JP2010515663A - フューズ置換型アミノピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
で表わされる置換基を有していることである。すなわち、本発明化合物の7位置換基は、R6とR7が一体化して、これらが結合する炭素原子と共に形成される環状構造がピロリジン環と縮合して形成されるフューズ双環性アミン構造を有し、さらにこのフューズ双環性アミン構造の橋頭位にアミノ基を有する構造となっていることである。このような構造の7位置換基で置換されたキノロン誘導体に関連する化合物としては、以下のものが知られている。
R1は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基もしくは炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキルは、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わすが、このうち、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そして、アルケニル基の場合は、ハロゲン原子および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R6およびR7は、一体化して、これらが結合している炭素原子を含んで4員環から7員環の環状構造を形成し、この環状構造はピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造を形成する部分構造を示し、このように形成された4員環から7員環の環状構造部分は、二重結合を含んでいてもよく、また酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにR5は、メチレン基となってR6と一体化して3員環からなる環状縮合構造部分を形成してもよく、このようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、上記のようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、
以上のようにして形成された4員環から7員環の環状構造には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシイミノ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、およびヒドロキシイミノからなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有するか、あるいは炭素数2から5のポリメチレン鎖がスピロ環状構造を形成するように結合してもよく;
Qは、下記の式(II):
R9は、水素原子または炭素数1から6のアルキルチオ基を表わすが、このR9と上記のR8とは、これらが結合している原子を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数1から6のアルキル基または炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよく;
R10は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタロジニル基、5−アルキル−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし;
R11は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6のアルキル基、および炭素数2から5のアシル基からなる群の基から選ばれる1または2の基を置換基として有していてもよく;
X1は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし;
A1は、窒素原子または式(III)
で表わされる部分構造を表わし;
A2およびA3は、各々、窒素原子、または炭素原子を表わすが、A2およびA3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造:
>C=C(−A1=)−N(−R8)−
または部分構造:
>N−C(−A1=)=C(−R8)−
を表わす。
または部分構造:
>N−C(−A1=)=C(−R8)−
ここで、『>』は窒素原子または炭素原子への2つの結合あることを意味する(以下同様。)。
を形成するように結合する。
(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S,6R)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
スピロ[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6,1'−シクロプロパン]−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,7S)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,7R)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−7−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5S)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5S)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−7−エン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−8−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン−3−イル基;(1R,6S)−1−アミノ−5−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
(1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基。
7−[(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−フルオロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−クロロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1R,5S)−1−アミノ−3−アザ−5−クロロビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S)−1−アミノ−5−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサ−ビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸。
[1] 式(I)で表わされる化合物が、下記式:
[6] 式(I)において、R1およびR2のいずれか一方が水素原子であり、他方が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロエチル基、シアノエチル基、シクロプロピル基、およびシクロブチル基から選ばれる基である化合物。
[7] 式(I)において、R3およびR4が、各々、水素原子である化合物。
[8] 式(I)において、R5が、水素原子、フッ素原子、クロル原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、フェニル基、またはオキサゾール−2−イル基である化合物。
[9] 式(I)において、R6およびR7が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい4員環構造である化合物。
[10] 式(I)において、R6およびR7が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である化合物。
[11] 式(I)において、R6およびR7が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、二重結合を構成構造として含む、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である化合物。
[12] 式(I)において、R6およびR7が、一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、酸素原子を構成原子として含む5員環または6員環構造である化合物。
[13] 式(I)において、R6およびR7が一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで5員環または6員環であり、ピロリジン環との縮合により、下記式で表わされる、シス−フューズ型双環構造である化合物:
[17] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、X1が、フッ素原子である化合物。
[18] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、A1が、窒素原子である化合物。
[19] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、A1が、式(III)で表わされる部分構造である化合物。
[20] 式(III)におけるX2が、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、または塩素原子である化合物。
[21] 式(III)におけるX2が、メチル基またはメトキシ基である化合物。
[22] 式(I)のQで表される部分構造の式(II)において、R8が、1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
[23] 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
[24] 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
[25] (1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル基である化合物。
[26] 式(I)で表わされる化合物において、Qが、下記式で表わされる構造である化合物:
[30] 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、R10が、水素原子である化合物。
[31] 式(I)で表わされる化合物が立体化学的に単一である化合物。
これらのキラルなピロリジン誘導体を用い、適宜な工程数にて本願発明の化合物である双環型ピロリジン誘導体へ導くことができる。例えば、ピロリジン環上の3位および4位に適宜な置換基を導入後、増炭反応や官能基変換を適宜行い、環化(閉環)反応を行い、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体へ導くことができる。その重要工程である環化(閉環)反応の例として、適宜な合成中間体にて、炭素陰イオン等の求核置換反応等による炭素−炭素結合形成反応および炭素−酸素(もしくは硫黄)結合形成反応;分子内光延反応等によるエーテル(もしくはチオエーテル)環形成反応;エステル化およびアミド化、いわゆる、環状ラクトンおよび環状ラクタム形成反応;アルドール縮合、ディークマン縮合、アシロイン縮合、ビィティック型縮合、およびリフォマツスキー反応等の分子内縮合型閉環反応;マクマリー反応なその脱酸素カップリング環化反応;メタセシス閉環反応(RCM);ディールス−アルダー反応;ラジカル環化反応;金属錯体を用いたカップリング閉環反応;光環化反応等を挙げることができる。
と、1−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンとを反応させることにより行うことができる。
反応は均一系、不均一系、触媒系のいずれでも良い。反応は好ましくは触媒系として実施できる。反応は、10分から7日の間で完結する。反応は,0から300℃の温度範囲で実施すればよいが、より好ましくは、約30℃から使用する溶媒の沸点程度の温度範囲である。触媒および配位子化合物は、触媒複合体を調製した後に反応液に加えてもよく、各々を反応液に加えて,反応液内で触媒の複合体を形成させてもよい。触媒の添加量は,触媒量から当モルの範囲で使用できるが、触媒量で反応を実施することが好ましい。
R21は、既に定義されたR2(水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、さらにシクロアルキル基の場合は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよい。)であるかアミノ基の保護基である;そして
R3、R4、R5、R6およびR7は、既に定義したものと同じである。
製剤例1. [カプセル剤] :
実施例11の化合物 100.0mg
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム
22.5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
計 150.0mg
実施例11の化合物 1〜10g
酢酸または水酸化ナトリウム 0.5〜2g
パラオキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 87.9〜98.4g
計 100g
実施例17の化合物 1〜10g
コーンスターチ 89.5〜98.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
計 100g
(S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.76−3.72(1H,m),3.64(3H,s),3.63−3.59(1H,m),2.65−2.57(1H,m),1.10(3H,d,J=6.84Hz),0.84(9H,s),0.01(3H,s),0.00(3H,s).
(E)−(R)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペント−2−エン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.94(1H,dd,J=7.10,15.90Hz),5.84(1H,dd,J=1.20,15.90Hz),3.73(3H,s),3.57−3.49(2H,m),2.53−2.46(1H,m),1.05(3H,d,J=6.80Hz),0.89(9H,s),0.04(6H,s).
1−ベンジル−4−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
4−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
4−[(R)−2−ヒドロキシ−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
4−[(R)−2−ヨード−1−(メチル)エチル]−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.33(5H,m),5.13(2H,s),3.83−3.71(4H,m),3.58−3.51(1H,m),3.27−3.23(1H,m),3.18−3.09(2H,m),2.92−2.83(1H,m),2.64−2.55(1H,m),1.81−1.75(1H,m),1.53−1.48(1H,m),1.06−1.01(3H,m).
(S)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.32(5H,m),5.17,5.14(2H,m),3.94(0.5H,dd,J=10.86,18.92Hz),3.76−3.69(5H,m),3.46(0.5H,d,J=11.72Hz),3.36(0.5H,dd,J=6.10,11.47Hz),3.25(0.5H,dd,J=8.06,11.96Hz),3.06(0.5H,t,J=8.30Hz),2.73−2.65(1.5H,m),2.13−2.09(1.5H,m),1.11(1.5H,d,J=6.10Hz),0.94(1.5H,brs).
(S)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル
(S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(光学異性体A、光学異性体B)
光学異性体A:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.29(5H,m),5.14(2H,s),4.81−4.76(1H,m),3.84(1H,d,J=10.70Hz),3.61−3.53(3H,brm),2.43−2.31(2H,m),1.92−1.86(1H,m),1.75−1.68(1H,m),1.43(9H,s),1.14(3H,d,J=6.80Hz).
光学異性体B:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.30(5H,m),5.16(2H,s),4.87−4.73(1H,brm),3.88−3.79(1H,m),3.72(1H,d,J=11.00Hz),3.43−3.28(2H,brm),2.89−2.77(1H,brm),2.67−2.58(1H,m),2.32(1H,t,J=11.70Hz),1.76−1.68(1H,m),1.44(9H,s),0.95−0.92(3H,m).
低極性異性体,高極性異性体との1H−NMRの比較から、光学異性体Aは(1R,5S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル、光学異性体Bは(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステルであると帰属した。
(1R,5S,6S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.80(1H,brs),3.09(1H,d,J=11.20Hz),3.02(2H,dd,J=5.40,11.20Hz),2.82(2H,d,J=11.20Hz),2.27−2.22(2H,m),1.77−1.69(2H,m),1.44(9H,s),1.17(3H,d,J=6.60Hz).
(1S,5R,6S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.88(1H,brs),3.06(1H,d,J=12.00Hz),2.96−2.89(2H,m),2.71−2.61(3H,m),2.39−2.33(1H,m),1.58(1H,dd,J=7.40,12.80Hz),1.45(9H,s),0.94(3H,d,J=6.80Hz).
7−{(1R,5S,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.49(1H,brs),7.70(1H,d,J=13.70Hz),5.03−4.85(1H,m),4.09−4.03(1H,m),3.90(1H,d,J=10.50Hz),3.67(3H,s),3.48(1H,d,J=10.50Hz),3.03(1H,d,J=10.50Hz),2.44(1H,dd,J=12.00,8.80Hz),2.15(1H,t,J=5.10Hz),1.92−1.84(1H,m),1.69−1.62(1H,m),1.61−1.49(1H,m),1.14(3H,d,J=7.10Hz).Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・0.7H2O・0.2EtOH:C, 58.25;H, 5.85;F,8.61;N, 9.52.Found:C, 58.22;H, 5.84;F,8.47;N, 9.37.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
7−{(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.46(1H,d,J=2.20Hz),7.72(1H,d,J=13.70Hz),5.10−4.90(1H,m),4.07−4.02(1H,m),3.75(1H,d,J=11.20Hz),3.64(3H,s),3.64−3.59(1H,m),3.49−3.47(1H,m),3.09(1H,d,J=10.00Hz),2.68−2.60(1H,m),2.51(1H,t,J=7.30Hz),2.20(1H,t,10.5Hz),1.85(1H,dd,J=8.50,12.70Hz),1.63−1.42(2H,m),0.96(3H,d,J=7.30Hz).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・0.7H2O:C, 58.38;H, 5.69;F,8.79;N, 9.73.Found:C, 58.24;H, 5.69;F,8.59;N, 9.52.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
10−{(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
mp:122−124℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.31(1H,s),7.46(1H,d,J=13.67Hz),4.55(1H,d,J=6.84Hz),4.46(1H,d,J=11.47Hz),4.30(1H,d,J=11.47Hz),3.71(1H,d,J=10.74Hz),3.45(1H,d,J=9.77Hz),3.27(1H,t,J=8.79Hz),3.09(1H,d,J=9.77Hz),2.58−2.56(1H,m),2.37(1H,t,J=7.81Hz),2.12(1H,t,J=11.47Hz),1.78(1H,dd,J=12.33,8.42Hz),1.48(3H,d,J=6.59Hz),0.94(3H,d,J=7.08Hz).
Anal;Calcd for C20H22FN3O4・H2O:C, 59.25;H, 5.97;N, 10.36;F,4.69.Found:C, 59.41;H, 5.65;N, 10.36;F,4.97.
MS(EI)m/z:388(M+H)+.
IR(ATR)ν:2956,2929,2866,1716,1612,1579,1523,1450,1385,1335,1298,1255cm−1.
(R)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピオン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.76−3.72(1H,m),3.64(3H,s),3.63−3.59(1H,m),2.65−2.57(1H,m),1.10(3H,d,J=6.84Hz),0.84(9H,s),0.01(3H,s),0.00(3H,s).
(E)−(S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペント−2−エン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.94(1H,dd,J=7.10,15.90Hz),5.84(1H,dd,J=1.20,15.90Hz),3.73(3H,s),3.57−3.49(2H,m),2.53−2.46(1H,m),1.05(3H,d,J=6.80Hz),0.89(9H,s),0.04(6H,s).
1−ベンジル−4−[(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
4−[(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
4−[(S)−2−ヒドロキシ−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.31(5H,m),5.13(2H,brs),3.87−3.75(2H,brm),3.72(3H,s),3.52−3.47(3H,m),3.27−3.11(1H,m),2.98−2.90(1H,m),2.69−2.58(1H,m),1.82−1.66(2H,m),0.95(3H,d,J=19.80Hz,brm).
4−[(S)−2−ヨード−1−(メチル)エチル]ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 3−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.35(5H,m),5.13(2H,s),3.83−3.71(4H,m),3.58−3.51(1H,m),3.27−3.23(1H,m),3.18−3.09(2H,m),2.92−2.83(1H,m),2.64−2.55(1H,m),1.59−1.48(2H,m),1.02(3H,d,J=6.60Hz).
(R)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.29(5H,m),5.18(2H,brs),3.97−3.89(1H,m)3.77−3.69(4H,m),3.46(1H,d,J=11.70Hz),3.25(1H,dd,J=12.10,7.90Hz),3.08−3.03(1H,m),2.75−2.60(2H,m),1.57−1.51(1H,m),0.94(3H,brs).
(R)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.30(5H,m), 5.19(2H,brs),4.00−3.91(1H,m),3.81−3.70(1H,m),3.50(1H,d,J=11.70Hz),3.27(1H,dd,J=11.70,7.80Hz),3.11(1H,t,J=7.70Hz),2.80−2.66(2H,m),0.95(3H,s).
(R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル(光学異性体C、光学異性体D)
光学異性体C:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.30(5H,m), 5.16(2H,s),4.87−4.73(1H,brm),3.88−3.79(1H,m),3.72(1H,d,J=11.00Hz),3.43−3.28(2H,brm),2.89−2.77(1H,brm),2.67−2.58(1H,m),2.32(1H,t,J=11.70Hz),1.76−1.68(1H,m),1.44(9H,s),0.95−0.92(3H,m).
光学異性体D:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.29(5H,m),5.14(2H,s),4.81−4.76(1H,m),3.84(1H,d,J=10.70Hz),3.61−3.53(3H,brm),2.43−2.31(2H,m),1.92−1.86(1H,m),1.75−1.68(1H,m),1.43(9H,s),1.14(3H,d,J=6.80Hz).
NOE試験の結果から、光学異性体Cは(1R,5S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステル、光学異性体Dは(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボン酸 ベンジルエステルであると帰属した。
(1R,5S,6R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.88(1H,brs),3.06(1H,d,J=12.00Hz),2.96−2.89(2H,m),2.71−2.61(3H,m),2.39−2.33(1H,m),1.58(1H,dd,J=12.80,7.40Hz),1.45(9H,s),0.94(3H,d,J=6.80Hz).
(1S,5R,6R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.80(1H,brs),3.09(1H,d,J=11.20Hz),3.02(2H,dd,J=11.20,5.40Hz),2.82(2H,d,J=11.20Hz),2.27−2.22(2H,m),1.77−1.69(2H,m),1.44(9H,s),1.17(3H,d,J=6.60Hz).
7−{(1R,5S,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.70(1H,d,J=13.67Hz),5.02−4.84(1H,m),4.07−4.03(1H,m),3.74(1H,d,J=10.25Hz),3.62(3H,s),3.60−3.56(2H,m),2.94(1H,d,J=10.25Hz),2.63−2.55(1H,m),2.51−2.47(1H,m),2.24−2.18(1H,m),1.85(1H,dd,J=7.93,12.57Hz),1.69−1.48(2H,m),0.87(3H,d,J=6.84Hz).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・0.4H2O・0.3EtOH:C, 58.90;H, 5.86;F, 8.63;N, 9.54.Found:C, 58.84;H, 5.78;F, 8.66;N, 9.51.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
7−{(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,d,J=1.71Hz),7.70(1H,d,J=13.67Hz),5.07−4.88(1H,m),4.08−4.03(1H,m),3.67(3H,s),3.73−3.63(2H,m),3.55−3.51(1H,m),3.18(1H,d,J=10.50Hz),2.40(1H,dd,J=8.79,12.21Hz),2.13(1H,t,J=5.13Hz),1.95−1.89(1H,m),1.66−1.57(2H,m),1.56−1.44(1H,m),1.16(3H,d,J=7.08Hz).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・HCl・1.3H2O・0.6EtOH:C, 52.60;H, 6.00;Cl,6.99;F, 7.50;N, 8.29.Found:C, 52.35;H, 5.74;Cl,6.84;F, 7.54;N, 8.01.
MS(ESI);m/z:420(M+H)+.
(3R)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(低極性異性体)
(3S)−3−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(高極性異性体)
尚、各異性体の3位の絶対配置は、高極性異性体を用い、参考例24に記載した成績体へ導いた後、そのX線結晶構造解析に基づき決定された。
低極性異性体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.26(5H,m),5.52−5.42(2H,m),4.95(1H,dd,J=10.30,1.00Hz),4.78(1H,dd,J=17.10,1.20Hz),3.60(1H,d,J=10.30Hz),2.86(1H,d,J=17.10Hz),2.80(1H,d,J=10.30Hz),2.35(1H,d,J=17.10Hz),2.27(1H,dd,J=13.70,6.80Hz),2.16(1H,dd,J=13.70,7.80Hz),1.52(3H,d,J=7.30Hz),1.44(9H,s)..
高極性異性体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.24(5H,m),5.72−5.62(1H,m),5.49(1H,q,J=7.20Hz),5.15(1H,s),5.13−5.10(1H,m),3.28(1H,d,J=10.30Hz),3.16(1H,d,J=10.30Hz),2.88(1H,d,J=17.10Hz),2.48−2.35(3H,m),1.51(3H,d,J=7.10Hz),1.35(9H,s)
(3S)−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(高極性異性体由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.3Hz),3.62(2H,t,J=6.2Hz),3.34(1H,d,J=10.3Hz),3.14(1H,d,J=10.3Hz),2.95(1H,d,J=17.1Hz),2.33(1H,d,J=16.8Hz),1.88−1.67(3H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.54−1.47(1H,m),1.33(9H,s).
(3S)−5−オキソ−3−(2−オキソエチル)−1−[(1R)−1―フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.71(1H,s),7.35−7.24(5H,m),5.50(1H,q,J=7.3Hz),3.41(1H,d,J=10.5Hz),3.20(1H,d,J=10.5Hz),2.98(1H,d,J=17.1Hz),2.92(1H,d,J=17.8Hz),2.87(1H,d,J=17.8Hz),2.37(1H,d,J=17.1Hz),1.51(3H,d,J=7.3Hz),1.31(9H,s).
MS(ESI)m/z:332(M+H)+.
(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),3.73−3.64(2H,m),3.38(1H,d,J=10.2Hz),3.23(1H,d,J=10.2Hz),2.97(1H,d,J=17.0Hz),2.41(1H,d,J=17.0Hz),2.05(1H,dt,J=14.0,6.8Hz),1.91(1H,dt,J=14.0,6.6Hz),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.32(9H,s).
MS(ESI)m/z:334(M+H)+.
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.22(5H,m),5.45(1H,q,J=7.1Hz),3.62−3.57(2H,m),3.38(1H,d,J=10.3Hz),3.26(1H,d,J=10.3Hz),2.93(1H,d,J=17.0Hz),2.42(1H,d,J=17.0Hz),1.98(1H,dt,J=13.7,6.8Hz),1.88(1H,dt,J=13.7,6.7Hz),1.50(3H,d,J=7.1Hz),1.31(9H,s)
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(3S)−4−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.26(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),5.21(1H,d,J=51.7Hz),3.78−3.69(2H,m),3.38(1H,dd,J=1.1,10.5Hz),3.30(1H,d,J=10.5Hz),2.10(1H,m),2.01(1H,m),1.56(3H,d,J=7.1Hz),1.32(9H,s).
(3S)−3−(2−ブロモエチル)−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),5.22(1H,d,J=51.5Hz),3.39(1H,ddd,J=5.5,10.7,11.0Hz),3.30−3.23(3H,m),2.42(1H,dddd,J=1.2,5.5,11.0,14.2Hz),2.32(1H,dddd,J=2.4,5.5,10.7,14.2Hz),1.57(3H,d,J=7.1Hz),1.33(9H,s).
(1S,5R)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.26(5H,m),5.57(1H,q,J=7.3Hz),3.53(1H,d,J=10.7Hz),3.09(1H,dd,J=4.9,10.7Hz),2.76−2.51(3H,m),1.57(3H,d,J=7.3Hz),1.45(9H,s),1.42(1H,m).
MS(ESI)m/z:334(M+H)+.
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
上記で得られたカルボン酸のトルエン(10mL)とtert−ブチルアルコール(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.89mL)とジフェニルリン酸アジド(0.75mL)を順に加えた。混合物を室温で20分間、40℃で1時間撹拌した後、さらに90℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=4:1→3:2)で精製して標記化合物811mg(73%)を白色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.27(5H,m),5.59(1H,q,J=7.3Hz),5.36(1H,br),3.68(1H,br),2.96(1H,brd,J=10.0Hz),2.66−2.45(2H,m),2.39(1H,br),1.72(1H,dt,J=12.9,9.0Hz),1.56(3H,d,J=7.3Hz),1.40(9H,s).
MS(ESI)m/z:349(M+H)+.
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.18(5H,m),5.19(1H,br),3.37(1H,q,J=6.8Hz),3.27(1H,dd,J=1.7,9.0Hz),3.13(1H,brd,J=8.3Hz),2.49−2.38(2H,m),2.23(1H,m),2.13−2.08(2H,m),2.00(1H,m),1.39(9H,brs),1.36(3H,d,J=6.8Hz).
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.07−3.00(2H,m),2.87−2.80(2H,m),2.35(1H,m),2.03−1.95(2H,m),1.67(1H,dt,J=12.0,9.0Hz),1.34(9H,s),1.00(1H,dd,J=2.1,6.2Hz).
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:235℃(dec.).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=1.2Hz),7.73(1H,d,J=13.4Hz),4.96(1H,m),4.13(1H,m),4.07(1H,m),3.72(3H,s),3.60(1H,brd,J=10.4Hz),3.52(1H,m),3.42(1H,brd,J=10.4Hz),2.51(1H,m),2.32(1H,m),1.99−1.92(2H,m),1.70−1.52(2H,m).
Anal;Calcd for C20H20F3N3O4:C, 56.74;H, 4.76;F, 13.46;N, 9.92.Found:C, 56.68;H, 4.71;F, 13.15;N, 9.86.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C20H21F3N3O4(M+H)+:424.1484.Found:424.1475.
IR(ATR)ν:2938,2842,1720,1616,1544,1511,1450,1436,1365,1324,1276,1222,1180,1159,1135,1052,1010,931cm−1.
(3S)−3−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.23(5H,m),5.46(0.5H,q,J=7.1Hz),5.45(0.5H,q,J=7.1Hz),3.73−3.54(2H,m),3.37(0.5H,d,J=10.5Hz),3.36−3.31(1H,m),3.28(0.5H,d,J=10.2Hz),2.75(0.5H,q,J=7.3Hz),2.40(0.5H,q,J=7.3Hz),2.03(0.5H,m),1.92(0.5H,ddd,J=5.4,7.2,13.8Hz),1.83(0.5H,m),1.71(0.5H,m),1.51(1.5H,d,J=7.1Hz),1.50(1.5H,d,J=7.1Hz),1.35(4.5H,s),1.34(4.5H,s),1.21(1.5H,d,J=7.3Hz),1.12(1.5H,d,J=7.3Hz),0.88(2×4.5H,s),0.03(2×1.5H,s),0.02(1.5H,s),0.01(1.5H,s).
(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.25(5H,m),5.46(0.5H,q,J=7.1Hz),5.45(0.5H,q,J=7.1Hz),3.73−3.62(2H,m),3.35(0.5H,d,J=10.5Hz),3.33(0.5H,d,J=10.5Hz),3.26(0.5H,d,J=10.5Hz),3.25(0.5H,d,J=10.5Hz),2.78(0.5H,q,J=7.3Hz),2.42(0.5H,q,J=7.3Hz),2.13(0.5H,dt,J=14.2,6.6Hz),2.00(0.5H,dt,J=14.2,6.8Hz),1.84(0.5H,dt,J=14.2,6.4Hz),1.71(0.5H,dt,J=14.2,6.4Hz),1.52(1.5H,d,J=7.1Hz),1.50(1.5H,d,J=7.1Hz),1.37(4.5H,s),1.35(4.5H,s),1.22(1.5H,d,J=7.3Hz),1.14(1.5H,d,J=7.3Hz).
(3S)−3−(2−ブロモエチル)−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.26(5H,m),5.47(0.5H,q,J=7.1Hz),5.46(0.5H,q,J=7.1Hz),3.35−3.19(3H,m),3.14(0.5H,d,J=10.5Hz),3.13(0.5H,d,J=10.5Hz),2.80(0.5H,q,J=7.4Hz),2.48−2.39(1H,m),2.30(0.5H,ddd,J=6.2,10.4,13.9Hz),2.19−2.02(1H,m),1.54(1.5H,d,J=7.1Hz),1.52(1.5H,d,J=7.1Hz),1.37(4.5H,s),1.36(4.5H,s),1.22(1.5H,d,J=7.4Hz),1.14(1.5H,d,J=7.4Hz).
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
(1S,5S)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.26(5H,m),5.56(1H,q,J=7.1Hz),3.42(1H,d,J=10.2Hz),3.13(1H,d,J=10.2Hz),2.65(1H,ddd,J=4.7,10.3,11.9Hz),2.25(1H,ddd,J=4.7,9.5,11.9Hz),2.09(1H,m),1.86(1H,dt,J=11.9,9.5Hz),1.57(3H,d,J=7.1Hz),0.71(9H,s),1.25(3H,s).
MS(ESI)m/z:330(M+H)+.
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
上記で得られたカルボン酸の粗体のトルエン(10mL)−tert−ブチルアルコール(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.786mL)とジフェニルリン酸アジド(0.608mL)を順に加えた。混合物を室温で1時間、80℃で10時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=7:3→3:2)で精製して標記化合物548mg(62%,2工程)を無色粘性油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.23(5H,m),5.55(1H,q,J=7.1Hz),4.81(1H,br),3.60(1H,br),3.02(1H,d,J=11.3Hz),2.30−2.10(3H,m),2.02(1H,m),1.56(3H,d,J=7.1Hz),1.38(9H,s),1.27(3H,s).
MS(ESI)m/z:345(M+H)+.
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.17(5H,m),4.58(1H,br),3.28(1H,q,J=6.6Hz),2.95(1H,d,J=8.5Hz),2.91(1H,brd,J=9.0Hz),2.14−2.05(4H,m),1.68(1H,m),1.38(9H,brs),1.34(3H,d,J=6.6Hz),1.14(3H,s).
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.69(1H,br),3.27(1H,d,J=11.5Hz),2.92(1H,br),2.82(1H,d,J=11.2Hz),2.62(1H,brd,J=11.2Hz),2.13(1H,brm),1.98(1H,ddd,J=5.6,9.8,12.7Hz),1.71(1H,m),1.59(1H,m),1.44(9H,s),1.16(3H,s).
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:123−125℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.46(1H,d,J=1.7Hz),7.70(1H,d,J=13.7Hz),4.97(1H,m),4.05(1H,m),3.74(1H,d,J=11.5Hz),3.68(3H,s),3.65(1H,m),3.20(1H,brd,J=9.8Hz),3.11(1H,brd,J=10.3Hz),2.11(1H,m),1.95(1H,m),1.83(1H,m),1.72−1.46(3H,m),1.14(3H,s).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・H2O・0.25EtOH:C, 57.52;H,5.95;F,8.46;N, 9.36.Found:C, 57.80;H,5.77;F,8.41;N, 9.40.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C21H24F2N3O4(M+H)+:420.1735.Found:420.1739.
IR(ATR)ν:2931,2842,1727,1616,1540,1508,1436,1346,1315,1270,1226,1187,1133,1097,1051cm−1.
(4R)−4−アリル−4−ヒドロキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.25(5H,m),5.59−5.47(2H,m),4.97(1H,m),4.90(1H,m),3.50(2H,d,J=5.1Hz),3.23(1H,d,J=10.1Hz),2.71(1H,d,J=10.1Hz),2.37(1H,d,J=16.8Hz),2.26(1H,d,J=16.8Hz),2.08(2H,d,J=7.3Hz),1.84(1H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:260(M+H)+.
(4R)−4−アリル−4−ベンジルオキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.23(10H,m),5.52−5.42(2H,m),4.93(1H,m),4.84(1H,m),4.51(1H,d,J=12.2Hz),4.47(1H,d,J=12.2Hz),3.27(2H,s),3.21(1H,d,J=10.0Hz),2.69(1H,d,J=10.0Hz),2.37(1H,d,J=16.9Hz),2.26(1H,d,J=16.9Hz),2.11(1H,m),2.05(1H,m),1.46(3H,d,J=7.3Hz).
(4R)−4−ベンジルオキシメチル−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.23(10H,m),5.46(1H,q,J=7.1Hz),4.55(1H,d,J=11.8Hz),4.48(1H,d,J=11.8Hz),3.54−3.45(2H,brm),3.36(2H,s),3.24(1H,d,J=10.2Hz),2.72(1H,d,J=10.2Hz),2.38(1H,d,J=17.0Hz),2.28(1H,d,J=17.0Hz),2.15(1H,br),1.69−1.58(2H,m),1.44(3H,d,J=7.1Hz).
(4S)−4−ベンジルオキシメチル−4−(2−ブロモエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.25(10H,m),5.46(1H,q,J=7.1Hz),4.52(1H,d,J=12.2Hz),4.46(1H,d,J=12.2Hz),3.28(2H,s),3.25(1H,d,J=10.1Hz),3.17−3.04(2H,m),2.67(1H,d,J=10.1Hz),2.37(1H,d,J=17.1Hz),2.26(1H,d,J=17.1Hz),2.05(1H,ddd,J=5.9,10.4,14.0Hz),1.96(1H,ddd,J=6.1,10.6,14.0Hz),1.44(3H,d,J=7.1Hz).
(1S,5R)−5−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.24(10H,m),5.59(1H,q,J=7.1Hz),4.47(1H,d,J=12.0Hz),4.43(1H,d,J=12.0Hz),3.63(3H,s),3.53(1H,d,J=9.3Hz),3.49(1H,d,J=9.3Hz),3.37(1H,d,J=10.0Hz),2.78(1H,ddd,J=9.3,9.5,12.2Hz),2.73(1H,d,J=10.0Hz),2.22(1H,ddd,J=3.4,9.3,12.2Hz),1.91(1H,ddd,J=3.4,10.5,12.2Hz),1.63(1H,ddd,J=9.5,10.5,12.2Hz),1.58(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:394(M+H)+.
(1S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.27(5H,m),5.60(1H,q,J=7.1Hz),3.79(1H,dd,J=4.2,11.8Hz),3.78(3H,s),3.58(1H,dd,J=7.1,11.8Hz),3.56(1H,d,J=10.0Hz),2.73−2.65(2H,m),2.57(1H,dd,J=4.2,7.1Hz),2.30(1H,m),1.83(1H,m),1.62(1H,m),1.59(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:304(M+H)+.
(1S,5R)−5−フルオロメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40−7.29(5H,m),5.63(1H,q,J=7.2Hz),4.51(1H,dd,J=9.8,47.1Hz),4.47(1H,dd,J=9.8,47.0Hz),3.76(3H,s),3.41(1H,d,J=10.0Hz),2.78(1H,m),2.76(1H,d,J=10.0Hz),2.27(1H,ddd,J=3.6,9.3,12.5Hz),1.93(1H,ddd,J=3.6,10.5,12.4Hz),1.68(1H,m),1.62(3H,d,J=7.2Hz).
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
カルボン酸の粗体(1.02g,3.51mmol)をトルエン(20mL)、tert−ブチルアルコール(20mL)およびトリエチルアミン(0.98mL,7.03mmol)の混合液に溶解し、窒素雰囲気下でジフェニルリン酸アジド(0.833mL,3.87mmol)を加えた。混合物を40℃で1時間撹拌した後に80℃で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)の混合物にあけて酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=3:1→2:1→1:1)で精製して標記化合物746mg(59%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.29(5H,m),5.60(1H,q,J=7.1Hz),4.95(1H,br),4.61(1H,dd,J=9.6,47.3Hz),4.47(1H,dd,J=9.6,47.3Hz),2.15(1H,d,J=9.5Hz),2.70(1H,d,J=9.5Hz),2.36(1H,m),2.17−2.08(2H,m),1.60(3H,d,J=7.1Hz),1.42(9H,s).
MS(ESI)m/z:363(M+H)+.
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロメチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.18(5H,m),4.89(1H,br),4.63(1H,dd,J=9.8,47.9Hz),4.53(1H,J=9.8,47.6Hz),3.33(1H,q,J=6.4Hz),2.95(2H,d,J=8.8Hz),2.40(1H,d,J=8.8Hz),2.18−2.14(3H,m),1.93−1.87(2H,m),1.37(9H,s),1.36(3H,d,J=6.4Hz).
MS(ESI)m/z:349(M+H)+.
7−[(1S,5S)−1−アミノ−5−フルオロメチル−3−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
アミンの粗体をジメチルスルホキシド(4.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.62mL,4.45mmol)と6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BF2キレート(642mg,1.78mmol)を順に加えた。混合物を40℃で24時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=3:1混合液(20.0mL)とトリエチルアミン(3.0mL)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル(20mL)と10%クエン酸水溶液(10mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機層を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄した。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸水溶液−アセトニトリル系)で精製して淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を濃塩酸(1.5mL)に溶解して、溶液を室温で10分間撹拌した。反応液を6N塩酸(20mL)で薄めてクロロホルム(7mL)で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.4とし、次いで塩酸を加えpH7.3に調整後、クロロホルム(50mL×2)で抽出した。水層のpHを7.4に再調整した後、クロロホルム(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルムに溶解した。溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエタノールに溶解させた後、ヘキサンを加えて再沈殿させた。得られた固体を濾取、乾燥して標記化合物219mg(31%)を淡黄色固体として得た。
mp:186−188℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),4.34(1H,d,J=7.9Hz),4.96(1H,m),4.70(1H,dd,J=10.0,47.4Hz),4.64(1H,dd,J=10.0,47.1Hz),4.02(1H,m),3.67−3.61(5H,m),3.33(1H,brd,J=10.5Hz),3.22(1H,brd,J=9.8Hz),2.11(1H,m),2.00−1.88(2H,m),1.73(1H,m),1.60(1H,m),1.47(1H,m).
Anal;Calcd for C21H22F3N3O4・0.25H2O・0.25EtOH:C, 56.95;H, 5.33;F, 12.57;N, 9.27.Found:C, 56.94;H, 5.11;F, 12.74;N, 9.23.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C21H23F3N3O4(M+H)+:438.16406.Found:438.16743.
IR(ATR)ν:3386,2935,1716,1616,1540,1508,1442,1436,1351,1319,1274,1228,1184,1122,1051cm−1.
(4R)−4−アリル−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.24(5H,m),5.54−5.43(2H,m),4.94(1H,m),4.84(1H,m),3.33(3H,s),3.20(2H,s),3.19(1H,d,J=10.0Hz),2.69(1H,d,J=10.0Hz),2.36(1H,d,J=17.1Hz),2.24(1H,d,J=17.1Hz),2.05−2.03(2H,m),1.50(3H,d,J=7.3Hz).
(4R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.25(5H,m),5.49(1H,q,J=7.1Hz),3.55−3.44(2H,m),3.37(3H,s),3.30(1H,d,J=9.5Hz),3.28(1H,d,J=9.5Hz),3.22(1H,d,J=10.0Hz),2.72(1H,d,J=10.0Hz),2.38(1H,d,J=16.8Hz),2.26(1H,d,J=16.8Hz),1.64(2H,t,J=6.0Hz),1.50(3H,d,J=7.1Hz).
(4S)−4−(2−ブロモエチル)−4−メトキシメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.25(5H,m),5.49(1H,q,J=7.3Hz),3.32(3H,s),3.24(1H,d,J=10.3Hz),3.23(2H,s),3.20−3.07(2H,m),2.67(1H,d,J=10.3Hz),2.38(1H,d,J=16.8Hz),2.25(1H,d,J=16.8Hz),2.03−1.90(2H,m),1.50(3H,d,J=7.3Hz).
(1S,5R)−5−メトキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.26(5H,m),5.60(1H,q,J=7.1),3.72(3H,s),3.43(1H,d,J=9.5Hz),3.40(1H,d,J=9.5Hz),3.36(1H,d,J=9.8Hz),3.28(3H,s),2.75(1H,dt,J=12.2,10.5Hz),2.72(1H,d,J=9.5Hz),2.21(1H,ddd,J=3.4,9.3,12.2Hz),1.86(1H,ddd,J=3.4,10.5,12.2Hz),1.62(1H,dt,J=12.2,9.3Hz),1.58(3H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI)m/z:318(M+H)+.
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシメチル−2−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
カルボン酸の粗体をtert−ブチルアルコール(30mL)およびトリエチルアミン(1.34mL,9.64mmol)の混合液に溶解し、窒素雰囲気下でジフェニルリン酸アジド(1.14mL,5.30mmol)を加えた。40℃で2時間撹拌した後に80℃で20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル=2:1→1:1)で精製して標記化合物595mg(33%,2工程)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.23(5H,m),5.59(1H,q,J=7.1H),4.87(1H,brs),3.55(1H,d,J=9.2Hz),3.42(1H,brd,J=9.2Hz),3.35(1H,d,J=9.6Hz),3.33(3H,s),2.71(1H,d,J=9.6Hz),2.33(1H,m),2.12−2.00(2H,m),1.60(3H,d,J=7.1Hz),1.43(9H,s).
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシメチル−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.17(5H,m),5.56(1H,brs),3.58(1H,d,J=10.0Hz),3.43(1H,d,J=10.0Hz),3.37(3H,s),3.28(1H,q,J=6.5Hz),3.10(1H,br),2.86(1H,d,J=8.7Hz),2.34(1H,d,J=8.7Hz),2.23−2.01(3H,brm),1.84(2H,brt,J=8.1Hz),1.35(9H,brs),1.34(3H,d,J=6.5Hz).
MS(ESI)m/z:361(M+H)+.
7−[(1S,5S)−1−アミノ−5−メトキシメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
アミンの粗体(164mg)をジメチルスルホキシド(2.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.178mL,1.28mmol)と6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸・BF2キレート(254mg,0.704mmol)を順に加えた。混合物を40℃で23時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=5:1混合液(6.0mL)とトリエチルアミン(1.0mL)を加えて混合物を2時間加熱還流した。反応液中のエタノールとトリエチルアミン成分を減圧下で留去した後、残留物を酢酸エチル(20mL)と10%クエン酸水溶液(10mL)の混合物に注ぎ、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸水溶液−アセトニトリル系)で精製して淡黄色のアモルファスを得た。得られた淡黄色のアモルファスを濃塩酸(2.0mL)に溶解して、この溶液を室温で10分間撹拌した。反応液を6N塩酸(15mL)で薄めてクロロホルム(10mL)で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とし、次いで塩酸を加えpH7.4に調整後、クロロホルム(50mL×2,30mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルムに溶解した。溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にヘキサンを加え結晶化させて、結晶を濾取、乾燥して標記化合物184mg(61%)を淡黄色固体として得た。
mp:86−88℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,d,J=1.5Hz),7.69(1H,d,J=13.4Hz),4.95(1H,m),4.02(1H,m),3.70−3.58(7H,m),3.39(3H,s),3.23(1H,d,J=10.5Hz),3.19(1H,d,J=10.3Hz),2.09(1H,m),1.99−1.87(2H,m),1.74(1H,m),1.61(1H,m),1.48(1H,m).
Anal;Calcd for C22H25F2N3O5・0.25H2O・0.25EtOH:C, 58.06;H,5.85;F,8.16;N, 9.03.Found:C, 57.92;H,5.86;F,8.16;N, 9.09.
HRMS(FAB);m/z Calcd for C22H26F2N3O5(M+H)+:450.18405.Found:450.18358.
IR(ATR)ν:2931,2827,1724,1616,1546,1504,1434,1392,1348,1313,1274,1228,1184,1101,1051cm−1.
(3R)−3−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26−7.35(5H,m),5.48(1H,q,J=6.9Hz),3.45(2H,s),3.04−3.12(1H,m),2.37−2.50(2H,m),2.19(1H,dd,J=16.0,8.9Hz),1.51(3H,d,J=7.1Hz),0.43(4H,s).
MS(ESI)m/z:260(M+H)+.
(3R)−3−[1−(tert−ブチルジフェニルシロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オクソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56−7.59(4H,m),7.26−7.46(11H,m),5.48(1H,q,J=7.0Hz),3.46(1H,d,J=10.7Hz),3.39(1H,d,J=10.7Hz),3.10(2H,td,J=18.4,9.6Hz),2.51(1H,m),2.32(1H,dd,J=16.5,8.9Hz),2.14(1H,dd,J=16.5,10.4Hz),1.46(3H,d,J=7.1Hz),1.01(9H,s),0.33−0.39(4H,m).
MS(ESI)m/z:498(M+H)+.
(3R)−3−[1−(tert−ブチルジフェニルシロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54−7.64(4H,m),7.26−7.45(11H,m),5.46(1H,q,J=6.9Hz),4.23(2H,ddd,J=14.3,7.1,1.8Hz),3.29−3.52(4H,m),3.12(1H,t,J=9.0Hz),2.65(1H,dd,J=18.6,8.5Hz),1.48(3H,d,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.02(9H,s),0.33(4H,m).
MS(ESI)m/z:570(M+H)+.
(3R)−3−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26−7.36(5H,m),5.46(1H,q,J=7.1Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),3.49(2H,dd,J=23.2,10.5Hz),3.36(1H,d,J=11.7Hz),3.09(2H,dt,J=20.8,8.9Hz),2.67(1H,q,J=8.5Hz),1.54(3H,d,J=7.1Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz),0.35−0.50(4H,m).
MS(ESI)m/z:332(M+H)+.
(3R)−3−[1−(ヨードメチル)シクロプロパン−1−イル]−5−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−イルカルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26−7.39(5H,m),5.47(1H,q,J=7.2Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),3.19−3.23(2H,m),3.03−3.12(3H,m),2.94(1H,m),1.54(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),0.80−0.87(2H,m),0.63(2H,m).
MS(ESI)m/z:442(M+H)+.
(1S,5S)−2−オキソ−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27−7.38(5H,m),5.61(1H,q,J=7.1Hz),4.14−4.28(2H,m),3.02−3.07(3H,m),2.91(1H,dt,J=9.8,3.8Hz),2.29(1H,d,J=12.2Hz),1.61(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),0.62(2H,m),0.44(2H,m).
MS(ESI)m/z:314(M+H)+.
(1R,5S)−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−2−チオキソ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.36(5H,m),6.40(1H,q,J=7.1Hz),4.11−4.32(2H,m),3.33(1H,dd,J=12.0,6.8Hz),3.22(2H,t,J=11.7Hz),3.09(1H,d,J=6.3Hz),2.37(1H,d,J=12.2Hz),1.68(3H,d,J=7.1Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),0.58(2H,m),0.42(2H,m).
MS(ESI)m/z:330(M+H)+.
(1S,5S)−3−[(1S)−1−フェニルエチル]−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22−7.44(5H,m),4.20(2H,q,J=7.0Hz),3.30(1H,m),3.24(1H,d,J=8.8Hz),2.72(1H,d,J=5.1Hz),2.59(1H,d,J=11.5Hz),2.52(1H,d,J=9.8Hz),2.45(1H,d,J=8.8Hz),2.26(1H,d,J=11.5Hz),1.95(1H,dd,J=9.3,5.6Hz),1.39(3H,d,J=6.3Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),0.51(1H,m),0.31−0.40(3H,m).
MS(ESI);m/z:300(M+H)+.
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27−7.40(5H,m),5.18(2H,m),4.21(2H,q,J=7.2Hz),3.92(1H,dd,J=36.6,12.0Hz),3.64(2H,dd,J=23.3,11.6Hz),3.27(1H,m),3.02(1H,d,J=6.1Hz),2.73(1H,m),2.02(1H,t,J=10.4Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),0.47−0.58(3H,m),0.32(1H,m).
MS(ESI);m/z:330(M+H)+.
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
得られた(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−イルカルボン酸粗生成物(501mg)、トリエチルアミン(0.381mL,2.73mmol)のトルエン(7.5mL)溶液へ室温でジフェニルリン酸アジド(0.393mL,1.82mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温にて5分間、続いて90℃のオイルバス上にて40分間攪拌した。次に、反応液へtert−ブチルアルコール(15mL)を加え、120℃のオイルバス上にて6時間加熱攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:へキサン=1:9→1:4→1:2)にて精製し、標記化合物347mg(2ステップ,61%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28−7.39(5H,m),5.16(2H,m),4.90(1H,m),3.95(1H,t,J=11.6Hz),3.41−3.58(3H,m),2.80(1H,m),2.34(1H,t,J=10.3Hz),2.20(1H,d,J=12.0Hz),1.45(9H,s),0.46−0.56(3H,m),0.28(1H,m).
MS(ESI)m/z:317(M−tBu+H)+.
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
得られた(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−スピロシクロプロパン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン粗生成物(230mg)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BF2キレート(331mg,0.918mmol)、トリエチルアミン(0.384mL,2.76mmol)、およびジメチルスルホキシド(3mL)の混合物を窒素雰囲気下室温にて17時間攪拌した。続いて、反応液へエタノール(20mL)、水(5mL)、およびトリエチルアミン(2.5mL)を加え、混合物を110℃のオイルバス上3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物へ10%クエン酸水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(200mL)にて抽出した。有機層を水(50mL×2)、飽和食塩水(50mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を濃塩酸(20mL)に溶解した。得られた酸性水溶液を分液ロートに移した後、クロロホルム(20mL×8)にて洗浄した。水層に氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、クロロホルム:メタノール=9:1の混合溶媒(200mL×2)にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物125mg(32%)を微桃色粉末として得た。
mp:182−203℃(dec.).
[α]D 23.5=−14.4°(c=0.104, 0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=1.2Hz),7.71(1H,d,J=13.9Hz),4.98(1H,dm,J=47.4Hz),4.03−4.08(1H,m),3.70−3.73(1H,m),3.70(3H,s),3.61(1H,d,J=10.7Hz),3.37(1H,m),3.23(1H,d,J=10.0Hz),2.42(1H,d,J=5.9Hz),2.29(1H,d,J=12.2Hz),2.16(1H,d,J=12.5Hz),1.44−1.66(2H,m),0.48−0.57(3H,m),0.29−0.33(1H,m).
Anal;Calcd for C22H23F2N3O4・0.75H2O・0.25HCl:C, 58.19;H, 5.49;N, 9.25;F, 8.37;Cl, 1.95.Found:C, 57.93;H, 5.41;N, 9.15;F, 8.43;Cl, 2.44.
MS(FAB)m/z:432(M+H)+.
HRMS(FAB) Calcd for C22H23F2N3O4+H:432.1735.Found:432.1714.
IR(ATR)ν:2871,2763,2721,2575,2517,1720,1612,1568,1535,1493,1456,1365,1350,1321,1267,1205,1157cm−1.
(1R*,5R*)−3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33−7.21(5H,m),3.67(3H,s),3.58(1H,d,J=13.2Hz),3.52(1H,d,J=13.2Hz),2.92(1H,d,J=9.3Hz),2.88(1H,m),2.67(1H,t,J=8.2Hz),2.44(1H,d,J=9.3Hz),2.31(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),2.06−1.60(5H,m),1.54−1.47(1H,m).
MS(ESI);m/z:260(M+H)+.
(1R*,5R*)−3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.28(5H,m),5.12(2H,s),3.97(1H,d,J=11.7Hz),3.71−3.64(4H,m),3.45−3.28(2H,m),2.94−2.87(1H,m),2.23−2.15(1H,m),2.03−1.94(1H,m),1.85−1.71(3H,m),1.52(1H,m).
MS(ESI)m/z:304(M+H)+.
(1R*,5S*)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
上記で得られたカルボン酸体粗生成物、およびトリエチルアミン(2.02mL,14.5mmol)のトルエン(40mL)溶液へ、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(2.03mL,9.42mmol)を加えた。混合物を室温にて30分間、続いて90℃のオイルバス上にて3.5時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル(200mL)を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)、水(80mL)および飽和食塩水(80mL)にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去してイソシアネート体粗生成物を得た。得られたイソシアネート体粗生成物を1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、6N塩酸(20mL)を加えた。この後、50℃のオイルバス上にて0.5時間加熱攪拌した。反応液へ水、エタノールを加えて希釈した後、減圧濃縮し、その後エタノールを用いて共沸させた(2回)。残留物をジクロロメタン(40mL)に溶解し、室温にてトリエチルアミン(5.05mL,36.3mmol)、次いでジ−tert−ブチル ジカーボネート(3.17g,14.5mmol)を加えた。反応液を室温にて5時間攪拌した後、酢酸エチル(200mL)にて希釈し、水(80mL)、および飽和食塩水(80mL)にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン−酢酸エチル,90:10→80:20→67:33)にて精製することによって、標記化合物1.32g(3.66mmol,51%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.27(5H,m),5.12(2H,s),4.75(1H,brs),3.74−3.59(3H,m),3.31−3.23(1H,m),2.74−2.48(1H,m),2.04−1.88(3H,m),1.80−1.71(2H,m),1.43(10H,m).
MS(ESI)m/z:305(M−tBu+2H)+.
(+)−(1R*,5S*)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンおよび(−)−(1R*,5S*)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
7−{(1R*,5S*)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸[7位置換基(+)−光学異性体由来]
上記で得られた1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン粗生成物(388mg)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BF2キレート(576mg,1.595mmol)、およびトリエチルアミン(0.667mL,4.79mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解し、溶液を35−40℃のオイルバス上にて16時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(50mL)およびトリエチルアミン(5mL)を加えて混合物を90℃のオイルバス上にて3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(80mL)、水(50mL×2)、および飽和食塩水(50mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸(10mL)に溶解した。室温にて20分間撹拌後、反応液をクロロホルム(30mL×3)にて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整した。この後溶媒を減圧留去した。残留物をメタノールに懸濁、濾過した。濾液を減圧濃縮し(2回)、続いてクロロホルム:メタノール=9:1の混合溶媒に懸濁してろ過した。母液を減圧濃縮することにより、塩化ナトリウムを除いた。得られた残留物をPTLC(preparative TLC;クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層溶媒)にて精製し、続いてエタノール−アンモニア水から再結晶精製して標記化合物111mg(17%)を淡黄色粉末として得た。
mp:169−172℃.
[α]D 25.1=+103.5゜(c=0.228, 0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.68(1H,d,J=13.9Hz),5.05−4.80(1H,m),4.04(1H,m),3.77(1H,t,J=9.0Hz),3.63(3H,s),3.52(2H,s),3.35(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),2.30(1H,m),2.04(1H,m),1.89−1.47(7H,m).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・0.25EtOH・0.75H2O:C, 58.10;H, 5.90;F, 8.55;N, 9.45.Found:C, 57.87;H, 5.51;F, 8.60;N, 9.11.
MS(EI);m/z:419(M+).
IR(ATR)ν:2952,2873,2831,2177,1712,1614,1577,1535,1498,1460,1389,1360,1323,1271,1205cm−1.
7−[(1R*,5S*)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸[7位置換基(−)−光学異性体由来]
上記で得られた1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン粗生成物(373mg)、6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BF2キレート(570mg,1.579mmol)、およびトリエチルアミン(0.660mL,4.74mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に溶解し、溶液を35−40℃のオイルバス上にて16時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水=4:1の混合溶液(50mL)およびトリエチルアミン(5mL)を加えて90℃のオイルバス上にて3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、10%クエン酸水溶液(80mL)、水(50mL×2)、および飽和食塩水(50mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸(10mL)に溶解した。室温にて20分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(30mL×3)にて洗浄した。水層に、氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール:アンモニア水=20:1に懸濁、濾過した。濾液を減圧濃縮し(2回)、続いてクロロホルム:メタノール=9:1の混合溶媒に懸濁してろ過した。母液を減圧濃縮することにより、塩化ナトリウムを除いた。得られた残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層溶媒)にて精製し、続いてエタノール−ジエチルエーテル中にて結晶化することにより、標記化合物32mg(5%)を黄褐色粉末として得た。
mp:171−174℃.
[α]D 25.1=+52.1゜(c=0.073, 0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.65(1H,d,J=13.9Hz),5.02−4.82(1H,m),4.00(1H,m),3.86−3.80(1H,m),3.62−3.55(4H,m),3.36−3.31(1H,m),3.15−3.10(1H,m),2.24(1H,m),2.05−1.30(8H,m).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・0.5EtOH・1.25H2O:C, 56.83;H, 6.18;F, 8.17;N, 9.04.Found:C, 56.41;H, 5.68;F, 8.76;N, 8.64.
MS(EI);m/z:419(M+).
IR(ATR)ν:2948,2871,2576,2162,1712,1616,1566,1495,1456,1390,1363,1319,1269cm−1.
(3S)−3−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.22(5H,m),5.48(1H,q,J=7.11Hz),3.58(2H,t,J=6.13Hz),3.34(1H,d,J=10.05Hz),3.12(1H,d,J=10.05Hz),2.94(1H,d,J=16.91Hz),2.31(1H,d,J=17.16Hz),1.86−1.74(1H,m),1.72−1.62(1H,m),1.51(3H,d,J=7.11Hz),1.49−1.24(2H,m),1.33(9H,s),0.88(9H,s),0.03(6H,s).
(3S)−3−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−プロピル]−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.23(5H,m),5.53−5.44(1H,m),5.18(1H,d,J=51.72Hz),3.64−3.52(2H,m),3.32−3.19(2H,m),1.92−1.65(2H,m),1.60−1.20(2H,m),1.55(3H,d,J=4.66Hz),1.33(9H,s),0.88(9H,s),0.03(6H,s).
MS(FAB)m/z:480(M+H)+.
IR(ATR)ν:3421,2977,2935,2877,1698,1454,1369,1309,1249,1153,1058,1035,1006,842cm−1.
(3S)−4−フルオロ−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.22(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),5.20(1H,d,J=51.48Hz),3.69−3.59(2H,m),3.31−3.21(2H,m),1.95−1.72(2H,m),1.68−1.43(2H,m),1.56(3H,d,J=7.11Hz),1.33(9H,s).
(3S)−3−(3−ベンゼンスルホニルオキシ−1−プロピル)−4−フルオロ−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94−7.87(2H,m),7.71−7.63(1H,m),7.60−7.53(2H,m),7.37−7.23(5H,m),5.46(1H,q,J=7.11Hz),5.15(1H,d,J=51.48Hz),4.10−3.98(2H,m),3.26−3.15(2H,m),1.88−1.50(4H,m),1.55(3H,s),1.30(9H,s).
(1S,5R)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.25(5H,m),5.58−5.49(1H,m),3.63(1H,d,J=10.3Hz),2.91(1H,dd,J=10.3,3.2Hz),2.67−2.56(1H,m),2.50−2.38(1H,m),2.26−2.09(1H,m),2.06−1.94(1H,m),1.74−1.66(1H,m),1.54(3H,d,J=7.1Hz),1.50−1.40(1H,m),1.34(9H,s).
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
得られたカルボン酸体をトルエンに溶解した。トリエチルアミン(3.51mL、25.2mmol)、ジフェニルリン酸アジド(2.98ml,13.8mmol)を加え、混合物を5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した。この後、残留物に1,4−ジオキサン(110ml)および6N塩酸(110mL)を加え、混合物を60℃で2.5時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで水層を2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジ−tert−ブチル ジカーボネート(11.05g)を加え、混合物を75℃で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)に付し、標記化合物3.69gを淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.23(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),5.22(1H,brs),3.34(2H,s),2.49−2.37(1H,m),2.32−2.03(3H,m),2.02−1.90(1H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.55−1.48(1H,m),1.35(9H,s).
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.18(5H,m),5.38(1H,brs),3.22(1H,q,J=6.37Hz),2.92−2.57(4H,m),2.12−1.86(4H,m),1.80−1.67(1H,m),1.63−1.52(1H,m),1.42(9H,s),1.32(3H,d,J=6.37Hz).
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
[α]D 23−15°(c=0.100,MeOH).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.29(1H,brs),3.47−3.18(2H,m),2.93−2.79(2H,m),2.15−1.71(6H,m),1.45(9H,s).
10−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
mp:285−293℃(dec.).
[α]D 24−40.3°(c=0.100, 0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.32(1H,s),7.50(1H,d,J=13.7Hz),4.63−4.54(1H,m),4.54−4.47(1H,m),4.38−4.31(1H,m),3.99−3.86(1H,m),3.76−3.58(2H,m),3.54−3.47(1H,m),2.18−1.92(3H,m),1.90−1.79(1H,m),1.77−1.56(2H,m),1.50(3H,d,J=6.86Hz).
MS(FAB)m/z:406(M+H)+.
Anal.Calcd C20H21F2N3O4:C, 59.25;H, 5.22;F, 9.37;N, 10.37.Found:C, 59.22;H, 5.16;F, 9.16;N, 10.27.
IR(ATR)ν:3365,2931,2861,1706,1619,1521,1461,1442,1415,1396,1278,1230,1141,1130,1093,1047,983,964,900,879,863,800cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:268−280℃(dec.).
[α]D 24−1.8°(c=0.100, 0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.40(1H,d,J=1.96Hz),7.96(1H,d,J=14.46Hz),5.29−5.05(1H,m),4.28−4.00(3H,m),3.94−3.80(2H,m),2.23−2.10(2H,m),2.04−1.56(6H,m).
MS(FAB);m/z:433(M+H)+.
Anal.Calcd C21H19F3N4O3:C, 58.33;H, 4.43;F, 13.18;N, 12.96.Found:C, 58.24;H, 4.36;F, 13.10;N, 12.84.
IR(ATR)ν:3359,3039,2213,1720,1623,1552,1477,1452,1405,1375,1311,1259,1226,1172,1137,1112,1074,1054,991,931,887,806cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:191−195℃(dec.).
[α]D 24+97°(c=0.100, 0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=1.23Hz),7.70(1H,d,J=13.73Hz),5.07−4.85(1H,m),4.10−4.02(1H,m),3.93−3.78(2H,m),3.70−3.53(2H,m),3.66(3H,s),2.21−2.04(2H,m),2.01−1.83(2H,m),1.83−1.46(4H,m).
.MS(FAB);m/z:438(M+H)+.
Anal.Calcd C21H22F3N3O4・0.75H2O:C, 55.94;H, 5.25;F, 12.64;N, 9.32.Found:C, 56.03;H, 5.51;F, 12.79;N, 9.66.
IR(ATR)ν:2958,2871,1724,1621,1513,1452,1319,1056,929,804cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,d,J=2.94Hz),8.06(1H,d,J=8.58Hz),7.13(1H,d,J=8.82Hz),5.13−4.90(1H,m),4.18−4.10(1H,m),3.89−3.77(1H,m),3.45−3.25(3H,m),2.58(3H,s),2.20−1.98(3H,m),1.93−1.82(1H,m),1.81−1.57(3H,m),1.37−1.22(1H,m).
MS(FAB);m/z:404(M+H)+.
Anal.Calcd C21H23F2N3O3・0.5H2O・0.25IPA:C, 61.11;H, 6.13;N, 9.83.Found:C, 61.11;H, 5.72;N, 9.74.
IR(ATR)ν:2956,2873,2823,1708,1610,1508,1432,1355,1313,1255,1133,929cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.77(1H,d,J=13.73Hz),5.80−4.80(1H,m),4.22−4.10(1H,m),3.99−3.85(1H,m),3.68−3.47(2H,m),3.43−3.34(1H,m),2.68(3H,s),2.21−1.98(3H,m),1.97−1.56(4H,m),1.42−1.23(1H,m).
MS(FAB);m/z:422(M+H)+.
Anal.Calcd C21H22F3N3O3・0.5H2O・0.25IPA:C, 58.65;H, 5.66;F, 12.80;N, 9.43.Found:C, 58.63;H, 5.35;F, 12.35;N, 9.22.
IR(ATR)ν:2971,2856,1722,1614,1450,1432,1322,1132,1097,987,954,929,887,856,804cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.79(1H,s),8.07−7.90(2H,m),6.75(2H,d,J=8.58Hz),3.87−3.65(2H,m),3.50−3.25(2H,m),2.09−1.96(2H,m),1.88−1.53(4H,m).
MS(FAB);m/z:512(M+H)+.
Anal.Calcd C22H18ClF4N5O3・0.5H2O:C, 50.73;H, 3.68;Cl, 6.81;F, 14.59;N, 13.45.Found:C, 50.75;H, 3.58;Cl, 6.52;F, 14.31;N, 13.09.
IR(ATR)ν:3480,3345,3070,2954,2865,1724,1606,1484,1438,1386,1307,1112cm−1.
3−(オキシラン−2−イルメチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(1S,5S)−7−ヒドロキシ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.26(5H,m),5.48(1H,q,J=7.08Hz),4.36−4.30(1H,m),3.35−3.30(2H,m),3.12(1H,d,J=10.25Hz),2.44−2.38(2H,m),2.29(1H,dt,J=13.83,4.94Hz),2.16−2.09(1H,m),1.84(1H,dd,J=13.79,5.25Hz),1.50(3H,d,J=7.08Hz),1.37(9H,s).
(1R,5R)−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.25(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),5.24(1H,dt,J=52.2,3.2Hz),3.48(1H,d,J=10.0Hz),3.26−3.21(2H,m),2.61−2.37(2H,m),2.21−2.04(2H,m),1.48(3H,d,J=7.1Hz),1.36(9H,s).
(1R,5R)−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.14(5H,m),5.48(1H,q,J=7.08Hz),5.32−5.19(1H,m),3.61(1H,d,J=10.74Hz),3.43(1H,d,J=10.01Hz),3.33(1H,d,J=10.50Hz),2.64−2.05(4H,m),1.49(3H,d,J=7.08Hz).
(1R,5S)−1−アミノ−7−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.16(5H,m),5.53(1H,q,J=7.00Hz),5.20(1H,dt,J=52.70,4.40Hz),3.49(1H,d,J=10.30Hz),2.86(1H,d,J=10.30Hz),2.66(1H,d,J=10.00Hz),2.52−2.19(3H,m),1.93(1H,ddd,J=39.50,15.00,4.10Hz),1.52(2H,brs),1.47(3H,d,J=7.10Hz).
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−フルオロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.20(5H,m),5.20(1H,d,J=54.00Hz),4.90(1H,brs),3.22(1H,q,J=6.50Hz),2.92(1H,d,J=7.60Hz),2.58(1H,d,J=9.80Hz),2.48−2.20(4H,m),1.79(1H,t,J=16.80Hz),1.43(9H,s),1.33(3H,d,J=6.60Hz).
(1R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−フルオロ−3−ビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.24(1H,d,J=53.71Hz),5.07(1H,s),3.48−3.42(1H,m),3.23(2H,dd,J=14.77,12.33Hz),2.93−2.87(1H,m),2.76(1H,brs),2.44−2.16(3H,m),1.95−1.86(1H,m),1.44(9H,s).
7−{(1R,5S)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.66(1H,d,J=13.70Hz),5.45−5.31(1H,brm),5.04−4.86(1H,brm),4.06−4.01(1H,m),3.87(1H,t,J=8.90Hz),3.73−3.51(6H,m),2.52−2.25(3H,m),2.15−1.89(2H,m),1.64−1.47(2H,m).
Anal;Calcd for C21H22F3N3O4・1.0H2O・0.4EtOH:C, 55.26;H, 5.62;F, 12.03;N, 8.87.Found:C, 55.05;H, 5.35;F, 12.32;N, 8.76.
MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
(3S)−3−(2−メトキシカルボニル−1−エチル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.1Hz),3.68(3H,s),3.33(1H,d,J=10.3Hz),3.13(1H,d,J=10.3Hz),2.93(1H,d,J=16.8Hz),2.34−2.20(3H,m),2.13−1.94(2H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.32(9H,s).
{(1S,5R)−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.26(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),3.38(1H,d,J=10.5Hz),3.23(1H,d,J=10.5Hz),2.55−2.35(3H,m),2.05−1.94(1H,m),1.53(3H,d,J=7.1Hz),1.38(9H,s).
{(1S,5R,6R)−6−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル;
{(1S,5R,6S)−6−フルオロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
(6R)−フルオロ体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.26(5H,m),5.46(1H,q,J=7.08Hz),5.28(1H,d,J=51.76Hz),3.48(1H,d,J=22.71Hz),3.41(1H,d,J=10.50Hz),3.08(1H,d,J=10.50Hz),2.57−2.49(1H,m),2.21−2.12(1H,m),1.83−1.58(2H,m),1.50(3H,d,J=7.08Hz),1.35(9H,s).
MS(EI);m/z:348(M+H)+.
(6S)−フルオロ体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.26(5H,m),5.49−5.40(2H,m),3.51(1H,d,J=10.24Hz),3.41(1H,d,J=29.76Hz),3.21(1H,d,J=10.00Hz),2.46−2.44(1H,m),2.23−2.20(1H,m),2.03−1.93(1H,m),1.88−1.82(1H,m),1.52(3H,d,J=6.83Hz),1.32(9H,s).
MS(EI);m/z:348(M+H)+.
{(1S,5S,6R)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.26(5H,m),5.12(2H,s),4.85(1H,d,J=52.44Hz),3.86(1H,d,J=11.71Hz),3.77−3.73(1H,m),3.40−3.35(2H,m),3.16−3.10(1H,m),2.46−2.42(1H,m),2.03−1.82(3H,m),1.45(9H,s).
MS(EI)m/z:386(M+Na)+.
{(1S,5S,6S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.29(5H,m),5.13(2H,s),5.06(1H,d,J=49.84Hz),3.99(1H,dd,J=20.12,11.59Hz),3.79(1H,d,J=11.95Hz),3.58−3.55(1H,m),3.38(1H,dd,J=46.71,11.34Hz),3.00(1H,brd,J=25.37Hz),2.26−1.94(4H,m),1.43(9.0H,s).
MS(EI)m/z:386(M+Na)+.
{(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.26(5H,m),5.11(2H,s),4.95−4.80(2H,m),3.88−3.63(3H,m),3.28−3.24(1H,m),2.83−2.75(1H,m),2.12−1.98(4H,m),1.44(9H,s).
MS(EI)m/z:401(M+Na)+.
{(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.26(5H,m),5.13(2H,s),5.05(1H,d,J=58.77Hz),4.68(1H,brs),3.77(1H,d,J=10.46Hz),3.71−3.60(2H,m),3.57−3.44(1H,m),3.11−2.86(1H,m),2.29−2.02(4H,m),1.43(9H,s).
MS(EI);m/z:401(M+Na)+.
(1S,5R,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン
MS(EI);m/z:245(M+H)+.
(1S,5R,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン
MS(EI);m/z:245(M+H)+.
7−{(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:179−181℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,s),7.71(1H,d,J=13.67Hz),5.10−5.07(1H,m),5.09(1H,d,J=52.00Hz),4.07−4.04(1H,m),3.88(1H,t,J=9.64Hz),3.68−3.63(4H,m),3.57(1H,dd,J=16.97,10.62Hz),3.45(1H,d,J=11.72Hz),2.63−2.56(1H,m),2.10−2.01(4H,m),1.61−1.51(2H,m).
Anal;Calcd for C21H22F3N3O4・0.5H2O:C, 56.50;H, 5.19;N, 9.41;F,12.77.Found:C, 56.28;H, 5.17;N, 9.03;F,12.47.
MS(EI);m/z:438(M+H)+.
IR(ATR)ν:3390,2943,2872,1720,1618,1512,1452,1360,1321,1277,1213cm−1.
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:117−119℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,s),7.70(1H,d,J=14.15Hz),5.28(1H,d,J=53.41Hz),5.07−4.73(1H,m),4.05−4.02(1H,m),3.84−3.64(6H,m),3.47(1H,d,J=10.73Hz),2.59−2.53(1H,m),2.26−2.06(3H,m),1.79−1.78(1H,m),1.58−1.46(2H,m).
Anal;Calcd for C21H22F3N3O4・H2O:C, 55.38; H,5.31;N, 9.23;F, 12.51.Found:C, 55.43;H, 5.46;N, 9.00;F, 12.21.
MS(EI)m/z:438(M+H)+.
IR(ATR)ν:2966,2839,1720,1614,1576,1537,1508,1446,1362,1319,1271,1207cm−1.
{(1S,5S)−6,6−ジフルオロ−3−[(R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.22(5H,m),3.28(1H,d,J=9.77Hz),3.13(1H,q,J=6.51Hz),3.01(1H,dd,J=19.04,7.08Hz),2.60(1H,d,J=9.28Hz),2.39−2.30(3H,m),2.15−2.09(2H,m),1.80−1.75(1H,m),1.41(9H,s),1.33(3H,d,J=6.59Hz).
MS(EI)m/z:352(M+H)+.
{(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.26(5H,m),5.13(2H,s),3.86(2H,d,J=11.71Hz),3.54−3.42(2H,m),3.16−3.07(1H,m),2.37−2.11(3H,m),1.88−1.82(1H,m),1.45(9H,s).
MS(EI)m/z:404(M+Na)+.
{(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.17(5H,m),5.13(2H,s),4.80(1H,s),3.84−3.80(1H,m),3.71−3.65(3H,m),3.06−2.96(1H,m),2.39−2.31(1H,m),2.16−2.08(3H,m),1.44(9H,s).
MS(EI)m/z:397(M+H)+.
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン
MS(EI);m/z:263(M+H)+.
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3,3,0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:239−241℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.73(1H,d,J=13.67Hz),5.07−4.91(1H,m),4.08−4.05(1H,m),3.91−3.88(1H,m),3.79−3.77(1H,m),3.72−3.70(1H,m),3.68(3H,s),3.55(1H,d,J=10.74Hz),2.67−2.62(1H,m),2.36−2.33(2H,m),2.16−2.12(1H,m),1.96−1.89(1H,m),1.64−1.51(2H,m).
Anal;Calcd for C21H21F4N3O4・0.25H2O:C, 54.84;H, 4.71;N, 9.14;F, 16.52.Found:C, 54.97,H, 4.53;N, 9.09;F, 16.53.
MS(EI);m/z:456(M+H)+.
IR(ATR)ν:3392,3031,2883,1718,1618,1510,1450,1360,1333,1306,1250cm−1.
(1S,5R)−5−メチル−4,6−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41−7.23(5H,m),5.48(1H,q,J=6.62Hz),3.40(1H,d,J=10.54Hz),3.13(1H,d,J=10.54Hz),2.63−2.40(3H,m),1.96−1.83(1H,m),1.54(3H,d,J=7.11Hz),1.39(9H,s),1.22(3H,s).
(1S,5R)−6,6−エタンジイルジメルカプト−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.23(5H,m),5.52(1H,q,J=6.86Hz),3.60(3H,s),3.55(1H,d,J=10.05Hz),3.44−3.31(1H,m),3.28−3.19(1H,m),3.16(1H,d,J=10.05Hz),2.79−2.70(1H,m),2.54−2.44(1H,m),2.26−2.15(1H,m),1.81−1.70(1H,m),1.59−1.52(2H,m),1.56(3H,d,J=7.11Hz),1.33(3H,s).
(1S,5R)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.24(5H,m),5.56−5.44(1H,m),3.64(3H,s),3.51(1H,d,J=10.05Hz),3.02−2.96(1H,m),2.49−2.26(2H,m),1.91−1.44(4H,m),1.52(3H,d,J=7.35Hz),1.12(3H,s).
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33−7.16(5H,m),4.79(1H,brs),3.17−3.00(1H,m),2.74−2.58(2H,m),2.53−2.44(1H,m),2.27−2.13(1H,m),2.08−1.89(2H,m),1.74−1.62(2H,m),1.60−1.24(2H,m),1.41(9H,s),1.28(3H,d,J=6.59Hz),1.07(3H,s).
(1S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.68(1H,brs),3.36−3.19(1H,m),3.00−2.58(4H,m),2.40−1.89(4H,m),1.81−1.26(2H,m),1.44(9H,s),1.07(3H,s).
7−[(1R,5R)−1−アミノ−3−アザ−5−メチルビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:109−113℃(dec.).
[α]D 24+78.2°(c=0.135, 0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,s),7.66(1H,d,J=14.5Hz),4.79−4.85(1H,m),4.00−4.10(1H,m),3.61(3H,s),3.51−3.75(3H,m),3.34−3.44(1H,m),1.94−2.07(1H,m),1.43−1.93(7H,m),1.10(3H,s).
MS(FAB);m/z:434(M+H)+.
Anal.Calcd for C22H25F2N3O4・2H2O:C, 56.28;H, 6.23;F, 8.09;N, 8.95.Found:C, 56.57;H, 6.24;F, 8.19;N, 9.01.
IR(ATR)ν:2942,2877,1612,1573,1448,1434,1392,1349,1342,1311,1301,1290,1272,821,804cm−1.
(3S)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.28(5H,m),5.51(1H,q,J=7.16Hz),3.77(1H,dd,J=11.23,5.37Hz),3.61(1H,dd,J=11.23,7.81Hz),3.39(1H,d,J=10.50Hz),3.21(1H,d,J=10.25Hz),2.78(1H,d,J=17.09Hz),2.51(1H,dd,J=7.81,5.37Hz),2.40(1H,d,J=17.33Hz),1.53(3H,d,J=7.33Hz),1.35(9H,s).
MS(EI);m/z:320(M+H)+.
(3S)−3−ホルミル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.62(1H,s),7.35−7.28(5H,m),5.47(1H,q,J=7.00Hz),3.79(1H,t,J=9.52Hz),3.24(1H,d,J=10.50Hz),2.93(1H,d,J=17.33Hz),2.85(1H,d,J=17.33Hz),1.53(3H,d,J=7.08Hz),1.38(9H,s).
MS(EI);m/z:318(M+H)+.
(3R)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−ビニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33−7.26(5H,m),5.96(1H,dd,J=17.33,10.74Hz),5.52−5.45(1H,m),5.21−5.17(2H,m),3.45(1H,d,J=10.25Hz),3.26(1H,d,J=10.01Hz),3.01(1H,d,J=16.60Hz),2.54(1H,d,J=16.60Hz),1.50(3H,d,J=7.08Hz),1.33(9H,s).
MS(EI)m/z:318(M+H)+.
(3S,4S)−4−アリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−ビニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33−7.26(5H,m),5.98−5.82(2H,m),5.47(1H,q,J=7.00Hz),5.24−4.97(4H,m),3.35−3.25(2H,m),3.03(1H,t,J=6.82Hz),2.48−2.41(1H,m),2.39−2.32(1H,m),1.54(3H,d,J=7.08Hz),1.33(9H,s).
MS(EI);m/z:356(M+H)+.
[(1S,5S)−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.28(5H,m),5.94−5.91(1H,m),5.60−5.59(1H,m),5.51(1H,q,J=7.16Hz),3.34−3.24(3H,m),2.81−2.79(2H,m),1.45(3H,d,J=7.32Hz),1.38(9H,s).
MS(EI)m/z:328(M+H)+.
[(1S,5S)−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−4−チオキソ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.26(5H,m),6.41(1H,q,J=7.08Hz),5.95−5.94(1H,m),5.55−5.54(1H,m),3.74(1H,d,J=8.30Hz),3.60(1H,d,J=11.96Hz),3.49(1H,d,J=12.21Hz),3.15(1H,d,J=17.09Hz),3.02−2.98(1H,m),1.51(3H,d,J=7.08Hz),1.36(9H,s).
MS(EI)m/z:344(M+H)+.
[(1S,5S)−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7―エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.21(5H,m),5.74(1H,brs),5.54(1H,brs),3.15(1H,q,J=6.75Hz),3.04(1H,brs),2.72−2.70(2H,m),2.61(1H,t,J=7.81Hz),2.53−2.51(2H,m),2.18(1H,d,J=16.85Hz),1.41(9H,s),1.32(3H,d,J=6.59Hz).
MS(EI)m/z:314(M+H)+.
[(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.29(5H,m),5.79(1H,brs),5.64(1H,brs),5.12(2H,s),3.79−3.68(3H,m),3.21−3.12(2H,m),2.74(1H,dd,J=17.44,6.22Hz),2.19(1H,t,J=18.54Hz),1.43(9H,s).
MS;(EI)m/z:366(M+Na)+.
[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−3−イル]カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.25(5H,m),5.84(1H,s),5.78(1H,s),5.10(2H,s),4.70(1H,s),3.87(1H,dd,J=11.23,8.79Hz),3.79−3.76(2H,m),3.24−3.21(1H,m),2.87−2.72(2H,m),2.21−2.18(1H,m),1.43(9H,s).
MS(EI);m/z:359(M+H)+.
[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン
MS(EI)m/z:225(M+H)+.
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタ−7−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:206−208℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,s),7.69(1H,d,J=13.67Hz),5.90(1H,brs),5.69(1H,brs),4.96(1H,d,J=60.79Hz),4.08−4.04(1H,m),3.77(1H,t,J=8.91Hz),3.70(3H,d,J=10.25Hz),3.64(1H,s),3.59−3.57(1H,m),3.54−3.51(1H,m),2.91−2.87(1H,m),2.55−2.53(1H,m),2.30(1H,d,J=17.09Hz),1.63−1.55(2H,m).
Anal;Calcd for C21H21F2N3O4・0.25H2O・0.5EtOH:C, 59.39;H, 5.55;N, 9.44;F, 8.54.Found:C, 59.32;H, 5.44;N, 9.50;F, 8.28.
MS(EI);m/z:418(M+H)+.
IR(ATR)ν:2929,2848,2758,1726,1614,1577,1537,1504,1435,1392,1352,1315,1269cm−1.
(1R*,5S*)−7−ベンジル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.26(5H,m),4.48(1H,t,J=8.58Hz),4.08(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.69(1H,d,J=13.24Hz),3.54(1H,d,J=13.24Hz),3.26(1H,d,J=9.31Hz),3.08−2.98(2H,m),2.80(1H,d,J=9.56Hz),2.49−2.38(2H,m).
MS(ESI)m/z:218(M+H)+.
1−アリル−7−ベンジル−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.21(5H,m),5.80−5.70(1H,m),5.20−5.14(2H,m),4.35(1H,t,J=8.95Hz),4.03(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.63(1H,d,J=13.24Hz),3.51(1H,d,J=13.24Hz),3.26(1H,d,J=9.07Hz),2.81(1H,d,J=9.56Hz),2.73−2.71(1H,m),2.57(1H,dd,J=13.73,6.62Hz),2.49(1H,dd,J=9.44,6.74Hz),2.30(1H,dd,J=13.85,8.21Hz),2.23(1H,d,J=9.07Hz).
MS(ESI);m/z:258(M+H)+.
7−ベンジル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.22(5H,m),4.41(1H,t,J=8.82Hz),4.05(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.81(1H,t,J=8.95Hz),3.68−3.63(3H,m),3.51(1H,d,J=13.24Hz),3.29(1H,d,J=9.31Hz),2.83(1H,d,J=9.56Hz),2.69(1H,s),2.49(1H,t,J=7.84Hz),2.19(1H,t,J=8.58Hz),1.93−1.82(3H,m).
MS(ESI);m/z:276(M+H)+.
7−ベンジル−3−オキサ−1−(3−オキソプロピル)−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.77(1H,s),7.32−7.22(5H,m),4.42(1H,t,J=8.95Hz),4.06(1H,dd,J=9.31,3.68Hz),3.62(1H,d,J=12.99Hz),3.53(1H,d,J=13.24Hz),3.30(1H,d,J=9.31Hz),2.84(1.0H,d,J=9.31Hz),2.73−2.62(2.0H,m),2.55−2.51(2.0H,m),2.04−2.00(2H,m).
MS(ESI);m/z:274(M+H)+.
7−ベンジル−1−(3−ブテン−1−イル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.22(10.8H,m),5.83−5.73(1H,m),5.07−4.96(2.1H,m),4.40(1H,t,J=8.95Hz),4.04(1H,dd,J=9.19,3.55Hz),3.63(1H,d,J=12.99Hz),3.50(1H,d,J=13.24Hz),3.29(1H,d,J=9.31Hz),2.83(1H,d,J=9.56Hz),2.71−2.69(1H,m),2.47(1H,dd,J=9.56,6.62Hz),2.23−2.02(3H,m),1.92−1.88(1H,m),1.69−1.65(1H,m).
MS(ESI);m/z:272(M+H)+.
7−ベンジルオキシカルボニル−1−(3−ブテン−1−イル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.28(5H,m),5.82−5.72(1H,m),5.12−5.00(4H,m),4.42(1H,t,J=8.33Hz),4.12(1H,brs),4.00(1H,d,J=11.77Hz),3.83(1H,dd,J=11.77,8.33Hz),3.44(2H,d,J=37.75Hz),2.95−2.89(1H,m),2.26−2.17(1H,m),2.10−2.06,(1H,m),1.90−1.76(2H,m).
MS(ESI);m/z:316(M+H)+.
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(3−ブテン−1−イル)−4−フェニルセレニルメチルピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
別途、7−ベンジルオキシカルボニル−1−(3−ブテン−1−イル)−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−オン(955mg,3.03mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(14.0mL)溶液を液体窒素で冷却しながら真空減圧し凍結脱気(×3)して反応液Bを調製した。
反応液Aに反応液Bを添加した後、混合物を100℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、1N塩酸(10〜20mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→99:1→98:2→97:3→96:4)で精製し、得られた残留物2.08gをそのままエステル化の工程に使用した。この残留物2.08gのメタノール(30.3mL)溶液に、氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタン(9.09mL)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→84:16→80:20→75:25)で精製し、標記化合物485mgを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49−7.23(5H,m),5.73−5.69(1H,m),5.16−5.09(2H,m),4.98−4.95(2H,m),3.98(1H,dd,J=21.33,11.28Hz),3.80(1H,ddd,J=24.08,10.97,7.05Hz),3.70(3H,s),3.32−3.21(2H,m),3.12(1H,dd,J=12.38,3.06Hz),2.49(1H,t,J=12.01Hz),2.34−2.29(1H,m),2.10−2.05(1H,m),1.96−1.92(2H,m),1.38−1.35(1H,m).
MS(ESI);m/z:378(M+H)+.
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(3−ブテン−1−イル)−4−メチレンピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42−7.28(5H,m),5.79−5.75(1H,m),5.20−5.15(4H,m),5.03−4.98(2H,m),4.21−4.13(3H,m),3.69(3H,s),3.41(1H,dd,J=19.49,11.40Hz),2.17−2.10(1H,m),2.04−2.02(2H,m),1.68−1.64(1H,m).
MS(ESI)m/z:330(M+H)+.
{3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−1−イル}カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.29(5H,m),5.72(1H,d,J=13.73Hz),5.17−5.12(2H,m),4.20(1H,dd,J=10.79,2.70Hz),4.04−3.94(2H,m),3.68(3H,d,J=1.47Hz),3.07(1H,dd,J=10.79,7.11Hz),2.95−2.87(1H,m),2.63−2.48(2H,m),1.88−1.83(1H,m).
MS(ESI)m/z:302(M+H)+.
{3−ベンジルオキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−1−イル}カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.30(5H,m),5.77(1H,d,J=17.16Hz),5.21−5.10(2H,m),4.25(1H,dd,J=10.91,5.02Hz),4.02(2H,t,J=17.53Hz),3.09(1H,dd,J=10.91,7.72Hz),2.93(1H,brs),2.60−2.54(2H,m),1.93−1.83(1H,m).
MS(ESI);m/z:288(M+H)+.
3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A、光学異性体B)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.31(5H,m),5.74(1H,d,J=7.48Hz),5.17−5.11(2H,m),4.58(1H,s),4.26(1H,dd,J=25.37,11.40Hz),4.02−4.01(2H,m),3.14(1H,dd,J=11.28,8.82Hz),2.80(1H,brs),2.55−2.52(1.H,m),2.37(1.H,brs),1.94−1.91(1.H,m),1.43(9.H,s).
上記で得られたラセミ体の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(108mg,0.301mmol)を光学活性カラム(CHIRALCEL OJ,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール=90:10,流速=20mL/min,1回あたり20mgを分割)で光学分割し、光学活性1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A)(50.5mg,1.41mmol,保持時間=8.0min)、およびそのエナンチオマーである1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体B)(55.6mg,0.155mmol,保持時間=11.5min)を得た。
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.58(1H,brs),4.62(1H,brs),3.47(3H,tt,J=14.34,9.68Hz),2.96−2.87(1H,m),2.61−2.57(2H,m),2.28−2.25(1H,m),1.85(1H,dt,J=16.42,6.62Hz),1.45(9H,s).
MS(ESI)m/z:225(M+H)+.
7−[1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.40(1H,d,J=3.19Hz),7.69(1H,d,J=14.46Hz),5.62(1H,s),5.12−4.96(1H,m),4.50(1H,d,J=12.50Hz),4.04−4.01(2H,m),3.60(5H,dd,J=16.67,9.31Hz),2.91(1H,s),2.62−2.59(1H,m),2.15−2.07(1H,m),1.99−1.92(1H,m),1.58−1.54(1H,m),1.48−1.37(1H,m).
Anal;Calcd for C21H21F2N3O4・1.5H2O:C, 56.75;H, 5.44;N, 99.45.Found:C, 56.53;H, 4.96;N, 9.01.
MS(ESI);m/z:418(M+H)+.
IR(ATR)ν:2935,2852,2755,2657,2572,2103,1716,1614,1569,1531,1498,1463,1455,1361,1324,1116,1043,943,919,808cm−1.
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン(光学異性体B由来)
MS(ESI)m/z:225(M+H)+.
7−[1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体B由来)
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.70(1H,d,J=14.46Hz),5.62(1H,s),5.05−4.90(1H,m),4.65−4.59(1H,m),4.11(1H,s),3.93(1H,d,J=14.95Hz),3.70(1H,d,J=10.05Hz),3.62(3H,s),3.53(1H,d,J=10.79Hz),3.00−2.82(1H,m),2.67−2.56(1H,m),2.15−2.12(1H,m),2.00−1.95(1H,m),1.72−1.58(2H,m).
MS(ESI);m/z:418(M+H)+.
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザ−トリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.31(5H,m),5.17−5.11(2H,m),4.93(1H,brs),4.21−4.11(1H,m),3.75(1H,dd,J=10.91,6.74Hz),3.32−3.12(2H,m),2.47−2.31(1H,m),1.97−1.88(1H,m),1.81−1.78(1H,m),1.43(9H,s),1.35−1.31(1H,m),1.19−1.16(1H,m),0.82−0.76(2H,m).
MS(ESI);m/z:395(M+Na)+.
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体B由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40−7.29(5H,m),5.13(2H,t,J=6.74Hz),4.93(1H,d,J=16.18Hz),4.23−4.09(1H,m),3.75(1H,dd,J=11.03,6.62Hz),3.27−3.19(2H,m),2.43(1H,brs),1.98−1.88(1H,m),1.82−1.74(2H,m),1.43(9H,s),1.37−1.22(1H,m),1.22−1.14(1H,m),0.81−0.77(2H,m).
MS(ESI);m/z:395(M+Na)+.
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.98(1H,brs),3.63(1H,s),3.46−3.44(1H,m),2.92(2H,dd,J=30.52,11.15Hz),2.37(1H,brs),2.00−1.96(1H,m),1.76−1.70(1H,m),1.44(9H,s),1.35−1.25(1H,m),1.21−1.15(1H,m),0.86−0.69(2H,m).
MS(ESI);m/z:239(M+H)+.
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.38(1H,d,J=2.94Hz),7.67(1H,d,J=14.22Hz),5.12−4.96(1H,m),4.32−4.29(1H,m),4.04−3.99(1H,m),3.80(1H,d,J=10.30Hz),3.61(3H,s),3.44(1H,d,J=10.54Hz),3.31(1H,d,J=10.30Hz),2.02−1.89(2H,m),1.77(1H,dd,J=12.62,8.46Hz),1.58−1.24(4H,m),0.82(2H,dt,J=23.78,5.82Hz).
Anal;Calcd for C22H23F2N3O4:C, 57.64;H, 5.72;F, 8.29;N, 9.17.Found:C, 57.70;H, 5.77;F, 8.57;N, 9.09.
MS(ESI);m/z:432(M+H)+.
IR(ATR)ν:2935,2869,1725,1616,1432,1363,1319,1182,1137,1045,943,923,806cm−1.
6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン(光学異性体B由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.87(1H,brs),3.50(1H,brs),3.29(1H,d,J=11.03Hz),3.14−3.12(1H,m),2.76(2H,dd,J=19.12,11.28Hz),2.47−1.66(3H,m),1.43(9H,s),1.32(1H,dd,J=24.14,10.17Hz),1.08−1.04(1H,m),0.82−0.67(2H,m).MS(ESI);m/z:239(M+H)+.
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体B由来)
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.50(1H,s),7.67(1H,d,J=14.71Hz),4.99−4.93(H,m),4.39(1H,dd,J=10.30,3.43Hz),4.09(1H,q,J=6.21Hz),3.87(1H,dd,J=10.54,2.94Hz),3.63(3H,s),3.37(1H,d,J=10.54Hz),3.23(1H,d,J=10.30Hz),2.01−1.95(2H,m),1.79−1.58(3H,m),1.34−1.17(2H,m),0.82(2H,dt,J=22.22,5.94Hz).
Anal;Calcd for C22H23F2N3O4・0.5H2O:C, 59.99;H, 5.49;F, 8.63;N, 9.54.Found:C, 60.28;H, 5.34;F, 8.57;N, 9.52.
MS(ESI);m/z:432(M+H)+.
IR(ATR)ν:2937,2863,1716,1616,1508,1434,1321,1187,1120,1054,939,889,804cm−1.
[(1R*,6R*)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.24(5H,m),3.70−3.65(5H,m),2.92(1H,d,J=9.31Hz),2.73−2.68(3H,m),1.93(1H,td,J=9.01,4.82Hz),1.79−1.65(2H,m),1.53−1.21(6H,m).
MS(ESI);m/z:274(M+H)+.
[(1R*,6R*)−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.29(5H,m),5.13(2H,m),3.71(3H,d,J=3.19Hz),3.63(1H,dd,J=10.91,8.21Hz),3.52−3.28(3H,m),2.72−2.64(1H,m),1.93(1H,m),1.75(1H,dq,J=20.41,5.23Hz),1.63−1.38(6H,m).
MS(ESI);m/z:318(M+H)+.
[(1R*,6R*)−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル]カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.29(5,m),5.13(2H,m),3.70(1H,dd,J=10.91,4.78Hz),3.51(2H,m),3.40−3.30(1H,m),2.68(1H,m),2.00−1.96(1H,m),1.78−1.76(1H,m),1.65−1.60(1H,m),1.51−1.45(5H,m).
MS(ESI);m/z:304(M+H)+.
(1R*,6S*)−8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.29(5H,m),5.13(2H,s),4.55(1H,d,J=13.97Hz),3.69(1H,d,J=11.28Hz),3.58−3.45(2H,m),3.30(1H,ddd,J=21.33,10.66,6.74Hz),2.03−1.99(1H,m),1.66−1.43(17H,m).
MS(ESI);m/z:374(M+H)+.
(1R,6S)−/(1S,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体A、光学異性体B)
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.61(1H,brs),3.18−3.12(2H,m),3.02(1H,d,J=11.28Hz),2.81(1H,dd,J=10.66,6.74Hz),2.16(1H,brs),2.01(1H,brs),1.57−1.43(8H,m),1.43(9H,s).
MS(ESI);m/z:241(M+H)+.
7−[1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.42(1H,d,J=1.96Hz),7.65(1H,d,J=14.71Hz),4.97(1H,dt,J=49.76,17.89Hz),4.05−4.00(1H,m),3.84(1H,t,J=7.48Hz),3.71(1H,d,J=10.30Hz),3.60(4H,t,J=12.01Hz),3.36(1H,d,J=8.33Hz),2.01(1H,m),1.77(2H,m),1.60−1.41(8H,m).
Anal;Calcd for C22H25F2N3O4・0.5H2O:C, 59.72;H, 5.92;F, 8.59;N, 9.50.Found:C, 59.91;H, 5.97;F, 8.68;N, 9.39.
MS(ESI);m/z:434(M+H)+.
IR(ATR)ν:2927,2856,1724,1616,1508,1430,1324,1268,1186,1120,1049,925,877,806cm−1.
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(光学異性体B由来)
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(1H,brs),3.17−3.12(2H,m),3.02(1H,d,J=11.52Hz),2.81(1H,brs),2.15(1H,brs),2.00(1H,s),1.63−1.36(8H,m),1.43(9H,s).
MS(ESI);m/z:241(M+H)+.
7−[1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体B由来)
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,d,J=1.47Hz),7.64(1H,d,J=14.95Hz),5.04−4.84(1H,m),4.06−3.99(2H,m),3.88(1H,dd,J=10.54,2.21Hz),3.57(3H,s),3.42(1H,d,J=10.54Hz),3.20(1H,d,J=8.82Hz),1.94(1H,m),1.83(1H,m),1.73(1H,m),1.67−1.46(6H,m),1.33(2H,m).
Anal;Calcd for C22H25F2N3O4・0.75H2O:C, 59.12;H, 5.98;F, 8.50;N, 9.40.Found:C, 59.05;H, 6.12;F, 8.36;N, 9.20.
MS(ESI);m/z:434(M+H)+.
IR(ATR)ν:2927,2859,1724,1616,1573,1509,1432,1369,1355,1319,1267,1118,1049,933,879,804cm−1.
(3S,4R)−3,4−ジアリル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(5H,m),5.77−5.62(2H,m),5.48(1H,q,J=7.11Hz),5.13(2H,dd,J=13.36,11.89Hz),5.02(1H,t,J=9.07Hz),4.91(1H,dd,J=5.52,2.76Hz),3.21(1H,d,J=10.54Hz),3.09(1H,d,J=10.79Hz),2.56(1H,dd,J=14.34,6.01Hz),2.40(3H,d,J=4.41Hz),2.27(1H,dd,J=13.73,8.33Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz),1.40(9H,s).
MS(ESI);m/z:370(M+H)+.
[(1S,6R)−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.21(5H,m),5.75(1H,m),5.67−5.62(1H,m),5.49(1H,q,J=7.19Hz),3.22(2H,dd,J=13.97,10.05Hz),2.74(1H,dd,J=16.42,5.15Hz),2.62−2.54(1H,m),2.49(1H,d,J=5.39Hz),2.42(1H,m),2.15−2.08(1H,m),1.48(3H,d,J=7.11Hz),1.18(9H,s).
MS(ESI);m/z:342(M+H)+.
[(1S,6R)−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−1−イル]カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.23(5H,m),5.81(1H,m),5.69(1H,m),5.51(1H,q,J=7.11Hz),3.27(1H,d,J=10.05Hz),3.18(1H,d,J=10.05Hz),2.74(1H,dd,J=16.67,4.90Hz),2.59(1H,m),2.47(1H,m),2.22(1H,d,J=16.67Hz),2.14(1H,brs),1.49(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:286(M+H)+.
(1S,6R)−1−アミノ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.23(5H,m),5.81−5.77(1H,m),5.67−5.62(1H,m),5.53(1H,q,J=7.11Hz),3.70(2H,s),3.23(1H,d,J=9.80Hz),2.96(1H,d,J=9.80Hz),2.45(2H,m),2.33(1H,m),2.27−2.16(1H,m),2.10(1H,dd,J=16.79,5.02Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:257(M+H)+.
(1S,6S)−1−アミノ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.19(5H,m),5.72−5.59(2H,m),3.58(1H,q,J=6.54Hz),2.86(1H,d,J=9.07Hz),2.70(1H,dd,J=9.56,8.09Hz),2.54−2.48(2H,m),2.22−1.73(5H,m),1.33(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI);m/z:243(M+H)+.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29−7.18(5H,m),5.69−5.59(2H,m),4.43(1H,s),3.62(1H,q,J=6.54Hz),3.53(1H,d,J=10.54Hz),3.04(1H,dd,J=8.95,7.23Hz),2.89(1H,d,J=18.38Hz),2.60(1H,d,J=11.03Hz),2.52(1H,dd,J=11.28,9.31Hz),2.26−2.08(2H,m),1.99−1.83(2H,m),1.44(9H,s),1.32(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI);m/z:343(M+H)+.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.24(1H,brs),3.59(1H,brs),3.01(1H,dd,J=9.80,7.60Hz),2.67−2.62(2H,m),2.52(1H,d,J=11.28Hz),1.79−1.53(9H,m),1.44(9H,s).
MS(ESI);m/z:241(M+H)+.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.35(1H,d,J=3.92Hz),7.65(1H,d,J=14.71Hz),5.15−4.96(1H,m),3.99(1H,dt,J=10.21,4.47Hz),3.67−3.57(2H,m),3.54(3H,s),3.44(1H,t,J=8.46Hz),3.27(1H,d,J=9.56Hz),1.87−1.28(11H,m).
Anal;Calcd for C22H25F2N3O4・0.25H2O:C, 60.33;H, 5.87;F, 8.68;N, 9.59.Found:C, 60.27;H, 5.84;F, 8.60;N, 9.58.
MS(ESI);m/z:434(M+H)+.
IR(ATR)ν:2929,2859,1722,1617,1508,1432,1363,1319,1045,925,804cm−1.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.29(1H,d,J=3.92Hz),7.85(1H,d,J=15.44Hz),5.18(1H,ddd,J=66.61,6.92,4.47Hz),4.01−3.88(3H,m),3.70−3.65(1H,m),3.46(1H,t,J=5.27Hz),1.95−1.32(11H,m).
Anal;Calcd for C22H22F2N4O3・1.25H2O・0.25EtOH:C, 58.91;H, 5.71;F, 8.28;N, 12.21.Found:C, 58.71;H, 5.66;N, 11.96.
MS(ESI);m/z:429(M+H)+.
IR(ATR)ν:3623,2938,2886,2202,1641,1610,1556,1535,1515,1490,1461,1353,1342,1301,1261cm−1.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.40(1H,d,J=3.68Hz),7.98(1H,d,J=8.82Hz),7.07(1H,d,J=9.31Hz),5.17−4.94(1H,m),4.06(1H,dd,J=13.97,5.64Hz),3.55(2H,dd,J=19.36,10.30Hz),3.22(1H,t,J=8.09Hz),3.13(1H,d,J=9.56Hz),2.43(3H,s),1.92−1.19(11H,m).
Anal;Calcd for C22H26FN3O3・0.25H2O:C, 65.41;H, 6.61;F, 4.70;N, 10.40.Found:C, 65.18;H, 6.60;N, 10.48.
MS(ESI);m/z:400(M+H)+.
IR(ATR)ν:3380,2927,2863,1712,1614,1509,1428,1396,1359,1348,1340,1315,1301,1035,927cm−1.
10−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.30(1H,s),7.51(1H,d,J=14.46Hz),4.62−4.54(1H,m),4.45(1H,dd,J=11.40,2.08Hz),4.26(1H,dd,J=11.28,2.21Hz),3.74(1H,dd,J=10.05,3.43Hz),3.70−3.64(1H,m),3.43(1H,t,J=8.33Hz),3.34(1H,d,J=8.33Hz),1.87−1.63(5H,m),1.56−1.22(4H,m),1.52(3H,d,J=6.86Hz).
Anal;Calcd for C21H24FN3O4・0.25H2O:C, 62.13;H, 6.08;F, 4.68;N, 10.35.Found:C, 62.03;H, 6.10;N, 10.31.
MS(ESI);m/z:402(M+H)+.
IR(ATR)ν:3590,3295,3222,2929,2883,1614,1554,1471,1344,1311,1259,1234,1110,1041,985,815cm−1.
(1S,6S)−8−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43−7.18(5H,m),5.76−5.58(2H,m),5.19−5.09(2H,m),4.54−4.32(2H,m),3.70(1H,dd,J=18.02,7.97Hz),3.17−2.97(3H,m),2.39−1.47(4H,m),1.41(9H,s).
MS(ESI);m/z:395(M+Na)+.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.74−5.63(2H,m),4.44−4.36(1H,m),3.12(1H,dd,J=9.93,7.72Hz),3.02−2.88(2H,m),2.72(1H,t,J=10.79Hz),2.60(2H,d,J=11.52Hz),2.30(1H,t,J=11.52Hz),2.18−1.82(4H,m),1.39(9H,s).
MS(ESI);m/z:239(M+H)+.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノン−3−エン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.36(1H,d,J=3.68Hz),7.66(1H,d,J=14.46Hz),5.88−5.72(2H,m),5.15−4.94(1H,m),4.05−3.98(1H,m),3.80−3.61(3H,m),3.57(3H,s),3.45(1H,d,J=9.31Hz),2.48−1.97(5H,m),1.55−1.48(1H,m),1.45−1.29(1H,m).
Anal;Calcd for C22H23F2N3O4・0.5H2O・iPrOH:C, 59.99;H, 6.44;F, 7.59;N, 8.39.Found:C, 59.95;H, 6.30;F, 7.61;N, 8.25.
MS(ESI);m/z:432(M+H)+.
IR(ATR)ν:2962,1725,1612,1450,1436,1386,1351,1309,1035,819cm−1.
(3S,4R)−3−アリル−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
(3S,4S)−3−アリル−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(3S,4R)−体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.21(10H,m),5.75−5.59(1H,m),5.51−5.41(1H,m),5.17−5.08(1H,m),5.06−4.97(1H,m),4.71(1H,s),4.50(1H,dd,J=22.31,11.77Hz),3.97−3.95(1H,m),3.85−3.83(1H,m),3.35−3.04(2H,m),2.64−2.61(1H,m),2.45−2.37(1H,m),1.49(1H,dd,J=7.11,4.66Hz),1.42(3H,d,J=7.35Hz),1.28(9.H,s).MS(ESI);m/z:450(M+H)+.
(3R,4S)−体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27−6.96(10H,m),5.76−5.65(1H,m),5.52(1H,q,J=7.03Hz),5.17−5.12(2H,m),4.42−4.35(2H,m),3.50(1H,d,J=10.05Hz),3.04(1H,d,J=10.05Hz),2.52(1H,dd,J=13.73,6.37Hz),2.45(1H,t,J=2.82Hz),2.36(1H,dd,J=13.73,8.09Hz),1.51(3H,d,J=7.11Hz),1.38(9H,s).
MS(ESI);m/z:450(M+H)+.
(3S,4R)−4−ベンジルオキシメチル−3−ヒドロキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.22(5H,m),5.46(1H,q,J=7.03Hz),4.50(2H,dd,J=17.28,11.64Hz),3.97(1H,dd,J=9.80,4.41Hz),3.84(1H,dd,J=9.80,2.45Hz),3.60(2H,t,J=6.37Hz),3.42(1H,d,J=9.31Hz),3.26(1H,d,J=9.31Hz),3.10(1H,dd,J=4.41,2.45Hz),2.11(1H,dt,J=15.52,5.58Hz),1.99−1.93(1H,m),1.41(3H,d,J=7.35Hz),1.28(9H,s).
MS(ESI);m/z:454(M+H)+.
(3S,4R)−3−ベンジルオキシメチル−3−メタンスルホニルオキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.25(10H,m),5.45(1H,q,J=7.11Hz),4.50(2H,dd,J=17.16,11.52Hz),4.23−4.20(1H,m),4.14−4.11(1H,m),3.99(1H,dd,J=9.93,4.29Hz),3.81(1H,dd,J=9.93,2.57Hz),3.37(1H,d,J=9.56Hz),3.25(1H,d,J=9.56Hz),3.08(1H,dd,J=4.41,2.45Hz),2.90(3H,s),2.33−2.26(1H,m),2.21−2.17(1H,m),1.42(3H,d,J=7.11Hz),1.28(9H,s).
MS(ESI);m/z:532(M+H)+.
(3S,4R)−4−ヒドロキシメチル−3−メタンスルホニルオキシエチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),4.30−4.19(2H,m),4.11−3.96(2H,m),3.34(2H,dd,J=26.72,10.54Hz),2.99(3H,s),2.98−2.95(1H,m),2.31−2.24(1H,m),2.17−2.10(1H,m),1.56(3H,d,J=7.11Hz),1.37(9.H,s).
MS(ESI);m/z:442(M+H)+.
(1S,6R)−{4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.23(5H,m),5.58(1H,q,J=7.11Hz),4.38(1H,d,J=11.77Hz),3.83−3.79(1H,m),3.71(1H,dd,J=12.01,3.92Hz),3.42(1H,td,J=12.01,2.21Hz),3.04(1H,d,J=10.05Hz),2.96(1H,d,J=9.80Hz),2.62(1H,d,J=3.43Hz),1.97(1H,d,J=14.22Hz),1.75(1H,ddd,J=15.44,10.79,3.19Hz),1.54(3H,d,J=7.11Hz),1.44(9H,s).
MS(ESI);m/z:346(M+H)+.
(1S,6R)−{4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43−7.24(5H,m),5.58(1H,q,J=7.11Hz),4.41(1H,d,J=12.26Hz),3.83(1H,dd,J=12.13,2.82Hz),3.70(1H,dd,J=12.01,3.68Hz),3.44(1H,td,J=12.13,1.88Hz),3.11(1H,d,J=10.05Hz),3.02(1H,d,J=10.05Hz),2.69(1H,d,J=3.43Hz),2.09−2.05(1H,m),1.84−1.76(1H,m),1.55(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:290(M+H)+.
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.25(5H,m),5.58(1H,q,J=7.19Hz),4.81(1H,brs),4.31(1H,dd,J=12.26,1.72Hz),3.77(1H,td,J=7.54,4.09Hz),3.61(1H,dd,J=12.26,3.92Hz),3.48(2H,m),3.09(1H,d,J=10.05Hz),2.39(1H,brs),2.16−2.05(1H,m),1.81(1H,ddd,J=15.26,10.85,3.62Hz),1.53(3H,d,J=7.11Hz),1.39(9H,s).
MS(ESI);m/z:361(M+H)+.
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−7−チオキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.29(5H,m),6.97(1H,dt,J=12.83,4.60Hz),6.44(1H,q,J=7.03Hz),4.39(1H,d,J=9.31Hz),3.87−3.82(3H,m),3.72−3.57(2H,m),2.70(1H,brs),2.03−1.94(1H,m),1.90−1.79(1H,m),1.60(3H,d,J=7.11Hz),1.36(9H,s).
MS(ESI);m/z:377(M+H)+.
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.20(5H,m),4.66(1H,brs),3.75−3.40(4H,m),2.90(2H,s),2.78−2.69(2H,m),2.20−1.96(3H,m),1.41(9H,s),1.34(3H,d,J=6.59Hz).
MS(ESI);m/z:347(M+H)+.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.83(1H,brs),3.68−3.57(4H,m),3.30−3.19(3H,m),3.00−2.98(1H,m),2.14−1.96(3H,m),1.44(9H,s).
MS(ESI);m/z:243(M+H)+.
7−[(1S,6R)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.45(1H,s),7.68(1H,d,J=14.71Hz),5.08−4.92(1H,m),4.07(1H,dd,J=13.73,6.13Hz),3.92(1H,dd,J=12.50,3.68Hz),3.83(4H,dd,J=13.85,8.95Hz),3.73−3.58(6H,m),2.20−2.13(1H,m),2.06−1.99(1H,m),1.68−1.49(3H,m).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O5・0.75H2O:C, 56.18;H, 5.50;N, 9.36.Found:C, 56.15;H, 5.46;N, 9.65.
MS(ESI);m/z:436(M+H)+.
IR(ATR)ν:2937,2892,2856,1724,1625,1515,1454,1324,1137,1099,1054,985,927,887,802cm−1.
(3S,4S)−4−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−3−(2−オキソエチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.74(1H,s),7.37−7.15(5H,m),5.47(1H,q,J=7.19Hz),4.42(2H,s),3.92(1H,dd,J=9.80,3.68Hz),3.81(1H,dd,J=9.56,6.62Hz),3.68(1H,d,J=10.54Hz),3.21(1H,t,J=8.58Hz),3.13(1H,d,J=10.54Hz),2.70(1H,dd,J=6.37,3.68Hz),2.61(1H,d,J=17.16Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz),1.27(9H,s).
MS(ESI);m/z:452(M+H)+.
(3S,4S)−4−ベンジルオキシメチル−3−カルボキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.14(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),4.42(2H,s),3.90(1H,dd,J=9.68,3.55Hz),3.82(1H,dd,J=9.56,6.13Hz),3.69(1H,d,J=10.54Hz),3.27(1H,d,J=10.79Hz),3.10(1H,d,J=16.18Hz),2.70(1H,dd,J=6.13,3.68Hz),2.58(1H,d,J=16.18Hz),1.79(1H,brs),1.52(3H,d,J=7.11Hz),1.29(9H,s).
MS(ESI);m/z:468(M+H)+.
(3S,4S)−3−カルボキシメチル−4−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.27(5H,m),5.44(1H,q,J=7.11Hz),3.88(1H,dd,J=11.28,7.60Hz),3.80(1H,dd,J=11.28,5.39Hz),3.69(1H,d,J=10.79Hz),3.26(1H,d,J=10.79Hz),3.05(1H,d,J=16.91Hz),2.68(1H,dd,J=7.35,5.39Hz),2.59(1H,d,J=16.91Hz),1.53(3H,d,J=7.11Hz),1.28(9H,s).
MS(ESI);m/z:378(M+H)+.
{(1S,6S)−4−オキサ−3,7−ジオキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.27(5H,m),5.43(1H,q,J=7.19Hz),4.76−4.72(2H,m),3.34−3.20(3H,m),2.90(1H,dd,J=10.42,7.97Hz),2.56(1H,d,J=16.91Hz),1.52(3H,d,J=7.35Hz),1.24(9H,s).
MS(ESI);m/z:360(M+H)+.
{(1S,6S)−3−アセトキシ−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−7.23(5H,m),5.74(1H,dd,J=7.35,4.17Hz),5.45(1H,dd,J=20.84,10.42Hz),4.29−4.14(2H,m),2.70−2.60(2H,m),2.09(3H,s),1.67(1H,dd,J=12.62,7.23Hz),1.48(3H,d,J=7.11Hz),1.23(9H,s).
MS(ESI);m/z:404(M+H)+.
(1S,5S)−3−アザ−4,10−ジオキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−7,9−ジオキサトリシクロ[6.2.01,5]ウンデカン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.17(5H,m),5.45(1H,q,J=7.03Hz),4.25(1H,dd,J=11.28,4.17Hz),4.18−4.10(1H,m),3.97−3.92(2H,m),3.31−3.25(2H,m),2.61(1H,dd,J=10.66,4.29Hz),2.19(1H,d,J=13.24Hz),1.80(1H,td,J=12.62,4.66Hz),1.48(3H,d,J=7.11Hz).
{(1S,6S)−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−1−イル}カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33−7.23(5H,m),5.46(1H,d,J=7.35Hz),4.26(1H,dd,J=11.03,4.41Hz),3.97−3.91(2H,m),3.33−3.24(3H,m),2.60(1H,dd,J=10.66,4.29Hz),2.19(1H,d,J=12.50Hz),1.85−1.67(2H,m),1.49(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI);m/z:290(M+H)+.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.23(5H,m),5.44(1H,q,J=6.95Hz),4.53(1H,brs),4.16−4.11(1H,m),3.81(1H,dd,J=12.13,3.80Hz),3.62(3H,tt,J=14.83,6.37Hz),3.15(1H,d,J=10.30Hz),2.69(1H,dd,J=11.52,4.41Hz),1.71(1H,td,J=12.68,4.98Hz),1.49(3H,d,J=7.11Hz),1.26(9H,s).
MS(ESI);m/z:361(M+H)+.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31−7.21(5H,m),4.35(1H,s),3.81(2H,ddd,J=22.43,11.64,4.04Hz),3.62(2H,td,J=11.95,2.37Hz),3.49(1H,t,J=11.52Hz),3.37(1H,d,J=10.05Hz),2.91(1H,t,J=8.33Hz),2.55−2.42(2H,m),2.17(1H,t,J=5.88Hz),1.56−1.50(1H,m),1.47(9H,s),1.32(3H,d,J=6.37Hz).
MS(ESI);m/z:347(M+H)+.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−オキサ−8−ビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.33(1H,brs),3.95(1H,dd,J=11.64,4.29Hz),3.84(1H,dd,J=12.50,4.66Hz),3.72(1H,q,J=7.03Hz),3.62−3.55(2H,m),3.49(1H,t,J=11.64Hz),3.06(1H,dd,J=9.93,7.97Hz),2.68−2.57(3H,m),2.13−2.04(1H,m),1.57(1H,td,J=12.93,4.74Hz),1.45(9H,s).
MS(ESI);m/z:243(M+H)+.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.36(1H,d,J=3.68Hz),7.67(1H,d,J=14.46Hz),5.15−4.96(1H,m),4.00(3H,ddd,J=20.71,11.03,4.53Hz),3.84−3.63(4H,m),3.58(3H,s),3.53(1H,t,J=8.58Hz),3.39(1H,d,J=9.31Hz),2.32−2.20(1H,m),1.99−1.85(2H,m),1.58−1.43(1H,m),1.43−1.27(1H,m).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O5・0.25H2O:C, 57.33;H, 5.38;N, 9.55.Found:C, 57.55;H, 5.40;N, 9.47.
MS(ESI);m/z:436(M+H)+.
IR(ATR)ν:3052,2927,2869,1727,1614,1594,1508,1446,1428,1363,1322,1110,1078,1043,989,948,910,809cm−1.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.30(1H,d,J=3.92Hz),7.90(1H,d,J=15.44Hz),5.19(1H,dd,J=63.24,3.43Hz),4.06−3.97(5H,m),3.81−3.74(3H,m),3.58(1H,d,J=10.30Hz),2.33−2.31(1H,m),2.03−1.73(3H,m),1.61−1.49(1H,m).
Anal;Calcd for C21H20F2N4O4・0.25H2O:C, 58.00;H, 4.75;F, 8.74;N, 12.88.Found:C, 58.07;H, 4.60;F, 8.70;N, 12.74.
MS(ESI);m/z:431(M+H)+.
IR(ATR)ν:3081,2960,2873,2211,1725,1629,1446,1400,1307,1261,927,912,804cm−1.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.41(1H,d,J=3.68Hz),8.00(1H,d,J=8.58Hz),7.09(1H,d,J=8.82Hz),5.16−4.96(1H,m),4.10−3.95(3H,m),3.83−3.77(2H,m),3.66(1H,d,J=9.80Hz),3.59(1H,t,J=10.91Hz),3.26(2H,dd,J=15.32,8.70Hz),2.45(3H,s),2.33−2.23(1H,m),2.02−1.87(3H,m),1.68−1.57(1H,m),1.33−1.21(1H,m).
Anal;Calcd for C21H24FN3O4・1.5H2O:C, 58.87;H, 6.35;N, 9.81.Found:C, 58.97;H, 5.98;N, 9.40.
MS(ESI);m/z:402(M+H)+.
IR(ATR)ν:2937,2865,1710,1608,1508,1428,1388,1349,1315,1257,794cm−1.
(3S)−3−エトキシカルボニルメトキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(5H,m),5.49(1H,q,J=6.99Hz),4.21(2H,q,J=7.15Hz),4.08(2H,s),3.68(2H,brs),3.46(1H,d,J=10.24Hz),3.31(1H,d,J=10.24Hz),2.80(1H,d,J=17.07Hz),2.56(1H,d,J=17.07Hz),1.53(3H,d,J=7.32Hz),1.35(9H,s),1.28(3H,t,J=7.19Hz).
MS(EI)m/z:406(M+H)+.
{(1S)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノン−5−エン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.29(5H,m),6.60(1H,t,J=2.32Hz),5.57(1H,q,J=7.16Hz),4.50−4.45(2H,m),4.24(1H,dd,J=18.55,2.44Hz),3.26(1H,d,J=10.25Hz),3.21(1H,d,J=10.01Hz),3.13(1H,d,J=10.01Hz),1.51(3H,d,J=7.08Hz),1.27(9H,s).
MS(EI)m/z:344(M+H)+.
{(1S,6S)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル;
{(1S,6R)−3−オキサ−7−オキソ−8−[(1R)−1−フェニルエチル]−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
(1S,6S)−体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.24Hz),4.41(1H,d,J=10.24Hz),4.10(1H,dd,J=10.98,4.39Hz),3.38−3.33(2H,m),3.17(1H,d,J=9.76Hz),3.08(1H,d,J=10.00Hz),2.28−2.19(2H,m),1.96−1.92(1H,m),1.46(3H,d,J=7.32Hz),1.23(9H,s).
MS(EI)m/z:346(M+H)+.
(1S,6R)−体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.26(5H,m),5.54(1H,q,J=7.07Hz),4.12(1H,d,J=11.71Hz),3.82−3.77(1H,m),3.39(1H,m),3.29(1H,d,J=11.71Hz),3.02(1H,t,J=4.63Hz),2.91(2H,dd,J=18.29,10.24Hz),2.03−2.01(2H,m),1.53(3H,d,J=7.07Hz),1.41(9H,s).
MS(EI)m/z:346(M+H)+.
[(1S,6S)−3−オキサ−8−ベンジルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.24(5H,m),5.14(2H,s),3.88(1H,dd,J=20.63,11.84Hz),3.77−3.54(6H,m),3.48(1H,t,J=10.50Hz),3.41−3.33(1H,m),2.81−2.70(1H,m),1.93−1.80(1H,m),1.44(9H,s).
MS(EI)m/z:384(M+Na)+.
{(1S,6R)−8−ベンジルオキシカルボニル−3−オキサ−8−アザシクロ[4,3,0]ノナン−1−イル}カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33−7.28(5H,m),5.13(2H,d,J=3.42Hz),4.48(1H,dd,J=20.75,10.50Hz),4.10−4.07(1H,m),3.77(1H,dd,J=24.05,11.11Hz),3.62−3.52(2H,m),3.38(1H,td,J=11.66,2.77Hz),3.22(1H,dd,J=10.50,6.84Hz),3.07(1H,dd,J=10.99,3.42Hz),2.24−2.21(1H,m),1.98−1.96(1H,m),1.63−1.60(1H,m),1.44(9H,s).
MS(EI);m/z:384(M+Na)+.
[(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.31(5H,m),5.13(2H,s),4.66(1H,d,J=7.57Hz),3.86−3.57(7H,m),3.36(1H,dq,J=23.01,5.45Hz),2.63−2.55(1H,m),1.87−1.79(1H,m),1.54−1.50(1H,m),1.43(9H,s).
MS(EI)m/z:399(M+Na)+.
{(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−ビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル}カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52−7.26(5H,m),5.13(2H,s),4.55(1H,dd,J=19.51,11.22Hz),4.45(1H,d,J=10.73Hz),4.25(1H,t,J=12.44Hz),4.13−4.08(1H,m),3.70−3.62(1H,m),3.36−3.34(1H,m),3.16−3.09(3H,m),2.02−1.97(1H,m),1.69−1.62(2H,m),1.43(9H,s).
MS(EI)m/z:399(M+Na)+.
(1S,6R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン
MS(EI)m/z:243(M+H)+.
7−[(1S,6R)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:132−134℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.41(1H,s),7.66(1H,d,J=14.63Hz),4.99(1H,d,J=63.90Hz),4.04−4.03(2H,m),3.91−3.88(1H,m),3.82(2H,t,J=11.22Hz),3.68−3.62(2H,m),3.59(3H,s),3.51(1H,d,J=11.95Hz),3.37(1H,d,J=10.98Hz),2.23−2.20(1H,m),1.93−1.91(1H,m),1.57−1.47(3H,m).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O5・0.5H2O0.4CHCl3:C, 55.42;H, 5.30;N, 9.06;F, 8.19.Found:C, 55.19;H, 5.19;N, 9.09;F, 8.32.
MS(EI)m/z:436(M+H)+.
IR(ATR)ν:2943,2887,2845,1720,1622,1516,1452,1346,1323,1275cm−1.
7−[(1S,6R)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:158−160℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.44(1H,d,J=3.17Hz),7.67(1H,d,J=14.16Hz),5.01(1H,d,J=64.94Hz),4.16(1H,t,J=6.71Hz),4.07(1H,dt,J=9.93,4.46Hz),4.01(1H,d,J=10.01Hz),3.95−3.92(1H,m),3.85(1H,d,J=11.96Hz),3.62−3.54(1H,m),3.47(1H,d,J=11.72Hz),3.17(1H,d,J=9.77Hz),3.06(1H,d,J=10.01Hz),2.48(3H,s),2.20−2.15(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.65−1.60(2H,m),1.26−1.19(1H,m).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・0.75H2O・0.25EtOH:C, 58.10;H, 5.90;N, 9.45;F, 8.55.Found:C, 58.35;H, 5.86;N, 9.19;F, 8.53.
MS(EI)m/z:420(M+H)+.
IR(ATR)ν:3365,2945,2839,1716,1616,1510,1466,1454,1431,1342,1311,1265,1215cm−1.
(1S,6S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン
MS(EI)m/z:243(M+H)+.
10−[(1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−(S)−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸
mp:>300℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.31(1H,s),7.51(1H,d,J=14.63Hz),4.58(1H,d,J=7.07Hz),4.45(1H,dd,J=11.34,1.83Hz),4.27(1H,d,J=11.22Hz),4.08(1H,dd,J=11.22,3.66Hz),3.93(1H,d,J=10.49Hz),3.78(1H,dd,J=10.37,3.05Hz),3.75−3.68(1H,m),3.55(1H,d,J=10.98Hz),3.49−3.43(2H,m),3.29(1H,d,J=10.00Hz),2.04−2.01(1H,m),1.81−1.72(2H,m),1.52(3H,d,J=6.59Hz).
Anal;Calcd for C20H22FN3O5・1.5H2O:C, 55.81;H, 5.85;N, 9.76;F, 4.41.Found:C, 55.80;H, 5.89;N, 9.74;F, 4.34.
MS(EI)m/z:404(M+H)+.
IR(ATR)ν:3498,3407,3224,3045,2956,2877,1616,1573,1523,1473,1379,1352,1306,1261cm−1.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−8−アザ−3−オキサビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:190−192℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.36(1H,d,J=3.66Hz),7.65(1H,d,J=14.40Hz),5.06(1H,dd,J=64.09,3.54Hz),4.09(1H,dd,J=11.35,4.03Hz),4.02−3.95(2H,m),3.67−3.51(8H,m),3.24(1H,d,J=10.25Hz),2.14−2.11(1H,m),1.88−1.71(2H,m),1.54−1.48(1H,m),1.36−1.32(1H,m).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O5・0.25H2O:C, 57.33;H, 5.38;N, 9.55;F, 8.64.Found:C, 57.28;H, 5.39;N, 9.27;F, 8.48.
MS(EI)m/z:436(M+H)+.
IR(ATR)ν:3502,3374,3091,2948,2881,2850,1716,1617,1513,1450,1365,1321,1309,1268,1223cm−1.
7−[(1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4,3,0]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:159−161℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.42(1H,s),7.67(1H,d,J=14.15Hz),5.03(1H,d,J=60.24Hz),4.10−4.08(2H,m),3.96(1H,d,J=10.49Hz),3.82(1H,d,J=9.27Hz),3.68(1H,t,J=10.49Hz),3.61(1H,d,J=10.49Hz),3.49(1H,t,J=11.10Hz),3.26(1H,t,J=8.17Hz),3.08(1H,d,J=9.51Hz),2.45(3H,s),2.21−2.18(1H,m),1.84−1.57(3H,m),1.23(1H,d,J=26.10Hz).
Anal;Calcd for C21H23F2N3O4・1.25H2O:C, 57.07;H,5.82;N, 9.51;F,8.60.Found:C, 56.87;H,5.99;N, 9.49;F,8.43.
MS(EI)m/z:420(M+H)+.
IR(ATR)ν:3518,3251,3059,2935,2885,1720,1614,1540,1508,1441,1387,1358,1325,1306,1273cm−1.
(5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート
2−アジドメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン
2−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン
2−(トリチルアミノ)メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16−7.49(15H,m),4.81(1H,brs),3.97(2H,t,J=5.1Hz),2.66(2H,brs),2.02−2.04(2H,m),1.76−1.82(2H,m).
2−(トリチルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41−7.46(6H,m),7.26−7.33(6H,m),7.18−7.23(3H,m),3.81−3.84(1H,m),3.73−3.76(1H,m),3.60−3.66(1H,m),3.25−3.32(1H,m),3.05−3.10(1H,m),2.64(1H,dd,J=11.6,7.7Hz),2.35(1H,dd,J=11.7,4.9Hz),2.13−2.21(1H,m),1.83−1.86(1H,m),1.62−1.68(1H,m),1.38−1.48(1H,m).
2−(トリチルアミノ)メチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44−7.47(6H,m),7.15−7.28(9H,m),3.93−4.00(2H,m),3.65−3.72(1H,m),2.41−2.61(4H,m),1.99−2.20(2H,m).
6−(トリチルアミノ)メチル−7−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(1H,s),7.38−7.49(6H,m),7.15−7.30(9H,m),5.79(1H,s),3.97(1H,dm,J=13.2Hz),3.68(1H,dd,J=7.1,5.1Hz),3.51(1H,dt,J=11.2,4.4Hz),2.34(1H,dd,J=12.1,5.0Hz),2.18−2.23(1H,m),2.05−2.14(1H,m),1.81(1H,brd,J=13.4Hz),1.55−1.70(2H,m).
(2R*,3R*)−3−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
得られた水溶液(約250mL)へ、水酸化ナトリウム(40g,1.0mol)を加え、混合物を130℃のオイルバス上で16時間加熱還流した。反応液を氷冷後、濃塩酸を徐々に加えてpH7.0とし、溶媒を減圧留去した。
得られた残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液(75mL)、および1,4−ジオキサン(150mL)に懸濁した。室温にてジ−tert−ブチル ジカーボネート(52.8g,242mmol)を加え、混合物を同温度にて5日間攪拌した。溶媒を減圧留去した。この後、残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液(300mL)に懸濁し、ジイソプロピルエーテル(3×300mL)にて洗浄した。得られた水層へ、氷冷下、濃塩酸を徐々に加えてpH7.0とした。溶媒を減圧溜去した。残留物をメタノール(100mL)に懸濁後、濾過により大部分の塩化ナトリウムを取り除いた(2回)。この後、イオン交換樹脂HP−20(メタノールにて溶出)を用いて精製し、標記化合物1.21g(3ステップ,18%)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:3.99−4.03(1H,m),3.69−3.73(1H,m),3.53(1H,t,J=12.0Hz),3.00−3.12(2H,m),2.00−2.06(1H,m),1.70−1.87(2H,m),1.52−1.56(1H,m),1.43(9H,s).
(2R*,3R*)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28−7.37(5H,m),5.53(1H,brs),5.07−5.20(2H,m),4.94(1H,brs),3.99(1H,dd,J=11.1,4.5Hz),3.65(1H,m),3.30−3.55(2H,m),3.17(1H,m),2.59(1H,m),2.06(1H,m),1.73(1H,m),1.51−1.57(1H,m),1.43(9H,m).
MS(ESI);m/z:309(M−Boc+2H)+.
(1R*,6R*)−6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
得られた残留物691mg(2.00mmol)をN,N−ジイイソプロピルエチルアミン(1.75mL,10.0mmol)とともにジクロロメタン(25mL)に溶解した。室温にて塩化ビス(2−オクソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニル(1.02g,4.01mmol)を加え、同温度にて18時間攪拌した。反応液へクロロホルム(50mL)を加えて希釈し、1規定塩酸(30mL)、水(30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、および飽和食塩水(30mL)にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を室温で減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98→5:95)にて精製し、標記化合物834mg(定量的)を淡褐色ガム状固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.23−7.38(5H,m),5.60(1H,brs),5.42(1H,brs),5.12(2H,s),4.06(1H,dd,J=11.7,5.4Hz),3.55−3.67(2H,m),3.38−3.43(1H,m),3.33(1H,t,J=4.2Hz),2.68−2.76(1H,m),1.82−1.94(1H,m),1.55−1.65(2H,m).
MS(ESI);m/z:291(M+H)+.
(1R*,6R*)−8−ベンジル−6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16−7.39(5H,m),5.38(1H,brs),5.09−5.20(2H,m),4.46(2H,s),4.02(1H,dd,J=11.5,5.7Hz),3.50−3.57(2H,m),3.23(1H,t,J=9.2Hz),3.13(1H,dd,J=9.2,6.7Hz),2.75(1H,m),1.84−1.94(1H,m),1.61−1.68(1H,m),1.53−1.56(1H,m),
MS(ESI);m/z:381(M+H)+.
(1R*,6R*)−6−アミノ−8−ベンジル−2−オキサ−7−オキソ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24−7.38(5H,m),4.58(1H,d,J=15.1Hz),4.38(1H,d,J=14.9Hz),4.09(1H,dd,J=11.6,5.5Hz),3.40−3.58(3H,m),3.17(1H,dd,J=8.1,6.1Hz),2.53(2H,brs),2.04−2.15(2H,m),1.72−1.79(1H,m),1.55−1.60(1H,m).
MS(ESI);m/z:247(M+H)+.
(1R*,6S*)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン
得られた残留物をジクロロメタン(3mL)に溶解した。ジ−tert−ブチル ジカーボネート(252mg,1.15mmol)を加え、混合物を室温にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、この後、得られた残留物をPTLC(メタノール:クロロホルム=2:98)にて精製し、標記化合物50mg(0.152mmol,2ステップ,26%)を無色透明ガム状固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.20−7.30(5H,m),4.93(1H,brs),4.02(1H,dd,J=11.6,5.2Hz),3.81(2H,s),3.48−3.61(3H,m),3.07(1H,t,J=8.0Hz),2.67−2.71(2H,m),2.52(1H,m),1.55−1.90(3H,m),1.47(9H,s).
MS(ESI);m/z:333(M+H)+.
7−[(1R*,6S*)−6−アミノ−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
得られた(1R*,6S*)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン(45mg)、1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BF2キレート(572mg,1.67mmol)、トリエチルアミン(0.128mL,0.92mmol)、およびジメチルスルホキシド(0.5mL)の混合物を40℃のオイルバス上19時間攪拌した。続いて、反応液へエタノール(16mL)、水(4mL)、およびトリエチルアミン(2mL)を加え、110℃のオイルバス上2.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物へ10%クエン酸水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(60mL)にて抽出した。有機層を水(20mL×2)、飽和食塩水(20mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を室温で濃塩酸(10mL)に溶解した。得られた酸性水溶液を分液ロートに移した後、クロロホルム(5×30mL,3×50mL)にて洗浄した。水層に氷冷下、10N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12.0とし、次いで塩酸にてpH7.4に調整後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノールに懸濁して濾過し、濾液を減圧留去した。この後、残留物を再びメタノールに懸濁して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層溶媒)にて精製し、さらにジエチルエーテルを用いて結晶化、精製して標記化合物10mg(16%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(1H,s),7.79(1H,d,J=12.9Hz),3.60−4.20(5H,m),3.58(3H,s),3.40−3.50(3H,m),2.02(2H,m),1.60−1.80(2H,m),1.05−1.35(3H,m),0.81(1H,m).
Anal. Calcd for C21H24FN3O5・0.25H2O・0.25Et2O:C, 59.99;H, 6.18;N, 9.54.Found:C, 59.94;H, 5.94;N, 9.12.
MS(EI)m/z:417(M+).
HRMS(FAB)CalcdforC21H24FN3O5:417.1700.Found:417.1695.
(3S)−10−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾキサジン−6−カルボン酸
1H−NMR(0.1NNaOD)δ:8.32(1H,s),7.53(1H,d,J=14.46Hz),4.61−4.59(1H,m),4.48(1H,dd,J=11.52,1.96Hz),4.32−4.30(2H,m),3.85(1H,dd,J=10.54,2.70Hz),3.49(1H,d,J=9.80Hz),3.29(1H,d,J=10.30Hz),1.95−1.91(2H,m),1.75(1H,dd,J=12.50,8.58Hz),1.52(3H,d,J=6.86Hz),1.31−1.17(3H,m),0.82−0.76(2H,m).
Anal.CalcdforC21H22FN3O4:C,63.15;H,5.55;F,4.76;N,10.52.
Found:C,62.94;H,5.53;F,4.62;N,10.40.
MS(ESI)m/z:400(M+H)+.
IR(ATR):3370,2933,2877,1708,1618,1523,1463,1444,1396,1353,1311,1274,1228,1145,1085,1045,985,970,956,860,831,800cm−1.
(3S)−3−(3−オキソ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:9.76(1H,s),7.35−7.24(5H,m),5.49(1H,q,J=7.19Hz),3.34(1H,d,J=10.05Hz),3.13(1H,d,J=10.05Hz),2.94(1H,d,J=16.91Hz),2.44(2H,dt,J=11.52,4.72Hz),2.29(1H,d,J=16.91Hz),2.12−2.05(1H,m),1.99−1.91(1H,m),1.52(3H,d,J=7.11Hz),1.32(9H,s).
MS(ESI)m/z:346(M+H)+.
(3S)−3−(3−オキソ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:9.51(1H,s),7.34−7.24(5H,m),6.31(1H,s),6.12(1H,s),5.47(1H,q,J=7.08Hz),3.31(1H,d,J=10.50Hz),3.22(1H,d,J=10.25Hz),2.89(1H,d,J=17.09Hz),2.75−2.64(2H,m),2.41(1H,d,J=17.09Hz),1.51(3H,d,J=7.08Hz),1.30(9H,s).
MS(ESI)m/z:358(M+H)+.
(3S)−3−(3−ヒドロキシ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.35−7.23(5H,m),5.49(1H,q,J=7.11Hz),5.15(1H,d,J=1.23Hz),4.87(1H,d,J=1.23Hz),3.98(2H,d,J=6.37Hz),3.33(1H,d,J=10.30Hz),3.22(1H,d,J=10.30Hz),2.94(1H,d,J=17.16Hz),2.62(1H,d,J=14.95Hz),2.46(1H,d,J=15.44Hz),2.44(1H,d,J=17.16Hz),1.72(1H,t,J=6.25Hz),1.52(3H,d,J=7.11Hz),1.32(9H,s).
MS(ESI)m/z:360(M+H)+.
(3S)−3−(3−ブロモ−2−メチレン−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.22(5H,m),5.48(1H,q,J=7.19Hz),5.26(1H,s),4.89(1H,s),3.88(2H,s),3.36(1H,d,J=10.05Hz),3.21(1H,d,J=10.30Hz),2.99(1H,d,J=16.91Hz),2.72(1H,d,J=15.44Hz),2.57(1H,d,J=15.44Hz),2.44(1H,d,J=16.91Hz),1.51(3H,d,J=7.35Hz),1.30(9H,s).
MS(ESI)m/z:422(M+).
[(1S,5S)−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザ−ビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル]カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.23(5H,m),5.46(1H,q,J=7.11Hz),4.88(2H,d,J=1.72Hz),3.31(1H,d,J=10.30Hz),3.13(2H,t,J=6.37Hz),3.08(2H,d,J=10.30Hz),2.89(1H,d,J=15.69Hz),2.72(2H,d,J=6.13Hz),2.30(1H,d,J=15.93Hz),1.47(3H,d,J=7.11Hz),1.35(9H,s).
MS(ESI)m/z:342(M+H)+.
[(1S,5S)−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イル]カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:7.36−7.24(5H,m),5.48(1H,q,J=7.03Hz),4.93(2H,s),3.40(1H,d,J=10.30Hz),3.27(1H,dd,J=7.48,4.78Hz),3.16(1H,d,J=10.54Hz),3.02(1H,d,J=15.93Hz),2.77(2H,d,J=5.39Hz),2.38(1H,d,J=15.93Hz),1.50(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI)m/z:342(M+H)+.
(1S,5S)−1−アミノ−7−メチレン−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38−7.24(5H,m),5.53(1H,q,J=7.11Hz),4.92(2H,brs),3.25(1H,d,J=10.05Hz),2.79−2.73(3H,m),2.58(1H,dd,J=9.44,4.04Hz),2.40(2H,dd,J=35.17,15.57Hz),1.48(3H,d,J=7.11Hz).
MS(ESI)m/z:257(M+H)+.
(1S,5R)−1−アミノ−7−メチレン−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38−7.19(5H,m),4.80−4.78(2H,m),3.14(1H,q,J=6.45Hz),2.78(1H,t,J=8.21Hz),2.65−2.56(2H,m),2.47(1H,d,J=14.71Hz),2.33(1H,d,J=9.07Hz),2.22(1H,d,J=14.95Hz),2.13−2.06(3H,m),1.31(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI)m/z:243(M+H)+.
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−7−メチレン−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(CDCl3)δ:7.29−7.22(5H,m),4.86(1H,brs),4.79(2H,d,J=7.84Hz),3.16(1H,q,J=6.45Hz),2.92(1H,d,J=9.07Hz),2.76(4H,t,J=8.58Hz),2.67−2.57(4H,m),2.40(2H,d,J=9.56Hz),2.08−1.99(2H,m),1.43(9H,s),1.31(3H,d,J=6.62Hz).
MS(ESI)m/z:343(M+H)+.
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−7−メチレン−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(CDCl3)δ:7.36−7.30(7H,m),5.12(2H,s),4.92(2H,d,J=8.82Hz),4.67(1H,brs),3.74−3.72(2H,m),3.56(1H,d,J=11.77Hz),3.27−3.24(1H,m),2.72−2.68(4H,m),2.19−2.17(1H,m),1.43(9H,s).
MS(ESI)m/z:373(M+H)+.
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−7−メチレン−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン(175mg,0.469mmol)のジエチルエーテル(4.69ml)に、氷冷下、開放系で酢酸パラジウム(5.26mg,0.0234mmol)を加えた。この溶液に氷冷下、先に調製したジアゾメタン−ジエチル溶液(20ml)をゆっくり加え、混合物を室温で16時間攪拌した。セライトろ過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5→90:10→88:12→87:13→86:14→85:15→83:17→80:20→75:25)で精製し、標記化合物138mgを透明油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38−7.28(5H,m),5.13(2H,s),4.80(1H,d,J=9.31Hz),3.77−3.72(3H,m),3.37−3.35(1H,m),2.66(1H,s),2.05−1.97(3H,m),1.60(1H,s),1.43(10H,s),0.47−0.46(4H,m).MS(ESI)m/z:387(M+H)+.
(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン
MS(ESI)m/z:253(M+H)+.
7−[(1S,5R)−1−アミノスピロ(3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−7,1’−シクロプロパン)−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(0.1NNaOD)δ:8.46(1H,s),7.70(1H,d,J=14.15Hz),5.06−5.04(1H,m),4.09−4.04(1H,m),3.92−3.86(1H,m),3.70−3.68(4H,m),3.58(1H,d,J=10.73Hz),3.53−3.49(1H,m),2.54−2.46(1H,m),2.15−2.09(1H,m),1.86−1.76(2H,m),1.67−1.46(3H,m),0.57−0.45(4H,m).
Anal.CalcdforC23H25F2N3O40.5H2O:C,60.79;H,5.77;F,8.36;N,9.25.
Found:C,60.82;H,5.73;F,8.17;N,9.23.
MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
IR(ATR):2931,2850,1725,1616,1508,1434,1342,1315,1270,1209,1186,1120,1052,1014,987,927,881,850,806,746cm−1.
7−[(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
上記で得られた(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタンを含む残留物(229mg)のアセトニトリル(3.84ml)溶液に 窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.423ml,3.03mmol)、1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(272mg,0.960mmol)を加え、混合物を6時間加熱還流した。反応液を氷冷後、析出した結晶をろ取し、アセトニトリル、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を50℃で一終夜減圧乾燥した。得られた残留物(410mg)を氷冷下濃塩酸(3ml)に溶解後、溶液を室温で15分間撹拌した。クロロホルム(40ml×3)で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えpH12とした。塩基性の水溶液を塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルム(80ml×2)、クロロホルム/メタノール=10/1(100ml×6)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に熱エタノール(150ml)、28%アンモニア水(3〜5ml)を加えて、ひだ折りろ紙で不溶物をろ去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した、エタノールを数回に分けて加えて、アンモニアを共沸除去した。溶液が約10mlになるまで濃縮後、室温で4時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を45℃で一終夜減圧乾燥して標記化合物289mgを淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(0.1NNaOD)δ:8.44(1H,s),7.62(1H,d,J=13.73Hz),3.97−3.86(2H,m),3.59(1H,d,J=10.30Hz),3.49(1H,d,J=10.30Hz),3.32(1H,d,J=5.64Hz),2.31−2.26(1H,m),2.02(1H,dt,J=20.43,7.48Hz),1.90−1.84(1H,m),1.81−1.74(2H,m),1.70−1.63(1H,m),1.51−1.48(1H,m),1.19(2H,t,J=7.11Hz),1.07(2H,s).
Anal.CalcdforC20H21F2N3O30.75H2O:C,59.62;H,5.63;F,9.43;N,10.43.
Found:C,59.69;H,5.58;F,9.31;N,10.35.
MS(ESI)m/z:390(M+H)+.
IR(ATR):2956,1612,1573,1542,1508,1459,1402,1351,1317,1274,1201,1166,1106,1031,979,817,732cm−1.
(3S,4S)−3−アリル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42−7.32(5H,m),5.93−5.80(1H,m),5.57(1H,q,J=7.1Hz),5.22−5.12(2H,m),3.56(1H,dd,J=10.0,4.9Hz),3.48−3.43(1H,m),3.34(1H,dd,J=10.3,8.1Hz),2.82(1H,dd,J=9.8,5.9Hz),2.65−2.57(1H,m),2.48−2.40(2H,m),2.32−2.24(1H,m),1.59(3H,d,J=7.6Hz),0.86(9H,s),0.00(6H,s).
(3S,4S)−3−アリル−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29−7.10(5H,m),5.73−5.63(1H,m),4.97−4.87(2H,m),3.49(2H,d,J=6.8Hz),3.09(1H,q,J=6.6Hz),2.57−2.49(2H,m),2.39(1H,t,J=8.5Hz),2.20−2.13(1H,m),2.09−2.00(2H,m),1.91−1.83(1H,m),1.78−1.68(1H,m),1.28(3H,d,J=6.6Hz),0.85(9H,s),0.27(6H,d,J=1.0Hz).
(3S,4S)−3−アリル−1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチルピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.25(5H,m),5.75(1H,brs),5.13−5.02(4H,m),3.76−3.54(4H,m),3.31−3.23(1H,m),3.15−3.07(1H,m),2.32−2.26(1H,m),2.14−2.03(3H,m).
(3S,4S)−4−アリル−1−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
得られた残留物をtert−ブチルアルコール(250mL)とテトラヒドロフラン(750mL)の混合溶液に溶解した。2−メチル−2−ブテン(538mL,5.08mol)を加えた後、0℃で亜塩素酸ナトリウム(60.3g,533mmol)とりん酸二水素ナトリウム二水和物(238g,1.52mol)の水(250ml)懸濁液を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、1規定塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン(1000mL)に溶解した。N,N‘−ジイソプロピル−O−tert−ブチルイソウレア(509g,2.54mol)を滴下し、混合物を50℃で4時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1)で精製し、標記化合物126gを無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36−7.31(5H,m),5.81−5.65(1H,m),5.14−5.07(2H,m),5.06−5.00(2H,m),3.77−3.63(2H,m),3.58−3.49(1H,m),3.13−3.01(1H,m),2.71−2.59(1H,m),2.48(1H,brs),2.36−2.26(1H,m),2.16−2.04(1H,m),1.45(9H,s).
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−ホルミルビニル)ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
得られた残留物をジクロロメタン(700mL)に溶解した。ヨウ化N,N−ジメチルメチレンアンモニウム(56.3g,305mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(33.4mL,223mmol)を滴下し、混合物を室温で59時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=24:1→4:1)で精製し、標記化合物56.7gを無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.55(1H,d,J=5.1Hz),7.40−7.28(5H,m),6.38(1H,d,J=2.0Hz),6.15(1H,d,J=3.2Hz),5.13(2H,d,J=4.1Hz),3.89−3.74(2H,m),3.60(1H,t,J=9.6Hz),3.49−3.41(1H,m),3.29(1H,dt,J=30.0,9.7Hz),3.15−3.07(1H,m),1.41(9H,s).
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(ヒドロキシメチル)ビニル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.28(5H,m),5.20(1H,brs),5.17−5.10(2H,m),5.04(1H,d,J=5.4Hz),4.16−4.09(3H,m),3.87−3.77(2H,m),3.52(1H,dd,J=17.2,8.9Hz),3.29(1H,q,J=10.9Hz),3.18−2.98(2H,m),1.43(9H,s).
(3S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(ブロモメチル)ビニル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.30(5H,m),5.34(1H,s),5.16−5.12(3H,m),3.99(2H,q,J=10.6Hz),3.91−3.78(2H,m),3.59−3.53(1H,m),3.34−3.22(2H,m),3.08−2.96(1H,m),1.44(9H,s).
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−メチレン−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.24(5H,m),5.14(2H,d,J=2.4Hz),4.98−4.88(2H,m),3.93−3.76(2H,m),3.66(1H,d,J=11.7Hz),3.59−3.54(1H,m),3.45−3.38(1H,m),3.24(1H,dt,J=16.4,2.6Hz),2.67−2.57(1H,m),1.46(9H,s).
(1S,5S,6R)−/(1S,5S,6S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−ヒドロキシメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
異性体A;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40−7.30(5H,m),5.17(2H,s),4.00(1H,d,J=12.4Hz),3.75−3.54(4H,m),3.42(1H,d,J=11.7Hz),3.29(1H,dd,J=12.6,7.9Hz),3.09(1H,t,J=8.2Hz),2.74−2.64(1H,m),2.67−2.54(1H,m),1.47(9H,s).
異性体B;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.28(5H,m),5.17(2H,s),3.86−3.56(6H,m),3.38(1H,dd,J=11.6,6.0Hz),2.85−2.78(1H,m),2.32−2.22(1H,m),2.19−2.09(1H,m),1.45(9H,s).
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体A由来)
得られた残留物をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(16.7mL,16.7mmol)を滴下した後、混合物を16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1→1:1)に付し、標記化合物1.01gを無色シロップとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40−7.31(5H,m),5.18(2H,s),4.48−4.26(2H,m),3.99(1H,d,J=12.7Hz),3.72(1H,brs),3.43(1H,d,J=12.6Hz),3.31(1H,dd,J=13.2,7.8Hz),3.11(1H,t,J=8.0Hz),2.96−2.79(1H,m),2.62−2.53(1H,m),1.69−1.60(1H,m),1.48(9H,s).
(1S,5S)−3−ベンジルオキシカルボニル−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体B由来)
得られた残留物をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解した。0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(1.99mL,1.99mmol)を滴下した後、混合物を2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:1→1:1)に付し、標記化合物80.6mgを無色シロップとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40−7.31(5H,m),5.17(2H,s),4.52−4.31(2H,m),3.89−3.56(3H,m),3.38(1H,dd,J=12.0,6.6Hz),2.89(1H,t,J=5.6Hz),2.40−2.25(2H,m),2.06−2.02(1H,m),1.46(9H,s).
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体A由来)
得られた残留物のアセトニトリル(16mL)溶液に、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(594mg,3.66mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応液にアンモニアガスを1.5時間導入した。この後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のtert−ブチルアルコール(16mL)溶液に、四酢酸鉛(2.16g,4.88mmol)を加え、混合物を80℃で15分間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム(2.50g)及びジエチルエーテルを加え、混合物を氷冷下で30分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→1:1)で精製し、標記化合物754mgを無色シロップとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40−7.29(5H,m),5.16(2H,s),4.89−4.79(1H,m),4.53−4.27(2H,m),3.91(1H,d,J=12.5Hz),3.77(1H,d,J=11.5Hz),3.51−3.40(1H,m),3.33−3.26(1H,m),3.00−2.86(2H,m),2.37−2.23(1H,m),1.87(1H,dd,J=13.1,6.7Hz),1.45(9H,s).
(1S,5R)−3−ベンジルオキシカルボニル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体B由来)
得られた残留物のアセトニトリル(12mL)溶液に、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(443mg,2.73mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応液にアンモニアガスを1.5時間導入した。この後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のtert−ブチルアルコール(12mL)溶液に、四酢酸鉛(1.61g,3.64mmol)を加え、混合物を80℃で15分間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム(2.00g)及びジエチルエーテルを加え、混合物を氷冷下で30分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=16:1→1:1)で精製し、標記化合物590mgを無色シロップとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39−7.30(5H,m),5.15(2H,s),4.89−4.74(1H,m),4.58−4.32(2H,m),3.91(1H,d,J=11.7Hz),3.76−3.46(3H,m),2.83−2.66(1H,m),2.31(1H,dd,J=10.7,8.8Hz),2.19−2.05(2H,m),1.43(9H,s).
(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体A由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.89−4.78(1H,m),4.66−4.39(2H,m),3.15(1H,d,J=11.5Hz),3.07−2.78(4H,m),2.71(1H,d,J=10.3Hz),2.34−2.26(1H,m),1.90(1H,dd,J=12.7,8.3Hz),1.46(9H,s).
(1S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(異性体B由来)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.82(1H,brs),4.58−4.39(2H,m),3.16(1H,d,J=11.2Hz),3.06(1H,dd,J=11.1,5.2Hz),2.85(2H,dd,J=19.3,11.7Hz),2.65−2.53(1H,m),2.27−1.86(3H,m),1.44(9H,s).
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体A由来)
mp:122−125℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.47(1H,brs),7.74(1H,d,J=13.4Hz),5.00(1H,d,J=64.5Hz),4.70−4.49(2H,m),4.09−4.01(1H,m),3.75−3.54(6H,m),3.14(1H,d,J=10.5Hz),3.02−2.89(1H,m),2.65(1H,t,J=7.8Hz),2.16(1H,t,J=11.8Hz),2.00(1H,dd,J=12.7,7.8Hz),1.67−1.41(2H,m).
Anal.Calcd for C21H22F3N3O4・2.5H2O:C, 52.28;H, 5.64;N, 8.71.Found:C, 52.03;H, 5.50;N, 8.47.
IR(KBr)ν:3404,2963,1731,1619,1579,1541,1452,1392,1360,1320,1293,1270,1053cm−1.
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体B由来)
mp:193−195℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,brs),7.73(1H,d,J=13.7Hz),4.98(1H,d,J=65.2Hz),4.68−4.48(2H,m),4.10−4.04(1H,m),3.76−3.67(5H,m),3.58−3.52(1H,m),3.22(1H,d,J=10.5Hz),2.46−2.41(1H,m),2.40−2.22(2H,m),1.96−1.87(1H,m),1.69−1.44(2H,m).
Anal.Calcd for C21H22F3N3O4:C, 57.66;H, 5.07;F, 13.03;N, 9.61.Found:C, 57.42;H, 5.07;F, 12.98;N, 9.53.
IR(KBr)ν:3393,3086,3063,3034,2954,2930,2897,2872,1720,1621,1514,1452,1395,1365,1344,1318,1288,1273,1186,1123,1108,1060,1038,1020cm−1.
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体A由来)
得られた淡黄色泡状物質のエタノール(5mL)溶液に、0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液(1.21mL)を加え、室温で30時間撹拌した。反応液に0℃で10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた残留物を0℃で濃塩酸(5mL)に溶解した。混合物を15分間撹拌後、クロロホルムで5回洗浄した。水層を0℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12とし、次いで塩酸でpH7.4に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をPTLC(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層を展開溶媒として用いた)で精製した。この後、得られた画分をエタノールで再結晶し標記化合物28.5mgを白色固体として得た。
mp:130−133℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.46(1H,d,J=3.2Hz),7.73(1H,d,J=13.8Hz),5.01(1H,d,J=64.2Hz),4.78−4.46(2H,m),4.13−4.06(1H,m),3.91−3.84(1H,m),3.51(1H,d,J=9.6Hz),3.34(1H,d,J=11.0Hz),2.99−2.87(2H,m),2.71−2.64(4H,m),2.24−2.12(2H,m),1.66−1.55(1H,m),1.29−1.16(1H,m).
Anal.Calcd for C21H22F3N3O3・2.25H2O・0.25IPA:C, 54.77;H, 6.02;F, 11.95;N, 8.81.Found:C, 54.82,H, 5.71;F, 11.84;N, 8.85.
IR(KBr)ν:3414,2970,1723,1616,1580,1546,1508,1458,1434,1394,1363,1320,1103,1023cm−1.
エチル 2−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−3−メチルベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリレート
1H−NMR(CDCl3)δ:7.81−7.74(1H,m),7.27−7.16(1H,m),4.00(2H,q,J=7.1Hz),3.31(3H,br s),2.89(3H,br s),2.35(3H,d,J=2.9Hz),0.97(3H,t,J=7.1Hz).
エチル 7−ブロモ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
1H−NMR(CDCl3)δ:8.56(1H,d,J=3.2Hz),8.06(1H,d,J=8.1Hz),4.98−4.73(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),3.91−3.82(1H,m),2.85(3H,s),1.61−1.22(2H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz).
7−[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(1H,d,J=2.9Hz),7.96(1H,d,J=12.9Hz),4.99(1H,brs),4.94−4.72(1H,m),4.39(2H,q,J=7.1Hz),3.91−3.79(2H,m),3.62(2H,s),3.49−3.41(1H,m),2.91−2.76(1H,m),2.62(3H,s),2.42−2.12(4H,m),1.45(9H,s),1.61−1.43(1H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.34−1.21(1H,m).
MS(ESI)m/z:568(M+H)+.
7−[(1S,5R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:14.98(1H,s),8.78(1H,d,J=2.9Hz),7.95(1H,d,J=12.7Hz),5.03−4.77(2H,m),4.02−3.87(2H,m),3.77−3.64(2H m),3.57−3.49(1H,m),2.98−2.83(1H,m),2.66(3H,s),2.43−2.12(4H,m),1.70−1.53(1H,m),1.46(9H,s),1.40−1.26(1H,m).
MS(ESI)m/z:540(M+H)+.
7−[(1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:211−212℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.52−8.46(1H,m),7.79−7.67(1H,m),5.12−4.88(1H,m),4.18−4.05(1H,m),3.91−3.79(1H,m),3.68−3.55(1H,m),3.52−3.40(1H,m),3.36−3.25(1H,m),2.71−2.58(4H,m),2.45−2.28(2H,m),2.24−2.12(1H,m),1.97−1.85(1H,m),1.69−1.54(1H,m),1.38−1.17(1H,m).
Anal;Calcd for C21H21F4N3O3・0.2H2O:C, 56.93;H, 4.87;N, 9.49;F, 17.15.Found:C, 56.91,H, 4.83;N, 9.47;F, 17.55.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
IR(ATR)ν:3391,3061,2962,2871,1714,1615,1510,1460,1434,1356,1336,1301,1235,1207,1177,1157,1140,1075,1061,1045,1015cm−1.
(3S)−4−クロロ−3−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34−7.26(5H,m),5.49−5.40(1H,m),4.75(1H,s),3.68−3.61(2H,m),3.39−3.34(2H,m),3.24(0.75H,d,J=10.0Hz),3.14(0.25H,d,J=10.9Hz),1.95−1.80(2H,m),1.68−1.40(2H,m),1.52(3H,d,J=7.1Hz),1.28(9H,s).
(1S,5R)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.26(5H,m),5.54(1H,q,J=7.1Hz),3.51(1H,d,J=10.7Hz),3.02(1H,d,J=10.7Hz),2.76−2.71(1H,m),2.52−2.45(1H,m),2.38−2.30(1H,m),2.02−1.96(1H,m),1.74−1.60(2H,m),1.53(3H,d,J=7.1Hz),1.45(9H,s).
(1S,5R)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−1−イルカルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.26(5H,m),5.50(1H,q,J=7.1Hz),3.53(1H,d,J=10.7Hz),3.07(1H,d,J=10.8Hz),2.78−2.73(1H,m),2.63−2.56(1H,m),2.41−2.33(1H,m),2.05−2.01(1H,m),1.79−1.63(2H,m),1.54(3H,d,J=7.1Hz).
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−4−オキソ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37−7.26(5H,m),5.50(1H,q,J=6.9Hz),5.25(1H,brs),3.66(1H,brd,J=10.0Hz),2.96(1H,d,J=6.8Hz),2.76−2.69(1H,m),2.55−2.51(1H,m),2.18−2.08(1H,m),1.98−1.84(2H,m),1.51(3H,d,J=7.1Hz),1.65−1.50(1H,m),1.40(9H,s).
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−3−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29−7・19(5H,m),5.53(1H,brs),3.22(1H,q,J=6.8Hz),3.07(1H,brd,J=8.8Hz),2.93(1H,brd,J=8.7Hz),2.82−2.71(1H,m),2.64−2.57(1H,m),2.27−2.15(2H,m),2.09−2.06(2H,m),1.74−1.67(2H,m),1.55(9H,s),1.31(3H,d,J=6.6Hz).
(1R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−クロロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン
MS(ESI);m/z:261(M+H)+ 。
7−[(1R,5R)−1−アミノ−5−クロロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:161−163℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,s),7.70(1H,d,J=14.2Hz),5.07−4.85(1H,m),4.19−4.08(2H,m),3.92(1H,d,J=11.8Hz),3.76−3.63(5H,m),2.48−2.41(1H,m),2.30−2.25(1H,m),2.08−1.87(4H,m),1.70−1.51(2H,m).
MS(ESI);m/z:454(M+H)+.
Anal.Calcd C21H22ClF2N3O4・0.6EtOH:C,55.38;H,5.36;N,8.73;F,7.89;Cl,7.36.Found:C,55.24;H,4.91;N,8.85;F,8.27;Cl,6.92.
IR(ATR)ν:3384,3075,2880,1728,1621,1513,1453,1360,1318,1188,1136,1120,1103,1056cm−1.
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
mp:145−149℃.
1H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.43(1H,d,J=3.2Hz),7.70(1H,d,J=14.2Hz),5.12−4.92(1H,m),4.29(1H,d,J=9.2Hz),4.12−4.07(1H,m),3.91−3.88(1H,m),3.24(1H,d,J=9.6Hz),3.08(1H,d,J=9.2Hz),2.54(3H,s),2.08−1.97(1H,m),1.92−1.87(1H,m),1.79−1.74(1H,m),1.65−1.55(1H,m),1.32−1.19(3H,m),0.84−0.76(2H,m).
Anal.Calcd for C22H23F2N3O3・1.5H2O:C,59.72;H,5.92;F,8.59;N,9.50.
Found:C,59.72;H,5.65;F,9.08;N,9.47.
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
IR(ATR)ν:2939,2867,1719,1612,1542,1507,1460,1428,1354,1314,1284,1184,1136,1024,967,921,884,806cm−1.
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(7位置換基:光学異性体A由来)
mp:>254℃(decomp.).
1H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.42(1H,d,J=3.9Hz),8.00(1H,d,J=9.3Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),5.13−4.94(1H,m),4.32(1H,d,J=10.0Hz),4.10−4.04(1H,m),3.73(1H,d,J=10.3Hz),3.23(1H,d,J=10.0Hz),3.00(1H,d,J=10.3Hz),2.46(3H,s),2.04−1.92(2H,m),1.79−1.73(1H,m),1.66−1.55(1H,m),1.35−1.17(3H,m),0.86−0.77(2H,m).
Anal.Calcd for C22H24FN3O3・0.25H2O:C,65.74;H,6.14;F,4.73;N,10.45.
Found:C,65.84;H,6.28;F,5.00;N,10.41.
MS(ESI)m/z:398(M+H)+.
IR(ATR)ν:3376,3030,2989,2929,2858,1703,1614,1547,1510,1450,1430,1387,1354,1337,1313,1295,1266,1230,1189,1177,1153,1138,1090,1079,1054,1022,998,990,923cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:>272℃(decomp.).
1H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.49(1H,d,J=2.2Hz),7.70(1H,dd,J=13.2,4.2Hz),5.08−4.88(1H,m),4.12−4.06(1H,m),3.69−3.56(2H,m),3.42−3.39(1H,m),3.21−3.18(1H,m),2.64(3H,d,J=5.1Hz),2.54−2.39(1H,m),2.31−2.20(1H,m),2.12−1.93(2H,m),1.66−1.56(1H,m),1.32−1.19(1H,m).
Anal.Calcd for C20H20F3N3O3:C,58.96;H,4.95;F,13.99;N,10.31.
Found:C,58.76;H,4.88;F,14.11;N,10.28.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
IR(ATR)ν:3089,2980,2936,2862,2837,1719,1614,1544,1506,1474,1454,1432,1350,1318,1268,1231,1213,1181,1159,1140,1093,1058,1047,1021,1009,977,962,930,898,864,837,805cm−1.
7−[6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸・メシル酸塩
mp:202−204℃.
1H−NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.39(1H,d,J=2.9Hz),7.64(1H,d,J=14.4Hz),5.09−4.93(1H,m),4.21(1H,dd,J=10.0,2.7Hz),3.97(1H,dt,J=10.0,4.6Hz),3.72(1H,dd,J=10.6,2.7Hz),3.53(3H,s),3.39(1H,d,J=10.3Hz),3.18(1H,d,J=10.3Hz),2.83(3H,s),1.99−1.85(2H,m),1.73(1H,dd,J=12.2,8.5Hz),1.56−1.46(1H,m),1.39−1.23(2H,m),1.17−1.13(1H,m),0.79−0.74(2H,m).
Anal.Calcd for C22H23F2N3O4・CH3SO3H・0.5H2O:C,51.49;H,5.26;F,7.08;N,7.83;S,5.98. Found:C,51.21;H,5.20;F,7.44;N,7.82;S,6.00.
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
IR(ATR)ν:3412,2944,2878,1694,1617,1597,1536,1513,1437,1361,1330,1315,1297,1273,1219,1167,1135,1109,1040,952,925,883,805cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 メタンスルホン酸塩
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.48(1H,d,J=2.9Hz),7.72(1H,d,J=13.7Hz),5.11−4.86(1H,m),4.15−4.07(1H,m),3.93−3.81(1H,m),3.60−3.31(3H,m),2.82(3H,s),2.62(3H,s),2.16−1.98(3H,m),1.92−1.55(4H,m),1.33−1.19(1H,m).
MS(FAB);m/z:422(M+H)+.
Anal.Calcd C21H22F3N3O3・CH3SO3H・1.75H2O:C, 48.13;H, 5.42;F, 10.38;N, 7.65;S, 5.84.Found:C, 47.81;H, 5.09;F, 10.43;N, 7.63;S, 5.75.
IR(ATR)ν:3442,2871,1709,1615,1509,1432,1370,1319,1265,1161,1038,971,929,892,853,806cm−1.
(3aS)−1−ヒドロキシ−6−オキソ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.39−7.25(5H,m),5.71(1H,d,J=7.3Hz),5.66−5.44(1H,m),4.96(0.2H,d,J=7.3Hz),4.49(0.8H,d,J=9.6Hz),4.25(0.2H,d,J=9.6Hz),4.00(0.2H,d,J=9.2Hz),3.90(0.8H,d,J=9.2Hz),3.64(0.8H,d,J=7.3Hz),3.38−3.24(3H,m),1.54−1.38(12H,m).
MS(ESI)m/z:348(M+H)+.
(3S)−3,4−ビスヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38−7.25(5H,m),5.50(1H,q,J=7.0Hz),4.19−3.80(4H,m),3.40−3.05(5H,m),1.52(3H,d,J=7.0Hz),1.40(9H,s).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
(3aS)−6−オキサ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.39−7.25(5H,m),5.48(1H,q,J=7.2Hz),4.32−4.26(1H,m),4.01(1H,d,J=9.6Hz),3.97−3.91(1H,m),3.85(1H,d,J=9.6Hz),3.43(1H,d,J=10.1Hz),3.37−3.32(1H,m),3.26(1H,d,J=10.1Hz),1.54(3H,d,J=6.9Hz),1.38(9H,brs).
MS(ESI)m/z:332(M+H)+.
[(3aS)−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチル エステル
得られた粗体(540mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に、0℃で、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(480mg,2.94mmol)を加え、同温にて1時間撹拌して、室温に昇温した。反応混合物に室温にてアンモニアガスを30分間吹き込み、溶媒を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンにて抽出して1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下、濃縮して白色固体(536mg)を得た。
白色固体(536mg)のtert−ブタノール(20mL)懸濁液に、四酢酸鉛(1.73g,3.90mmol)を加え、100℃にて5時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、ジエチルエーテル(200mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(3g)、を加えた。30分間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンにて抽出し、飽和NaHCO3水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。粗体を白色固体(620mg)として得た。
本粗体(200mg)のジクロロメタン(6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加え、室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧乾固した。これを以下の工程に使用した。
この固体のトルエン(6mL)溶液に、ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65%トルエン溶液,690μL,2.3mmol)を徐々に加え、混合物を60℃にて1時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエンにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた粗体(540mg)はこのままジ工程にて使用した。
粗体のジクロロメタン(6mL)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(589mg)を加え、混合物を室温にて18時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物(150mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.31−7.21(5H,m),5.00(1H,s),4.09−3.78(3H,m),3.53(1H,dd,J=8.7,4.6Hz),3.27(1H,q,J=6.7Hz),2.78−2.65(3H,m),2.50−2.36(2H,m),1.42(9H,s),1.33(3H,d,J=6.4Hz).
MS(ESI)m/z:333(M+H)+.
(3aS)−(テトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−3a−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
MS(EI)m/z:229(M+H)+.
7−[(3aS)−3a−アミノテトラヒドロフロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:201−202℃.
1H−NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,d,J=1.4Hz),7.87(1H,d,J=12.8Hz),4.92−4.71(1H,m),4.27(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),3.93−3.57(11H,m),2.57−2.49(1H,m),1.68−1.47(2H,m).
Anal;CalcdforC20H21F2N3O5・H2O:C,54.67;H,5.28;N,9.56;F,8.65.Found:C,54.52;H,5.18;N,9.58;F,8.73.
MS(EI)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR)ν:3301,2974,2847,1722,1614,1580,1516,1447,1403,1378,1365,1355,1340,1316,1289,1265cm−1.
7−[(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
(3aS)−6−オキソ−5−[(R)−1−フェニルエチル]−5,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピロール−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38−7.25(5H,m),7.08(1H,s),5.48(1H,q,J=6.9Hz),5.03(1H,d,J=9.6Hz),4.25(1H,d,J=9.6Hz),3.43(1H,d,J=10.1Hz),3.26(1H,d,J=10.1Hz),1.38(3H,d,J=6.9Hz),1.30(9H,s).
MS(ESI)m/z:330(M+H)+.
(S)−6−オキソ−5−[(R)−1−フェニルエチル]テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロプロパ[c]ペンタレン−3a−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.38−7.25(5H,m),5.54(1H,q,J=7.0Hz),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.24(1H,dd,J=5.5,2.8Hz),4.14(1H,d,J=9.2Hz),3.51(1H,d,J=10.1Hz),3.40(1H,d,J=10.1Hz),1.73−1.67(1H,m),1.58−1.53(4H,m),1.33(9H,s).
MS(ESI)m/z:344(M+H)+.
[(S)−5−[(R)−1−フェニルエチル)テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロペンタ[c]ペンタレン−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル
得られた白色固体(800mg)のアセトニトリル(15mL)溶液に、氷冷下、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(677mg,4.18mmol)を加え、混合物を同温で1時間撹拌し、室温に昇温させた。室温でアンモニアガスを30分導入し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンにて抽出し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下に濃縮して白色固体(750mg)を得た。
白色固体(120mg)のtert−ブタノール(5mL)懸濁液に、四酢酸鉛(558mg,1.26mmol)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(1g)を加えた。30分間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下留去し、残留物をジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。この組成生物は生成することなく使用した。
本粗体のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し乾固した。これはこのまま使用した。
このもののトルエン(4mL)溶液に、氷冷下、ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65%トルエン溶液,600μL,2.0mmol)を徐々に加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温にまで放冷後、5N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え1時間撹拌した。水層を分離して水層をトルエンにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。この粗体はさらには生成することなく使用した。
得られた粗体のジクロロメタン(6mL)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(163mg)を加え、混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標記化合物140mgを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.36−7.19(5H,m),4.92(1H,s),4.20(1H,d,J=9.6Hz),3.98−3.85(2H,m),3.43(1H,q,J=6.6Hz),2.99(1H,d,J=8.7Hz),2.81−2.62(3H,m),1.40(9H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.19(1H,d,J=6.4Hz),0.91(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:345(M+H)+.
(S)−(テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロペンタ[c]ペンタレン−3a−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
MS(EI)m/z:241(M+H)+.
7−[(3aS)−3a−アミノ−5−アザ−2−オキサテトラヒドロシクロ
ペンタレン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・BF2キレート(361mg,1.00mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.54mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、[(S)−テトラヒドロ−2−オキサ−5−アザシクロペンタ[c]ペンタレン−3a−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(250mg,1.08mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、濃縮物に90%エタノール−水(30mL)の混合物を加えた。トリエチルアミン(3mL)を加えた後、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、濃縮物を酢酸エチル(100ml×2)に溶解し、10%クエン酸水溶液(100ml)、飽和食塩水(100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)で精製した後、得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した(50ml×3)。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水を加えてpH12とし、塩基性水溶液を塩酸にてpH7.4に調整した。溶液をクロロホルム(100ml×6)にて抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCにて精製後、さらにエタノールから再結晶し、次いで減圧下乾燥して標記化合物(135mg)を淡黄色針状晶として得た。
mp:189−191℃.
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δ:8.42(1H,d,J=2.8Hz),7.71(1H,d,J=13.8Hz),5.13−4.89(1H,m),4.17−4.01(4H,m),3.94(1H,dd,J=10.5,2.3Hz),3.67(3H,s),3.64−3.47(3H,m),1.63−1.37(3H,m),1.02(1H,dd,J=7.8,5.5Hz).
Anal;CalcdforC21H21F2N3O5・1.25H2O:C,55.32;H,5.20;N,9.22;F,8.33.Found:C,55.48;H,5.12;N,9.00;F,8.61.
MS(EI)m/z:434(M+H)+.
IR(ATR)ν:3358,3076,2941,2879,1721,1620,1513,1437,1367,1323,1274cm−1.
本発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC(μg/mL)で示した(表2)。
尚、本発明化合物のMIC値の比較として、国際公開WO 02/40478号パンフレットに記載されている7-[3-(R)-(1-アミノシクロプロピル)ピロリジン-1-イル]-8-シアノ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(対照薬1:下記式)、レボフロキサシン(LVFX)、シプロフロキサシン(CPFX)及びモキシフロキサシン(MFLX)のMIC値を併せて示す。
Claims (46)
- 下記の式(I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
式中、
R1は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基もしくは炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキル基は、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキルは、炭素数1から6のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わすが、このうち、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく、そして、アルケニル基の場合は、ハロゲン原子および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有していてもよく;
R6およびR7は、一体化して、これらが結合している炭素原子を含んで4員環から7員環の環状構造を形成し、この環状構造はピロリジン環と共にフューズ型環状(双環状)構造を形成する部分構造を示し、このように形成された4員環から7員環の環状構造部分は、二重結合を含んでいてもよく、また酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにR5は、メチレン基となってR6と一体化して3員環からなる環状縮合構造部分を形成してもよく、このようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、上記のようにして形成された環状構造はフューズ型環状(双環状)構造のほかの部位にあってもよく、
以上のようにして形成された4員環から7員環の環状構造には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数2から6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6から10のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルコキシイミノ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、およびヒドロキシイミノからなる群の基から選ばれる1または2以上の基を置換基として有するか、あるいは炭素数2から5のポリメチレン鎖がスピロ環状構造を形成するように結合してもよく;
Qは、下記の式(II):
式中、R8は、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基、炭素数3から6の置換を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基、炭素数1から6のアルコキシ基、または炭素数1から6のアルキルアミノ基を表わし;
R9は、水素原子または炭素数1から6のアルキルチオ基を表わすが、このR9と上記のR8とは、これらが結合している原子を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数1から6のアルキル基または炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよく;
R10は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタロジニル基、5−アルキル−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし;
R11は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数1から6のアルキル基を表わすが、このうち、アミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6のアルキル基、および炭素数2から5のアシル基からなる群の基から選ばれる1または2の基を置換基として有していてもよく;
X1は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし;
A1は、窒素原子または式(III)
式中、X2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このX2と上記のR8は一体化して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基が置換していてもよい。
で表わされる部分構造を表わし;
A2およびA3は、各々、窒素原子、または炭素原子を表わすが、A2およびA3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造:
>C=C(−A1=)−N(−R8)−
または部分構造:
>N−C(−A1=)=C(−R8)−
を表わす。 - 式(I)において、R1およびR2が、水素原子である請求項1、2、または3に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、R1およびR2のいずれか一方が水素原子であり、他方が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロエチル基、シアノエチル基、シクロプロピル基、およびシクロブチル基から選ばれる基である請求項1、2、または3に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、R3およびR4が、各々、水素原子である請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、R5が、水素原子、フッ素原子、クロル原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、フェニル基、またはオキサゾール−2−イル基である請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、R6およびR7が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい4員環構造である請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、R6およびR7が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、R6およびR7が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、二重結合を構成構造として含む、1または2以上の置換基を有していてもよい5員環または6員環構造である請求項1から9、および11のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、R6およびR7が、一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、酸素原子を構成原子として含む5員環または6員環構造である、請求項1から9、および11から12のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、X1が、水素原子またはフッ素原子である請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、X1が、フッ素原子である請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、A1が、窒素原子である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、A1が、式(III)で表わされる部分構造である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(III)におけるX2が、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、または塩素原子である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(III)におけるX2が、メチル基またはメトキシ基である請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)のQで表される部分構造の式(II)において、R8が、1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基である請求項24に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- (1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基が、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル基である請求項25に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、R9が、水素原子である請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(IV)におけるY0が、メチル基である請求項29に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)のQで表される部分構造である式(II)において、R10が、水素原子である請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)で表される化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
- 式(I)において、Qが以下の構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物:
7−カルボキシ−9−シクロプロピル−3−フルオロ−6(H)−6−オキソピリド[1,2−a]ピリミジン−4−イル基;
3−カルボキシ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4(H)−4−オキソキノリジン−8−イル基;
5−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(R)−メチル−6(H)−6−オキソピラノ[2,3,4−ij]キノリジン−10−イル基;
1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−3−カルボキシ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−キノリン−7−イル;
1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−3−カルボキシ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−キノリン−7−イル基;
6−カルボキシ−9−フルオロ−3−(R)−フルオロメチル−2,3−ジヒドロ−メチル−7(H)−7−オキソピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基;
6−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7(H)−7−オキソピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基;
8−アミノ−6−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7(H)−7−オキソピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基;
3−カルボキシ−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−8−クロロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−8−シアノ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
5−アミノ−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
5−アミノ−3−カルボキシ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−8−クロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−8−クロロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−8−シアノ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−8−シアノ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
3−カルボキシ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基;
5−アミノ−3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基;
5−アミノ−3−カルボキシ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基。 - 式(I)において、Qに結合している構造部分が以下の構造である請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物:
(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S,6R)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル基;
スピロ[(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6,1’−シクロプロパン]−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1R,5S)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−5−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,7S)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R,7R)−1−アミノ−7−フルオロ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−7−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.3.0]オクト−5−エン−3−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5S)−1−アミノ−3−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5R)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
(1R,5S)−1−アミノ−4−オキサ−5−アザビシクロ[3.3.0]オクタン−5−イル基;
6−アミノ−8−アザトリシクロ[4.3.0.01,3]ノナン−8−イル基;
(1S,5R)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−7−エン−3−イル基;
(1S,5S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−8−エン−3−イル基;
(1S)−1−アミノ−3−アザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン−3−イル基;
(1R,6S)−1−アミノ−5−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
(1S,6S)−1−アミノ−4−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基;
(1S,6S)−1−アミノ−3−オキサ−8−アザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル基。 - 式(I)で表される以下の化合物、その塩、またはそれらの水和物:
7−[(1S,5R,6R)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−メチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−6−フルオロメチル−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5R,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
10−[(1S,5S,6R)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
7−[(1S,5S,6S)−1−アミノ−3−アザビシクロ−6−フルオロビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸;
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