル基となる場合である。
がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Rが水素原子であるキノロン誘導体はプロドラッグとして有用である。この様なプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とRおよびRが結合したアミノ基との間に形成されるペプチド結合が生体内で切断されて遊離のアミン化合物を生成するものである。この様なプロドラッグを得るための置換カルボニル基としては、例えば、グリシン、アラニン、またはアスパラギン酸等のアミノ酸類;グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等の、グリシン、アラニン、またはアスパラギンで構成されるジペプチド類;さらには、グリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等の、グリシン、アラニン、またはアスパラギンで構成されたトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。
およびRは、各々独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を表わす。アルキル基の場合は、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
およびRが、それぞれ独立にアルキル基である場合、アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
およびRが、各々独立にアルキル基である場合、置換基としては、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基でよい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。また、炭素数1から6のアルコキシ基として好ましいものは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。RおよびRが、それぞれ独立に置換アルキル基である場合、特に好ましいのは、フルオロメチル基である。
およびRの組み合わせとして好ましいのは、一方が水素原子であり、他方がメチル基、フルオロメチル基となる場合である。さらに好ましいRおよびRの組み合わせとしては、両方が水素原子である場合である。
は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わす。
が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であるときは、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよい。アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。アルケニル基の場合は、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
が、ハロゲン原子である場合、フッ素原子または塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
が、炭素数1から6のアルキル基であるとき、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましい。これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。
これらのアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、または炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
水酸基およびアミノ基がアルキル基の置換基であるとき、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としてヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては、アミノメチル基、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル基、3−アミノプロピル基が好ましい。水酸基またはアミノ基を有するアルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましく、より好ましくは、メチル基上にこれらを有するヒドロキシメチル基またはアミノメチル基である。
ハロゲン原子をアルキル基の置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、より好ましくはメチル基またはエチル基上にハロゲン原子を有するものであり、特にメチル基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、および2,2,2−トリフルオロエチル基を例示することができる。特にモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基がより好ましい。
アルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、またはアルキルチオエチル基好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数1から2までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数1から2までのものが好ましい。好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチルを挙げることができる。これらのうちでさらに好ましいのはメチルチオメチル基およびメトキシメチル基である。
が、炭素数1から6のアルコキシ基である場合、炭素数1から3のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
が、炭素数2から6のアルケニル基の場合、二重結合を1個含むものがよく、二重結合の位置は特に限定はないが、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基類が好ましく、特にビニル基がより好ましい。
これらのアルケニル基は、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。ハロゲン原子をアルケニル基の置換基として有する場合、アルケニル基は、炭素数2から3までのものが好ましく、より好ましくはビニル基の上にフッ素原子を有するものであり、特にフルオロビニル基が好ましい。
アルコキシ基を置換基として有する場合、アルキニル基は炭素数2から3までのものが好ましい。アルコキシ基を有するアルケニル基としてはアルコキシビニル基、アルコキシプロペニル基を例示することができ、具体的にはメトキシビニル基、エトキシビニル基を挙げることができる。特に好ましいのはメトキシビニル基である。
が、炭素数2から6のアルキニル基の場合、三重結合を1個含むものがよく、三重結合の位置はいずれの位置にあってもよい。アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基類、ブチニル基類が好ましく、特にエチニル基がより好ましい。
が、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基の場合、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
シクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。具体的に置換基としては、メチル基、エチル基、フェニル基、フッ素原子、塩素原子が好ましく、メチル基とフッ素原子がより好ましい。
が、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である場合、このうちヘテロアリール基は、5員環または6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を1個から4個含んでいてよく、これらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、および炭素数2から5のアシル基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。このうち、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、およびアシル基は、ハロゲン原子、水酸基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
アリール基およびヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、または炭素数2から6のアルコキシカルボニル基が好ましい。
好ましい置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子がであり、フッ素原子がより好ましい。
好ましい置換基であるアルキル基としては、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基を例示することができ、メチル基またはエチル基がより好ましい。さらに、アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン置換アルキル基としてはフルオロメチル基、トリフルオロメチル基を例示することができる。
好ましい置換基であるアルコキシ基としては、炭素数1から3のアルコキシ基がより好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。さらに、アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン置換アルコキシ基としてはトリフルオロメトキシ基を例示することができる。
好ましい置換基であるアルコキシカルボニル基としては、炭素数3までのものである。メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を好ましい例として挙げることができる。さらに、アルコキシカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン置換アルコキシカルボニル基としてはトリフルオロメトキシカルボニル基を例示することができる。
およびRは、一体化して、各々が結合した炭素原子を含んで4員環から7員環の環状構造を形成して、ピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造を形成する。このように形成された4員環から7員環の環状構造部分は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよい。これらのフューズ型環状アミンは、次式で表わされる:
Figure 2010515663
式中、R、R、R、R、R、R、およびRは、請求項1に記載の定義と同じであり;D、D、D、D、D、およびDは、置換基を有していてもよい炭素原子、酸素原子、または硫黄原子を表わすが、2またはそれ以上のD、D、D、D、D、およびDが酸素原子または硫黄原子の場合、隣接して酸素原子もしくは硫黄原子であることはなく、さらに硫黄原子の場合、S=OまたはS(=O)の酸化状態であってもよく;Yは環上の置換基(後述)を表わし;nは0から3の整数を表わす。
およびRが一体化する場合、これらが結合する炭素原子を含んで4員環から6員環の環状構造を形成するのが好ましい。これらのフューズ型環状アミンで好ましいものを下記に列挙する:
Figure 2010515663
また、RおよびRが一体化して、これらが結合する炭素原子を含んで4員環から7員環の環状構造を形成する場合、形成された環は二重結合を構成構造として含んでいてもよいが、二重結合を構成構造として含む場合は、Rの一部(ピロリジン環状に置換した炭素原子)とRが、一体化して、二重結合部分構造を形成して、Rと5から7員環の下記式で表わされる環状構造を形成してもよい:
Figure 2010515663
二重結合部分構造の5員環から6員環の環状構造を形成するのが好ましい。これらの双環状アミンで好ましいものを下記に列挙する。
Figure 2010515663
これらの4員環から7員環の環状構造部分には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ヒドロキシイミノ基、および置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシイミノ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。
置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソピロピル基、tert−ブチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、フッ素置換tert−ブチル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−シアノエチル基、メトキシメチル基、および2−メトキシエチル基等を具体例として挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、2−シアノエチル基、またはメトキシメチル基である。
置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基としては、前記アルキル基から導かれるアルコキシ基であればよく、炭素数1から3のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基としては、二重結合を1個含むものがよく、二重結合の位置に限定はない。例えば、ビニル基、プロペニル基類、ブテニル基類が好ましい。アルケニル基の置換基としては、ハロゲン原子とアルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。置換アルケニル基としては、例えば、フルオロビニル基、メトキシビニル基を挙げることができる。
置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルキニル基としては、三重結合を1個含むものがよく、三重結合の位置はいずれの位置にあってもよい。アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基類、ブチニル基類が好ましい。これらのアルキニル基は、水素原子以外の置換基を有しない場合が好ましい。
置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基およびシクロブチル基が好ましい。シクロアルキル基は炭素数1から6のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有してもよい。具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
置換基を有していてもよい炭素数3から6のヘテロシクロアルキル基としては、オキセタン−3−イル基、チオオキセタン−3−イル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル基が好ましい。
置換基を有していてもよいエキソメチレン基としては、水素原子以外の置換基を有しない場合が好ましい。水素原子以外の置換基としては、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、メチルチオ基、メトキシ基が好ましい。
置換基を有してもよいスピロアルキル基は脂環式構造を有してスピロ環状構造を形成するものでよく、スピロシクロプロピル基、スピロシクロブチル基が好ましい。スピロアルキル基は、脂環式の構成要素を有し、そしてスピロ環状構造を形成する。スピロシクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基によって置換基されていてもよい、具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、または塩素原子が置換基として好ましい。
4員環から7員環の環状構造部分の置換基が、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基である場合、ヘテロアリール基は、5員環または6員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を1個から4個含んでいてよい。アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、および炭素数2から5のアシル基(すなわち、炭素数2から5のアルキルカルボニル基であればよい。)からなる群の基から選ばれる1または2以上のの基を置換基として有していてもよい。アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、およびアシル基は、ハロゲン原子、水酸基および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1またはそれ以上の基を置換基として有していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、または炭素数2から6のアルコキシカルボニル基が好ましい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、およびエトキシカルボニル基を挙げることができる。
ハロゲン原子が置換基である場合、フッ素原子または塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシイミノ基としては、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基を好ましい例として挙げることができる。
上記の置換基として好ましいのは、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、2−フルオロエチル基、メトキシメチル基、シアノエチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、スピロシクロプロピル基、フェニル基、オキサゾール基、フッ素原子、水酸基、ヒドロキシイミノ基、およびメトキシイミノ基である。これらのうち特に好ましいのは、メチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、フッ素原子、シアノエチル基、およびメトキシイミノ基である。
スピロ環状構造を形成するように結合する炭素数2から5のポリメチレン鎖としては、炭素数2または3のものがよく、より好ましくは炭素数2のものである。
また、Rがメチレン基であって、Rと一体化して3員環の縮合環状構造部分を形成することができるが、このような縮合環状構造によってRとRとから形成されるフューズ型環状(双環状)構造と三環性構造を形成することとなる。さらにこのRとRとから形成される環状構造部分はRとRとから導かれるフューズ型環状(双環状)構造の他の位置に存在することもできる。すなわち、7位のフューズ型環状(双環状)構造は、このフューズ型環状(双環状)構造のいずれかの位置にシクロプロパン環を組み込むことによって三環性環状構造をとることができる。
Qは、下記式で表わされる部分構造を表わす:
Figure 2010515663
式中、AおよびAは、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、AおよびAが結合しているA、A、Aおよびこれらが結合している炭素原子は、部分構造:>C=C(−=)−N(A−R)−
または部分構造:
>N−C(−A=)=C(−R)−
ここで、『>』は窒素原子または炭素原子への2つの結合あることを意味する(以下同様。)。
を形成するように結合する。
Qの好ましい縮合複素環系部分構造は、式:
Figure 2010515663
または、式:
Figure 2010515663
で表わされる縮合複素環系の部分構造であり、
式中、Rは、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基、炭素数3から6の置換を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基、炭素数1から6のアルコキシ基、または炭素数1から6のアルキルアミノ基を表わす。
ここで、Rが、炭素数1から6のアルキル基であるときは、直鎖上または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、およびtert−ブチル基等をアルキル基の例として挙げることができる。これらのうちではエチル基またはtert−ブチル基が好ましい。
が、炭素数2から6のアルケニル基であるときは、直鎖上または分枝状のいずれでもよい。具体的には、ビニル基、およびイソプロペニル基をアルケニル基の好ましい例として挙げることができる。
が、炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基であるときは、アルキル基部分は直鎖上または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、およびtert−ブチル基等をアルキル部分の例として挙げることができる。これらのうちではエチル基およびtert−ブチル基が好ましい。アルキル基に置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロゲノ置換アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1−ジメチル−2−フルオロエチル基、1−メチル−1−(フルオロメチル)−2−フルオロエチル基、1,1−(ジフルオロメチル)−2−フルオロエチル基等を挙げることができる。これらのうちでは2−フルオロエチル基および1,1−ジメチル−2−フルオロエチル基が好ましい。
が、炭素数3から6の置換を有していてもよいシクロアルキル基であるとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を例示することができる。これらのうちではシクロプロピル基が好ましい。シクロアルキル基に置換する基としては、ハロゲン原子、メチル基、およびフェニル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。置換する置換基の数は1または2でよいが、好ましくは1である。置換を有していてもよいシクロアルキル基としては、モノフルオロシクロプロピル基が好ましく、1,2−シス−2−フルオロシクロプロピルがより好ましく、特に(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル基が好ましい。
が、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基であるとき、ハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は1または2が好ましい。ハロゲン置換フェニル基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基が好ましい。置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基としては、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−フルオロフェニル基、または5−アミノ−2,4−ジフルロロフェニル基等を例示することができる。これらのなかでは2,4−ジフルオロフェニル基、または5−アミノ−2,4−ジフルロロフェニル基が好ましい。
が、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基であるとき、ヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる複素原子を1または2以上を含む、5員環または6員環の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロアリール基のうち好ましいものは、窒素原子1または2を含む5員環または6員環の含窒素芳香族複素環基である。ヘテロアリール基として具体的にはピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、チアオゾリル基、オキサゾリル基等を挙げることができる。これらのうちではピリジル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の数は1から2が好ましい。ハロゲン置換ヘテロアリール基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基を好ましい例として挙げることができる。このような置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基としては、6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル基が好ましい。
が、炭素数1から6のアルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
が、炭素数1から6のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基が好ましい。
上記のRとしては、シクロプロピル基、1,2−シス−2−フルオロシクロプロピル基が好ましく、より好ましくは(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル基である。
は、水素原子または炭素数1から6のアルキルチオ基を表わす。このRと上記のRとは、母核の一部を含んで(Rの結合する炭素原子およびAを含むようにして。以下同様。)環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数1から6のアルキル基、または炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよい。ここで形成される環は、4員環から6員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でも、あるいは不飽和のいずれであってもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、下記に示すものを挙げることができる:
Figure 2010515663
10は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタロジニル基、5−アルキル−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす。
10としては、水素原子が好ましい。
11は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数1から6のアルキル基を表わす。アミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6のアルキル基、および炭素数2から5のアシル基からなる群の基から選ばれる1または2の基を置換基として有していてもよい。
11が、炭素数1から6のアルキル基の場合、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、特にメチル基が好ましい。
11が、ハロゲノメチル基である場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、その数は1から3でよい。
11が、アミノ基、水酸基、またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
このような保護基の例として、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の(置換)アルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の(置換)アラリキルオキシカルボニル基;アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の(置換)アシル基;tert−ブチル基、ベンジル基、パラノトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の(置換)アルキル基、または(置換)アラルキル基;メトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基等の(置換)エーテル類;トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等の(アルキルおよび/またはアラルキル)置換シリル基類を挙げることができる。これらの置換基によっては保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましい。
上記のうち、R11としては、水素原子、アミノ基、水酸基、およびメチル基が好ましく、水素原子、アミノ基が特に好ましい。
は、ハロゲン原子または水素原子を表わす。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。Xとしては、フッ素原子または水素原子が好ましい。
は、窒素原子、または、式(III)で表わされる部分構造を表わす:
Figure 2010515663
式中、Xは、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このXと上記のRは一体化して母核の一部を含んで(Xの結合する炭素原子、およびAを含むようにして。)環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基が置換していてもよい。
が式(III)で表わされる部分構造であって、Xが、炭素数1から6のアルキルのとき、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
が、炭素数1から6のアルコキシ基としては、前記アルキル基から導かれるアルコキシ基であればよい。アルコキシ基としては、炭素数1から3のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
が、ハロゲン原子である場合、フッ素原子または塩素原子が好ましい。前記のR11が、水素原子の場合は、Xとして塩素原子が好ましく、R11が、アミノ基、水酸基、およびメチル基の場合は、Xとしてフッ素原子が好ましい。
が、ハロゲン置換メチル基である場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。好ましいハロゲン置換メチル基の例として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を挙げることができる。
が、ハロゲノメトキシ基である場合、上記と同様に、ハロゲン原子はフッ素原子が好ましい。ハロゲノメトキシ基として、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、およびトリフルオロメトキシ基を具体例として挙げることができる。これらのうちジフルオロメトキシ基がより好ましい。
が、式(III)で表わされる部分構造であるとき、XとRとがキノロン骨格の一部[Xが結合している炭素原子、Rが結合しているA(Aは、窒素原子または炭素原子である。)、炭素原子とAが結合している核環の炭素原子。]を含んで環状構造を形成してもよい。ここで形成される環は、5から7員環の大きさが好ましく、環は飽和でも不飽和でもよい。この環状構造は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を含んでいてもよく、さらにXで説明した炭素数1から6のアルキル基、またはハロゲノメチル基で置換されていてもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる:
Figure 2010515663
が、式(III)で表わされる部分構造であって、置換基Xが、環状構造を形成しないときにXとして好ましいのは、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、および塩素原子であり、特に好ましいのはメチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、およびシアノ基である。これらは、特にQが次式で表わされる部分構造であるときに好ましい置換基である:
Figure 2010515663
さらに、これらの置換基は、Qが次式で表わされる部分構造1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸骨格であるときに、特に好ましい置換基である:
Figure 2010515663
が、式(III)で表わされる部分構造であって、置換基Xが、環状構造を形成するときに好ましいのは、2,3−ジヒドロ−3−メチル(またはフルオロメチル)−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸骨格を形成する場合である。このうち、特に、次式で表わされる、3−(S)−メチルピリドベンズオキサジン骨格が好ましい:
Figure 2010515663
本願発明の化合物は、キノロン骨格の7位(またはその相当位)に次式で表わされる構造の置換基を有することが特徴である:
Figure 2010515663
すなわち、本発明の置換基としては、ピロリジニル基の3位に相当する位置にアミノ基を有し、このアミノ基が置換する炭素原子上の置換基Rとピロリジニル基の4位相当する位置の置換基Rとが一体化して、4員環から7員環の環状構造を形成している。すなわち、本発明の置換基は、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体であって、次式で表わされる様にピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造を形成しており、その縮合環状構造の橋頭位がアミノ基で置換されている:
Figure 2010515663
また、本発明の置換基は、次式で表わされる環状構造であるが、置換基RおよびRが、一体化して形成される環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環および6員環であり、RとRが、一体化して二重結合部分構造を形成している:
Figure 2010515663
この双環性アミノ基は、不斉炭素原子を含んでおり立体異性(光学異性)が生ずる。この立体異性について述べる。先ず次の2種がアミノ基が置換した橋頭位に関して存在する:
Figure 2010515663
ここで、アミノ基がβ−配位である次の構造が好ましい:
Figure 2010515663
さらに、置換基RとRが一体化して二重結合を形成しない場合、次の4種がRが置換した不斉炭素原子に関して存在する:
Figure 2010515663
通常は2の構造のものより1が、4の構造のものより3が、各々好ましい;しかしながら、置換基Rがどのような構造の置換基であるかによっても、いずれかが好ましいかは変化する。また、通常、置換基RとRとが4員環を形成する場合は3の構造のものより1が、6員環を形成する場合は1の構造のものより3が、各々好ましい;しかしながら、置換基RとRにより形成される環がどのような大きさかによっても、いずれかが好ましいかは変化する。本願発明には上記のいずれのタイプのものも含まれる。
さらに、上記の置換基を7位(またはその相当位)に有するキノロンカルボン酸(またはピリドベンズオキサジンカルボン酸)基本骨格の例として、下記に好ましい母核を列挙する:
Figure 2010515663
下記に好ましい7位(またはその相当位)置換基の例を列挙する:
(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S,6R)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
スピロ[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6,1'−シクロプロパン]−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,7S)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,7R)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−7−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5S)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5S)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−7−エン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−8−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン−3−イル基;(1R,6S)−1−アミノ−5−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
(1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基。
Figure 2010515663
これらのうちさらに好ましい7位(またはその相当位)置換基の例を次に示す。
Figure 2010515663
したがって、本願発明化合物において、好ましい化合物類は、前記に例示したキノロンカルボン酸骨格に、上記に例示した7位置換基が置換された化合物類(例示した母核と例示した置換基の組み合わせ)である。上記式中、ピロリジン環上のアミノ基が置換した3位(相当位)の立体はβ−配位が好ましい。なお、3位(相当位)の絶対配置は、4位に置換した置換基の種類により、3Sまたは3Rのいずれかとなるが、そのいずれでもよい。また、本願発明の化合物は、立体的化学的に単一であるのが好ましい。
本願発明化合物の好ましい例は次の通りであり、これらは塩または水和物となっていてもよい。
7−[(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−クロロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−クロロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S)−1−アミノ−5−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサ−ビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸。
次いで、本願発明の化合物に関わる、キノロン骨格の7位(またはその相当位)の置換基について述べる。すなわちこの置換基は、ピロリジニル基の3位に相当する位置にアミノ基を有し、このアミノ基が置換する炭素原子上の置換基Rとピロリジニル基の4位相当する位置の置換基Rとが一体化して、4員環から7員環の環状構造を形成している。具体的にはこの置換基は、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体であって、次式に示した様に、ピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造が形成されており、そしてフューズ型環状構造の橋頭位がアミノ基で置換されている置換基である:
Figure 2010515663
さらにこの置換基は、次式で表わされる環状構造であるフューズ置換型アミノピロリジニル置換基であるが、置換基RおよびRが一体化して、これらが結合する炭素原子と共に5員環および6員環の環状構造を形成し、そしてRとRが、一体化して二重結合部分構造を形成している置換基である:
Figure 2010515663
塩または水和物となっていてもよい、本願発明化合物として好ましいものは以下のものである:
[1] 式(I)で表わされる化合物が、下記式:
Figure 2010515663
または下記式で表わされる構造である化合物:
Figure 2010515663

[2] 式(I)で表わされる化合物が、下記式で表わされる構造である化合物:
Figure 2010515663
[3] 式(I)で表わされる化合物において、式(II)で示されるQが、下記式:
Figure 2010515663
または下記式で表わされる構造である化合物:
Figure 2010515663
[4] 式(I)で表わされる化合物において、式(II)で示されるQが、下記式で表わされる構造である化合物:
Figure 2010515663
[5] 式(I)において、RおよびRが、水素原子である化合物。
[6] 式(I)において、RおよびRのいずれか一方が水素原子であり、他方が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロエチル基、シアノエチル基、シクロプロピル基、およびシクロブチル基から選ばれる基である化合物。
[7] 式(I)において、RおよびRが、各々、水素原子である化合物。
[8] 式(I)において、Rが、水素原子、フッ素原子、クロル原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、フェニル基、またはオキサゾール−2−イル基である化合物。
[9] 式(I)において、RおよびRが一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい4員環構造である化合物。
[10] 式(I)において、RおよびRが一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である化合物。
[11] 式(I)において、RおよびRが一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、二重結合を構成構造として含む、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である化合物。
[12] 式(I)において、RおよびRが、一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、酸素原子を構成原子として含む5員環または6員環構造である化合物。
[13] 式(I)において、RおよびRが一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環または6員環であり、ピロリジン環との縮合により、下記式で表わされる、シス−フューズ型双環構造である化合物:
Figure 2010515663
[14] 式(I)において、RおよびRが一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環または6員環であり、下記式で表わされる、ピロリジン環との縮合によりトランス−フューズ型双環構造である化合物:
Figure 2010515663
[15]式(I)において、RおよびRが一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環または6員環であり、RとRが、一体化して二重結合部分構造を形成するで構造である化合物:
Figure 2010515663
[16] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Xが、水素原子またはフッ素原子である化合物。
[17] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Xが、フッ素原子である化合物。
[18] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Aが、窒素原子である化合物。
[19] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Aが、式(III)で表わされる部分構造である化合物。
[20] 式(III)におけるXが、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、または塩素原子である化合物。
[21] 式(III)におけるXが、メチル基またはメトキシ基である化合物。
[22] 式(I)のQで表される部分構造の式(II)において、Rが、1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
[23] 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
[24] 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
[25] (1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル基である化合物。
[26] 式(I)で表わされる化合物において、Qが、下記式で表わされる構造である化合物:
Figure 2010515663
[27] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Rが、水素原子である化合物。
[28] 式(I)で表わされる化合物において、Qが、下記の式(IV)で表わされる構造である化合物:
Figure 2010515663
[29] 式(IV)におけるYが、メチル基である化合物。
[30] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、R10が、水素原子である化合物。
[31] 式(I)で表わされる化合物が立体化学的に単一である化合物。
この置換基をキノロン母核に導入するために必要なピロリジン化合物の合成に関して以下に述べる。これらフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成に関して幾つかの合成法が考えられる。以下に本願発明者が実施した代表的な合成法の概略を数例述べる(詳細は、実施例中の参考例に記載)。しかしながら、本願発明のフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成法はそれに限定されるものではない。
本願発明者は、β−電子吸引性基置換−α,β−不飽和環状もしくは非環状化合物とアゾメチンイリドを反応素子とする下記式で表わされる1,3−双極子環化付加反応を用いて重要合成中間体を合成し、適宜な反応工程を経てフューズ置換型アミノピロリジン誘導体を合成した:
Figure 2010515663
式中、EWGは電子吸引性基、PGはアミノ基の保護基、R31、R41、R51、R61、およびR71は、水素原子または中間体として適宜な置換基、R、R、R、R、R、Y、およびnは、先の定義と同じ。
この反応に使用するβ−電子吸引性基置換−α,β−不飽和化合物は、環状もしくは非環状のいずれでもよい。環状化合物を用いた場合は、1工程にて双環型ピロリジン誘導体を合成することができる。非環状化合物を用いた場合は、適宜な合成中間体にて、適宜な環化もしくは閉環反応に付すことにより双環型ピロリジン誘導体に導くことができる;炭素陰イオン等の求核置換反応等による炭素−炭素結合形成反応および炭素−酸素(もしくは硫黄)結合形成反応;分子内光延反応等によるエーテル(もしくはチオエーテル)環形成反応;エステル化およびアミド化、いわゆる、環状ラクトンおよび環状ラクタム形成反応;アルドール縮合、ディークマン縮合、アシロイン縮合、ビィティック型縮合、およびリフォマツスキー反応等の分子内縮合型閉環反応;メタセシス閉環反応(RCM);ディールス−アルダー反応;マクマリー反応等の脱酸素カップリング環化反応;ラジカル環化反応;金属錯体を用いたカップリング閉環反応;光環化反応等である。
さらに、上記の反応に使用するβ−電子吸引性基置換−α,β−不飽和化合物の電子求陰性基(EWG)としては、後の工程にてアミノ基もしくは適宜な置換基で保護されたアミノ基へ1段階または数段階の工程を経て変換可能な基である。そのような基としては、エステル基、シアノ基、アシル基、カルバモイル基、カルボキシル基、ニトロ基を挙げることができる。エステル基やシアノ基は加水分解によりカルボキシル基(カルボン酸)へ変換後のクルチウス転位反応にてアミン誘導体へ導くことができる。シアノ基やカルボキシル基はカルバモイル基へ変換後のホフマン転位反応によりアミン誘導体へ変換できる。アシル基はヒドロキシイミノ基へ変換後のベックマン転位反応等によりアミン誘導体へ導くことができる。また、ニトロ基は還元反応によりアミン誘導体へ変換できる。
一方、この反応に使用する反応活性素子であるアゾメチンイリドを生成させる試薬および方法としては、例えば、N−ベンジル−N−(メトキシメチル)トリメチルシリルメチルアミンに触媒量のトリフルオロ酢酸もしくは触媒量のフッ化銀を添加して生成させることができる[ジャーナル オブ オーガニックケミストリー,第52巻,2号,235頁(1987年)参照]。前述の反応式におけるアゾメチンイリド中のPGは、適宜なアミノ基の保護基を表わす。上記のアゾメチンイリドを生成させる試薬においては保護基としてはベンジル基であるが、光学活性な1−フェニルエチル基も好ましい例として挙げることができる。このアミノ基の保護基(PG)と後の工程で電子吸引性基の変換により生成するアミノ基の保護基は、同一の保護基でも別の保護基でもよいが、各反応工程を阻害する等、反応に影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護基であれば、一般的に使用されるアミノ基の保護基から適宜選択した保護基でよい。
次いで、光学活性体の合成に関して述べる。光学活性体の合成は、例えば、適宜な中間体での光学分割を用いて実施することができる。その具体例としては、適宜な中間体でのキラルカラムを用いたHPLC分割法およびジアステレオマー塩優先晶析法、または、適宜な中間体へキラル素子を結合させてジアステレオマーに誘導後、シリカゲルクロマトグラフィー等適宜な分離技術を用いてジアステレオマーを分離し、キラル素子を除去して光学活性体へ導く方法等を用いることができる。また、キラルビルディングブロックを出発原料として光学活性体を合成することもできる。すなわち、不斉素子(例えば、l−メンチル基、(2’S)−ボルナン−10,2−スルタム基、(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン基等の不斉官能基)を有するdipolarophile(ダイポーラロフィル)を用いたエナンチオ選択的1,3−双極子環化付加反応;不斉素子(例えば、(1R)−1−フェニルエチル基)を分子内に有するアゾメチンイリドを用いたエナンチオ選択的1,3−双極子環化付加反応;もしくは、不斉dipolarophile(ダイポーラロフィル)と不斉アゾメチンイリドの両方を用いたジアステレオ選択的1,3−双極子環化付加反応を行うことにより、光学活性な環化付加体を得ることができる[ジャーナル オブ ザ ケミカル ソシエティー パーキン トランサクション 1,1076頁(2002年)参照]。さらに、不斉金属錯体や塩を触媒とする不斉1,3−双極子環化付加反応により、光学活性な環化付加体を得ることもできる[アンゲバンテ ケミー インターナショナル エディション,第44巻,6272頁(2005年)参照]。
下記に、本願発明者が実施したβ−電子吸引性基置換−α,β−不飽和化合物とアゾメチンイリドを反応素子とする1,3−双極子環化付加反応を鍵反応として用いたフューズ置換型アミノピロリジン誘導体を合成に関し、1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の合成を例とし、より具体的に説明する:
Figure 2010515663
式中、Bocは、tert−ブトキシカルボニル基を表わし、Cbzは、ベンジルオキシカルボニル基を表わすが、これらの置換基は同一もしくは別の一般的に使用されるアミノ基の保護基であってもよく;R12は、炭素数1から6のアルキル基を表わす。
工程1は、1−シクロペンテン−1−エステルとアゾメチンイリドを反応素子とする1,3−双極子環化付加反応を用いてフューズ置換ピロリジン誘導体である1−アルコキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体を合成する工程である。反応活性素子であるアゾメチンイリドを生成させる試薬および方法は、前述の如く、例えば、N−ベンジル−N−(メトキシメチル)トリメチルシリルメチルアミンに触媒量のトリフルオロ酢酸もしくは触媒量のフッ化銀を添加して生成させる。反応溶媒は、アゾメチンイリドの生成および1,3−双極子環化付加反応を阻害しないものであれば、如何なる溶媒も用いることができるが、好ましくは、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンである。反応は−20℃から溶媒が還流する温度で実施できるが、好ましくは、室温から溶媒が還流する温度である。
工程2は、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環3位のベンジル基を保護基に変換する工程である。本工程を行う理由として、1位エステルの加水分解後に生成するカルボン酸誘導体を容易に抽出,単離,精製するために実施する(ベンジル基のままではアミノ酸誘導体となり、単離精製が難しくなる可能性がある。)。3位の保護基としては、一般に、1位カルボン酸の変換後に生成する1位のアミノ基の保護基と、脱保護工程で区別されるものが好ましいが、1位のアミノ基の保護基と同一であってもよい。3位の保護基として好ましいものは、ベンジルオキシカルボニル基およびtert−ブトキシカルボニル基であり、ベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。このベンジルオキシカルボニル化反応は、通常、ジクロロメタン等の溶媒中、ベンジル クロロホルメートを使用するvon Braun反応により直接変換する方法で行う;あるいは、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触加水素分解後、適宜な溶媒中、塩基存在下にてベンジル クロロホルメートを作用させる方法で行う。
工程3は、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環1位のエステルの加水分解工程である。エステルとしては炭素数1から6のアルキルエステルであり、好ましくは、メチルエステル、エチルエステル、tert−ブチルエステルである。加水分解反応は、通常の方法でよく、3位の保護基に影響するもの以外の条件であれば、塩基もしくは酸による加水分解を行う。メチルエステルおよびエチルエステルの加水分解は、エタノールもしくは水中にて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて反応後、3位の保護基に影響しない適宜な酸にて酸性にして単離精製する。tert−ブチルエステルの加水分解の場合は、エステルが溶解する適宜な溶媒中、酸性条件下もしくは酸触媒存在下にて行う。好ましい酸としては、塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等である。
工程4は、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環1位のカルボン酸をアミンに変換する工程である。この工程は、通常、カルボン酸からアミンへの転位反応を用いて行う。例えば、転位反応としてクルチウス転位反応を行う場合、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)等の試薬を用い、トルエン等の適宜な溶媒中にてカルボン酸を酸アジドとした後、反応液を加熱することでイソシアネートとし、塩酸等を用いた加水分解によりアミンへ変換させる。
工程5は、1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環1位のアミノ基を保護する工程である;しかしながら、保護をせず、次工程以降を実施することも可能である。1位アミノ基の保護基としては、通常に使用されるアミノ基保護基を用いることができるが、好ましくは、3位の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であるが、本願発明者は、tert−ブトキシカルボニル基を選択した。
なお、工程4と工程5は、転位反応を適宜な溶媒を用いて行うことで、1工程で実施できる。例えば、クルチウス転位反応をtert−ブチルアルコール中、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)を用いて行うことで、1−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体とすることができる。
工程6は、1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の光学分割の工程である。この工程は、適宜なキラルカラムを用いたHPLC分割法により実施できる。本光学分割の結果、得られる1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の旋光度がプラスであるエナンチオマー由来のキノロンカルボン酸誘導体の方が、旋光度がマイナスのエナンチオマー由来のキノロンカルボン酸誘導より、抗菌活性に優れることが判明した(実施例参照)。本発明者は、1位のアミノ基の保護基としてtert−ブトキシカルボニル基を選択した;しかしながら、1位のアミノ基が無保護もしくはアミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基以外の基であっても光学分割は可能である。例えば、1位のアミノ基が無保護もしくはベンジル基やtert−ブチル基等の保護基で保護されている場合(この場合、保護のアミノ基は塩基性を有している)、適宜なキラルカラムを用いたHPLC分割法により光学分割の他に、適宜な光学活性な酸を用いてジアステレオマー塩に誘導後、優先晶析させる方法実施できる。この場合、優先晶析したジアステレオマー塩を用いて遊離塩基へ誘導すれば、光学活性な1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体が得られる。さらに、1位のアミノ基が無保護の場合、キラル素子を結合させてジアステレオマーに誘導後、シリカゲルクロマトグラフィー等、適宜な分離技術を用いてジアステレオマーを分離し、キラル素子を除去して光学活性体へ導く方法を用いることができる。
なお、本願発明者は、本工程での光学分割に関して具体的な方法を述べたが、適宜な合成中間体での光学分割が可能である場合、適宜、中間体を選択して前述の如く光学分割を実施すればよい。
工程7は、1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン3位の脱保護の工程である。この脱保護の反応は、他の官能基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、1位の保護基はベンジルオキシカルボニル基であるので、通常用いられる脱保護条件、例えば、パラジウム−炭素等の触媒条件下、もしくはプロトン性極性溶媒中にてギ酸アンモニウムを用いる接触加水素分解反応により行う。また、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の分子内に炭素−炭素不飽和結合を有する場合、炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護しなくてはならない。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、3位の保護基はベンジルオキシカルボニル基であるので、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環上の炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護する条件としては、例えば、強酸条件下(例えば、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸−トリフルオロ酢酸)、ナトリウム−液体アンモニア(バーチ還元条件)を用いる方法、水酸化バリウムを用いる方法等を挙げることができる。
さらに、本願発明の化合物であるフューズ置換型アミノピロリジン誘導体に関して、キラルなピロリジン誘導体を出発原料として合成可能である。いわゆる、キラルビルディングブロックを用いる合成において用いる合成中間体としては、例えば、次に示すものを挙げることができる。なお、中間体として用いることができ得るキラルなピロリジン誘導体は、下記の化合物群に限定されることはない。
Figure 2010515663
[ジャーナル オブ メディシナルケミストリー,第30巻,10号,1171頁(1987年);WO94/14794パンフレット;テトラへドロン,第61巻,23号,5465頁(200年);テトラへドロン アシンメトリー,第15巻,20号,3249頁(2004年)]
これらのキラルなピロリジン誘導体を用い、適宜な工程数にて本願発明の化合物である双環型ピロリジン誘導体へ導くことができる。例えば、ピロリジン環上の3位および4位に適宜な置換基を導入後、増炭反応や官能基変換を適宜行い、環化(閉環)反応を行い、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体へ導くことができる。その重要工程である環化(閉環)反応の例として、適宜な合成中間体にて、炭素陰イオン等の求核置換反応等による炭素−炭素結合形成反応および炭素−酸素(もしくは硫黄)結合形成反応;分子内光延反応等によるエーテル(もしくはチオエーテル)環形成反応;エステル化およびアミド化、いわゆる、環状ラクトンおよび環状ラクタム形成反応;アルドール縮合、ディークマン縮合、アシロイン縮合、ビィティック型縮合、およびリフォマツスキー反応等の分子内縮合型閉環反応;マクマリー反応なその脱酸素カップリング環化反応;メタセシス閉環反応(RCM);ディールス−アルダー反応;ラジカル環化反応;金属錯体を用いたカップリング閉環反応;光環化反応等を挙げることができる。
本願発明者が実施したキラルなピロリジン誘導体を重要中間体として用いたフューズ置換型アミノピロリジン誘導体を合成に関し、(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の合成を例とし、より具体的に説明する。本願発明者は、1位のアミン部分の保護基としてtert−ブトキシカルボニル基を選択したが、1位のアミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基以外の基であっても、各反応工程を阻害する等、影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護基であればよく、また、3位と同一の保護基であってもよい。なお、下記の場合、1位の保護基は、(1R)−1−フェニルエチル基である:
Figure 2010515663
式中、Bocは、第三級ブトキシカルボニル基を表わす。
工程8は、ピロリジン環3位(エステルのα位)をアリル化する工程である。工程8は、通常、アリルブロミド等のアリルハライドをアリル化剤として用い、塩基存在下にて実施する。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド等を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン等、およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応終了後、アリル化体のジアステレオマーはシリカゲルクロマトグラフィー等により分離精製することができる。本願発明者は、ピロリジン環3位のエステルとしてtert−ブチルエステルを用いたが、他のエステル誘導体でも使用可能である。嵩高いtert−ブチルエステルを用いた場合は、上記のジアステレオマー分離操作が容易である。
工程9は、アリル基部分の末端オレフィンのヒドロホウ素化−酸化反応により、一級アルコール、すなわち、1−ヒドロキシプロピル基へ変換する工程である。このヒドロホウ素化反応は、通常、無水テトラヒドロフラン中、種々のボラン錯体(例えば、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体)、モノアルキルボラン(例えば、テキシルボラン)、ジアルキルボラン(例えば、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジシクロヘキシルボラン、ジシアミルボラン)、クロロボラン・ジメチルスルフィド錯体、ジクロロボラン・ジメチルスルフィド錯体、カテコールボラン等を試薬として行う。このヒドロホウ素化反応により生成する有機ホウ素化合物の酸化反応は、通常、水もしくはエタノール添加の水中、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ条件下にて過酸化水素水を用いて行う。
本願発明者は、工程8および工程9に示した2工程にて、ピロリジン環3位に1−ヒドロキシプロピル基を導入した化合物を合成したが、本成績体は、別途の合成法にても合成可能である。例えば、市販の3−ヨードプロパノ−ルの水酸基部分を適宜な保護基(例えば、tert−ブチルジメチルシリル基)で保護した後、適宜な塩基存在下(例えば、工程8にて記述した塩基存在下)、3−置換オキシプロピル化した後、適宜な条件下にて脱保護することにより、合成することができる。さらに、上記の3−置換オキシプロピル化反応は、1,3−プロパンジオールの片方の水酸基を適宜な保護基で保護した後、もう一方の水酸基をハロゲンもしくは通常知られている脱離基へ変換後、実施することもできる。この場合、脱離基としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
工程10は、水酸基をブロム化する工程である。このブロム化反応は、分子内にtert−ブチルエステルを有するため、臭化水素酸−濃硫酸、臭化ナトリウム−硫酸等の通常行われる強酸性条件下の反応は不適である。適するブロム化反応としては、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中にてトリフェニルホスフィン−テトラブロモメタンを用いる反応、N,N−ジメチルホルムアミド中にてトリフェニルホスフィンジブロミドを用いる反応等がよい[ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソシエティー,第125巻,43号,13625頁(2003年)参照]。さらに、このブロム化反応において使用可能な試剤としては、N,N−ジメチルホルムアミド中にてテロラブチルアンモニウムブロミドやビルスマイヤー試薬[(クロロメチレン)ジメチルイミニウム クロリド]を挙げることができる。また、水酸基部分を適宜な脱離基へ変換後、N,N−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中、臭化ナトリウム、臭化リチウム、または臭化カルシウム等の臭化剤を用いて実施することができる。この場合、脱離基としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
本願発明者は、次の工程に付す化合物としてピロリジン環3位に1−ブロモプロピル基を導入した化合物を合成した。次の工程に使用可能なこれ以外の化合物としては、1−ヨード体、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を導入した化合物を挙げることができる。
工程11は、工程10にて合成したブロム体のピロリジン環4位(アミド:ピロリドンのα位)に適宜な塩基により炭素陰イオンを発生させ、分子内求核置換反応より炭素−炭素結合を形成する反応(分子内閉環反応)である。通常、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド(LDA)、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド等を挙げることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン等、およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。この分子内閉環反応により形成されるシクロペンタン環は、通常、ピロリジン環部分とシス−フューズ環(シス−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環)を形成する。本合成法は、3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン誘導体等のフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成に適用可能な方法であるが、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体のシスおよびトランス体が混ざって生成する場合がある。その場合は、シリカゲルクロマトグラフィー等適宜な分離精製操作により、必要な異性体を分離すればよい。
工程12は、加水分解もしくは脱保護してtert−ブチルエステルをカルボン酸にする工程である。本願発明者は、エステルとしてtert−ブチルエステルを選択したが、エステルとしては炭素数1から6のアルキルエステルであればよく、好ましくは、メチルエステル、エチルエステル、tert−ブチルエステルである。tert−ブチルエステルの加水分解もしくは脱保護は、エステルが溶解する適宜な溶媒中、酸性条件下もしくは酸触媒存在下にて行う。好ましい酸としては、塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等を挙げることができる。メチルエステルおよびエチルエステルの加水分解は、エタノールもしくは水中にて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて反応後、3位の保護基に影響しない適宜な酸にて酸性にして単離精製する。
工程13は、3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環1位のカルボン酸をアミンに変換する工程である。この工程は、通常、カルボン酸からアミンへの転位反応を用いて行う。例えば、転位反応としてクルチウス転位反応を行う場合、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)等の試薬を用い、トルエン等の適宜な溶媒中にてカルボン酸を酸アジドとした後、反応液を加熱することでイソシアネートとし、塩酸等を用いた加水分解によりアミンへ変換させる。
工程14は、1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン環1位のアミノ基を保護する工程であるが、保護をせず、次工程以降を実施することも可能である。3位アミノ基の保護基としては、通常に使用されるアミノ基保護基を用いることができるが、好ましくは、3位の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であるが、本願発明者は、tert−ブトキシカルボニル基を選択した。
なお、工程13と工程14は、転位反応を適宜な溶媒を用いて行うことで、1工程で実施できる。例えば、クルチウス転位反応をtert−ブチルアルコール中、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)を用いて行うことで、1−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体とすることができる。
工程15は、ピロリドンのカルボニル基、いわゆる、アミドを還元する工程である。還元試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いて行う。溶媒として、通常、トルエンもしくはテトラヒドロフランに代表されるエーテル系溶媒を用いる。通常、−78℃から100℃の温度にて反応を行う。
工程16は、ピロリジン環1位の脱保護の工程である。脱保護の反応は、他の官能基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、1位の保護基は(1R)−1−フェニルエチル基であるので、通常用いられる脱保護条件、例えば、パラジウム−炭素等の触媒条件下、もしくはプロトン性極性溶媒中にてギ酸アンモニウムを用いる接触加水素分解反応により行う。また、分子内に炭素−炭素不飽和結合を置換基として有する場合、炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護しなくてはならない。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、1位の保護基は(1R)−1−フェニルエチル基であるので、分子内の炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護する条件としては、例えば、ナトリウム−液体アンモニア(バーチ還元条件)を用いる方法を挙げることができる。また、1位の(1R)−1−フェニルエチル基を、通常、ジクロロメタン等の溶媒中、ベンジル クロルホルメートを使用するvon Braun反応によりベンジルオキシカルボニル基へ変換後、上記に記載の方法により脱保護することができる。
さらに、本願発明の化合物であるフューズ置換型アミノピロリジン誘導体に関して、下記式に示した如く、先に対応する複素環式化合物(重要合成中間体)を適宜合成後、一般的な合成法等によりピロリジン環を形成することが可能である。
Figure 2010515663
式中、R13はアミノ基へ返還可能な炭素数2から7のエステル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、もしくは置換基を有していてもよいアミノ基;PGはアミノ基の保護基;R14およびR15は、各々の置換基が一体化もしくは一体化後に適宜な反応を経由する、一般的に知られているピロリジン環を形成し得る適宜な置換基;R、R、R、R、R、Y、およびnは、先の定義と同じ。
置換基R13として炭素数2から7のエステル基および置換基を有していてもよいアミノ基が好ましいが、下記に列挙するピロリジン環形成反応の各反応工程にて安定であるものが特に好ましい。
ここで、置換基R14とR15、およびそれらが一体化もしくは一体化後に適宜な反応を経由するピロリジン環構築法に関して述べる。
置換基R14とR15がヒドロキシメチル基(−CHOH)の場合、直接もしくは水酸基部分をハロゲン原子または適宜な脱離基へ変換後、一級アミンのアルキル化反応によりピロリジン環を形成することができる。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、脱離基としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
置換基R14とR15が、カルボキシル基、エステル基、酸ハライドのいずれかである場合、適宜な縮合反応により合成される酸無水物を経由するか、もしくは直接イミド誘導体を合成し、イミドの還元反応を経てピロリジン誘導体へ導くことができる。エステル基としては、炭素数2から7のものがよい。イミドの還元試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いて行う。溶媒として、通常、テトラヒドロフランに代表されるエーテル系溶媒を用いる。通常、−78℃から100℃の温度にて反応を行う。
置換基R14とR15のいずれか一方がアミノメチル基(−CHNH)、他方がカルボキシル基またはエステル基の場合、適宜な縮合反応によりアミド誘導体(ラクタム誘導体)を合成後、アミドの還元反応を経てピロリジン誘導体へ導くことができる。エステル基としては、炭素数2から7のものがよい。アミド誘導体(ラクタム誘導体)の合成は、適宜な塩基存在下もしくは非存在下、アルコール溶媒中での加熱する方法が一般的に用いられる。アミドはリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いての還元される。溶媒として、通常、テトラヒドロフランに代表されるエーテル系溶媒を用いる。通常、−78℃から100℃の温度にて反応を行う。また、中間体であるアミド誘導体(ラクタム誘導体)の合成に用いられる有用な前駆体の置換基R14もしくはR15としては(この場合、一方の置換基はカルボキシル基またはエステル基である)、ニトロメチル基(−CHNO)、アジドメチル基(−CH)、またはシアノ基(−CN)でもよく、還元工程を経てアミノメチル基(−CHNH)を変換後、縮合反応を経てアミド誘導体(ラクタム誘導体)へ導くことができる。この還元工程としては、接触水素還元;リチウムボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物;ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いて行う。さらに、置換基R14もしくはR15のいずれか一方がヒドロキシメチル基(−CHOH)、ハロゲノメチル基、他方がカルボキシル基またはエステル基の場合、適宜な縮合反応によりラクトン誘導体を合成後、ラクラム誘導体へ導くこともできる。
置換基R14とR15のいずれか一方がアミノメチル基(−CHNH)、他方がホルミル基である場合、このような中間体は、ピロリジン誘導体へ、適宜な縮合反応により環状イミン誘導体を合成し、そしてこのイミンを還元反応に付すことによって、すなわち還元的アミノ化反応、導くことができる。この合成中間体は、ピロリジン誘導体に、イミンを接触水素還元に付し、そして適宜な縮合反応によりアミド誘導体(ラクタム誘導体)を合成後、アミドの還元反応を経てピロリジン誘導体変換することができる。
置換基R14もしくはR15のいずれか一方がメチル基、他方がN−ハロゲノアミノメチル基(例えば、−CHNCl−)の場合、ラジカル反応(ホフマン−ロエフラー−フレイタッグのピロリジン合成反応)により、ピロリジン環を形成することができる。
上記に列挙した代表的なピロリジン環構築法の幾つかに関して、本願発明の代表化合物である1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の合成中間体である3−ベンジル−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体の合成を例に下記式に示す:
Figure 2010515663
以上、上記に例示したフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成の各工程での反応は、当業者であればこれらを参考にして適宜修飾を加えて新たな合成法を見出すことができるのであり、これらは限定的に解釈されるものではない。
本願発明に包含される化合物を、上記の如くして得られた、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体である1−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン誘導体をキノロンカルボン酸母核(ピリドベンズオキサジンカルボン酸母核)の7位(10位)置換基として導入して製造するには、次式で表わすキノロンカルボン酸母核化合物:
Figure 2010515663
式中、R、R、R11、XおよびAは前記定義のとおりであり;R101は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、ジハロゲノホウ素、またはジアシルオキシホウ素を表わし、Xは脱離基を表わす。
と、1−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンとを反応させることにより行うことができる。
炭素数1から6のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基が好ましい例として挙げることができる。ホウ素置換基としては、ジハロゲノホウ素またはジアシルオキシホウ素を挙げることができる。ジハロゲノホウ素としては、ジフルオロホウ素(−BF)が好ましい。ジアシルオキシホウ素としては、ジアセチルオキシホウ素[−B(OAc)]が好ましく、いずれも公知の方法に従って得ることができる。
後記実施例11の化合物を例にその製造を説明する。
Figure 2010515663
目的化合物は、キノロンカルボン酸母核化合物を適当な溶媒に溶解し、塩基存在下、7位置換基導入用化合物(−)−1−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンを反応させることにより得ることができる。7位置換基導入のための化合物のアミノ基は保護してもよく、保護基としては、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)の他に、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、tert−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等が使用できる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物塩;トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロウンデセン、N−メチルピペリジン等の含窒素複素環化合物を例示することができる。トリアルキルアミン類、N−メチルピペリジン、トリエチルアミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはN−メチルピロリドンが好ましく、特にジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドが好ましい。
さらに、キノロンカルボン酸母核化合物がホウ素キレート化合物である場合には、ホウ素置換基部分を加水分解して切断し、次いでアミノ基の保護基を脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。ホウ素置換基の加水分解は、通常使用される条件下で実施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等の含水アルコール溶媒中、塩基を作用させることにより実施できる。塩基としてはトリエチルアミンが好ましい。反応は氷冷下から90℃の温度範囲にて行うのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実施できるが、例えば、上記加水分解物を濃塩酸で処理することにより行われる。反応終了後は、反応液を例えば水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、適宜な酸、例えば塩酸にて中和後、析出した結晶をろ取、もしくはクロロホルムにて抽出し、得られた化合物を適当な溶媒を用いた再結晶操作等、適宜精製して目的物を得ることができる。
また、キノロンカルボン酸母核の8位がアルキル基、特にメチル基で置換されている本願のキノロン化合物を製造する場合、次式で表わされるキノロンカルボン酸母核化合物とフューズ置換型アミノピロリジン化合物とを、:
Figure 2010515663
適当な触媒、配位子、および塩基の存在下において反応を実施することによって行うことができる。この反応は,配位子を用いなくてもよい。
キノロンカルボン酸母核化合物のR101は、水素原子であるか、炭素数1から6のアルキル基である。炭素数1から6のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基を好ましい例として挙げることができる。Xはこの分野で汎用されている脱離基であれば特に限定されない。脱離基の例として、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子;トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基が好ましい。触媒は、この分野で汎用されている金属触媒であればこの反応に適用することができる。Pd触媒、Cu触媒およびNi触媒が好ましく、特にPd触媒およびCu触媒が好ましい。これらの金属触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0),酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0),ニッケル(II)アセトアセナト、ヨウ化第一銅(I)、臭化第一銅(I)等として反応混合物中に添加すればよい。本反応に用いる配位子は、この分野で汎用されている単座配位または二座配位の配位子であれば特に限定されないが、1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、BINAPが好ましい。塩基は、この分野で汎用されている塩基であれば本反応に適用できる。炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ土類金属やアルカリ金属の炭酸塩や、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムtert-ブトキサイド等のアルカリ金属のアルコキサイドが好ましい。
下記に、本反応を説明する。
Figure 2010515663
本願発明の目的化合物は、キノロンカルボン酸母核化合物を適当な溶媒に溶解し、触媒、配位子(用いても用いなくても良い)、および塩基存在下、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体を反応させることにより得ることができる。7位置換基導入のためのフューズ置換型アミノピロリジン化合物のアミノ基は保護基を有していてもよい。保護基としては、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)等アルコキシカルボニルオキシ基の他に、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基等のアシル基(アルキルカルボニル基);ベンゾイル基、パラニトロベンゾイル基等の芳香族アシル基(アリールカルボニル基);tert−ブチル基等のアルキル基;ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロベンジル基等のアラルキル基;トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等の置換シリル基等;を例示することができる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、燐酸塩または水酸化物塩,アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン;ピリジン、1,8−ジアザビシクロウンデセン、N−メチルピペリジン等の含窒素複素環化合物を例示することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば本反応に適用できる。N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタンまたはN−メチルピロリドンが好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたはジメトキシエタンが好ましい。
反応は均一系、不均一系、触媒系のいずれでも良い。反応は好ましくは触媒系として実施できる。反応は、10分から7日の間で完結する。反応は,0から300℃の温度範囲で実施すればよいが、より好ましくは、約30℃から使用する溶媒の沸点程度の温度範囲である。触媒および配位子化合物は、触媒複合体を調製した後に反応液に加えてもよく、各々を反応液に加えて,反応液内で触媒の複合体を形成させてもよい。触媒の添加量は,触媒量から当モルの範囲で使用できるが、触媒量で反応を実施することが好ましい。
さらに、キノロンカルボン酸母核化合物がアルキルエステル化合物である場合には、エステル置換基部分を通常使用される条件下で加水分解して切断してカルボキシ化合物を得ることができる。キノロン化合物は、アミノ基の保護基を脱保護することにより得ることができる。エステル置換基の加水分解は、キノロン化合物は保護基の除去後に単離して,得られた化合物をこの分野の公知の方法によって適当な溶媒を用いた再結晶操作等で精製して得ることができる。
下記の2つの式で示される化合物は、各々、本願発明化合物(I)の製造中間体として有用である:
Figure 2010515663
式中、R11は、既に定義されたR(水素原子、炭素数1から6のアルキル基もしくは炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、さらにシクロアルキル基の場合は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。)であるかアミノ基の保護基である;
21は、既に定義されたR(水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、さらにシクロアルキル基の場合は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。)であるかアミノ基の保護基である;そして
、R、R、RおよびRは、既に定義したものと同じである。
ここで、R11およびR21が示すところのアミノ基の保護基について述べる。これらはこの分野で汎用されているものであれば特に限定されない。例えば、tert−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類;アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類;tert−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類;メトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類;トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等の(アルキルおよび/またはアラルキル)置換シリル基、およびアリル基を挙げることができる。
Figure 2010515663
式中、R16は、アミノ基の保護基を示し、R11、R21、R、R、R、RおよびRは、既に定義したものと同じである。
16が示す保護基は、この分野で汎用されているものであれば特に限定されない。例えば、tert−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類;アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類;tert−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類;メトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類;トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等の(アルキルおよび/またはアラルキル)置換シリル基、およびアリル基を挙げることができる。
11、R21およびR16の2つ以上が保護基となるときにいずれの保護基を選択するかは、選択的に除去できるように、この分野の通常の知識に基づいて選択することができる。
上記により得られる実施例Xの化合物に代表される本願発明のフューズ双環型アミノピロリジン誘導体がキノロンカルボン酸母核の7位(またはその相当位)に置換された化合物群は、後記試験例からも明らかなように、当該分野で汎用されているレボフロキサシンやシプロフロキサシンと比較して、強い抗菌活性、特に黄色ブドウ球菌や肺炎球菌等、グラム陽性菌に対して強力な抗菌力を示すことが判明した。その場合、7位置換基のアミノ基が置換した部位は不斉炭素であり、片方のエナンチオマー由来の7位置換基が置換されたキノロンカルボン酸の方が、高活性であり、且つ、優れた物性、体内動態、および安全性を示すことが確認された。そこで、高活性な7位置換基のX線構造結晶解析もしくはキラルプール法による各エナンチオマーの合成と抗菌活性測定の結果、7位のアミノ基は、下記式で示される配置である化合物であることが確認された:
Figure 2010515663
式中、R、R、R、R、R、R、RおよびQは、既に定義したものと同じである。
本願発明の化合物(I)は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物および魚類用の医薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本願発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり50mg〜1gであり、100〜500mgがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重1kg当たり1〜200mgであり、5〜100mgがより好ましい。この一日量を一日1回、または2〜4回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本願発明の化合物(I)は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防または軽減することができる。本願発明の化合物が有効なバクテリア類またはバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を挙げることができる。
これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管(節)炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創等の表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。
さらに、本願発明の化合物(I)が有効な抗酸菌類として、結核菌群(マイコバクテリウム チュバクロシス、M. ボビウス、M. アフリカナム)、非定型抗酸菌群(M. カンサシイ、M. マライナム、M. スクロファセウム、M. アビウム、M. イントラセルラーレ、M. キセノビ、M. フォーチュイタム、M. チェロネー)等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器(腸・肝臓)、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症(非結核性抗酸菌症)の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本願発明の化合物(I)を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を主剤とする抗菌性剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等等を挙げることができる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
次に製剤処方例を示す。
次に製剤処方例を示す。
製剤例1. [カプセル剤] :
実施例11の化合物 100.0mg
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム
22.5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
計 150.0mg
製剤例2. [溶液製剤] :
実施例11の化合物 1〜10g
酢酸または水酸化ナトリウム 0.5〜2g
パラオキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 87.9〜98.4g
計 100g
製剤例3. [飼料混合用散剤] :
実施例17の化合物 1〜10g
コーンスターチ 89.5〜98.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
計 100g
以下に実施例を示して本願発明を具体的に説明する;しかしながら本願発明はこれらに限定されるものではなく、いかなる意味においても実施例は限定的に解釈されるべきではない。
[参考例1]
(S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル(11.0g,93.1mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)溶液にイミダゾール(13.3g,196mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(14.2g,94.1mmol)を加え、混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで2度抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して標記化合物24g(定量的)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:3.76−3.72(1H,m),3.64(3H,s),3.63−3.59(1H,m),2.65−2.57(1H,m),1.10(3H,d,J=6.84Hz),0.84(9H,s),0.01(3H,s),0.00(3H,s).
[参考例2]
(E)−(R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペント−2−エン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル(20g,86.1mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液に、−78℃にてジイソブチルアルミニウムヒドリド(1Mヘキサン溶液、86mL)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温しつつ攪拌した。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。トリフェニルホスホニリデン酢酸 メチルエステル(32g,94.7mmol)を、氷冷下、加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、標記化合物25g(定量的)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:6.94(1H,dd,J=7.10,15.90Hz),5.84(1H,dd,J=1.20,15.90Hz),3.73(3H,s),3.57−3.49(2H,m),2.53−2.46(1H,m),1.05(3H,d,J=6.80Hz),0.89(9H,s),0.04(6H,s).
[参考例3]
1−ベンジル−4−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(E)−(R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペント−2−エン酸 メチルエステル(14g,54.2mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にN−ベンジル−N−(メトキシメチル)−N−トリメチルシリルメチルアミン(16.6mL,65.0mmol)を加え、微量のトリフルオロ酢酸を加えた。本混合物を30分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物14.6g(69%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
[参考例4]
4−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
Figure 2010515663
1−ベンジル−4−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(14.0g,35.8mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド(10.2mL,71.5mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物13.9g(89%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
[参考例5]
4−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
Figure 2010515663
4−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル(6.0g,7.1mmol)のピリジン(20mL)溶液にフッ化水素ピリジン(4mL)を、氷冷下、加えた後、混合物を室温にて13時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出後、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物4.1g(93%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
[参考例6]
4−[(R)−2−ヨード−1−(メチル)エチル]−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
Figure 2010515663
4−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル(4.1g,12.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(2.7mL,19.1mmol)、メシルクロリド(1.2mL,15.3mmol)を加えた後、混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチル/10%クエン酸水溶液の混合物に加え混和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をアセトン(100mL)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(4.1g,27.4mmol)を加え、混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル−水の混合物に加え混和した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:0→7:3)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物5.0g(84%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.33(5H,m),5.13(2H,s),3.83−3.71(4H,m),3.58−3.51(1H,m),3.27−3.23(1H,m),3.18−3.09(2H,m),2.92−2.83(1H,m),2.64−2.55(1H,m),1.81−1.75(1H,m),1.53−1.48(1H,m),1.06−1.01(3H,m).
[参考例7]
(S)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−メチルエステル
Figure 2010515663
4−[(R)−2−ヨード−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル(5.0g,11.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃にて、カリウム ヘキサメチルジシラジドの0.5Mトルエン溶液(28mL,14.0mmol)を滴下した。滴下終了後、30分間同温で攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:0→7:3)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物3.2g(91%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.32(5H,m),5.17,5.14(2H,m),3.94(0.5H,dd,J=10.86,18.92Hz),3.76−3.69(5H,m),3.46(0.5H,d,J=11.72Hz),3.36(0.5H,dd,J=6.10,11.47Hz),3.25(0.5H,dd,J=8.06,11.96Hz),3.06(0.5H,t,J=8.30Hz),2.73−2.65(1.5H,m),2.13−2.09(1.5H,m),1.11(1.5H,d,J=6.10Hz),0.94(1.5H,brs).
[参考例8]
(S)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル
Figure 2010515663
(S)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−メチルエステル(3.2g,10.4mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)、メタノール(20ml)の溶液に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(21ml)を滴下し、30分間攪拌した。反応液を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物3.0g(定量的)を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
[参考例9]
(S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(光学異性体A、光学異性体B)
Figure 2010515663
(S)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル(3.0g,10.4mmol)のトルエン(60mL)溶液にトリエチルアミン(2.9mL,20.7mmol)、ジフェニルリン酸アジド(3.4mL,15.6mmol)を室温にて加えた後、tert−ブチルアルコール(60mL)を加えた。混合物を100℃にて15時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:0→8:2)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物(3.1g)を無色油状物として得た。これをChiralpak AD(2cm,ヘキサン−イソプロピルアルコール=92.5:7.5,flow:30mL/min)を用いて分離し、第一画分として無色油状物1.48g(40%)(光学異性体A)、第二画分として無色油状物1.38g(37%)(光学異性体B)を得た。
光学異性体A:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.29(5H,m),5.14(2H,s),4.81−4.76(1H,m),3.84(1H,d,J=10.70Hz),3.61−3.53(3H,brm),2.43−2.31(2H,m),1.92−1.86(1H,m),1.75−1.68(1H,m),1.43(9H,s),1.14(3H,d,J=6.80Hz).
光学異性体B:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.30(5H,m),5.16(2H,s),4.87−4.73(1H,brm),3.88−3.79(1H,m),3.72(1H,d,J=11.00Hz),3.43−3.28(2H,brm),2.89−2.77(1H,brm),2.67−2.58(1H,m),2.32(1H,t,J=11.70Hz),1.76−1.68(1H,m),1.44(9H,s),0.95−0.92(3H,m).
低極性異性体,高極性異性体とのH−NMRの比較から、光学異性体Aは(1R,5S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル、光学異性体Bは(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステルであると帰属した。
[参考例10]
(1R,5S,6S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1R,5S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(1.4g,3.9mmol)をメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒に溶解した。10%パラジウム炭素(50%wet)を少量加え、水素雰囲気下、3時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物0.89g(定量的)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.80(1H,brs),3.09(1H,d,J=11.20Hz),3.02(2H,dd,J=5.40,11.20Hz),2.82(2H,d,J=11.20Hz),2.27−2.22(2H,m),1.77−1.69(2H,m),1.44(9H,s),1.17(3H,d,J=6.60Hz).
[参考例11]
(1S,5R,6S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(1.4g,3.8mmol)をメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒に溶解した。10%パラジウム炭素(50%wet)を少量加え、水素雰囲気下、3時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物0.85g(定量的)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.88(1H,brs),3.06(1H,d,J=12.00Hz),2.96−2.89(2H,m),2.71−2.61(3H,m),2.39−2.33(1H,m),1.58(1H,dd,J=7.40,12.80Hz),1.45(9H,s),0.94(3H,d,J=6.80Hz).
[実施例1]
7−{(1R,5S,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S,6S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(870mg,3.84mmol)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(1.25g、3.46mmol)をジメチルスルホキシド(15mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.64mL)を加え、混合物を40℃で12時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール(140mL)に溶解した。水(30mL)トリエチルアミン(0.64mL)を加え、混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸(25mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルム−メタノール(9:1)にて8回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物562mg(35%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.49(1H,brs),7.70(1H,d,J=13.70Hz),5.03−4.85(1H,m),4.09−4.03(1H,m),3.90(1H,d,J=10.50Hz),3.67(3H,s),3.48(1H,d,J=10.50Hz),3.03(1H,d,J=10.50Hz),2.44(1H,dd,J=12.00,8.80Hz),2.15(1H,t,J=5.10Hz),1.92−1.84(1H,m),1.69−1.62(1H,m),1.61−1.49(1H,m),1.14(3H,d,J=7.10Hz).Anal;Calcd for C2123・0.7HO・0.2EtOH:C, 58.25;H, 5.85;F,8.61;N, 9.52.Found:C, 58.22;H, 5.84;F,8.47;N, 9.37.
MS(ESI)m/z:420(M+H)
[実施例2]
7−{(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R,6S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(820mg,3.62mmol)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(1.18g、3.26mmol)をジメチルスルホキシド(15mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.61mL)を加え、混合物を40℃で12時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール(120mL)に溶解し、水(30mL)トリエチルアミン(0.61mL)を加え、混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸(25mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルム−メタノール(9:1)にて6回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物1.1g(72%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.46(1H,d,J=2.20Hz),7.72(1H,d,J=13.70Hz),5.10−4.90(1H,m),4.07−4.02(1H,m),3.75(1H,d,J=11.20Hz),3.64(3H,s),3.64−3.59(1H,m),3.49−3.47(1H,m),3.09(1H,d,J=10.00Hz),2.68−2.60(1H,m),2.51(1H,t,J=7.30Hz),2.20(1H,t,10.5Hz),1.85(1H,dd,J=8.50,12.70Hz),1.63−1.42(2H,m),0.96(3H,d,J=7.30Hz).
Anal;Calcd for C2123・0.7HO:C, 58.38;H, 5.69;F,8.79;N, 9.73.Found:C, 58.24;H, 5.69;F,8.59;N, 9.52.
MS(ESI)m/z:420(M+H)
[実施例3]
10−{(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R,6S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(546.3mg,2.41mmol)をジメチルスルホキシド(12mL)に溶解し、9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸・BFキレート(794.1mg,2.41mmol)、トリエチルアミン(1221mg、12.07mmol)を加え、混合物を5日間攪拌した。反応液に90%エタノール水(135mL)、トリエチルアミン(15mL)を加え、80℃で4.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去して10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。水層に0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物(695mg)を淡黄色固体として得た。
mp:122−124℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.31(1H,s),7.46(1H,d,J=13.67Hz),4.55(1H,d,J=6.84Hz),4.46(1H,d,J=11.47Hz),4.30(1H,d,J=11.47Hz),3.71(1H,d,J=10.74Hz),3.45(1H,d,J=9.77Hz),3.27(1H,t,J=8.79Hz),3.09(1H,d,J=9.77Hz),2.58−2.56(1H,m),2.37(1H,t,J=7.81Hz),2.12(1H,t,J=11.47Hz),1.78(1H,dd,J=12.33,8.42Hz),1.48(3H,d,J=6.59Hz),0.94(3H,d,J=7.08Hz).
Anal;Calcd for C2022FN・HO:C, 59.25;H, 5.97;N, 10.36;F,4.69.Found:C, 59.41;H, 5.65;N, 10.36;F,4.97.
MS(EI)m/z:388(M+H)
IR(ATR)ν:2956,2929,2866,1716,1612,1579,1523,1450,1385,1335,1298,1255cm−1
[参考例12]
(R)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル(5.0g,42.33mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液にイミダゾール(6.44g,42.8mmol),tert−ブチルジメチルシリルクロリド(6.05g,88.8mmol)を加え、混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで2度抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物9.3g(95%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:3.76−3.72(1H,m),3.64(3H,s),3.63−3.59(1H,m),2.65−2.57(1H,m),1.10(3H,d,J=6.84Hz),0.84(9H,s),0.01(3H,s),0.00(3H,s).
[参考例13]
(E)−(S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペント−2−エン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(R)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル(4.0g,17.2mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に‐78℃にてジイソブチルアルミニウムヒドリド(1Mヘキサン溶液、17.2mL)を加え、同温にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温しつつ攪拌した。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してアルデヒド体(3.5g)を無色油状物として得た。このアルデヒドをジクロロメタン(50mL)に溶解した。トリフェニルホスホニリデン酢酸メチルエステル(7.08g,20.75mmol)を、氷冷下、加えた後、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、標記化合物3.8g(85%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:6.94(1H,dd,J=7.10,15.90Hz),5.84(1H,dd,J=1.20,15.90Hz),3.73(3H,s),3.57−3.49(2H,m),2.53−2.46(1H,m),1.05(3H,d,J=6.80Hz),0.89(9H,s),0.04(6H,s).
[参考例14]
1−ベンジル−4−[(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(E)−(S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペント−2−エン酸 メチルエステル(2.5g,9.67mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にN−ベンジル−N−(メトキシメチル)−N−トリメチルシリルメチルアミン(2.97mL,11.6mmol)を加え、微量のトリフルオロ酢酸を加えた。本混合物を30分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物3.0g(78%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
[参考例15]
4−[(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
Figure 2010515663
1−ベンジル−4−[(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(2.97g,7.58mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド(3.25mL,22.8mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物3.1g(96%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
[参考例16]
4−[(S)−2−ヒドロキシ−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
Figure 2010515663
4−[(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル(6.0g,7.1mmol)のピリジン(20mL)溶液にフッ化水素ピリジン(2mL)を、氷冷下、加えた後、混合物を室温にて13時間攪拌した。さらに2mLのフッ化水素ピリジンを加えた後、混合物を23時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物4.5g(定量的)を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.31(5H,m),5.13(2H,brs),3.87−3.75(2H,brm),3.72(3H,s),3.52−3.47(3H,m),3.27−3.11(1H,m),2.98−2.90(1H,m),2.69−2.58(1H,m),1.82−1.66(2H,m),0.95(3H,d,J=19.80Hz,brm).
[参考例17]
4−[(S)−2−ヨード−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
Figure 2010515663
4−[(S)−2−ヒドロキシ−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル(5.1g,16mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(3.4mL,24mmol)、メシルクロリド(1.5mL,19.2mmol)を加えた後、混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチル/10%クエン酸水溶液の混合物に加え混和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去後、残留物をアセトン(100mL)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(4.8g,32mmol)を加え、混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル−水の混合物に加え混和した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:0→7:3)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物6.5g(94%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.35(5H,m),5.13(2H,s),3.83−3.71(4H,m),3.58−3.51(1H,m),3.27−3.23(1H,m),3.18−3.09(2H,m),2.92−2.83(1H,m),2.64−2.55(1H,m),1.59−1.48(2H,m),1.02(3H,d,J=6.60Hz).
[参考例18]
(R)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−メチルエステル
Figure 2010515663
4−[(S)−2−ヨード−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル(6.4g,14.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃にて0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジドトルエン溶液(33mL,16.5mmol)を滴下した。滴下終了後、同温度で30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を室温まで昇温させた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:0→7:3)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物3.5g(78%)を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.29(5H,m),5.18(2H,brs),3.97−3.89(1H,m)3.77−3.69(4H,m),3.46(1H,d,J=11.70Hz),3.25(1H,dd,J=12.10,7.90Hz),3.08−3.03(1H,m),2.75−2.60(2H,m),1.57−1.51(1H,m),0.94(3H,brs).
[参考例19]
(R)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル
Figure 2010515663
(R)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−メチルエステル(3.5g,11.5mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)、メタノール(20mL)の混合溶液に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(23mL)を滴下し、混合物を30分間攪拌した。反応液を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物3.4g(定量的)を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.30(5H,m), 5.19(2H,brs),4.00−3.91(1H,m),3.81−3.70(1H,m),3.50(1H,d,J=11.70Hz),3.27(1H,dd,J=11.70,7.80Hz),3.11(1H,t,J=7.70Hz),2.80−2.66(2H,m),0.95(3H,s).
[参考例20]
(R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(光学異性体C、光学異性体D)
Figure 2010515663
(R)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル(3.3g,11.4mmol)のトルエン(70mL)溶液にトリエチルアミン(3.2mL,22.8mmol)、ジフェニルリン酸アジド(3.7mL,17.1mmol)を室温にて加えた後、tert−ブチルアルコール(70mL)を加えた。混合物を100℃にて15時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:0→8:2)で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物3.5gを無色油状物として得た。これをChiralpakAD(2cm,ヘキサン−イソプロピルアルコール=92.5:7.5,flow:30mL/min)を用いて分離し、第一画分として無色油状物1.72g(42%)(光学異性体C)、第二画分として無色油状物1.68g(41%)(光学異性体D)を得た。
光学異性体C:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.30(5H,m), 5.16(2H,s),4.87−4.73(1H,brm),3.88−3.79(1H,m),3.72(1H,d,J=11.00Hz),3.43−3.28(2H,brm),2.89−2.77(1H,brm),2.67−2.58(1H,m),2.32(1H,t,J=11.70Hz),1.76−1.68(1H,m),1.44(9H,s),0.95−0.92(3H,m).
光学異性体D:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.29(5H,m),5.14(2H,s),4.81−4.76(1H,m),3.84(1H,d,J=10.70Hz),3.61−3.53(3H,brm),2.43−2.31(2H,m),1.92−1.86(1H,m),1.75−1.68(1H,m),1.43(9H,s),1.14(3H,d,J=6.80Hz).
NOE試験の結果から、光学異性体Cは(1R,5S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル、光学異性体Dは(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステルであると帰属した。
[参考例21]
(1R,5S,6R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1R,5S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(180mg,0.59mmol)をメタノール(5mL)に溶解した。10%パラジウム炭素(50%wet)を少量加え、水素雰囲気下、1時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物114mg(85%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.88(1H,brs),3.06(1H,d,J=12.00Hz),2.96−2.89(2H,m),2.71−2.61(3H,m),2.39−2.33(1H,m),1.58(1H,dd,J=12.80,7.40Hz),1.45(9H,s),0.94(3H,d,J=6.80Hz).
[参考例22]
(1S,5R,6R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(1.1g,3.1mmol)をメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒に溶解した。10%パラジウム炭素(50%wet)を少量加え、水素雰囲気下、3時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物0.70g(定量的)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.80(1H,brs),3.09(1H,d,J=11.20Hz),3.02(2H,dd,J=11.20,5.40Hz),2.82(2H,d,J=11.20Hz),2.27−2.22(2H,m),1.77−1.69(2H,m),1.44(9H,s),1.17(3H,d,J=6.60Hz).
[実施例4]
7−{(1R,5S,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S,6R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(114mg,0.50mmol)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(155mg,0.43mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.084mL)を加え、混合物を40℃で12時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール(20mL)に溶解した。水(5mL)およびトリエチルアミン(0.084mL)を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸(5mL)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌後、反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルム−メタノール(9:1)にて8回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物70mg(39%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.70(1H,d,J=13.67Hz),5.02−4.84(1H,m),4.07−4.03(1H,m),3.74(1H,d,J=10.25Hz),3.62(3H,s),3.60−3.56(2H,m),2.94(1H,d,J=10.25Hz),2.63−2.55(1H,m),2.51−2.47(1H,m),2.24−2.18(1H,m),1.85(1H,dd,J=7.93,12.57Hz),1.69−1.48(2H,m),0.87(3H,d,J=6.84Hz).
Anal;Calcd for C2123・0.4HO・0.3EtOH:C, 58.90;H, 5.86;F, 8.63;N, 9.54.Found:C, 58.84;H, 5.78;F, 8.66;N, 9.51.
MS(ESI)m/z:420(M+H)
[実施例5]
7−{(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R,6R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(705mg,3.12mmol)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(1.07g、2.96mmol)をジメチルスルホキシド(12mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.52mL)を加え、混合物を40℃で12時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール(120mL)に溶解した。水(30mL)およびトリエチルアミン(0.52mL)を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸(25mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。次いで、反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルム−メタノール(9:1)にて8回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物740mg(57%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,d,J=1.71Hz),7.70(1H,d,J=13.67Hz),5.07−4.88(1H,m),4.08−4.03(1H,m),3.67(3H,s),3.73−3.63(2H,m),3.55−3.51(1H,m),3.18(1H,d,J=10.50Hz),2.40(1H,dd,J=8.79,12.21Hz),2.13(1H,t,J=5.13Hz),1.95−1.89(1H,m),1.66−1.57(2H,m),1.56−1.44(1H,m),1.16(3H,d,J=7.08Hz).
Anal;Calcd for C2123・HCl・1.3HO・0.6EtOH:C, 52.60;H, 6.00;Cl,6.99;F, 7.50;N, 8.29.Found:C, 52.35;H, 5.74;Cl,6.84;F, 7.54;N, 8.01.
MS(ESI);m/z:420(M+H)
[参考例23]
(3R)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(低極性異性体)
(3S)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(高極性異性体)
Figure 2010515663
5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(30g,104mmol)、臭化アリル(62.71g,518mmoL)をジメチルホルムアミド(300mL)に溶解し、アルゴン置換した。氷冷下、ナトリウムヒドリド(55%オイルディスパージョン、11.3g、259mmol)を加えた後、混合物を室温にて5時間攪拌した。10%酒石酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20→65:35)で分離精製し、第一画分(低極性異性体)として無色油状物15.8g(46%)、第二画分(高極性異性体)として無色油状物15.1g(44%)を得た。得られた高極性異性体は室温放置して結晶化した。
尚、各異性体の3位の絶対配置は、高極性異性体を用い、参考例24に記載した成績体へ導いた後、そのX線結晶構造解析に基づき決定された。
低極性異性体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.26(5H,m),5.52−5.42(2H,m),4.95(1H,dd,J=10.30,1.00Hz),4.78(1H,dd,J=17.10,1.20Hz),3.60(1H,d,J=10.30Hz),2.86(1H,d,J=17.10Hz),2.80(1H,d,J=10.30Hz),2.35(1H,d,J=17.10Hz),2.27(1H,dd,J=13.70,6.80Hz),2.16(1H,dd,J=13.70,7.80Hz),1.52(3H,d,J=7.30Hz),1.44(9H,s)..
高極性異性体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.24(5H,m),5.72−5.62(1H,m),5.49(1H,q,J=7.20Hz),5.15(1H,s),5.13−5.10(1H,m),3.28(1H,d,J=10.30Hz),3.16(1H,d,J=10.30Hz),2.88(1H,d,J=17.10Hz),2.48−2.35(3H,m),1.51(3H,d,J=7.10Hz),1.35(9H,s)
[参考例24]
(3S)−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(高極性異性体由来)
Figure 2010515663
(3S)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(高極性異性体)(51.5g,0.156mol)のテトラヒドロフラン(780mL)に溶解した。この後、窒素気流中、氷塩浴冷却撹拌下、内温0℃で9−BBNの0.5Mテトラヒドロフラン溶液(345mL,0.173mol)を滴下ロートから滴下して加えた。滴下終了後、同温度で30分間、続いて室温で1.5時間撹拌した。氷塩浴で再度冷却し、内温2℃で9−BBNの0.5Mテトラヒドロフラン溶液(156mL,78mmol)を滴下ロートから滴下して加えた。滴下終了後、同温度で30分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。氷塩浴で再度冷却し、内温2℃で9−BBNの0.5Mテトラヒドロフラン溶液(120mL,60mmol)を滴下ロートから滴下して加えた。滴下終了後、同温度で30分間、次いで室温で1時間撹拌した。氷塩浴で再度冷却し、内温0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液780mLを15分間かけて滴下し(内温2℃以下)た。混合物を10分間撹拌後、次いで内温4℃以下で30%過酸化水素水溶液78mLを30分間かけて滴下した。同温度で30分間激しく撹拌した後、ジエチルエーテル1.6Lを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.6Lを加えた後に分液し、水層をジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水、10%クエン酸水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム(1:50,v/v)の混合溶媒で溶出した。目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮乾燥することにより、標記化合物40.61g(74.9%)を無色油として得た。さらに、標記化合物の一部を用い、ジエチルエーテルから再結晶精製して得られた針状晶をX線結晶構造解析に用いた。その結果、本成績体の3位の絶対配置は、(3S)−体と決定された。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.3Hz),3.62(2H,t,J=6.2Hz),3.34(1H,d,J=10.3Hz),3.14(1H,d,J=10.3Hz),2.95(1H,d,J=17.1Hz),2.33(1H,d,J=16.8Hz),1.88−1.67(3H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.54−1.47(1H,m),1.33(9H,s).
Figure 2010515663
上記の表に示した測定条件でデータ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計算で位置を決定して座標を固定した。解析の結果、本化合物の相対配置は図1に示すORTEP図の通りであった。なお、絶対配置既知の不斉炭素aから不斉炭素bの絶対配置を決定した。この結果を図2に示した。
[参考例25]
(3S)−5−オキソ−3−(2−オキソエチル)−1−[(1R)−1―フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.29g,10.0mmol)のメタノール(100mL)溶液に−74℃でオゾンを吹き込んだ。反応液が青色になったところでオゾンの吹込みを止めて、次いで同温度で窒素を吹き込んだ。同温度で水素化ホウ素ナトリウム(568mg)を加えて−40℃まで昇温しながら1.5時間撹拌した。反応液を10%クエン酸水溶液(50mL)に注いだ後、よく撹拌した。メタノール成分を留去した後、水層を酢酸エチルで(200mL,100mL)抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液をスラリー状になるまで減圧下で濃縮した。得られた残留物にヘキサンを加えてスラリー撹拌した。固体を濾取、乾燥することで標記化合物1.70gを白色固体として得た。濾液を濃縮し、得られた残留物にヘキサンを加えスラリー撹拌した。固体を濾取して標記化合物0.66gを白色固体として得た。同様の操作を繰り返し、標記化合物0.35gを白色固体として得た(合計収量:2.71g,82%)。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:9.71(1H,s),7.35−7.24(5H,m),5.50(1H,q,J=7.3Hz),3.41(1H,d,J=10.5Hz),3.20(1H,d,J=10.5Hz),2.98(1H,d,J=17.1Hz),2.92(1H,d,J=17.8Hz),2.87(1H,d,J=17.8Hz),2.37(1H,d,J=17.1Hz),1.51(3H,d,J=7.3Hz),1.31(9H,s).
MS(ESI)m/z:332(M+H)
[参考例26]
(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−5−オキソ−3−(2−オキソエチル)−1−[(1R)−1―フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.71g,8.19mmol)のメタノール溶液に−40℃で水素化ホウ素ナトリウム(465mg)を加えた。室温まで昇温した後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え混合物を撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)と10%クエン酸水溶液(10mL)の混合物にあけて酢酸エチル(100mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水(50mL×2)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=2:1→1:1→0:1→酢酸エチル−メタノール10:1)で精製して標記化合物2.20g(81%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),3.73−3.64(2H,m),3.38(1H,d,J=10.2Hz),3.23(1H,d,J=10.2Hz),2.97(1H,d,J=17.0Hz),2.41(1H,d,J=17.0Hz),2.05(1H,dt,J=14.0,6.8Hz),1.91(1H,dt,J=14.0,6.6Hz),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.32(9H,s).
MS(ESI)m/z:334(M+H)
[参考例27]
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.42g,7.25mmol)のジクロロメタン(70mL)溶液にトリエチルアミン(3.0mL,21.8mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。tert−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(2.50mL,10.9mmol)を滴下し、同温度で1.5時間撹拌した。氷片を加えて撹拌した後、反応液を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(200mL,100mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=4:1→2:1)で精製して標記化合物2.84g(88%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.22(5H,m),5.45(1H,q,J=7.1Hz),3.62−3.57(2H,m),3.38(1H,d,J=10.3Hz),3.26(1H,d,J=10.3Hz),2.93(1H,d,J=17.0Hz),2.42(1H,d,J=17.0Hz),1.98(1H,dt,J=13.7,6.8Hz),1.88(1H,dt,J=13.7,6.7Hz),1.50(3H,d,J=7.1Hz),1.31(9H,s)
[参考例28]
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−5−オキソ−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルのテトラヒドロフラン溶液に窒素雰囲気下、−73℃で、リチウムジイソプロピルアミドの1.8Mテトラヒドロフラン溶液(4.10mL)を10分間かけて滴下した。同温度で15分間撹拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(2.63g,8.33mmol)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液を15分間かけて滴下した。同温度で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)加え、0℃まで昇温した。反応液を酢酸エチル(100mL)と1mol/mL塩酸(50mL)の混合物に注いだ後、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)と飽和食塩水(50mL×2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にジクロロメタンを加えスラリーとし、固体を濾去した。濾液を濃縮して得られた固体を濾去した。さらに濾液を濃縮して標記化合物の粗体3.44gを淡黄色油状物質として得た。得られた組成生物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
[参考例29]
(3S)−4−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルの粗体(3.44g)のテトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気下、0℃で酢酸(0.66mL,11.54mmol)とフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(8.3mL,8.3mmol)を順に加えた。室温で20時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=1:1)で精製し、標記化合物2.06g(91%,2工程)を無色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.26(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),5.21(1H,d,J=51.7Hz),3.78−3.69(2H,m),3.38(1H,dd,J=1.1,10.5Hz),3.30(1H,d,J=10.5Hz),2.10(1H,m),2.01(1H,m),1.56(3H,d,J=7.1Hz),1.32(9H,s).
[参考例30]
(3S)−3−(2−ブロモエチル)−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−4−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.66g,4.74mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で四臭化炭素(1.88g,5.68mmol)とトリフェニルホスフィン(1.49g,5.68mmol)を順に加えた。室温まで昇温した後、1時間撹拌して反応液をおよそ5mLまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→へキサン−酢酸エチル=2:1)で精製して、標記化合物2.17g(91%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),5.22(1H,d,J=51.5Hz),3.39(1H,ddd,J=5.5,10.7,11.0Hz),3.30−3.23(3H,m),2.42(1H,dddd,J=1.2,5.5,11.0,14.2Hz),2.32(1H,dddd,J=2.4,5.5,10.7,14.2Hz),1.57(3H,d,J=7.1Hz),1.33(9H,s).
[参考例31]
(1S,5R)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(2−ブロモエチル)−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.04g,4.92mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、窒素雰囲気下、−72℃でリチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(5.02mL)を10分間かけて滴下した。混合物を同温度で15分間撹拌した後に0℃で30分間撹拌した。10%クエン酸水溶液(2mL)で反応をクエンチした後、反応液を酢酸エチル(100mL)と10%クエン酸水溶液(20mL)の混合物に注いだ。酢酸エチル(150mL)で抽出した後、有機層を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物1.41g(86%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.26(5H,m),5.57(1H,q,J=7.3Hz),3.53(1H,d,J=10.7Hz),3.09(1H,dd,J=4.9,10.7Hz),2.76−2.51(3H,m),1.57(3H,d,J=7.3Hz),1.45(9H,s),1.42(1H,m).
MS(ESI)m/z:334(M+H)
[参考例32]
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.06g,3.18mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。混合物を4時間撹拌した後、減圧下で溶媒を濃縮した。残留物にトルエン(40mL)を加え留去することでトリフルオロ酢酸を除去した。減圧下で乾燥させてカルボン酸の粗体を淡黄色固体として得た。
上記で得られたカルボン酸のトルエン(10mL)とtert−ブチルアルコール(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.89mL)とジフェニルリン酸アジド(0.75mL)を順に加えた。混合物を室温で20分間、40℃で1時間撹拌した後、さらに90℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製して標記化合物811mg(73%)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.27(5H,m),5.59(1H,q,J=7.3Hz),5.36(1H,br),3.68(1H,br),2.96(1H,brd,J=10.0Hz),2.66−2.45(2H,m),2.39(1H,br),1.72(1H,dt,J=12.9,9.0Hz),1.56(3H,d,J=7.3Hz),1.40(9H,s).
MS(ESI)m/z:349(M+H)
[参考例33]
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(811mg,2.33mmol)のテトラヒドロフラン(6.0mL)溶液に、0℃で1.16Mボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(6.0mL)を5分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温して5時間撹拌した後、−10℃まで冷却した。エタノール(9.0mL)−水(1.0mL)の混合液を注意深く滴下した。トリエチルアミン(3.0mL)を滴下した後、1時間過加熱還流した。反応液を濃縮し、析出した白色固体を、セライトを用いて濾去した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=9:1→4:1)で精製して標記化合物530mg(68%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.18(5H,m),5.19(1H,br),3.37(1H,q,J=6.8Hz),3.27(1H,dd,J=1.7,9.0Hz),3.13(1H,brd,J=8.3Hz),2.49−2.38(2H,m),2.23(1H,m),2.13−2.08(2H,m),2.00(1H,m),1.39(9H,brs),1.36(3H,d,J=6.8Hz).
[参考例34]
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(530mg,1.58mmol)のエタノール溶液に10%パラジウム炭素触媒(50%wet,50mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を50℃で5時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮しアミンの粗体321mgを白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ:3.07−3.00(2H,m),2.87−2.80(2H,m),2.35(1H,m),2.03−1.95(2H,m),1.67(1H,dt,J=12.0,9.0Hz),1.34(9H,s),1.00(1H,dd,J=2.1,6.2Hz).
[実施例6]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(粗体;321mg)のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液に6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(577mg,1.60mmol)とトリエチルアミン(0.699mL,5.02mmol)を順に加えた。混合物を40℃で24時間加熱攪拌した。トリエチルアミン(0.35mL)を追加し、同温度でさらに17時間撹拌した。次いで、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(58mg)とトリエチルアミン(0.125mL)を追加した。さらにその6時間後と24時間後に6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(480mg,240mg)と、トリエチルアミン(0.389mL,0.195mL)をそれぞれ追加した。最後の試薬追加から混合物を5.5時間撹拌した。反応液にエタノール:水=4:1混合液(30mL)およびトリエチルアミン(4.5mL)を加えて混合物を2時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(30mL)、水(30mL×2)および飽和食塩水(30mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物(890mg)を濃塩酸(4.0mL)に溶解後、溶液を室温にて10分間撹拌した。反応液を6M塩酸(8mL)で薄めてクロロホルム(5mL×15)で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH13.2とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルム(80mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルム:メタノール=10:1の混合溶媒に溶解してメンブランフィルターろ過した。濾液を減圧濃縮することにより黄褐色固体を得た。得られた固体をエタノール−アンモニア水から再結晶精製して標記化合物193mg(33%)を薄黄色針状晶として得た。
mp:235℃(dec.).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=1.2Hz),7.73(1H,d,J=13.4Hz),4.96(1H,m),4.13(1H,m),4.07(1H,m),3.72(3H,s),3.60(1H,brd,J=10.4Hz),3.52(1H,m),3.42(1H,brd,J=10.4Hz),2.51(1H,m),2.32(1H,m),1.99−1.92(2H,m),1.70−1.52(2H,m).
Anal;Calcd for C2020:C, 56.74;H, 4.76;F, 13.46;N, 9.92.Found:C, 56.68;H, 4.71;F, 13.15;N, 9.86.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C2021(M+H):424.1484.Found:424.1475.
IR(ATR)ν:2938,2842,1720,1616,1544,1511,1450,1436,1365,1324,1276,1222,1180,1159,1135,1052,1010,931cm−1
[参考例35]
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−5−オキソ−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.24g,5.00mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、−72℃で1.8Mリチウムジイソプロピルアミド/テトラヒドロフラン溶液(3.10mL)を5分間かけて滴下した。同温度で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.34mL,5.50mmol)を加えた。同温度で15分間撹拌後、10分間かけて−10℃まで昇温した。この後、10%クエン酸水溶液(5mL)を加えた。反応液を酢酸エチル(100mL)とクエン酸(50mL)の混合物に注いだ後、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の残留物はこれ以上精製せず次の反応に用いた。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.23(5H,m),5.46(0.5H,q,J=7.1Hz),5.45(0.5H,q,J=7.1Hz),3.73−3.54(2H,m),3.37(0.5H,d,J=10.5Hz),3.36−3.31(1H,m),3.28(0.5H,d,J=10.2Hz),2.75(0.5H,q,J=7.3Hz),2.40(0.5H,q,J=7.3Hz),2.03(0.5H,m),1.92(0.5H,ddd,J=5.4,7.2,13.8Hz),1.83(0.5H,m),1.71(0.5H,m),1.51(1.5H,d,J=7.1Hz),1.50(1.5H,d,J=7.1Hz),1.35(4.5H,s),1.34(4.5H,s),1.21(1.5H,d,J=7.3Hz),1.12(1.5H,d,J=7.3Hz),0.88(2×4.5H,s),0.03(2×1.5H,s),0.02(1.5H,s),0.01(1.5H,s).
[参考例36]
(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
前述の(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルの粗体をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。この後、窒素雰囲気下、酢酸(0.572mL,10.0mmol)とフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(10.0mL,10.0mmol)を順に加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(100mL)と飽和食塩水(50mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=1:1→1:2)で精製してジアステレオ混合物の標記化合物1.56g(90%,2工程)を無色油状物質として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.25(5H,m),5.46(0.5H,q,J=7.1Hz),5.45(0.5H,q,J=7.1Hz),3.73−3.62(2H,m),3.35(0.5H,d,J=10.5Hz),3.33(0.5H,d,J=10.5Hz),3.26(0.5H,d,J=10.5Hz),3.25(0.5H,d,J=10.5Hz),2.78(0.5H,q,J=7.3Hz),2.42(0.5H,q,J=7.3Hz),2.13(0.5H,dt,J=14.2,6.6Hz),2.00(0.5H,dt,J=14.2,6.8Hz),1.84(0.5H,dt,J=14.2,6.4Hz),1.71(0.5H,dt,J=14.2,6.4Hz),1.52(1.5H,d,J=7.1Hz),1.50(1.5H,d,J=7.1Hz),1.37(4.5H,s),1.35(4.5H,s),1.22(1.5H,d,J=7.3Hz),1.14(1.5H,d,J=7.3Hz).
[参考例37]
(3S)−3−(2−ブロモエチル)−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.56g,4.50mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で四臭化炭素(1.64g,4.95mmol)とトリフェニルホスフィン(1.30g,4.95mmol)を順に加えた。室温まで昇温した後、10分間撹拌して反応液をおよそ5mLまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→へキサン−酢酸エチル=4:1→2:1→1.5:1)で精製して、ジアステレオ混合物の標記化合物1.30g(70%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.26(5H,m),5.47(0.5H,q,J=7.1Hz),5.46(0.5H,q,J=7.1Hz),3.35−3.19(3H,m),3.14(0.5H,d,J=10.5Hz),3.13(0.5H,d,J=10.5Hz),2.80(0.5H,q,J=7.4Hz),2.48−2.39(1H,m),2.30(0.5H,ddd,J=6.2,10.4,13.9Hz),2.19−2.02(1H,m),1.54(1.5H,d,J=7.1Hz),1.52(1.5H,d,J=7.1Hz),1.37(4.5H,s),1.36(4.5H,s),1.22(1.5H,d,J=7.4Hz),1.14(1.5H,d,J=7.4Hz).
MS(ESI)m/z:410(M+H)
[参考例38]
(1S,5S)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(2−ブロモエチル)−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.30g,3.17mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、−72℃でリチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(3.8mL,3.80mmol)を7分かけて滴下した。混合物を同温度で30分撹拌した。−10℃まで昇温して1.5時間撹拌した後、リチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(4.0mL,4.0mmol)を2分かけて追加し、0℃で20時間撹拌した。同温度で10%クエン酸水溶液(20mL)を加えた。反応液を酢酸エチル(100mL)と10%クエン酸水溶液(10mL)の混合物に注いだ。酢酸エチル(150mL)で抽出した後、有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=2:1→1:1)で精製し、標記化合物0.845g(81%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.26(5H,m),5.56(1H,q,J=7.1Hz),3.42(1H,d,J=10.2Hz),3.13(1H,d,J=10.2Hz),2.65(1H,ddd,J=4.7,10.3,11.9Hz),2.25(1H,ddd,J=4.7,9.5,11.9Hz),2.09(1H,m),1.86(1H,dt,J=11.9,9.5Hz),1.57(3H,d,J=7.1Hz),0.71(9H,s),1.25(3H,s).
MS(ESI)m/z:330(M+H)
[参考例39]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.845g,2.56mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。混合物を15時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残留物にトルエン(3×40mL)を加え留去することでトリフルオロ酢酸を除去した。減圧下で乾燥させてカルボン酸の粗体を白色固体として得た。
上記で得られたカルボン酸の粗体のトルエン(10mL)−tert−ブチルアルコール(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.786mL)とジフェニルリン酸アジド(0.608mL)を順に加えた。混合物を室温で1時間、80℃で10時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=7:3→3:2)で精製して標記化合物548mg(62%,2工程)を無色粘性油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.23(5H,m),5.55(1H,q,J=7.1Hz),4.81(1H,br),3.60(1H,br),3.02(1H,d,J=11.3Hz),2.30−2.10(3H,m),2.02(1H,m),1.56(3H,d,J=7.1Hz),1.38(9H,s),1.27(3H,s).
MS(ESI)m/z:345(M+H)
[参考例40]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(548mg,1.59mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃で1.09Mボラン/テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(3.6mL,3.98mmol)を5分かけて滴下した。室温まで昇温して3時間撹拌した後、同温度で1.09Mボラン/テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(3.6mL,3.98mmol)を追加した。混合物を室温で15時間撹拌した後、0℃まで冷却した。エタノール(9.0mL)−水(1.0mL)の混合液を注意深く滴下した。トリエチルアミン(3.0mL)を滴下した後、1時間過加熱還流した。反応液を濃縮して析出した白色固体を、セライトを用いて濾去した。濾液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:1→5:1)で精製して標記化合物184mg(35%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.17(5H,m),4.58(1H,br),3.28(1H,q,J=6.6Hz),2.95(1H,d,J=8.5Hz),2.91(1H,brd,J=9.0Hz),2.14−2.05(4H,m),1.68(1H,m),1.38(9H,brs),1.34(3H,d,J=6.6Hz),1.14(3H,s).
[参考例41]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(184mg,0.557mmol)のエタノール溶液に10%パラジウム炭素触媒(50%wet,200mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を40℃で5時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してアミンの粗体を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.69(1H,br),3.27(1H,d,J=11.5Hz),2.92(1H,br),2.82(1H,d,J=11.2Hz),2.62(1H,brd,J=11.2Hz),2.13(1H,brm),1.98(1H,ddd,J=5.6,9.8,12.7Hz),1.71(1H,m),1.59(1H,m),1.44(9H,s),1.16(3H,s).
[実施例7]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
前述の(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンの粗体のジメチルスルホキシド(2.0mL)溶液に6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(231mg,0.668mmol)とトリエチルアミン(0.279mL,2.01mmol)を順に加えた。混合物を40℃で5時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1混合液(7.5mL)およびトリエチルアミン(1.0mL)を加えて混合物を1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(20mL)、水(20mL×2)および飽和食塩水(20mL)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸水溶液−アセトニトリル系)で精製して淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を濃塩酸(1.0mL)に溶解後、溶液を室温で10分間撹拌した。反応液を6M塩酸(8mL)で薄めてクロロホルム(5mL)で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.4とし、次いで塩酸を加えpH7.3に調整後、水(10mL)で薄めてからクロロホルム(50mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルム:メタノール=10:1の混合溶媒に溶解してメンブランフィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物60mg(26%)を淡黄色固体として得た。
mp:123−125℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.46(1H,d,J=1.7Hz),7.70(1H,d,J=13.7Hz),4.97(1H,m),4.05(1H,m),3.74(1H,d,J=11.5Hz),3.68(3H,s),3.65(1H,m),3.20(1H,brd,J=9.8Hz),3.11(1H,brd,J=10.3Hz),2.11(1H,m),1.95(1H,m),1.83(1H,m),1.72−1.46(3H,m),1.14(3H,s).
Anal;Calcd for C2123・HO・0.25EtOH:C, 57.52;H,5.95;F,8.46;N, 9.36.Found:C, 57.80;H,5.77;F,8.41;N, 9.40.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C2124(M+H):420.1735.Found:420.1739.
IR(ATR)ν:2931,2842,1727,1616,1540,1508,1436,1346,1315,1270,1226,1187,1133,1097,1051cm−1
[参考例42]
(4R)−4−アリル−4−ヒドロキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
Figure 2010515663
水素化ホウ素リチウム(4.96g,0.228mol)をテトラヒドロフラン(500mL)に懸濁させた。(3R)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(50.0g,0.152mol)のテトラヒドロフラン(100mL)−エタノール(17.7mL)溶液を、滴下ロートを用いて10分かけて加えた。混合物を40℃まで加熱し12時間撹拌した後、20時間加熱還流した。0℃まで冷却してから飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を注意深く加えた。テトラヒドロフラン成分を減圧下で留去した後、反応液を酢酸エチル(100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)の混合物に注いだ後、酢酸エチル(1000mL,750mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(200mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィイー(ヘキサン−酢酸エチル=1:4)で精製して標記化合物29.9g(76%)を無色粘性油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.25(5H,m),5.59−5.47(2H,m),4.97(1H,m),4.90(1H,m),3.50(2H,d,J=5.1Hz),3.23(1H,d,J=10.1Hz),2.71(1H,d,J=10.1Hz),2.37(1H,d,J=16.8Hz),2.26(1H,d,J=16.8Hz),2.08(2H,d,J=7.3Hz),1.84(1H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:260(M+H)
[参考例43]
(4R)−4−アリル−4−ベンジルオキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
Figure 2010515663
(4R)−4−アリル−4−ヒドロキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(31.1g,0.120mol)のテトラヒドロフラン(300mL)−ジメチルホルムアミド(75mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で臭化ベンジル(17.1mL,0.144mol)と水素化ナトリウム(55%in液体パラフィン,6.27g,0.144mol)を順に加えた。混合物を同温度で30分間撹拌した。メタノール(5mL)を注意深く加えて気体の発生が収まるまで撹拌した。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチル(1000mL)と水(150mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(1500mL)で抽出した。有機層を水(200mL)と飽和食塩水(200mL×2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物41.3g(99%)を淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.23(10H,m),5.52−5.42(2H,m),4.93(1H,m),4.84(1H,m),4.51(1H,d,J=12.2Hz),4.47(1H,d,J=12.2Hz),3.27(2H,s),3.21(1H,d,J=10.0Hz),2.69(1H,d,J=10.0Hz),2.37(1H,d,J=16.9Hz),2.26(1H,d,J=16.9Hz),2.11(1H,m),2.05(1H,m),1.46(3H,d,J=7.3Hz).
[参考例44]
(4R)−4−ベンジルオキシメチル−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
Figure 2010515663
(4R)−4−アリル−4−ベンジルオキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(4.00g,11.45mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に−70℃でオゾンガスを吹き込み、同温度で15分間撹拌した。反応液が濃青色になったらオゾンガスを止め、次いで反応液が無色になるまで窒素ガスを吹き込んだ。同温度で水素化ホウ素ナトリウム(434mg,11.45mmol)とメタノール(40mL)を加え、3時間かけて室温まで昇温した。水素化ホウ素ナトリウム(325mg,8.58mmol)を追加し、室温でさらに24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)の混合物にあけ、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:2→1:9→0:1)で精製して標記化合物3.22g(79%)を無色粘性油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.23(10H,m),5.46(1H,q,J=7.1Hz),4.55(1H,d,J=11.8Hz),4.48(1H,d,J=11.8Hz),3.54−3.45(2H,brm),3.36(2H,s),3.24(1H,d,J=10.2Hz),2.72(1H,d,J=10.2Hz),2.38(1H,d,J=17.0Hz),2.28(1H,d,J=17.0Hz),2.15(1H,br),1.69−1.58(2H,m),1.44(3H,d,J=7.1Hz).
[参考例45]
(4S)−4−ベンジルオキシメチル−4−(2−ブロモエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
Figure 2010515663
(4R)−4−ベンジルオキシメチル−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(3.22g,9.10mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下で四臭化炭素(3.17g,9.56mmol)とトリフェニルホスフィン(2.51g,9.56mmol)を順に加え、混合物を15分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=2:1→1:1→1:2)で精製して標記化合物3.18g(84%)を淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.25(10H,m),5.46(1H,q,J=7.1Hz),4.52(1H,d,J=12.2Hz),4.46(1H,d,J=12.2Hz),3.28(2H,s),3.25(1H,d,J=10.1Hz),3.17−3.04(2H,m),2.67(1H,d,J=10.1Hz),2.37(1H,d,J=17.1Hz),2.26(1H,d,J=17.1Hz),2.05(1H,ddd,J=5.9,10.4,14.0Hz),1.96(1H,ddd,J=6.1,10.6,14.0Hz),1.44(3H,d,J=7.1Hz).
[参考例46]
(1S,5R)−5−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(4S)−4−ベンジルオキシメチル−4−(2−ブロモエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(2.75g,6.60mmol)とクロロギ酸メチル(0.54mL,6.93mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃でリチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(14.5mL,14.5mmol)を加えた。混合物を室温まで徐々に昇温しながら12時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え10分間撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=3:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物2.12g(82%)を淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.24(10H,m),5.59(1H,q,J=7.1Hz),4.47(1H,d,J=12.0Hz),4.43(1H,d,J=12.0Hz),3.63(3H,s),3.53(1H,d,J=9.3Hz),3.49(1H,d,J=9.3Hz),3.37(1H,d,J=10.0Hz),2.78(1H,ddd,J=9.3,9.5,12.2Hz),2.73(1H,d,J=10.0Hz),2.22(1H,ddd,J=3.4,9.3,12.2Hz),1.91(1H,ddd,J=3.4,10.5,12.2Hz),1.63(1H,ddd,J=9.5,10.5,12.2Hz),1.58(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:394(M+H)
[参考例47]
(1S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル(1.82g,4.62mmol)のエタノール(20mL)−テトラヒドロフラン(20mL)溶液に10%パラジウム炭素触媒(50%wet,200mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、40℃で2.5時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮して標記化合物を無色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.27(5H,m),5.60(1H,q,J=7.1Hz),3.79(1H,dd,J=4.2,11.8Hz),3.78(3H,s),3.58(1H,dd,J=7.1,11.8Hz),3.56(1H,d,J=10.0Hz),2.73−2.65(2H,m),2.57(1H,dd,J=4.2,7.1Hz),2.30(1H,m),1.83(1H,m),1.62(1H,m),1.59(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:304(M+H)
[参考例48]
(1S,5R)−5−フルオロメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル(1.30g,4.30mmol)のジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下、室温でビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.98mL,10.7mmol)を加えた。混合物を50℃に加熱して12時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)と水(30mL)の混合物にあけて酢酸エチル(200mL)で抽出した。濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=3:1→2:1→1.5:1)で精製して標記化合物1.26g(96%)を淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.40−7.29(5H,m),5.63(1H,q,J=7.2Hz),4.51(1H,dd,J=9.8,47.1Hz),4.47(1H,dd,J=9.8,47.0Hz),3.76(3H,s),3.41(1H,d,J=10.0Hz),2.78(1H,m),2.76(1H,d,J=10.0Hz),2.27(1H,ddd,J=3.6,9.3,12.5Hz),1.93(1H,ddd,J=3.6,10.5,12.4Hz),1.68(1H,m),1.62(3H,d,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:306(M+H)
[参考例49]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−フルオロメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル(1.26g,4.13mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)−メタノール(5.0mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を12時間撹拌した。6M塩酸で反応液のpHを2以下に調節し、減圧下でテトラヒドロフランとメタノール成分を留去した。残留物を酢酸エチルと1M塩酸の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してカルボン酸の粗体1.17g(97%)を白色固体として得た。
カルボン酸の粗体(1.02g,3.51mmol)をトルエン(20mL)、tert−ブチルアルコール(20mL)およびトリエチルアミン(0.98mL,7.03mmol)の混合液に溶解し、窒素雰囲気下でジフェニルリン酸アジド(0.833mL,3.87mmol)を加えた。混合物を40℃で1時間撹拌した後に80℃で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)の混合物にあけて酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=3:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物746mg(59%)を無色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.29(5H,m),5.60(1H,q,J=7.1Hz),4.95(1H,br),4.61(1H,dd,J=9.6,47.3Hz),4.47(1H,dd,J=9.6,47.3Hz),2.15(1H,d,J=9.5Hz),2.70(1H,d,J=9.5Hz),2.36(1H,m),2.17−2.08(2H,m),1.60(3H,d,J=7.1Hz),1.42(9H,s).
MS(ESI)m/z:363(M+H)
[参考例50]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロメチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(707mg,1.95mmol)のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、−15℃で65%Red−AlTMトルエン溶液(1.76mL,5.85mmol)を10分かけて滴下した。混合物を室温まで昇温して1.5時間撹拌した後、0℃に冷却した。25%酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(10mL)を、反応液の内温を10℃以下に保ちながら注意深く加えた。反応液を酢酸エチル(10mL)と飽和食塩水(10mL)の混合物にあけ、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=9:1→5:1→2:1)で精製して標記化合物567mg(83%)を淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.18(5H,m),4.89(1H,br),4.63(1H,dd,J=9.8,47.9Hz),4.53(1H,J=9.8,47.6Hz),3.33(1H,q,J=6.4Hz),2.95(2H,d,J=8.8Hz),2.40(1H,d,J=8.8Hz),2.18−2.14(3H,m),1.93−1.87(2H,m),1.37(9H,s),1.36(3H,d,J=6.4Hz).
MS(ESI)m/z:349(M+H)
[実施例8]
7−[(1S,5S)−1−アミノ−5−フルオロメチル−3−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロメチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(567mg,1.63mmol)のエタノール(10mL)溶液に10%パラジウム炭素触媒(50%wet,50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、50℃で2.5時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してアミンの粗体(364mg)を無色結晶として得た。
アミンの粗体をジメチルスルホキシド(4.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.62mL,4.45mmol)と6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(642mg,1.78mmol)を順に加えた。混合物を40℃で24時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=3:1混合液(20.0mL)とトリエチルアミン(3.0mL)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル(20mL)と10%クエン酸水溶液(10mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機層を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄した。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸水溶液−アセトニトリル系)で精製して淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を濃塩酸(1.5mL)に溶解して、溶液を室温で10分間撹拌した。反応液を6N塩酸(20mL)で薄めてクロロホルム(7mL)で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.4とし、次いで塩酸を加えpH7.3に調整後、クロロホルム(50mL×2)で抽出した。水層のpHを7.4に再調整した後、クロロホルム(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルムに溶解した。溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエタノールに溶解させた後、ヘキサンを加えて再沈殿させた。得られた固体を濾取、乾燥して標記化合物219mg(31%)を淡黄色固体として得た。
mp:186−188℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),4.34(1H,d,J=7.9Hz),4.96(1H,m),4.70(1H,dd,J=10.0,47.4Hz),4.64(1H,dd,J=10.0,47.1Hz),4.02(1H,m),3.67−3.61(5H,m),3.33(1H,brd,J=10.5Hz),3.22(1H,brd,J=9.8Hz),2.11(1H,m),2.00−1.88(2H,m),1.73(1H,m),1.60(1H,m),1.47(1H,m).
Anal;Calcd for C2122・0.25HO・0.25EtOH:C, 56.95;H, 5.33;F, 12.57;N, 9.27.Found:C, 56.94;H, 5.11;F, 12.74;N, 9.23.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C2123(M+H):438.16406.Found:438.16743.
IR(ATR)ν:3386,2935,1716,1616,1540,1508,1442,1436,1351,1319,1274,1228,1184,1122,1051cm−1
[参考例51]
(4R)−4−アリル−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
Figure 2010515663
(4R)−4−アリル−4−ヒドロキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(7.09g,27.3mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃でヨウ化メチル(1.87mL,30.1mmol)と水素化ナトリウム(55%in液体パラフィン,1.31g,30.1mol)を順に加えた。混合物を室温まで昇温して1時間撹拌した。メタノール(2mL)を注意深く加えて気体の発生が収まるまで撹拌した。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の混合物にあけて酢酸エチル(800mL)で抽出した。有機層を水(200mL)と飽和食塩水(200mL×2)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物7.42g(99%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.24(5H,m),5.54−5.43(2H,m),4.94(1H,m),4.84(1H,m),3.33(3H,s),3.20(2H,s),3.19(1H,d,J=10.0Hz),2.69(1H,d,J=10.0Hz),2.36(1H,d,J=17.1Hz),2.24(1H,d,J=17.1Hz),2.05−2.03(2H,m),1.50(3H,d,J=7.3Hz).
[参考例52]
(4R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
Figure 2010515663
(4R)−4−アリル−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(3.28g,12.0mmol)のメタノール(20mL)−ジクロロメタン(20mL)溶液に、−70℃でオゾンガスを吹き込み、同温度で30分間撹拌した。反応液が濃青色になったらオゾンガスを止め、次いで反応液が無色になるまで窒素ガスを吹き込んだ。同温度で水素化ホウ素ナトリウム(454mg,12.0mmol)を加え、混合物を2時間かけて室温まで昇温した。昇温後、水素化ホウ素ナトリウム(227mg,6.0mmol)を追加して24時間撹拌した。この後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(113mg,3.0mmol)を追加して0.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、混合物を10分撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール=10:0→10:1)で精製して標記化合物2.85g(86%)を無色粘性油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.25(5H,m),5.49(1H,q,J=7.1Hz),3.55−3.44(2H,m),3.37(3H,s),3.30(1H,d,J=9.5Hz),3.28(1H,d,J=9.5Hz),3.22(1H,d,J=10.0Hz),2.72(1H,d,J=10.0Hz),2.38(1H,d,J=16.8Hz),2.26(1H,d,J=16.8Hz),1.64(2H,t,J=6.0Hz),1.50(3H,d,J=7.1Hz).
[参考例53]
(4S)−4−(2−ブロモエチル)−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
Figure 2010515663
(4R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(2.85g,10.3mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で四臭化炭素(3.58g,10.8mmol)とトリフェニルホスフィン(2.83g,10.8mmol)を順に加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を室温まで昇温して24時間撹拌し、この後、反応液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→へキサン−酢酸エチル=2:1→1:1→1:2)で精製して標記化合物2.07g(59%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.25(5H,m),5.49(1H,q,J=7.3Hz),3.32(3H,s),3.24(1H,d,J=10.3Hz),3.23(2H,s),3.20−3.07(2H,m),2.67(1H,d,J=10.3Hz),2.38(1H,d,J=16.8Hz),2.25(1H,d,J=16.8Hz),2.03−1.90(2H,m),1.50(3H,d,J=7.3Hz).
[参考例54]
(1S,5R)−5−メトキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(4S)−4−(2−ブロモエチル)−4−メトキシメチル−1−[(4R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン(2.07g,6.08mmol)とクロロギ酸メチル(0.493mL,6.38mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、−70℃でリチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(13.4mL,13.4mmol)を加えた。混合物を、室温まで徐々に昇温しながら14時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却した。10%クエン酸水溶液(20mL)を加え混合物を10分間撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=2:1→1:1→2:1)で精製して標記化合物1.53g(79%)を淡褐色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.26(5H,m),5.60(1H,q,J=7.1),3.72(3H,s),3.43(1H,d,J=9.5Hz),3.40(1H,d,J=9.5Hz),3.36(1H,d,J=9.8Hz),3.28(3H,s),2.75(1H,dt,J=12.2,10.5Hz),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.21(1H,ddd,J=3.4,9.3,12.2Hz),1.86(1H,ddd,J=3.4,10.5,12.2Hz),1.62(1H,dt,J=12.2,9.3Hz),1.58(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:318(M+H)
[参考例55]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−メトキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル(1.53g,4.82mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)−メタノール(5.0mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加えた。混合物を9時間撹拌した。6M塩酸で反応液のpHを2以下に調節し、減圧下でテトラヒドロフランとメタノール成分を留去した。残留物を酢酸エチル(30mL)と1M塩酸(30mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、この後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してカルボン酸の粗体を淡黄色油状物として得た。
カルボン酸の粗体をtert−ブチルアルコール(30mL)およびトリエチルアミン(1.34mL,9.64mmol)の混合液に溶解し、窒素雰囲気下でジフェニルリン酸アジド(1.14mL,5.30mmol)を加えた。40℃で2時間撹拌した後に80℃で20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=2:1→1:1)で精製して標記化合物595mg(33%,2工程)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.23(5H,m),5.59(1H,q,J=7.1H),4.87(1H,brs),3.55(1H,d,J=9.2Hz),3.42(1H,brd,J=9.2Hz),3.35(1H,d,J=9.6Hz),3.33(3H,s),2.71(1H,d,J=9.6Hz),2.33(1H,m),2.12−2.00(2H,m),1.60(3H,d,J=7.1Hz),1.43(9H,s).
[参考例56]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシメチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(593mg,1.58mmol)のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、0℃で65%Red−AlTMトルエン溶液(1.43mL,4.75mmol)を2分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温して2時間撹拌した後、0℃に冷却した。20%酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(10mL)を、反応液の内温を10℃以下に保ちながら注意深く加えた。反応液を酢酸エチル(10mL)と飽和食塩水(10mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=19:1→9:1)で精製して標記化合物244mg(43%)を無色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.17(5H,m),5.56(1H,brs),3.58(1H,d,J=10.0Hz),3.43(1H,d,J=10.0Hz),3.37(3H,s),3.28(1H,q,J=6.5Hz),3.10(1H,br),2.86(1H,d,J=8.7Hz),2.34(1H,d,J=8.7Hz),2.23−2.01(3H,brm),1.84(2H,brt,J=8.1Hz),1.35(9H,brs),1.34(3H,d,J=6.5Hz).
MS(ESI)m/z:361(M+H)
[実施例9]
7−[(1S,5S)−1−アミノ−5−メトキシメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシメチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(242mg,0.67mmol)のエタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素触媒(50%wet,50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、50℃で7時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してアミンの粗体(164mg)を無色粘性油状物として得た。
アミンの粗体(164mg)をジメチルスルホキシド(2.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.178mL,1.28mmol)と6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(254mg,0.704mmol)を順に加えた。混合物を40℃で23時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=5:1混合液(6.0mL)とトリエチルアミン(1.0mL)を加えて混合物を2時間加熱還流した。反応液中のエタノールとトリエチルアミン成分を減圧下で留去した後、残留物を酢酸エチル(20mL)と10%クエン酸水溶液(10mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸水溶液−アセトニトリル系)で精製して淡黄色のアモルファスを得た。得られた淡黄色のアモルファスを濃塩酸(2.0mL)に溶解して、この溶液を室温で10分間撹拌した。反応液を6N塩酸(15mL)で薄めてクロロホルム(10mL)で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とし、次いで塩酸を加えpH7.4に調整後、クロロホルム(50mL×2,30mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルムに溶解した。溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にヘキサンを加え結晶化させて、結晶を濾取、乾燥して標記化合物184mg(61%)を淡黄色固体として得た。
mp:86−88℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,d,J=1.5Hz),7.69(1H,d,J=13.4Hz),4.95(1H,m),4.02(1H,m),3.70−3.58(7H,m),3.39(3H,s),3.23(1H,d,J=10.5Hz),3.19(1H,d,J=10.3Hz),2.09(1H,m),1.99−1.87(2H,m),1.74(1H,m),1.61(1H,m),1.48(1H,m).
Anal;Calcd for C2225・0.25HO・0.25EtOH:C, 58.06;H,5.85;F,8.16;N, 9.03.Found:C, 57.92;H,5.86;F,8.16;N, 9.09.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C2226(M+H):450.18405.Found:450.18358.
IR(ATR)ν:2931,2827,1724,1616,1546,1504,1434,1392,1348,1313,1274,1228,1184,1101,1051cm−1
[参考例57]
(3R)−3−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン
Figure 2010515663
1−[(3R)−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル]シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル[ジャーナル オブ メディシナルケミストリー,第46巻,6号,1005頁(2003年)参照](2.03g,6.74mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ水素化ホウ素リチウム(1.174g,53.90mmol)を加えた。混合物を70℃のオイルバス上、30時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を氷冷した10%クエン酸水溶液(80mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)にて抽出した。有機層を水(80mL)、飽和食塩水(80mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:2→1:1→2:1→1:0→クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、標記化合物1.30g(74%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.26−7.35(5H,m),5.48(1H,q,J=6.9Hz),3.45(2H,s),3.04−3.12(1H,m),2.37−2.50(2H,m),2.19(1H,dd,J=16.0,8.9Hz),1.51(3H,d,J=7.1Hz),0.43(4H,s).
MS(ESI)m/z:260(M+H)
[参考例58]
(3R)−3−[1−(tert−ブチルジフェニルシロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オクソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン
Figure 2010515663
(3R)−3−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン(2.35g,9.06mmol)、およびイミダゾール(925mg,13.59mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液へtert−ブチルジフェニルシリルクロリド(2.83ml,10.88mmol)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(150mL)にて希釈し、水(50mL×2)、飽和食塩水(50mL×2)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:19→1:9→1:4→1:1)にて精製し、標記化合物3.88g(86%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.56−7.59(4H,m),7.26−7.46(11H,m),5.48(1H,q,J=7.0Hz),3.46(1H,d,J=10.7Hz),3.39(1H,d,J=10.7Hz),3.10(2H,td,J=18.4,9.6Hz),2.51(1H,m),2.32(1H,dd,J=16.5,8.9Hz),2.14(1H,dd,J=16.5,10.4Hz),1.46(3H,d,J=7.1Hz),1.01(9H,s),0.33−0.39(4H,m).
MS(ESI)m/z:498(M+H)
[参考例59]
(3R)−3−[1−(tert−ブチルジフェニルシロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルステル
Figure 2010515663
(3R)−3−[1−(tert−ブチルジフェニルシロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン(258mg,0.518mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液へ、0℃にてクロロギ酸エチル(0.059mL,0.617mmol)、続いてリチウム ヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(1.0M,0.57mL,0.570mmol)を2分間かけて滴下した。混合物を0℃にて30分間攪拌後、室温にて30分間攪拌し、さらにリチウム ヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(1.0M,0.57mL,0.570mmol)を追加した。混合物を室温にて2.5時間攪拌後、氷冷し、10%クエン酸水溶液(20mL)を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)にて抽出した。有機層を水(20mL)、飽和食塩水(20mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過ご、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:9→1:4→1:2)にて精製し、標記化合物227mg(77%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.54−7.64(4H,m),7.26−7.45(11H,m),5.46(1H,q,J=6.9Hz),4.23(2H,ddd,J=14.3,7.1,1.8Hz),3.29−3.52(4H,m),3.12(1H,t,J=9.0Hz),2.65(1H,dd,J=18.6,8.5Hz),1.48(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.02(9H,s),0.33(4H,m).
MS(ESI)m/z:570(M+H)
[参考例60]
(3R)−3−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルエステル
Figure 2010515663
(3R)−3−[1−(tert−ブチルジフェニルシロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルエステル(2.81g,4.93mmol)のピリジン(20mL)溶液へ、0℃にてフッ化水素・ピリジン複合体(10mL)を5分間かけて滴下した。混合物を室温にて2.5時間攪拌後、氷水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)にて抽出した。得られた有機層を10%クエン酸水溶液(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:2→1:1→2:1)にて精製し、標記化合物1.378g(84%)を淡黄色ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.26−7.36(5H,m),5.46(1H,q,J=7.1Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),3.49(2H,dd,J=23.2,10.5Hz),3.36(1H,d,J=11.7Hz),3.09(2H,dt,J=20.8,8.9Hz),2.67(1H,q,J=8.5Hz),1.54(3H,d,J=7.1Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),0.35−0.50(4H,m).
MS(ESI)m/z:332(M+H)
[参考例61]
(3R)−3−[1−(ヨードメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルエステル
Figure 2010515663
(3R)−3−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルエステル(1.378g,4.16mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液へ、室温にてイミダゾール(708mg,10.40mmol)、トリフェニルホスフィン(2.727g,10.40mmol)、およびヨウ素(2.111g,8.32mmol)を順に加えた。混合物を室温にて15時間攪拌した。溶媒を減圧溜去した。この後、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(50mL×2)、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:9→1:4→1:2)にて精製し、標記化合物1.606g(88%)を淡黄色ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.26−7.39(5H,m),5.47(1H,q,J=7.2Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),3.19−3.23(2H,m),3.03−3.12(3H,m),2.94(1H,m),1.54(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),0.80−0.87(2H,m),0.63(2H,m).
MS(ESI)m/z:442(M+H)
[参考例62]
(1S,5S)−2−オキソ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
Figure 2010515663
(3R)−3−[1−(ヨードメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルエステル(1.517g,3.44mmol)のトルエン(30mL)溶液へ、塩氷冷下、カリウム ヘキサメチルジシラジド/トルエン溶液(0.5M,8.94mL,4.47mmol)を5分間かけて滴下した。混合物を同温度にて1時間20分攪拌した後、室温にて5.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、10%クエン酸水溶液(20mL)を加えてクエンチした後、酢酸エチル(200mL)にて抽出した。有機層を水(50mL×2)、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:9→1:4→1:2)にて精製し、標記化合物717mg(67%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.27−7.38(5H,m),5.61(1H,q,J=7.1Hz),4.14−4.28(2H,m),3.02−3.07(3H,m),2.91(1H,dt,J=9.8,3.8Hz),2.29(1H,d,J=12.2Hz),1.61(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),0.62(2H,m),0.44(2H,m).
MS(ESI)m/z:314(M+H)
[参考63]
(1R,5S)−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−2−チオキソ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5S)−2−オキソ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル(592mg,1.89mmol)のトルエン(20mL)溶液へ、ローソン試薬(1.146g,2.83mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃のオイルバス上、6.5時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:19→1:9→1:4)にて精製し、標記化合物0.57g(92%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.30−7.36(5H,m),6.40(1H,q,J=7.1Hz),4.11−4.32(2H,m),3.33(1H,dd,J=12.0,6.8Hz),3.22(2H,t,J=11.7Hz),3.09(1H,d,J=6.3Hz),2.37(1H,d,J=12.2Hz),1.68(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),0.58(2H,m),0.42(2H,m).
MS(ESI)m/z:330(M+H)
[参考例64]
(1S,5S)−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
Figure 2010515663
(1R,5S)−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−2−チオキソ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル(0.57g,1.73mmol)のエタノール(40mL)溶液へ、ラネーニッケル(4mL)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した後、ショートシリカゲルカラムを用いて濾過した。濾液を減圧留去して503mg(97%)の標記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.22−7.44(5H,m),4.20(2H,q,J=7.0Hz),3.30(1H,m),3.24(1H,d,J=8.8Hz),2.72(1H,d,J=5.1Hz),2.59(1H,d,J=11.5Hz),2.52(1H,d,J=9.8Hz),2.45(1H,d,J=8.8Hz),2.26(1H,d,J=11.5Hz),1.95(1H,dd,J=9.3,5.6Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),0.51(1H,m),0.31−0.40(3H,m).
MS(ESI);m/z:300(M+H)
[参考例65]
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル(503mg,1.68mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液へ、クロロギ酸ベンジル(0.72mL,5.04mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:9→1:4→1:2)にて精製し、505mg(91%)の標記化合物を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.27−7.40(5H,m),5.18(2H,m),4.21(2H,q,J=7.2Hz),3.92(1H,dd,J=36.6,12.0Hz),3.64(2H,dd,J=23.3,11.6Hz),3.27(1H,m),3.02(1H,d,J=6.1Hz),2.73(1H,m),2.02(1H,t,J=10.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),0.47−0.58(3H,m),0.32(1H,m).
MS(ESI);m/z:330(M+H)
[参考例66]
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル(500mg,1.52mmol)のエタノール/テトラヒドロフラン(4.6mL/2.3mL)溶液へ、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液(4.60mL,4.60mmol)を加えた。混合物を同温度にて1時間攪拌した。溶媒を減圧溜去後、残留物に1規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル(100mL)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。溶媒を減圧留去して(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸粗生成物(501mg)を無色透明ガム状固体として得た。
得られた(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸粗生成物(501mg)、トリエチルアミン(0.381mL,2.73mmol)のトルエン(7.5mL)溶液へ室温でジフェニルリン酸アジド(0.393mL,1.82mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温にて5分間、続いて90℃のオイルバス上にて40分間攪拌した。次に、反応液へtert−ブチルアルコール(15mL)を加え、120℃のオイルバス上にて6時間加熱攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:9→1:4→1:2)にて精製し、標記化合物347mg(2ステップ,61%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.28−7.39(5H,m),5.16(2H,m),4.90(1H,m),3.95(1H,t,J=11.6Hz),3.41−3.58(3H,m),2.80(1H,m),2.34(1H,t,J=10.3Hz),2.20(1H,d,J=12.0Hz),1.45(9H,s),0.46−0.56(3H,m),0.28(1H,m).
MS(ESI)m/z:317(M−tBu+H)
[実施例10]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(342mg,0.918mmol)のメタノール(30mL)溶液へ10%パラジウム炭素触媒(約50%含水,103mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して無色透明ガム状固体として(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン粗生成物(230mg)を得た。
得られた(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン粗生成物(230mg)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(331mg,0.918mmol)、トリエチルアミン(0.384mL,2.76mmol)、およびジメチルスルホキシド(3mL)の混合物を窒素雰囲気下室温にて17時間攪拌した。続いて、反応液へエタノール(20mL)、水(5mL)、およびトリエチルアミン(2.5mL)を加え、混合物を110℃のオイルバス上3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物へ10%クエン酸水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(200mL)にて抽出した。有機層を水(50mL×2)、飽和食塩水(50mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を濃塩酸(20mL)に溶解した。得られた酸性水溶液を分液ロートに移した後、クロロホルム(20mL×8)にて洗浄した。水層に氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルム:メタノール=9:1の混合溶媒(200mL×2)にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物125mg(32%)を微桃色粉末として得た。
mp:182−203℃(dec.).
[α] 23.5=−14.4°(c=0.104, 0.1NNaOH).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=1.2Hz),7.71(1H,d,J=13.9Hz),4.98(1H,dm,J=47.4Hz),4.03−4.08(1H,m),3.70−3.73(1H,m),3.70(3H,s),3.61(1H,d,J=10.7Hz),3.37(1H,m),3.23(1H,d,J=10.0Hz),2.42(1H,d,J=5.9Hz),2.29(1H,d,J=12.2Hz),2.16(1H,d,J=12.5Hz),1.44−1.66(2H,m),0.48−0.57(3H,m),0.29−0.33(1H,m).
Anal;Calcd for C2223・0.75HO・0.25HCl:C, 58.19;H, 5.49;N, 9.25;F, 8.37;Cl, 1.95.Found:C, 57.93;H, 5.41;N, 9.15;F, 8.43;Cl, 2.44.
MS(FAB)m/z:432(M+H)
HRMS(FAB) Calcd for C2223+H:432.1735.Found:432.1714.
IR(ATR)ν:2871,2763,2721,2575,2517,1720,1612,1568,1535,1493,1456,1365,1350,1321,1267,1205,1157cm−1
[参考例67]
(1R,5R)−3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
1−シクロペンテン−1−カルボン酸 メチルエステル(2.52g,20.0mmol)、およびN−ベンジル−N−(メトキシメチル)−N−トリメチルシリルメチルアミン(5.00g,21.1mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液へ、室温で触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温にて15.5時間攪拌した。反応液へジクロロメタン(100mL)を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)にて洗浄した。洗浄水層からジクロロメタン(50mL)にてさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=95:5→90:10→80:20)にて精製し、標記化合物4.28g(83%)を無色透明オイルとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.33−7.21(5H,m),3.67(3H,s),3.58(1H,d,J=13.2Hz),3.52(1H,d,J=13.2Hz),2.92(1H,d,J=9.3Hz),2.88(1H,m),2.67(1H,t,J=8.2Hz),2.44(1H,d,J=9.3Hz),2.31(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),2.06−1.60(5H,m),1.54−1.47(1H,m).
MS(ESI);m/z:260(M+H)
[参考例68]
(1R,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(1R,5R)−3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル(4.27g,16.46mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液へ、室温でクロロギ酸ベンジル(3.53mL,24.6mmol)を加え、40℃のオイルバス上にて23時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=90:10→80:20→67:33)にて精製し、標記化合物2.24g(45%)を無色透明オイルとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.28(5H,m),5.12(2H,s),3.97(1H,d,J=11.7Hz),3.71−3.64(4H,m),3.45−3.28(2H,m),2.94−2.87(1H,m),2.23−2.15(1H,m),2.03−1.94(1H,m),1.85−1.71(3H,m),1.52(1H,m).
MS(ESI)m/z:304(M+H)
[参考例69]
(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1R,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル(2.21g,7.29mmol)のメタノール(22mL)−テトラヒドロフラン(44mL)溶液へ、室温で1N水酸化ナトリウム水溶液(22.0mL,22.0mmol)を加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残液へ3N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル(200mL+50mL)にて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してカルボン酸体粗生成物を得た。得られたカルボン酸体粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
上記で得られたカルボン酸体粗生成物、およびトリエチルアミン(2.02mL,14.5mmol)のトルエン(40mL)溶液へ、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(2.03mL,9.42mmol)を加えた。混合物を室温にて30分間、続いて90℃のオイルバス上にて3.5時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル(200mL)を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)、水(80mL)および飽和食塩水(80mL)にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去してイソシアネート体粗生成物を得た。得られたイソシアネート体粗生成物を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、6N塩酸(20mL)を加えた。この後、50℃のオイルバス上にて0.5時間加熱攪拌した。反応液へ水、エタノールを加えて希釈した後、減圧濃縮し、その後エタノールを用いて共沸させた(2回)。残留物をジクロロメタン(40mL)に溶解し、室温にてトリエチルアミン(5.05mL,36.3mmol)、次いでジ−tert−ブチル ジカーボネート(3.17g,14.5mmol)を加えた。反応液を室温にて5時間攪拌した後、酢酸エチル(200mL)にて希釈し、水(80mL)、および飽和食塩水(80mL)にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル,90:10→80:20→67:33)にて精製することによって、標記化合物1.32g(3.66mmol,51%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.27(5H,m),5.12(2H,s),4.75(1H,brs),3.74−3.59(3H,m),3.31−3.23(1H,m),2.74−2.48(1H,m),2.04−1.88(3H,m),1.80−1.71(2H,m),1.43(10H,m).
MS(ESI)m/z:305(M−tBu+2H)
[参考例70]
(+)−(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンおよび(−)−(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
前述の如く得られたラセミ体の(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(1.32g,3.66mmol)を光学活性カラム(CHIRALCEL OJ,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール=90:10,流速=20mL/min,1回あたり50mgを分割)にて光学分割し、(+)−(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(586mg,1.626mmol,保持時間=5.5min,[α] 25.1=+19.3゜(c=0.145,クロロホルム))、および(−)−(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(590mg,1.637mmol,保持時間=6.9min,[α] 25.1=−20.0゜(c=0.155,クロロホルム)を得た。
[実施例11]
7−{(1R,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸[7位置換基(+)−光学異性体由来]
Figure 2010515663
(+)−(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(575mg,1.595mmol)のメタノール(20mL)溶液へ10%パラジウム炭素触媒(約50%含水,115mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して無色透明ガム状固体として1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン粗生成物(388mg)を得た。
上記で得られた1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン粗生成物(388mg)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(576mg,1.595mmol)、およびトリエチルアミン(0.667mL,4.79mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解し、溶液を35−40℃のオイルバス上にて16時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(50mL)およびトリエチルアミン(5mL)を加えて混合物を90℃のオイルバス上にて3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(80mL)、水(50mL×2)、および飽和食塩水(50mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸(10mL)に溶解した。室温にて20分間撹拌後、反応液をクロロホルム(30mL×3)にて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整した。この後溶媒を減圧留去した。残留物をメタノールに懸濁、濾過した。濾液を減圧濃縮し(2回)、続いてクロロホルム:メタノール=9:1の混合溶媒に懸濁してろ過した。母液を減圧濃縮することにより、塩化ナトリウムを除いた。得られた残留物をPTLC(preparative TLC;クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層溶媒)にて精製し、続いてエタノール−アンモニア水から再結晶精製して標記化合物111mg(17%)を淡黄色粉末として得た。
mp:169−172℃.
[α] 25.1=+103.5゜(c=0.228, 0.1NNaOH).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.68(1H,d,J=13.9Hz),5.05−4.80(1H,m),4.04(1H,m),3.77(1H,t,J=9.0Hz),3.63(3H,s),3.52(2H,s),3.35(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),2.30(1H,m),2.04(1H,m),1.89−1.47(7H,m).
Anal;Calcd for C2123・0.25EtOH・0.75HO:C, 58.10;H, 5.90;F, 8.55;N, 9.45.Found:C, 57.87;H, 5.51;F, 8.60;N, 9.11.
MS(EI);m/z:419(M).
IR(ATR)ν:2952,2873,2831,2177,1712,1614,1577,1535,1498,1460,1389,1360,1323,1271,1205cm−1
[実施例12]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸[7位置換基(−)−光学異性体由来]
Figure 2010515663
(−)−(1R,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(569mg,1.579mmol)のメタノール(30mL)溶液へ10%パラジウム炭素触媒(約50%含水,114mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して無色透明ガム状固体として1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン粗生成物(373mg)を得た。
上記で得られた1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン粗生成物(373mg)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(570mg,1.579mmol)、およびトリエチルアミン(0.660mL,4.74mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解し、溶液を35−40℃のオイルバス上にて16時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(50mL)およびトリエチルアミン(5mL)を加えて90℃のオイルバス上にて3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(80mL)、水(50mL×2)、および飽和食塩水(50mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸(10mL)に溶解した。室温にて20分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(30mL×3)にて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール:アンモニア水=20:1に懸濁、濾過した。濾液を減圧濃縮し(2回)、続いてクロロホルム:メタノール=9:1の混合溶媒に懸濁してろ過した。母液を減圧濃縮することにより、塩化ナトリウムを除いた。得られた残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層溶媒)にて精製し、続いてエタノール−ジエチルエーテル中にて結晶化することにより、標記化合物32mg(5%)を黄褐色粉末として得た。
mp:171−174℃.
[α] 25.1=+52.1゜(c=0.073, 0.1NNaOH).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.65(1H,d,J=13.9Hz),5.02−4.82(1H,m),4.00(1H,m),3.86−3.80(1H,m),3.62−3.55(4H,m),3.36−3.31(1H,m),3.15−3.10(1H,m),2.24(1H,m),2.05−1.30(8H,m).
Anal;Calcd for C2123・0.5EtOH・1.25HO:C, 56.83;H, 6.18;F, 8.17;N, 9.04.Found:C, 56.41;H, 5.68;F, 8.76;N, 8.64.
MS(EI);m/z:419(M).
IR(ATR)ν:2948,2871,2576,2162,1712,1616,1566,1495,1456,1390,1363,1319,1269cm−1
[参考例71]
(3S)−3−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(46g)およびイミダゾール(11.9g)をジメチルホルムアミド(600mL)に溶解した。氷冷下、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(23.2g)を加えたのち、混合物を室温で59.5時間撹拌した。反応液をに10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→8:2→2:1)に付し、標記化合物29.7gを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.22(5H,m),5.48(1H,q,J=7.11Hz),3.58(2H,t,J=6.13Hz),3.34(1H,d,J=10.05Hz),3.12(1H,d,J=10.05Hz),2.94(1H,d,J=16.91Hz),2.31(1H,d,J=17.16Hz),1.86−1.74(1H,m),1.72−1.62(1H,m),1.51(3H,d,J=7.11Hz),1.49−1.24(2H,m),1.33(9H,s),0.88(9H,s),0.03(6H,s).
[参考例72]
(3S)−3−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(30g)をテトラヒドロフラン(280mL)に溶解し、アルゴン置換した。この後、−15℃で、リチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(78.0mL)を滴下し、−5℃で30分撹拌した。再び、−15℃まで冷却し、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(26.6g)をテトラヒドロフラン(220mL)に溶解した液を滴下し、混合物を室温で17時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→8:2)に付し、標記化合物8.15gを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.23(5H,m),5.53−5.44(1H,m),5.18(1H,d,J=51.72Hz),3.64−3.52(2H,m),3.32−3.19(2H,m),1.92−1.65(2H,m),1.60−1.20(2H,m),1.55(3H,d,J=4.66Hz),1.33(9H,s),0.88(9H,s),0.03(6H,s).
MS(FAB)m/z:480(M+H)
IR(ATR)ν:3421,2977,2935,2877,1698,1454,1369,1309,1249,1153,1058,1035,1006,842cm−1
[参考例73]
(3S)−4−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(8.15g)をテトラヒドロフラン(25.0mL)に溶解した。氷冷下、酢酸(22.0mL)およびテトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(25.0mL)を加え、混合物を室温で21.5時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→8:2→1:1)に付し、標記化合物5.77gを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.22(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),5.20(1H,d,J=51.48Hz),3.69−3.59(2H,m),3.31−3.21(2H,m),1.95−1.72(2H,m),1.68−1.43(2H,m),1.56(3H,d,J=7.11Hz),1.33(9H,s).
[参考例74]
(3S)−3−(3−ベンゼンスルホニルオキシ−1−プロピル)−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−4−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(12.20g)をジクロロメタン(400mL)に溶解した。氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド(9.06mL)、トリエチルアミン(10.7mL)、4−ジメチルアミノピリジン(2.04g)を加え、混合物を室温で12.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を30分撹拌した後、ジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2→1:1)に付し、標記化合物11.7gを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.94−7.87(2H,m),7.71−7.63(1H,m),7.60−7.53(2H,m),7.37−7.23(5H,m),5.46(1H,q,J=7.11Hz),5.15(1H,d,J=51.48Hz),4.10−3.98(2H,m),3.26−3.15(2H,m),1.88−1.50(4H,m),1.55(3H,s),1.30(9H,s).
[参考例75]
(1S,5R)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(3−ベンゼンスルホニルオキシ−1−プロピル)−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(10.9g)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶解し、アルゴン置換した。この後、−15℃下、カリウム ヘキサメチルジシラジド(0.5Mトルエン溶液)(86.5mL)を滴下し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。−10℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水(100mL)を滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:1)に付し、標記化合物4.36gを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.25(5H,m),5.58−5.49(1H,m),3.63(1H,d,J=10.3Hz),2.91(1H,dd,J=10.3,3.2Hz),2.67−2.56(1H,m),2.50−2.38(1H,m),2.26−2.09(1H,m),2.06−1.94(1H,m),1.74−1.66(1H,m),1.54(3H,d,J=7.1Hz),1.50−1.40(1H,m),1.34(9H,s).
[参考例76]
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル(4.36g、12.5mmol)をジクロロメタン(70mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(70mL)を滴下し、混合物を室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物にトルエンを加えて共沸し、カルボン酸体(3.70g)を得た。
得られたカルボン酸体をトルエンに溶解した。トリエチルアミン(3.51mL、25.2mmol)、ジフェニルリン酸アジド(2.98ml,13.8mmol)を加え、混合物を5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した。この後、残留物に1,4−ジオキサン(110ml)および6N塩酸(110mL)を加え、混合物を60℃で2.5時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで水層を2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジ−tert−ブチル ジカーボネート(11.05g)を加え、混合物を75℃で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)に付し、標記化合物3.69gを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.23(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),5.22(1H,brs),3.34(2H,s),2.49−2.37(1H,m),2.32−2.03(3H,m),2.02−1.90(1H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.55−1.48(1H,m),1.35(9H,s).
[参考例77]
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(3.69g,10.2mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解した。氷冷下、1.20Mボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(42.4mL,50.9mmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら混合物を2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に、氷冷下、90%エタノール水(100mL)、トリエチルアミン(100mL)を加え、混合物を2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて抽出した。この後、水層より目的物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→90:10)に付し、標記化合物3.33gを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.18(5H,m),5.38(1H,brs),3.22(1H,q,J=6.37Hz),2.92−2.57(4H,m),2.12−1.86(4H,m),1.80−1.67(1H,m),1.63−1.52(1H,m),1.42(9H,s),1.32(3H,d,J=6.37Hz).
[参考例78]
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(700mg,2.0mmol)をエタノール(30mL)に溶解した。10%パラジウム炭素(50%wet)(1.01g)を加え、水素雰囲気下、混合物を50℃で15時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2→95:5)に付し、標記化合物446mgを淡黄色固体として得た。
[α] 23−15°(c=0.100,MeOH).
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:5.29(1H,brs),3.47−3.18(2H,m),2.93−2.79(2H,m),2.15−1.71(6H,m),1.45(9H,s).
[実施例13]
10−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(129mg,0.53mmol)のジメチルスルホキシド(4.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.222mL,1.59mmol)および9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸・BFキレート(209mg,0.64mmol)を加えた。混合物を40℃で18.5時間攪拌した。反応液に、さらにトリエチルアミン(0.111mL,0.80mmol)を加え、40℃で6.5時間攪拌した。反応液にエタノール(6.0mL)、水(2.0mL)、およびトリエチルアミン(2.0mL)を加えて混合物を1.5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=99:1→98:2)に付し、油状物(261g)を得た。得られた油状物(261mg)を氷冷下、濃塩酸(2.4ml)に溶解後、溶液を室温で3時間撹拌した。反応液をクロロホルムで2回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に10%メタノール−クロロホルムを加えた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノール−アンモニア水で再結晶精製して標記化合物145mgを淡黄色固体として得た。
mp:285−293℃(dec.).
[α] 24−40.3°(c=0.100, 0.1NNaOH).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.32(1H,s),7.50(1H,d,J=13.7Hz),4.63−4.54(1H,m),4.54−4.47(1H,m),4.38−4.31(1H,m),3.99−3.86(1H,m),3.76−3.58(2H,m),3.54−3.47(1H,m),2.18−1.92(3H,m),1.90−1.79(1H,m),1.77−1.56(2H,m),1.50(3H,d,J=6.86Hz).
MS(FAB)m/z:406(M+H)
Anal.Calcd C2021:C, 59.25;H, 5.22;F, 9.37;N, 10.37.Found:C, 59.22;H, 5.16;F, 9.16;N, 10.27.
IR(ATR)ν:3365,2931,2861,1706,1619,1521,1461,1442,1415,1396,1278,1230,1141,1130,1093,1047,983,964,900,879,863,800cm−1
[実施例14]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(148mg,0.61mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、トリエチルアミン(0.272mL,1.95mmol)および8−シアノ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 エチルエステル(240mg,0.71mmol)を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→3:7)に付し、7位置換基が置換したエチルエステル体(231mg)を得た。得られたエチルエステル体(231mg)をテトラヒドロフラン(3.0mL)およびエタノール(6.0mL)に溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液(0.82mL)を加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後減圧下で溶媒を留去した。残留物に濃塩酸(2.0ml)を加え混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応液をクロロホルムで2回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に10%メタノール−クロロホルム液を加えて不溶物を濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール−アンモニア水で再結晶精製して標記化合物128mgを淡黄色固体として得た。
mp:268−280℃(dec.).
[α] 24−1.8°(c=0.100, 0.1NNaOH).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.40(1H,d,J=1.96Hz),7.96(1H,d,J=14.46Hz),5.29−5.05(1H,m),4.28−4.00(3H,m),3.94−3.80(2H,m),2.23−2.10(2H,m),2.04−1.56(6H,m).
MS(FAB);m/z:433(M+H)
Anal.Calcd C2119:C, 58.33;H, 4.43;F, 13.18;N, 12.96.Found:C, 58.24;H, 4.36;F, 13.10;N, 12.84.
IR(ATR)ν:3359,3039,2213,1720,1623,1552,1477,1452,1405,1375,1311,1259,1226,1172,1137,1112,1074,1054,991,931,887,806cm−1
[実施例15]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(1.32g,5.40mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液に、トリエチルアミン(3.30mL,23.7mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(2.93g,8.12mmol)を加えた。混合物を40℃で19時間攪拌した。反応液に、さらにトリエチルアミン(1.70mL,12.3mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(1.00g,2.77mmol)を加え、40℃で16時間攪拌した。反応液にエタノール(45mL)、水(15mL)およびトリエチルアミン(15mL)を加えて1.5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=99:1)に付した。得られた油状物(3.30g)を氷冷下、濃塩酸(20ml)に溶解後、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで2回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加えた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶精製して標記化合物769mgを淡黄色固体として得た。
mp:191−195℃(dec.).
[α] 24+97°(c=0.100, 0.1NNaOH).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=1.23Hz),7.70(1H,d,J=13.73Hz),5.07−4.85(1H,m),4.10−4.02(1H,m),3.93−3.78(2H,m),3.70−3.53(2H,m),3.66(3H,s),2.21−2.04(2H,m),2.01−1.83(2H,m),1.83−1.46(4H,m).
.MS(FAB);m/z:438(M+H)
Anal.Calcd C2122・0.75HO:C, 55.94;H, 5.25;F, 12.64;N, 9.32.Found:C, 56.03;H, 5.51;F, 12.79;N, 9.66.
IR(ATR)ν:2958,2871,1724,1621,1513,1452,1319,1056,929,804cm−1
[実施例16]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(260mg,1.07mmol)のジメチルスルホキシド(6.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.447mL,3.21mmol)および7−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(450mg,1.61mmol)を加え、70〜80℃で18.5時間攪拌した。反応液に、再びトリエチルアミン(0.224mL,1.61mmol)を加えて混合物を70〜80℃で6日間攪拌した。さらにトリエチルアミン(0.447mL,3.21mmol)加えて混合物を70〜80℃で10日間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2)に付した。油状物(369mg)を得た。得られた油状物(369mg)を氷冷下、濃塩酸(3.0mL)に溶解後、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで2回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層にて展開)にて精製した。得られた分画を減圧濃縮して得られた残留物にイソプロパノールを加えて固化して標記化合物21mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,d,J=2.94Hz),8.06(1H,d,J=8.58Hz),7.13(1H,d,J=8.82Hz),5.13−4.90(1H,m),4.18−4.10(1H,m),3.89−3.77(1H,m),3.45−3.25(3H,m),2.58(3H,s),2.20−1.98(3H,m),1.93−1.82(1H,m),1.81−1.57(3H,m),1.37−1.22(1H,m).
MS(FAB);m/z:404(M+H)
Anal.Calcd C2123・0.5HO・0.25IPA:C, 61.11;H, 6.13;N, 9.83.Found:C, 61.11;H, 5.72;N, 9.74.
IR(ATR)ν:2956,2873,2823,1708,1610,1508,1432,1355,1313,1255,1133,929cm−1
[実施例17]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(250mg,1.02mmol)のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.215mL,1.54mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(530mg,1.53mmol)を加えた。混合物を室温で7日間攪拌した。反応液に、さらにトリエチルアミン(0.215mL,1.54mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(530mg,1.53mmol)を加え、室温で7日間攪拌した。反応液にさらにトリエチルアミン(0.215mL,1.54mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(530mg,1.53mmol)を加え、室温で10日間攪拌した。反応液にエタノール(6.0mL)、水(2.0mL)、およびトリエチルアミン(2.0mL)を加えて80℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2)に付して得られた分画を減圧濃縮した。この後、残留物(374mg)を氷冷下、濃塩酸(3.5mL)に溶解後、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで5回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層にて展開)にて精製した。得られた残留物にイソプロパノールを加えて固化して標記化合物7.1mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.77(1H,d,J=13.73Hz),5.80−4.80(1H,m),4.22−4.10(1H,m),3.99−3.85(1H,m),3.68−3.47(2H,m),3.43−3.34(1H,m),2.68(3H,s),2.21−1.98(3H,m),1.97−1.56(4H,m),1.42−1.23(1H,m).
MS(FAB);m/z:422(M+H)
Anal.Calcd C2122・0.5HO・0.25IPA:C, 58.65;H, 5.66;F, 12.80;N, 9.43.Found:C, 58.63;H, 5.35;F, 12.35;N, 9.22.
IR(ATR)ν:2971,2856,1722,1614,1450,1432,1322,1132,1097,987,954,929,887,856,804cm−1
[実施例18]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(193mg,0.79mmol)のアセトニトリル(10.0mL)溶液に、N−メチルピロリジン(0.246mL,2.37mmol)および1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(306mg,0.79mmol)を加え、10時間加熱還流した。反応液に、再び1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(92mg,0.24mmol)を加え、さらに4.5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=99:1)に付した。得られた油状物(409mg)を氷冷下、濃塩酸(3.0mL)に溶解後、室温で2.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで2回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で留去して得られた残留物をエタノールより再結晶精製して標記化合物47mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ:8.79(1H,s),8.07−7.90(2H,m),6.75(2H,d,J=8.58Hz),3.87−3.65(2H,m),3.50−3.25(2H,m),2.09−1.96(2H,m),1.88−1.53(4H,m).
MS(FAB);m/z:512(M+H)
Anal.Calcd C2218ClF・0.5HO:C, 50.73;H, 3.68;Cl, 6.81;F, 14.59;N, 13.45.Found:C, 50.75;H, 3.58;Cl, 6.52;F, 14.31;N, 13.09.
IR(ATR)ν:3480,3345,3070,2954,2865,1724,1606,1484,1438,1386,1307,1112cm−1
[参考例79]
3−(オキシラン−2−イルメチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.9g,14.9mmol)をジクロロメタンに溶解し、mCPBA(10.3g,59.5mmol)を加えた。混合物を室温にて15時間攪拌後、3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル−飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物に加え混和した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し、無色油状物の標記化合物4.33gを(84%)をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを分離精製することなく、次工程に使用した。
[参考例80]
(1S,5S)−7−ヒドロキシ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
3−(オキシラン−2−イルメチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.2g,12.16mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。アルゴン雰囲気下、−78℃にてリチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(18mL,1.5当量)を加え、混合物を除々に昇温した。反応温度が室温付近に達した時点にて塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=4:1→2:1→1:1→1:2)で精製し、単一異性体の標記化合物1.07g(26%)を無色油状物として得た。尚、原料を1.0g(24%)回収した。また、副生成物として4員環で閉環した化合物1.20g(29%)をジアステレオマー混合物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.26(5H,m),5.48(1H,q,J=7.08Hz),4.36−4.30(1H,m),3.35−3.30(2H,m),3.12(1H,d,J=10.25Hz),2.44−2.38(2H,m),2.29(1H,dt,J=13.83,4.94Hz),2.16−2.09(1H,m),1.84(1H,dd,J=13.79,5.25Hz),1.50(3H,d,J=7.08Hz),1.37(9H,s).
[参考例81]
(1R,5R)−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5S)−7−ヒドロキシ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル(1.0g,2.89mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解した。氷冷下、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(BAST)(0.59mL)を加え、混合物を同温にて1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=10:1→4:1→1:1)で精製し、標記化合物711mg(71%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.25(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),5.24(1H,dt,J=52.2,3.2Hz),3.48(1H,d,J=10.0Hz),3.26−3.21(2H,m),2.61−2.37(2H,m),2.21−2.04(2H,m),1.48(3H,d,J=7.1Hz),1.36(9H,s).
[参考例82]
(1R,5R)−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5R)−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル(705mg,2.03mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。氷冷下、トリフルオロ酢酸(4mL)を加えた後、混合物を室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物にトルエンを加え再度減圧濃縮し、標記化合物を595mg(定量的)白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.14(5H,m),5.48(1H,q,J=7.08Hz),5.32−5.19(1H,m),3.61(1H,d,J=10.74Hz),3.43(1H,d,J=10.01Hz),3.33(1H,d,J=10.50Hz),2.64−2.05(4H,m),1.49(3H,d,J=7.08Hz).
[参考例83]
(1R,5S)−1−アミノ−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1R,5R)−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸(590mg,2.03mmol)にトルエン(10mL)、トリエチルアミン(565μL,4.05mmol)を加えた。この後、ジフェニルリン酸アジド(567μL)を加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。その後、反応液を1時間加熱還流し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に加え混和した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をジオキサン(10mL)に溶解した。6N塩酸(10mL)を加え、混合物を70℃にて2時間加熱攪拌した。エーテルで洗浄後、10M水酸化ナトリウム水溶液で水層を塩基性とし、トルエンで5回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物476mg(90%)を無色油状物として得た。尚、本成績体は精製せずに次工程に使用した。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.16(5H,m),5.53(1H,q,J=7.00Hz),5.20(1H,dt,J=52.70,4.40Hz),3.49(1H,d,J=10.30Hz),2.86(1H,d,J=10.30Hz),2.66(1H,d,J=10.00Hz),2.52−2.19(3H,m),1.93(1H,ddd,J=39.50,15.00,4.10Hz),1.52(2H,brs),1.47(3H,d,J=7.10Hz).
[参考例84]
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−アミノ−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(537mg,2.05mmol)をトルエン(20mL)に溶解した。アルゴン雰囲気下、Red−AlTM(65%トルエン溶液)(2.53mL,8.12mmol)を加えた後、混合物を80℃で1時間攪拌した。反応液に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、トルエンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン(20mL)に溶解した。ジ−tert−ブチル ジカーボネート(475mg,2.18mmol)を加え、混合物を50℃にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=9:1→8:2→7:3)で精製し、標記化合物450mg(71%)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.20(5H,m),5.20(1H,d,J=54.00Hz),4.90(1H,brs),3.22(1H,q,J=6.50Hz),2.92(1H,d,J=7.60Hz),2.58(1H,d,J=9.80Hz),2.48−2.20(4H,m),1.79(1H,t,J=16.80Hz),1.43(9H,s),1.33(3H,d,J=6.60Hz).
[参考例85]
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−フルオロ−3−ビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(450mg,1.29mmol)をメタノール(15mL)に溶解した。10%パラジウム炭素触媒(50%wet.)を触媒量加え、水素雰囲気下、混合物を40℃にて12時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物316mg(定量的)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:5.24(1H,d,J=53.71Hz),5.07(1H,s),3.48−3.42(1H,m),3.23(2H,dd,J=14.77,12.33Hz),2.93−2.87(1H,m),2.76(1H,brs),2.44−2.16(3H,m),1.95−1.86(1H,m),1.44(9H,s).
[実施例19]
7−{(1R,5S)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(296mg,1.21mmol),6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(437mg,1.21mmol)をジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。トリエチルアミン(203μL,1.45mmol)を加え、混合物を40℃にて1日間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取、水洗、乾燥し、黄色粉末を得た。これをエタノール(35mL)−水(9mL)に溶解した。トリエチルアミン(202μL)を加え、混合物を4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を酢酸エチル−10%クエン酸水溶液の混合物に加え混和した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧留去した。残留物に濃塩酸(9mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を濃塩酸で希釈後、分液ロートに移し、クロロホルムで3回洗浄した。この後、塩酸層を氷冷下、12N水酸化ナトリウム水溶液でpH12とした。さらに1N塩酸、0.01N塩酸でpH7.4に調節し、クロロホルム−メタノール(9:1)で抽出した。この後、再度水層のpHを7.4に調節し、抽出操作を行った。本操作を5回繰り返した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧留去した。残留物にエタノールを加え溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して標記化合物220mg(42%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.66(1H,d,J=13.70Hz),5.45−5.31(1H,brm),5.04−4.86(1H,brm),4.06−4.01(1H,m),3.87(1H,t,J=8.90Hz),3.73−3.51(6H,m),2.52−2.25(3H,m),2.15−1.89(2H,m),1.64−1.47(2H,m).
Anal;Calcd for C2122・1.0HO・0.4EtOH:C, 55.26;H, 5.62;F, 12.03;N, 8.87.Found:C, 55.05;H, 5.35;F, 12.32;N, 8.76.
MS(ESI)m/z:438(M+H)
[参考例86]
(3S)−3−(2−メトキシカルボニル−1−エチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(38.2g,0.110mol)に四塩化炭素(550mL)、アセトニトリル(550mL)、および水(550mL)を加えて溶解させ、塩化ルテニウム(III)水和物(456mg,2.20mmol)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(94.1g,0.440mol)を加えた。15℃の恒温循環装置付き水浴で内温を20−25℃に保ちながら2.5時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、内温10℃以下で1N塩酸水溶液(2.2L)を加えた後、クロロホルム2Lで抽出した。水層をクロロホルム(1L×3)で抽出した。この後、有機層を併せ飽和食塩水(2L×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗体をN,N−ジメチルホルムアミド(370mL)に溶解させた。室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム(37.9g,0.451mol)およびヨウ化メチル(70.7g,0.498mol)を加え、混合物を3日間攪拌した。反応液を氷水(1.8L)に注ぎ、酢酸エチル(1.8L,0.5L)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られる固体を乾燥し、標記化合物35.0gを淡黄褐色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),3.68(3H,s),3.33(1H,d,J=10.3Hz),3.13(1H,d,J=10.3Hz),2.93(1H,d,J=16.8Hz),2.34−2.20(3H,m),2.13−1.94(2H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.32(9H,s).
[参考例87]
{(1S,5R)−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(2−メトキシカルボニル−1−エチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(35.0g,93.2mmol)をテトラヒドロフラン(1L)に溶解した。窒素雰囲気下、内温−69℃で2Mリチウムジイソプロピルアミド/ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液(100mL,200mmol)を30分間かけて滴下した。同温度のまま1時間攪拌した後、反応液を氷浴した1N塩酸水溶液(2L)に注ぎ、酢酸エチル(2L,1L)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して析出した固体を濾取して標記化合物22.2gを淡赤色結晶として得た。さらに濾液を濃縮して標記化合物2.88gを淡赤色結晶として得た。濾液を減圧濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付し、標記化合物2.09gを無色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.26(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),3.38(1H,d,J=10.5Hz),3.23(1H,d,J=10.5Hz),2.55−2.35(3H,m),2.05−1.94(1H,m),1.53(3H,d,J=7.1Hz),1.38(9H,s).
[参考例88]
{(1S,5R,6R)−6−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル;
{(1S,5R,6S)−6−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5R)−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.30g,3.88mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解した。0℃で水素化ホウ素ナトリウム(185mg,4.92mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解した。窒素雰囲気下[ビス(2−メトキシメチル)アミノ]スルファートリフルオライド(1.73g,7.82mmol)を加え、混合物を2時間攪拌した。反応液を氷浴した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物である(6R)−フルオロ体797mgおよび(6S)−フルオロ体170mgを各々無色油状物として得た。
(6R)−フルオロ体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.26(5H,m),5.46(1H,q,J=7.08Hz),5.28(1H,d,J=51.76Hz),3.48(1H,d,J=22.71Hz),3.41(1H,d,J=10.50Hz),3.08(1H,d,J=10.50Hz),2.57−2.49(1H,m),2.21−2.12(1H,m),1.83−1.58(2H,m),1.50(3H,d,J=7.08Hz),1.35(9H,s).
MS(EI);m/z:348(M+H)
(6S)−フルオロ体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.26(5H,m),5.49−5.40(2H,m),3.51(1H,d,J=10.24Hz),3.41(1H,d,J=29.76Hz),3.21(1H,d,J=10.00Hz),2.46−2.44(1H,m),2.23−2.20(1H,m),2.03−1.93(1H,m),1.88−1.82(1H,m),1.52(3H,d,J=6.83Hz),1.32(9H,s).
MS(EI);m/z:348(M+H)
[参考例89]
{(1S,5S,6R)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5R,6R)−6−フルオロ−4−オキソ−3−[(R)−1−フェニルエチル]−3−ビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(420mg,1.21mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(3.63mL,3.63mmol)を滴下した。5時間後、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(3.63mL,3.63mmol)を追加、15時間後、さらに1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(3.63mL,3.63mmol)を加えた。3時間攪拌した後に、エタノール(18mL),水(2mL),トリエチルアミン(2mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をジクロロメタン(3mL)に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド(1.03g,6.04mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物367mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.26(5H,m),5.12(2H,s),4.85(1H,d,J=52.44Hz),3.86(1H,d,J=11.71Hz),3.77−3.73(1H,m),3.40−3.35(2H,m),3.16−3.10(1H,m),2.46−2.42(1H,m),2.03−1.82(3H,m),1.45(9H,s).
MS(EI)m/z:386(M+Na)
[参考例90]
{(1S,5S,6S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5R,6S)−6−フルオロ−4−オキソ−3−[(R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(402mg,1.16mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(5.79mL,5.79mmol)を滴下した。2時間後、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(3.47mL,3.47mmol)を追加し、14時間後、さらに1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(3.47mL,3.47mmol)を加えた。2.5時間攪拌した後に、エタノール(18mL),水(2mL),トリエチルアミン(2mL)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をジクロロメタン(2.8mL)に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド(1.03g,6.04mmol)を加え、混合物を40℃で14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物359mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.29(5H,m),5.13(2H,s),5.06(1H,d,J=49.84Hz),3.99(1H,dd,J=20.12,11.59Hz),3.79(1H,d,J=11.95Hz),3.58−3.55(1H,m),3.38(1H,dd,J=46.71,11.34Hz),3.00(1H,brd,J=25.37Hz),2.26−1.94(4H,m),1.43(9.0H,s).
MS(EI)m/z:386(M+Na)
[参考例91]
{(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5S,6R)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(362mg,1.00mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2.5mL)を加え、混合物を15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残留物に、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をトルエン(10mL)に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン(202mg,1.99mmol),ジフェニルホスホリルアジド(339mg,1.20mmol)を加え、混合物を100℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、ジオキサン(20mL)、6N塩酸水(20mL)を加えて混合物を40℃で3時間攪拌した。減圧濃縮後、エタノール共沸して、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジtert−ブチル ジカーボネート(1087mg,4.98mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物125mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.26(5H,m),5.11(2H,s),4.95−4.80(2H,m),3.88−3.63(3H,m),3.28−3.24(1H,m),2.83−2.75(1H,m),2.12−1.98(4H,m),1.44(9H,s).
MS(EI)m/z:401(M+Na)
[参考例92]
{(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5S,6S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロ−3−ビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(354mg,0.97mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、混合物を21時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をトルエン(8mL)に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン(197mg,1.95mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(359mg,1.27mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。この後、tert−ブタノール(8mL)を加え、100℃で19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物136mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.26(5H,m),5.13(2H,s),5.05(1H,d,J=58.77Hz),4.68(1H,brs),3.77(1H,d,J=10.46Hz),3.71−3.60(2H,m),3.57−3.44(1H,m),3.11−2.86(1H,m),2.29−2.02(4H,m),1.43(9H,s).
MS(EI);m/z:401(M+Na)
[参考例93]
(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン
Figure 2010515663
{(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル(120mg,0.32mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。10%パラジウム−カーボン(M,wet)(50mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を3時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物77.5mgを無色油状物として得た。
MS(EI);m/z:245(M+H)
[参考例94]
(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン
Figure 2010515663
{(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル(132mg,0.35mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。10%パラジウム−カーボン(M,wet)(50mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を3時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物85mgを無色油状物として得た。
MS(EI);m/z:245(M+H)
[実施例20]
7−{(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン(77.5mg,0.32mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解し、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(120.2mg,0.33mmol)、トリエチルアミン(96.3mg、0.95mmol)を加え、混合物を40℃で18時間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(30mL)、トリエチルアミン(3mL)を加え、80℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.5に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物96mgを無色固体として得た。
mp:179−181℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,s),7.71(1H,d,J=13.67Hz),5.10−5.07(1H,m),5.09(1H,d,J=52.00Hz),4.07−4.04(1H,m),3.88(1H,t,J=9.64Hz),3.68−3.63(4H,m),3.57(1H,dd,J=16.97,10.62Hz),3.45(1H,d,J=11.72Hz),2.63−2.56(1H,m),2.10−2.01(4H,m),1.61−1.51(2H,m).
Anal;Calcd for C2122・0.5HO:C, 56.50;H, 5.19;N, 9.41;F,12.77.Found:C, 56.28;H, 5.17;N, 9.03;F,12.47.
MS(EI);m/z:438(M+H)
IR(ATR)ν:3390,2943,2872,1720,1618,1512,1452,1360,1321,1277,1213cm−1
[実施例21]
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン(85.2mg,0.35mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解し、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(132.2mg,0.37mmol)、トリエチルアミン(105.9mg、1.05mmol)を加え、40℃で15時間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(30mL)、トリエチルアミン(3mL)を加え、80℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.5に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物101mgを無色固体として得た。
mp:117−119℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,s),7.70(1H,d,J=14.15Hz),5.28(1H,d,J=53.41Hz),5.07−4.73(1H,m),4.05−4.02(1H,m),3.84−3.64(6H,m),3.47(1H,d,J=10.73Hz),2.59−2.53(1H,m),2.26−2.06(3H,m),1.79−1.78(1H,m),1.58−1.46(2H,m).
Anal;Calcd for C2122・HO:C, 55.38; H,5.31;N, 9.23;F, 12.51.Found:C, 55.43;H, 5.46;N, 9.00;F, 12.21.
MS(EI)m/z:438(M+H)
IR(ATR)ν:2966,2839,1720,1614,1576,1537,1508,1446,1362,1319,1271,1207cm−1
[参考例95]
{(1S,5S)−6,6−ジフルオロ−3−[(R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5R)−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg,1.46mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。窒素雰囲気下、0℃で[ビス(2−メトキシメチル)アミノ]スルファートリフルオライド(966.3mg,4.37mmol)を加え、混合物を20℃で17時間攪拌した。反応液を氷浴した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)に付した。得られた粗体をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。窒素雰囲気下、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(4.37mL,4.37mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(4.37mL,4.37mmol)を追加して混合物を9時間攪拌した。さらに1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体(4.37mL,4.37mmol)を追加して混合物を16時間攪拌した。反応液にエタノール(45mL)、水(5mL)、トリエチルアミン(5mL)を加え、80℃で4時間攪拌した。この後、溶媒を減圧留去し、残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物375.8mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.22(5H,m),3.28(1H,d,J=9.77Hz),3.13(1H,q,J=6.51Hz),3.01(1H,dd,J=19.04,7.08Hz),2.60(1H,d,J=9.28Hz),2.39−2.30(3H,m),2.15−2.09(2H,m),1.80−1.75(1H,m),1.41(9H,s),1.33(3H,d,J=6.59Hz).
MS(EI)m/z:352(M+H)
[参考例96]
{(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5S)−6,6−ジフルオロ−3−[(R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(370.0mg,1.05mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド(898mg,5.26mmol)を加え、混合物を40℃で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物338mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.26(5H,m),5.13(2H,s),3.86(2H,d,J=11.71Hz),3.54−3.42(2H,m),3.16−3.07(1H,m),2.37−2.11(3H,m),1.88−1.82(1H,m),1.45(9H,s).
MS(EI)m/z:404(M+Na)
[参考例97]
{(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 2010515663
{(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(332.0mg,0.87mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を23時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン(10mL)に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン(176.2mg,1.74mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(370.4mg,1.31mmol)を加え、混合物を100℃で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、ジオキサン(10mL)、6N塩酸水(10mL)を加えて混合物を40℃で1.5時間攪拌した。減圧濃縮してエタノールで共沸後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジ−tert−ブチル ジカボネート(949.9mg,4.35mmol)を加え、混合物を50℃で16時間攪拌した。反応液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物67.0mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.17(5H,m),5.13(2H,s),4.80(1H,s),3.84−3.80(1H,m),3.71−3.65(3H,m),3.06−2.96(1H,m),2.39−2.31(1H,m),2.16−2.08(3H,m),1.44(9H,s).
MS(EI)m/z:397(M+H)
[参考例98]
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン
Figure 2010515663
[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル]カルボン酸 ベンジルエステル(65.0mg,0.16mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。10%パラジウム−カーボン(50%wet)(20mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を1時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物43mgを無色固体として得た。
MS(EI);m/z:263(M+H)
[実施例22]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン(43.0mg,0.16mmol)をジメチルスルホキシド(1.8mL)に溶解した。6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(62.2mg,0.17mmol)、トリエチルアミン(49.8mg、0.49mmol)を加え、混合物を40℃で16時間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(20mL)、トリエチルアミン(2mL)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエタノール−アンモニア水に溶解して加熱攪拌した。アンモニアが気化した後に析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物15.2mgを淡黄色固体として得た。
mp:239−241℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.73(1H,d,J=13.67Hz),5.07−4.91(1H,m),4.08−4.05(1H,m),3.91−3.88(1H,m),3.79−3.77(1H,m),3.72−3.70(1H,m),3.68(3H,s),3.55(1H,d,J=10.74Hz),2.67−2.62(1H,m),2.36−2.33(2H,m),2.16−2.12(1H,m),1.96−1.89(1H,m),1.64−1.51(2H,m).
Anal;Calcd for C2121・0.25HO:C, 54.84;H, 4.71;N, 9.14;F, 16.52.Found:C, 54.97,H, 4.53;N, 9.09;F, 16.53.
MS(EI);m/z:456(M+H)
IR(ATR)ν:3392,3031,2883,1718,1618,1510,1450,1360,1333,1306,1250cm−1
[参考例99]
(1S,5R)−5−メチル−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(152mg,3.48mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)を加えた。氷冷下、この懸濁液に(1S,5R)−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル(1.00g,2.91mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)溶液を滴下し、0℃で30分間撹拌した。続けて氷冷下、ヨウ化メチル(0.217mL,3.49mmol)を滴下し、室温で2.5時間撹拌した。反応液を氷冷後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)に付し、標記化合物0.79gを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.41−7.23(5H,m),5.48(1H,q,J=6.62Hz),3.40(1H,d,J=10.54Hz),3.13(1H,d,J=10.54Hz),2.63−2.40(3H,m),1.96−1.83(1H,m),1.54(3H,d,J=7.11Hz),1.39(9H,s),1.22(3H,s).
[参考例100]
(1S,5R)−6,6−エタンジイルジメルカプト−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−メチル−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル(0.28g、0.78mmol)をトルエン(14mL)に溶解した。トルエンスルホン酸一水和物(155mg,0.81mmol)およびエタンジチオール(0.14mL,1.7mmol)を加え、混合物を9時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2)に付し、目的物の1位カルボン酸体(289mg)を淡黄色固体として得た。このカルボン酸体(289mg)をテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(3.0mL)に溶解した。氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタン(1.7mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)に付し、標記化合物267mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.23(5H,m),5.52(1H,q,J=6.86Hz),3.60(3H,s),3.55(1H,d,J=10.05Hz),3.44−3.31(1H,m),3.28−3.19(1H,m),3.16(1H,d,J=10.05Hz),2.79−2.70(1H,m),2.54−2.44(1H,m),2.26−2.15(1H,m),1.81−1.70(1H,m),1.59−1.52(2H,m),1.56(3H,d,J=7.11Hz),1.33(3H,s).
[参考例101]
(1S,5R)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5R)−6,6−エタンジイルジメルカプト−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル(266mg,0.68mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。ラネーニッケル(2.0mL)を滴下し、混合物を5.5時間加熱還流した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)に付し、標記化合物133mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.24(5H,m),5.56−5.44(1H,m),3.64(3H,s),3.51(1H,d,J=10.05Hz),3.02−2.96(1H,m),2.49−2.26(2H,m),1.91−1.44(4H,m),1.52(3H,d,J=7.35Hz),1.12(3H,s).
[参考例102]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル(130mg、0.43mmol)をメタノール(5.0mL)に溶解した。氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。この後、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を滴下し、混合物を室温で15時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム(93mg)を加えて混合物を室温で6時間撹拌した。再び水酸化ナトリウム(90mg)を加えて混合物を室温で4時間撹拌した後、50℃で1時間撹拌した。反応液に塩酸を加えて弱酸性とし、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン、希塩酸を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をトルエン(5.0mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.132mL、0.95mmol)、ジフェニルリン酸アジド(0.111mL,0.52mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(2.0mL)および6N塩酸(2.0mL)を加え、混合物を50℃で15時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで水層を2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン(3.0mL)を加え、Red−AlTM(65%トルエン溶液)(0.50mL)を順に加え、混合物を80℃で2.5時間撹拌した。氷冷下、反応液に3N水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン(10mL)およびメタノール(5.0mL)を加え溶解した。ジ−tert−ブチル ジカーボネート(560mg,2.57mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98:2)に付して標記化合物77mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.33−7.16(5H,m),4.79(1H,brs),3.17−3.00(1H,m),2.74−2.58(2H,m),2.53−2.44(1H,m),2.27−2.13(1H,m),2.08−1.89(2H,m),1.74−1.62(2H,m),1.60−1.24(2H,m),1.41(9H,s),1.28(3H,d,J=6.59Hz),1.07(3H,s).
[参考例103]
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(77mg,0.22mmol)をエタノール(6.0mL)に溶解した。10%パラジウム炭素(50%wet)(69mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、45℃で19.5時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物50mgを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.68(1H,brs),3.36−3.19(1H,m),3.00−2.58(4H,m),2.40−1.89(4H,m),1.81−1.26(2H,m),1.44(9H,s),1.07(3H,s).
[実施例23]
7−[(1R,5R)−1−アミノ−3−アザ−5−メチルビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(50.1mg,0.21mmol)のジメチルスルホキシド(2.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.092ml,0.66mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(79.1mg,0.22mmol)を加えた。混合物を45℃で24時間攪拌した。反応液にエタノール(3.0mL)、水(1.0mL)およびトリエチルアミン(1.0mL)を加えて2.5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=99:1)に付した。得られた油状物(92.5mg)を氷冷下、濃塩酸(1.0mL)に溶解後、室温で0.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで2回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールで再結晶精製して標記化合物47mgを淡黄色固体として得た。
mp:109−113℃(dec.).
[α] 24+78.2°(c=0.135, 0.1NNaOH).
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,s),7.66(1H,d,J=14.5Hz),4.79−4.85(1H,m),4.00−4.10(1H,m),3.61(3H,s),3.51−3.75(3H,m),3.34−3.44(1H,m),1.94−2.07(1H,m),1.43−1.93(7H,m),1.10(3H,s).
MS(FAB);m/z:434(M+H)
Anal.Calcd for C2225・2HO:C, 56.28;H, 6.23;F, 8.09;N, 8.95.Found:C, 56.57;H, 6.24;F, 8.19;N, 9.01.
IR(ATR)ν:2942,2877,1612,1573,1448,1434,1392,1349,1342,1311,1301,1290,1272,821,804cm−1
[参考例104]
(3S)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4g,13.82mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(0.83g,27.65mmol)を懸濁させた。室温で水素化ナトリウム(0.60g,13.82mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。この後、反応液を0℃の10%クエン酸水溶液(150mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層を水(100mL×2)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン→80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標記化合物1.03gを無色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.28(5H,m),5.51(1H,q,J=7.16Hz),3.77(1H,dd,J=11.23,5.37Hz),3.61(1H,dd,J=11.23,7.81Hz),3.39(1H,d,J=10.50Hz),3.21(1H,d,J=10.25Hz),2.78(1H,d,J=17.09Hz),2.51(1H,dd,J=7.81,5.37Hz),2.40(1H,d,J=17.33Hz),1.53(3H,d,J=7.33Hz),1.35(9H,s).
MS(EI);m/z:320(M+H)
[参考例105]
(3S)−3−ホルミル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.0g,12.52mmol)をジクロロメタンに溶解した。0℃でトリエチルアミン(6.34g,62.62mmol)、ジメチルスルホキシド(3.91g,50.09mmol)、SO−ピリジン錯体(3.99g,25.05mmol)を順次加え、混合物を17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物2.85gを無色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:9.62(1H,s),7.35−7.28(5H,m),5.47(1H,q,J=7.00Hz),3.79(1H,t,J=9.52Hz),3.24(1H,d,J=10.50Hz),2.93(1H,d,J=17.33Hz),2.85(1H,d,J=17.33Hz),1.53(3H,d,J=7.08Hz),1.38(9H,s).
MS(EI);m/z:318(M+H)
[参考例106]
(3R)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−ビニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(187.4mg,0.52mmol)をテトラヒドロフランに溶解した。窒素雰囲気下、−78℃で2.62Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(0.16mL,0.42mmol)を滴下し、混合物を1時間攪拌した。0℃に昇温後、(3S)−3−ホルミル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(111mg,0.35mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を一時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物54mgを黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.33−7.26(5H,m),5.96(1H,dd,J=17.33,10.74Hz),5.52−5.45(1H,m),5.21−5.17(2H,m),3.45(1H,d,J=10.25Hz),3.26(1H,d,J=10.01Hz),3.01(1H,d,J=16.60Hz),2.54(1H,d,J=16.60Hz),1.50(3H,d,J=7.08Hz),1.33(9H,s).
MS(EI)m/z:318(M+H)
[参考例107]
(3S,4S)−4−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−ビニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3R)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−ビニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(236.0mg,0.75mmol)およびアリルブロミド(271.6mg,2.24mmol)をテトラヒドロフランに溶解した。窒素雰囲気下、0℃で1M リチウム ヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(1.12mL,1.12mmol)を滴下した。1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物135mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.33−7.26(5H,m),5.98−5.82(2H,m),5.47(1H,q,J=7.00Hz),5.24−4.97(4H,m),3.35−3.25(2H,m),3.03(1H,t,J=6.82Hz),2.48−2.41(1H,m),2.39−2.32(1H,m),1.54(3H,d,J=7.08Hz),1.33(9H,s).
MS(EI);m/z:356(M+H)
[参考例108]
[(1S,5S)−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4S)−4−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−ビニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(130.0mg,0.37mmol)をベンゼン(8mL)に溶解した。第2世代グラブス触媒(31.0mg,0.04mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物93.2mgを黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.28(5H,m),5.94−5.91(1H,m),5.60−5.59(1H,m),5.51(1H,q,J=7.16Hz),3.34−3.24(3H,m),2.81−2.79(2H,m),1.45(3H,d,J=7.32Hz),1.38(9H,s).
MS(EI)m/z:328(M+H)
[参考例109]
[(1S,5S)−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−4−チオキソ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
[(1S,5S)−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル(88.0mg,0.27mmol)をトルエン(8mL)に溶解した。ローソン試薬(81.5mg,0.20mmol)を加え、混合物を80℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物91.6mgを黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.26(5H,m),6.41(1H,q,J=7.08Hz),5.95−5.94(1H,m),5.55−5.54(1H,m),3.74(1H,d,J=8.30Hz),3.60(1H,d,J=11.96Hz),3.49(1H,d,J=12.21Hz),3.15(1H,d,J=17.09Hz),3.02−2.98(1H,m),1.51(3H,d,J=7.08Hz),1.36(9H,s).
MS(EI)m/z:344(M+H)
[参考例110]
[(1S,5S)−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
[(1S,5S)−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−4−チオキソ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル(88.2mg,0.27mmol)をエタノールに溶解した。ラネーニッケルを加え、混合物を1時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物55.4mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.21(5H,m),5.74(1H,brs),5.54(1H,brs),3.15(1H,q,J=6.75Hz),3.04(1H,brs),2.72−2.70(2H,m),2.61(1H,t,J=7.81Hz),2.53−2.51(2H,m),2.18(1H,d,J=16.85Hz),1.41(9H,s),1.32(3H,d,J=6.59Hz).
MS(EI)m/z:314(M+H)
[参考例111]
[(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
[(1S,5S)−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル(370mg,1.18mmol)をジクロロエタン(3mL)に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド(1.01g,5.90mmol)を加え、混合物を40℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物385mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.29(5H,m),5.79(1H,brs),5.64(1H,brs),5.12(2H,s),3.79−3.68(3H,m),3.21−3.12(2H,m),2.74(1H,dd,J=17.44,6.22Hz),2.19(1H,t,J=18.54Hz),1.43(9H,s).
MS;(EI)m/z:366(M+Na)
[参考例112]
[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−3−イル]カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 2010515663
[(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル(380mg,1.11mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、混合物を1日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、混合物をクロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性として、クロロホルム(200mL×2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン(10mL)に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン(223.3mg,2.21mmol),ジフェニルホスホリルアジド(469.5mg,1.66mmol)を加え、混合物を80℃で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、1,4−ジオキサン(10mL)、6N塩酸水(10mL)を加え、混合物を3日間攪拌した。減圧濃縮、エタノールにて共沸後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジtert−ブチル ジカーボネート(1204mg,5.52mmol)を加え、混合物を50℃で16時間攪拌した。反応液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物92.1mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.25(5H,m),5.84(1H,s),5.78(1H,s),5.10(2H,s),4.70(1H,s),3.87(1H,dd,J=11.23,8.79Hz),3.79−3.76(2H,m),3.24−3.21(1H,m),2.87−2.72(2H,m),2.21−2.18(1H,m),1.43(9H,s).
MS(EI);m/z:359(M+H)
[参考例113]
[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン
Figure 2010515663
[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−3−イル]カルボン酸 ベンジルエステル(85.0mg,0.24mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。−78℃で液体アンモニア(20mL)を吹き込んだ後、ナトリウム(17.1mg,0.71mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(6滴)を加えた後、氷水浴でアンモニアを気化させた。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物52.9mgを無色固体として得た。
MS(EI)m/z:225(M+H)
[実施例24]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン(52.9mg,0.24mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解した。6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(89.4mg,0.25mmol)、トリエチルアミン(71.6mg、0.71mmol)を加え、混合物を40℃で20時間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(20mL)、トリエチルアミン(2mL)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去した後、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層に0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH8に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物57.8mgを淡黄色固体として得た。
mp:206−208℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.69(1H,d,J=13.67Hz),5.90(1H,brs),5.69(1H,brs),4.96(1H,d,J=60.79Hz),4.08−4.04(1H,m),3.77(1H,t,J=8.91Hz),3.70(3H,d,J=10.25Hz),3.64(1H,s),3.59−3.57(1H,m),3.54−3.51(1H,m),2.91−2.87(1H,m),2.55−2.53(1H,m),2.30(1H,d,J=17.09Hz),1.63−1.55(2H,m).
Anal;Calcd for C2121・0.25H2O・0.5EtOH:C, 59.39;H, 5.55;N, 9.44;F, 8.54.Found:C, 59.32;H, 5.44;N, 9.50;F, 8.28.
MS(EI);m/z:418(M+H)
IR(ATR)ν:2929,2848,2758,1726,1614,1577,1537,1504,1435,1392,1352,1315,1269cm−1
[参考例114]
(1R,5S)−7−ベンジル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
Figure 2010515663
N−ベンジル−N−(メトキシメチル)−N−トリメチルシリルアミン(43.9g,185mmol)、γ−クロトノラクトン(12.5g,176mmol)の1,2−ジクロロメタン(176mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸(0.136mLl)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)を加え、クロロホルム(200mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→84:16→80:20→75:25→66:34→50:50)で精製し、標記化合物37.1gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.30−7.26(5H,m),4.48(1H,t,J=8.58Hz),4.08(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.69(1H,d,J=13.24Hz),3.54(1H,d,J=13.24Hz),3.26(1H,d,J=9.31Hz),3.08−2.98(2H,m),2.80(1H,d,J=9.56Hz),2.49−2.38(2H,m).
MS(ESI)m/z:218(M+H)
[参考例115]
1−アリル−7−ベンジル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
Figure 2010515663
(1R,5S)−7−ベンジル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン(4.25g,19.6mmol)のテトラヒドロフラン(98mL)溶液に、塩氷冷攪拌下、アリルブロミド(2.48mL,29.3mmol)を加えた。氷−アセトンで冷却下、リチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(23.5mLl,23.5mmol)を滴下した。混合物を徐々に室温に昇温しながら2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を水(250mL)、飽和食塩水(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→84:16→80:20→75:25→66:34→50:50)で精製し、標記化合物1.51gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.21(5H,m),5.80−5.70(1H,m),5.20−5.14(2H,m),4.35(1H,t,J=8.95Hz),4.03(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.63(1H,d,J=13.24Hz),3.51(1H,d,J=13.24Hz),3.26(1H,d,J=9.07Hz),2.81(1H,d,J=9.56Hz),2.73−2.71(1H,m),2.57(1H,dd,J=13.73,6.62Hz),2.49(1H,dd,J=9.44,6.74Hz),2.30(1H,dd,J=13.85,8.21Hz),2.23(1H,d,J=9.07Hz).
MS(ESI);m/z:258(M+H)
[参考例116]
7−ベンジル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
Figure 2010515663
1−アリル−7−ベンジル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン(11.0g,42.7mmol)のテトラヒドロフラン(142mL)溶液を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、0.5Nの9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン−テトラヒドロフラン溶液(264mL,132mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。氷−アセトンで冷却し、窒素雰囲気下、1N水酸化ナトリウム水溶液(142mL)、30%過酸化水素水を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液の有機層を減圧濃縮し、クロロホルム(300mL×1,250mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(600mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→66:34→50:50→34:66→20:80)で精製し、標記化合物を含む残留物12.9gを得て、そのまま次の反応に用いた。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.22(5H,m),4.41(1H,t,J=8.82Hz),4.05(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.81(1H,t,J=8.95Hz),3.68−3.63(3H,m),3.51(1H,d,J=13.24Hz),3.29(1H,d,J=9.31Hz),2.83(1H,d,J=9.56Hz),2.69(1H,s),2.49(1H,t,J=7.84Hz),2.19(1H,t,J=8.58Hz),1.93−1.82(3H,m).
MS(ESI);m/z:276(M+H)
[参考例117]
7−ベンジル−3−オキサ−1−(3−オキソプロピル)−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
Figure 2010515663
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(113mL)溶液をドライアイス−メタノールで冷却した。オキサリロクロリド(11.2mL,128mmol)、ジメチルスルホキシド(15.2mL,214mmol)を加え、冷却下、混合物を30分間攪拌した。7−ベンジル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オンを含む残留物(12.9g,42.7mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を加え、氷冷下、混合物を1時間攪拌した。氷冷下、トリエチルアミン(35.8mL,256mmol)を加え、冷却下、混合物を1時間攪拌後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、クロロホルム(150mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(450ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→50:50)で精製し、標記化合物を含む8.91gを得て、そのまま次の反応に用いた。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:9.77(1H,s),7.32−7.22(5H,m),4.42(1H,t,J=8.95Hz),4.06(1H,dd,J=9.31,3.68Hz),3.62(1H,d,J=12.99Hz),3.53(1H,d,J=13.24Hz),3.30(1H,d,J=9.31Hz),2.84(1.0H,d,J=9.31Hz),2.73−2.62(2.0H,m),2.55−2.51(2.0H,m),2.04−2.00(2H,m).
MS(ESI);m/z:274(M+H)
[参考例118]
7−ベンジル−1−(3−ブテン−1−イル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
Figure 2010515663
窒素雰囲気下、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(6.16g,15.2mmol)にテトラヒドロフラン(45.7mL)を加えた。氷冷下、1.57Nブチルリチウムのヘキサン溶液(14.0mL,22.0mmol)を加えた後、反応液を15分間攪拌した。これに、氷冷下、7−ベンジル−3−オキサ−1−(3−オキソプロピル)−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オンを含む残留物(5.00g,18.3mmol)のテトラヒドロフラン(45.7mL)溶液を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水(150mL)を加え、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物1.09gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.22(10.8H,m),5.83−5.73(1H,m),5.07−4.96(2.1H,m),4.40(1H,t,J=8.95Hz),4.04(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.63(1H,d,J=12.99Hz),3.50(1H,d,J=13.24Hz),3.29(1H,d,J=9.31Hz),2.83(1H,d,J=9.56Hz),2.71−2.69(1H,m),2.47(1H,dd,J=9.56,6.62Hz),2.23−2.02(3H,m),1.92−1.88(1H,m),1.69−1.65(1H,m).
MS(ESI);m/z:272(M+H)
[参考例119]
7−ベンジルオキシカルボニル−1−(3−ブテン−1−イル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
Figure 2010515663
7−ベンジル−1−(3−ブテン−1−イル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン(1.09g,4.02mmol)のジクロロメタン(13.4mL)溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル(1.72mL,12.0mmol)を加え、混合物を室温で5日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→84:16→80:20→75:25→66:34→50:50)で精製し、標記化合物1.13gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.28(5H,m),5.82−5.72(1H,m),5.12−5.00(4H,m),4.42(1H,t,J=8.33Hz),4.12(1H,brs),4.00(1H,d,J=11.77Hz),3.83(1H,dd,J=11.77,8.33Hz),3.44(2H,d,J=37.75Hz),2.95−2.89(1H,m),2.26−2.17(1H,m),2.10−2.06,(1H,m),1.90−1.76(2H,m).
MS(ESI);m/z:316(M+H)
[参考例120]
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(3−ブテン−1−イル)−4−フェニルセレニルメチルピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
窒素雰囲気下、ジフェニルジセレニド(946mg,3.03mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(16.3mL)を加えた。この後、液体窒素で冷却しながら真空減圧し凍結脱気した(3回)。これに、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(229mg,6.05mmol)を加えた。ガス発生が終了するまで室温で攪拌した後、液体窒素で冷却しながら真空減圧し凍結脱気(×3)して反応液Aを調製した。
別途、7−ベンジルオキシカルボニル−1−(3−ブテン−1−イル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン(955mg,3.03mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(14.0mL)溶液を液体窒素で冷却しながら真空減圧し凍結脱気(×3)して反応液Bを調製した。
反応液Aに反応液Bを添加した後、混合物を100℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、1N塩酸(10〜20mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2→97:3→96:4)で精製し、得られた残留物2.08gをそのままエステル化の工程に使用した。この残留物2.08gのメタノール(30.3mL)溶液に、氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタン(9.09mL)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物485mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.49−7.23(5H,m),5.73−5.69(1H,m),5.16−5.09(2H,m),4.98−4.95(2H,m),3.98(1H,dd,J=21.33,11.28Hz),3.80(1H,ddd,J=24.08,10.97,7.05Hz),3.70(3H,s),3.32−3.21(2H,m),3.12(1H,dd,J=12.38,3.06Hz),2.49(1H,t,J=12.01Hz),2.34−2.29(1H,m),2.10−2.05(1H,m),1.96−1.92(2H,m),1.38−1.35(1H,m).
MS(ESI);m/z:378(M+H)
[参考例121]
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(3−ブテン−1−イル)−4−メチレンピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(3−ブテン−1−イル)−4−フェニルセレニルメチルピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(485mg,0.997mmol)のテトラヒドロフラン(9.97mL)溶液に、0.5Nの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(4.99mL,2.50mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌後、40℃から50℃で24時間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物285mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.42−7.28(5H,m),5.79−5.75(1H,m),5.20−5.15(4H,m),5.03−4.98(2H,m),4.21−4.13(3H,m),3.69(3H,s),3.41(1H,dd,J=19.49,11.40Hz),2.17−2.10(1H,m),2.04−2.02(2H,m),1.68−1.64(1H,m).
MS(ESI)m/z:330(M+H)
[参考例122]
{3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−1−イル}カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(3−ブテン−1−イル)−4−メチレンピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(286mg,0.871mmol)のジクロロメタン(8.71mL)溶液に、窒素雰囲気下、第2世代グラブス触媒(29.6mg,0.871mmol)を加えた。混合物を室温で19時間後、ジクロロメタン(17.4mL)加えた。45℃で6時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→87:13→85:15→83:17→80:20→75:25→66:34)で精製し、標記化合物187mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.29(5H,m),5.72(1H,d,J=13.73Hz),5.17−5.12(2H,m),4.20(1H,dd,J=10.79,2.70Hz),4.04−3.94(2H,m),3.68(3H,d,J=1.47Hz),3.07(1H,dd,J=10.79,7.11Hz),2.95−2.87(1H,m),2.63−2.48(2H,m),1.88−1.83(1H,m).
MS(ESI)m/z:302(M+H)
[参考例123]
{3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−1−イル}カルボン酸
Figure 2010515663
{3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−1−イル}カルボン酸 メチルエステル(187mg,0.620mmol)のメタノール(6.20mL)溶液に、窒素雰囲気下、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.86mL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル(50mL×2)で洗浄した。水層に氷冷下、1N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチル(100mL×1,80mL×1)で抽出した。有機層を水(80mL)、飽和食塩水(80mLl)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物186mg(定量的)を得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.30(5H,m),5.77(1H,d,J=17.16Hz),5.21−5.10(2H,m),4.25(1H,dd,J=10.91,5.02Hz),4.02(2H,t,J=17.53Hz),3.09(1H,dd,J=10.91,7.72Hz),2.93(1H,brs),2.60−2.54(2H,m),1.93−1.83(1H,m).
MS(ESI);m/z:288(M+H)
[参考例124]
3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A、光学異性体B)
Figure 2010515663
{3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−1−イル}カルボン酸(186mg,0.647mmol)のトルエン(3.23ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.181mL,1.30mmol)、アジ化ジフェニルフォスフォリル(0.181mL,0.840mmol)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌後、100℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸留去(×3)した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(1.62mL)、6N塩酸(1.62ml)を加え、混合物を50℃で1時間攪拌した。反応液を水(6.5mL)で希釈し、減圧濃縮により有機層を留去した。残留物をジエチルエーテル(20mL×2)で洗浄した。水層に氷冷下、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム(40mL×1,30mL×1)で抽出した。有機層を水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン(3.23ml)を加え、窒素雰囲気下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(283mg,1.30mmol)を加えた。室温で17時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物120mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.31(5H,m),5.74(1H,d,J=7.48Hz),5.17−5.11(2H,m),4.58(1H,s),4.26(1H,dd,J=25.37,11.40Hz),4.02−4.01(2H,m),3.14(1H,dd,J=11.28,8.82Hz),2.80(1H,brs),2.55−2.52(1.H,m),2.37(1.H,brs),1.94−1.91(1.H,m),1.43(9.H,s).
上記で得られたラセミ体の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(108mg,0.301mmol)を光学活性カラム(CHIRALCEL OJ,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール=90:10,流速=20mL/min,1回あたり20mgを分割)で光学分割し、光学活性1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A)(50.5mg,1.41mmol,保持時間=8.0min)、およびそのエナンチオマーである1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体B)(55.6mg,0.155mmol,保持時間=11.5min)を得た。
[参考例125]
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A由来)
Figure 2010515663
3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A)(50.5mg,0.141mmol)のテトラヒドロフラン(1.41mL)溶液にドライアイス−アセトンで冷却下、アンモニアガスを吹き込むことにより30〜40mLの液体アンモニアを加えた。窒素雰囲気下、ナトリウム(17.0mg,0.709mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液(3滴)加えて、混合物を室温で攪拌することによりアンモニアを留去した。1N水酸化ナトリウム水溶液(12.0mL)加え、クロロホルム(40mL×1,20mL×1)、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層(40mL×1,20mL×1)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物33mg(定量的)に得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:5.58(1H,brs),4.62(1H,brs),3.47(3H,tt,J=14.34,9.68Hz),2.96−2.87(1H,m),2.61−2.57(2H,m),2.28−2.25(1H,m),1.85(1H,dt,J=16.42,6.62Hz),1.45(9H,s).
MS(ESI)m/z:225(M+H)
[実施例25]
7−[1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
Figure 2010515663
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A由来)(33.0mg,0.135mmol)のジメチルスルホキシド(0.284mL)溶液に、トリエチルアミン(0.0595mL,0.426mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(51.2mg,0.142mmol)を加えた。混合物を室温で2時間、40℃で14時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(5mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加えて1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(15mL)、水(15mL)、飽和食塩水(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物61.4mgを氷冷下、濃塩酸(1.0mL)に溶解後、室温で15分間撹拌した。クロロホルム(15mL×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(80mL)、クロロホルム/メタノール=10/1(80mL)、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層(80mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物に熱エタノール(5mL)、28%アンモニア水溶液(1〜2mL)を加えて溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に減圧留去、さらにエタノール(3〜5mL)を加えてアンモニアを共沸留去(×10)した。結晶が析出するまでエタノールを濃縮後、室温で1夜攪拌した。この後、析出した結晶を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルにて洗浄した後、60℃で減圧乾燥して標記化合物9.65mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.40(1H,d,J=3.19Hz),7.69(1H,d,J=14.46Hz),5.62(1H,s),5.12−4.96(1H,m),4.50(1H,d,J=12.50Hz),4.04−4.01(2H,m),3.60(5H,dd,J=16.67,9.31Hz),2.91(1H,s),2.62−2.59(1H,m),2.15−2.07(1H,m),1.99−1.92(1H,m),1.58−1.54(1H,m),1.48−1.37(1H,m).
Anal;Calcd for C2121・1.5HO:C, 56.75;H, 5.44;N, 99.45.Found:C, 56.53;H, 4.96;N, 9.01.
MS(ESI);m/z:418(M+H)
IR(ATR)ν:2935,2852,2755,2657,2572,2103,1716,1614,1569,1531,1498,1463,1455,1361,1324,1116,1043,943,919,808cm−1
[参考例126]
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体B由来)
Figure 2010515663
3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体B)(54.7mg,0.153mmol)のテトラヒドロフラン(1.53mL)溶液にドライアイス−アセトンで冷却下、アンモニアガスを吹き込むことにより30〜40mLの液体アンモニアを加えた。窒素雰囲気下、ナトリウム(18.4mg,0.767mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液(10滴)加え、混合物を室温で攪拌することによりアンモニアを留去した。1N水酸化ナトリウム水溶液(3〜4mL)加え、混合物を減圧濃縮した。クロロホルム/メタノール=10/1(10〜20mL)加えた。超音波処理後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することにより標記化合物を含む残留物150mgを得て、そのまま次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:225(M+H)
[実施例26]
7−[1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体B由来)
Figure 2010515663
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体B由来)を含む残留物(150mg,0.153mmol)のジメチルスルホキシド(0.306mL)溶液に、トリエチルアミン(0.0641mL,0.460mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(58.0mg,0.161mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。ジメチルスルホキシド(0.306mL)、トリエチルアミン(0.0641mLl,0.460mmol)を追加し、混合物を40℃で1日間攪拌した。反応液に6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(174mg,0.483mmol)を加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(5mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加えて1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(20mL)、水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物194mgを氷冷下、濃塩酸(1.0mL)に溶解後、溶液を室温で15分間撹拌した。クロロホルム(30mL×5)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(80mL)、クロロホルム/メタノール=10/1(80mL)、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層(50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をPTLC(クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層)で精製した。得られた残留物にクロロホルム/メタノール=10/1)を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にエタノール(1mL)を加え、室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル(2mL)を加えて、析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、50℃で減圧乾燥して標記化合物2.38mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.70(1H,d,J=14.46Hz),5.62(1H,s),5.05−4.90(1H,m),4.65−4.59(1H,m),4.11(1H,s),3.93(1H,d,J=14.95Hz),3.70(1H,d,J=10.05Hz),3.62(3H,s),3.53(1H,d,J=10.79Hz),3.00−2.82(1H,m),2.67−2.56(1H,m),2.15−2.12(1H,m),2.00−1.95(1H,m),1.72−1.58(2H,m).
MS(ESI);m/z:418(M+H)
[参考例127]
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザ−トリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体A由来)
Figure 2010515663
ジクロロメタン(3.52mL)を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、1.0Mジエチル亜鉛のn−ヘキサン溶液(0.88mL,0.88mmol)、ジヨードメタン(0.071mL,0.881mmol)をゆっくり加え、冷却下、20分間攪拌した。冷却下、3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A)(126mg,0.352mmol)のジクロロメタン(3.52mL)溶液をゆっくり加え、混合物を室温で24時間攪拌した。氷−アセトンで冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を朱色が消失するまで攪拌した。有機層をクロロホルム(50mL×1,40mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物212mgに窒素雰囲気下、アセトニトリル(7.04mL)、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(384mg,1.76mmol)順次加えた。室温で19時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物95.2mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.31(5H,m),5.17−5.11(2H,m),4.93(1H,brs),4.21−4.11(1H,m),3.75(1H,dd,J=10.91,6.74Hz),3.32−3.12(2H,m),2.47−2.31(1H,m),1.97−1.88(1H,m),1.81−1.78(1H,m),1.43(9H,s),1.35−1.31(1H,m),1.19−1.16(1H,m),0.82−0.76(2H,m).
MS(ESI);m/z:395(M+Na)
[参考例128]
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体B由来)
Figure 2010515663
ジクロロメタン(4.18mL)を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、1.0Mジエチル亜鉛のn−ヘキサン溶液(1.05mL,1.05mmol)、ジヨードメタン(0.0842mL,1.05mmol)をゆっくり加え、冷却下、混合物を20分間攪拌した。冷却下、3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体B)(150mg,0.418mmol)のジクロロメタン(4.18mL)溶液をゆっくり加え、混合物を室温で22時間攪拌した。氷−アセトンで冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を朱色が消失するまで攪拌した。有機層をクロロホルム(60mL×1,50mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物256mgに窒素雰囲気下、アセトニトリル(8.36mL)、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(274mg,1.25mmol)を加えた。室温で13時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物113mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.40−7.29(5H,m),5.13(2H,t,J=6.74Hz),4.93(1H,d,J=16.18Hz),4.23−4.09(1H,m),3.75(1H,dd,J=11.03,6.62Hz),3.27−3.19(2H,m),2.43(1H,brs),1.98−1.88(1H,m),1.82−1.74(2H,m),1.43(9H,s),1.37−1.22(1H,m),1.22−1.14(1H,m),0.81−0.77(2H,m).
MS(ESI);m/z:395(M+Na)
[参考例129]
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体A由来)
Figure 2010515663
8−ベンジルオキシカルボニル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体A由来)(95.2mg,0.255mmol)のメタノール(2.55mL)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(47.6mg,50wt%)を加えた。水素置換後、混合物を室温で1時間攪拌した。10%パラジウム炭素触媒(28.6mg,30wt%)を追加し、水素置換後、混合物を室温で1時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して標記化合物56.0mgを黒色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.98(1H,brs),3.63(1H,s),3.46−3.44(1H,m),2.92(2H,dd,J=30.52,11.15Hz),2.37(1H,brs),2.00−1.96(1H,m),1.76−1.70(1H,m),1.44(9H,s),1.35−1.25(1H,m),1.21−1.15(1H,m),0.86−0.69(2H,m).
MS(ESI);m/z:239(M+H)
[実施例27]
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
Figure 2010515663
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体A由来)56.0mg(0.235mmol)のジメチルスルホキシド(0.470mL)溶液に、トリエチルアミン(0.0984mL,0.705mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(89.1mg,0.247mmol)を加えた。混合物を35℃で19時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(5.0mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加えて1間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(35mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(25mL)、水(25mL)、飽和食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1)で精製した。得られた残留物80.5mgを氷冷下、濃塩酸(1.0mL)に溶解後、室温で15分間撹拌した。クロロホルム(30mL×4)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(60mL×2)、クロロホルム/メタノール=10/1(60mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をPTLC(クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層)で精製した。得られた残留物をクロロホルム/メタノール=10/1(10mL)に溶解した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物に熱エタノール(20〜30ml)を加え、溶解後、減圧濃縮、乾燥した。得られた残留物にエタノール(0.5mL)、ジエチエルエーテル(5mL)加え、超音波処理し、氷冷した。この後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。45℃で減圧乾燥して標記化合物21.0mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.38(1H,d,J=2.94Hz),7.67(1H,d,J=14.22Hz),5.12−4.96(1H,m),4.32−4.29(1H,m),4.04−3.99(1H,m),3.80(1H,d,J=10.30Hz),3.61(3H,s),3.44(1H,d,J=10.54Hz),3.31(1H,d,J=10.30Hz),2.02−1.89(2H,m),1.77(1H,dd,J=12.62,8.46Hz),1.58−1.24(4H,m),0.82(2H,dt,J=23.78,5.82Hz).
Anal;Calcd for C2223:C, 57.64;H, 5.72;F, 8.29;N, 9.17.Found:C, 57.70;H, 5.77;F, 8.57;N, 9.09.
MS(ESI);m/z:432(M+H)
IR(ATR)ν:2935,2869,1725,1616,1432,1363,1319,1182,1137,1045,943,923,806cm−1
[参考例130]
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体B由来)
Figure 2010515663
8−ベンジルオキシカルボニル−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体B由来)(92.3mg,0.248mmol)のメタノール(2.48mL)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(27.7mg,30wt%)を加えた。水素雰囲気下、混合物を室温で1時間攪拌した。10%パラジウム炭素触媒(18.5mg,20wt%)を追加し、水素雰囲気下、混合物を室温で2.5時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して標記化合物を含む残留物64.4mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.87(1H,brs),3.50(1H,brs),3.29(1H,d,J=11.03Hz),3.14−3.12(1H,m),2.76(2H,dd,J=19.12,11.28Hz),2.47−1.66(3H,m),1.43(9H,s),1.32(1H,dd,J=24.14,10.17Hz),1.08−1.04(1H,m),0.82−0.67(2H,m).MS(ESI);m/z:239(M+H)
[実施例28]
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体B由来)
Figure 2010515663
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナンを含む64.4mgの残留物(0.248mmol相当)のジメチルスルホキシド(0.496mL)溶液に、トリエチルアミン(0.104mL,0.745mmol)および1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(89.5mg,0.248mmol)を加え、混合物を35℃で17時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(5.0mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加えて1.5間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(35mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(25mL)、水(25mL)、飽和食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1)で精製した。得られた残留物75.5mgを氷冷下、濃塩酸(1.0mL)に溶解後、室温で15分間撹拌した。クロロホルム(30mL×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(80mL×1,70mL×1,50mL×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール(10mL)に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に減圧留去した。この後、エタノール約0.5mLになるまで濃縮し、室温に戻した。ジチルエーテル(5mL)を加え、混合物を氷冷した。この後、析出した結晶を濾取した、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で減圧乾燥して標記化合物25.9mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.67(1H,d,J=14.71Hz),4.99−4.93(H,m),4.39(1H,dd,J=10.30,3.43Hz),4.09(1H,q,J=6.21Hz),3.87(1H,dd,J=10.54,2.94Hz),3.63(3H,s),3.37(1H,d,J=10.54Hz),3.23(1H,d,J=10.30Hz),2.01−1.95(2H,m),1.79−1.58(3H,m),1.34−1.17(2H,m),0.82(2H,dt,J=22.22,5.94Hz).
Anal;Calcd for C2223・0.5HO:C, 59.99;H, 5.49;F, 8.63;N, 9.54.Found:C, 60.28;H, 5.34;F, 8.57;N, 9.52.
MS(ESI);m/z:432(M+H)
IR(ATR)ν:2937,2863,1716,1616,1508,1434,1321,1187,1120,1054,939,889,804cm−1
[参考例131]
[(1R,6R)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
1−シクロヘキセン−1−カルボン酸 メチルエステル(25.0g,178mmol)、およびN−ベンジル−N−(メトキシメチル)−N−トリメチルシリルメチルアミン(46.6g,196mmol)の1,2−ジクロロエタン(178mL)溶液へ、室温で触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)加えて、クロロホルム(150mL×1,100mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(450ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→85:15→75:25)で精製し、標記化合物21.3gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.24(5H,m),3.70−3.65(5H,m),2.92(1H,d,J=9.31Hz),2.73−2.68(3H,m),1.93(1H,td,J=9.01,4.82Hz),1.79−1.65(2H,m),1.53−1.21(6H,m).
MS(ESI);m/z:274(M+H)
[参考例132]
[(1R,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸 メチルエステル
Figure 2010515663
[(1R,6R)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸 メチルエステル(21.3g,77.9mmol)のジクロロメタン(259mL)溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル(33.4mL,234mmol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物(58.0g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→80:20→75:25)で精製し、標記化合物17.5gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.29(5H,m),5.13(2H,m),3.71(3H,d,J=3.19Hz),3.63(1H,dd,J=10.91,8.21Hz),3.52−3.28(3H,m),2.72−2.64(1H,m),1.93(1H,m),1.75(1H,dq,J=20.41,5.23Hz),1.63−1.38(6H,m).
MS(ESI);m/z:318(M+H)
[参考例133]
[(1R,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸
Figure 2010515663
[(1R,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸 メチルエステル(7.50g,23.6mmol)のメタノール(78.8mL)溶液に、窒素雰囲気下、1N水酸化ナトリウム水溶液(70.8mL)、テトラヒドロフラン(78.8mL)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル(50mL×2)で洗浄した。水層に氷冷下、3N塩酸(28mL)を加えて酸性にし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(250mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物6.70gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.29(5,m),5.13(2H,m),3.70(1H,dd,J=10.91,4.78Hz),3.51(2H,m),3.40−3.30(1H,m),2.68(1H,m),2.00−1.96(1H,m),1.78−1.76(1H,m),1.65−1.60(1H,m),1.51−1.45(5H,m).
MS(ESI);m/z:304(M+H)
[参考例134]
(1R,6S)−8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
[(1R,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸(6.70g,22.1mmol)のトルエン(110mL)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(6.17mL,44.2mmol)、アジ化ジフェニルフォスフォリル(6.19mL,28.7mmol)を加えた。混合物を室温で40分間攪拌後、90℃で1時間攪拌した。室温で、反応液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(55.0mL)、6N塩酸(55.0mL)を加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。反応液を水(55.0mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物にエタノールを加えて共沸乾燥(×5)をした。析出した白色固体(7.41g)にジクロロメタン(110mL)を加えた。窒素雰囲気下、トリエチルアミン(15.4mL,110mmol)、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(9.65g,44.2mol)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル(150mL)を加えた。混合物を水(200mL)、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→83:17→66:34)で精製し、標記化合物6.65gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.29(5H,m),5.13(2H,s),4.55(1H,d,J=13.97Hz),3.69(1H,d,J=11.28Hz),3.58−3.45(2H,m),3.30(1H,ddd,J=21.33,10.66,6.74Hz),2.03−1.99(1H,m),1.66−1.43(17H,m).
MS(ESI);m/z:374(M+H)
[参考例135]
(1R,6S)−/(1S,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体A、光学異性体B)
Figure 2010515663
ラセミ体の(1R,6S)−8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(6.65g,17.8mmol)を光学活性カラム(CHIRALPAK AD,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール=95:5,流速=20ml/min)で光学分割し、光学活性8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザ−ビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体A)(427mg,1.14mmol,保持時間=14.2min)、およびそのエナンチオマーである光学活性8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体B)(415mg,1.11mmol,保持時間=19.4min)を得た。
[参考例136]
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体A由来)
Figure 2010515663
8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体A)(400mg,1.07mmol)のメタノール(10.7mL)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(80.0mg,20wt%)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で1時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して定量的に標記化合物を得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.61(1H,brs),3.18−3.12(2H,m),3.02(1H,d,J=11.28Hz),2.81(1H,dd,J=10.66,6.74Hz),2.16(1H,brs),2.01(1H,brs),1.57−1.43(8H,m),1.43(9H,s).
MS(ESI);m/z:241(M+H)
[実施例29]
7−[1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
Figure 2010515663
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体A由来)(277mg,1.07mmol)のジメチルスルホキシド(1.94mL)溶液に、トリエチルアミン(0.407mL,2.92mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(351mg,0.972mmol)を加え、混合物を35℃で17時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(20mL)およびトリエチルアミン(2mL)を加えて1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(40mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物456mgを氷冷下、濃塩酸(3.0mL)に溶解後、溶液を室温で15分間撹拌した。反応液に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH13.6とし、塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(100mL)、クロロホルム/メタノール=10/1(150mL×1,100mL×2)、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層(150mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール(67.5mL)に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが10mlになるまで濃縮後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で減圧乾燥して標記化合物271mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.42(1H,d,J=1.96Hz),7.65(1H,d,J=14.71Hz),4.97(1H,dt,J=49.76,17.89Hz),4.05−4.00(1H,m),3.84(1H,t,J=7.48Hz),3.71(1H,d,J=10.30Hz),3.60(4H,t,J=12.01Hz),3.36(1H,d,J=8.33Hz),2.01(1H,m),1.77(2H,m),1.60−1.41(8H,m).
Anal;Calcd for C2225・0.5HO:C, 59.72;H, 5.92;F, 8.59;N, 9.50.Found:C, 59.91;H, 5.97;F, 8.68;N, 9.39.
MS(ESI);m/z:434(M+H)
IR(ATR)ν:2927,2856,1724,1616,1508,1430,1324,1268,1186,1120,1049,925,877,806cm−1
[参考例137]
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体B由来)
Figure 2010515663
8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体B)(415mg,1.11mmol)のメタノール(11.1mL)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(83.0mg,20wt%)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で1時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して定量的に標記化合物を得た。
H−NMR(CDCl)δ:4.60(1H,brs),3.17−3.12(2H,m),3.02(1H,d,J=11.52Hz),2.81(1H,brs),2.15(1H,brs),2.00(1H,s),1.63−1.36(8H,m),1.43(9H,s).
MS(ESI);m/z:241(M+H)
[実施例30]
7−[1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体B由来)
Figure 2010515663
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体B由来)(273mg,1.11mmol)のジメチルスルホキシド(1.94mL)溶液に、トリエチルアミン(0.422mL,3.03mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(364mg,1.01mmol)を加え、混合物を35℃で17時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(20mL)およびトリエチルアミン(2mL)を加えて1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(40mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物536mgを氷冷下、濃塩酸(3.0mL)に溶解後、溶液を室温で15分間撹拌した。クロロホルム(20mL×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7に調整後、クロロホルム/メタノール=10/1(150mL×1,100mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール(67.5mL)に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが10mlになるまで濃縮後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で減圧乾燥して標記化合物315mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,d,J=1.47Hz),7.64(1H,d,J=14.95Hz),5.04−4.84(1H,m),4.06−3.99(2H,m),3.88(1H,dd,J=10.54,2.21Hz),3.57(3H,s),3.42(1H,d,J=10.54Hz),3.20(1H,d,J=8.82Hz),1.94(1H,m),1.83(1H,m),1.73(1H,m),1.67−1.46(6H,m),1.33(2H,m).
Anal;Calcd for C2225・0.75HO:C, 59.12;H, 5.98;F, 8.50;N, 9.40.Found:C, 59.05;H, 6.12;F, 8.36;N, 9.20.
MS(ESI);m/z:434(M+H)
IR(ATR)ν:2927,2859,1724,1616,1573,1509,1432,1369,1355,1319,1267,1118,1049,933,879,804cm−1
[参考例138]
(3S,4R)−3,4−ジアリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.05g,12.3mmol)のテトラヒドロフラン(41.0mL)溶液に、塩氷冷攪拌下、アリルブロミド(1.36mL,16.1mmol)を加えた。塩氷冷攪拌下、1M リチウム ヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(16.0mL,16.0mmol)を滴下し、塩氷冷下混合物を15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)、水(20mL)加え、酢酸エチル(40mL×1,20mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(140mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→89:11→88:12→87:13→83:17→80:20→75:25)で精製し、標記化合物2.02gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32(5H,m),5.77−5.62(2H,m),5.48(1H,q,J=7.11Hz),5.13(2H,dd,J=13.36,11.89Hz),5.02(1H,t,J=9.07Hz),4.91(1H,dd,J=5.52,2.76Hz),3.21(1H,d,J=10.54Hz),3.09(1H,d,J=10.79Hz),2.56(1H,dd,J=14.34,6.01Hz),2.40(3H,d,J=4.41Hz),2.27(1H,dd,J=13.73,8.33Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz),1.40(9H,s).
MS(ESI);m/z:370(M+H)
[参考例139]
[(1S,6R)−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4R)−3,4−ジアリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.00g,5.41mmol)のジクロロメタン(54.1mL)溶液に、窒素雰囲気下、第2世代グラブス触媒(91.9mg,0.108mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→80:20→75:25→66:34→50:50)で精製し、標記化合物1.61gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.21(5H,m),5.75(1H,m),5.67−5.62(1H,m),5.49(1H,q,J=7.19Hz),3.22(2H,dd,J=13.97,10.05Hz),2.74(1H,dd,J=16.42,5.15Hz),2.62−2.54(1H,m),2.49(1H,d,J=5.39Hz),2.42(1H,m),2.15−2.08(1H,m),1.48(3H,d,J=7.11Hz),1.18(9H,s).
MS(ESI);m/z:342(M+H)
[参考例140]
[(1S,6R)−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−1−イル]カルボン酸
Figure 2010515663
[(1S,6R)−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.04g,5.99mmol)のジクロロメタン(18.0mL)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(18.0mL)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸(×3)した。得られた残留物に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(15.0mL)加えてジエチルエーテル(40mL×2)で洗浄した。氷冷下、1N塩酸(20mL)を加えて酸性にした。この後、析出した結晶をろ取し、0.5N塩酸、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を50℃で夜減圧乾燥して標記化合物1.40gを白色結晶として得た。ろ液の水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(150mL)、飽和食塩水(150mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物250mgを白色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.23(5H,m),5.81(1H,m),5.69(1H,m),5.51(1H,q,J=7.11Hz),3.27(1H,d,J=10.05Hz),3.18(1H,d,J=10.05Hz),2.74(1H,dd,J=16.67,4.90Hz),2.59(1H,m),2.47(1H,m),2.22(1H,d,J=16.67Hz),2.14(1H,brs),1.49(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:286(M+H)
[参考例141]
(1S,6R)−1−アミノ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
Figure 2010515663
[(1S,6R)−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−1−イル]カルボン酸(1.65g,5.78mmol)のトルエン(28.9mL)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(1.61mL,11.5mmol)、アジ化ジフェニルフォスフォリル(1.62mL,7.52mmol)を加え、混合物を100℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸(×3)した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(14.4mL)、4N塩酸(14.4mL)を加え、混合物を50℃で6時間攪拌した。反応液を水(30.0mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液(55.0mL)加え、クロロホルム(100mL×1,80mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物1.24gをアモルファスとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.23(5H,m),5.81−5.77(1H,m),5.67−5.62(1H,m),5.53(1H,q,J=7.11Hz),3.70(2H,s),3.23(1H,d,J=9.80Hz),2.96(1H,d,J=9.80Hz),2.45(2H,m),2.33(1H,m),2.27−2.16(1H,m),2.10(1H,dd,J=16.79,5.02Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:257(M+H)
[参考例142]
(1S,6S)−1−アミノ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
Figure 2010515663
(1S,6R)−1−アミノ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン(612mg,2.39mmol)のトルエン(11.9mL)溶液に、65%ナトリウム 水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム/トルエン溶液(2.87mL,9.56mmol)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液(15.0ml)加え、トルエン(30ml×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(90ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物450mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.19(5H,m),5.72−5.59(2H,m),3.58(1H,q,J=6.54Hz),2.86(1H,d,J=9.07Hz),2.70(1H,dd,J=9.56,8.09Hz),2.54−2.48(2H,m),2.22−1.73(5H,m),1.33(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI);m/z:243(M+H)
[参考例143]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−アミノ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン(450mg,1.86mmol)のジクロロメタン(9.3mL)溶液に、窒素雰囲気下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(689mg,3.16mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→80:20→66:34→50:50→25:75→16:84)で精製し、標記化合物456mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.29−7.18(5H,m),5.69−5.59(2H,m),4.43(1H,s),3.62(1H,q,J=6.54Hz),3.53(1H,d,J=10.54Hz),3.04(1H,dd,J=8.95,7.23Hz),2.89(1H,d,J=18.38Hz),2.60(1H,d,J=11.03Hz),2.52(1H,dd,J=11.28,9.31Hz),2.26−2.08(2H,m),1.99−1.83(2H,m),1.44(9H,s),1.32(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI);m/z:343(M+H)
[参考例144]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン(406mg,1.18mmol)のエタノール(11.8mL)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(406mg,100wt%)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を40℃から50℃で7時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して標記化合物を定量的に得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.24(1H,brs),3.59(1H,brs),3.01(1H,dd,J=9.80,7.60Hz),2.67−2.62(2H,m),2.52(1H,d,J=11.28Hz),1.79−1.53(9H,m),1.44(9H,s).
MS(ESI);m/z:241(M+H)
[実施例31]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(301mg,1.18mmol)のジメチルスルホキシド(2.14mL)溶液に、トリエチルアミン(0.449mL,3.22mmol)および1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(387mg,1.07mmol)を加え、混合物を35℃で15時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(20mL)およびトリエチルアミン(2mL)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物506mgを氷冷下、濃塩酸(3.0mL)に溶解後、溶液を室温で15分間撹拌した。クロロホルム(20mL×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(150mL)、クロロホルム/メタノール=10/1(100mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール(45mL)に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが10mLになるまで濃縮後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃から60℃にて減圧乾燥して標記化合物126mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.35(1H,d,J=3.92Hz),7.65(1H,d,J=14.71Hz),5.15−4.96(1H,m),3.99(1H,dt,J=10.21,4.47Hz),3.67−3.57(2H,m),3.54(3H,s),3.44(1H,t,J=8.46Hz),3.27(1H,d,J=9.56Hz),1.87−1.28(11H,m).
Anal;Calcd for C2225・0.25HO:C, 60.33;H, 5.87;F, 8.68;N, 9.59.Found:C, 60.27;H, 5.84;F, 8.60;N, 9.58.
MS(ESI);m/z:434(M+H)
IR(ATR)ν:2929,2859,1722,1617,1508,1432,1363,1319,1045,925,804cm−1
[実施例32]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(302mg,1.26mmol)のアセトニトリル(2.28mL)溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン(478μL,3.42mmol)、8−シアノ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 エチルエステル(384mg,1.14mmol)を加えた。混合物を室温で1時間、その後45℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→50:50→40:60→30:70)で精製し、淡黄色アモルファスを得た。このアモルファス644mgのエタノール(5.80mL)溶液に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(4.64mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。この後、テトラヒドロフラン(8.70mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(50mL×1,40mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(80mL)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物554mgを氷冷下、濃塩酸(2.0mL)に溶解後、溶液を室温で10分間攪拌した。溶液をクロロホルム(25mL×2)で洗浄した。反応液に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.5とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層(200mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物に熱エタノール(80mL)、28%アンモニア水(5mL)を加えた後、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールを数回加え、アンモニアを共沸除去した。溶液が約20mLになるまで濃縮後、室温で攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で一晩減圧乾燥して標記化合物341mgを淡黄色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.29(1H,d,J=3.92Hz),7.85(1H,d,J=15.44Hz),5.18(1H,ddd,J=66.61,6.92,4.47Hz),4.01−3.88(3H,m),3.70−3.65(1H,m),3.46(1H,t,J=5.27Hz),1.95−1.32(11H,m).
Anal;Calcd for C2222・1.25HO・0.25EtOH:C, 58.91;H, 5.71;F, 8.28;N, 12.21.Found:C, 58.71;H, 5.66;N, 11.96.
MS(ESI);m/z:429(M+H)
IR(ATR)ν:3623,2938,2886,2202,1641,1610,1556,1535,1515,1490,1461,1353,1342,1301,1261cm−1
[実施例33]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(175mg,0.728mmol)のジメチルスルホキシド(1.33mL)溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.277mL,1.98mmol)、7−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(185mg,0.663mmol)を加え、混合物を75℃で12日間撹拌した。反応液を酢酸エチル(45mL)で希釈後、10%クエン酸水溶液(40mL)、水(40mL)、飽和水酸化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物260mg(0.578mmol)を氷冷下、濃塩酸(2.5mL)に溶解後、溶液を室温で10分間撹拌した。クロロホルム(50mL×2)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(100mL×2)、クロロホルム/メタノール=10/1(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をPTLC(クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層で展開)で精製した。蛍光部分を採取後、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層(70mL)を加えた。超音波処理後、シリカゲルを濾別した。濾液を減圧濃縮した後に真空乾燥した。残留物にエタノール(1mL)、ジエチルエーテル、2−プロパノールを加えた。ジエチルエーテルを追加した。超音波処理、氷冷を数回繰り返した後、混合物を40℃で30分間攪拌した。室温で2時間攪拌後、結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物88.7mgを淡黄色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.40(1H,d,J=3.68Hz),7.98(1H,d,J=8.82Hz),7.07(1H,d,J=9.31Hz),5.17−4.94(1H,m),4.06(1H,dd,J=13.97,5.64Hz),3.55(2H,dd,J=19.36,10.30Hz),3.22(1H,t,J=8.09Hz),3.13(1H,d,J=9.56Hz),2.43(3H,s),1.92−1.19(11H,m).
Anal;Calcd for C2226FN・0.25HO:C, 65.41;H, 6.61;F, 4.70;N, 10.40.Found:C, 65.18;H, 6.60;N, 10.48.
MS(ESI);m/z:400(M+H)
IR(ATR)ν:3380,2927,2863,1712,1614,1509,1428,1396,1359,1348,1340,1315,1301,1035,927cm−1
[実施例34]
10−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(126mg,0.524mmol)のジメチルスルホキシド(0.996mL)溶液に、トリエチルアミン(0.208mL,1.49mmol)および9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸・BFキレート(164mg,0.498mmol)を加え、混合物を35℃で15時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(10mL)およびトリエチルアミン(1mL)を加えて3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に10%クエン酸水溶液(30mL)を加えて、酢酸エチル(30mL)で抽出した。界面部分をクロロホルムで抽出した。有機層をそれぞれ水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物169mgを氷冷下、濃塩酸(1.0mL)に溶解後、溶液を室温で15分間撹拌した。クロロホルム(20mL×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(100mL×2)、クロロホルム/メタノール=10/1(100mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物(130mg)にエタノール/28%アンモニア水=7/1(60mL)に溶解し、不溶物を濾去した。濾液を加熱攪拌することにより、溶媒を徐々に留去した。エタノールを添加することを数回繰り返し、アンモニアを共沸除去した。溶液を10mLになるまで濃縮後、室温に戻した。析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥して標記化合物109mgを淡黄色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.30(1H,s),7.51(1H,d,J=14.46Hz),4.62−4.54(1H,m),4.45(1H,dd,J=11.40,2.08Hz),4.26(1H,dd,J=11.28,2.21Hz),3.74(1H,dd,J=10.05,3.43Hz),3.70−3.64(1H,m),3.43(1H,t,J=8.33Hz),3.34(1H,d,J=8.33Hz),1.87−1.63(5H,m),1.56−1.22(4H,m),1.52(3H,d,J=6.86Hz).
Anal;Calcd for C2124FN・0.25HO:C, 62.13;H, 6.08;F, 4.68;N, 10.35.Found:C, 62.03;H, 6.10;N, 10.31.
MS(ESI);m/z:402(M+H)
IR(ATR)ν:3590,3295,3222,2929,2883,1614,1554,1471,1344,1311,1259,1234,1110,1041,985,815cm−1
[参考例145]
(1S,6S)−8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン(479mg,1.40mmol)のジクロロメタン(4.66mL)溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル(0.600mL,4.20mmol)を加え、混合物を室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→75:25→66:34)で精製し、標記化合物401mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.43−7.18(5H,m),5.76−5.58(2H,m),5.19−5.09(2H,m),4.54−4.32(2H,m),3.70(1H,dd,J=18.02,7.97Hz),3.17−2.97(3H,m),2.39−1.47(4H,m),1.41(9H,s).
MS(ESI);m/z:395(M+Na)
[参考例146]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン(400mg,1.07mmol)のテトラヒドロフラン(5.35mL)溶液に、ドライアイス−メタノールで冷却下、10分間アンモニアガスを吹き込むことにより30〜40mLの液体アンモニアを加えた。ナトリウム(128mg,5.34mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液(15滴)加えて、混合物を室温で攪拌することによりアンモニアを留去した。1N水酸化ナトリウム水溶液(15.0mL)を加え、クロロホルム(30mL×2)で抽出した。水層を減圧濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)加え、クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層(35mL×2)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物136mgを白色アモルファスとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:5.74−5.63(2H,m),4.44−4.36(1H,m),3.12(1H,dd,J=9.93,7.72Hz),3.02−2.88(2H,m),2.72(1H,t,J=10.79Hz),2.60(2H,d,J=11.52Hz),2.30(1H,t,J=11.52Hz),2.18−1.82(4H,m),1.39(9H,s).
MS(ESI);m/z:239(M+H)
[実施例35]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン(136mg,0.571mmol)のジメチルスルホキシド(2.04mL)溶液に、トリエチルアミン(0.217mL,1.55mmol)および1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(187mg,0.518mmol)を加え、混合物を35℃で16時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(10mL)およびトリエチルアミン(1mL)を加えて1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(30mL)、水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物242mgを氷冷下、濃塩酸(2.0mL)に溶解後、溶液を室温で10分間撹拌した。クロロホルム(25mL×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム/メタノール=10/1(150mL×1,75mL×1,50mL×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱2−プロパノール(40ml)に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。溶液が10mlになるまで濃縮した後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、2−プロパノール、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥して標記化合物129mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.36(1H,d,J=3.68Hz),7.66(1H,d,J=14.46Hz),5.88−5.72(2H,m),5.15−4.94(1H,m),4.05−3.98(1H,m),3.80−3.61(3H,m),3.57(3H,s),3.45(1H,d,J=9.31Hz),2.48−1.97(5H,m),1.55−1.48(1H,m),1.45−1.29(1H,m).
Anal;Calcd for C2223・0.5HO・iPrOH:C, 59.99;H, 6.44;F, 7.59;N, 8.39.Found:C, 59.95;H, 6.30;F, 7.61;N, 8.25.
MS(ESI);m/z:432(M+H)
IR(ATR)ν:2962,1725,1612,1450,1436,1386,1351,1309,1035,819cm−1
[参考例147]
(3S,4R)−3−アリル−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
(3S,4S)−3−アリル−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(20.0g,60.7mmol)のテトラヒドロフラン(303mL)溶液に、塩氷冷攪拌下、ベンジルクロロメチルエーテル(11.0ml,79.1mmol)を加えた。塩氷冷攪拌下、リチウム ヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液(78.9mLl,78.9mmol)を滴下し、氷冷下、混合物を10分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(600mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→84:16→75:25→66:34)で精製し、標記化合物、(3S,4R)−体9.81g、(3R,4S)−体6.76gを各々得た。
(3S,4R)−体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.21(10H,m),5.75−5.59(1H,m),5.51−5.41(1H,m),5.17−5.08(1H,m),5.06−4.97(1H,m),4.71(1H,s),4.50(1H,dd,J=22.31,11.77Hz),3.97−3.95(1H,m),3.85−3.83(1H,m),3.35−3.04(2H,m),2.64−2.61(1H,m),2.45−2.37(1H,m),1.49(1H,dd,J=7.11,4.66Hz),1.42(3H,d,J=7.35Hz),1.28(9.H,s).MS(ESI);m/z:450(M+H)
(3R,4S)−体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.27−6.96(10H,m),5.76−5.65(1H,m),5.52(1H,q,J=7.03Hz),5.17−5.12(2H,m),4.42−4.35(2H,m),3.50(1H,d,J=10.05Hz),3.04(1H,d,J=10.05Hz),2.52(1H,dd,J=13.73,6.37Hz),2.45(1H,t,J=2.82Hz),2.36(1H,dd,J=13.73,8.09Hz),1.51(3H,d,J=7.11Hz),1.38(9H,s).
MS(ESI);m/z:450(M+H)
[参考例148]
(3S,4R)−4−ベンジルオキシメチル−3−ヒドロキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4R)−3−アリル−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(8.00g,17.8mmol)のメタノール(177mL)溶液に10分間酸素を吹き込んだ。ドライアイス−メタノールで冷攪拌下、30分間オゾンを吹き込んだ後、窒素ガス吹き込みによりオゾンを除去した。氷−アセトンで冷却下、水素化ホウ素ナトリウム(1.68g,44.4mmol)加え、冷却下、混合物を1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)加え、減圧濃縮でメタノールを留去した。混合物を酢酸エチル(200mL×1,150mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→50:50)で精製し、標記化合物3.79gを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.22(5H,m),5.46(1H,q,J=7.03Hz),4.50(2H,dd,J=17.28,11.64Hz),3.97(1H,dd,J=9.80,4.41Hz),3.84(1H,dd,J=9.80,2.45Hz),3.60(2H,t,J=6.37Hz),3.42(1H,d,J=9.31Hz),3.26(1H,d,J=9.31Hz),3.10(1H,dd,J=4.41,2.45Hz),2.11(1H,dt,J=15.52,5.58Hz),1.99−1.93(1H,m),1.41(3H,d,J=7.35Hz),1.28(9H,s).
MS(ESI);m/z:454(M+H)
[参考例149]
(3S,4R)−3−ベンジルオキシメチル−3−メタンスルホニルオキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4R)−4−ベンジルオキシメチル−3−ヒドロキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.57g,10.0mmol)のジクロロメタン(50.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(2.79mL,19.9mmol)を加えた。氷−アセトンで冷却下、メタンスルホニルクロリド(1.17mL,15.1mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。反応液に水(150mL)を加え、クロロホルム(150mL×1,80mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物を含む残留物7.09gを得、これ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.25(10H,m),5.45(1H,q,J=7.11Hz),4.50(2H,dd,J=17.16,11.52Hz),4.23−4.20(1H,m),4.14−4.11(1H,m),3.99(1H,dd,J=9.93,4.29Hz),3.81(1H,dd,J=9.93,2.57Hz),3.37(1H,d,J=9.56Hz),3.25(1H,d,J=9.56Hz),3.08(1H,dd,J=4.41,2.45Hz),2.90(3H,s),2.33−2.26(1H,m),2.21−2.17(1H,m),1.42(3H,d,J=7.11Hz),1.28(9H,s).
MS(ESI);m/z:532(M+H)
[参考例150]
(3S,4R)−4−ヒドロキシメチル−3−メタンスルホニルオキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4R)−3−ベンジルオキシメチル−3−メタンスルホニルオキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(7.09g)のエタノール(100mL)溶液に窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム炭素触媒(7.09g,100wt%)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で1時間、50℃で1時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮し、減圧乾燥することにより標記化合物を含む残留物4.49gを得、これはこれ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),4.30−4.19(2H,m),4.11−3.96(2H,m),3.34(2H,dd,J=26.72,10.54Hz),2.99(3H,s),2.98−2.95(1H,m),2.31−2.24(1H,m),2.17−2.10(1H,m),1.56(3H,d,J=7.11Hz),1.37(9.H,s).
MS(ESI);m/z:442(M+H)
[参考例151]
(1S,6R)−{4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4R)−4−ヒドロキシメチル−3−メタンスルホニルオキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.49g)のピリジン(100mL)溶液を、窒素雰囲気下、50℃で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→50:50→10:90)で精製し、標記化合物1.75gを白色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.23(5H,m),5.58(1H,q,J=7.11Hz),4.38(1H,d,J=11.77Hz),3.83−3.79(1H,m),3.71(1H,dd,J=12.01,3.92Hz),3.42(1H,td,J=12.01,2.21Hz),3.04(1H,d,J=10.05Hz),2.96(1H,d,J=9.80Hz),2.62(1H,d,J=3.43Hz),1.97(1H,d,J=14.22Hz),1.75(1H,ddd,J=15.44,10.79,3.19Hz),1.54(3H,d,J=7.11Hz),1.44(9H,s).
MS(ESI);m/z:346(M+H)
[参考例152]
(1S,6R)−{4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6R)−{4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(763mg,2.21mmol)のジクロロメタン(6.63mL)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(6.63mL)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸(3回)した。得られた残留物に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(20.0mL)加えてジエチルエーテル(50mL×2)で洗浄した。氷冷下、水層に1N塩酸(20mL)を加えて酸性にした後に、酢酸エチル(60mL×1,50mL×1)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(90mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物637mgを白色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.43−7.24(5H,m),5.58(1H,q,J=7.11Hz),4.41(1H,d,J=12.26Hz),3.83(1H,dd,J=12.13,2.82Hz),3.70(1H,dd,J=12.01,3.68Hz),3.44(1H,td,J=12.13,1.88Hz),3.11(1H,d,J=10.05Hz),3.02(1H,d,J=10.05Hz),2.69(1H,d,J=3.43Hz),2.09−2.05(1H,m),1.84−1.76(1H,m),1.55(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:290(M+H)
[参考例153]
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1S,6R)−{4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸(747mg,2.58mmol)のトルエン(12.9mL)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(0.720mL,5.16mmol)、アジ化ジフェニルフォスフォリル(0.723mL,3.35mmol)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌後、100℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸留去(×3)した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(6.45mL)、6N塩酸(6.45mL)を加え、混合物を50℃で1時間攪拌した。反応液を水(15.0mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。水層に氷冷下、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム(50mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン(14.9mL)を加え、窒素雰囲気下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(813mg,3.73mmol)を加え、混合物を室温で4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→75:25→60:40→50:50)で精製し、標記化合物470mg(51%)を得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.25(5H,m),5.58(1H,q,J=7.19Hz),4.81(1H,brs),4.31(1H,dd,J=12.26,1.72Hz),3.77(1H,td,J=7.54,4.09Hz),3.61(1H,dd,J=12.26,3.92Hz),3.48(2H,m),3.09(1H,d,J=10.05Hz),2.39(1H,brs),2.16−2.05(1H,m),1.81(1H,ddd,J=15.26,10.85,3.62Hz),1.53(3H,d,J=7.11Hz),1.39(9H,s).
MS(ESI);m/z:361(M+H)
[参考例154]
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−7−チオキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(470mg,1.30mmol)のテトラヒドロフラン(13.0mL)溶液に、ローソン試薬(1.16g,2.87mmol)を加え、混合物を60℃で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→80:20→75:25→66:34)で精製し、標記化合物を含む残留物を得、そのまま次の工程に用いた。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.29(5H,m),6.97(1H,dt,J=12.83,4.60Hz),6.44(1H,q,J=7.03Hz),4.39(1H,d,J=9.31Hz),3.87−3.82(3H,m),3.72−3.57(2H,m),2.70(1H,brs),2.03−1.94(1H,m),1.90−1.79(1H,m),1.60(3H,d,J=7.11Hz),1.36(9H,s).
MS(ESI);m/z:377(M+H)
[参考例155]
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−7−チオキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(700mg)のエタノール(28.4mL)溶液に、窒素雰囲気下、ラネーニッケル(14.2mL)を加えた。混合物を室温で1時間激しく攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して標記化合物423mg(定量的)を得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.20(5H,m),4.66(1H,brs),3.75−3.40(4H,m),2.90(2H,s),2.78−2.69(2H,m),2.20−1.96(3H,m),1.41(9H,s),1.34(3H,d,J=6.59Hz).
MS(ESI);m/z:347(M+H)
[参考例156]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(205mg,0.592mmol)のエタノール(5.92mL)溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(205mg)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で45分間、50℃で1時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール(5.92mL)溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(205mg)を加えた。水素置換後、混合物を50℃で16時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール(5.92mL)溶液に窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム炭素触媒(205mg)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を50℃で1時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物128mgを淡朱色油状物質として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.83(1H,brs),3.68−3.57(4H,m),3.30−3.19(3H,m),3.00−2.98(1H,m),2.14−1.96(3H,m),1.44(9H,s).
MS(ESI);m/z:243(M+H)
[実施例36]
7−[(1S,6R)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6R)−8−アザ−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン(126mg,0.520mmol)のジメチルスルホキシド(0.948mL)溶液に、トリエチルアミン(0.198mL,1.42mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(171mg,0.474mmol)を加え、混合物を35℃で16時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(10mL)およびトリエチルアミン(1mL)を加えて1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(30mL)、水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物125mgのジクロロメタン(2.31mL)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.694mL,3v/w)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸(×3)した。得られた残留物に、氷冷下、pH1の塩酸(20.0mL)を加え、ジエチルエーテル(40mL×4)で洗浄した。水層に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12とした。塩基性の水溶液を1N塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(100mL×2)、クロロホルム/メタノール=10/1(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール(10mL)に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが3〜4mlになるまで濃縮後、室温で2時間攪拌した。析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、60℃にて減圧乾燥して標記化合物20.5mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,s),7.68(1H,d,J=14.71Hz),5.08−4.92(1H,m),4.07(1H,dd,J=13.73,6.13Hz),3.92(1H,dd,J=12.50,3.68Hz),3.83(4H,dd,J=13.85,8.95Hz),3.73−3.58(6H,m),2.20−2.13(1H,m),2.06−1.99(1H,m),1.68−1.49(3H,m).
Anal;Calcd for C2123・0.75HO:C, 56.18;H, 5.50;N, 9.36.Found:C, 56.15;H, 5.46;N, 9.65.
MS(ESI);m/z:436(M+H)
IR(ATR)ν:2937,2892,2856,1724,1625,1515,1454,1324,1137,1099,1054,985,927,887,802cm−1
[参考例157]
(3S,4S)−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−3−(2−オキソエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4S)−3−アリル−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(6.76g,15.0mmol)のメタノール(150mL)溶液に5分間酸素を吹き込んだ。ドライアイス−メタノールで冷攪拌下、1.5時間オゾンを吹き込んだ後、窒素ガス吹き込みによりオゾンを除去した。冷却下、ジメチルスルフィド(5.64mL,76.8mmol)加え、混合物を19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→80:20→75:25→66:34→50:50)で精製し、標記化合物4.58gを透明油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:9.74(1H,s),7.37−7.15(5H,m),5.47(1H,q,J=7.19Hz),4.42(2H,s),3.92(1H,dd,J=9.80,3.68Hz),3.81(1H,dd,J=9.56,6.62Hz),3.68(1H,d,J=10.54Hz),3.21(1H,t,J=8.58Hz),3.13(1H,d,J=10.54Hz),2.70(1H,dd,J=6.37,3.68Hz),2.61(1H,d,J=17.16Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz),1.27(9H,s).
MS(ESI);m/z:452(M+H)
[参考例158]
(3S,4S)−4−ベンジルオキシメチル−3−カルボキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4S)−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−3−(2−オキソエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.58g,10.1mmol)のtert−ブチルアルコール(25.2mL)溶液に、氷冷下、2−メチル−2−ブテンを加え、混合物を攪拌した。別途、リン酸二水素ナトリウム二水和物(4.10g,26.3mmol)の水(20.2mL)溶液に亜塩素酸ナトリウム(2.29g,25.3mmol)を加えた水溶液を調製した。先の溶液に、氷冷下、この溶液を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水およびヘキサンで洗浄した後、40℃で減圧乾燥することにより標記化合物3.93gを白色粉末晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.30−7.14(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),4.42(2H,s),3.90(1H,dd,J=9.68,3.55Hz),3.82(1H,dd,J=9.56,6.13Hz),3.69(1H,d,J=10.54Hz),3.27(1H,d,J=10.79Hz),3.10(1H,d,J=16.18Hz),2.70(1H,dd,J=6.13,3.68Hz),2.58(1H,d,J=16.18Hz),1.79(1H,brs),1.52(3H,d,J=7.11Hz),1.29(9H,s).
MS(ESI);m/z:468(M+H)
[参考例159]
(3S,4S)−3−カルボキシメチル−4−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4S)−4−ベンジルオキシメチル−3−カルボキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.93g,8.41mmol)のメタノール(84.0mL)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(3.93g)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で3日間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して標記化合物2.54gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.27(5H,m),5.44(1H,q,J=7.11Hz),3.88(1H,dd,J=11.28,7.60Hz),3.80(1H,dd,J=11.28,5.39Hz),3.69(1H,d,J=10.79Hz),3.26(1H,d,J=10.79Hz),3.05(1H,d,J=16.91Hz),2.68(1H,dd,J=7.35,5.39Hz),2.59(1H,d,J=16.91Hz),1.53(3H,d,J=7.11Hz),1.28(9H,s).
MS(ESI);m/z:378(M+H)
[参考例160]
{(1S,6S)−4−オキサ−3,7−ジオキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4S)−3−カルボキシメチル−4−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.54g,6.73mmol)のテトラヒドロフラン(44.8mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(1.32mL,9.46mmol)、2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(1.16mL,7.45mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、トルエン(179mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.23g,10.1mmol)を加えた。室温で18時間攪拌後、反応液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N塩酸(150mL)、水(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)、水(150mL)、飽和食塩水(150mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→80:20→66:34→50:50→34:66→25:75)で精製し、標記化合物2.06gを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.27(5H,m),5.43(1H,q,J=7.19Hz),4.76−4.72(2H,m),3.34−3.20(3H,m),2.90(1H,dd,J=10.42,7.97Hz),2.56(1H,d,J=16.91Hz),1.52(3H,d,J=7.35Hz),1.24(9H,s).
MS(ESI);m/z:360(M+H)
[参考例161]
{(1S,6S)−3−アセトキシ−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S,6S)−4−オキサ−3,7−ジオキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg,1.39mmol)のジクロロメタン(6.95mL)溶液に、ドライアイス−メタノールで冷攪拌下、0.97Nジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液(1.65mL,1.60mmol)を加えた。冷却下、1時間攪拌攪拌後、0.97Nジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液(0.716mL,0.695mmol)加えた。冷却下、2時間攪拌攪拌後、ピリジン(0.338mL,4.18mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(204mg,1.67mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液、無水酢酸(0.526mL,5.56mmol)のジクロロメタン(1.8mL)溶液を加えた。冷却下、混合物を1時間攪拌攪拌後、氷冷し、飽和テトラアンモニウムクロリド溶液(20mL)加えた。氷冷下、30分間攪拌後、反応液を酢酸エチル(50mL×1,40mL×1)で抽出した。有機層を10%クエン酸(60mL)、水(60mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)、飽和食塩水(60mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→60:40→50:50)で精製し、標記化合物350mgを白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.35−7.23(5H,m),5.74(1H,dd,J=7.35,4.17Hz),5.45(1H,dd,J=20.84,10.42Hz),4.29−4.14(2H,m),2.70−2.60(2H,m),2.09(3H,s),1.67(1H,dd,J=12.62,7.23Hz),1.48(3H,d,J=7.11Hz),1.23(9H,s).
MS(ESI);m/z:404(M+H)
[参考例162]
(1S,5S)−3−アザ−4,10−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−7,9−ジオキサトリシクロ[6.2.01,5]ウンデカン
Figure 2010515663
{(1S,6S)−3−アセトキシ−7−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(663mg,1.64mmol)のアセトニトリル(8.20mL)溶液を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、トリエチルシラン(0.787ml,4.93mmol)、トリメチルシリルトリフラート(0.595mL,3.29mmol)を加え、冷却下、混合物を15分間攪拌した。反液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL×1,60mL×1)で抽出した。有機層を水(50mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→80:20→75:25→66:34→50:50→34:66)で精製し、標記化合物413mgを透明油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.17(5H,m),5.45(1H,q,J=7.03Hz),4.25(1H,dd,J=11.28,4.17Hz),4.18−4.10(1H,m),3.97−3.92(2H,m),3.31−3.25(2H,m),2.61(1H,dd,J=10.66,4.29Hz),2.19(1H,d,J=13.24Hz),1.80(1H,td,J=12.62,4.66Hz),1.48(3H,d,J=7.11Hz).
[参考例163]
{(1S,6S)−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−アザ−4,10−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−7,9−ジオキサトリシクロ[6.2.1.01,5]ウンデカン(413mg,1.44mmol)のジクロロメタン(7.20mL)溶液をドライアイス−メタノールで冷却した。窒素雰囲気下、トリエチルシラン(0.690mL,4.32mmol)、1.0Nテトラクロロチタンのジクロロメタン溶液(2.88mL,2.88mmol)を加え、冷却下、混合物を30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で洗浄した。水層に6N塩酸、1N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルム(100mL×1,60mL×1)で抽出した。有機層を水(100mL)、飽和食塩水(150mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、標記化合物235mgを白色結晶として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.33−7.23(5H,m),5.46(1H,d,J=7.35Hz),4.26(1H,dd,J=11.03,4.41Hz),3.97−3.91(2H,m),3.33−3.24(3H,m),2.60(1H,dd,J=10.66,4.29Hz),2.19(1H,d,J=12.50Hz),1.85−1.67(2H,m),1.49(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:290(M+H)
[参考例164]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
[(1S,6S)−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸(340mg,1.18mmol)のトルエン(5.90mL)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(0.330mL,2.36mmol)、アジ化ジフェニルフォスフォリル(0.330mL,1.53mmol)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌後、100℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸留去(×3)した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(2.95mL)、6N塩酸(2.95mL)を加え、混合物を50℃で1時間攪拌した。反応液を水(9.0mL)で希釈し、ジエチルエーテル(40mL×2)で洗浄した。水層に氷冷下、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム(80mL×1,60mL×1)で抽出した。有機層を水(80mL)、飽和食塩水(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン(5.90mL)を加え、窒素雰囲気下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(773mg,3.54mmol)を加えた。混合物を室温で14時間、50℃で7時間攪拌後、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(515mg,2.36mmol)を加えた。50℃で17時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→80:20→66:34→60:40)で精製し、標記化合物320mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.23(5H,m),5.44(1H,q,J=6.95Hz),4.53(1H,brs),4.16−4.11(1H,m),3.81(1H,dd,J=12.13,3.80Hz),3.62(3H,tt,J=14.83,6.37Hz),3.15(1H,d,J=10.30Hz),2.69(1H,dd,J=11.52,4.41Hz),1.71(1H,td,J=12.68,4.98Hz),1.49(3H,d,J=7.11Hz),1.26(9H,s).
MS(ESI);m/z:361(M+H)
[参考例165]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(331mg,0.918mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、1.2Nボラン−テトラヒドロフラン溶液(3.83mL,4.59mmol)を加え、混合物を室温で19時間攪拌した。氷−アセトンで冷却した後、窒素雰囲気下、1.2Nボラン−テトラヒドロフラン溶液(3.83mL,4.59mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。次いで、エタノール:水=4:1の混合溶液(10mL)およびトリエチルアミン(1mL)を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(50mL×1,40mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→60:40→50:50→34:66→25:75→16:84→10:90→5:95→2:98→0:100)で精製し、標記化合物255mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.31−7.21(5H,m),4.35(1H,s),3.81(2H,ddd,J=22.43,11.64,4.04Hz),3.62(2H,td,J=11.95,2.37Hz),3.49(1H,t,J=11.52Hz),3.37(1H,d,J=10.05Hz),2.91(1H,t,J=8.33Hz),2.55−2.42(2H,m),2.17(1H,t,J=5.88Hz),1.56−1.50(1H,m),1.47(9H,s),1.32(3H,d,J=6.37Hz).
MS(ESI);m/z:347(M+H)
[参考例166]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−ビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(262mg,0.756mmol)のエタノール(7.56mL)溶液に、窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム炭素触媒(262mg)を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を45℃で2.5時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物183mgを得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.33(1H,brs),3.95(1H,dd,J=11.64,4.29Hz),3.84(1H,dd,J=12.50,4.66Hz),3.72(1H,q,J=7.03Hz),3.62−3.55(2H,m),3.49(1H,t,J=11.64Hz),3.06(1H,dd,J=9.93,7.97Hz),2.68−2.57(3H,m),2.13−2.04(1H,m),1.57(1H,td,J=12.93,4.74Hz),1.45(9H,s).
MS(ESI);m/z:243(M+H)
[実施例37]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(142mg,0.421mmol)のジメチルスルホキシド(0.787mL)溶液に、トリエチルアミン(0.165mL,1.18mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(142mg,0.393mmol)を加え、混合物を室温で14時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(10mL)およびトリエチルアミン(1mL)を加えて1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(30mL)、水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物174mgのジクロロメタン(3.25mL)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.975mL,3v/w)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸(×3)した。得られた残留物に、氷冷下、1N塩酸(25.0mL)を加え、ジエチルエーテル(50mL×5)で洗浄した。水層に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12とした。塩基性の水溶液を1N塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱クロロホルム/メタノール=10/1に溶解し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、熱エタノールに溶解した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した後、エタノールが約10mlになるまで濃縮し、室温で3時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で一晩減圧乾燥して標記化合物55.3mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.36(1H,d,J=3.68Hz),7.67(1H,d,J=14.46Hz),5.15−4.96(1H,m),4.00(3H,ddd,J=20.71,11.03,4.53Hz),3.84−3.63(4H,m),3.58(3H,s),3.53(1H,t,J=8.58Hz),3.39(1H,d,J=9.31Hz),2.32−2.20(1H,m),1.99−1.85(2H,m),1.58−1.43(1H,m),1.43−1.27(1H,m).
Anal;Calcd for C2123・0.25HO:C, 57.33;H, 5.38;N, 9.55.Found:C, 57.55;H, 5.40;N, 9.47.
MS(ESI);m/z:436(M+H)
IR(ATR)ν:3052,2927,2869,1727,1614,1594,1508,1446,1428,1363,1322,1110,1078,1043,989,948,910,809cm−1
[実施例38]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(151mg,0.628mmol)のアセトニトリル(1.25mL)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.263mL,1.88mmol)、エチル 8−シアノ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシラート(211mg,0.627mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→60:40→50:50→34:66→25:75→16:84)で精製した。得られた残留物のエタノール(2.42mL)溶液に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.94mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(40mL×1,30mL×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(45mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物243mgのジクロロメタン(4.58mL)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(1.38ml,3v/w)を加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、得られた残留物に、氷冷下、pH1の塩酸を加え、クロロホルム(40mL×3)で洗浄した。水層に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12とした。塩基性の水溶液を1N塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(100mL×1,70mL×1,50mL×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。水層を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルム/メタノール=10/1に溶解し不溶物を濾去した(×2)。有機層、水層から得られた残留物をそれぞれPTLC(クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層)で精製した。これらを合わせてジクロロメタン(20mL)に溶解し、エタノールを加えてジクロロメタンを共沸除去した(3回)。得られた残留物にエタノール(5mL)を加えて超音波処理した後に、冷却した。析出した固体を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、60℃で減圧乾燥して標記化合物122mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.30(1H,d,J=3.92Hz),7.90(1H,d,J=15.44Hz),5.19(1H,dd,J=63.24,3.43Hz),4.06−3.97(5H,m),3.81−3.74(3H,m),3.58(1H,d,J=10.30Hz),2.33−2.31(1H,m),2.03−1.73(3H,m),1.61−1.49(1H,m).
Anal;Calcd for C2120・0.25HO:C, 58.00;H, 4.75;F, 8.74;N, 12.88.Found:C, 58.07;H, 4.60;F, 8.70;N, 12.74.
MS(ESI);m/z:431(M+H)
IR(ATR)ν:3081,2960,2873,2211,1725,1629,1446,1400,1307,1261,927,912,804cm−1
[実施例39]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナ(42.2mg,0.176mmol)のジメチルスルホキシド(0.352mL)溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.0737ml,0.528mmol)、7−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(49.0mg,0.175mmol)を加え、混合物を75℃で2日間撹拌した。反応液にジメチルスルホキシド(0.352mL)、トリエチルアミン(0.147mL,1.06mmol)加え、75℃で4日間撹拌した。反応液にジメチルスルホキシド(0.352mL)、トリエチルアミン(0.147ml,1.06mmol)加え、75℃で2日間撹拌した。反応液に7−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(24.6mg,0.0881mmol)、トリエチルアミン(0.147mL,1.06mmol)加えて5日間攪拌した。反応液を酢酸エチル(30mL)で希釈後、10%クエン酸水溶液(25mL)、水(25mL)、飽和水酸化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。さらに、10%クエン酸水溶液洗浄液および水洗液から酢酸エチル(40mL)で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物67.5mgのジクロロメタン(1.32mL)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.402mL,3v/w)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸(×3)した。得られた残留物に、氷冷下、6N塩酸を加え、クロロホルム(30mL×5)で洗浄した。水層に、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12とした。塩基性の水溶液を1N塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(100mL×2)、クロロホルム/メタノール=10/1(50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をPTLC(クロロホルム/メタノール/水=7/3/1の下層)で精製し、減圧濃縮した。得られた残留物を熱エタノールに溶解し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、熱エタノール(1mL)に溶解し、超音波処理、氷水で冷却した。ジエチルエーテル(10mL)を加えてスラリー洗浄した。室温で一晩攪拌後、析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、60℃で減圧乾燥して標記化合物12.4mgを得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.41(1H,d,J=3.68Hz),8.00(1H,d,J=8.58Hz),7.09(1H,d,J=8.82Hz),5.16−4.96(1H,m),4.10−3.95(3H,m),3.83−3.77(2H,m),3.66(1H,d,J=9.80Hz),3.59(1H,t,J=10.91Hz),3.26(2H,dd,J=15.32,8.70Hz),2.45(3H,s),2.33−2.23(1H,m),2.02−1.87(3H,m),1.68−1.57(1H,m),1.33−1.21(1H,m).
Anal;Calcd for C2124FN・1.5HO:C, 58.87;H, 6.35;N, 9.81.Found:C, 58.97;H, 5.98;N, 9.40.
MS(ESI);m/z:402(M+H)
IR(ATR)ν:2937,2865,1710,1608,1508,1428,1388,1349,1315,1257,794cm−1
[参考例167]
(3S)−3−エトキシカルボニルメトキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.0g,6.26mmol)およびブロモ酢酸エチル(2.09g,12.52mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解した。0℃で水素化ナトリウム(0.33g,7.51mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。0℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えて、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水(各100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標記化合物1.74gを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.30(5H,m),5.49(1H,q,J=6.99Hz),4.21(2H,q,J=7.15Hz),4.08(2H,s),3.68(2H,brs),3.46(1H,d,J=10.24Hz),3.31(1H,d,J=10.24Hz),2.80(1H,d,J=17.07Hz),2.56(1H,d,J=17.07Hz),1.53(3H,d,J=7.32Hz),1.35(9H,s),1.28(3H,t,J=7.19Hz).
MS(EI)m/z:406(M+H)
[参考例168]
{(1S)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−エトキシカルボニルメトキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(9.31g,25.9mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解した。窒素雰囲気下、0℃で1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(64.7mL)を滴下し、混合物を1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加え、酢酸エチル(900mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水(各300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解した。0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.27g,33.67mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水(各200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)に付した。濃縮物をジクロロメタン(150mL)に溶解した。トリエチルアミン(5.69mL,41.02mmol)を加え、−10℃でメタンスルホニルクロリド(1.90mL,24.61mmol)を滴下した。1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水(各200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン(150mL)に溶解した。DBU(12.24mL,82.03mmol)を加え、混合物を40℃で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水(各150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物3.28gを無色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.32−7.29(5H,m),6.60(1H,t,J=2.32Hz),5.57(1H,q,J=7.16Hz),4.50−4.45(2H,m),4.24(1H,dd,J=18.55,2.44Hz),3.26(1H,d,J=10.25Hz),3.21(1H,d,J=10.01Hz),3.13(1H,d,J=10.01Hz),1.51(3H,d,J=7.08Hz),1.27(9H,s).
MS(EI)m/z:344(M+H)
[参考例169]
{(1S,6S)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル;
{(1S,6R)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(231mg,0.67mmol)をテトラヒドロフランに溶解した。10%パラジウム−カーボン(50%wet)(100mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を4時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン→50%)で精製し、標記化合物、(1S,6S)−体を187mg、および(1S,6R)−体を44mg、各々無色固体として得た。
(1S,6S)−体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.29−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.24Hz),4.41(1H,d,J=10.24Hz),4.10(1H,dd,J=10.98,4.39Hz),3.38−3.33(2H,m),3.17(1H,d,J=9.76Hz),3.08(1H,d,J=10.00Hz),2.28−2.19(2H,m),1.96−1.92(1H,m),1.46(3H,d,J=7.32Hz),1.23(9H,s).
MS(EI)m/z:346(M+H)
(1S,6R)−体:
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.26(5H,m),5.54(1H,q,J=7.07Hz),4.12(1H,d,J=11.71Hz),3.82−3.77(1H,m),3.39(1H,m),3.29(1H,d,J=11.71Hz),3.02(1H,t,J=4.63Hz),2.91(2H,dd,J=18.29,10.24Hz),2.03−2.01(2H,m),1.53(3H,d,J=7.07Hz),1.41(9H,s).
MS(EI)m/z:346(M+H)
[参考例170]
[(1S,6S)−3−オキサ−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
[(1S,6S)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.36g,9.73mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(48.63mL)を滴下した。3日間攪拌後、反応液に90%エタノール水(30mL)、トリエチルアミン(3mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水(各100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%酢酸エチル/ヘキサン)に付した。得られた粗体を1,2−ジクロロエタン(18mL)に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド(3.40g,19.91mmol)を加え、混合物を40℃で1日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物2.39gを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.24(5H,m),5.14(2H,s),3.88(1H,dd,J=20.63,11.84Hz),3.77−3.54(6H,m),3.48(1H,t,J=10.50Hz),3.41−3.33(1H,m),2.81−2.70(1H,m),1.93−1.80(1H,m),1.44(9H,s).
MS(EI)m/z:384(M+Na)
[参考例171]
{(1S,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−3−オキサ−8−アザシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
{(1S,6R)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(709mg,2.05mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(10.26mL)を滴下した。3日間攪拌後、反応液に90%エタノール水(30mL)、トリエチルアミン(3mL)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)を加え、酢酸エチル(240mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水(各80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%酢酸エチル/ヘキサン)に付した。得られた分画を減圧濃縮後、残留物を1,2−ジクロロエタン(4mL)に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド(788mg,4.62mmol)を加え、混合物を40℃で4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物435mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.33−7.28(5H,m),5.13(2H,d,J=3.42Hz),4.48(1H,dd,J=20.75,10.50Hz),4.10−4.07(1H,m),3.77(1H,dd,J=24.05,11.11Hz),3.62−3.52(2H,m),3.38(1H,td,J=11.66,2.77Hz),3.22(1H,dd,J=10.50,6.84Hz),3.07(1H,dd,J=10.99,3.42Hz),2.24−2.21(1H,m),1.98−1.96(1H,m),1.63−1.60(1H,m),1.44(9H,s).
MS(EI);m/z:384(M+Na)
[参考例172]
[(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 2010515663
{(1S,6S)−8−ベンジルオキシカルボニル−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.30g,6.94mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、混合物を1日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、混合物をクロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルム(200mL×2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をアセトニトリル(40mL)に溶解した。窒素雰囲気下、0℃で1,1−カルボニルビス−1H−イミダゾール(1.55g,9.53mmol)を加え、混合物を1時間攪拌後、アンモニアガスを室温で吹き込んだ。酢酸エチル、水を加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付した。得られた粗体をtert−ブタノール(50mL)に溶解した。四酢酸鉛(3.98g,8.97mmol)を加え、窒素雰囲気下、混合物を80℃で一時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム(3.52g,41.86mmol)および酢酸エチルを加え、セライト濾過した。この後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物1.70gを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.31(5H,m),5.13(2H,s),4.66(1H,d,J=7.57Hz),3.86−3.57(7H,m),3.36(1H,dq,J=23.01,5.45Hz),2.63−2.55(1H,m),1.87−1.79(1H,m),1.54−1.50(1H,m),1.43(9H,s).
MS(EI)m/z:399(M+Na)
[参考例173]
{(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−ビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 2010515663
{(1S,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−3−オキサ−8−ビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル(725mg,2.01mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、混合物を15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルム(50mL×2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン(20mL)に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン(406mg,4.01mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(740mg,2.61mmol)を加え、混合物を110℃で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、ジオキサン(20mL)、6N塩酸水(20mL)を加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。減圧濃縮して、エタノール共沸後、1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(100mL×2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジ−tert−ブチル ジカーボネート(2189mg,10.03mmol)を加え、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物623mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.52−7.26(5H,m),5.13(2H,s),4.55(1H,dd,J=19.51,11.22Hz),4.45(1H,d,J=10.73Hz),4.25(1H,t,J=12.44Hz),4.13−4.08(1H,m),3.70−3.62(1H,m),3.36−3.34(1H,m),3.16−3.09(3H,m),2.02−1.97(1H,m),1.69−1.62(2H,m),1.43(9H,s).
MS(EI)m/z:399(M+Na)
[参考例174]
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン
Figure 2010515663
[(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]カルボン酸 ベンジルエステル(401mg,1.07mmol)をメタノール(20mL)に溶解した。10%パラジウム−カーボン(50%wet)(200mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を2.5時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物256mgを無色固体として得た。
MS(EI)m/z:243(M+H)
[実施例40]
7−[(1S,6R)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6R)−8−アザ−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[4,3,0]ノナン(252mg,1.04mmol)をジメチルスルホキシド(8mL)に溶解し、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(450.6mg,1.25mmol)、トリエチルアミン(315.7mg、3.12mmol)を加え、混合物を40℃で17時間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(30mL)、トリエチルアミン(3mL)を加え、80℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層に0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH8に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物302mgを淡黄色結晶として得た。
mp:132−134℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.41(1H,s),7.66(1H,d,J=14.63Hz),4.99(1H,d,J=63.90Hz),4.04−4.03(2H,m),3.91−3.88(1H,m),3.82(2H,t,J=11.22Hz),3.68−3.62(2H,m),3.59(3H,s),3.51(1H,d,J=11.95Hz),3.37(1H,d,J=10.98Hz),2.23−2.20(1H,m),1.93−1.91(1H,m),1.57−1.47(3H,m).
Anal;Calcd for C2123・0.5HO0.4CHCl:C, 55.42;H, 5.30;N, 9.06;F, 8.19.Found:C, 55.19;H, 5.19;N, 9.09;F, 8.32.
MS(EI)m/z:436(M+H)
IR(ATR)ν:2943,2887,2845,1720,1622,1516,1452,1346,1323,1275cm−1
[実施例41]
7−[(1S,6R)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン(187mg,0.77mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解し、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(316.5mg,0.92mmol)、トリエチルアミン(93.6mg、0.92mmol)を加え、混合物を14日間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(18mL)、トリエチルアミン(2mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。この後、PTLC精製(5%メタノール/クロロホルム)に付して得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで2回洗浄した。水層に0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.9に調整後、5%メタノール/クロロホルムにて2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物51mgを無色結晶として得た。
mp:158−160℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.44(1H,d,J=3.17Hz),7.67(1H,d,J=14.16Hz),5.01(1H,d,J=64.94Hz),4.16(1H,t,J=6.71Hz),4.07(1H,dt,J=9.93,4.46Hz),4.01(1H,d,J=10.01Hz),3.95−3.92(1H,m),3.85(1H,d,J=11.96Hz),3.62−3.54(1H,m),3.47(1H,d,J=11.72Hz),3.17(1H,d,J=9.77Hz),3.06(1H,d,J=10.01Hz),2.48(3H,s),2.20−2.15(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.65−1.60(2H,m),1.26−1.19(1H,m).
Anal;Calcd for C2123・0.75HO・0.25EtOH:C, 58.10;H, 5.90;N, 9.45;F, 8.55.Found:C, 58.35;H, 5.86;N, 9.19;F, 8.53.
MS(EI)m/z:420(M+H)
IR(ATR)ν:3365,2945,2839,1716,1616,1510,1466,1454,1431,1342,1311,1265,1215cm−1
[参考例175]
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン
Figure 2010515663
{(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−ビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル}カルボン酸 ベンジルエステル(610mg,1.62mmol)をメタノール(20mL)に溶解した。10%パラジウム−カーボン(50%wet)(200mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を3時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物362mgを無色固体として得た。
MS(EI)m/z:243(M+H)
[実施例42]
10−[(1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−(S)−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン(147.7mg,0.61mmol)をジメチルスルホキシド(2.5mL)に溶解し、9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸・BFキレート(211.3mg,0.64mmol)、トリエチルアミン(185.7mg、1.83mmol)を加え、混合物を40℃で18時間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(33mL)、トリエチルアミン(3mL)を加え、80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去して10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−アンモニア水に溶解し、加熱攪拌した。アンモニアを気化させた後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物180mgを無色結晶として得た。
mp:>300℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.31(1H,s),7.51(1H,d,J=14.63Hz),4.58(1H,d,J=7.07Hz),4.45(1H,dd,J=11.34,1.83Hz),4.27(1H,d,J=11.22Hz),4.08(1H,dd,J=11.22,3.66Hz),3.93(1H,d,J=10.49Hz),3.78(1H,dd,J=10.37,3.05Hz),3.75−3.68(1H,m),3.55(1H,d,J=10.98Hz),3.49−3.43(2H,m),3.29(1H,d,J=10.00Hz),2.04−2.01(1H,m),1.81−1.72(2H,m),1.52(3H,d,J=6.59Hz).
Anal;Calcd for C2022FN・1.5HO:C, 55.81;H, 5.85;N, 9.76;F, 4.41.Found:C, 55.80;H, 5.89;N, 9.74;F, 4.34.
MS(EI)m/z:404(M+H)
IR(ATR)ν:3498,3407,3224,3045,2956,2877,1616,1573,1523,1473,1379,1352,1306,1261cm−1
[実施例43]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−8−アザ−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサビシクロ[4,3,0]ノナン(108.8mg,0.45mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解した。6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(210.7mg,0.58mmol)、トリエチルアミン(136.3mg、1.35mmol)を加え、混合物を40℃で18時間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(30mL)、トリエチルアミン(3mL)を加え、80℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物121mgを淡黄色結晶として得た。
mp:190−192℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.36(1H,d,J=3.66Hz),7.65(1H,d,J=14.40Hz),5.06(1H,dd,J=64.09,3.54Hz),4.09(1H,dd,J=11.35,4.03Hz),4.02−3.95(2H,m),3.67−3.51(8H,m),3.24(1H,d,J=10.25Hz),2.14−2.11(1H,m),1.88−1.71(2H,m),1.54−1.48(1H,m),1.36−1.32(1H,m).
Anal;Calcd for C2123・0.25HO:C, 57.33;H, 5.38;N, 9.55;F, 8.64.Found:C, 57.28;H, 5.39;N, 9.27;F, 8.48.
MS(EI)m/z:436(M+H)
IR(ATR)ν:3502,3374,3091,2948,2881,2850,1716,1617,1513,1450,1365,1321,1309,1268,1223cm−1
[実施例44]
7−[(1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン(184.7mg,0.76mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解した。6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(289.4mg,0.84mmol)、トリエチルアミン(115.7mg,1.14mmol)を加え、混合物を7日間攪拌した。この後、反応液に90%エタノール水(22mL)、トリエチルアミン(2mL)を加え、75℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた画分を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.5に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−アンモニア水に溶解し、加熱攪拌した。アンモニアを気化させた後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物94.7mgを無色結晶として得た。
mp:159−161℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.42(1H,s),7.67(1H,d,J=14.15Hz),5.03(1H,d,J=60.24Hz),4.10−4.08(2H,m),3.96(1H,d,J=10.49Hz),3.82(1H,d,J=9.27Hz),3.68(1H,t,J=10.49Hz),3.61(1H,d,J=10.49Hz),3.49(1H,t,J=11.10Hz),3.26(1H,t,J=8.17Hz),3.08(1H,d,J=9.51Hz),2.45(3H,s),2.21−2.18(1H,m),1.84−1.57(3H,m),1.23(1H,d,J=26.10Hz).
Anal;Calcd for C2123・1.25HO:C, 57.07;H,5.82;N, 9.51;F,8.60.Found:C, 56.87;H,5.99;N, 9.49;F,8.43.
MS(EI)m/z:420(M+H)
IR(ATR)ν:3518,3251,3059,2935,2885,1720,1614,1540,1508,1441,1387,1358,1325,1306,1273cm−1
[参考例176]
(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート
Figure 2010515663
(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メタノール(25.51g,193mmol)[シンレット,第5号,533頁(1997年)参照]、およびトリエチルアミン(40.4mL,290mmol)のジクロロメタン(600mL)溶液へ、塩氷冷下、塩化メタンスルホニル(17.9mL,232mmol)を15分間かけて滴下した。同温度にて2時間攪拌後、トリエチルアミン(18.8mL,135mmol)、および塩化メタンスルホニル(7.5mL,97mmol)を追加し、混合物をさらに30分間攪拌した。反応液へ水(300mL)を加えた後、酢酸エチル(1.5L)にて抽出した。得られた有機層を水(300mL)、飽和食塩水(300mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた標記化合物粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
[参考例177]
2−アジドメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン
Figure 2010515663
(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチル メタンスルホネート粗生成物(約193mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(350mL)溶液へ、水(35mL)、およびアジ化ナトリウム(15.1g,232mmol)を加え、混合物を室温にて20時間攪拌した。反応液へ水(300mL)を加えた後、酢酸エチル(1.5L)にて抽出した。得られた有機層を水(3×200mL)、飽和食塩水(200mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、約300mLになるまで溶媒を減圧留去した。得られた標記化合物粗生成物溶液は精製せずに次の反応に用いた。
[参考例178]
2−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン
Figure 2010515663
2−アジドメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン粗生成物(約193mmol)へ、テトラヒドロフラン(500mL)、水(50mL)、トリフェニルホスフィン(35.4g,135mmol)を順に加え、混合物を60℃のオイルバス上2時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル(1L)を加え、水層を除いた。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた標記化合物粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
[参考例179]
2−(トリチルアミノ)メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン
Figure 2010515663
2−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン粗生成物(約193mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液へ、トリエチルアミン(37.7mL,270mmol)、および塩化トリチル(41.4g,149mmol)を順に加え、混合物を室温で11時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(500mL)にて希釈し、水(2×500mL)、飽和食塩水(500m)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=5:95→10:90)にて精製し、標記化合物22.2g(4ステップ,32%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.16−7.49(15H,m),4.81(1H,brs),3.97(2H,t,J=5.1Hz),2.66(2H,brs),2.02−2.04(2H,m),1.76−1.82(2H,m).
[参考例180]
2−(トリチルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール
Figure 2010515663
2−(トリチルアミノ)メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン(22.2g,62.4mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)溶液へ、室温にてボラン・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(1M,187mL,187mmol)を20分間かけて滴下した。室温にて2.5時間攪拌した後、反応液を氷冷し、3N水酸化ナトリウム水溶液(208mL,624mmol)を10分間かけて滴下した。続いて、同温度にて31%過酸化水素水溶液(69mL,629mmol)を10分間かけて滴下し、その後室温にて混合物を1時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル(2×300mL)にて抽出した。合わせた有機層を水(300mL)、飽和食塩水(300mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去後、残留物をジクロロメタン/へキサンの混合溶媒(1:1,80mL)に懸濁した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧留去して標記化合物18.54g(80%)を淡黄色ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.41−7.46(6H,m),7.26−7.33(6H,m),7.18−7.23(3H,m),3.81−3.84(1H,m),3.73−3.76(1H,m),3.60−3.66(1H,m),3.25−3.32(1H,m),3.05−3.10(1H,m),2.64(1H,dd,J=11.6,7.7Hz),2.35(1H,dd,J=11.7,4.9Hz),2.13−2.21(1H,m),1.83−1.86(1H,m),1.62−1.68(1H,m),1.38−1.48(1H,m).
[参考例181]
2−(トリチルアミノ)メチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン
Figure 2010515663
2−(トリチルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(18.54g,49.6mmol)、およびトリエチルアミン(45mL,323mmol)のジメチルスルホキシド(150mL)溶液へ、窒素雰囲気下、室温にて三酸化硫黄・ピリジン錯体(23.7g,149mmol)のジメチルスルホキシド(150mL)溶液を加えた。混合物を同温度にて10時間攪拌した。反応液を氷水(1L)に注ぎ、酢酸エチル(2×1L)にて抽出した。この後、有機層を合わせ、水(2×1L)、飽和食塩水(1L)にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=5:95→10:90→20:80)にて精製し、標記化合物9.56g(52%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.44−7.47(6H,m),7.15−7.28(9H,m),3.93−4.00(2H,m),3.65−3.72(1H,m),2.41−2.61(4H,m),1.99−2.20(2H,m).
[参考例182]
6−(トリチルアミノ)メチル−7−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
Figure 2010515663
2−(トリチルアミノ)メチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(9.56g,25.7mmol)、シアン化ナトリウム(2.52g,51.4mmol)、塩化アンモニウム(2.75g,51.4mmol)、炭酸アンモニウム(10.18g,128.7mmol)、濃アンモニア水(50mL)、およびエタノール(50mL)の混合物を、窒素雰囲気下、60℃のオイルバス上で4.5時間攪拌した。炭酸アンモニウム(10.18g,128.7mmol)を追加し、混合物を同温度にてさらに19.5時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL,100mL)にて抽出した。この後、有機層を合わせ、水(2×100mL)、飽和食塩水(100mL)にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去して標記化合物11.35g(定量的)を無色アモルファスとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.65(1H,s),7.38−7.49(6H,m),7.15−7.30(9H,m),5.79(1H,s),3.97(1H,dm,J=13.2Hz),3.68(1H,dd,J=7.1,5.1Hz),3.51(1H,dt,J=11.2,4.4Hz),2.34(1H,dd,J=12.1,5.0Hz),2.18−2.23(1H,m),2.05−2.14(1H,m),1.81(1H,brd,J=13.4Hz),1.55−1.70(2H,m).
[参考例183]
(2R,3R)−3−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
6−(トリチルアミノ)メチル−7−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(10.69g,24.2mmol)を室温でトリフルオロ酢酸(50mL)に溶解し、混合物を15分間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え、溶媒を減圧留去した。この後、残留物に水(200mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(2×100mL)にて洗浄した。
得られた水溶液(約250mL)へ、水酸化ナトリウム(40g,1.0mol)を加え、混合物を130℃のオイルバス上で16時間加熱還流した。反応液を氷冷後、濃塩酸を徐々に加えてpH7.0とし、溶媒を減圧留去した。
得られた残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液(75mL)、および1,4−ジオキサン(150mL)に懸濁した。室温にてジ−tert−ブチル ジカーボネート(52.8g,242mmol)を加え、混合物を同温度にて5日間攪拌した。溶媒を減圧留去した。この後、残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液(300mL)に懸濁し、ジイソプロピルエーテル(3×300mL)にて洗浄した。得られた水層へ、氷冷下、濃塩酸を徐々に加えてpH7.0とした。溶媒を減圧溜去した。残留物をメタノール(100mL)に懸濁後、濾過により大部分の塩化ナトリウムを取り除いた(2回)。この後、イオン交換樹脂HP−20(メタノールにて溶出)を用いて精製し、標記化合物1.21g(3ステップ,18%)を淡褐色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:3.99−4.03(1H,m),3.69−3.73(1H,m),3.53(1H,t,J=12.0Hz),3.00−3.12(2H,m),2.00−2.06(1H,m),1.70−1.87(2H,m),1.52−1.56(1H,m),1.43(9H,s).
[参考例184]
(2R,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(2R,3R)−3−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸(1.09g,3.99mmol)、およびトリエチルアミン(1.11mL,7.96mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)/水(10mL)溶液へ、氷冷下、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.49g,5.98mmol)を加え、混合物を室温にて15時間攪拌した。反応液へ酢酸エチル(150mL)を加えて希釈し、1N塩酸(50mL)にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98→5:95)にて精製した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)に溶解し、ジエチルエーテル(2×20mL)にて洗浄することにより、除ききれなかったベンジルアルコールを除去した。得られた水層へ濃塩酸を加えてpH1〜2とし、ジクロロメタン(2×80mL)にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去して標記化合物1.08g(66%)を白色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.28−7.37(5H,m),5.53(1H,brs),5.07−5.20(2H,m),4.94(1H,brs),3.99(1H,dd,J=11.1,4.5Hz),3.65(1H,m),3.30−3.55(2H,m),3.17(1H,m),2.59(1H,m),2.06(1H,m),1.73(1H,m),1.51−1.57(1H,m),1.43(9H,m).
MS(ESI);m/z:309(M−Boc+2H)
[参考例185]
(1R,6R)−6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
室温で、(2R,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸(1.08g,2.64mmol)を4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液に溶解した。混合物を同温度にて20分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジオキサンを加えて共沸し(2回)、残留物921mg(定量的)を得た。
得られた残留物691mg(2.00mmol)をN,N−ジイイソプロピルエチルアミン(1.75mL,10.0mmol)とともにジクロロメタン(25mL)に溶解した。室温にて塩化ビス(2−オクソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニル(1.02g,4.01mmol)を加え、同温度にて18時間攪拌した。反応液へクロロホルム(50mL)を加えて希釈し、1規定塩酸(30mL)、水(30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、および飽和食塩水(30mL)にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を室温で減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98→5:95)にて精製し、標記化合物834mg(定量的)を淡褐色ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.23−7.38(5H,m),5.60(1H,brs),5.42(1H,brs),5.12(2H,s),4.06(1H,dd,J=11.7,5.4Hz),3.55−3.67(2H,m),3.38−3.43(1H,m),3.33(1H,t,J=4.2Hz),2.68−2.76(1H,m),1.82−1.94(1H,m),1.55−1.65(2H,m).
MS(ESI);m/z:291(M+H)
[参考例186]
(1R,6R)−8−ベンジル−6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1R,6R)−6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(818mg,約1.96mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム(55%ミネラルオイルディスパージョン,111mg,2.54mmol)を加え、混合物を同温度にて20分間攪拌した。次に、臭化ベンジル(0.304mL,2.56mmol)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液(30mL)にあけ、酢酸エチル(100mL)にて抽出した。得られた有機層を水(2×30mL)、および飽和食塩水(30mL)にて洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=50:50→メタノール:クロロホルム=1:99→2:98)にて精製し、標記化合物224mg(0.59mmol,3ステップ,30%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.16−7.39(5H,m),5.38(1H,brs),5.09−5.20(2H,m),4.46(2H,s),4.02(1H,dd,J=11.5,5.7Hz),3.50−3.57(2H,m),3.23(1H,t,J=9.2Hz),3.13(1H,dd,J=9.2,6.7Hz),2.75(1H,m),1.84−1.94(1H,m),1.61−1.68(1H,m),1.53−1.56(1H,m),
MS(ESI);m/z:381(M+H)
[参考例187]
(1R,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1R,6R)−8−ベンジル−6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(220mg,0.58mmol)のメタノール(10ml)溶液へ、10%パラジウム炭素触媒(50%wet,80mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物143mg(定量的)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.24−7.38(5H,m),4.58(1H,d,J=15.1Hz),4.38(1H,d,J=14.9Hz),4.09(1H,dd,J=11.6,5.5Hz),3.40−3.58(3H,m),3.17(1H,dd,J=8.1,6.1Hz),2.53(2H,brs),2.04−2.15(2H,m),1.72−1.79(1H,m),1.55−1.60(1H,m).
MS(ESI);m/z:247(M+H)
[参考例188]
(1R,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
Figure 2010515663
(1R,6R)−6−アミノ−8−ベンジル−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(140mg,0.57mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液へ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(65mg,1.71mmol)を加え、混合物を室温にて30分攪拌した。反応液を氷冷した。水(0.06mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.06mL)、水(0.18mL)を順次注意深く加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、無水硫酸マグネシウムを加え、混合物を10分間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチル ジカーボネート(252mg,1.15mmol)を加え、混合物を室温にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、この後、得られた残留物をPTLC(メタノール:クロロホルム=2:98)にて精製し、標記化合物50mg(0.152mmol,2ステップ,26%)を無色透明ガム状固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.20−7.30(5H,m),4.93(1H,brs),4.02(1H,dd,J=11.6,5.2Hz),3.81(2H,s),3.48−3.61(3H,m),3.07(1H,t,J=8.0Hz),2.67−2.71(2H,m),2.52(1H,m),1.55−1.90(3H,m),1.47(9H,s).
MS(ESI);m/z:333(M+H)
[実施例45]
7−[(1R,6S)−6−アミノ−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(50mg,0.152mmol)のメタノール(10mL)溶液へ10%パラジウム炭素触媒(50%wet,50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して(1R,6S)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン45mgを得た。
得られた(1R,6S)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(45mg)、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(572mg,1.67mmol)、トリエチルアミン(0.128mL,0.92mmol)、およびジメチルスルホキシド(0.5mL)の混合物を40℃のオイルバス上19時間攪拌した。続いて、反応液へエタノール(16mL)、水(4mL)、およびトリエチルアミン(2mL)を加え、110℃のオイルバス上2.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物へ10%クエン酸水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(60mL)にて抽出した。有機層を水(20mL×2)、飽和食塩水(20mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を室温で濃塩酸(10mL)に溶解した。得られた酸性水溶液を分液ロートに移した後、クロロホルム(5×30mL,3×50mL)にて洗浄した。水層に氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノールに懸濁して濾過し、濾液を減圧留去した。この後、残留物を再びメタノールに懸濁して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し、さらにジエチルエーテルを用いて結晶化、精製して標記化合物10mg(16%)を淡黄色粉末として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:8.78(1H,s),7.79(1H,d,J=12.9Hz),3.60−4.20(5H,m),3.58(3H,s),3.40−3.50(3H,m),2.02(2H,m),1.60−1.80(2H,m),1.05−1.35(3H,m),0.81(1H,m).
Anal. Calcd for C2124FN・0.25HO・0.25EtO:C, 59.99;H, 6.18;N, 9.54.Found:C, 59.94;H, 5.94;N, 9.12.
MS(EI)m/z:417(M).
HRMS(FAB)CalcdforC2124FN:417.1700.Found:417.1695.
[実施例46]
(3S)−10−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸
Figure 2010515663
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.0 1,3]ノナン(160mg,0.666mmol)のジメチルスルホキシド(1.27ml)溶液に、トリエチルアミン(0.266ml,1.91mmol)及び(3S)−9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸・BFキレート(209mg,0.635mmol)を加え、混合物を35℃で16時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1混合溶液(10ml)及びトリエチルアミン(1ml)を加えて2.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物に10%クエン酸水溶液(40ml)を加えて、酢酸エチル(50ml)で抽出した。界面部分をクロロホルムで抽出した。有機層をそれぞれ水(40ml)、飽和食塩水(40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99.5:0.5→99:1→98:2→96:4→92:8)で精製した。得られた残留物224mgを氷冷下、濃塩酸(1.5ml)に溶解後、室温で15分間撹拌した。水層をクロロホルム(25ml×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(80ml×3、60ml×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物(190mg)に熱エタノール(約100ml)に溶解し、ひだ折りろ紙で不溶物をろ去した。ろ液を加熱攪拌することにより溶媒を徐々に留去した。溶液が約10〜20mlになるまで濃縮後、室温で一終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。60℃で一終夜減圧乾燥して標記化合物120mgを淡黄色結晶として得た。
H−NMR(0.1NNaOD)δ:8.32(1H,s),7.53(1H,d,J=14.46Hz),4.61−4.59(1H,m),4.48(1H,dd,J=11.52,1.96Hz),4.32−4.30(2H,m),3.85(1H,dd,J=10.54,2.70Hz),3.49(1H,d,J=9.80Hz),3.29(1H,d,J=10.30Hz),1.95−1.91(2H,m),1.75(1H,dd,J=12.50,8.58Hz),1.52(3H,d,J=6.86Hz),1.31−1.17(3H,m),0.82−0.76(2H,m).
Anal.CalcdforC2122FN:C,63.15;H,5.55;F,4.76;N,10.52.
Found:C,62.94;H,5.53;F,4.62;N,10.40.
MS(ESI)m/z:400(M+H)
IR(ATR):3370,2933,2877,1708,1618,1523,1463,1444,1396,1353,1311,1274,1228,1145,1085,1045,985,970,956,860,831,800cm−1
[参考例189]
(3S)−3−(3−オキソ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(35ml)をドライアイス−メタノールで冷却した。オキサリロクロリド(3.45ml,39.5mmol)、ジメチルスルホキシド(4.68ml,66.0mmol)を加え、冷却下、混合物を15分間攪拌した。(3S)−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.58g,13.2mmol)のジクロロメタン(31mL)溶液を加えて、冷却下、混合物を1時間攪拌した。冷却下、トリエチルアミン(11.1ml,79.5mmol)を加え、冷却下、1時間攪拌後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え、クロロホルム(100ml×1,80ml×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(120ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→60:40→50:50→40:60→34:66→25:75)で精製し、標記化合物4.59gを白色結晶として得た。
H−NMR(CDCl)δ:9.76(1H,s),7.35−7.24(5H,m),5.49(1H,q,J=7.19Hz),3.34(1H,d,J=10.05Hz),3.13(1H,d,J=10.05Hz),2.94(1H,d,J=16.91Hz),2.44(2H,dt,J=11.52,4.72Hz),2.29(1H,d,J=16.91Hz),2.12−2.05(1H,m),1.99−1.91(1H,m),1.52(3H,d,J=7.11Hz),1.32(9H,s).
MS(ESI)m/z:346(M+H)
[参考例190]
(3S)−3−(3−オキソ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(3−オキソ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルのジクロロメタン(88.0ml)溶液に、窒素雰囲気下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(2.17ml,14.5mmol)、Eshchenmoser塩(3.66g,19.8mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。この後、Eshchenmoser塩(1.22g,6.59mmol)を追加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(150ml)を加え、クロロホルム(100ml×1,150ml×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→60:40→50:50→34:66)で精製し、標記化合物3.14gを白色結晶として得た。
H−NMR(CDCl)δ:9.51(1H,s),7.34−7.24(5H,m),6.31(1H,s),6.12(1H,s),5.47(1H,q,J=7.08Hz),3.31(1H,d,J=10.50Hz),3.22(1H,d,J=10.25Hz),2.89(1H,d,J=17.09Hz),2.75−2.64(2H,m),2.41(1H,d,J=17.09Hz),1.51(3H,d,J=7.08Hz),1.30(9H,s).
MS(ESI)m/z:358(M+H)
[参考例191]
(3S)−3−(3−ヒドロキシ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
水素化ホウ素ナトリウム(644mg,17.0mmol)に、窒素雰囲気下、エタノール(43.9ml)を加えて、氷−アセトンで冷却した。冷却下、塩化セリウム7水和物(6.55g,17.6mmol)、(3S)−3−(3−オキソ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.14g,6.55mmol)を加えた。冷却下、混合物を1時間攪拌後、塩化セリウム7水和物(1.64g,4.40mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(166mg,4.39mmol)を加えた。冷却下、混合物を30分間攪拌後、氷冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(150ml)を加えた。混合物を減圧濃縮し、エタノールを除去した。混合物を酢酸エチル(150ml×1,100ml×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10→66:34→50:50→34:66→25:75→17:83→5:95)で精製し、標記化合物2.83gを得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.35−7.23(5H,m),5.49(1H,q,J=7.11Hz),5.15(1H,d,J=1.23Hz),4.87(1H,d,J=1.23Hz),3.98(2H,d,J=6.37Hz),3.33(1H,d,J=10.30Hz),3.22(1H,d,J=10.30Hz),2.94(1H,d,J=17.16Hz),2.62(1H,d,J=14.95Hz),2.46(1H,d,J=15.44Hz),2.44(1H,d,J=17.16Hz),1.72(1H,t,J=6.25Hz),1.52(3H,d,J=7.11Hz),1.32(9H,s).
MS(ESI)m/z:360(M+H)
[参考例192]
(3S)−3−(3−ブロモ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(3−ヒドロキシ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルのジクロロメタン(113ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷水冷却し、四臭化炭素(3.24g,9.77mmol)トリフェニルホスフィン(2.57g,9.80mmol)を加えた。氷水冷却下、混合物を15分間攪拌後、減圧濃縮することにより溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→80:20→75:25→66:34)で精製し、標記化合物3.22gを白色結晶として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.34−7.22(5H,m),5.48(1H,q,J=7.19Hz),5.26(1H,s),4.89(1H,s),3.88(2H,s),3.36(1H,d,J=10.05Hz),3.21(1H,d,J=10.30Hz),2.99(1H,d,J=16.91Hz),2.72(1H,d,J=15.44Hz),2.57(1H,d,J=15.44Hz),2.44(1H,d,J=16.91Hz),1.51(3H,d,J=7.35Hz),1.30(9H,s).
MS(ESI)m/z:422(M).
[参考例193]
[(1S,5S)−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザ−ビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−3−(3−ブロモ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.22g,7.62mmol)のテトラヒドロフラン(76.2ml)溶液に、氷−アセトンで冷却下、窒素雰囲気中、1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/THF溶液(9.15ml,9.15mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液(120ml)を加え、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→83:17→80:20→75:25)で精製し、標記化合物2.47gを白色結晶として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.34−7.23(5H,m),5.46(1H,q,J=7.11Hz),4.88(2H,d,J=1.72Hz),3.31(1H,d,J=10.30Hz),3.13(2H,t,J=6.37Hz),3.08(2H,d,J=10.30Hz),2.89(1H,d,J=15.69Hz),2.72(2H,d,J=6.13Hz),2.30(1H,d,J=15.93Hz),1.47(3H,d,J=7.11Hz),1.35(9H,s).
MS(ESI)m/z:342(M+H)
[参考例194]
[(1S,5S)−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル]カルボン酸
Figure 2010515663
[(1S,5S)−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザ−ビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.47g,8.66mmol)のジクロロメタン(26.0ml)溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸(26.0ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸(×3)した。得られた残留物に、氷冷下、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(15.0ml)加え、混合物をジエチルエーテル(60ml×2)で洗浄した。氷冷下、6mol/l塩酸(4ml)を加えて酸性にし、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。有機層を合わせて水(100mL)、飽和食塩水(100ml)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物2.15gを白色結晶として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.36−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),4.93(2H,s),3.40(1H,d,J=10.30Hz),3.27(1H,dd,J=7.48,4.78Hz),3.16(1H,d,J=10.54Hz),3.02(1H,d,J=15.93Hz),2.77(2H,d,J=5.39Hz),2.38(1H,d,J=15.93Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI)m/z:342(M+H)
[参考例195]
(1S,5S)−1−アミノ−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
[(1S,5S)−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル]カルボン酸(500mg,1.75mmol)のトルエン(8.75ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(0.489ml,3.50mmol)、アジ化ジフェニルフォスフォリル(0.491ml,2.28mmol)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌後、100℃で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸(×3)した。得られた残留物に1,4−ジオキサン(4.37ml)、6mol/L塩酸(4.37ml)を加え、混合物を50℃で1時間攪拌した。反応液を水(18.0ml)で希釈し、ジエチルエーテル(60ml×2)で洗浄した。水層を1mol/l水酸化ナトリウム水溶液加えアルカリ性とし、クロロホルム(80ml×1,70ml×1)で抽出した。有機層を水(80ml)、飽和食塩水(80ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物238mgを得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.38−7.24(5H,m),5.53(1H,q,J=7.11Hz),4.92(2H,brs),3.25(1H,d,J=10.05Hz),2.79−2.73(3H,m),2.58(1H,dd,J=9.44,4.04Hz),2.40(2H,dd,J=35.17,15.57Hz),1.48(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI)m/z:257(M+H)
[参考例196]
(1S,5R)−1−アミノ−7−メチレン−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1S,5S)−1−アミノ−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(115mg,0.449mmol)のトルエン(2.24ml)溶液に、65%ナトリウム 水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム/トルエン溶液(0.539ml,1.79mmol)を加え、混合物を室温で30分間、80℃で30分間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に5mol/l水酸化ナトリウム水溶液(15.0ml)加え、トルエン(30ml×1,20ml×1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物106mgを得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.38−7.19(5H,m),4.80−4.78(2H,m),3.14(1H,q,J=6.45Hz),2.78(1H,t,J=8.21Hz),2.65−2.56(2H,m),2.47(1H,d,J=14.71Hz),2.33(1H,d,J=9.07Hz),2.22(1H,d,J=14.95Hz),2.13−2.06(3H,m),1.31(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI)m/z:243(M+H)
[参考例197]
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−7−メチレン−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−アミノ−7−メチレン−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(106mg,0.437mmol)のジクロロメタン(2.18ml)溶液に、窒素雰囲気下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(191mg,0.875mmol)を加え、混合物を室温で22時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→→88:12→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物203mgを透明油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.29−7.22(5H,m),4.86(1H,brs),4.79(2H,d,J=7.84Hz),3.16(1H,q,J=6.45Hz),2.92(1H,d,J=9.07Hz),2.76(4H,t,J=8.58Hz),2.67−2.57(4H,m),2.40(2H,d,J=9.56Hz),2.08−1.99(2H,m),1.43(9H,s),1.31(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI)m/z:343(M+H)
[参考例198]
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−7−メチレン−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−7−メチレン−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンを含む残留物(200mg,0.437mmol相当)のジクロロメタン(1.94ml)溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル(0.250ml,1.75mmol)を加え、混合物を室温で15時間、40℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→87:13→86:14→83:17→80:20→75:25)で精製し、標記化合物95.1mgを透明油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.36−7.30(7H,m),5.12(2H,s),4.92(2H,d,J=8.82Hz),4.67(1H,brs),3.74−3.72(2H,m),3.56(1H,d,J=11.77Hz),3.27−3.24(1H,m),2.72−2.68(4H,m),2.19−2.17(1H,m),1.43(9H,s).
MS(ESI)m/z:373(M+H)
[参考例199]
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン
Figure 2010515663
40%水酸化カリウム水溶液(18ml)、ジエチルエーテル(60ml)の二層溶液に氷水冷却下、開放系でN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(50%水混合物、6g)を加えて、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を調製した。
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−7−メチレン−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(175mg,0.469mmol)のジエチルエーテル(4.69ml)に、氷冷下、開放系で酢酸パラジウム(5.26mg,0.0234mmol)を加えた。この溶液に氷冷下、先に調製したジアゾメタン−ジエチル溶液(20ml)をゆっくり加え、混合物を室温で16時間攪拌した。セライトろ過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→88:12→87:13→86:14→85:15→83:17→80:20→75:25)で精製し、標記化合物138mgを透明油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.38−7.28(5H,m),5.13(2H,s),4.80(1H,d,J=9.31Hz),3.77−3.72(3H,m),3.37−3.35(1H,m),2.66(1H,s),2.05−1.97(3H,m),1.60(1H,s),1.43(10H,s),0.47−0.46(4H,m).MS(ESI)m/z:387(M+H)
[参考例200]
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン
Figure 2010515663
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン(152mg,0.393mmol)のメタノール(3.93ml)溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素触媒(45.6mg,30wt%)を加えた。水素置換後、混合物を室温で30分間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して標記化合物97.9mgを透明油状物として得た。
MS(ESI)m/z:253(M+H)
[実施例47]
7−[(1S,5R)−1−アミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン)−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン(97.9mg、0.388mmol)のジメチルスルホキシド(0.776ml)溶液に、トリエチルアミン(0.162ml,0.388mmol)及び1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸BFキレート(140mg,0.388mmol)を加え、混合物を35℃で14時間攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1混合溶液(10.0ml)及びトリエチルアミン(1.0ml)を加えて1間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、10%クエン酸水溶液(30ml)、水(30ml)、飽和食塩水(30ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製した。得られた残留物165mgを氷冷下、濃塩酸(1.0ml)に溶解後、室温で15分間撹拌した。クロロホルム(25ml×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(80ml×5)、クロロホルム/メタノール=10/1(60ml×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を熱エタノール(20ml)に溶解し、ひだ折りろ紙で不溶物をろ去した。ろ液を加熱攪拌することにより溶媒を徐々に留去した。溶液が約5mlになるまで濃縮後、室温で一終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で一終夜減圧乾燥して標記化合物86.0mgを淡黄色結晶として得た。
H−NMR(0.1NNaOD)δ:8.46(1H,s),7.70(1H,d,J=14.15Hz),5.06−5.04(1H,m),4.09−4.04(1H,m),3.92−3.86(1H,m),3.70−3.68(4H,m),3.58(1H,d,J=10.73Hz),3.53−3.49(1H,m),2.54−2.46(1H,m),2.15−2.09(1H,m),1.86−1.76(2H,m),1.67−1.46(3H,m),0.57−0.45(4H,m).
Anal.CalcdforC23250.5HO:C,60.79;H,5.77;F,8.36;N,9.25.
Found:C,60.82;H,5.73;F,8.17;N,9.23.
MS(ESI)m/z:446(M+H)
IR(ATR):2931,2850,1725,1616,1508,1434,1342,1315,1270,1209,1186,1120,1052,1014,987,927,881,850,806,746cm−1
[実施例48]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(+)−(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(363mg,1.01mmol)のメタノール(10.1ml)溶液へ10%パラジウム炭素触媒(M,約50%含水,72.6mg)を加え、ゴム風船中の水素下、混合物を室温で45分間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンを含む残留物229mgを無色透明ガム状固体として得た。
上記で得られた(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンを含む残留物(229mg)のアセトニトリル(3.84ml)溶液に 窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.423ml,3.03mmol)、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(272mg,0.960mmol)を加え、混合物を6時間加熱還流した。反応液を氷冷後、析出した結晶をろ取し、アセトニトリル、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で一終夜減圧乾燥した。得られた残留物(410mg)を氷冷下濃塩酸(3ml)に溶解後、溶液を室温で15分間撹拌した。クロロホルム(40ml×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(80ml×2)、クロロホルム/メタノール=10/1(100ml×6)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に熱エタノール(150ml)、28%アンモニア水(3〜5ml)を加えて、ひだ折りろ紙で不溶物をろ去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した、エタノールを数回に分けて加えて、アンモニアを共沸除去した。溶液が約10mlになるまで濃縮後、室温で4時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を45℃で一終夜減圧乾燥して標記化合物289mgを淡黄色結晶として得た。
H−NMR(0.1NNaOD)δ:8.44(1H,s),7.62(1H,d,J=13.73Hz),3.97−3.86(2H,m),3.59(1H,d,J=10.30Hz),3.49(1H,d,J=10.30Hz),3.32(1H,d,J=5.64Hz),2.31−2.26(1H,m),2.02(1H,dt,J=20.43,7.48Hz),1.90−1.84(1H,m),1.81−1.74(2H,m),1.70−1.63(1H,m),1.51−1.48(1H,m),1.19(2H,t,J=7.11Hz),1.07(2H,s).
Anal.CalcdforC20210.75HO:C,59.62;H,5.63;F,9.43;N,10.43.
Found:C,59.69;H,5.58;F,9.31;N,10.35.
MS(ESI)m/z:390(M+H)
IR(ATR):2956,1612,1573,1542,1508,1459,1402,1351,1317,1274,1201,1166,1106,1031,979,817,732cm−1
[参考例201]
(3S,4S)−3−アリル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
Figure 2010515663
(4S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン(333.5g,1.00mol)および臭化アリル(90.9mL,1.05mol)をテトラヒドロフラン(1.10L)に溶解した。−15℃で、リチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(1.10L,1.10mol)を滴下し、混合物を‐5℃で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)に付し、標記化合物327gを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.42−7.32(5H,m),5.93−5.80(1H,m),5.57(1H,q,J=7.1Hz),5.22−5.12(2H,m),3.56(1H,dd,J=10.0,4.9Hz),3.48−3.43(1H,m),3.34(1H,dd,J=10.3,8.1Hz),2.82(1H,dd,J=9.8,5.9Hz),2.65−2.57(1H,m),2.48−2.40(2H,m),2.32−2.24(1H,m),1.59(3H,d,J=7.6Hz),0.86(9H,s),0.00(6H,s).
[参考例202]
(3S,4S)−3−アリル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
Figure 2010515663
(3S,4S)−3−アリル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン(327g,875mmol)のトルエン溶液(1500mL)に窒素雰囲気下,Red−AlTM65%トルエン溶液(788mL,2.63mol)を1時間かけて滴下した。反応液を45℃で5時間撹拌した後、0℃に冷却し、20%(+)−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(2.00L)を加えた。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸エチル=20:1→4:1)で精製して標記化合物213gを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.29−7.10(5H,m),5.73−5.63(1H,m),4.97−4.87(2H,m),3.49(2H,d,J=6.8Hz),3.09(1H,q,J=6.6Hz),2.57−2.49(2H,m),2.39(1H,t,J=8.5Hz),2.20−2.13(1H,m),2.09−2.00(2H,m),1.91−1.83(1H,m),1.78−1.68(1H,m),1.28(3H,d,J=6.6Hz),0.85(9H,s),0.27(6H,d,J=1.0Hz).
[参考例203]
(3S,4S)−3−アリル−1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチルピロリジン
Figure 2010515663
(3S,4S)−3−アリル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン(213g,592mmol)をジクロロメタン(420mL)に溶解した。クロロギ酸ベンジル(169.2mL,1.19mol)を滴下した。混合物を55℃で10時間撹拌した後、室温で14時間撹拌した。さらに反応液に1M塩酸エタノール溶液(250mL,250mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:1)で精製し、標記化合物140gを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.25(5H,m),5.75(1H,brs),5.13−5.02(4H,m),3.76−3.54(4H,m),3.31−3.23(1H,m),3.15−3.07(1H,m),2.32−2.26(1H,m),2.14−2.03(3H,m).
[参考例204]
(3S,4S)−4−アリル−1−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
二塩化オキサリル(48.0mL,559mmol)をジクロロメタン(1000mL)に溶解した。−70℃でジメチルスルホキシド(39.7mL,559mmol)を滴下し、混合物を15分間撹拌した。反応液に(3S,4S)−3−アリル−1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチルピロリジン(140g,508mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液を滴下し、混合物を50分間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(354mL,2.54mol)を滴下後、混合物を−10℃で10分間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をtert−ブチルアルコール(250mL)とテトラヒドロフラン(750mL)の混合溶液に溶解した。2−メチル−2−ブテン(538mL,5.08mol)を加えた後、0℃で亜塩素酸ナトリウム(60.3g,533mmol)とりん酸二水素ナトリウム二水和物(238g,1.52mol)の水(250ml)懸濁液を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、1規定塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン(1000mL)に溶解した。N,N‘−ジイソプロピル−O−tert−ブチルイソウレア(509g,2.54mol)を滴下し、混合物を50℃で4時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1)で精製し、標記化合物126gを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.36−7.31(5H,m),5.81−5.65(1H,m),5.14−5.07(2H,m),5.06−5.00(2H,m),3.77−3.63(2H,m),3.58−3.49(1H,m),3.13−3.01(1H,m),2.71−2.59(1H,m),2.48(1H,brs),2.36−2.26(1H,m),2.16−2.04(1H,m),1.45(9H,s).
[参考例205]
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−ホルミルビニル)ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4S)−4−アリル−1−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(70.0g,203mmol)をテトラヒドロフラン(350mL)と水(350mL)の混合溶液に溶解した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(86.7g,406mmol)を加えた後、四酸化オスミウム(触媒量)を順に加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン(700mL)に溶解した。ヨウ化N,N−ジメチルメチレンアンモニウム(56.3g,305mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(33.4mL,223mmol)を滴下し、混合物を室温で59時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=24:1→4:1)で精製し、標記化合物56.7gを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:9.55(1H,d,J=5.1Hz),7.40−7.28(5H,m),6.38(1H,d,J=2.0Hz),6.15(1H,d,J=3.2Hz),5.13(2H,d,J=4.1Hz),3.89−3.74(2H,m),3.60(1H,t,J=9.6Hz),3.49−3.41(1H,m),3.29(1H,dt,J=30.0,9.7Hz),3.15−3.07(1H,m),1.41(9H,s).
[参考例206]
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(ヒドロキシメチル)ビニル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
塩化セリウム(III)7水和物(57.0g,153mmol)をエタノール(700mL)に溶解した。0℃で水素化ホウ素ナトリウム(5.79g,153mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。反応液に0℃で(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−ホルミルビニル)ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(55.0g,153mmol)のエタノール(700mL)溶液を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液と水、及び酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=24:1→2:1)で精製し、標記化合物42.2gを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.28(5H,m),5.20(1H,brs),5.17−5.10(2H,m),5.04(1H,d,J=5.4Hz),4.16−4.09(3H,m),3.87−3.77(2H,m),3.52(1H,dd,J=17.2,8.9Hz),3.29(1H,q,J=10.9Hz),3.18−2.98(2H,m),1.43(9H,s).
[参考例207]
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(ブロモメチル)ビニル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(ヒドロキシメチル)ビニル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(30.0g,83.0mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(23.2g,87.2mmol)及び四臭化炭素(29.4g,87.2mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。この後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1→1:1)で精製し、標記化合物26.9gを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.30(5H,m),5.34(1H,s),5.16−5.12(3H,m),3.99(2H,q,J=10.6Hz),3.91−3.78(2H,m),3.59−3.53(1H,m),3.34−3.22(2H,m),3.08−2.96(1H,m),1.44(9H,s).
[参考例208]
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−メチレン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(ブロモメチル)ビニル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(22.8g,53.7mmol) および1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(19.5mL,161mmol)をテトラヒドロフラン(220mL)とトルエン(220mL)の混合溶液に溶解した。−78℃で、リチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(80.6mL,80.6mmol)を滴下した後、混合物を室温で5分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=24:1→2:1)に付し、標記化合物8.34gを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.24(5H,m),5.14(2H,d,J=2.4Hz),4.98−4.88(2H,m),3.93−3.76(2H,m),3.66(1H,d,J=11.7Hz),3.59−3.54(1H,m),3.45−3.38(1H,m),3.24(1H,dt,J=16.4,2.6Hz),2.67−2.57(1H,m),1.46(9H,s).
[参考例209]
(1S,5S,6R)−/(1S,5S,6S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−ヒドロキシメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−メチレン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.00g,5.82mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解した。9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン,ダイマー(0.5Mテトラヒドロフラン溶液)(17.5mL,8.73mmol)を滴下した後、混合物を2時間撹拌した。反応液に0℃で3M水酸化ナトリウム水溶液(3.49mL,10.5mmol)および30%過酸化水素水(2.47mL)を滴下した後、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1→1:2)に付し、標記化合物の異性体A(低極性異性体)1.58g及び標記化合物の異性体B(高極性異性体)50.0mgを無色シロップとして得た。
異性体A;H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.40−7.30(5H,m),5.17(2H,s),4.00(1H,d,J=12.4Hz),3.75−3.54(4H,m),3.42(1H,d,J=11.7Hz),3.29(1H,dd,J=12.6,7.9Hz),3.09(1H,t,J=8.2Hz),2.74−2.64(1H,m),2.67−2.54(1H,m),1.47(9H,s).
異性体B;H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.28(5H,m),5.17(2H,s),3.86−3.56(6H,m),3.38(1H,dd,J=11.6,6.0Hz),2.85−2.78(1H,m),2.32−2.22(1H,m),2.19−2.09(1H,m),1.45(9H,s).
[参考例210]
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体A由来)
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−ヒドロキシメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体A)(1.51g,4.18mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解した。0℃でトリエチルアミン(1.28mL,9.20mmol)および塩化クロロメチルスルホニル(746μL,8.36mmol)を滴下した後、混合物を15分間撹拌した。0℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(16.7mL,16.7mmol)を滴下した後、混合物を16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1→1:1)に付し、標記化合物1.01gを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.40−7.31(5H,m),5.18(2H,s),4.48−4.26(2H,m),3.99(1H,d,J=12.7Hz),3.72(1H,brs),3.43(1H,d,J=12.6Hz),3.31(1H,dd,J=13.2,7.8Hz),3.11(1H,t,J=8.0Hz),2.96−2.79(1H,m),2.62−2.53(1H,m),1.69−1.60(1H,m),1.48(9H,s).
[参考例211]
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体B由来)
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−ヒドロキシメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体B)(180mg,498μmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。0℃でトリエチルアミン(153μL,1.10mmol)および塩化クロロメチルスルホニル(89.0μL,996μmol)を滴下した後、混合物を15分間撹拌した。0℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解した。0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(1.99mL,1.99mmol)を滴下した後、混合物を2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1→1:1)に付し、標記化合物80.6mgを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.40−7.31(5H,m),5.17(2H,s),4.52−4.31(2H,m),3.89−3.56(3H,m),3.38(1H,dd,J=12.0,6.6Hz),2.89(1H,t,J=5.6Hz),2.40−2.25(2H,m),2.06−2.02(1H,m),1.46(9H,s).
[参考例212]
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体A由来)
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体A由来)(887mg,2.44mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(4mL)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液をジエチルエーテルで洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸を加えpH2〜3とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物のアセトニトリル(16mL)溶液に、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(594mg,3.66mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応液にアンモニアガスを1.5時間導入した。この後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のtert−ブチルアルコール(16mL)溶液に、四酢酸鉛(2.16g,4.88mmol)を加え、混合物を80℃で15分間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム(2.50g)及びジエチルエーテルを加え、混合物を氷冷下で30分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→1:1)で精製し、標記化合物754mgを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.40−7.29(5H,m),5.16(2H,s),4.89−4.79(1H,m),4.53−4.27(2H,m),3.91(1H,d,J=12.5Hz),3.77(1H,d,J=11.5Hz),3.51−3.40(1H,m),3.33−3.26(1H,m),3.00−2.86(2H,m),2.37−2.23(1H,m),1.87(1H,dd,J=13.1,6.7Hz),1.45(9H,s).
[参考例213]
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体B由来)
Figure 2010515663
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体B由来)(660mg,1.82mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(3mL)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液をジエチルエーテルで洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸を加えpH2〜3とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のアセトニトリル(12mL)溶液に、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(443mg,2.73mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応液にアンモニアガスを1.5時間導入した。この後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のtert−ブチルアルコール(12mL)溶液に、四酢酸鉛(1.61g,3.64mmol)を加え、混合物を80℃で15分間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム(2.00g)及びジエチルエーテルを加え、混合物を氷冷下で30分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=16:1→1:1)で精製し、標記化合物590mgを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.39−7.30(5H,m),5.15(2H,s),4.89−4.74(1H,m),4.58−4.32(2H,m),3.91(1H,d,J=11.7Hz),3.76−3.46(3H,m),2.83−2.66(1H,m),2.31(1H,dd,J=10.7,8.8Hz),2.19−2.05(2H,m),1.43(9H,s).
[参考例214]
(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体A由来)
Figure 2010515663
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体A由来)(625mg,1.65mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解した。20%水酸化パラジウム炭素(50%wet)(200mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を1時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残留物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記化合物403mgを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.89−4.78(1H,m),4.66−4.39(2H,m),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.07−2.78(4H,m),2.71(1H,d,J=10.3Hz),2.34−2.26(1H,m),1.90(1H,dd,J=12.7,8.3Hz),1.46(9H,s).
[参考例215]
(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体B由来)
Figure 2010515663
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体B由来)(305mg,806μmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。20%水酸化パラジウム炭素(50%wet)(100mg)を加え、水素雰囲気下、混合物を1時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残留物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記化合物196mgを無色シロップとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:4.82(1H,brs),4.58−4.39(2H,m),3.16(1H,d,J=11.2Hz),3.06(1H,dd,J=11.1,5.2Hz),2.85(2H,dd,J=19.3,11.7Hz),2.65−2.53(1H,m),2.27−1.86(3H,m),1.44(9H,s).
[実施例49]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体A由来)
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体A由来)(209mg,855μmol)のスルホラン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(143μL,1.03mmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(309mg,855μmol)を加えた。混合物を40℃で87時間撹拌した。反応液にエタノール(20mL)、水(2mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加えて2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→9:1)に付した。得られた油状物(1.02g)を氷冷下、濃塩酸(5ml)に溶解後、室温で15分間撹拌した。反応液をクロロホルムで5回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH11とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層を展開溶媒として用いた)で精製後、得られた画分を減圧下濃縮した。得られた残留物をエタノールで再結晶して標記化合物120mgを白色固体として得た。
mp:122−125℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,brs),7.74(1H,d,J=13.4Hz),5.00(1H,d,J=64.5Hz),4.70−4.49(2H,m),4.09−4.01(1H,m),3.75−3.54(6H,m),3.14(1H,d,J=10.5Hz),3.02−2.89(1H,m),2.65(1H,t,J=7.8Hz),2.16(1H,t,J=11.8Hz),2.00(1H,dd,J=12.7,7.8Hz),1.67−1.41(2H,m).
Anal.Calcd for C2122・2.5HO:C, 52.28;H, 5.64;N, 8.71.Found:C, 52.03;H, 5.50;N, 8.47.
IR(KBr)ν:3404,2963,1731,1619,1579,1541,1452,1392,1360,1320,1293,1270,1053cm−1
[実施例50]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体B由来)
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体B由来)(196mg,806μmol)のスルホラン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(135μL,967μmol)および6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(291mg,806μmol)を加えた。混合物を、40℃で111時間撹拌した。反応液にエタノール(10mL)、水(1mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加えて混合物を1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→9:1)に付した。得られた油状物(515mg)を氷冷下、濃塩酸(5ml)に溶解後、室温で15分間撹拌した。反応液をクロロホルムで5回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH11とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層を展開溶媒として用いた)で精製後、得られた画分を減圧下濃縮した。得られた残留物をエタノールで再結晶して標記化合物125mgを白色固体として得た。
mp:193−195℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,brs),7.73(1H,d,J=13.7Hz),4.98(1H,d,J=65.2Hz),4.68−4.48(2H,m),4.10−4.04(1H,m),3.76−3.67(5H,m),3.58−3.52(1H,m),3.22(1H,d,J=10.5Hz),2.46−2.41(1H,m),2.40−2.22(2H,m),1.96−1.87(1H,m),1.69−1.44(2H,m).
Anal.Calcd for C2122:C, 57.66;H, 5.07;F, 13.03;N, 9.61.Found:C, 57.42;H, 5.07;F, 12.98;N, 9.53.
IR(KBr)ν:3393,3086,3063,3034,2954,2930,2897,2872,1720,1621,1514,1452,1395,1365,1344,1318,1288,1273,1186,1123,1108,1060,1038,1020cm−1
[実施例51]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体A由来)
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体A由来)(157mg,643μmol)、7−ブロモ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(226mg,643μmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホフィノ)−1,1‘−ジナフチル(273mg,438μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(134mg,146μmol)、炭酸セシウム(381mg、1.17mmol)のジオキサン(5.00mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で30分間、100℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→酢酸エチル)に付した。
得られた淡黄色泡状物質のエタノール(5mL)溶液に、0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液(1.21mL)を加え、室温で30時間撹拌した。反応液に0℃で10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた残留物を0℃で濃塩酸(5mL)に溶解した。混合物を15分間撹拌後、クロロホルムで5回洗浄した。水層を0℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12とし、次いで塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層を展開溶媒として用いた)で精製した。この後、得られた画分をエタノールで再結晶し標記化合物28.5mgを白色固体として得た。
mp:130−133℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.46(1H,d,J=3.2Hz),7.73(1H,d,J=13.8Hz),5.01(1H,d,J=64.2Hz),4.78−4.46(2H,m),4.13−4.06(1H,m),3.91−3.84(1H,m),3.51(1H,d,J=9.6Hz),3.34(1H,d,J=11.0Hz),2.99−2.87(2H,m),2.71−2.64(4H,m),2.24−2.12(2H,m),1.66−1.55(1H,m),1.29−1.16(1H,m).
Anal.Calcd for C2122・2.25HO・0.25IPA:C, 54.77;H, 6.02;F, 11.95;N, 8.81.Found:C, 54.82,H, 5.71;F, 11.84;N, 8.85.
IR(KBr)ν:3414,2970,1723,1616,1580,1546,1508,1458,1434,1394,1363,1320,1103,1023cm−1
[参考例216]
エチル 2−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−3−メチルベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリレート
Figure 2010515663
2,5−ジフルオロ−4−ブロモ−3−メチル安息香酸(10.7g,42.4mmol)をトルエン(160mL)に溶解した。チオニルクロリド(5.00mL,63.9mmol)およびジメチルホルムアミド(5.0mL)を加え、混合物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残留物にテトラヒドロフラン(300mL)に溶解した。エチル 3−ジメチルアミノアクリレート(7.30ml,50.9mmol)およびトリエチルアミン(7.60mL,54.5mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残留物にジクロロメタンおよび水を加え分液した。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1→1:2)に付し、標記化合物(11.35g)を黄色オイルとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.81−7.74(1H,m),7.27−7.16(1H,m),4.00(2H,q,J=7.1Hz),3.31(3H,br s),2.89(3H,br s),2.35(3H,d,J=2.9Hz),0.97(3H,t,J=7.1Hz).
[参考例217]
エチル 7−ブロモ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
Figure 2010515663
エチル 2−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−3−メチルベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリレート(11.4g,30.2mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解した。(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピルアミン・トシル酸塩(8.24g,33.3mmol)を加え、混合物を−25℃まで冷却した。−25℃下で、反応液にトリエチルアミン(6.60mL,47.4mmol)を滴下し、混合物を−15℃で1時間、0℃で2時間半撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、アミノアクリレート体を黄色オイルとして得た。得られたアミノアクリレート体をN,N−ジメチルホルムアミド(350mL)に溶解した。炭酸セシウム(19.8g,60.9mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1→1:2)に付し、標記化合物(2.98g)を無色粉末として得た。
H−NMR(CDCl)δ:8.56(1H,d,J=3.2Hz),8.06(1H,d,J=8.1Hz),4.98−4.73(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),3.91−3.82(1H,m),2.85(3H,s),1.61−1.22(2H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz).
[参考例218]
7−[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
Figure 2010515663
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(318mg,1.21mmol)、7−ブロモ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(426mg,1.10mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(183mg,0.331mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(101mg,0.110mmol)、炭酸セシウム(718mg、2.20mmol)のジオキサン(5.51mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で30分間、100℃で11時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびクロロホルム(×3)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90:10→50:50→33:67→酢酸エチル)で精製し、標記化合物436mgを淡黄色泡状物質として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:8.54(1H,d,J=2.9Hz),7.96(1H,d,J=12.9Hz),4.99(1H,brs),4.94−4.72(1H,m),4.39(2H,q,J=7.1Hz),3.91−3.79(2H,m),3.62(2H,s),3.49−3.41(1H,m),2.91−2.76(1H,m),2.62(3H,s),2.42−2.12(4H,m),1.45(9H,s),1.61−1.43(1H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.34−1.21(1H,m).
MS(ESI)m/z:568(M+H)
[参考例219]
7−[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
7−[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(436mg、0.769mmol)のエタノール(5mL)溶液に、0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液(0.845mL)を加え、混合物を室温で13時間撹拌した。さらに、0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液(0.845mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、エタノールを減圧下留去した。残留物を水で希釈後、ジクロロメタン(×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1→1:1→1:2→酢酸エチル)で精製し、表題化合物342mgを無色泡状物質として得た。
H−NMR(CDCl)δ:14.98(1H,s),8.78(1H,d,J=2.9Hz),7.95(1H,d,J=12.7Hz),5.03−4.77(2H,m),4.02−3.87(2H,m),3.77−3.64(2H m),3.57−3.49(1H,m),2.98−2.83(1H,m),2.66(3H,s),2.43−2.12(4H,m),1.70−1.53(1H,m),1.46(9H,s),1.40−1.26(1H,m).
MS(ESI)m/z:540(M+H)
[実施例52]
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
7−[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(414mg、0.767mmol)を0℃で濃塩酸(4mL)に溶解し、混合物を0℃で1時間撹拌した。水層をクロロホルム(×3)で洗浄した。水層を0℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12とし、次いで塩酸でpH7.4に中和した。溶液をクロロホルム(×5)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエタノールより再結晶し、標記化合物219mgを白色固体として得た。
mp:211−212℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.52−8.46(1H,m),7.79−7.67(1H,m),5.12−4.88(1H,m),4.18−4.05(1H,m),3.91−3.79(1H,m),3.68−3.55(1H,m),3.52−3.40(1H,m),3.36−3.25(1H,m),2.71−2.58(4H,m),2.45−2.28(2H,m),2.24−2.12(1H,m),1.97−1.85(1H,m),1.69−1.54(1H,m),1.38−1.17(1H,m).
Anal;Calcd for C2121・0.2HO:C, 56.93;H, 4.87;N, 9.49;F, 17.15.Found:C, 56.91,H, 4.83;N, 9.47;F, 17.55.
MS(ESI)m/z:440(M+H)
IR(ATR)ν:3391,3061,2962,2871,1714,1615,1510,1460,1434,1356,1336,1301,1235,1207,1177,1157,1140,1075,1061,1045,1015cm−1
[参考例220]
(3S)−4−クロロ−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
窒素ガス雰囲気下、(3S)−3−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(960mg,2.08mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、リチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(2.29mL,2.29mmol)を滴下し、−78℃で、30分撹拌した。次いで、N−クロロスクシンイミド(333mg,2.50mmol)を反応液に加え、1時間−60℃で攪拌した後、0℃でさらに10分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを反応液に加えた。分離した有機層を水、飽和食塩水洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、0℃にて酢酸(0.24mL,4.16mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(4.16mL,4.16mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。分離した有機層を水、飽和食塩水(各40mL)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)に付し、標記化合物506mgを淡黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.34−7.26(5H,m),5.49−5.40(1H,m),4.75(1H,s),3.68−3.61(2H,m),3.39−3.34(2H,m),3.24(0.75H,d,J=10.0Hz),3.14(0.25H,d,J=10.9Hz),1.95−1.80(2H,m),1.68−1.40(2H,m),1.52(3H,d,J=7.1Hz),1.28(9H,s).
[参考例221]
(1S,5R)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3S)−4−クロロ−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg,1.31mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷冷下、四臭化炭素(434mg,1.31mmol)、トリフェニルホスフィン(344mg,1.31mmol)を加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、四臭化炭素(143mg,0.431mmol)、トリフェニルホスフィン(114mg,0.434mmol)を混合物に追加した。2時間撹拌後、さらに四臭化炭素(71.5mg,0.216mmol)、トリフェニルホスフィン(57.0mg,0.217mmol)を混合物に追加して16時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、無色油状物を得た。窒素ガス雰囲気下、得られた油状物のテトラヒドロフラン(12mL)に溶液に、−78℃で、リチウム ヘキサメチルジシラジド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(1.46mL,1.46mmol)を滴下し、反応温度を2時間かけて0℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と、酢酸エチルを加えた。分離した有機層を水、飽和食塩水(各40mL)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物337mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.26(5H,m),5.54(1H,q,J=7.1Hz),3.51(1H,d,J=10.7Hz),3.02(1H,d,J=10.7Hz),2.76−2.71(1H,m),2.52−2.45(1H,m),2.38−2.30(1H,m),2.02−1.96(1H,m),1.74−1.60(2H,m),1.53(3H,d,J=7.1Hz),1.45(9H,s).
[参考例222]
(1S,5R)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル(332mg,0.912mmol)、ジクロロメタン(4mL)、トリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を室温で14.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテル(3mL)を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(245mg)を無色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.38−7.26(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),3.53(1H,d,J=10.7Hz),3.07(1H,d,J=10.8Hz),2.78−2.73(1H,m),2.63−2.56(1H,m),2.41−2.33(1H,m),2.05−2.01(1H,m),1.79−1.63(2H,m),1.54(3H,d,J=7.1Hz).
[参考例223]
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
(1S,5R)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸(239mg,0.777mmol)、トリエチルアミン(0.215mL,1.55mmol)、ジフェニルリン酸アジド(0.184mL,0.855mmol)のトルエン(6mL)溶液を80℃で30分撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に6N塩酸(5mL)を加えた。混合物を50℃で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液をクロロホルムで二回抽出して合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物とジ−tert−ブチル ジカーボネート(847mg,3.89mmol)の混合物を、50℃で3時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物(222mg)を無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.37−7.26(5H,m),5.50(1H,q,J=6.9Hz),5.25(1H,brs),3.66(1H,brd,J=10.0Hz),2.96(1H,d,J=6.8Hz),2.76−2.69(1H,m),2.55−2.51(1H,m),2.18−2.08(1H,m),1.98−1.84(2H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.65−1.50(1H,m),1.40(9H,s).
[参考例224]
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
窒素ガス雰囲気下、(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(217mg,0.573mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、室温にて1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(1.72mL,1.72mmol)を滴下した。14時間撹拌した。1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(0.86mL,0.86mmol)を追加し、50℃で18時間撹拌した。混合物にさらに1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液(0.86mL,0.86mmol)を追加し、50℃で24時間撹拌した。0℃に冷却後、反応液に水(1mL)、エタノール(9mL)、トリエチルアミン(1mL)を加えた。混合物を、80℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。分液した有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)に付し、標記化合物67.3mgを無色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.29−7・19(5H,m),5.53(1H,brs),3.22(1H,q,J=6.8Hz),3.07(1H,brd,J=8.8Hz),2.93(1H,brd,J=8.7Hz),2.82−2.71(1H,m),2.64−2.57(1H,m),2.27−2.15(2H,m),2.09−2.06(2H,m),1.74−1.67(2H,m),1.55(9H,s),1.31(3H,d,J=6.6Hz).
[参考例225]
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
Figure 2010515663
水素雰囲気下、(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(63.0mg,0.173mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet,M)(32mg)のメタノール(6mL)にの混合物を室温で4時間、40℃で19時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。
MS(ESI);m/z:261(M+H)
[実施例53]
7−[(1R,5R)−1−アミノ−5−クロロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(45.0mg,0.173mmol)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(62.3mg,0.173mmol)、およびトリエチルアミン(0.0598mL,0.473mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)混合物を、40℃で45時間攪拌した。反応液にエタノール(9mL)、水(1mL)およびトリエチルアミン(1mL)を加えて、80℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に10%クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。分液した有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をTLC精製(5%メタノール/クロロホルム)に付し、48.0mgのN−Boc保護化合物を黄色油状物として得た。この油状物に塩酸を加えて室温で30分撹拌した。この混合物を氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とし、塩酸水でpH7.8に中和した。溶液をクロロホルムで二回抽出した。合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を減圧下に乾燥し、33.9mgの標記化合物を淡黄色固体として得た。
mp:161−163℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,s),7.70(1H,d,J=14.2Hz),5.07−4.85(1H,m),4.19−4.08(2H,m),3.92(1H,d,J=11.8Hz),3.76−3.63(5H,m),2.48−2.41(1H,m),2.30−2.25(1H,m),2.08−1.87(4H,m),1.70−1.51(2H,m).
MS(ESI);m/z:454(M+H)
Anal.Calcd C2122ClF・0.6EtOH:C,55.38;H,5.36;N,8.73;F,7.89;Cl,7.36.Found:C,55.24;H,4.91;N,8.85;F,8.27;Cl,6.92.
IR(ATR)ν:3384,3075,2880,1728,1621,1513,1453,1360,1318,1188,1136,1120,1103,1056cm−1
[実施例54]
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
Figure 2010515663
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(332mg,0.363mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(462mg,0.798mmol)の1,4−ジオキサン(9.06ml)溶液に、窒素雰囲気下、7−ブロモ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシラート(350mg,0.906mmol)、6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(216mg,0.906mmol)、炭酸セシウム(355mg,1.09mmol)を加え、混合物を90℃で22時間撹拌した。反応液を水(80ml)で希釈し、酢酸エチル(90ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(80ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、濃縮した。得られた残留物(1.32g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製し、淡黄色の固体を得た。この固体のエタノール(3.32ml)溶液に、氷冷下、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(1.50ml)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に氷冷下、1mol/l塩酸(1.50ml)を加え、有機層を濃縮した。水層に水(30ml)を加え、酢酸エチル(40ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸(1.0ml)に溶解し、クロロホルム(25ml×3)で洗浄した。水層を、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とし、塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整した。溶液をクロロホルム(120ml×1,80ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物をエタノールより再結晶し、標記化合物68.1mgを淡黄色固体として得た。
mp:145−149℃.
H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.43(1H,d,J=3.2Hz),7.70(1H,d,J=14.2Hz),5.12−4.92(1H,m),4.29(1H,d,J=9.2Hz),4.12−4.07(1H,m),3.91−3.88(1H,m),3.24(1H,d,J=9.6Hz),3.08(1H,d,J=9.2Hz),2.54(3H,s),2.08−1.97(1H,m),1.92−1.87(1H,m),1.79−1.74(1H,m),1.65−1.55(1H,m),1.32−1.19(3H,m),0.84−0.76(2H,m).
Anal.Calcd for C2223・1.5HO:C,59.72;H,5.92;F,8.59;N,9.50.
Found:C,59.72;H,5.65;F,9.08;N,9.47.
MS(ESI)m/z:416(M+H)
IR(ATR)ν:2939,2867,1719,1612,1542,1507,1460,1428,1354,1314,1284,1184,1136,1024,967,921,884,806cm−1
[実施例55]
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
Figure 2010515663
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(290mg,1.22mmol)のジメチルスルホキシド(2.42ml)溶液に、トリエチルアミン(0.507ml,3.63mmol)、7−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(337mg,1.21mmol)を加え、窒素雰囲気下、混合物を75℃で13日間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈後、10%クエン酸水溶液(50ml)、水(60ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(60ml)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2→95:5)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸(1.0ml)に溶解し、クロロホルム(30ml×5)で洗浄した。水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とし、塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整した。溶液をクロロホルム(80ml×4)、クロロホルム/メタノール=10/1(80ml×1,50ml×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物をエタノールより再結晶し、標記化合物138mgを淡黄色固体として得た。
mp:>254℃(decomp.).
H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.42(1H,d,J=3.9Hz),8.00(1H,d,J=9.3Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),5.13−4.94(1H,m),4.32(1H,d,J=10.0Hz),4.10−4.04(1H,m),3.73(1H,d,J=10.3Hz),3.23(1H,d,J=10.0Hz),3.00(1H,d,J=10.3Hz),2.46(3H,s),2.04−1.92(2H,m),1.79−1.73(1H,m),1.66−1.55(1H,m),1.35−1.17(3H,m),0.86−0.77(2H,m).
Anal.Calcd for C2224FN・0.25HO:C,65.74;H,6.14;F,4.73;N,10.45.
Found:C,65.84;H,6.28;F,5.00;N,10.41.
MS(ESI)m/z:398(M+H)
IR(ATR)ν:3376,3030,2989,2929,2858,1703,1614,1547,1510,1450,1430,1387,1354,1337,1313,1295,1266,1230,1189,1177,1153,1138,1090,1079,1054,1022,998,990,923cm−1
[実施例56]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(414mg,0.452mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(522mg,0.902mmol)の1,4−ジオキサン(20.0ml)溶液に、7−ブロモ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシラート(1.28g,3.31mmol)、(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(693mg,3.01mmol)、炭酸セシウム(1.96g,6.02mmol)を加え、窒素雰囲気下、混合物を95℃で14時間撹拌した。反応液を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物(2.77g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→75:25→5:95→0:100)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体のエタノール(15.9ml)溶液に、氷冷下、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(5.98ml)を加え、混合物を室温で13時間撹拌した。反応液に氷冷下、1mol/l塩酸(5.98ml)を加え、減圧下、エタノールを濃縮した。水層を水(80ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml×1、80ml×1)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物(1.25g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2→97:3→96:4→95:5→94:6→93:7)で精製し、淡黄色固体(1.09g)を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸(3.0ml)に溶解し、クロロホルム(40ml×4)で洗浄した。水層に、氷冷下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とし、塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整した。溶液をクロロホルム(250ml×4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物をエタノールより再結晶し、標記化合物690mgを淡黄色固体として得た。
mp:>272℃(decomp.).
H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.49(1H,d,J=2.2Hz),7.70(1H,dd,J=13.2,4.2Hz),5.08−4.88(1H,m),4.12−4.06(1H,m),3.69−3.56(2H,m),3.42−3.39(1H,m),3.21−3.18(1H,m),2.64(3H,d,J=5.1Hz),2.54−2.39(1H,m),2.31−2.20(1H,m),2.12−1.93(2H,m),1.66−1.56(1H,m),1.32−1.19(1H,m).
Anal.Calcd for C2020:C,58.96;H,4.95;F,13.99;N,10.31.
Found:C,58.76;H,4.88;F,14.11;N,10.28.
MS(ESI)m/z:408(M+H)
IR(ATR)ν:3089,2980,2936,2862,2837,1719,1614,1544,1506,1474,1454,1432,1350,1318,1268,1231,1213,1181,1159,1140,1093,1058,1047,1021,1009,977,962,930,898,864,837,805cm−1
[実施例57]
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸・メシル酸塩
Figure 2010515663
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(2.24g,4.82mmol)のエタノール(48.2ml)懸濁液に、メタンスルホン酸(0.316ml,4.87mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水(5ml)を加え、減圧下、濃縮した。残留物に2−プロパノール(20ml)を加え、室温で15時間撹拌した。析出晶をろ取した。固体を過剰量の2−プロパノールで洗浄し標記化合物2.41g(95%)を淡黄色固体として得た。
mp:202−204℃.
H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.39(1H,d,J=2.9Hz),7.64(1H,d,J=14.4Hz),5.09−4.93(1H,m),4.21(1H,dd,J=10.0,2.7Hz),3.97(1H,dt,J=10.0,4.6Hz),3.72(1H,dd,J=10.6,2.7Hz),3.53(3H,s),3.39(1H,d,J=10.3Hz),3.18(1H,d,J=10.3Hz),2.83(3H,s),1.99−1.85(2H,m),1.73(1H,dd,J=12.2,8.5Hz),1.56−1.46(1H,m),1.39−1.23(2H,m),1.17−1.13(1H,m),0.79−0.74(2H,m).
Anal.Calcd for C2223・CHSOH・0.5HO:C,51.49;H,5.26;F,7.08;N,7.83;S,5.98. Found:C,51.21;H,5.20;F,7.44;N,7.82;S,6.00.
MS(ESI)m/z:432(M+H)
IR(ATR)ν:3412,2944,2878,1694,1617,1597,1536,1513,1437,1361,1330,1315,1297,1273,1219,1167,1135,1109,1040,952,925,883,805cm−1
[実施例58]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2010515663
(7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(4.50g,10.7mmol)のエタノール(90mL)懸濁液に、メタンスルホン酸(0.695mL,10.7mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応液を、水(20mL)で希釈し、溶媒を留去した。残留物を、イソプロパノールを加えてスラリーとして精製し、標記化合物4.96gを淡黄色固体として得た。
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=2.9Hz),7.72(1H,d,J=13.7Hz),5.11−4.86(1H,m),4.15−4.07(1H,m),3.93−3.81(1H,m),3.60−3.31(3H,m),2.82(3H,s),2.62(3H,s),2.16−1.98(3H,m),1.92−1.55(4H,m),1.33−1.19(1H,m).
MS(FAB);m/z:422(M+H)
Anal.Calcd C2122・CHSOH・1.75HO:C, 48.13;H, 5.42;F, 10.38;N, 7.65;S, 5.84.Found:C, 47.81;H, 5.09;F, 10.43;N, 7.63;S, 5.75.
IR(ATR)ν:3442,2871,1709,1615,1509,1432,1370,1319,1265,1161,1038,971,929,892,853,806cm−1
[参考例226]
(3aS)−1−ヒドロキシ−6−オキソ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3aS,7aS)−1−オキサ−2−[(R)−1−フェニルエチル]−1,2,3,7a−テトラヒドロピラノ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.0g,11.6mmol)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(2.95g,22.0mmol)、四酸化オスミウム(触媒量)の混合物をtert−ブタノール(20ml)と水(10ml)に溶解し、室温にて3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和NaHCO水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色の油状物(4.4g)を得た。粗体(2.6g)をテトラヒドロフラン(60mL)と水(30mL)に溶解し、メタ過ヨウ素ナトリウム(2.6g)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和NaHCO水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた残留物をエタノール−テトラヒドロフラン(20mL;17:3)に溶解し、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液(5.2mL)を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌後、さらに1N水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL)を加え、さらに1時間撹拌した。減圧下溶媒を濃縮後、残留物を水と加え酢酸エチルにて分配し、水層を抽出した。合した有機層を飽和NaHCO水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物1.10gを無色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.39−7.25(5H,m),5.71(1H,d,J=7.3Hz),5.66−5.44(1H,m),4.96(0.2H,d,J=7.3Hz),4.49(0.8H,d,J=9.6Hz),4.25(0.2H,d,J=9.6Hz),4.00(0.2H,d,J=9.2Hz),3.90(0.8H,d,J=9.2Hz),3.64(0.8H,d,J=7.3Hz),3.38−3.24(3H,m),1.54−1.38(12H,m).
MS(ESI)m/z:348(M+H)
[参考例227]
(3S)−3,4−ビスヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
冷却(−20℃)した(3aS)−1−ヒドロキシ−6−オキサ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル(350mg,1.01mmol)のテトラヒドロフラン―エタノール(10ml,4:1)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(38mg,1.00mmol)を徐々に加え、混合物を同温にて5.5時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(90%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物153mgを無色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.38−7.25(5H,m),5.50(1H,q,J=7.0Hz),4.19−3.80(4H,m),3.40−3.05(5H,m),1.52(3H,d,J=7.0Hz),1.40(9H,s).
MS(ESI)m/z:350(M+H)
[参考例228]
(3aS)−6−オキサ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
冷却した(0℃)(3S)−3,4−ビスヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(710mg,2.03mmol)およびトリフェニルホスフィン(450mg,2.64mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレートの40%トルエン溶液(1.06ml,2.33mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温させて6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物435mgを白色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.39−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.2Hz),4.32−4.26(1H,m),4.01(1H,d,J=9.6Hz),3.97−3.91(1H,m),3.85(1H,d,J=9.6Hz),3.43(1H,d,J=10.1Hz),3.37−3.32(1H,m),3.26(1H,d,J=10.1Hz),1.54(3H,d,J=6.9Hz),1.38(9H,brs).
MS(ESI)m/z:332(M+H)
[参考例229]
[(3aS)−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
Figure 2010515663
(S)−6−オキサ−5−[(R)−1−フェニルエチル]−テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル(820mg,2.47mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(8mL)を加え、混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して乾固して、白色固体(680mg)を得た。
得られた粗体(540mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に、0℃で、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(480mg,2.94mmol)を加え、同温にて1時間撹拌して、室温に昇温した。反応混合物に室温にてアンモニアガスを30分間吹き込み、溶媒を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンにて抽出して1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下、濃縮して白色固体(536mg)を得た。
白色固体(536mg)のtert−ブタノール(20mL)懸濁液に、四酢酸鉛(1.73g,3.90mmol)を加え、100℃にて5時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、ジエチルエーテル(200mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(3g)、を加えた。30分間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンにて抽出し、飽和NaHCO水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。粗体を白色固体(620mg)として得た。
本粗体(200mg)のジクロロメタン(6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加え、室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧乾固した。これを以下の工程に使用した。
この固体のトルエン(6mL)溶液に、ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65%トルエン溶液,690μL,2.3mmol)を徐々に加え、混合物を60℃にて1時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエンにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた粗体(540mg)はこのままジ工程にて使用した。
粗体のジクロロメタン(6mL)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(589mg)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物(150mg)を白色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.31−7.21(5H,m),5.00(1H,s),4.09−3.78(3H,m),3.53(1H,dd,J=8.7,4.6Hz),3.27(1H,q,J=6.7Hz),2.78−2.65(3H,m),2.50−2.36(2H,m),1.42(9H,s),1.33(3H,d,J=6.4Hz).
MS(ESI)m/z:333(M+H)
[参考例230]
(3aS)−(テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
[(3aS)−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ[3,4−c]ピロール−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル(355mg,1.06mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(wet)を加た。混合物を、水素雰囲気下40℃にて24時間激しく撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出し、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物(243mg)を白色固体として得た。
MS(EI)m/z:229(M+H)
[実施例59]
7−[(3aS)−3a−アミノテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
(S)−(テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(270mg,1.18mmol)をジメチルスルホキシド(6mL)に溶解し、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(426mg,1.18mmol)、トリエチルアミン(0.500mL、3.54mmol)を加え、40℃で17時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮後90%エタノール水(150mL)、トリエチルアミン(5mL)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残留物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)に付した。得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。0℃で水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をプレパラにて精製し、さらにエタノールに懸濁してろ取後、減圧下乾燥して標記化合物220mgを淡黄色結晶として得た。
mp:201−202℃.
H−NMR(CDCl)δ:8.76(1H,d,J=1.4Hz),7.87(1H,d,J=12.8Hz),4.92−4.71(1H,m),4.27(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),3.93−3.57(11H,m),2.57−2.49(1H,m),1.68−1.47(2H,m).
Anal;CalcdforC2021・HO:C,54.67;H,5.28;N,9.56;F,8.65.Found:C,54.52;H,5.18;N,9.58;F,8.73.
MS(EI)m/z:422(M+H)
IR(ATR)ν:3301,2974,2847,1722,1614,1580,1516,1447,1403,1378,1365,1355,1340,1316,1289,1265cm−1
[実施例60]
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(7.75g,8.46mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(14.7g,25.4mmol)、7−ブロモ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシラート(14.2g,36.8mmol)、(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(6.90g,28.2mmol)の1,4−ジオキサン(345ml)溶液に、炭酸セシウム(18.4g,56.5mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で23時間撹拌した。反応液を水(400ml)で希釈し、酢酸エチル(600ml×1,250ml×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99.5:0.5→99.25:0.75→99:1)で精製し固体を得た。得られた固体のエタノール(273ml)溶液に、氷冷下、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(68.2ml)を加え、室温で1時間撹拌した。この溶液に、エタノール(327ml)と、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(27.3ml)を加え、室温で13時間撹拌した。この溶液に、氷冷下、1mol/l塩酸(95.5ml)を加え、減圧下、有機層を濃縮した。水層を水(150ml)で希釈し、クロロホルム(250ml×1,150ml×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物(19.1g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→2:1→1:1→1:1.5→1:1.7→1:1.85→1:2.1→1:3→1:5→1:9→0:100)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸(30ml)に溶解後、水溶液をクロロホルム(100ml×5)で洗浄した。水層に、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。溶液に水(1.8l)を加えた後、塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整した。溶液をクロロホルム(1.5l×1,800ml×1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物を2−プロパノール/メタノール=10/1より再結晶し、標記化合物6.14gを淡黄色固体として得た。なお、本化合物の機器データは実施例17で得られた化合物のそれと全て一致した。
[参考例231]
(3aS)−6−オキソ−5−[(R)−1−フェニルエチル]−5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(3aS)−1−ヒドロキシ−6−オキサ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル(8.8g,0.025mol)、トリエチルアミン(7.8mL)のジクロロメタン(75ml)溶液に、−10℃にてメタンスルホニル クロリド(3.13mL,0.040mol)を滴下し、同温にて1.5時間、さらに同温度でトリエチルアミン(7.8mL)を加えた。反応混合物を40℃にて5日間撹拌した。室温にまで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/トリエチルアミン;40:60:0.5)で精製し、標記化合物2.56gを白色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.38−7.25(5H,m),7.08(1H,s),5.48(1H,q,J=6.9Hz),5.03(1H,d,J=9.6Hz),4.25(1H,d,J=9.6Hz),3.43(1H,d,J=10.1Hz),3.26(1H,d,J=10.1Hz),1.38(3H,d,J=6.9Hz),1.30(9H,s).
MS(ESI)m/z:330(M+H)
[参考例232]
(S)−6−オキソ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロプロパ[c]ペンタレン−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
ジエチル亜鉛(1Mヘキサン溶液)(22.3ml)のジクロロメタン(75mL)溶液に、−10℃でジヨードメタン(1.79mL,22.3mmol)を滴下し、反応混合物を同温にて15分撹拌した。(3aS)−6−オキソ−5−((R)−1−フェニルエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.44g,7.40mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)を−10℃にて滴下後、反応液を室温で8時間撹拌した。氷冷下、10%クエン酸水溶液でクエンチした。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物1.96gを白色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.38−7.25(5H,m),5.54(1H,q,J=7.0Hz),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.24(1H,dd,J=5.5,2.8Hz),4.14(1H,d,J=9.2Hz),3.51(1H,d,J=10.1Hz),3.40(1H,d,J=10.1Hz),1.73−1.67(1H,m),1.58−1.53(4H,m),1.33(9H,s).
MS(ESI)m/z:344(M+H)
[参考例233]
[(S)−5−[(R)−1−フェニルエチル)テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロペンタ[c]ペンタレン−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
(S)−6−オキソ−5−((R)−1−フェニルエチル)テトラヒドロ−2−オキサー5−アザシクロプロパ[c]ペンタレン−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル(880mg,2.56mmolのジクロロメタン(7ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(8mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し白色固体(800mg)を得た。
得られた白色固体(800mg)のアセトニトリル(15mL)溶液に、氷冷下、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(677mg,4.18mmol)を加え、混合物を同温で1時間撹拌し、室温に昇温させた。室温でアンモニアガスを30分導入し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンにて抽出し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下に濃縮して白色固体(750mg)を得た。
白色固体(120mg)のtert−ブタノール(5mL)懸濁液に、四酢酸鉛(558mg,1.26mmol)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(1g)を加えた。30分間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下留去し、残留物をジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。この組成生物は生成することなく使用した。
本粗体のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し乾固した。これはこのまま使用した。
このもののトルエン(4mL)溶液に、氷冷下、ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65%トルエン溶液,600μL,2.0mmol)を徐々に加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温にまで放冷後、5N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え1時間撹拌した。水層を分離して水層をトルエンにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。この粗体はさらには生成することなく使用した。
得られた粗体のジクロロメタン(6mL)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(163mg)を加え、混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物140mgを白色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:7.36−7.19(5H,m),4.92(1H,s),4.20(1H,d,J=9.6Hz),3.98−3.85(2H,m),3.43(1H,q,J=6.6Hz),2.99(1H,d,J=8.7Hz),2.81−2.62(3H,m),1.40(9H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.19(1H,d,J=6.4Hz),0.91(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:345(M+H)
[参考例234]
(S)−(テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロペンタ[c]ペンタレン−3a−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Figure 2010515663
[(S)−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロペンタ[c]ペンタレン−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(480mg,1.39mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,触媒量)を加えた。混合物を、水素雰囲気下、3日間室温で激しく撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物の粗体を白色固体(280mg)として得た。
MS(EI)m/z:241(M+H)
[実施例61]
7−[(3aS)−3a−アミノ−5−アザ−2−オキサテトラヒドロシクロ
ペンタレン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
Figure 2010515663

6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BFキレート(361mg,1.00mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.54mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、[(S)−テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロペンタ[c]ペンタレン−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(250mg,1.08mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、濃縮物に90%エタノール−水(30mL)の混合物を加えた。トリエチルアミン(3mL)を加えた後、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、濃縮物を酢酸エチル(100ml×2)に溶解し、10%クエン酸水溶液(100ml)、飽和食塩水(100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)で精製した後、得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した(50ml×3)。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、塩基性水溶液を塩酸にてpH7.4に調整した。溶液をクロロホルム(100ml×6)にて抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCにて精製後、さらにエタノールから再結晶し、次いで減圧下乾燥して標記化合物(135mg)を淡黄色針状晶として得た。
mp:189−191℃.
H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.42(1H,d,J=2.8Hz),7.71(1H,d,J=13.8Hz),5.13−4.89(1H,m),4.17−4.01(4H,m),3.94(1H,dd,J=10.5,2.3Hz),3.67(3H,s),3.64−3.47(3H,m),1.63−1.37(3H,m),1.02(1H,dd,J=7.8,5.5Hz).
Anal;CalcdforC2121・1.25HO:C,55.32;H,5.20;N,9.22;F,8.33.Found:C,55.48;H,5.12;N,9.00;F,8.61.
MS(EI)m/z:434(M+H)
IR(ATR)ν:3358,3076,2941,2879,1721,1620,1513,1437,1367,1323,1274cm−1
[試験例1]
本発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC(μg/mL)で示した(表2)。
尚、本発明化合物のMIC値の比較として、国際公開WO 02/40478号パンフレットに記載されている7-[3-(R)-(1-アミノシクロプロピル)ピロリジン-1-イル]-8-シアノ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(対照薬1:下記式)、レボフロキサシン(LVFX)、シプロフロキサシン(CPFX)及びモキシフロキサシン(MFLX)のMIC値を併せて示す。
なお、背景技術に記載した特許文献6に具体的に例示されている下記式
Figure 2010515663
で表わされる化合物に関して、その7位置換基には2種の光学異性体が存在するが、高活性な異性体である(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基を7位置換基として有する下記式
Figure 2010515663
で表わされる化合物を本願発明者は合成した。この化合物は、マウス静脈内投与骨髄小核試験において、小核誘発作用陽性であることが確認された。すなわち、遺伝毒性を示すことが示唆された。さらに、マウス静脈内投与光毒性試験において光毒性陽性であることが判明した。一方、本願発明の代表化合物である実施例11に記載の化合物は、上記の2試験において陰性であることが判明した。すなわち、遺伝毒性が弱く、且つ、光毒性を示さないことが判明し、ヒト医薬として安全性に優れていることが示唆された。
Figure 2010515663

Claims (46)

  1. 下記の式(I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
    Figure 2010515663

    式中、
    は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基もしくは炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
    は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキルは、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
    およびRは、それぞれ独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
    は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わすが、このうち、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そして、アルケニル基の場合は、ハロゲン原子および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
    およびRは、一体化して、これらが結合している炭素原子を含んで4員環から7員環の環状構造を形成し、この環状構造はピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造を形成する部分構造を示し、このように形成された4員環から7員環の環状構造部分は、二重結合を含んでいてもよく、また酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
    さらにRは、メチレン基となってRと一体化して3員環からなる環状縮合構造部分を形成してもよく、このようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、上記のようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、
    以上のようにして形成された4員環から7員環の環状構造には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシイミノ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、およびヒドロキシイミノからなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有するか、あるいは炭素数2から5のポリメチレン鎖がスピロ環状構造を形成するように結合してもよく;
    Qは、下記の式(II):
    Figure 2010515663

    式中、Rは、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基、炭素数3から6の置換を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基、炭素数1から6のアルコキシ基、または炭素数1から6のアルキルアミノ基を表わし;
    は、水素原子または炭素数1から6のアルキルチオ基を表わすが、このRと上記のRとは、これらが結合している原子を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数1から6のアルキル基または炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよく;
    10は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタロジニル基、5−アルキル−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし;
    11は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6のアルキル基、および炭素数2から5のアシル基からなる群の基から選ばれる1または2の基を置換基として有していてもよく;
    は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし;
    は、窒素原子または式(III)
    Figure 2010515663

    式中、Xは、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このXと上記のRは一体化して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基が置換していてもよい。
    で表わされる部分構造を表わし;
    およびAは、各々、窒素原子、または炭素原子を表わすが、AおよびAとこれらが結合している炭素原子とは、部分構造:
    >C=C(−A=)−N(−R)−
    または部分構造:
    >N−C(−A=)=C(−R)−
    を表わす。
  2. 式(I)で表わされる化合物が、下記式
    Figure 2010515663

    または下記式
    Figure 2010515663

    式中、R、R、R、R、R、R、R、およびQは、請求項1に記載の定義と同じ。
    で表わされる構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  3. 式(I)で表わされる化合物が、下記式
    Figure 2010515663

    式中、R、R、R、R、R、R、R、およびQは、請求項1に記載の定義と同じ。
    で表わされる構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  4. 式(I)で表わされる化合物において、式(II)で示されるQが、下記式
    Figure 2010515663

    または下記式
    Figure 2010515663

    式中、R、R、R10、R11、X、およびAは、請求項1に記載の定義と同じ。
    で表わされる構造である請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  5. 式(I)で表わされる化合物において、式(II)で示されるQが、下記式
    Figure 2010515663

    式中、R、R、R10、R11、X、およびAは、請求項1に記載の定義と同じ。
    で表わされる構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物
  6. 式(I)において、RおよびRが、水素原子である請求項1、2、または3に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  7. 式(I)において、RおよびRのいずれか一方が水素原子であり、他方が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロエチル基、シアノエチル基、シクロプロピル基、およびシクロブチル基から選ばれる基である請求項1、2、または3に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  8. 式(I)において、RおよびRが、各々、水素原子である請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  9. 式(I)において、Rが、水素原子、フッ素原子、クロル原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、フェニル基、またはオキサゾール−2−イル基である請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  10. 式(I)において、RおよびRが一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい4員環構造である請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  11. 式(I)において、RおよびRが一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  12. 式(I)において、RおよびRが一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、二重結合を構成構造として含む、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である請求項1から9、および11のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  13. 式(I)において、RおよびRが、一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、酸素原子を構成原子として含む5員環または6員環構造である、請求項1から9、および11から12のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  14. 式(I)において、RおよびRが一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環または6員環であり、ピロリジン環との縮合により、下記式:
    Figure 2010515663

    式中、R、R、R、R、R、R、R、およびQは、請求項1に記載の定義と同じ。
    で表わされる、シス−フューズ型双環構造である請求項1から9、および11から13のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  15. 式(I)において、RおよびRが一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環または6員環であり、下記式:
    Figure 2010515663

    式中、R、R、R、R、R、R、R、およびQは、請求項1に記載の定義と同じ。
    で表わされる、ピロリジン環との縮合によりトランス−フューズ型双環構造である請求項1から9、および11から13のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  16. 式(I)において、RおよびRが一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環または6員環であり、RとRが、一体化して二重結合部分構造を形成する下記式:
    Figure 2010515663

    式中、R、R、R、R、R、およびQは、先の定義と同じ。
    で表わされる構造である請求項1から9、および11から13のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  17. 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Xが、水素原子またはフッ素原子である請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  18. 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Xが、フッ素原子である請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  19. 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Aが、窒素原子である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  20. 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Aが、式(III)で表わされる部分構造である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  21. 式(III)におけるXが、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、または塩素原子である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  22. 式(III)におけるXが、メチル基またはメトキシ基である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  23. 式(I)のQで表される部分構造の式(II)において、Rが、1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  24. 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  25. 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項24に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  26. (1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル基である請求項25に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  27. 式(I)で表わされる化合物において、Qが、下記式:
    Figure 2010515663

    式中、R、R10、R11、およびXは、請求項1に記載の定義と同じであり、Yは、メチル基またはフルオロメチル基である。
    で表わされる構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  28. 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、Rが、水素原子である請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  29. 式(I)で表わされる化合物において、Qが、下記の式(IV)
    Figure 2010515663

    式中、R10、およびXは、請求項1に記載の定義と同じであり、Yは、メチル基またはフルオロメチル基である。
    で表わされる構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  30. 式(IV)におけるYが、メチル基である請求項29に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  31. 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、R10が、水素原子である請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  32. 式(I)で表される化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
  33. 式(I)において、Qが以下の構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物:
    7−カルボキシ−9−シクロプロピル−3−フルオロ−6(H)−6−オキソピリド[1,2−a]ピリミジン−4−イル基;
    3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4(H)−4−オキソキノリジン−8−イル基;
    5−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(R)−メチル−6(H)−6−オキソピラノ[2,3,4−ij]キノリジン−10−イル基;
    1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−3−カルボキシ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−キノリン−7−イル;
    1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−3−カルボキシ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−キノリン−7−イル基;
    6−カルボキシ−9−フルオロ−3−(R)−フルオロメチル−2,3−ジヒドロ−メチル−7(H)−7−オキソピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基;
    6−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7(H)−7−オキソピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基;
    8−アミノ−6−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7(H)−7−オキソピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基;
    3−カルボキシ−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−8−クロロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−8−シアノ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
    5−アミノ−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    5−アミノ−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−8−シアノ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
    3−カルボキシ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
    5−アミノ−3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
    5−アミノ−3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基。
  34. 式(I)において、Qに結合している構造部分が以下の構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物:
    (1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    (1S,5S,6R)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    (1S,5S,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    (1S,5S)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    (1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    (1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    (1S,5R,6R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    (1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
    スピロ[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6,1’−シクロプロパン]−3−イル基;
    (1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1R,5R)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1S,5R,7S)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1S,5R,7R)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
    (1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
    (1S,5R)−1−アミノ−7−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
    (1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
    (1S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
    (1R,5R)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
    (1R,5S)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
    (1R,5R)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
    (1R,5S)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
    6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル基;
    (1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
    (1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
    (1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−7−エン−3−イル基;
    (1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−8−エン−3−イル基;
    (1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン−3−イル基;
    (1R,6S)−1−アミノ−5−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
    (1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
    (1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基。
  35. 式(I)で表される以下の化合物、その塩、またはそれらの水和物:
    7−[(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
    7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
    7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
    7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
    7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
    7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−クロロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−クロロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S)−1−アミノ−5−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
    7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
    7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
    10−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサ−ビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸。
  36. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
  37. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
  38. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする感染症の治療薬。
  39. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与する疾病の治療方法。
  40. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与する感染症の治療方法。
  41. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合する医薬の生産方法。
  42. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合する抗菌薬の生産方法。
  43. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合する感染症治療薬の生産方法。
  44. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬の生産のための使用。
  45. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用。
  46. 請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用。
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