KR101419085B1 - 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
의약으로서 우수한 특성을 가진 퀴놀론 합성 항균제가 제공되는데, 이는 그람 음성균뿐 아니라 퀴놀론 항균제에 저 감수성을 가진 그람 양성 구균에도 강한 항균 활성을 가지며, 안전성이 높고 약물동력이 우수하다. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 또는 그의 히드레이트가 제공된다. 구체적으로, 치환기 R6 및 R7 가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 산소 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있는 시클릭 구조를 형성하고, 상기 시클릭 구조는 5-4, 5-5 또는 5-6 융합 바이시클릭 피롤리디닐 치환기를 형성하며, 상기 치환기는 피리도벤족사진 구조를 함유하는 퀴놀론 모 골격 Q 에 결합되는 화학식 (I) 의 퀴놀론 유도체이다.
Description
본 발명은 의약, 동물용 의약, 수산용 의약 또는 항균 보존제로서 유용한 퀴놀론 화합물에 관한 것이다.
노르플록사신 (norfloxacin) 의 발견 이래, 항균 활성 및 약물동력이 개선된 퀴놀론 합성 항균제 (피리도벤족사진 골격을 갖는 것을 포함함) 가 거의 모든 전신 감염에 대해 유효한 화학요법제로 발전되어 왔으며, 이들 중 대부분이 현재 임상적으로 사용되고 있다 (Japanese Patent Laid-Open No. 61-282382 또는 Japanese Patent Laid-Open No. 63-45261 및 Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, No.4, p.256 (2005) 참조).
그러나, 최근에, 임상 분야에서는 퀴놀론 합성 항균제에 대해 저 감수성인 균 유형의 수가 증가하고 있는 경향이 있다. 예를 들어, β-락탐 항생 물질에 저 감수성인 황색 포도상구균 (메티실린-내성 황색 포도상구균: MRSA) 및 폐렴사슬구균 (페니실린-내성 폐렴사슬 구균: PRSP); 및 아미노글리코시드 항균제에 저 감수성이고 퀴놀론 합성 항균제에 저 감수성이기도 한 장구균 (반코마이신-내성 장구균: VRE) 를 포함하는 그람 양성 구균과 같이, 퀴놀론 합성 항균제 이외의 약물에 내성인 균, 소위 다중약물에 내성인 균 종류 숫자가 증가되어 왔다. 이러한 내성 그람 양성 균에 의해 기인되는 세균 감염은, 일반적으로 중증 (치명적) 이고 난치성인 것으로 공지되어 있다. 따라서, 임상 분야에서는 특히, 그람 양성 구균에 대해 더욱 유효한 약제가 요망된다 (Drugs, Vol.66, No.6, p.751 (2005) 참조).
다른 한편으로는, 최근 창출된 퀴놀론 합성 항균 화합물이 종래의 것보다 훨씬 더 높은 항균 활성을 가진다 (Japanese Patent Laid-Open No. 2-231475 또는 Japanese Patent Laid-Open No. 3-95176 참조). 그러나, 높은 항균활성을 지닌 이러한 퀴놀론 화합물 대다수는, 종래의 퀴놀론 합성 항균제에서는 관찰되지 않았던 생리 작용 및 약리 작용에 근거한 부작용을 일으킨다.
퀴놀론 합성 항균제의 부작용의 예로는, 비(非)스테로이드계 항염증제 (NSAID) 와의 병용에 의한 경련 유발, 중추 작용 (휘청거림, 두통, 및 불면증과 같은 경증의 중추 신경계통 장애, 및 치명적인 경련 발병과 같은 심각한 부작용), 및 광독성 (광과민성) 과 같은 종래부터 보고되어 있는 부작용뿐 아니라, 최근, 간독성 (심각한 알레르기성 간염), 심독성 (치명적 부정맥을 유발하는 심전도 비정상, QT 또는 QTc 연장 작용으로서 관찰됨), 지연형 약물 발진 (피부 발진), 및 혈당치 이상이 포함된다 (Hiroyuki Kobayashi (ed.), Clinical Application of New Quinolone Agents, Iyaku (Medicine and Drug) Journal Co., Ltd.; Drugs, Vol.62, No.1, p.13 (2002); Toxicology Letters, Vol. 127, p.269 (2002); Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005)); 및 International Journal of Antimicrobial Agents, Vol.23, No.5, p.421 (2004) 참조).
상기 부작용 중에서, 임상에서의 심독성 발병이 최근에 특히 문제이다. 시중에서 입수가능한 퀴놀론 합성 항균제의 일부 (예컨대, 그레파플록사신 (grepafloxacin), 스파르플록사신 (sparfloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 및 게미플록사신 (gemifloxacin)) 에서는, 명확한 QT 또는 QTc 연장이 보고되어 있고, 일부 심각한 병태 (치명적인 부정맥을 유발하는 심전도 이상) 도 또한 보고되어 있다. 간 이식을 수반하는 심각한 알레르기성 간염의 발병 (트로바플록사신 (trovafloxacin): Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005) 참조) 및 치명적인 저혈당을 포함하는 혈당치 이상 (가티플록사신: International Journal of Antimicrobial Agents, Vol.23, No.5, p.421 (2004) 참조) 와 같은 심각한 부작용이 임상시 문제가 되었다. 게다가 퀴놀론 시약의 임상 시험에서의 반복 투여에 의한 지연형 약물 발진 (피부 발진) (가티플록사신: Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005) 참조) 가 보고되어 있다. 이러한 상황에서는, 일부 퀴놀론 합성 항균제의 투여가 제한되고 있고, 일부 퀴놀론 합성 항균제의 인간 의약으로서의 개발 및 사용이 단념되고 있다. 즉, 항균 활성은 강해도 부작용면에서는 의약으로서 충분히 적합하지 않은 퀴놀론 합성 항균제 일부가 관찰되었다.
따라서, 종래부터 부작용으로서 공지되어 있는, 비스테로이드계 항염증제와의 병용에 의한 경련 유발, 중추 작용, 및 광독성 (광과민성) 뿐 아니라, 최근 임상에서 문제가 되고 있는, 심독성, 간독성, 지연형 약물 발진 (피부 발진) 및 혈당치 이상 등의 부작용이 낮은 보다 안전한 퀴놀론 합성 항균제가 인간 의약으로서 사용하기 위해서 요구되고 있다.
따라서, 높은 항균 활성을 가지나, 부작용을 일으켜 의약으로서 사용할 수 없는 종래의 화합물과는 개념적으로 상이한 화합물의 개발이 요구된다. 즉, 강한 항균 활성 및 높은 안전성을 겸비한 퀴놀론 화합물이 요구되고 있다 (The Japanese Journal for History of Pharmacy, Vol.38, No.2, p.161 (2003) 참조).
퀴놀론 합성 항균제의 항균 활성, 약물동력 및 안전성은, 퀴놀론 골격의 각 위치에서 치환기의 구조에 의해 영향받는 것으로 공지되어 있고, 특히 7-위치 (피리도벤족사진 골격의 10-위치에 상당함) 에서의 치환기의 구조가 그러한 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, No.4, p.256 (2005), 참조).
본 발명의 화합물의 특징은, 퀴놀론 모 골격 (mother skeleton) 의 7-위치에서 하기 화학식 1 로 나타낸 치환기를 갖고 있다는 점이다:
[화학식 1]
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 은 청구항 제 1 항에서 정의한 대로임].
즉, 본 발명의 화합물에서 7-위치 치환기는, R6 및 R7 을 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 취해 형성한 시클릭 구조와 피롤리딘 고리를 융합하여 형성시킨 융합된 바이시클릭 아민 구조를 가지며, 나아가 상기 융합된 바이시클릭 아민 구조는 교두 (bridgehead) 위치에서 아미노기를 가진다. 이러한 구조를 갖는 7-위치 치환기로 치환되는 퀴놀론 유도체와 관련하여서, 하기 화합물이 공지되어 있다.
예를 들어, 문헌 [Japanese Patent Laid-Open No. 64-56673] 에는 하기 화학식 2 로 나타낸 피리돈카르복실산 유도체가 기술되어 있다:
[화학식 2]
[식 중, R 는 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 시클로알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고; X 는 질소 원자 또는 C-A 를 나타내는데, 여기서 A 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; Y 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내며; 및 Z 는 하기 화학식 3 으로 나타낸 기를 나타낸다:
[화학식 3]
[식 중, R1 은 수소 원자, 저급 알킬옥시카르보닐기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 아실기를 나타내고; R2, R3, R4, 및 R5 중 둘은 직접 결합되거나 또는 저급 알킬 사슬을 통해 결합되어 고리를 형성하고, R2, R3, R4, 및 R5 중 나머지 둘은 각각 수소 원자를 나타내고; n 은 0 또는 1 을 나타내나, 단, R2 및 R3 은 이들이 서로 결합되는 경우에 결합을 나타냄]].
화학식 2 로 나타낸 화합물에서 치환기 등의 정의에 있어서, 동일한 기호를 사용하였으나, 이것이 본 발명의 화합물에 적용되지는 않는다. 그러나, 문헌 [Japanese Patent Laid-Open No. 64-56673] 은 화학식 3 에서 R4 및 R5 이 함께 취해져 4- 내지 7-원 고리를 형성하고, n = 0 인 본 발명에 따른 퀴놀론 화합물을 구체적으로 개시하고 있지 않다.
EP-A-343524 에는, 하기 화학식 4 로 나타낸 피리돈카르복실산 항균제가 개시되어 있다:
[화학식 4]
[식 중, R1 은 수소, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 옥소, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬 및/또는 C1-C4 알카노일로 임의 치환될 수 있는 아미노이고; R2 는 아지드, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알카노일, 또는 C1-C4 알킬 및/또는 C1-C4 알카노일로 임의 치환될 수 있는 아미노이고; A 는 하기 화학식 5 로 나타낸 퀴놀론 구조임:
[화학식 5]
[식 중, R3 은 수소 또는 카르복시 보호기이고; R4 는 C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C3-C5 시클로알킬, 모노- 또는 디- 플루오로페닐, 또는 할로겐 및/또는 C1-C4 알 킬로 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고; R5 는 수소, 아미노, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시이고; R6 은 할로겐이고; X 는 CH-(C1-C4 알킬), C=CH2, N-H, 또는 N-(C1-C4 알킬) 이고; Z 는 CQ 또는 N 이고; Q 는 수소, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 시아노이고; m 은 0 또는 1 의 정수이고; 및 n 및 p 는 각각 1 내지 3 의 정수임]].
그러나, 본 발명의 화합물과 관련된 구체적인 화합물로서, EP-A-343524 는 하기 화학식 6 으로 나타낸 퀴놀론카르복실산 유도체만을 개시하였는데, 즉 m 은 0 이고, p 는 1 이며, 치환기 R2 는 바이시클릭 아민의 교두 위치에서 아미노기인 유도체만을 개시하였다:
[화학식 6]
더욱이, EP-A-343524 에는, 본 발명의 화합물의 전형적인 예인, 1- 위치에서 할로게노시클로프로필기를 가진 화합물을 개시하고 있지 않다. 7-위치 치환기의 구조는, EP-A-343524 에서 개시된 바와 같이 화학식 6 으로서 나타낸 화합물에서 (1R* , 5S*)-배치 (configuration)이다. 상기 화합물은 이른바 시스-라세메 이트이며, EP-A-343524 는 광학 이성질체의 항균 활성을 기술하지 않고 있다. 게다가, EP-A-343524 는 개시된 화합물의 안전성을 기술하고 있지 않다. 입체화학적 단일 화합물이 유효성 및 안전성 측면에서 인간 의약으로서 바람직하다. 또한, 화학식 6 으로 나타낸 화합물은 퀴놀론 골격의 8-위치에서 불소 원자를 가져, 광독성 (광과민성) 을 야기할 것으로 추정되는데, 이의 가능성이 높다 (예를 들어, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol.33, p.683 (1994), 참조). 즉, 화학식 6 으로 나타낸 화합물이 안전성 면에서 인간에 사용하기 유효한 의약으로서 충분한 것으로 반드시 여겨지고 있는 것은 아니다. 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.26, p.889 (1991)] 에는 오직 문헌 [EP-A-343524] 에 따른 내용이 기술되어 있다.
WO 95/21163 에는, 하기 화학식 7 로 나타내어진, 바이시클릭 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 항균제가 개시되어 있다:
[화학식 7]
[식 중, R1 및 R2 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 아미노-보호기를 나타내고; R3 및 R4 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원 자, 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 옥소 기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알킬기를 나타내고; n 은 0 또는 1 의 정수를 나타내고; R5 은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 시클로알킬기, 페닐기, 또는 헤테로시클릭기 (이들은 추가로 치환될 수 있음) 를 나타내고; G 는 C-E (식 중, E 는 수소 원자 또는 R5 와 함께 -S- SE(CH3)- 로 나타내어지는 가교결합을 형성함) 을 나타내고; T 는 C-Z 또는 질소 원자 (식 중, Z 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내거나 또는 R5 와 함께 -0-CH2- CH(CH3)- 로 나타내어지는 가교결합을 형성함) 를 나타내고; X 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 또는 보호될 수 있는 아미노기를 나타내고; 및 D 는 C-Y (식 중, Y 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄) 를 나타냄].
그러나, 본 발명의 화합물과 관련해, 퀴놀론 유도체의 7-위치 치환기에서 바이시클릭 아미노기로서, 오직 R3 및 R4 가 각각 화학식 7 에서 수소 원자이고, n 은 0 인 하기 화학식 8 로 나타낸 치환기가 구체적으로 개시되어 있다:
[화학식 8]
또한, WO 95/21163 에는, 본 발명의 특징인, 융합된 치환 아미노피롤리딘 유도체 (바이시클릭 아민) 이 구체적으로 개시되어 있지 않은데, 이는 화학식 7 로 나타낸 화합물에서, 바이시클릭 아민 상 치환기 R3 및 R4 중 하나 또는 양자 모두가 수소 원자 이외의 치환기를 가진 것이다.
WO 96/23782 에는 하기 화학식 9 로 나타낸 N1-(할로게노시클로프로필) 치환된 피리돈카르복실산 유도체가 개시되어 있다:
[화학식 9]
[식 중,
X1 은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고; X2 는 할로겐 원자를 나타내고; R1 은 수소 원자, 히드록시기, 티올기, 할로게노메틸기, 아미노기, 알킬기, 또는 알콕시기를 나타내고; R2 는 하기 화학식 10 의 치환기를 나타냄:
[화학식 10]
[식 중,
R3 및 R4 는 각각 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, n 은 1 또는 2 의 정수를 나타내고; A 는 하기 화학식 11 의 기를 나타냄:
[화학식 11]
[식 중,
X3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기, 알킬기, 할로게노메틸기, 알콕시기, 또는 할로게노메톡시기를 나타내고; 및 R 은 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 알킬기, 알콕시메틸기, 또는 페닐기를 나타냄]]].
화학식 9 로 나타낸 화합물에서 치환기 등의 정의에 있어서, 동일한 기호를 사용하나, 이를 본 발명의 화합물에 적용하지는 않는다. 그러나, 본 발명의 화합물과 관련하여, 퀴놀린 유도체의 7-위치에서 바이시클릭 아미노기로서, 화학식 10 에서 n 이 2 인 하기 화학식 12 로 나타낸 치환기만이 구체적으로 개시되어 있다:
[화학식 12]
또한, WO 96/23782 에는, 본 발명의 화합물의 특징인 바이시클릭 고리 상에 수소 원자 이외의 치환기를 가진 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 유도체가 개시되어 있지 않다.
문헌 [Japanese Patent Laid-Open No. 8-225567] 에는, 하기 화학식 13 으로 나타낸 퀴놀론- 또는 나프틸리돈-카르복실산 유도체가 개시되어 있다:
[화학식 13]
T-Q
[식 중, Q 는 하기 화학식 14 의 퀴놀론 구조를 나타냄:
[화학식 14]
[식 중, X1 은 할로겐 또는 니트로를 나타내고; X2 는 수소, 할로겐, 아미 노, 히드록시, 메톡시, 등을 나타내고; A 및 D 는 각각 N 또는 C-R7 (식 중, R7 = H, F, OCH3, 등) 을 나타내고; R1 은 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 등을 나타내고; R2 는 히드록시, 메톡시, 벤질옥시, 등을 나타내고; R9 는 수소 또는 C1-C3 알킬을 나타내고; 및 R11 은 수소, 메틸, 또는 CH2F 를 나타내고; 및 T 는 하기 화학식 15 를 나타냄:
[화학식 15]
[식 중, B 는 아미노, 히드록시, 등을 나타내고; 및 R6 은 수소 또는 메틸을 나타냄]]].
화학식 13 으로 나타낸 화합물에서 치환기 등의 정의에서, 본 발명의 화합물에 동일한 기호를 사용하나 이를 적용하지는 않는다. 그러나, 문헌 [Japanese Patent Laid-Open No. 8-225567] 에는, 유도체로서 B 가 아미노기인 하기 화학식 16 으로 나타낸 화합물만을 개시하였다:
[화학식 16]
또한, 문헌 [Japanese Patent Laid-Open No. 8-225567] 에는 본 발명과 관련 있는 구체적인 화합물이 기술되어 있지 않다.
본 발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은, 그람 음성 균에 대해, 및 퀴놀론에 감수성이 낮은 것을 포함하는 그람-양성 균에 대해 광범위하고 강한 항균 활성을 가지며, 또한 높은 안전성을 지닌, 감염 치료제 및 퀴놀론 합성 항균제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 퀴놀론 화합물의 7-위치, 또는 이의 상응하는 위치 (예를 들어, 피리도벤족사진 화합물의 10-위치) 에서 3-아미노피롤리디닐기를 가진 화합물에 대해 연구를 수행해왔다. 본 발명자들은 하기 화학식 17 로 나타낸 융합 치환된 아미노피롤리디닐 치환기를 가진 퀴놀론 유도체를 발견했다:
[화학식 17]
여기서, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해진 3-아미노피롤리디닐기에서 3- 및 4-위치에서의 치환기들은 이중 결합 및 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수 있는 4- 내지 7-원 시클릭 구조를 형성하는데, 상기 시클릭 구조는 피롤리딘 고리와 함께 융합된 시클릭 (바이시클릭) 구조를 형성하고, 이는 그람 양성 균, 특히 그람 양성 구균, 예컨대 퀴놀론을 포함하는 다중 약물에 내성이 있는 폐렴사슬구균, 및 그람 음성 균에 광범위하고 강한 항균 활성을 가진다. 각종 예비임상 평가에 의하면, 퀴놀론 화합물은 이러한 높은 항균 활성을 가졌을 뿐 아니라, 경련 유발 및 광독성 (광과민성) 과 같은 통상적으로 공지된 퀴놀론 항균제의 부작용, 및 심독성 (QT 연장), 혈당치 이상 및 지연형 약물 발진과 같은 최근 임상적으로 공지된 부작용을 낮은 가능성으로 야기시킨다는 점이 드러났다. 퀴놀론 화합물은 우수한 경구 흡수성 및 기관으로의 투과성을 보인다는 점도 또한 분명해졌다. 이러한 결과들은 상술한 특허 문헌에서 개시된 내용으로는 매우 예기치 못한 것이다.
최종적으로, 본 발명자들은 후술한 화학식 (I) 로 나타낸 퀴놀론 화합물 및 이의 상응하는 염 및 히드레이트가, 높은 항균 활성 및 안전성을 갖고 또한 우수한 약물동력을 나타내는, 의약으로서 우수한 특징을 갖는 퀴놀론 합성 항균제라는 점을 발견했다. 이러한 발견으로 본 발명을 완성했다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 염 또는 히드레이트를 제공한다:
[화학식 18]
[식 중,
R1 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 또는 아미노산, 디펩타이드, 또는 트리펩타이드로부터 유래된 치환된 카르보닐기를 나타내는데, 상기 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고;
R2 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 또는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 나타내는데, 상기 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내는데, 상기 알킬기는 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고;
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기를 나타내는데, 상기 알킬기, 알케닐기, 및 알키닐기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고, 알케닐기는 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고;
R6 및 R7 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져, 4- 내지 7-원 시클릭 구조를 형성해, 상기 시클릭 구조가 피롤리딘 고리와 함께 융합 시클릭 (바이시클릭) 구조를 형성하는 부분 구조를 나타내는데, 상기 4- 내지 7-원 시클릭 구조는 2중 결합을 포함할 수 있고, 산소 원자 또는 황 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있고,
R5 는 메틸렌기가 되어 R6 과 함께 취해져 3-원 융합 시클릭 구조 부분을 형성할 수 있고, 상술된 바와 같이 형성된 고리는 융합 시클릭 (바이시클릭) 구조의 다른 부분에 위치할 수 있으며, 상기 4- 내지 7-원 시클릭 구조는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 엑소메틸렌기, 치환기를 가질 수 있는 스피로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시이미노기, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 및 히드록시이미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고; 또는 스피로시클릭 고리 시스템을 형성하도록 탄소수 2 내지 5 의 폴리메틸렌 사슬이 결합할 수 있고; 및
Q 는 하기 화학식 (II) 로 나타낸 부분 구조를 나타냄:
[화학식 19]
[식 중,
R8 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로겐-치환된 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬아미노기를 나타내고;
R9 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기를 나타내거나, 또는 R9 및 R8 이 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 시클릭 구조를 형성하는데, 상기 시클릭 구조는 고리 구성 원자로서 황 원자를 포함할 수 있고, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로겐-치환된 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고;
R10 은 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 2 내지 7 의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기 및 페닐기에 의해 형성된 페닐알킬기를 나타내고;
R11 은 수소 원자, 아미노기, 히드록시기, 티올기, 할로게노메틸기, 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내는데, 상기 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 및 탄소수 2 내지 5 의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기를 가질 수 있고;
X1 은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고;
A1 은 질소 원자 또는 하기 화학식 (III) 으로 나타낸 부분 구조를 나타내고:
[화학식 20]
[식 중,
X2 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 시아노기, 할로겐 원자, 할로겐-치환된 메틸기, 또는 할로게노메톡시기를 나타내거나, 또는 X2 및 R8 이 이들의 모골격의 연결부와 함께 취해져 시클릭 구조를 형성하는데, 상기 시클릭 구조는 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 치환될 수 있음]; 및
A2 및 A3 은 각각 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고, A1, A2, A3, R8, 및 A2 와 A3 이 함께 결합된 탄소 원자가 하기 부분 구조:
또는 하기 부분 구조:
를 나타냄]].
본 발명은 또한 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 염 또는 히드레이트를 활성 성분으로서 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 염 또는 히드레이트를 투여하는 것을 포함하는 질병의 치료 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 염 또는 히드레이트의 의약 제조를 위한 용도를 또한 추가로 제공한다.
본 발명은 퀴놀론 항균제에 저 감수성인 그람-양성 구균뿐 아니라 그람-음성 균에 강한 항균 활성을 갖고 높은 안전성 및 우수한 약물동력을 나타내는, 의약으로서 우수한 특성을 지닌 퀴놀론 합성 항균제를 제공할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 참조 실시예 24 에서 수득한 (3S)-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대한 X-선 결정학으로 수득되는 ORTEP 도형이다.
도 2 는 참조 실시예 24 에서 수득한 (3S)-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 절대 배치를 나타낸다.
바람직한
구현예의
상세한 설명
R1 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 또는 아미노산, 디펩타이드, 또는 트리펩타이드에서 유래된 치환된 카르보닐기를 나타낸다. 상기 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
R2 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 또는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 상기 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
R1 또는 R2 이 알킬기인 경우, 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 보다 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R1 또는 R2 이 히드록시기, 아미노기, 또는 시아노기를 치환기로서 갖는 알킬기인 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6 의, 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 알킬기의 말단 탄소 상에 치환기로 치환된다. 히드록시기를 갖는 알킬기는 적절하게 탄소수 3 이하의 알킬기이고, 바람직하게 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 또는 3-히드록시프로필기이다. 아미노기를 갖는 알킬기는 적절하게 탄소수 3 이하의 알킬기이고, 바람직하게 2-아미노에틸기, 2-아미노프로필기, 또는 3-아미노프로필기이다. 시아노기를 갖는 알킬기는 적절하게 탄소수 2 내지 4 의 알킬기이고, 바람직하게 2-시아노에틸기 또는 2-시아노-2,2-디메틸에틸기이다.
R1 또는 R2 이 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 알킬기인 경우에는, 알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있고, 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자이다. 알킬기는 모노플루오로-치환 내지 퍼플루오로-치환될 수 있다. 할로겐-치환된 알킬기의 적합한 예에는 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 및 2,2,2-트리플루오로에틸기가 포함된다.
R1 또는 R2 가 알킬티오기 또는 알콕시기를 치환기로서 갖는 알킬기인 경우에는, 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 알콕시기 또는 알킬티오기 내 알킬 부분도 또한 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬티오기를 갖는 알킬기는 바람직하게, 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 또는 알킬티오프로필기이고, 알킬티오기는 바람직하게 탄소수가 1 내지 3 이다. 더욱 바람직한 알킬티오기를 갖는 알킬기의 예에는 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 및 메틸티오에틸기가 포함된다. 알콕시기를 갖는 알킬기는 바람직하게 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 또는 알콕시프로필기이고, 알콕시기는 바람직하게 탄소수 1 내지 3 이다. 더욱 바람직한 알콕시기를 갖는 알킬기의 예에는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 및 메톡시에틸기가 포함된다.
R1 또는 R2 이 시클로알킬기인 경우에는, 시클로알킬기는 바람직하게 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이고, 더욱 바람직하게 시클로프로필기이다. 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 구체적으로, 치환기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, 아미노기, 히드록시기, 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
R1 및 R2 의 바람직한 조합은 R1 이 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 및 아미노산, 디펩타이드, 또는 트리펩타이드로부터 유래된 치환된 카르보닐기로부터 선택되고, R2 는 수소인 것이다. R1 및 R2 의 더욱 바람직한 조합은, R1 이 수소 원자, 알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택되고, R2 가 수소인 것이다. 알킬기는 바람직하게 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다. 시클로알킬기는 바람직하게 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이고, 특히 바람직하게 시클로프로필기이다. R1 및 R2 양자 모두가 수소 원자인 것 또는 R1 및 R2 중 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 메틸기, 에틸기, 플루오로에틸기, 또는 시클로프로필기인 것이 보다 더욱 바람직한 조합이다.
R1 이 아미노산, 디펩타이드, 또는 트리펩타이드로부터 유래된 치환된 카르보닐기이고, R2 가 수소 원자인 퀴놀론 유도체는 프로드로그 (prodrug) 로서 유용하다. 상기 프로드러그를 제공하는데 사용되는 아미노산, 디펩타이드, 또는 트레펩타이드는, R1 및 R2 이 결합된 아미노기 및 카르복실기 사이의 펩타이드 결합을 형성하고, 생체 내 (in vivo) 절단된 후 자유 아민 화합물을 형성하는 것이다. 이러한 프로드러그를 제공하는 치환된 카르보닐기의 예에는, 글리신, 알라닌, 및 아스파르트산 등의 아미노산으로부터 유래된 치환된 카르보닐기; 글리신-글리신, 글리신-알라닌, 및 알라닌-알라닌 등의, 글리신, 알라닌, 또는 아스파라긴으로 형성된 디펩타이드로부터 유래된 치환된 카르보닐기; 및 글리신-글리신-알라닌 및 글리신-알라닌-알라닌 등의, 글리신, 알라닌, 또는 아스파라긴으로 형성된 트리펩타이드로부터 유래된 치환된 카르보닐기가 포함된다.
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타낸다. 알킬기는 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
R3 및 R4 가 독립적으로 알킬기인 경우에는, 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기이고, 더욱 바람직하게 메틸기 또는 에틸기이고, 및 보다 더욱 바람직하게 메틸기이다.
R3 및 R4 가 독립적으로 알킬기인 경우에는, 치환기는 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기일 수 있다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자이다. 알킬기는 모노플루오로-치환 내지 퍼플루오로-치환될 수 있다. 할로겐-치환된 알킬기의 적합한 예에는 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 및 트리플루오로메틸기가 포함된다. 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기의 바람직한 예에는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 및 메톡시에틸기가 포함된다. R3 및 R4 이 독립적으로 치환된 알킬기인 경우에는, 상기 기는 특히 바람직하게 플루오로메틸기이다.
R3 및 R4 의 바람직한 조합은, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자이고 나머지 하나가 메틸기 또는 플루오로메틸기인 것이다. R3 및 R4 의 더욱 바람직한 조합은, R3 및 R4 양자 모두가 수소 원자인 것이다.
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기를 나타낸다.
R5 이 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기인 경우에는, 상기 기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 알케닐기는 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
R5 가 할로겐 원자인 경우에는, 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자, 및 특히 바람직하게 불소 원자이다.
R5 가 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 경우에는, 알킬기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기이다. 알킬기는 더욱 바람직하게 메틸기 또는 에틸기, 및 특히 바람직하게 메틸기이다.
알킬기는 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
히드록시기 또는 아미노기가 알킬기 상에 치환기인 경우에는, 치환기는 알킬기의 말단 탄소 원자 상에 있는 것이 바람직하다. 히드록시기를 갖는 알킬기는 바람직하게 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 또는 3-히드록시프로필기이다. 아미노기를 갖는 알킬기는 바람직하게 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 2-아미노프로필기, 또는 3-아미노프로필기이다. 히드록시기 또는 아미노기를 갖는 알킬기는 바람직하게 메틸기 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게 메틸기 상에 히드록시기 또는 아미노기를 가진 히드록시메틸기 또는 아미노메틸기이다.
알킬기가 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 경우에는, 알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있고, 더욱 바람직하게 메틸기 또는 에틸기, 및 특히 바람직하게 메틸기이다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자이다. 알킬기는 모노플루오로-치환 내지 퍼플루오로-치환될 수 있다. 할로겐-치환된 알킬기의 예에는, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 및 2,2,2-트리플루오로에틸기가 포함된다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.
알킬기가 알킬티오기 또는 알콕시기를 치환기로서 갖는 경우에는, 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 알콕시기 또는 알킬티오기 내 알킬 부분도 또한 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬티오기를 갖는 알킬기는 바람직하게 알킬티오메틸기 또는 알킬티오에틸기이고, 알킬티오기는 바람직하게 1 또는 2 개의 탄소 원자를 가진다. 알킬티오기를 갖는 알킬기의 더욱 바람직한 예에는 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 및 메틸티오에틸기가 포함된다. 알콕시기를 갖는 알킬기는 바람직하게 알콕시메틸기 또는 알콕시에틸기이고, 알콕시기는 바람직하게 탄소수 1 또는 2 이다. 알콕시기를 갖는 알킬기의 더욱 바람직한 예는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 및 메톡시에틸기이다. 이들 중에서, 메틸티오기 및 메톡시메틸기가 보다 더욱 바람직하다.
R5 가 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기인 경우에는, 알콕시기는 바람직하게 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 구체적으로는, 메톡시기 또는 에톡시기이다.
R5 이 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기인 경우에는, 알케닐기는 바람직하게 하나의 2중 결합을 포함하는데, 상기 2중 결합의 위치에 대해서는 특정한 제한은 없다. 알케닐기는 예를 들어, 바람직하게는 비닐기, 프로페닐기, 또는 부테닐기이고, 특히 바람직하게는 비닐기이다.
알케닐기는 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자이다. 알케닐기가 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 경우에는, 알케닐기는 바람직하게 탄소수 2 또는 3 의 알케닐기, 더욱 바람직하게 불소 원자를 갖는 비닐기, 특히 바람직하게 플루오로비닐기이다.
알케닐기가 알콕시기를 치환기로서 갖는 경우에는, 알케닐기는 바람직하게 탄소수가 2 또는 3 이다. 알콕시기를 갖는 알케닐기의 예에는 알콕시비닐기 및 알콕시프로페닐기, 구체적으로, 메톡시비닐기 및 에톡시비닐기이다. 메톡시비닐기가 특히 바람직하다.
R5 가 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기인 경우에는, 알키닐기는 바람직하게 하나의 3중 결합을 포함하고, 상기 3중 결합은 임의의 위치에 있을 수 있다. 알키닐기는 바람직하게 에티닐기, 프로피닐기, 또는 부티닐기, 및 특히 바람직하게 에티닐기이다.
R5 가 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기인 경우에는, 시클로알킬기는 바람직하게 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이고, 더욱 바람직하게 시클로프로필기이다.
시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 페닐기, 할로겐 원자, 아미노기, 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 구체적으로, 치환기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, 페닐기, 불소 원자, 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게 메틸기 또는 불소 원자이다.
R5 가 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기이거나 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기인 경우에는, 헤테로아릴기는 5-원 고리 또는 6-원 고리이고, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 2 내지 6 의 알콕시카르보닐기, 및 탄소수 2 내지 5 의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 또는 아실기는 할로겐 원자, 히드록시기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
아릴기 또는 헤테로아릴기 상 치환기는 바람직하게 할로겐 원자, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 또는 탄소수 2 내지 6 의 알콕시카르보닐기이다.
바람직한 치환기로서 할로겐은 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자, 및 더욱 바람직하게 불소 원자이다.
바람직한 치환기로서 알킬기는 선형 또는 분지형, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기일 수 있고, 그 예는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 tert-부틸기, 및 바람직하게 메틸기 또는 에틸기이다. 알킬기 상 치환기는 바람직하게 할로겐 원자, 및 더욱 바람직하게 불소 원자이다. 할로겐-치환된 알킬기의 예에는 플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기가 포함된다.
바람직한 치환기로서 알콕시기는, 바람직하게 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 구체적으로는, 메톡시기 또는 에톡시기이고, 특히 바람직하게 메톡시기이다. 알콕시기 상 치환기는 바람직하게 할로겐 원자, 및 더욱 바람직하게 불소 원자이다. 할로겐-치환된 알콕시기의 예에는 트리플루오로메톡시기가 포함된다.
바람직한 치환기로서 알콕시카르보닐기는 바람직하게 탄소수 3 이하의 알콕시카르보닐기이다. 알콕시카르보닐기의 바람직한 예에는 메톡시카르보닐기 및 에톡시카르보닐기가 포함된다. 알콕시카르보닐기 상 치환기는 바람직하게 할로겐 원자, 및 더욱 바람직하게 불소 원자이다. 할로겐-치환된 알콕시카르보닐기의 예에는 트리플루오로메톡시카르보닐기가 포함된다.
R6 및 R7 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 4- 내지 7-원 시클릭 구조를 형성하는데, 상기 시클릭 구조는 피롤리딘 고리와 함께 융합 시클릭 (바이시클릭) 구조를 형성하는 부분 구조를 나타낸다. 이러한 방법으로 형성되는 4- 내지 7-원 시클릭 구조 부분은 산소 원자 또는 황원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있다. 그러한 융합 시클릭 아민은 하기 화학식으로 나타내어진다:
[화학식 21]
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 은 청구항 제 1 항에서 정의된 바 대로임; D1, D2, D3, D4, 및 D5 는 각각 황 원자, 산소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소 원자를 나타내나, 단, D1, D2, D3, D4 및 D5 중 둘 이상이 각각 산소 원자 또는 황 원자인 경우에는, 이들 중 인접한 둘 어떤 것도 동시에 산소 원자 또는 황원자인 것은 아니며, 황 원자는 S=O 또는 S(=0)2 와 같은 산화된 황 원자일 수 있음; Y 는 고리 상에 치환기를 나타냄 (후술됨); 및 n 은 0 내지 3 의 정수를 나타냄].
R6 및 R7 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취해지는 경우에 4- 내지 7-원 시클릭 구조를 형성한다. 융합 시클릭 아민의 바람직한 예는 하기와 같이 열거된다:
[화학식 22]
R6 및 R7 을 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 취해 형성된 4- 내지 7-원 시클릭 구조는 구성 구조로서 형성된 고리 2 중 결합을 포함할 수 있다. 시클릭 구조가 이중 결합을 구성 구조로서 포함하는 경우에는, R6 의 일부 (피롤리딘 고리 상에 치환된 탄소 원자) 및 R5 는 함께 취해져서 R7 과 함께 하기 화학식으로 나타낸 5- 내지 7-원 시클릭 구조를 형성하는 2중 결합 부분 구조를 형성할 수 있다:
[화학식 23]
그러나, 2중 결합 부분 구조 및 R7 가 5- 또는 6-원 시클릭 구조를 형성하는 것이 바람직하다. 바이시클릭 아민의 바람직한 예를 하기와 같이 열거한다:
[화학식 24]
4- 내지 7-원 시클릭 구조는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 헤테로시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 엑소메틸렌기, 치환기를 가질 수 있는 스피로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 히드록시이미노기, 및 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시이미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 구체적인 예에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2, 2, 2-트리플루오로에틸기, 불소-치환된 tert-부틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-시아노에틸기, 메톡시메틸기, 및 2-메톡시에틸기가 포함된다. 알킬기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 플루오로메틸기, 2-시아노에틸기, 또는 메톡시메틸기이다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기는 상술된 알킬기로부터 유래된 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 구체적으로는 메톡시기 또는 에톡시기이다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기는, 바람직하게 하나의 이중 결합을 포함하는데, 상기 이중 결합의 위치는 제한되지 않는다. 알케닐기는 바람직하게 비닐기, 프로페닐기, 또는 부테닐기이다. 알케닐기 상의 치환기는 바람직하게 할로겐 원자 또는 알콕시기이고, 상기 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자이다. 치환된 알케닐기의 예에는 플루오로비닐기 및 메톡시비닐기가 포함된다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기는, 바람직하게 하나의 3중 결합을 포함하는데, 상기 삼중 결합은 임의의 위치에 있을 수 있다. 알키닐기는 바람직하게 에티닐기, 프로피닐기, 또는 부티닐기이다. 바람직하게, 알키닐기는 수소 원자 이외의 치환기를 갖지 않는다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기는 바람직하게 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이다. 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 할로겐 원자, 아미노기, 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 상기 치환기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 헤테로시클로알킬기는 바람직하게 옥세탄-3-일기, 티옥세탄-3-일기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 또는 2, 2-디메틸-1,3-디옥산-4-일기이다.
치환기를 가질 수 있는 엑소메틸렌기는 바람직하게 수소 원자 이외의 치환기를 가지지 않는 것이다. 수소 원자 이외의 치환기는 바람직하게 아미노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸티오기, 또는 메톡시기이다.
치환기를 가질 수 있는 스피로알킬기는 바람직하게 스피로시클로프로필기 또는 스피로시클로부틸기이다. 스피로알킬기는 지환족 성분으로 이루어지며, 스피로 시클릭 고리 시스템을 형성한다. 스피로시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 할로겐 원자, 아미노기, 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 구체적으로는, 상기 치환기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
4- 내지 7-원 시클릭 구조 상 치환기가 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기인 경우에는, 헤테로아릴기는 5- 또는 6-원 고리이고, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 카르바모일기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 2 내지 6 의 알콕시카르보닐기, 및 탄소수 2 내지 5 의 아실기 (즉, 탄소수 2 내지 5 의 알킬 카르보닐기) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 또는 아실기는 할로겐 원자, 히드록시기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 치환기는 바람직하게 할로겐 원자, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 또는 탄소수 2 내지 6 의 알콕시카르보닐기이다. 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 특히 바람직한 치환기에는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시카르보닐기, 및 에톡시카르보닐기가 포함된다.
상기 치환기가 할로겐 원자인 경우에는, 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자, 및 특히 바람직하게 불소 원자이다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시이미노기의 바람직한 예에는 메톡시이미노기 및 에톡시이미노기가 포함된다.
상술한 치환기의 바람직한 예에는 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 메톡시메틸기, 시아노에틸기, 메톡시기, 시클로프로필기, 스피로시클로프로필기, 페닐기, 옥사졸기, 불소 원자, 히드록시기, 히드록시이미노기, 및 메톡시이미노기가 포함된다. 이들 중에서, 메틸기, 플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 메톡시기, 불소 원자, 시아노에틸기, 및 메톡시이미노기가 특히 바람직하다.
스피로시클릭 고리 시스템을 형성하도록 결합되는 폴리메틸렌 사슬은 바람직하게 탄소수 2 또는 3 의 것, 보다 바람직하게는 탄소수 2 의 것이다.
R5 는 메틸렌기가 되어 R6 과 함께 취해져 3-원 융합 시클릭 구조를 형성할 수 있고, 상기 시클릭 구조는 R6 및 R7 의 트리시클릭 고리 시스템으로의 조합에 의해 융합 바이시클릭 구조를 형성되게 한다. 더욱이, R5 및 R6 로부터 유래되는 제 3 의 고리 시스템은, R6 및 R7 로부터 유래되는 융합 바이시클릭 고리 시스템의 다른 부분에 위치될 수 있다. 바꾸어 말하면, 7-위치에서의 융합 바이시클릭 치환기는 시클로프로판 고리를 바이시클릭 고리 구조의 임의의 부분 상에 통합시켜 트리시클릭 고리 시스템이 될 수 있다.
Q 는 하기 화학식으로 나타내는 부분 구조를 나타낸다:
[화학식 25]
[식 중, A2 및 A3 은 각각 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고, A1, A2, A3, R8, 및 A2 및 A3 이 함께 결합된 탄소 원자는 하기 부분 구조:
>C=C(-A1=)-N(-R8)- 또는
하기 부분 구조를 형성함:
>N-C(-A1=)=C(-R8)-
[식 중, ">" 는 질소 원자 또는 탄소 원자로의 두 개의 결합이 존재함을 의미함 (이하 동일)]].
Q 는 바람직하게 하기 화학식으로 나타낸 융합 헤테로시클릭 시스템 부분 구조를 나타낸다:
[화학식 26]
또는 하기 화학식:
[화학식 27]
[식 중, R8 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로겐-치환된 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬아미노기를 나타냄].
R8 이 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 경우에는, 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 구체적인 예에는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, sec-부틸기, 및 tert-부틸기가 포함된다. 이들 중에서는, 에틸기 및 tert-부틸기가 바람직하다.
R8 이 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기인 경우에는, 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 바람직한 구체적인 예에는 비닐기 및 이소프로페닐기가 포함된다.
R8 이 탄소수 1 내지 6 의 할로겐-치환된 알킬기인 경우에는, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬 부분의 구체적인 예에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 및 tert-부틸기가 포함된다. 이들 중에서는, 에틸기 및 tert-부틸기가 바람직하다. 알킬기 상 할로겐 원자 치환기는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게 불소 원자이다. 할로겐-치환된 알킬기의 예에는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1-디메틸-2-플루오로에틸기, 1-메틸-1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸기, 및 1,1-(디플루오로메틸)-2-플루오로에틸기가 포함된다. 이들 중에서는, 2-플루오로에틸기 및 1,1-디메틸-2-플루오로에틸기가 바람직하다.
R8 이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기인 경우에는, 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 및 시클로펜틸기가 포함된다. 이들 중에서, 시클로프로필기가 바람직하다. 시클로알킬기 상 치환기는 바람직하게 할로겐 원자, 메틸기, 또는 페닐기이고, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이고, 특히 바람직하게 불소 원자이다. 치환기의 개수는 1 또는 2 개일 수 있으나, 바람직하게 1 개이다. 구체적으로는, 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기는 바람직하게 모노플루오로시클로프로필기, 더욱 바람직하게 1,2-시스-2-플루오로시클로프로필기이고, 특히 바람직하게 (1R,2S)-2-플루오로시클로프로필기이다.
R8 이 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 페닐기인 경우에는, 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게 불소 원자이다. 할로겐 원자 치환기의 개수는 바람직하게 1 또는 2 개이다. 할로겐-치환된 페닐기 상의 치환기는 바람직하게 아미노기, 히드록시기, 또는 메틸기이다. 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 페닐기의 예에는, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-플루오로페닐기, 및 5-아미노-2,4-디플루오로페닐기가 포함된다. 이들 중에서는, 2, 4-디플루오로페닐기 및 5-아미노-2,4-디플루오로페닐기가 바람직하다.
R8 이 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 헤테로아릴기인 경우에는, 헤테로아릴기는 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기일 수 있다. 그러한 헤테로아릴기는 바람직하게 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기이다. 헤테로아릴기의 구체적인 예에는 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 및 옥사졸릴기가 포함된다. 이들 중에서는, 피리딜기가 바람직하다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게 불소 원자이다. 할로겐 원자의 개수는 바람직하게 1 또는 2 개이다. 할로겐-치환된 헤테로아릴기 상의 치환기의 바람직한 예에는 아미노기, 히드록시기, 및 메틸기가 포함된다. 그러한 치환기를 가질 수 있는 할로겐-치환된 헤테로아릴기는 바람직하게 6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일기이다.
R8 이 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기인 경우에는, 알콕시기는 바람직하게 메톡시기이다.
R8 이 탄소수 1 내지 6 의 알킬아미노기인 경우에는, 알킬아미노기는 바람직하게 메틸아미노기이다.
상술된 R8 은 바람직하게 시클로프로필기 또는 1,2-시스-2-플루오로시클로프로필기이고, 더욱 바람직하게 (1R,2S)-2-플루오로시클로프로필기이다.
R9 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기를 나타낸다. R9 및 상술된 R8 은 모골격의 일부와 함께 취해져 (R9 가 결합된 탄소원자 및 A2 를 포함; 이하 동일) 시클릭 고리를 형성할 수 있다. 상기 방법으로 형성된 고리는 황 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있고, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6 의 할로겐-치환된 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다. 여기에서 형성된 고리는 4- 내지 6-원 고리일 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 이러한 방식으로 형성된 융합 고리 구조는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
[화학식 28]
R10 은 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 2 내지 7 의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기 및 페닐기에 의해 형성된 페닐알킬기를 나타낸다.
R10 은 바람직하게 수소 원자이다.
R11 은 수소 원자, 아미노기, 히드록시기, 티올기, 할로게노메틸기, 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타낸다. 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 및 탄소수 2 내지 5 의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다.
R11 이 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 경우에는, 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기이며, 특히 바람직하게 메틸기이다.
R11 이 할로게노메틸기인 경우에는, 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자이고, 할로겐 원자의 개수는 1 내지 3 개일 수 있다.
R11 이 아미노기, 히드록시기, 또는 티올기인 경우에는, 상기 기는 통상 사용되는 보호기로 보호될 수 있다.
이러한 보호기의 예에는 (치환된) 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기; (치환된) 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 및 p-니트로벤질옥시카르보닐기; (치환된) 아실기, 예컨대 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 및 벤조일기; (치환된) 알킬기 또는 (치환된) 아르알킬기, 예컨대 tert-부틸기, 벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 및 트리페닐메틸기; (치환된) 에테르, 예컨대 메톡시메틸기, tert-부톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기; 및 (알킬- 및/또는 아르알킬-) 치환된 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 및 tert-부틸디페닐실릴기가 포함된다. 그러한 보호기에 의해 보호되는 치환기를 갖는 화합물은 생성 중간체로서 특히 바람직하다.
상술한 예 중에서, R11 은 바람직하게 수소 원자, 아미노기, 히드록시기, 또는 메틸기, 및 특히 바람직하게 수소 원자 또는 아미노기이다.
X1 은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타낸다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게 불소 원자이다. X1 은 바람직하게 불소 원자 또는 수소 원자이다.
A1 은 질소 원자 또는 하기 화학식 (III) 으로 나타낸 부분 구조이다:
[화학식 29]
[식 중, X2 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 시아노기, 할로겐 원자, 할로게노-치환된 메틸기, 또는 할로게노메톡시기를 나타내고, X2 및 R8 은 이들의 모골격의 연결부와 함께 취해져 (X2 가 결합된 탄소 원자 및 A2 가 포함됨), 시클릭 구조를 형성할 수 있으며, 이러한 방식으로 형성된 고리는 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있고, 상기 고리는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 치환될 수 있음] .
A1 은 화학식 (III) 으로 나타낸 부분 구조이고, X2 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 경우에는, 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기 이며, 보다 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
X2 가 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기인 경우에는, 알콕시기는 상술된 알킬기로부터 유래된 알콕시기일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기이고, 특히 바람직하게 메톡시기이다.
X2 가 할로겐 원자인 경우에는, 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이다. 상술된 R11 이 수소 원자인 경우에는, X2 는 바람직하게 염소 원자이고; R11 이 아미노기, 히드록시기, 또는 메틸기인 경우에는, X2 는 바람직하게 불소 원자이다.
X2 이 할로게노-치환된 메틸기인 경우에는, 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자이다. 할로게노-치환된 메틸기의 바람직한 예에는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 및 트리플루오로메틸기가 포함된다.
X2 이 할로게노메톡시기인 경우에는, 할로겐 원자는 바람직하게 상술된 경우에서와 같이 불소 원자이다. 할로게노메톡시기의 구체적인 예에는 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 및 트리플루오로메톡시기가 포함된다. 이들 중에서는, 디플루오로메톡시기가 바람직하다.
A1 이 화학식 (III) 으로 나타낸 부분 구조인 경우에는, X2 및 R8 은 퀴놀론 골격의 부분 [X2 가 결합된 탄소 원자, R8 이 결합된 A2 (여기서, A2 는 질소 원자 또는 탄소 원자임), 및 탄소 원자 및 A2 가 결합된 골격 고리 탄소 원자] 을 포함하는 시클릭 구조를 형성할 수 있다. 여기서 형성된 고리는 바람직하게 5- 내지 7-원 고리이고, 포화 또는 불포화될 수 있다. 시클릭 구조는 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 포함할 수 있고, X2 에 대해 기술되어 있는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기 또는 할로게노메틸기로 치환될 수 있다. 이러한 방식으로 형성되는 융합 고리 구조는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
[화학식 30]
.
A1 이 화학식 (III) 으로 나타낸 부분 구조이고, 치환기 X2 가 시클릭 구조를 형성하지 않는 경우에는, X2 는 바람직하게 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 시아노기, 또는 염소 원자이고, 특히 바람직하게 메틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 또는 시아노기이다. 이러한 치환기는 A 가 하기 화학식으로 나타낸 부분 구조인 경우에 특히 바람직하다:
[화학식 31]
더욱이, 이러한 치환기는 Q 가 하기 화학식으로 나타낸 부분 구조 1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 골격인 경우에 더욱 특히 바람직하다:
[화학식 32]
A1 이 화학식 (III) 으로 나타낸 부분 구조이고, 치환기 X2 가 시클릭 구조를 형성하는 경우에는, 2,3-디히드로-3-메틸 (또는 플루오로메틸)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산 골격이 바람직하게 형성된다. 하기 화학식으로 나타낸 3-(S)-메틸피리도벤족사진 골격이 (Y0 의 화합물은 메틸임) 특히 바람직하다:
[화학식 33]
본 발명의 화합물은 퀴놀론 골격의 7-위치 (또는 이의 상응하는 위치) 에서 하기 화학식으로 나타낸 구조의 치환기를 갖는 것을 특징으로 한다:
[화학식 34]
구체적으로는, 본 발명의 화합물의 치환기는 피롤리디닐기의 3-위치에 상응하는 위치에서 아미노기를 가지며, 아미노기로 치환된 탄소 원자 상 치환기 R7 및 피롤리디닐기의 4-위치에 상응하는 위치에서의 치환기 R6 은 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 취해져 4- 내지 7-원 시클릭 구조를 형성한다. 즉, 본 발명의 화합물의 치환기는 융합 치환된 아미노피롤리딘 구조인데, 여기서 피롤리딘 고리와 함께 시클릭 구조는 하기 화학식으로 나타내어지는 융합 시클릭 (바이시클릭) 구조를 형성하고, 여기서 융합 시클릭 구조는 하기와 같은 교두 위치에서 아미노기로 치환된다:
[화학식 35]
또한, 본 발명의 화합물의 치환기는 하기 화학식으로 나타내어지는 시클릭 구조를 가지는데, 여기서 R6 및 R7 이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조는 5- 또는 6-원 고리이고, R5 및 R6 은 함께 취해져서 하기와 같은 2중 결합 부분 구조를 형성한다:
[화학식 36]
바이시클릭 아미노기는 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 입체이성질체화 (광학 이성질체화) 가 일어난다. 이러한 입체이성질체화를 이제 설명할 것이다. 또한, 아미노기로 치환된 교두 위치와 관련해서는 하기의 두 종류가 있다:
[화학식 37]
여기에서, 아미노기가 β-배치에 있는 하기 구조가 바람직하다:
[화학식 38]
또한, 치환기 R5 및 R6 가 이중 결합을 형성하도록 함께 취해지지 않는 경우에는, R5 로 치환된 비대칭 탄소 원자와 관련하여 하기 4 종류가 존재한다:
[화학식 39]
전형적으로, 구조 1 이 구조 2 보다 더욱 바람직하고, 구조 3 이 구조 4 보다 더욱 바람직하다; 그러나, 어떠한 구조가 바람직한 것인지는 치환기 R5 의 구조에 좌우된다. 전형적으로, 구조 1 은 치환기 R6 및 R7 이 4-원 고리를 형성하는 경우에 구조 3 보다 더욱 바람직하고, 구조 3 은 치환기 R6 및 R7 이 6-원 고리를 형성하는 경우에 구조 1 보다 더욱 바람직하나; 그러나, 어떤 구조가 바람직한지는 치환기 R6 및 R7 에 의해 형성된 고리의 크기에 좌우된다. 본 발명은 상술된 유형 모두를 포함한다.
바람직한 모 골격은, 7-위치 (또는 이의 상응하는 위치에서) 에서 상술된 치환기를 갖는 퀴놀론카르복실산 (또는 피리도벤족사진카르복실산) 기본 골격을 예로 취해 하기에 기술한다:
[화학식 40]
7-위치 (또는 이의 상응하는 위치) 에서의 치환기의 바람직한 예를 하기에 기술한다:
(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
(1S,5S,6R)-1-아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
(1S,5S,6S)-1-아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
(1S,5S)-1-아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
(1S,5R,6R)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
(1S,5R,6S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
(1S,5R,6R)-1-아미노-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
(1S,5R,6S)-1-아미노-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일기;
스피로[(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-6,1'-시클로프로판]-3-일기;
(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1R,5R)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1S,5R,6S)-1-아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1S,5R)-1-아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1S,5R,7S)-1-아미노-7-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1S,5R,7R)-1-아미노-7-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일기;
(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-7-엔-3-일기;
(1S,5R)-1-아미노-7-메틸-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-7-엔-3-일기;
(1S)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-5-엔-3-일기;
(1S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-5-엔-3-일기;
(1R,5R)-1-아미노-3-옥사-5-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-5-일기;
(1R,5S)-1-아미노-3-옥사-5-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-5-일기;
(1R,5R)-1-아미노-4-옥사-5-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-5-일기;
(1R,5S)-1-아미노-4-옥사-5-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-5-일기;
6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일기;
(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]노난-3-일기;
(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]노난-3-일기;
(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]논-7-엔-3-일기;
(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]논-8-엔-3-일기;
(1S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔-3-일기;
(1R,6S)-1-아미노-5-옥사-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일기;
(1S,6S)-1-아미노-4-옥사-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일기; 및
(1S,6S)-1-아미노-3-옥사-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일기.
[화학식 41]
7-위치 (또는 이의 상응하는 위치) 에서의 치환기의 보다 더욱 바람직한 예를 하기에 기술한다:
[화학식 42]
따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기-예시된 7-위치 치환기로 치환된 상기-예시된 퀴놀론카르복실산 골격을 각각 갖는 화합물 (예시로 든 모 골격과 예시로 든 치환기의 조합) 이다. 상기 화학식에서, 피롤리딘 고리 상 아미노기로 치환된 3-위치 (또는 이의 상응하는 위치) 의 배치는 바람직하게는 β-배치다. 3-위치 (또는 이의 상응하는 위치) 의 절대 배치는 4-위치 치환기의 유형에 따라 3S 또는 3R 일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 입체화학적 단일이다.
염 또는 히드레이트 형태일 수 있는, 본 발명의 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
7-[(1S,5R,6R)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5R,6S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5R,6S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[(1S,5R,6S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산;
7-[(1S,5R,6S)-1-아미노-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5R,6S)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[(1S,5R,6S)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산;
7-[(1S,5S,6R)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5S,6R)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[(1S,5S,6R)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산;
7-[(1S,5S,6S)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5S,6S)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[(1S,5S,6S)-1-아미노-3-아자바이시클로-6-플루오로바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산;
7-[(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[(1R,5S)-1-아미노-3-아자-5-플루오로바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산;
7-[(1R,5S)-1-아미노-3-아자-5-플루오로바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1R,5S)-1-아미노-3-아자-5-플루오로바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-8-시아노-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1R,5S)-1-아미노-3-아자-5-플루오로바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1R,5S)-1-아미노-3-아자-5-플루오로바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1R,5S)-1-아미노-3-아자-5-클로로바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1R,5S)-1-아미노-3-아자-5-클로로바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-7-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-7-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-5-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-5-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S)-1-아미노-5-메틸-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-5-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산;
7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-8-시아노-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]노난-3-일]-8-시아노-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]노난-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]노난-3-일]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]노난-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[(1S,5S)-1-아미노-3-아자바이시클로[4.3.0]노난-3-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산;
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자-3-옥사바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실;
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자-3-옥사바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-8-시아노-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자-3-옥사바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자-3-옥사바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산;
10-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자-3-옥사-바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤족사진-6-카르복실산.
다음으로, 본 발명의 화합물과 관련되는 퀴놀론 골격의 7-위치 (또는 이의 상응하는 위치) 에서의 치환기를 기술할 것이다. 구체적으로, 치환기는 피롤리디닐기의 3-위치에 상응하는 위치에서 아미노기를 가지며, 아미노기로 치환된 탄소 원자 상 치환기 R7 및 피롤리디닐기의 4-위치에 상응하는 위치에서 치환기 R6 이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 4- 내지 7-원 시클릭 구조를 형성한다. 더욱 구체적으로는, 치환기는 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체이고, 여기서 피롤리딘 고리와 함께 시클릭 구조는 하기 화학식으로 나타내는 융합 시클릭 (바이시클릭) 구조를 형성하는데, 여기서 융합 시클릭 구조는 교두 위치에서 아미노기로 치환된다:
[화학식 43]
또한, 치환기는 하기 화학식으로 나타낸 시클릭 구조를 갖는 융합 치환된 아미노피롤리디닐 치환기인데, 여기서 치환기 R6 및 R7 이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 형성된 시클릭 구조는 5- 또는 6-원 고리이고, R5 및 R6 은 함께 취해져 이중 결합 구조를 형성한다:
[화학식 44]
염 또는 히드레이트의 형태일 수 있는 바람직한 본 발명의 화합물을 하기와 같이 예로 들 수 있다:
[1] 화학식 (I) 로 나타내는 화합물로, 여기서 이는 하기 화학식
[화학식 45]
또는 하기 화학식:
[화학식 46]
으로 나타낸 화합물임.
[2] 화학식 (I) 로 나타낸 화합물로, 여기서 이는 하기 화학식으로 나타낸 화합물임:
[화학식 47]
[3] 화학식 (I) 로 나타낸 화합물에서 화학식 (II) 로 나타낸 Q 가 하기 화학식:
[화학식 48]
또는 하기 화학식:
[화학식 49]
으로 나타낸 구조를 갖는 화합물.
[4] 화학식 (I) 로 나타낸 화합물에서 화학식 (II) 로 나타낸 Q 가 하기 화학식으로 나타내는 구조를 갖는 화합물:
[화학식 50]
[5] 화학식 (I) 에서 R1 및 R2 가 각각 수소 원자인 화합물.
[6] 화학식 (I) 에서 R1 및 R2 중 하나가 수소 원자이고, 나머지 하나가 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 플루오로에틸기, 시아노에틸기, 시클로프로필기, 및 시클로부틸기로부터 선택되는 치환기인 화합물.
[7] 화학식 (I) 에서 R3 및 R4 가 각각 수소 원자인 화합물.
[8] 화학식 (I) 에서 R5 가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 비닐기, 에티닐기, 메톡시기, 페닐기, 또는 옥사졸-2-일기인 화합물.
[9] 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져 형성되는 시클릭 구조가 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 4-원 고리인 화합물.
[10] 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조가 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리인 화합물.
[11] 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조가 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 2중 결합을 구성 구조로서 포함하는 5- 또는 6-원 고리인 화합물.
[12] 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조가 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 산소 원자를 구성 원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 고리인 화합물.
[13] 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조가 5- 또는 6-원 고리이고, 피롤리딘 고리와 융합되어 하기 화학식으로 나타내는 시스-융합 바이시클릭 구조를 형성하는 화합물:
[화학식 51]
[14] 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 을 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취해 형성한 시클릭 구조가 5- 또는 6-원 고리이고, 피롤리딘 고리와 융합되어 하기 화학식으로 나타낸 트랜스-융합 바이시클릭 구조를 형성하는 화합물:
[화학식 52]
[15] 화학식 (I) 에서, R6 및 R7 을 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해 형성한 시클릭 구조가 5- 또는 6-원 고리이고, R5 및 R6 은 함께 취해져 이중 결합 부분 구조를 형성하고, 생성된 시클릭 구조는 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물:
[화학식 53]
[16] X1 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 수소 원자 또는 불소 원자인 화합물.
[17] X1 이 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 불소 원자인 화합물.
[18] A1 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 질소 원자인 화합물.
[19] A1 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 화학식 (III) 으로 나타내는 부분 구조인 화합물.
[20] 화학식 (III) 에서의 X2 가 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 시아노기, 또는 염소 원자인 화합물.
[21] 화학식 (III) 에서의 X2 가 메틸기 또는 메톡시기인 화합물.
[22] R3 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인 화합물.
[23] R8 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 입체화학적 단일 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인 화합물.
[24] R8 의 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기가 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 (1R,2S)-2-할로게노시클로프로필기인 화합물.
[25] R8 의 (1R,2S)-2-할로게노시클로프로필기가 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 (1R,2S)-2-플루오로시클로프로필기인 화합물.
[26] 화학식 (I) 로 나타낸 화합물에서의 Q 가 하기 화학식으로 나타낸 화합물인 화합물:
[화학식 54]
[식 중, Y0 은 메틸기 또는 플루오로메틸기임].
[27] R9 가 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 수소 원자인 화합물.
[28] 화학식 (I) 로 나타낸 화합물에서의 Q 가 하기 화학식 (IV) 로 나타낸 화합물인 화합물:
[화학식 55]
[식 중, Y0 은 메틸기 또는 플루오로메틸기임].
[29] 화학식 (IV) 에서의 Y0 가 메틸기인 화합물.
[30] R10 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 수소 원자인 화합물.
[31] 화학식 (I) 로 나타낸 화합물이 입체화학적 단일 화합물인 화합물.
치환기를 퀴놀론 모 골격으로 도입하는데 필수적인 피롤리딘 화합물의 합성을 하기에 기술할 것이다. 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체를 합성하는 가능한 방법이 몇몇 존재한다. 본 발명자들이 실시하는 대표적인 합성 방법의 몇몇 예를 하기에 개괄할 것이다 (상세 사항은 "실시예" 섹션에서 참조 실시예에 기술한다). 그러나, 본 발명의 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체를 합성하는 방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명자들은 β-전자-흡인기 (electron-withdrawing group)-치환된 
,β-불포화 시클릭 또는 비(非)시클릭 화합물 및 아조메틴 일라이드 (ylide) 를 반응 요소로서 하는 하기 화학식으로 나타낸 1,3 -쌍극성 고리첨가 반응을 이용하여 중요한 합성 중간체를 합성하고, 적절한 반응 단계를 통해 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체를 합성했다.
[화학식 56]
상기 반응식에서, EWG 는 전자 흡인 기이고; PG 는 아미노-보호기이고; R31, R41, R51, R61, 및 R71 은 각각 수소 원자 또는 중간체의 적합한 치환기이고; R3, R4, R5, R6, R7, Y, 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응에서 사용되는 β-전자 흡인 기-치환된 
,β-불포화 화합물은 시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 바이시클릭 피롤리딘 유도체는 하나의 단계에서 시클릭 화합물로부터 합성될 수 있다. 비시클릭 화합물은, 탄소 음이온의 친핵성 반응에 의한 탄소-탄소 결합 형성 반응 또는 탄소-산소 (또는 황) 결합 형성 반응; 분자내 Mitsunobu 반응에 의한 에테르 (또는 티오에테르) 고리 형성 반응; 시클릭 에스테르화 또는 시클릭 아미드화, 이른바, 락톤 또는 락탐 형성 반응; 알돌 축합, Dieckmann 축합, 아실로인 축합, Wittig 축합 또는 Reformatsky 반응 등의 분자내 축합 폐환 반응; 폐환 상호교환 (metathesis) 반응 (RCM); Diels-Alder 반응; McMurry 반응 등의 탈산소 커플링 환화 반응; 라디칼 환화 반응; 금속 착물을 사용한 커플링 폐환 반응; 또는 광환화 반응 등의 적절한 환화 또는 폐환 반응에, 적절한 합성 중간체를 적용시킴으로써, 바이시클릭 피롤리딘 유도체로 전환될 수 있다.
게다가 상기의 반응에서 사용되는 β-전자 흡인 기-치환된-
,β-불포화 화합물의 전자 흡인 기 (EWG) 는, 아미노기 또는 적절한 치환기로 보호된 아미노기로 1 단계 또는 수 가지의 단계로, 전환 가능하다. 그러한 기의 예에는 에스테르기, 시아노기, 아실기, 카르바모일기, 카르복실기, 및 니트로기가 포함된다. 에스테르기 또는 시아노기는 가수 분해에 의한 카르복실기 (카르복실산) 으로의 전환 후의 Curtius 전위 반응 (rearrangement) 에 의해 아민 유도체로 전환될 수 있다. 시아노기 또는 카르복실기는, 카르바모일기로의 전환 후의 Hofmann 전위반응에 의해 아민 유도체로 전환될 수 있다. 아실기는 히드록시이미노기로의 전환 후의 Beckmann 전위 반응 등에 의해 아민 유도체로 전환될 수 있다. 니트로기는 환원에 의해 아민 유도체로 전환될 수 있다.
한편, 상기 반응에서 반응성 요소로서 사용되는 아조메틴 일라이드는, 예를 들어, 시약으로서의 N-벤질-N-(메톡시메틸) 트리메틸실릴메틸아민에 촉매량의 트리플루오로아세트산 또는 촉매량의 은 플루오라이드를 첨가함으로써 생성될 수 있다. [Journal of Organic Chemistry, Vol.52, No.2, p.235 (1987) 참조]. 전술한 반응식에 있어서의 아조메틴 일라이드 중의 PG 는, 적절한 아미노의 보호기를 나타낸다. 보호기는 상기의 아조메틴 일라이드를 생성시키는 시약에 있어서 벤질기이지만, 광학 활성 1-페닐에틸기도 바람직한 예로서 들 수가 있다. 상기 아미노의 보호기 (PG) 및 후의 단계로 전자 흡인 기의 전환에 의해 생성되는 아미노 보호기는, 동일 또는 상이할 수 있다; 보호기는 각 반응 단계를 저해하지 않는 등, 반응에 영향을 미치지 않고, 후에 용이하게 탈보호가 가능한 보호기라면, 일반적으로 사용되는 아미노의 보호기로부터 적절히 선택될 수 있다.
다음으로, 광학 활성 물질의 합성을 기술할 것이다. 광학 활성 물질은, 예를 들어, 적절한 중간체의 광학 분할로써 합성될 수 있다. 광학 분할의 구체적인 예로서는, 적절한 중간체에서의 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 분할 및 부분입체이성질체 염 우선 결정화; 및 적절한 중간체에 키랄 소자를 결합시켜 부분입체이성질체로 전환시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피 등의 적절한 분리 기술을 이용해 부분입체이성질체를 분리하고, 키랄 소자를 제거해 부분입체이성질체를 광학 활성 물질로 전환하는 방법이 포함된다. 광학 활성 물질은 또한 키랄 빌딩 블록을 출발 물질로서 하여 이로부터 합성될 수 있다. 구체적으로, 비대칭 소자 (예를 들어, 1-멘틸기, (2' S)-보르난-10,2-술탐기, 또는 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논기 등의 비대칭 관능기)를 갖는 친쌍극체 (dipolarophile) 를 사용한 거울상이성질체선택적 (enantioselecticve) 1,3-쌍극성 고리첨가 반응; 비대칭 소자 (예를 들어, (1R)-1-페닐에틸기) 를 분자 내에 갖는 아조메틴 일라이드를 사용한 거울상이성질체선택적 1,3-쌍극성 고리첨가 반응; 또는 비대칭 친쌍극체 및 비대칭 아조메틴 일라이드 양자 모두를 사용한 부분입체이성질체선택적 (diastereoselective) 1,3-쌍극성 고리첨가 반응으로써, 광학 활성환화 부가체를 수득할 수 있다 [Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1, p.1076 (2002) 참조]. 게다가 비대칭 금속 착물 또는 염을 촉매로 사용하는 비대칭 1,3-쌍극성 고리첨가 반응에 의해, 광학 활성환화 부가체를 수득할 수 있다 [Angewandte Chemie International Edition, Vol.44, p.6272 (2005) 참조].
본 발명자가 실시한 β-전자 흡인 기-치환된-
,β-불포화 화합물 및 아조메틴 일라이드를 반응 소자로서 사용하는 1,3-쌍극성 고리첨가 반응을 열쇠 반응으로서 사용한 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체의 합성은, 1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄 유도체의 합성을 예로서 취해 보다 구체적으로 설명될 것이다.
[화학식 57]
상기 반응식에서, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Cbz 는 벤질옥시카르보닐기를 나타내는데, 단 이들 치환기는 상동 또는 상이한 일반적으로 사용되는 아미노기의 보호기일 수 있고; R12 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타낸다.
단계 1 은 1-시클로펜텐-1-에스테르 및 아조메틴 일라이드를 반응 소자로서 하는 1,3-쌍극성 고리첨가 반응을 이용해 융합 치환된 피롤리딘 유도체인 1-알콕시카르보닐-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체를 합성하는 단계이다. 아조메틴 일라이드 반응 소자는 전술한 바와 같이, 예를 들어 시약으로서 N-벤질-N-(메톡시메틸) 트리메틸실릴메틸아민에 촉매량의 트리플루오로아세트산 또는 촉매량의 은 플루오라이드를 첨가해 생성된다. 반응 용매는 아조메틴 일라이드의 생성 및 1,3-쌍극성 고리첨가 반응을 억제하지 않는 임의의 용매일 수 있으나, 디클로로메탄 또는 1, 2-디클로로에탄인 것이 바람직하다. 반응은 -20℃ 내지 용매 환류 온도에서 수행될 수 있으나, 바람직하게는 실온 내지 용매 환류 온도이다.
단계 2 는 3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리의 3-위치에서 벤질기를 보호기로 전환하는 단계이다. 상기 단계는 1-위치 에스테르의 가수분해 후에 생성되는 카르복실산 유도체를 용이하게 추출, 단리, 및 정제하기 위해서 실시된다 (벤질기의 전환 없이, 아미노산 유도체는 형성되어 단리 및 정제가 곤란해질 수 있음). 3-위치의 보호기로서는, 일반적으로, 1-위치 카르복실산의 전환 후에 생성 되는 1-위치의 아미노의 보호기와 탈보호 단계에서 구별될 수 있는 보호기가 바람직하지만, 1-위치 아미노기의 보호기와 동일한 것일 수 있다. 3-위치 보호기는 바람직하게 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다. 벤질옥시카르보닐화 반응은 통상, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 벤질 클로로포르메이트를 이용하는 von Braun 반응에 의해 직접 전환함으로써, 또는 팔라듐-탄소와 같은 촉매를 사용하는 촉매 수소화분해 후, 적절한 용매 내, 염기의 존재하에서 벤질 클로로포르메이트를 반응시킴으로써 실시된다.
단계 3 은 3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리의 1-위치에서 에스테르를 가수분해하는 단계이다. 에스테르는 탄소수 1 내지 6 의 알킬 에스테르이고, 바람직하게는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 또는 tert-부틸 에스테르이다. 가수분해 반응은 3-위치 보호기에 영향을 미치지 않는 염기 또는 산을 이용하는 통상의 방법으로 실시될 수 있다. 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르의 가수분해에서, 에스테르를 에탄올 또는 수중에서 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액 또는 수산화바륨 용액 등의 알칼리 용액으로 반응시킨 다음, 3-위치 보호기에 영향을 미치지 않는 적절한 산으로 산성으로 만들고 단리 및 정제시킨다. tert-부틸 에스테르는, 에스테르가 산성 조건 하 또는 산 촉매의 존재하에서 용해될 수 있는 적절한 용매 중에서 가수분해된다. 바람직한 산에는, 염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 p-톨루엔술폰산이 포함된다.
단계 4 는 3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리의 1-위치에서 카르복실산을 아민으로 전환하는 단계이다. 이 단계는 통상 카르복실산에서 아민으로의 전위반응에 의해 실시된다. 예를 들어, 전위 반응이 Curtius 전위 반응인 경우에는, 나트륨 아지드, 트리메틸실릴 아지드, 또는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 등의 시약을 이용해 톨루엔 등의 적절한 용매 안에서 카르복실산을 산 아지드로 전환한 후, 반응 용액을 가열하여 이소시아네이트를 형성하고, 그 이소시아네이트를 염산 등을 사용한 가수분해에 의해 아민으로 전환시킨다.
단계 5 는 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리의 1-위치에서 아미노기를 보호하는 단계이다; 그러나, 이러한 보호를 하지 않고, 다음 단계를 실시할 수 있다. 1-위치 아미노기의 보호기는 통상 사용되는 아미노 보호기일 수 있으나, 바람직하게는 3-위치 보호기와 탈보호 단계에서 구별될 수 있는 보호기이다. 보호기의 구체적인 예에는 tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 및 트리플루오로아세틸기가 포함된다. 본 발명자들은 tert-부톡시카르보닐기를 선택하였다.
단계 4 및 5 는 적절한 용매를 이용하는 전위 반응으로써 1 단계로 실시될 수 있다. 예를 들어, 1-(tert-부톡시카르보닐) 아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체는 tert-부틸 알코올 중 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 를 이용하는 Curtius 전위반응으로써 제조될 수 있다.
단계 6 은 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체의 광학 분할의 단계이다. 이 단계는 적절한 키랄 컬럼을 이용하는 HPLC 분할로써 실시될 수 있다. 상기 광학 분할의 결과로서, 선광도가 플러스인 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체의 생성 거울상이성질체로부터 유도된 퀴놀론카르복실산 유도체가 선광도가 마이너스인 생성 거울상이성질체로부터 유도된 퀴놀론카르복실산 유도체보다 항균 활성이 뛰어나다는 점을 발견하였다 ("실시예" 부문 참조). 본 발명자들은 1-위치 아미노기의 보호기로서 tert-부톡시카르보닐기를 선택했으나; 그러나, 1-위치 아미노기가 보호되지 않거나 또는 tert-부톡시카르보닐기 이외의 보호기로 보호되어 있는 경우에서도 광학 분할을 실시 가능하다. 예를 들어, 1-위치 아미노기가 보호되어 있지 않거나 또는 벤질기 또는 tert-부틸기와 같은 보호기로 보호되어 있는 경우 (이 경우에는, 보호되는 아미노기는 염기성임), 적절한 키랄 컬럼을 이용하는 HPLC 광학 분할 이외에, 광학 활성 산을 부분입체이성질체 염으로 전환하고 우선적으로 부분입체이성질체 염을 결정화하는 방법을 실시할 수도 있다. 이 경우에는, 우선 결정화시킨 부분입체이성질체 염을 유리 염기로 전환시킴으로써 광학 활성 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체를 수득할 수 있다. 게다가 1-위치 아미노기가 보호되지 않는 경우, 키랄 소자를 결합 시켜 유도체를 부분입체이성질체로 전환시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 등의 적절한 분리 기술을 이용해 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 키랄 소자를 제거 해, 상기 부분입체이성질체를 광학 활성 물질로 전환시키는 방법을 사용할 수 있다.
본 발명자들은 상기 단계에서의 구체적인 광학 분할 방법을 기술하였지만; 적절한 합성 중간체가 광학 분할이 가능한 경우, 적절히 중간체를 선택해 전술한 바와 같이 광학 분할할 수 있다.
단계 7 은 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체의 3-위치를 탈보호화시키는 단계이다. 탈보호 반응은 다른 관능기 및 배치를 변경시키지 않는 임의의 조건 하에서 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 관련되는 1-위치 보호기가 벤질옥시카르보닐기이므로, 탈보호화 반응은, 통상 사용되는 탈보호 조건, 예를 들어, 팔라듐-탄소 등의 촉매를 이용하는 조건 하에서, 또는 프로톤성 극성 용매 내 암모늄 포르메이트를 사용하는 촉매 수소화분해 반응에 의해 실시한다. 3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체가 분자 내에 탄소-탄소 불포화 결합을 갖는 경우, 탈보호화는 탄소-탄소 불포화 결합을 유지시키면서 실행되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 관련되는 3-위치 보호기가 벤질옥시카르보닐기이기 때문에, 탈보호화는 3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리 상, 강산 조건 하 (예를 들어, 브롬화 수소산-아세트산, 트리플루오르아세트산, 또는 트리플루오로메탄술폰산-트리플루오로아세트산) 에서, 나트륨-액체 암모니아 (Birch 환원 조건)를 사용, 또는 수산화 바륨을 사용함으로써 탄소-탄소 불포화 결합을 유지하면서 실시될 수 있다.
게다가 본 발명의 화합물인 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체는, 키랄 피롤리딘 유도체를 출발 물질로서 하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 하기의 합성 중간체는 이른바, 키랄 빌딩 블록을 사용하는 합성에서 사용된다. 중간체로서 사용될 수 있는 키랄 피롤리딘 유도체는 하기 화합물에 국한되는 것은 아니다.
[화학식 58]
[Journal of Medicinal Chemistry, Vol.30, No.10, p.1171 (1987); WO 94/14794; Tetrahedron, Vol.61, No.23, p.5465 (2005); Tetrahedron Asymmetry, Vol.15, No.20, p.3249 (2004)]
이러한 키랄 피롤리딘 유도체는 적절한 수의 단계에서의 본 발명의 화합물인 바이시클릭 피롤리딘 유도체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 키랄 피롤리딘 유도체는, 피롤리딘 고리 상 3- 및 4-위치에 적절한 치환기를 도입한 다음, 적절한 동족체화 (homologation) 반응 또는 관능기 전환을 실시하고, 환화 (폐환) 반응을 실시함으로써, 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체로 전환할 수 있다. 상기 전환의 중요한 단계인 적절한 합성 중간체의 환화 (폐환) 반응의 예에는, 탄소 음이온의 친핵성 반응에 의한 탄소-탄소 결합 형성 반응 또는 탄소-산소 (또는 황) 결합 형성 반응; 분자내 Mitsunobu 반응에 의한 에테르 (또는 티오에테르) 고리 형성 반응; 시클릭 에스테르화 또는 시클릭 아미드화, 이른바, 락톤 또는 락탐 형성 반응; 알돌 축합, Dieckmann 축합, 아실로인 축합, Wittig 축합 또는 Reformatsky 반응 등의 분자내 축합 폐환 반응; McMurry 반응 등의 탈산소 커플링 환화 반응; 폐환 상호교환 (metathesis) 반응 (RCM); Diels-Alder 반응; 라디칼 환화 반응; 금속 착물을 사용한 커플링 폐환 반응; 및 광환화 반응이 포함된다.
중요 중간체로서 키랄 피롤리딘 유도체를 이용하는 본 발명자들에 의해 실시되는 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체의 합성은, (1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체의 합성을 예로 취해 더욱 구체적으로 설명될 것이다. 본 발명자들은 tert-부톡시카르보닐기를 1-위치 아민 부분의 보호기로서 선택하였으나; 그러나, 1-위치 아미노기의 보호기는 예를 들어, 각 반응 단계를 방해하지 않는 등, 영향을 미치지 않고, 용이하게 탈 보호가 가능할 수 있는, tert-부톡시카르보닐기 이외의 기인 보호기일 수 있으며, 상기 보호기는 3-위치 보호기와 동일한 것일 수 있다. 하기 경우에, 1-위치 보호기는 (1R)-1-페닐에틸기이다:
[화학식 59]
상기 도식에서, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
단계 8 은 피롤리딘 고리의 3-위치 (에스테르의 
-위치) 를 알릴화하는 단계이다. 단계 8 은 통상, 알릴 브로마이드와 같은 알릴 할라이드를 알릴화제로서 염기의 존재하에서 이용하여 실시된다. 염기의 예에는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 금속 나트륨, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 및 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드가 포함된다. 반응 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 및 이들의 혼합 용매가 포함된다. 반응 완료 후, 알릴화 화합물의 부분입체이성질체가 실리카 겔 크로마토그래피 등으로 분리 및 정제될 수 있다. 본 발명자들은 tert-부틸 에스테르를 피롤리딘 고리의 3-위치에서의 에스테르로서 이용했으나; 그러나, 다른 에스테르 유도체도 또한 사용가능하다. 상기 부분입체이성질체 분리 작업은 부피가 큰 (bulky) tert-부틸 에스테르를 이용하는 경우에 용이하게 실시된다.
단계 9 는 알릴기 부분의 말단 올레핀의 히드로붕소화-산화 반응에 의해, 최고급 알코올, 구체적으로는, 1-히드록시프로필기로 전환하는 단계이다. 상기 히드로붕소화 반응은, 통상, 무수 테트라히드로푸란 중, 여러 가지의 보란 착물(예를 들어, 보란-테트라히드로푸란 착물 및 보란-디메틸 술파이드 착물), 모노 알킬 보란 (예를 들어, 헥실보란), 디알킬보란 (예컨대, 9-보라바이시클로 [3.3.1] 노난 (9-BBN), 디시클로헥실보란, 및 디시아밀보란), 클로로보란-디메틸 술파이드 착물, 디클로로보란-디메틸 술파이드 착물, 카테콜보란, 등을 시약으로서 이용해 실시된다. 상기 히드로붕소화 반응에 의해 생성되는 유기보란 화합물의 산화 반응은, 통상, 물 또는 에탄올을 함유하는 수 중, 수산화 나트륨 용액 등의 알칼리 조건 하에서 수성 과산화 수소를 이용해 실시된다.
본 발명자들은 단계 8 및 9 에 나타낸 2 단계에서, 피롤리딘 고리의 3-위치에 1-히드록시프로필기를 도입한 화합물을 합성했지만; 상기 생성물은 또 다른 합성 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 상기 생성물은 시판중인 3-요오도프로판올의 히드록시기 부분을 적절한 보호기 (예컨대, tert-부틸디메틸실릴기) 를 이용해 보호화한 다음, 적절한 염기의 존재하 (예컨대, 단계 8 에서 기술한 염기), 3-치환 옥시프로필화한 후, 적절한 조건 하에서 탈보호함으로써, 합성될 수 있다.
게다가, 상기의 3-치환 옥시프로필화 반응은 1,3-프로판디올의 한 히드록시기를 적절한 보호기로 보호화한 다음, 나머지 히드록시기를 할로겐 원자 또는 통상 공지되어 있는 이탈기로 전환시킨 후에 실시할 수도 있다. 상기 경우에 이탈기의 예에는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 및 p-톨루엔술포닐옥시기가 포함된다.
단계 10 은 히드록시기를 브롬화하는 단계이다. 분자 안에 tert-부틸 에스테르가 존재하기 때문에, 브롬화수소산, 진한 황산, 나트륨 브로마이드-황산 등의 전형적인 강산 조건 하에서 브롬화 반응을 실시하는 것은 부적절하다. 브롬화 반응은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중 트리페닐포스핀-테트라브로모메탄을 이용하는 반응, N, N-디메틸포름아미드 중 트리페닐포스핀 디브로마이드를 이용하는 반응 등이 적절하다 [Journal of American Chemical Society, Vol.125, No.43, p.13625 (2003) 참조]. 게다가 상기 브롬화 반응에 있어서, N, N-디메틸포름아미드 중 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 Vilsmeier 시약 [(클로로메틸렌) 디메틸이미늄 클로라이드] 을 시약으로서 사용할 수 있다. 브롬화 반응은, 히드록시기 부분을 적절한 이탈기로 전환한 후, N, N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭사이드 중, 나트륨 브로마이드, 리튬 브로마이드, 또는 칼슘 브로마이드 등의 브롬화제를 이용해 실시될 수 있다. 상기 경우에, 이탈기의 예에는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 및 p-톨루엔술포닐옥시기가 포함된다.
본 발명자들은 다음 단계에서 사용되는 화합물로서 피롤리딘 고리의 3-위치에 1-브로모프로필기가 도입되는 화합물을 합성했다. 상기 생성물 이외에 다음 단계에서 사용될 수 있는 화합물의 예에는 1-요오도 화합물 및 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 이탈기가 도입되는 화합물이 포함된다.
단계 11 은 단계 10 에서 합성된 브로모 화합물의 피롤리딘 고리의 4-위치 (아미드: 피롤리돈의 
-위치) 에서 적절한 염기를 이용해 탄소 음이온을 발생시켜, 분자내 친핵성 치환에 의한 탄소-탄소 이중 결합을 형성하는 반응 (분자내 폐환 반응) 을 야기시키는 단계이다. 상기 염기의 전형적인 예에는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 금속 나트륨, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드, 및 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드가 포함된다. 반응 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 및 이의 혼합 용매가 포함된다. 분자내 폐환 반응에 의해 형성되는 시클로펜탄 고리는, 통상, 피롤리딘 환 부분과 시스-융합된 고리 (시스-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리) 를 형성한다. 상기 합성 방법은 융합-치환된 아미노피롤리딘 유도체, 예컨대 3-아자바이시클로 [4.3.0]노난 유도체의 합성에 적용될 수 있으나, 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체의 시스- 및 트랜스-이성질체들의 혼합물을 생성할 수 있다. 이 경우에, 필요한 이성질체는 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 적절한 분리 및 정제 조작으로 분리될 수 있다.
단계 12 는 가수분해 또는 탈보호화에 의해 tert-부틸 에스테르를 카르복실산으로 전환하는 단계이다. 본 발명자들은 tert-부틸 에스테르를 에스테르로서 선택했으나; 상기 에스테르는 탄소수 1 내지 6 의 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 또는 tert-부틸 에스테르인 것이 적절하다. tert-부틸 에스테르는 여기서 에스테르가 산성 조건 하에서 또는 산 촉매의 존재 하에서 용해될 수 있는 적절한 용매 중에 가수분해 또는 탈보호화된다. 바람직한 산에는, 염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 p-톨루엔술폰산이 포함된다. 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르의 가수분해에서, 에스테르는 에탄올 또는 수 중에서 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 또는 수산화바륨 용액과 같은 알칼리 용액과 반응시킨 다음, 3-위치 보호기에 영향을 미치지 않는 적절한 산으로 산성으로 만들어지고 단리 및 정제된다.
단계 13 은 3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리의 1-위치에서 카르복실산을 아민으로 전환하는 단계이다. 이 단계는 통상 카르복실산으로부터 아민으로의 전위 반응을 이용해 실시된다. 예를 들어, 전위반응이 Curtius 전위반응인 경우에, 카르복실산은 나트륨 아지드, 트리메틸실릴 아지드, 또는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 등의 시약을 이용해 톨루엔 등의 적절한 용매 안에서 카르복실산을 산 아지드로 전환한 후, 반응 용액을 가열하여 이소시아네이트를 형성하고, 그 이소시아네이트를 염산 등을 사용한 가수분해에 의해 아민으로 전환시킨다.
단계 14 는 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 고리의 1-위치에서 아미노기를 보호화하는 단계이나; 후속 단계는 상기의 보호화 없이 실시할 수 있다. 1-위치 아미노기의 보호기는 통상 사용되는 아미노-보호기일 수 있으나, 탈보호화 단계에서 3-위치 보호기와는 구별될 수 있는 보호기가 바람직하다. 보호기의 구체적인 예에는 tert-부톡시카르보닐기, 아세틸기, 및 트리플루오로아세틸기가 포함된다. 본 발명자들은 tert-부톡시카르보닐기를 선택해왔다.
단계 13 및 14 는 적절한 용매 중 아지드 시약을 이용하는 전위 반응으로써 1 단계로 실시될 수 있다. 예를 들어, 1-(tert-부톡시카르보닐) 아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체는 tert-부틸 알코올 중 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 를 이용하는 Curtius 전위반응으로써 제조될 수 있다.
단계 15 는 피롤리돈의 카르보닐기 (소위 아미드) 의 환원 단계이다. 단계 15 는 금속 히드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드, 또는 보로히드라이드 화합물, 예컨대 디보란 또는 보란-테트라히드로푸란 착물을 환원 시약으로서 이용해 실시된다. 톨루엔 또는 테트라히드로푸란으로 나타내는 에테르 용매는 통상 용매로서 사용된다. 반응은 통상 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서 실시된다.
단계 16 은 피롤리딘 고리의 1-위치를 탈보호화하는 단계이다. 탈보호 반응은 다른 관능기 및 배치를 변경시키지 않는 임의의 조건 하에서 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 관련되는 1-위치 보호기가 (1R)-1-페닐에틸기이므로, 탈보호화 반응은, 통상 사용되는 탈보호 조건, 예를 들어, 팔라듐-탄소 등의 촉매를 이용하는 조건 하에서, 또는 프로톤성 극성 용매 내 암모늄 포르메이트를 사용하는 촉매 수소화분해 반응에 의해 실시한다. 분자 내에 치환기로서 탄소-탄소 불포화 결합을 갖는 경우, 탈보호화는 탄소-탄소 불포화 결합을 유지시키면서 실행되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 관련되는 1-위치 보호기가 (1R)-1-페닐에틸기이기 때문에, 탈보호화는 나트륨-액체 암모니아 (Birch 환원 조건)를 사용함으로써 분자 내에 탄소-탄소 불포화 결합을 유지시키면서 실행될 수 있다. 예를 들어, (1R)-1-페닐에틸기의 1-위치가 디클로로메탄과 같은 용매 중 전형적으로 벤질 클로로포르메이트를 이용하는 von Braun 반응으로써 벤질옥시카르보닐기로 전환된 후, 상기 기는 상술된 방법에 의해 탈보호화될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물인 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체의 피롤리딘 고리는 하기 도식에서 나타낸 바와 같이, 먼저 대응하는 헤테로시클릭 화합물 (중요한 합성 중간체) 를 적절히 합성한 후, 통상의 합성 방법 등으로써 형성될 수 있다:
[화학식 60]
[식 중, R13 은 아미노기로 전환될 수 있는, 탄소수 2 내지 7 의 에스테르기, 카르바모일기, 니트로기, 또는 시아노기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아미노기이고; PG 는 아미노-보호기이고; R14 및 R15 은 함께 취해질 수 있고, 그 이후에 임의로는 적절한 반응에 적용되어 피롤리딘 고리를 형성할 수 있는 일반적으로 공지된 치환기이고; 및 R3, R4, R5, R6, R7, Y, 및 n 은 상기에서 정의된 바와 같음].
치환기 R13 은 탄소수 2 내지 7 의 에스테르기 또는 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것이 바람직하고, 하기에 열거하는 피롤리딘 고리 형성 반응의 각 반응 단계에서 안정적인 기가 특히 바람직하다.
여기에서, 치환기 R14 및 R15, 및 R14 및 R15 이 함께 취해지고, 그 다음에 적절한 반응에 임의 적용되는 피롤리딘 고리 형성 방법에 관해서 기술될 것이다.
치환기 R14 및 R15 가 각각 히드록시메틸기 (-CH2OH) 인 경우에, 직접 또는 히드록시기 부분을 할로겐 원자 또는 적절한 이탈기로 전환 후, 1 차 아민을 알킬화함으로써 피롤리딘 고리가 형성될 수 있다. 할로겐 원자의 바람직한 예는 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 이탈기의 예에는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 및 p-톨루엔술포닐옥시기가 포함된다.
치환기 R14 및 R15 가 각각 카르복실기, 에스테르기 또는 산 할라이드인 경우에는, 적절한 축합 반응에 의해 합성되는 산 무수물을 통하거나, 또는 직접 이미드 유도체를 합성한 다음, 이미드의 환원 반응을 거쳐 피롤리딘 유도체로 합성 중간체가 전환될 수 있다. 에스테르기는 바람직하게 탄소수가 2 내지 7 이다. 이미드는 금속 히드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드, 또는 보로히드라이드 화합물, 예컨대 디보란 또는 보란-테트라히드로푸란 착물을 이미드 환원 시약으로서 사용하여 환원된다. 테트라히드로푸란으로 나타낸 에테르 용매가 통상 용매로서 사용된다. 반응은 통상적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서 실시된다.
치환기 R14 및 R15 중 하나가 아미노메틸기 (-CH2NH2) 이고, 다른 하나는 카르복실기 또는 에스테르기인 경우에는, 적절한 축합 반응에 의해 아미드 유도체 (락탐 유도체) 를 합성한 후, 아미드의 환원 반응을 거쳐, 합성 중간체를 피롤리딘 유도체로 전환시킬 수 있다. 에스테르기는 바람직하게 탄소수가 2 내지 7 이다. 아미드 유도체 (락탐 유도체) 는 일반적으로 적절한 염기의 존재 또는 부재하에서 알코올 용매 중에서 가열함으로써 합성된다. 아미드는 금속 히드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드, 또는 보로히드라이드 화합물, 예컨대 디보란 또는 보란- 테트라히드로푸란 착물을 이미드 환원 시약으로서 사용하여 환원된다. 테트라히드로푸란으로 나타내는 에테르 용매가 통상 용매로서 사용된다. 반응은 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서 실시된다. 중간체인 아미드 유도체 (락탐 유도체) 의 합성에 유용한 전구체의 치환기 R14 및 R15 중 하나가 니트로메틸기 (-CH2NO2), 아지도메틸기 (-CH2N3), 또는 시아노기 (-CN) (이 경우, 또 다른 치환기는 카르복실기 또는 에스테르기임) 일 수 있다. 전구체는 치환기를 환원 단계에서 아미노메틸기 (-CH2NH2) 로 전환시킨 후, 축합 반응을 거쳐 아미드 유도체 (락탐 유도체) 로 전환될 수 있다. 환원 단계는 촉매적 수소 환원; 금속 히드라이드, 예컨대 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드; 또는 보로히드라이드 화합물, 예컨대 디보란 또는 보란-테트라히드로푸란 착물을 이용해 실시된다. 게다가, 치환기 R14 및 R15 중 하나는 히드록시메틸기 (-CH2OH) 또는 할로게노메틸기이고, 나머지 하나는 카르복실기 또는 에스테르기인 경우에는, 적절한 축합 반응으로 합성되는 락톤 유도체는 락탐 유도체로 전환될 수 있다.
치환기 R14 및 R15 중 하나가 아미노메틸기 (-CH2NH2) 이고, 나머지 하나가 포르밀기인 경우에는, 시클릭 이민 유도체를 적절한 축합 반응을 이용한 후 이민을 환원시켜, 특히 환원 아미노화 반응에 적용해 시클릭 이민 유도체를 합성함으로써, 합성 중간체를 피롤리딘 유도체로 전환할 수 있다. 이민을 촉매적 수소 환원 및 적절한 축합 반응에 적용해 아미드 유도체 (락탐 유도체) 를 합성한 후, 아미드를 환원시켜, 합성 중간체를 피롤리딘 유도체로 전환할 수 있다.
치환기 R14 및 R15 중 하나가 메틸기이고, 나머지 하나가 N-할로게노아미노메틸기 (예컨대 -CH2NCl-) 인 경우에는, 피롤리딘 고리는 라디칼 반응 (Hofmann-Loeffler-Freitag 피롤리딘 합성 반응) 에 의해 형성될 수 있다.
몇몇의 대표적인 피롤리딘 고리 형성 방법을, 본 발명의 대표 화합물인 1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체의 합성 중간체인 3-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체의 합성을 예로서 취하는 하기 식으로 나타내었다:
[화학식 61]
융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체를 합성하는 상기에 예시된 단계에서 반응은 당업자들에 의해 새로운 합성 방법을 찾기 위한 상기 기술을 바탕으로 하여 적절하게 변경할 수 있으므로, 상기 기술을 제한적인 것으로서 해석하여서는 안된다.
퀴놀론카르복실산 모 골격 (피리도벤족사진카르복실산 모 골격) 의 7-위치 (10-위치) 치환기로서 상기에서 기술된 바와 같이 수득된 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체인 1-(tert-부톡시카르보닐) 아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 유도체를 도입함으로써, 본 발명에 포함되어 있는 화합물을 제조하기 위해서, 하기 화학식으로 나타내는 퀴놀론카르복실산 모 골격 화합물을 1-(tert-부톡시카르보닐) 아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄과 반응시킬 수 있다:
[화학식 62]
[식 중, R8, R9, R11, X1, 및 A1 은 상기에서 정의한 바와 같음; R101 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 또는 보론 (boron) 킬레이트를 형성할 수 있는 보론 치환기를 나타냄; 및 X 는 이탈기를 나타냄].
탄소수 1 내지 6 의 알킬기의 바람직한 예에는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 및 tert-부틸기가 포함된다. 보론 치환기는 디할로게노보론 또는 디아실옥시보론일 수 있다. 디할로게노보론이 디플루오로보론 (-BF2) 인 것이 바람직하다. 디아실옥시보론이 디아세틸옥시보론 [-B(OAc)2] 인 것이 바람직하다. 그러한 보론 치환기는 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다.
본 발명에 포함되는 상기 화합물의 제조를 후술될 실시예 11 의 화합물을 예로서 취해 설명할 것이다.
[화학식 63]
목표 화합물은 퀴놀론카르복실산 모 골격 화합물을 적절한 용매 중에서 용해하고, 상기 화합물을 염기의 존재하 7-위치 치환기로서 도입을 위한 화합물인 (-)-1-(tert-부톡시카르보닐) 아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄과 반응시켜 수득할 수 있다. 7-위치 치환기로서 도입하는 화합물에서 아미노기는 보호기로 보호될 수 있다. 보호기의 예에는 tert-부톡시카르보닐기 (Boc 기) 이외에, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기, tert-부틸기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 및 이소프로필디메틸실릴기가 포함된다. 사용될 수 있는 염기의 예에는, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 탄산, 중탄산 또는 히드록사이드 염; 트리에틸아민 및 N, N-디이소프로필에틸아민 등의 트리알킬아민; 및 피리딘, 1,8-디아자바이시클로운데센 및 N-메틸피페리딘 등의 질소 함유 헤테로시클릭 화합물이 포함된다. 트리알킬아민, N-메틸피페리딘 및 트리에틸아민이 바람직하다. 반응을 방해하지 않는 한 사용되는 용매에 대한 특정한 제한은 없다. 용매는 바람직하게 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 술폴란, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 또는 N-메틸피롤리돈, 및 특히 바람직하게 디메틸 술폭사이드, 술폴란, 아세토니트릴, 또는 디메틸아세트아미드이다.
퀴놀론카르복실산 모 골격 화합물이 붕소 킬레이트 화합물인 경우에는, 목표 화합물이 붕소 치환기 부분을 가수분해로 절단한 다음 아미노기의 보호기를 탈보호화함으로써 수득할 수 있다. 붕소 치환기는 통상 사용되는 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 예를 들어, 붕소 치환기는 메탄올 또는 에탄올 등의 수성 알코올 용매의 존재 하에서 염기를 반응시킴으로써 가수분해될 수 있다. 염기는 트리에틸아민인 것이 바람직하다. 반응은 빙냉 내지 90℃ 의 온도 범위에서 실행하는 것이 바람직하다. 탈보호화는 예를 들어 상기 가수분해물을 진한 염산으로 처리함으로써 사용되는 보호기에 적합한 조건 하에서 실시 가능하다. 반응 종료후는, 반응 용액을 예를 들어 수산화 나트륨 용액으로 염기성으로 만든 다음, 적절한 산, 예를 들어 염산으로 중화시키고, 후속해서 침전된 결정을 여과로 수집 또는 클로로포름으로 추출해, 생성된 화합물을 예를 들어 적당한 용매를 사용하는 재결정화 조작으로, 적절히 정제해 목표 화합물을 수득한다.
본 발명의 퀴놀론 화합물, 특히 8-위치에 메틸기를 가진 것은 하기 화학식의 퀴놀론 골격 화합물 및 융합 치환된 아미노피롤리딘 유도체를, 적절한 용매 및 촉매의 존재하에서, 임의로는 리간드도 공존시키고, 염기의 존재하에서, 반응시켜 제조된다:
[화학식 64]
상기 반응은 리간드 없이 수행할 수 있다.
퀴놀론 골격 화합물의 치환기 R101 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이다. 바람직한 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 및 tert-부틸기이다. 이탈기 X1 과 관련하여, 이러한 분야에서 통상 사용되는 것이 또한 바람직하게 상기 반응에 적용가능하다. 이러한 이탈기의 바람직한 예는 할로겐 원자, 예컨대 브롬 원자 또는 요오드 원자; 치환된 술포닐옥시기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐옥시기이다. 촉매에 있어서, 이러한 분야에서 통상 사용되는 것이 상기 반응에 바람직하게 적용가능하다. Pd 촉매, Cu 촉매, 또는 Ni 촉매가 바람직하게 사용되고, Pd 촉매 또는 Cu 촉매가 더욱 바람직하다. 촉매는 하기의 형태의 반응 혼합물에 적용될 수 있다: 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O), 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 니켈 (0), 니켈 (II) 아세틸아세토나토, 구리 (I) 요오다이드, 또는 구리 (I) 브로마이드 등. 본 반응의 리간드에 있어서, 상기 분야에서 통상 사용되는 한자리 (monodentate) 리간드 또는 두자리 리간드는 바람직하게 상기 반응에 적용가능하다. 그러한 리간드의 예는 1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 또는 BINAP 이다. 염기에 있어서는, 이러한 분야에서 통상 사용되는 것이 바람직하게 상기 반응에 적용가능하다. 알칼리토금속 또는 알칼리금속의 탄산염, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 및 알칼리금속의 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 또는 칼륨 tert- 부톡시드가 바람직하게 사용된다.
이러한 반응은 하기 반응식으로 설명된다:
[화학식 65]
본 발명의 퀴놀론 화합물은 퀴놀론 카르복실산 골격 화합물의 융합 치환된 아미노피롤리딘 화합물과의, 적절한 용매 중, 촉매의 존재 하에서, 임의로는 리간드의 공존 하, 및 염기의 존재 하에서 반응에 의해 수득된다. 7-위치 치환기의 도입을 위해 사용되는 융합 치환된 피롤리딘 화합물의 아미노기는 보호기를 가질 수 있다. 그러한 보호기의 예는 알킬옥시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기; 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, 또는 p-메톡시 벤질옥시카르보닐기; 아실 또는 알킬 카르보닐기, 예컨대 아세틸기, 메톡시 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 또는 포르밀기; 아릴킬카르보닐기, 예컨대 벤조일기, 또는 p-니트로벤조일기; 알킬기, 예컨대 tert-부틸기; 아르알킬기, 예컨대 벤질기, p-메톡시벤질기, 또는 p-니트로 벤질기; 치환된 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기, 또는 이소프로필디메틸실릴기이다. 상기 반응의 염기의 예는 알칼리 금속 원자 또는 알칼리토금속 원자의 탄산염, 중탄산염, 포스페이트, 히드레이트 또는 알콕시드; 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민; 질소 함유 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 피리딘, 1,8-디아자바이시클로운데센, 또는 N-메틸피페리딘이다. 용매로서, 반응을 저해하지 않는 임의의 용매가 바람직하게 상기 반응에 적용된다. 용매의 예는 아미드, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸-2-피롤리돈; 아릴 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 또는 자일렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 1,2-디메톡시에탄; 및 아세토니트릴이다. 더욱 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 자일렌, 1,4-디옥산, 또는 1,2-디메톡시에탄이다.
반응은 균질 및 불균질 반응 양자 모두의 형태로 수행될 수 있다. 반응은 또한 촉매 상 반응에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 10 분 내지 7 일에 완료된다. 반응은 0℃ 내지 300℃ 의 온도, 바람직하게 30℃ 내지 사용되는 용매의 끓는점 온도에서 수행될 수 있다. 촉매 화합물 및 리간드 화합물은 혼합되어 다른 반응 화합물을 첨가하기 이전에 촉매 착물을 형성할 수 있거나, 또는 반응 성분들 모두가 한꺼번에 혼합될 수 있다. 촉매의 양은 촉매량 내지 등몰량의 범위 내이고, 촉매량이 바람직하다.
퀴놀론 골격 화합물이 에스테르 부분을 갖는 경우, 카르복시 화합물은 이러한 분야에서 이미 공지된 방법에 따라 에스테르기를 절단시킴으로써 수득된다. 퀴놀론 화합물은 상응하는 보호기의 이미 공지된 방법에 따라 융합 치환된 아미노피롤리딘 부분 상 아미노 부분의 보호기의 절단으로 수득된다. 퀴놀론 화합물은 적절한 용매로부터의 재결정화 등과 같은 이러한 분야에 이미 공지된 방법으로 보호기의 절단 후에 단리된다.
하기 두 개의 화학식으로 나타낸 화합물이 본 발명의 화합물 (I) 에 대한 생성 중간체로서 각각 유용하다:
[화학식 66]
상기 화학식에서, R11 은 이미 정의된 바와 같은 R1 (수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 또는 아미노산, 디펩타이드, 또는 트리펩타이드로부터 유래된 치환된 카르보닐기; 상기 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음) 또는 아미노-보호기를 나타냄;
R21 은 이미 정의된 바와 같은 R2 (수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 또는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기; 상기 알킬기는 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클로알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아미노기, 히드록시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음) 또는 아미노-보호기를 나타냄; 및
R3, R4, R5, R6, 및 R7 은 이미 정의된 바와 같다.
여기에서, R11 또는 R21 로 나타낸 아미노-보호기를 기술할 것이다. 보호기는 당업계에서 일반적으로 사용되는 것인 한 제한되지 않는다. 보호기의 예에는, 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기; 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 및 p-니트로벤질옥시카르보닐기; 아실기, 예컨대 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 및 벤조일기; 알킬기 또는 아르알킬기, 예컨대 tert-부틸기, 벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 및 트리페닐메틸기; 에테르, 예컨대 메톡시메틸기, tert-부톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 및 2, 2, 2-트리클로로에톡시메틸기; (알킬- 및/또는 아르알킬-) 치환된 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 및 tert-부틸디페닐실릴기; 및 알릴기가 포함된다.
[화학식 67]
상기 화학식에서, R16 은 아미노- 보호기를 나타내고; R11, R21, R3, R4, R5, R6, 및 R7 은 이미 정의된 바와 같다.
R16 으로 나타내는 보호기는 그것이 당업계에 통상 사용되는 것인 한 제한되지 않는다. 보호기의 예에는 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기; 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 및 p-니트로벤질옥시카르보닐기; 아실기, 예컨대 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 및 벤조일기; 알킬기 또는 아르알킬기, 예컨대 tert-부틸기, 벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 및 트리페닐메틸기; 에테르, 예컨대 메톡시메틸기, tert-부톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 및 2, 2, 2-트리클로로에톡시메틸기; (알킬- 및/또는 아르알킬-) 치환된 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 및 tert-부틸디페닐실릴기; 및 알릴기가 포함된다.
둘 이상의 R11, R21, 및 R16 가 보호기인 경우, 보호기가 선택적으로 제거될 수 있도록 하는 임의의 보호기가 당업계의 통상의 지식을 기초로 선택될 수 있다.
후술되는 시험 실시예로부터, 실시예 X 의 화합물로 나타내어지는 본 발명의 융합 바이시클릭 아미노피롤리딘 유도체로 치환된 퀴놀론카르복실산 모골격의 7-위치 (또는 그의 상응하는 위치) 를 갖는 상기에 기술된 대로 수득된 화합물이, 당업계에 사용되는 레보플록사신 또는 시프로플록사신 보다 더 강한 항균 활성, 특히 황색 포도상구균 및 폐렴사슬구균 등과 같은 그람 양성 균에 대해 더 강한 항균 활성을 가진다는 점을 발견했다. 상기의 경우에, 7-위치 치환기에서의 아미노기로 치환된 부위는 비대칭 탄소이고, 한 거울상이성질체로부터 유래된 7-위치 치환기로 치환된 퀴놀론카르복실산은 활성이 더 높고, 더욱 우수한 특성, 약물동력, 및 안전성을 나타낸다는 점이 확인되었다. 고활성 7-위치 치환기의 X-선 결정학 또는 키랄 풀 (chiral pool) 방법에 의한 각 거울상이성질체의 합성 및 항균 활성의 측정의 결과로서, 7-위치 아미노기가 하기 화학식으로 나타낸 배치를 갖는 점이 확인되었다:
[화학식 68]
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 Q 는 이미 정의된 바와 같음].
본 발명의 화합물은 자유 형태일 수 있다. 대안적으로, 산 부가염 또는 카르복실기와의 염이 형성될 수 있다. 산부가염의 예에는, 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트, 니트라이드, 히드로브로마이드, 히드르요오데이트, 및 포스페이트; 및 유기산염, 예컨대 술포네이트 (예를 들어, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트), 및 카르복실레이트 (예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트) 가 포함된다. 카르복실기와의 염의 예에는, 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬 염, 나트륨 염, 및 칼륨 염; 알칼리토 금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염, 트리에틸아민 염, N-메틸글루카민 염, 및 트리스- (히드록시메틸) 아미노메탄 염이 포함된다. 자유 형태의 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 산부가염 또는 카르복실기와의 염이 히드레이트로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 는 강한 항균 작용을 가지며, 따라서, 인간, 동물 및 어류용의 의약으로서, 농약 또는 식품 보존제로서 사용될 수 있다. 인간을 위한 의약으로서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 성인 하루 당 50 mg 내지 1 g 이며, 100 내지 500 mg 이 더욱 바람직하다. 동물용으로서의 투여량은 투여의 목적, 치료해야 할 동물의 크기, 동물이 감염된 병원균의 종류 및 질병의 정도에 따라 가변적이며; 일일 투여량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1 kg 당 1 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 100 mg 이다. 상기 일일 투여량은 한번에 투여되거나 또는 2 내지 4 회로 나뉘어서 투여된다. 일일 투여량은 필요에 따라 상술된 투여량을 초과할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은 각종 감염을 야기시키는 광범위한 미생물에 대해 활성이고, 이들 병원체에 의해 발생하는 질병을 치료, 예방 또는 경감시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 유효한 박테리아 또는 박테리아 유사 미생물의 예에는, 포도상구균, 화농연쇄구균, 용혈성 연쇄구균, 장내구균, 폐렴사슬구균, 펩토연쇄상구균, 임균, 대장균, 시트로박터균, 시겔라, 폐렴막대균, 엔테로박터균, 세라티아, 프로테우스속, 녹농균, 엔플루엔자균, 아시네토박터속, 캄필로박터속, 및 클라미디아 트라코마티스가 포함된다.
이들 병원체에 의해 일으켜지는 질병의 예에는 모낭염, 종기, 큰 종기, 단독, 연조직염, 림프관염, 생인손, 피부밑 농양, 땀샘염, 뭉친 여드름, 감염성 죽종, 직장주위농양, 유방염, 표재성 이차 감염, 예컨대 외상 감염, 화상 감염, 또는 수술창 감염, 후두인두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지확장증, 미만성범세기관지염, 만성 호흡 질환의 이차 감염, 폐렴, 깔때기콩팥염, 방광염, 전립샘염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 쓸개염, 쓸개관염, 시겔라증, 창자염, 부속기염, 자궁내감염, 바르톨린샘염, 눈꺼풀염, 다래끼, 눈물주머니염, 눈꺼풀판샘염, 각막궤양, 중이염, 굴염, 치주염, 치관주위염, 치성 염 (jaw inflammation), 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 및 피부감염이 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 이 유효한 마이코박테리움 종의 예에는 튜버클 바실리 (tubercle bacilli) (마이코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스 (M. bobis), 및 M. 아프리카넘 (M. africanum)) 및 비정형 마이코박테리아 (M. 칸사시 (M. cansasii), M. 마리넘 (M. marinum), M. 스크로풀라세움 (M. scrofulaceum), M. 아비움 (M. avium), M. 인트라셀룰러 (M. intracellulare), M. 제노피 (M. xenopi), M. 포르투이텀 (M. fortuitum), 및 M. 켈로내 (M. chelonae)) 가 포함된다. 이들 병원균에 의해 야기되는 마이코박테리아 감염은 결핵, 비정형 마이코박테리아 감염, 및 나병으로 광범위하게 분류된다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 감염은 폐 이외에, 흉강, 기관 및 기관지, 림프절, 전신 파종, 골관절, 수막 및 뇌, 소화 기관 (장 및 간), 피부, 유선, 눈, 중이 및 인두, 요로, 남성 성기, 및 여성 성기에서 관찰된다. 비정형 마이코박테리아 감염 (비결핵성 마이코박테리아 감염) 은 주로 폐에 영향을 미치고, 또한 국소 림프절염, 피부 연부 조직 감염, 골관절 또는 전신 파종-형 감염으로서 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 동물 감염의 원인인이 되는 각종의 미생물, 예를 들어 에스케리치아 (Escherichia), 살모넬라 (Salmonella), 파스테우렐라 (Pasteurella), 헤모필러스 (Haemophilus). 보르데텔라 (Bordetella), 포도상구균 및 마이코플라스마 (Mycoplasma) 에 유효하다. 구체적인 동물 질병의 예에는, 조류 질병, 예컨대 대장균 질병, 추백리 (pullorum disease), 가금 파라티프스 (fowl paratyphoid), 가금 콜레라 (fowl cholera), 감염성 코감기 (infectious coryza), 포도상구균 증 (staphylococcal disease), 및 마이코플라스마 감염; 돼지 질병, 예컨대 대장균 질병, 살모넬라균증 (salmonellosis), 파스테우렐라증 (pasteurellosis), 헤모피루스 감염 (hemophilus infection), 위축성 비염, 삼출성 표피염, 및 마이코플라스마 감염; 소 질병, 예컨대 대장균 질병, 살모넬라균증, 출혈성 패혈증, 마이코플라스마 감염, 우폐역, 및 유방염; 개 질병, 예컨대 대장균성 패혈증, 살모넬라균 감염, 출혈성 패혈증, 자궁축농증, 및 방광염; 고양이 질병, 예컨대 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필루스 감염, 자묘의 설사, 및 마이코플라스마 감염이 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 를 함유하는 항균제는 투여 방법에 따라 적절하게 선택될 수 있고, 통상 사용되고 있는 각종 제제를 제조하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 주요 제제로서 본 발명의 화합물을 함유하는 항균제 투약 형태의 예는, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제, 용약제, 시럽제, 엘릭시르 및 유성 또는 수성의 현탁제를 포함한다. 주사제는 안정화제, 방부제 또는 용액 보조제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 첨가제를 함유할 수 있는 용액을 용기 내에 저장한 다음 상기 용액을 동결전조하는 등으로써 형성되는 고형의 제제로부터 사용되기 이전에 제조될 수 있다. 하나의 투여량이 용기 내에 저장될 수 있거나, 또는 단일 용기 내에 다중 투여량이 저장될 수 있다. 외용 제제의 예에는, 용액제, 현탁제, 에멀젼제, 연고, 겔, 크림, 로션 및 스프레이가 포함된다. 고형 제제는, 활성 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 예에는 충전제, 결합제, 붕괴제, 용액 촉진제, 습윤제 및 윤활제가 포함된다. 액체 제제는, 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 첨가제로서 현탁화제, 또는 에멀젼화제가 포함될 수 있다.
다음으로, 제조예를 설명할 것이다.
제조예 1 [캡슐]:
실시예 11 의 화합물 100.0 mg
옥수수 전분 23.0 mg
칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 22.5 mg
히드록시메틸셀룰로오스 3.0 mg
마그네슘
스테아레이트
1.5
mg
총 150.0 mg
제조예 2 [용액 제제]:
실시예 11 의 제제 1 내지 10 g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2 g
에틸 p-옥시벤조에이트 0.1 g
순수 87.9 내지 98.4 g
총 100 g
제조예 3 [사료와 혼합된 분말]
실시예 17 의 화합물 1 내지 10 g
옥수수 전분 89.5 내지 98.5 g
무수 경질 규산 0.5 g
총 100 g
본 발명은 하기에 실시예를 참고로 하여 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명이 실시예에 국한되는 것은 아니며, 실시예는 어떤 의미로든지 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
[참조 실시예 1]
(S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르
[화학식 69]
이미다졸 (13.3 g, 196 mmol) 및 tert- 부틸디메틸실릴 클로라이드 (14.2 g, 94.1 mmol) 를 (S)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 (11.0 g, 93.1 mmol) 의 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 헥산으로 2 회 추출했다. 그 다음, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 서 증발시켜, 24 g (정량적) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.76-3.72 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.63-3.59 (1H, m), 2.65-2.57 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=6.84 Hz), 0.84 (9H, s), 0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s).
[참조 실시예 2]
(E)-(R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜트-2-엔 산 메틸 에스테르
[화학식 70]
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1M 용액, 86 mL) 을 -78℃ 에서 (S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 (20 g, 86.1 mmol) 의 디클로로메탄 (400 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 포화된 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음에 이를 실온으로 가열하는 동안 교반했다. 유기층을 분리한 다음 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스포닐리덴아세트산 메틸 에스테르 (32 g, 94.7 mmol) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 헥산을 생성 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여과로 제거했다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 25 g (정량적) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.94 (1H, dd, J=7.10, 15.90 Hz), 5.84 (1H, dd, J=1.20, 15.90 Hz), 3.73 (3H, s), 3.57-3.49 (2H, m), 2.53-2.46 (1H, m), 1.05 (3H, d, J=6.80 Hz), 0.89 (9H, s), 0.04 (6H, s).
[참조 실시예 3]
1-벤질-4-[(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 71]
N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민 (16.6 mL, 65.0 mmol) 을 (E)-(R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜트-2-엔 산 메틸 에스테르 (14 g, 54.2 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 용액에 첨가한 다음에, 트리플루오로아세트산 미량을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 포화 수를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제해 14.6 g (69%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 다음 단계에 분리하지 않고 사용했다.
[참조 실시예 4]
4-[(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
[화학식 72]
벤질옥시카르보닐 클로라이드 (10.2 mL, 71.5 mmol) 를 1-벤질-4-[(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (14.0 g, 35.8 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 중탄산나트륨 포화 수를 반응 혼합물에 첨가했다. 유 기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제해 13.9 g (89%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
[참조 실시예 5]
4-[(R)-2-히드록시-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
[화학식 73]
수소 플루오라이드-피리딘 (4 mL) 을 4-[(R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (6.0 g, 7.1 mmol) 의 피리딘 (20 mL) 중 빙냉 하 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 염산 및 염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조 및 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켜, 4.1 g (93%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무 색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
[참조 실시예 6]
4-[(R)-2-요오도-1-(메틸)에틸]-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
[화학식 74]
트리에틸아민 (2.7 mL, 19.1 mmol) 및 메실 클로라이드 (1.2 mL, 15.3 mmol) 를 4-[(R)-2-히드록시-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3 -메틸 에스테르 (4.1 g, 12.8 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 빙냉 하 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 용액의 혼합물과 배합했다. 유기층을 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 아세톤 (100 mL) 중에 용해했다. 나트륨 요오다이드 (4.1 g, 27.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생 성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물과 배합했다. 유기층을 포화 나트륨 티오술페이트 용액 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10:0 -> 7:3) 로 정제해 5.0 g (84%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.33 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.83-3.71 (4H, m), 3.58-3.51 (1H, m), 3.27-3.23 (1H, m), 3.18-3.09 (2H, m), 2.92-2.83 (1H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 1.81-1.75 (1H, m), 1.53-1.48 (1H, m), 1.06-1.01 (3H, m).
[참조 실시예 7]
(S)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-메틸 에스테르
[화학식 75]
칼륨 헥사메틸디실라지드의 톨루엔 (28 mL, 14.0 mmol) 중 0.5 M 용액을 4-[(R)-2-요오도-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (5.0 g, 11.5 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 용액에 아르곤 분위기 하, -78℃ 에서 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가열했다. 에틸 아세테이트로 추출, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:0 -> 7:3) 로 정제해 3.2 g (91%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.32 (5H, m), 5.17-5.14 (2H, m), 3.94 (0.5H, dd, J=10.86, 18.92 Hz), 3.76-3.69 (5H, m), 3.46 (0.5H, d, J=11.72 Hz), 3.36 (0.5H, dd, J=6.10, 11.47 Hz), 3.25 (0.5H, dd, J=8.06, 11.96 Hz), 3.06 (0.5H, t, J=8.30 Hz), 2.73-2.65 (1.5H, m), 2.13-2.09 (1.5H, m), 1.11 (1.5H, d, J=6.10 Hz), 0.94 (1.5H, brs).
[참조 실시예 8]
(S)-6-메틸-S-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3 -벤질 에스테르
[화학식 76]
1N 수산화나트륨 용액 (21 ml) 을 (S)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-메틸 에스테르 (3.2 g, 10.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 ml) 및 메탄올 (20 ml) 중 빙냉 하 혼합 용액에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 1 N 염산으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 3.0 g (정량적) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
[참조 실시예 9]
(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르 (광학 이성질체 A, 광학 이성질체 B)
[화학식 77]
트리에틸아민 (2.9 mL, 20.7 mmol) 및 디페닐 포스포아지드 (3.4 mL, 15.6 mmol) 를 (S)-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 (3.0 g, 10.4 mmol) 의 톨루엔 (60 mL) 중 용액에 실온에서 첨가한 다음, tert-부틸 알코올 (60 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 100℃ 에서 15 시간 동안 교반하면서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10:0 -> 8:2) 로 정제하여, 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물 (3.1 g) 을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 Chiralpak AD (2 cm, 헥산 : 이소프로필 알코올 = 92.5:7.5, 유속: 30 mL/min) 으로 분리해 1.48 g (40%) 의 제 1 분획인 무색 오일 (광학 이성질체 A) 및 1.38 g (37%) 의 제 2 의 분획인 무색 오일 (광학 이성질체 B) 을 수득했다.
광학 이성질체 A:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.81-4.76 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=10.70 Hz), 3.61-3.53 (3H, brm), 2.43-2.31 (2H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.14 (3H, d, J=6.80 Hz).
광학 이성질체 B:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.30 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.87-4.73 (1H, brm), 3.88-3.79 (1H, m), 3.72 (1H, d, J=11.00 Hz), 3.43-3.28 (2H, brm), 2.89-2.77 (1H, brm), 2.67-2.58 (1H, m), 2.32 (1H, t, J=11.70 Hz), 1.76-1.68 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.95-0.92 (3H, m).
더욱 극성인 이성질체 및 더욱 극성이 덜한 이성질체 간의 NMR 비교를 근거로 하여, 광학 이성질체 A 를 (1R, 5S, 6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르로 동정했고, 광학 이성질체 B 를 (1S,5R,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르로 동정했다.
[참조 실시예 10]
(1R, 5S, 6S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 78]
(1R,5S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르 (1.4 g, 3.9 mmol) 를 메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합 용매 중에 용해했다. 소량의 10% 팔라듐-탄소 (50% 습 (wet)) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 0.89 g (정량적) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.80 (1H, brs), 3.09 (1H, d, J=11.20 Hz), 3.02 (2H, dd, J=5.40, 11.20 Hz), 2.82 (2H, d, J=11.20 Hz), 2.27-2.22 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.60 Hz).
[참조 실시예 11]
(1S,5R,6S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0] 헵탄
[화학식 79]
(1S,5R,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르 (1.4 g, 3.8 mmol) 를 메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 의 혼합 용매 중에 용해했다. 소량의 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 0.85 g (정량적) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.88 (1H, brs), 3.06 (1H, d, J=12.00 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.71-2.61 (3H, m), 2.39-2.33 (1H, m), 1.58 (1H, dd, J=7.40, 12.80 Hz), 1.45 (9H, s), 0.94 (3H, d, J=6.80 Hz).
[실시예 1]
7-{(1R, 5S, 6S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0]헵트-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 80]
(1R,5S,6S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (870 mg, 3.84 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (1.25 g, 3.46 mmol) 를 디메틸 술폭사이드 (15 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (0.64 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정 및 건조했다. 침전물을 에탄올 (140 mL) 로 용해했다. 물 (30 mL) 및 트리에틸아민 (0.64 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 진한 염산 (25 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12.0 로 10 mol/L 수산화나트륨 용액을 빙냉하에서 이용해 조절한 다음, 염산으로 pH 7.4 로 조절한 후, 클로로포름-메탄올 (9:1) 로 8 회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올로 용해하고 불용물을 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 생성 분말을 감압하에서 건조시켜 562 mg (35%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.49 (1H, brs), 7.70 (1H, d, J=13.70 Hz), 5.03-4.85 (1H, m), 4.09-4.03 (1H, m), 3.90 (1H, d, J=10.50 Hz), 3.67 (3H, s), 3.48 (1H, d, J=10.50 Hz), 3.03 (1H, d, J=10.50 Hz), 2.44 (1H, dd, J=12.00, 8.80 Hz), 2.15 (1H, t, J=5.10 Hz), 1.92-1.84 (1H, m), 1.69-1.62 (1H, m), 1.61-1.49 (1H, m), 1.14 (3H, d, J=7.10 Hz).
분석; C21H23F2N3O4·0.7H2O·0.2EtOH 에 대한 계산치: C, 58.25; H, 5.85; F, 8.61; N, 9.52. 실측치: C, 58.22; H, 5.84; F, 8.47; N, 9.37.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
[실시예 2]
7-{(1S,5R,6S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵트-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 81]
(1S,5R,6S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (820 mg, 3.62 mmol) 및 6,7- 디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (1.18 g, 3.26 mmol) 를 디메틸 술폭사이드 (15 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (0.61 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 용 액을 얼음으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 침전물을 에탄올 (120 mL) 중에 용해했다. 물 (30 mL) 및 트리에틸아민 (0.61 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 진한 염산 (25 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 클로로포름으로 세정했다. 수성층을 pH 12.0 으로 10 mol/L 수산화나트륨 용액을 빙냉하에서 이용해 조절한 다음, 염산으로 pH 7.4 로 조절한 후, 클로로포름-메탄올 (9:1) 로 6 회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올 중에 용해하고 불용물을 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증발시키고 생성 분말을 감압하에서 건조시켜 1.1 g (72%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.46 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.72 (1H, d, J=13.70 Hz), 5.10-4.90 (1H, m), 4.07-4.02 (1H, m), 3.75 (1H, d, J=11.20 Hz), 3.64 (3H, s), 3.64-3.59 (1H, m), 3.49-3.47 (1H, m), 3.09 (1H, d, J=10.00 Hz), 2.68-2.60 (1H, m), 2.51 (1H, t, J=7.30 Hz), 2.20 (1H, t, 10.5 Hz), 1.85 (1H, dd, J=8.50, 12.70 Hz), 1.63-1.42 (2H, m), 0.96 (3H, d, J=7.30 Hz).
분석; C21H23F2N3O4·0.7H2O 에 대한 계산치: C, 58.38; H, 5.69; F, 8.79; N, 9.73. 측정치: C, 58.24; H, 5.69; F, 8.59; N, 9.52.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
[실시예 3]
10-{(1S,5R,6S)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0] 헵트-3-일}-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de] [1, 4] 벤족사진-6-카르복실산
[화학식 82]
(1S,5R,6S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (546.3 mg, 2.41 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (12 mL) 중에 용해했다. 9, 10-디플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1,2,3- de] [1, 4] 벤족사진-6-카르복실산-BF2 킬레이트 (794.1 mg, 2.41 mmol) 및 트리에틸아민 (1221 mg, 12.07 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 5 일 동안 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (135 mL) 및 트리에틸아민 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 80℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 (short) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 미정제물 (crude) 을 진한 염산 중에 용해하고, 디클로로메탄으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 0℃ 에서 수성 수산화나트륨을 이용해 조절한 다음, 염산으로 pH 7.4 로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 고체를 에탄올로 세정하고 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (695 mg) 을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 122-124℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.31 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=13.67 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.84 Hz), 4.46 (1H, d, J=11.47 Hz), 4.30 (1H, d, J=11.47 Hz), 3.71 (1H, d, J=10.74 Hz), 3.45 (1H, d, J=9.77 Hz), 3.27 (1H, t, J=8.79 Hz), 3.09 (1H, d, J=9.77 Hz), 2.58-2.56 (1H, m), 2.37 (1H, t, J=7.81 Hz), 2.12 (1H, t, J=11.47 Hz), 1.78 (1H, dd, J=12.33, 8.42 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.59 Hz), 0.94 (3H, d, J=7.08 Hz).
분석; C20H22FN3O4·H2O 에 대한 계산치: C, 59.25; H, 5.97; N, 10.36; F, 4.69. 실측치: C, 59.41; H, 5.65; N, 10.36; F, 4.97.
MS (EI) m/z: 388 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2956, 2929, 2866, 1716, 1612, 1579, 1523, 1450, 1385, 1335, 1298, 1255 cm-1.
[참조 실시예 12]
(R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르
[화학식 83]
이미다졸 (6.44 g, 42.8 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.05 g, 88.8 mmol) 를 (R)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 (5.0 g, 42.33 mmol) 의 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 헥산으로 2 회 추출했다. 이어서, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켜, 9.3 g (95%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.76-3.72 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.63-3.59 (1H, m), 2.65-2.57 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=6.84 Hz), 0.84 (9H, s), 0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s).
[참조 실시예 13]
(E)-(S)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜트-2-엔 산 메틸 에스테르
[화학식 84]
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1M 용액, 17.2 mL) 를 (R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 (4.O g, 17.2 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반했다. 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 그 다음에 실온으로 가열하는 동안에 교반했다. 유기층을 분리한 다음 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켜 알데히드 (3.5 g) 를 무색 오일로서 수득했다. 알데히드를 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해했다. 트리페닐포스포닐리덴아세트산 메틸 에스테르 (7.08 g, 20.75 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제해 3.8 g (85%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.94 (1H, dd, J=7.10, 15.90 Hz), 5.84 (1H, dd, J=1.20, 15.90 Hz), 3.73 (3H, s), 3.57-3.49 (2H, m), 2.53-2.46 (1H, m), 1.05 (3H, d, J=6.80 Hz), 0.89 (9H, s), 0.04 (6H, s).
[참조 실시예 14]
1-벤질-4-[(S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 85]
N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민 (2.97 mL, 11.6 mmol) 을 (E)-(S)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜트-2-엔 산 메틸 에스테르 (2.5 g, 9.67 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 첨가한 다음, 미량의 트리플루오로아세트산을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 포화 수를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제해 3.0 g (78%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
[참조 실시예 15]
4-[(S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
[화학식 86]
벤질옥시카르보닐 클로라이드 (3.25 mL, 22.8 mmol) 를 1-벤질-4-[(S)-2- (tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (2.97 g, 7.58 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 중탄산나트륨 포화 수를 반응 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제해 3.1 g (96%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사 용했다.
[참조 실시예 16]
4-[(S)-2-히드록시-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
[화학식 87]
수소 플루오라이드-피리딘 (2 mL) 을 4-[(S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (6.O g, 7.1 mmol) 의 피리딘 (20 mL) 중 빙냉 하 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 교반했다. 추가 2 mL 의 수소 플루오라이드-피리딘을 첨가하고, 혼합물을 23 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N 염산 및 염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조 및 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켜, 4.5 g (정량적) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.31 (5H, m), 5.13 (2H, brs), 3.87-3.75 (2H, brm), 3.72 (3H, s), 3.52-3.47 (3H, m), 3.27-3.11 (1H, m), 2.98-2.90 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 1.82-1.66 (2H, m), 0.95 (3H, d, J=19.80 Hz).
[참조 실시예 17]
4-[(S)-2-요오도-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
[화학식 88]
트리에틸아민 (3.4 mL, 24 mmol) 및 메실 클로라이드 (1.5 mL, 19.2 mmol) 를 4-[(S)-2-히드록시-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (5.1 g, 16 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 빙냉하 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 용액의 혼합물과 배합했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 잔류물을 아세톤 (100 mL) 중에 용해했다. 나트륨 요오다이드 (4.8 g, 32 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물과 배합했다. 유기층을 나트륨 티오술페이트 포화 용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:0 -> 7:3) 로 정제해 6.5 g (94%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.83-3.71 (4H, m), 3.58-3.51 (1H, m), 3.27-3.23 (1H, m), 3.18-3.09 (2H, m), 2.92-2.83 (1H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 1.59-1.48 (2H, m), 1.02 (3H, d, J=6.60 Hz).
[참조 실시예 18]
(R)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-메틸 에스테르
[화학식 89]
칼륨 헥사메틸디실라지드의 톨루엔 (33 mL, 16.5 mmol) 중 0.5 M 용액을 4-[(S)-2-요오도-1-(메틸)에틸]피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (6.4 g, 14.8 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 용액에, 아르곤 분위기 하, -78℃ 에서 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가열했다. 에틸 아세테이트로 추출, 황산마그네슘으로 건조 및 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:0 -> 7:3) 로 정제해 3.5 g (78%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.18 (2H, brs), 3.97-3.89 (1H, m), 3.77-3.69 (4H, m), 3.46 (1H, d, J=11.70 Hz), 3.25 (1H, dd, J=12.10, 7.90 Hz), 3.08-3.03 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 1.51-1.57 (1H, m), 0.94 (3H, brs).
[참조 실시예 19]
(R)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르
[화학식 90]
1N 수산화나트륨 용액 (23 mL) 을 (R)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3 -벤질 에스테르 1-메틸 에스테르 (3.5 g, 11.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 빙냉하 혼합 용액에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 1N 염산으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 3.4 g (정량적) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.38-7.30 (5H, m), 5.19 (2H, brs), 4.00-3.91 (1H, m), 3.81-3.70 (1H, m), 3.50 (1H, d, J=11.70 Hz), 3.27 (1H, dd, J=11.70, 7.80 Hz), 3.11 (1H, t, J=7.70 Hz), 2.80-2.66 (2H, m), 0.95 (3H, s).
[참조 실시예 20]
(R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르 (광학 이성질체 C, 광학 이성질체 D)
[화학식 91]
트리에틸아민 (3.2 mL, 22.8 mmol) 및 디페닐 포스포아지드 (3.7 mL, 17.1 mmol) 를 실온에서 (R)-6-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0] 헵탄-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 (3.3 g, 11.4 mmol) 의 톨루엔 (70 mL) 중 용액에 첨가한 다음, tert-부틸 알코올 (70 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 100℃ 에서 15 시간 동안 교반하면서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:0 -> 8:2) 로 정제해 3.5 g 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 부분입체이성질체를 Chiralpak AD (2 cm, 헥산 :이소프로필 알코올 = 92.5:7.5, 유속: 30 mL/min) 로 분리해 1.72 g (42%) 의 제 1 의 분획인 무색 오일 (광학 이성질체 C) 및 1.68 g (41%) 의 제 2 의 분획인 무색 오일 (광학 이성질체 D) 을 수득했다.
광학 이성질체 C:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.30 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.87-4.73 (1H, brm), 3.88-3.79 (1H, m), 3.72 (1H, d, J=11.00 Hz), 3.43-3.28 (2H, brm), 2.89-2.77 (1H, brm), 2.67-2.58 (1H, m), 2.32 (1H, t, J=11.70 Hz), 1.76-1.68 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.95-0.92 (3H, m).
광학 이성질체 D:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.81-4.76 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=10.70 Hz), 3.61-3.53 (3H, brm), 2.43-2.31 (2H, m), 1.92-1.86 (1H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.14 (3H, d, J=6.80 Hz).
NOE 테스트 결과를 기초로 하여, 광학 이성질체 C 를 (1R, 5S,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르로 동정하였고, 광학 이성질체 D 를 (1S,5R,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르로 동정했다.
[참조 실시예 21]
(1R,5S,6R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 92]
(1R,5S,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르 (180 mg, 0.59 mmol) 를 메탄올 (5 mL) 중에 용해했다. 소량의 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 114 mg (85%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.88 (1H, brs), 3.06 (1H, d, J=12.00 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.71-2.61 (3H, m), 2.39-2.33 (1H, m), 1.58 (1H, dd, J=12.80, 7.40 Hz), 1.45 (9H, s), 0.94 (3H, d, J=6.80 Hz).
[참조 실시예 22]
(1S,5R,6R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 93]
(1S,5R,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-카르복실산 벤질 에스테르 (1.1 g, 3.1 mmol) 를 메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 혼합 용매 중에 용해했다. 소량의 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 0.7O g (정량적) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.80 (1H, brs), 3.09 (1H, d, J=11.20 Hz), 3.02 (2H, dd, J=11.20, 5.40 Hz), 2.82 (2H, d, J=11.20 Hz), 2.27-2.22 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.60 Hz).
[실시예 4]
7-{(1R,5S,6R)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵트-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 94]
(1R,5S,6R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (114 mg, 0.50 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (155 mg, 0.43 mmol) 를 디메틸 술폭사이드 (2 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (0.084 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 12 시간 교반했다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집, 물로 세정한 다음 건조시켰다. 침전물을 에탄올 (20 mL) 중에 용해했다. 물 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.084 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 진한 염산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12.0 으로 10 mol/L 수산화나트륨 용액을 빙냉하에서 이용해 조절한 다음 염산을 이용해 pH 7.4 로 조절한 후, 클로로포름-메탄올 (9:1) 로 8 회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올 중에 용해하고, 불용물을 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 분말을 감압하에서 건조시켜 70 mg (39%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.50 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=13.67 Hz), 5.02-4.84 (1H, m), 4.07-4.03 (1H, m), 3.74 (1H, d, J=10.25 Hz), 3.62 (3H, s), 3.60-3.56 (2H, m), 2.94 (1H, d, J=10.25 Hz), 2.63-2.55 (1H, m), 2.51-2.47 (1H, m), 2.24-2.18 (1H, m), 1.85 (1H, dd, J=12.57, 7.93 Hz), 1.69-1.48 (2H, m), 0.87 (3H, d, J=6.84 Hz).
분석; C21H23F2N3O4·0.4H2O·0.3EtOH 의 계산치: C, 58.90; H, 5.86; F, 8.63; N, 9.54. 실측치: C, 58.84; H, 5.78; F, 8.66; N, 9.51.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
[실시예 5]
7-{(1S,5R,6R)-1-아미노-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵트-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린- 3-카르복실산
[화학식 95]
(1S,5R,6R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (705 mg, 3.12 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (1.07 g, 2.96 mmol) 를 디메틸 술폭사이드 (12 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (0.52 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 12 시간 교반했다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 침전물을 에탄올 (120 mL) 중에 용해했다. 물 (30 mL) 및 트리에틸아민 (0.52 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 진한 염산 (25 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12.0 으로 10 mol/L 수산화나트륨 용액을 빙냉하에서 이용해 조절한 다음, 염산을 이용해 pH 7.4 로 조절 한 후, 클로로포름-메탄올 (9:1) 로 8 회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올 중에 용해하고, 불용물을 여과로 제거했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 분말을 감압하에서 건조시켜 740 mg (57%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.70 (1H, d, J=13.67 Hz), 5.07-4.88 (1H, m), 4.08-4.03 (1H, m), 3.73-3.63 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.55-3.51 (1H, m), 3.18 (1H, d, J=10.50 Hz), 2.40 (1H, dd, J=12.21, 8.79 Hz), 2.13 (1H, t, J=5.13 Hz), 1.95-1.89 (1H, m), 1.16 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.66-1.57 (2H, m), 1.56-1.44 (1H, m).
분석; C21H23F2N3O4·HCl·1.3H2O·0.6EtOH 의 계산치: C, 52.60; H, 6.00; Cl, 6.99; F, 7.50; N, 8.29. 실측치: C, 52.35; H, 5.74; Cl, 6.84; F, 7.54; N, 8.01.
MS (ESI); m/z: 420 (M+H)+.
[참조 실시예 23]
(3R)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (덜한 극성의 이성질체)
(3S)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (더한 극성의 이성질체)
[화학식 96]
5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 g, 104 mmol) 및 알릴 브로마이드 (62.71 g, 518 mmoL) 를 디메틸포름아미드 (300 mL) 중에 용해하고, 분위기를 아르곤으로 대체했다. 수소화나트륨 (55% 오일 분산물, 11.3 g, 259 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반했다. 10% 타르타르산 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감 압하에서 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 80:20 -> 65:35) 으로 분리 및 정제해 15.8 g (46%) 의 무색 오일을 제 1 의 분획 (덜한 극성의 이성질체) 으로서 수득하고, 15.1 g (44%) 의 무색 오일을 제 2 의 분획 (더한 극성의 이성질체) 으로서 수득했다. 생성한 더한 극성의 이성질체를 실온에서 방치해 결정화시켰다.
각 이성질체의 3-위치에서의 절대 배치는, 더한 극성의 이성질체를 생성물로 전환시킨 후 참조 실시예 24 에 기술한 생성물의 X-선 결정학을 근거로 하여 결정했다.
덜한 극성의 이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.26 (5H, m), 5.52-5.42 (2H, m), 4.95 (1H, dd, J=10.30, 1.00 Hz), 4.78 (1H, dd, J=17.10, 1.20 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.86 (1H, d, J=17.10 Hz), 2.80 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.35 (1H, d, J=17.10 Hz), 2.27 (1H, dd, J=13.70, 6.80 Hz), 2.16 (1H, dd, J=13.70, 7.80 Hz), 1.52 (3H, d, J=7.30 Hz), 1.44 (9H, s).
더한 극성의 이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.24 (5H, m), 5.72-5.62 (1H, m), 5.49 (1H, q, J=7.20 Hz), 5.15 (1H, s), 5.13-5.10 (1H, m), 3.28 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.16 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.88 (1H, d, J=17.10 Hz), 2.48-2.35 (3H, m), 1.51 (3H, d, J=7.10 Hz), 1.35 (9H, s).
[참조 실시예 24]
(3S)-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (더한 극성의 이성질체로부터 유도됨)
[화학식 97]
(3S)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (더한 극성의 이성질체) (51.5 g, 0.156 mol) 를 테트라히드로푸란 (780 mL) 중에 용해했다. 이어서, 9-BBN 의 테트라히드로푸란 (345 mL, 0.173 mol) 중 0.5 M 용액을, 0℃ 의 내부 온도에서 냉염조 (ice salt bath) 에서 냉각 및 교반 하, 질소 스트림 내 적하 깔때기로부터 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 다음 후속해서 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 다시 냉염조에서 냉각하고, 9-BBN 의 테트라히드로푸란 (156 mL, 78 mmol) 중 0.5 M 용액을 2℃ 의 내부 온도에서 적하 깔때기로부터 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안, 그 다음에는 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉염조에서 다시 냉각하고, 9-BBN 의 테트라히드로푸란 (120 mL, 60 mmol) 중 0.5 M 용액을 2℃ 의 내부 온도에서 적하 깔때기로부터 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안, 그 다음 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉염조에서 다시 냉각하고, 780 mL 의 1N 수산화나트륨 용액을 15 분에 걸쳐서 0℃의 내부 온도에서 적가했다 (내부 온도: 2℃ 이하). 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 78 mL 의 30% 과산화수소 용액을 4℃ 이하의 내부 온도에서 30 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온도에서 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 1.6 L 의 디에틸 에테르를 첨가했다. 1.6 L 의 중탄산나트륨 포화 용액 첨가 후, 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출했다. 조합된 유기층을 염수, 10% 시트르산 용액, 10% 나트륨 티오술페이트 용액에 이어 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용해, 메탄올-클로로포름 (1:50, v/v) 의 혼합 용매로 용리했다. 목표 물질을 함유하는 분획을 조합하고 농축하고 감압하에서 건조시켜 40.61 g (74.9%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 또한, 표제 화합물의 일부를 디에틸 에테르로 재결정화해 정제해 X-선 결정학에 사용되는 침상의 결정을 수득했다. 그 결과, 상기 생성물의 3-위치에서의 절대 배치는 (3S)-배치로서 결정되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.24 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.62 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.34 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.14 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.95 (1H, d, J=17.1 Hz), 2.33 (1H, d, J=16.8 Hz), 1.88-1.67 (3H, m), 1.51 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.54-1.47 (1H, m), 1.33 (9H, s).
[표 1]
X-선 결정학 조건:
결정 크기 0.36 mm x 0.18 mm x 0.08 mm
방사 CuK
(1.54178 Å)
튜브 전류 50 kV
튜브 전압 80 mA
회절계 AFC7R
온도 25℃
화학식 C20H29NO4
화학식량 347.45
결정 시스템 사방정계
공간군 P21212
Z 값 4
셀 매개변수 a = 13.2806(14) Å b = 26.6894(16) Å
c = 5.8585(11) Å
dcalc 1.11 g/㎤
측정된 반사율 번호 1828 (독특)
μ 6.19 cm-1
상 측정 직접 방법 (소프트웨어; SIR92)
상 정제 완전 행렬 최소자승법 (Full matrix least-square)
데이타를 상기 표에 나타낸 측정 조건에서 수집한 다음, 초기 상을 직접 방법으로 측정하고, 상기 상을 완전 행렬 최소자승법으로 정밀화하였다. 정밀화를 위해, 이방성 온도 인자를 수소가 아닌 원자에 적용하고, 수소 원자의 위치를 산출로 결정해 좌표를 고정했다. 상기 분석 결과로서, 상기 화합물의 상대적인 배치는 도 1 의 ORTEP 도형으로 나타낸 바와 같다. 비대칭 탄소 b 의 절대 배치는 공지된 절대 배치를 갖는 비대칭 탄소 a 로부터 결정하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
[참조 실시예 25]
(3S)-5-옥소-3-(2-옥소에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 98]
(3S)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.29 g, 10.0 mmol) 의 메탄올 (100 mL) 중 용액을 -74℃ 에서 오존으로 버블링 (bubbling) 했다. 반응 용액이 청색으로 변하는 경우, 오존 버블링을 멈춘 다음 용액을 질소로 동일한 온도에서 버블링하였다. 나트륨 보로히드라이드 (568 mg) 를 동일한 온도에서 첨가하고, -40℃ 로 가열하는 동안, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액 (50 mL) 에 부은 다음, 혼합물을 충분히 교반했다. 메탄올 성분을 증발시킨 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL, 100 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL x 2) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 슬러리로 농축시켰다. 헥산을 생성 잔류물에 첨가하고, 슬러리를 교반했다. 고체를 여과 수집하고, 건조시켜, 1.70 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 여과물을 농축하고, 헥산을 생성 잔류물에 첨가하고 슬러리를 교반했다. 고체를 여과로 수집해 0.66 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 동일한 작업을 반복해서 0.35 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (총 수율: 2.71 g, 82%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.71 (1H, s), 7.35-7.24 (5H, m), 5.50 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.41 (1H, d, J=10.5 Hz), 3.20 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.98 (1H, d, J=17.1 Hz), 2.92 (1H, d, J=17.8 Hz), 2.87 (1H, d, J=17.8 Hz), 2.37 (1H, d, J=17.1 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.31 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
[참조 실시예 26]
(3S)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 99]
나트륨 보로히드라이드 (465 mg) 를 (3S)-5-옥소-3-(2-옥소에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.71 g, 8.19 mmol) 의 메탄올 중 -40℃ 에서의 용액에 첨가했다. 실온으로 가열한 후, 10% 시트르산 용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 10% 시트르산 용액 (10 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출한 다음 유기층을 조합하고 염수 (50 mL x 2) 로 세정했다. 생성 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1 -> 0:1 -> 에틸 아세테이트-메탄올 = 10:1) 로 정제해 2.20 g (81%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.24 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.73-3.64 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.23 (1H, d, J=10.2 Hz), 2.97 (1H, d, J=17.0 Hz), 2.41 (1H, d, J=17.0 Hz), 2.05 (1H, dt, J=14.0, 6.8 Hz), 1.91 (1H, dt, J=14.0, 6.6 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
[참조 실시예 27]
(3S)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 100]
트리에틸아민 (3.0 mL, 21.8 mmol) 을 (3S)-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.42 g, 7.25 mmol) 의 디클로로메탄 (70 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각했다. tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (2.50 mL, 10.9 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반했다. 얼음 조각을 첨가하고 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL, 100 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수 (50, mL) 로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 용매를 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1) 로 정제해, 2.84 g (88%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.22 (5H, m), 5.45 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.62-3.57 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.26 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.93 (1H, d, J=17.0 Hz), 2.42 (1H, d, J=17.0 Hz), 1.98 (1H, dt, J=13.7, 6.8 Hz), 1.88 (1H, dt, J=13.7, 6.7 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.31 (9H, s)
[참조 실시예 28]
(3S)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 101]
리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 (4.10 mL) 중 1.8 M 용액을 (3S)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 테트라히드로푸란 중 용액에 질소 분위기 -73℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온도에서 15 분 동안 교반한 후, N-플루오로벤젠술폰이미드 (2.63 g, 8.33 mmol) 의 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 용액을 15 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 가열했다. 반응 용액을 에 틸 아세테이트 (100 mL) 및 1 mol/mL 염산 (50 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL x 2) 로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄을 생성 잔류물에 첨가해 슬러리를 제조하고, 고체를 여과로 제거했다. 여과물을 농축시키고, 생성 고체를 여과로 제거했다. 여과물을 추가로 농축시켜, 3.44 g 의 미정제 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. 생성 미정제물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
[참조 실시예 29]
(3S)-4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 102]
아세트산 (0.66 mL, 11.54 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트 라히드로푸란 (8.3 mL, 8.3 mmol) 중 1M 용액을 순서대로 미정제 (3S)-3-[2- (tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.44 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액에 질소 분위기 하, 0℃ 에서 첨가했다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 의 혼합물에 부은 다음 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL x 2) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제해 2.06 g (91%, 두 단계) 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.26 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (1H, d, J=51.7 Hz), 3.78-3.69 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J=1.1, 10.5 Hz), 3.30 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.10 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (9H, s).
[참조 실시예 30]
(3S)-3-(2-브로모에틸)-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘- 3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 103]
카본 테트라브로마이드 (1.88 g, 5.68 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.49 g, 5.68 mmol) 을 순차적으로 (3S)-4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.66 g, 4.74 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하 0℃ 에서 첨가했다. 실온으로 가열한 후, 반응 용액을 1 시간 동안 교반하고 약 5 mL 로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 -> 헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제해 2.17 g (91%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.25 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (1H, d, J=51.5 Hz), 3.39 (1H, ddd, J=5.5, 10.7, 11.0 Hz), 3.30-3.23 (3H, m), 2.42 (1H, dddd, J=1.2, 5.5, 11.0, 14.2 Hz), 2.32 (1H, dddd, J=2.4, 5.5, 10.7, 14.2 Hz), 1.57 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.33 (9H, s).
[참조 실시예 31]
(1S,5R)-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 104]
리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (5.02 mL) 중 1.0 M 용액을 (3S)-3-(2-브로모에틸)-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.04 g, 4.92 mmol) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 용액에 질소 분위기 하, -72℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반한 다음 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 10% 시트르산 용액 (2 mL) 으로 켄칭 (quenching) 한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 10% 시트르산 용액 (20 mL) 의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출한 후, 유기층을 염수 (20 mL x 2) 로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제해 1.41 g (86%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37-7.26 (5H, m), 5.57 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.53 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J=4.9, 10.7 Hz), 2.76-2.51 (3H, m), 1.57 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.42 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
[참조 실시예 32]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 105]
트리플루오로아세트산 (10 mL) 을 (1S,5R)-1-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.06 g, 3.18 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에서 농축했다. 톨루엔 (40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 트리플루오로아세트산을 증발로 제거했다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜 미정제 카르복실산을 담황색 고체로서 수득했다.
트리에틸아민 (0.89 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.75 mL) 를 상기에서 수득한 미정제 카르복실산의 톨루엔 (10 mL) 및 tert-부틸 알코올 (10 mL) 중 용액에 순차적으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안, 40℃ 에서 1 시간 동 안, 및 나아가 90℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1 -> 3:2) 로 정제해 811 mg (73%) 의 표제 화합물을 백색 무정형으로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 5.59 (1H, q, J=7.3 Hz), 5.36 (1H, br), 3.68 (1H, br), 2.96 (1H, brd, J=10.0 Hz), 2.66-2.45 (2H, m), 2.39 (1H, br), 1.72 (1H, dt, J=12.9, 9.0 Hz), 1.56 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.40 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
[참조 실시예 33]
(1R, 5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3 -아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 106]
보란-테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중 1.16 M 용액을 (1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]- 3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (811 mg, 2.33 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중 용액에 0℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 5 시간 동안 교반한 다음 -10℃ 로 냉각시켰다. 에탄올 (9.0 mL) -물 (1.0 mL) 의 혼합물을 조심스럽게 적가했다. 트리에틸아민 (3.0 mL) 의 적가 후, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 농축하고, 침전된 백색 고체를 셀라이트 (celite) 를 통해 여과로써 제거했다. 침전물을 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 4:1) 로 정제해 530 mg (68%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.18 (5H, m), 5.19 (1H, br), 3.37 (1H, q, J=6.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J=1.7, 9.0 Hz), 3.13 (1H, brd, J=8.3 Hz), 2.49-2.38 (2H, m), 2.23 (1H, m), 2.13-2.08 (2H, m), 2.00 (1H, m), 1.39 (9H, brs), 1.36 (3H, d, J=6.8 Hz).
[참조 실시예 34]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 107]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (50% 습, 50 mg) 를 (1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (530 mg, 1.58 mmol) 의 에탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 50℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 321 mg 의 미정제 아민을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 3.07-3.00 (2H, m), 2.87-2.80 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.03-1.95 (2H, m), 1.67 (1H, dt, J=12.0, 9.0 Hz), 1.34 (9H, s), 1.00 (1H, dd, J=2.1, 6.2 Hz).
[실시예 6]
7-[(1R, 5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 108]
6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (577 mg, 1.60 mmol) 및 트리에틸아민 (0.699 mL, 5.02 mmol) 을 순서대로 (1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (미정제; 321 mg) 의 디메틸 술폭사이드 (5.0 mL) 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 40℃ 에서 24 시간 동안 교반하면서 가열했다. 트리에틸아민 (0.35 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 17 시간 동안 추가 교반했다. 이어서, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (58 mg) 및 트리에틸아민 (0.125 mL) 을 첨가했다. 추가로, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (480 mg, 240 mg) 및 트리에틸아민 (0.389 mL, 0.195 mL) 을 6 시간 및 24 시간 후 각각 첨가했다. 최종 시약 첨가 후, 혼합물을 5.5 시간 동안 교반했다. 이어서, 에탄올 : 물 = 4:1 (30 mL) 및 트리에틸아민 (4.5 mL) 의 혼합물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용 해하고, 10% 시트르산 용액 (30 mL), 물 (30 mL x 2), 및 염수 (30 mL) 로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물 (890 mg) 을 진한 염산 (4.0 mL) 중에 용해하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응 용액을 6 M 염산으로 희석하고 클로로포름 (5 mL x 15) 으로 세정했다. 수성 층을 빙냉 하 포화 수산화나트륨 용액을 이용해 pH 13.2 로 조절한 다음 염산을 이용해 pH 7.4 로 조절한 후, 클로로포름 (80 mL x 3) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과로 제거했다. 그 다음에, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 충분히 진공 하에서 건조시킨 다음 클로로포름:메탄올 = 10:1 의 혼합 용매 중에 용해하고, 막 필터를 통해 여과했다. 여과물을 감압하에서 농축하여 황갈색 고체를 수득했다. 생성 고체를 에탄올-암모니아수로부터 재결정화시켜 정제해 193 mg (33%) 의 표제 화합물을 담황색 침상 결정을 수득했다.
mp: 235℃ (dec.).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.48 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.73 (1H, d, J=13.4 Hz), 4.96 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.60 (1H, brd, J=10.4 Hz), 3.52 (1H, m), 3.42 (1H, brd, J=10.4 Hz), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 1.99-1.92 (2H, m), 1.70-1.52 (2H, m).
분석; C20H20F3N3O4에 대한 계산치: C, 56.74; H, 4.76; F, 13.46; N, 9.92. 실측치: C, 56.68; H, 4.71; F, 13.15; N, 9.86.
HRMS (FAB); m/z C20H21F3N3O4 (M+H)+에 대한 계산치: 424.1484. 실측치: 424.1475.
IR (ATR) ν: 2938, 2842, 1720, 1616, 1544, 1511, 1450, 1436, 1365, 1324, 1276, 1222, 1180, 1159, 1135, 1052, 1010, 931 cm-1.
[참조 실시예 35]
(3S)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 109]
리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 (3.10 mL) 중 1.8 M 용액을 (3S)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.24 g, 5.00 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하, -72℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온 도에서 10 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.34 mL, 5.50 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반한 다음, -10℃ 로 10 분에 걸쳐 가열했다. 그런 이 후에, 10% 시트르산 수용액 (5 mL) 을 첨가했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 10% 시트르산 용액 (50 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL x 2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여과물을 이어서 감압하에서 농축했다. 생성한 암갈색 잔류물을 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.34-7.23 (5H, m), 5.46 (0.5H, q, J=7.1 Hz), 5.45 (0.5H, q, J=7.1 Hz), 3.73-3.54 (2H, m), 3.37 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.36-3.31 (1H, m), 3.28 (0.5H, d, J=10.2 Hz), 2.75 (0.5H, q, J=7.3 Hz), 2.40 (0.5H, q, J=7.3 Hz), 2.03 (0.5H, m), 1.92 (0.5H, ddd, J=5.4, 7.2, 13.8 Hz), 1.83 (0.5H, m), 1.71 (0.5H, m), 1.51 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.50 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.35 (4.5H, s), 1.34 (4.5H, s), 1.21 (1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.12 (1.5H, d, J=7.3 Hz), 0.88 (2x4.5H, s), 0.03 (2x1.5H, s), 0.02 (1.5H, s), 0.01 (1.5H, s).
[참조 실시예 36]
(3S)-3-(2-히드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카 르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 110]
상술된 미정제 (3S)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-메틸-5-옥소- 1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에서 용해했다. 이어서, 아세트산 (0.572 mL, 10.0 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 (10.0 mL, 10.0 mmol) 중 1 M 용액을 순차적으로 질소 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 염수 (50 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1 -> 1:2) 로 정제해 1.56 g (90%, 두 단계) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.34-7.25 (5H, m), 5.46 (0.5H, q, J=7.1 Hz), 5.45 (0.5H, q, J=7.1 Hz), 3.73-3.62 (2H, m), 3.35 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.33 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.26 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.25 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 2.78 (0.5H, q, J=7.3 Hz), 2.42 (0.5H, q, J=7.3 Hz), 2.13 (0.5H, dt, J=14.2, 6.6 Hz), 2.00 (0.5H, dt, J=14.2, 6.8 Hz), 1.84 (0.5H, dt, J=14.2, 6.4 Hz), 1.71 (0.5H, dt, J=14.2, 6.4 Hz), 1.52 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.50 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.37 (4.5H, s), 1.35 (4.5H, s), 1.22 (1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.14 (1.5H, d, J=7.3 Hz).
[참조 실시예 37]
(3S)-3-(2-브로모에틸)-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 111]
카본 테트라브로마이드 (1.64 g, 4.95 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.30 g, 4.95 mmol) 을 (3S)-3-(2-히드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-1-(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.56 g, 4.50 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하 0℃ 에서 순차적으로 첨가했다. 실온으로 가열 한 후, 반응 용액을 10 분 동안 교반하고 약 5 mL 로 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 -> 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1 -> 1.5:1) 로 정제해 1.30 g (70%) 의 부분입체이성질체 혼합물 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.26 (5H, m), 5.47 (0.5H, q, J=7.1 Hz), 5.46 (0.5H, q, J=7.1 Hz), 3.35-3.19 (3H, m), 3.14 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.13 (0.5H, d, J=10.5 Hz), 2.80 (0.5H, q, J=7.4 Hz), 2.48-2.39 (1H, m), 2.30 (0.5H, ddd, J=6.2, 10.4, 13.9 Hz), 2.19-2.02 (1H, m), 1.54 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.52 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.37 (4.5H, s), 1.36 (4.5H, s), 1.22 (1.5H, d, J=7.4 Hz), 1.14 (1.5H, d, J=7.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
[참조 실시예 38]
(1S,5S)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 112]
리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (3.8 mL, 3.80 mmol) 중 1.0 M 용액을 (3S)-3-(2-브로모에틸)-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.30 g, 3.17 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에, 질소 분위기 하, -72℃ 에서 7 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. -10℃ 로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반한 후, 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (4.0 mL, 4.0 mmol) 중 1.0 M 용액을 2 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 20 시간 동안 교반했다. 10% 시트르산 용액 (20 mL) 을 동일한 온도에서 첨가했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 10% 시트르산 용액 (10 mL) 의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출한 후, 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 이어서 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1) 로 정제해 0.845 g (81%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.35-7.26 (5H, m), 5.56 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.42 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.13 (1H, d, J=10.2 Hz), 2.65 (1H, ddd, J=4.7, 10.3, 11.9 Hz), 2.25 (1H, ddd, J=4.7, 9.5, 11.9 Hz), 2.09 (1H, m), 1.86 (1H, dt, J=11.9, 9.5 Hz), 1.57 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.71 (9H, s), 1.25 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
[참조 실시예 39]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 113]
트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 (1S,5S)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.845 g, 2.56 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 15 시간 동안 교반한 다음 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 톨루엔 (3 x 40 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 트리플루오로아세트산을 증발로 제거시켰다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜, 미정제 카르복실산을 백색 고체로서 수득했다.
트리에틸아민 (0.786 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.608 mL) 를 순차적으로 상기에서 수득한 미정제 카르복실산의 톨루엔 (10 mL) 및 tert-부틸 알코올 (10 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 및 80℃ 에서 10 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 7:3 -> 3:2) 로 정제해 548 mg (62%, 두 단계) 의 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.34-7.23 (5H, m), 5.55 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.81 (1H, br), 3.60 (1H, br), 3.02 (1H, d, J=11.3 Hz), 2.30-2.10 (3H, m), 2.02 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.27 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
[참조 실시예 40]
(1S, 5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3. 2. 0] 헵탄
[화학식 114]
보란/테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 (3.6 mL, 3.98 mmol) 중 1.09 M 용액을 (1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (548 mg, 1.59 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 0℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 실온으로 가열하고 3 시간 동안 교반한 후, 보란/테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 (3.6 mL, 3.98 mmol) 중 1.09 M 용액을 동일한 온도에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 시간 교반한 다음 0℃ 로 냉각했다. 에탄올 (9.0 mL)-물 (1.0 mL) 의 혼합물을 조심스럽게 적가했다. 트리에틸아민 (3.0 mL) 의 적가 후, 혼합물을 1 시간 동안 가열환류했다. 반응 용액을 농축하고 침전된 백색 고체를 셀라이트를 통해 여과로 제거했다. 여과물을 농축하고 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1 -> 5:1) 로 정제해 184 mg (35%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.17 (5H, m), 4.58 (1H, br), 3.28 (1H, q, J=6.6 Hz), 2.95 (1H, d, J=8.5 Hz), 2.91 (1H, brd, J=9.0 Hz), 2.14-2.05 (4H, m), 1.68 (1H, m), 1.38 (9H, brs), 1.34 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.14 (3H, s).
[참조 실시예 41]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 115]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (50% 습, 200 mg) 을 (1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (184 mg, 0.057 mmol) 의 에탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 40℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 미정제 아민을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.69 (1H, br), 3.27 (1H, d, J=11.5 Hz), 2.92 (1H, br), 2.82 (1H, d, J=11.2 Hz), 2.62 (1H, brd, J=11.2 Hz), 2.13 (1H, brm), 1.98 (1H, ddd, J=5.6, 9.8, 12.7 Hz), 1.71 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.16 (3H, s).
[실시예 7]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 116]
6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (231 mg, 0.668 mmol) 및 트리에틸아민 (0.279 mL, 2.01 mmol) 을 순차적으로 상술한 미정제 (1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-3-아자바이시클로[3.2.0] 헵탄의 디메틸 술폭사이드 (2.0 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 5 시간 동안 교반하면서 가열했다. 이어서, 에탄올 :물 = 4:1 (7.5 mL) 및 트리에틸아민 (1.0 mL) 의 혼합물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (20 mL), 물 (20 mL x 2), 및 염수 (20 mL) 로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 역상 제조용 HPLC (0.1% 포름산 용액- 아세토니트릴 시스템) 로 정제해 담황색 고체를 수득했다. 생성 담황색 고체를 진한 염산 (1.0 mL) 에 용해한 다음 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응 용액을 6 M 염산 (8 mL) 으로 희석하고, 클로로포름 (5 mL) 으로 세정했다. 수성층을 포화 수산화나트륨 용액으로 빙냉하에서 pH 12.4 로 조절한 다음 염산으로 pH 7.3 으로 조절한 다음 물 (10 mL) 로 희석한 후, 클로로포름 (50 mL x 3) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 진공 하에서 충분히 건조한 다음 클로로포름:메탄올 = 10:1 의 혼합 용매 중에 용해하고, 막 필터를 통해 여과했다. 여과물을 감압하에서 농축시켜, 60 mg (26%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 123-125℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.46 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.70 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.97 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.74 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.20 (1H, brd, J=9.8 Hz), 3.11 (1H, brd, J=10.3 Hz), 2.11 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.72-1.46 (3H, m), 1.14 (3H, s).
분석; C21H23F2N3O4·H2O·0.25EtOH 에 대한 계산치: C, 57.52; H, 5.95; F, 8.46; N, 9.36. 실측치: C, 57.80; H, 5.77; F, 8.41; N, 9.40.
HRMS (FAB); m/z C21H24F2N3O4 (M+H)+ 에 대한 계산치: 420.1735. 실측치: 420.1739.
IR (ATR) ν: 2931, 2842, 1727, 1616, 1540, 1508, 1436, 1346, 1315, 1270, 1226, 1187, 1133, 1097, 1051 cm-1.
[참조 실시예 42]
(4R)-4-알릴-4-히드록시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-2-온
[화학식 117]
리튬 보로히드라이드 (4.96 g, 0.228 mol) 를 테트라히드로푸란 (500 mL) 중에서 현탁했다. (3R)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50.0 g, 0.152 mol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) -에탄올 (17.7 mL) 중 용액을 적하 깔때기를 이용해 10 분에 걸쳐 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 로 가열하고, 12 시간 동안 교반한 다음, 20 시간 동안 가열 환류했다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 용액 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가했다. 테트라히드로푸란 성분을 감압하에서 증발시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 염화암모늄 용액 (100 mL) 의 혼합물에 붓고나서 에틸 아세테이트 (1000 mL, 750 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고 염수 (200 mL) 로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 1:4) 로 정제해 29.9 g (76%) 의 표제 화합물을 무색 점성 오일로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.25 (5H, m), 5.59-5.47 (2H, m), 4.97 (1H, m), 4.90 (1H, m), 3.50 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.23 (1H, d, J=10.1 Hz), 2.71 (1H, d, J=10.1 Hz), 2.37 (1H, d, J=16.8 Hz), 2.26 (1H, d, J=16.8 Hz), 2.08 (2H, d, J=7.3 Hz), 1.84 (1H, m), 1.51 (3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
[참조 실시예 43]
(4R)-4-알릴-4-벤질옥시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘-2-온
[화학식 118]
벤질 브로마이드 (17.1 mL, 0.144 mol) 및 수소화나트륨 (액체 파라핀 중 55%, 6.27 g, 0.144 mol) 을 순차적으로 (4R)-4-알릴-4-히드록시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘-2-온 (31.1 g, 0.120 mol) 의 테트라히드로푸란 (300 mL)-디메틸포름아미드 (75 mL) 중 용액에 질소 분위기 하 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 메탄올 (5 mL) 을 조심스럽게 첨가하고 기체가 발생하지 않을 때까지 교반했다. 이어서, 반응을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL) 로 켄칭했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (1000 mL) 및 물 (150 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (1500 mL) 로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL x 2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1 -> 2:1 -> 1:1) 로 정제해 41.3 g (99%) 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.23 (10H, m), 5.52-5.42 (2H, m), 4.93 (1H, m), 4.84 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.47 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.27 (2H, s), 3.21 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.69 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.37 (1H, d, J=16.9 Hz), 2.26 (1H, d, J=16.9 Hz), 2.11 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=7.3 Hz).
[참조 실시예 44]
(4R)-4-벤질옥시메틸-4-(2-히드록시에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-2-온
[화학식 119]
(4R)-4-알릴-벤질옥시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-2-온 (4.00 g, 11.45 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액을 -70℃ 에서 오존 기체로 버블링하고, 동일한 온도에서 15 분 동안 교반했다. 오존 버블링을 반응 용액이 암청색으로 변할 때 멈춘 다음 반응 용액을 용액의 색상이 없어질 때까지 질소 기체로 버블링했다. 나트륨 보로히드라이드 (434 mg, 11.45 mmol) 및 메탄올 (40 mL) 을 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 3 시간에 걸쳐 가열했다. 나트륨 보로히드라이드 (325 mg, 8.58 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 24 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (200 mL) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 1:2 -> 1:9 -> 0:1) 로 정제해 3.22 g (79%) 의 표제 화합물을 무색 점성 오일로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.23 (10H, m), 5.46 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.55 (1H, d, J=11.8 Hz), 4.48 (1H, d, J=11.8 Hz), 3.54-3.45 (2H, brm), 3.36 (2H, s), 3.24 (1H, d, J=10.2 Hz), 2.72 (1H, d, J=10.2 Hz), 2.38 (1H, d, J=17.0 Hz), 2.28 (1H, d, J=17.0 Hz), 2.15 (1H, br), 1.69-1.58 (2H, m), 1.44 (3H, d, J=7.1 Hz).
[참조 실시예 45]
(4S)-4-벤질옥시메틸-4-(2-브로모에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘-2-온
[화학식 120]
카본 테트라브로마이드 (3.17 g, 9.56 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.51 g, 9.56 mmol) 을 순차적으로 (4R)-4-벤질옥시메틸-4-(2-히드록시에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘-2-온 (3.22 g, 9.10 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1 -> 1:2) 로 정제해 3.18 g (84%) 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.25 (10H, m), 5.46 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.52 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.46 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.28 (2H, s), 3.25 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.17-3.04 (2H, m), 2.67 (1H, d, J=10.1 Hz), 2.37 (1H, d, J=17.1 Hz), 2.26 (1H, d, J=17.1 Hz), 2.05 (1H, ddd, J=5.9, 10.4, 14.0 Hz), 1.96 (1H, ddd, J=6.1, 10.6, 14.0 Hz), 1.44 (3H, d, J=7.1 Hz).
[참조 실시예 46]
(1S,5R)-5-벤질옥시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 121]
리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (14.5 mL, 14.5 mmol) 중 1.0 M 용액을 (4S)-4-벤질옥시메틸-4-(2-브로모에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-2-온 (2.75 g, 6.60 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.54 mL, 6.93 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하 0℃ 에서 첨가했다. 점진적으로 실온으로 가열하는 동안 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 0℃ 로 냉각했다. 포화 염화암모늄 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과로 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1 -> 2:1 -> 1:1) 로 정제해 2.12 g (82%) 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.24 (10H, m), 5.59 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.47 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.43 (1H, d, J=12.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.49 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.37 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.78 (1H, ddd, J=9.3, 9.5, 12.2 Hz), 2.73 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.22 (1H, ddd, J=3.4, 9.3, 12.2 Hz), 1.91 (1H, ddd, J=3.4, 10.5, 12.2 Hz), 1.63 (1H, ddd, J=9.5, 10.5, 12.2 Hz), 1.58 (3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
[참조 실시예 47]
(1S,5R)-5-히드록시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 122]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (50% 습, 200 mg) 를 (1S,5R)-5-벤질옥시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1.82 g, 4.62 mmol) 의 에탄올 (20 mL) -테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 40℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 5.60 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.79 (1H, dd, J=4.2, 11.8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=7.1, 11.8 Hz), 3.56 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.73-2.65 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J=4.2, 7.1 Hz), 2.30 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.59 (3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
[참조 실시예 48]
(1S,5R)-5-플루오로메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 123]
비스(2-메톡시에틸) 아미노술퍼 트리플루오라이드 (1.98 mL, 10.7 mmol) 를 (1S,5R)-5-히드록시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1.30 g, 4.30 mmol) 의 디클로로메탄 중 용액에 질소 분위기 하 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 12 시간 동안 교반했다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1 -> 2:1 -> 1.5:1) 로 정제해 1.26 g (96%) 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.63 (1H, q, J=7.2 Hz), 4.51 (1H, dd, J=9.8, 47.1 Hz), 4.47 (1H, dd, J=9.8, 47.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.41 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.78 (1H, m), 2.76 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.27 (1H, ddd, J=3.6, 9.3, 12.5 Hz), 1.93 (1H, ddd, J=3.6, 10.5, 12.4 Hz), 1.68 (1H, m), 1.62 (3H, d, J=7.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
[참조 실시예 49]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로메틸-2-옥소-3-[(1R)-1- 페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 124]
1 M 수산화나트륨 용액을 (1S,5R)-5-플루오로메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1.26 g, 4.13 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL)-메탄올 (5.0 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 6 M 염산으로 pH 2 이하로 조절하고, 테트라히드로푸란 및 메탄올 성분을 감압하에서 여과로 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 M 염산의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과로 건조제를 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 1.17 g (97%) 의 미정제 카르복실산을 백색 고체로서 수득했다.
미정제 카르복실산 (1.02 g, 3.51 mmol) 을 톨루엔 (20 mL), tert-부틸 알코올 (20 mL), 및 트리에틸아민 (0.98 mL, 7.03 mmol) 의 혼합물 중에 용해시키고, 디페닐포스포릴 아지드 (0.833 mL, 3.87 mmol) 를 질소 분위기에서 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음 80℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 의 혼 합물에 부은 후 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1 -> 2:1 -> 1:1) 로 정제해 746 mg (59%) 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.60 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (1H, br), 4.61 (1H, dd, J=9.6, 47.3 Hz), 4.47 (1H, dd, J=9.6, 47.3 Hz), 2.15 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.70 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.36 (1H, m), 2.17-2.08 (2H, m), 1.60 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.42 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 363 (M+H)+.
[참조 실시예 50]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로메틸-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 125]
Red-Al™ 의 톨루엔 (1.76 mL, 5.85 mmol) 중 65% 용액을 (1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (707 mg, 1.95 mmol) 의 톨루엔 중 용액에 질소 분위기 하, -15℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하고, 0℃ 로 냉각했다. 반응 용액의 내부 온도를 10℃ 이하에서 유지하는 동안, 25% 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라히드레이트 용액 (10 mL) 을 조심스럽게 첨가했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과로 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 5:1 -> 2:1) 로 정제해 567 mg (83%) 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.18 (5H, m), 4.89 (1H, br), 4.63 (1H, dd, J=9.8, 47.9 Hz), 4.53 (1H, J=9.8, 47.6 Hz), 3.33 (1H, q, J=6.4 Hz), 2.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 2.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.18-2.14 (3H, m), 1.93-1.87 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.36 (3H, d, J=6.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
[실시예 8]
7-[(1S, 5S)-1-아미노-5-플루오로메틸-3-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 126]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (M, 약 50% 습, 50 mg) 를 (1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로메틸-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (567 mg, 1.63 mmol) 의 에탄올 (10 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 50℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 여과로써 촉매를 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 미정제 아민 (364 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
미정제 아민을 디메틸 술폭사이드 (4.0 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.45 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (642 mg, 1.78 mmol) 를 순차적으로 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 24 시간 동안 교반하면서 가열했다. 이어서, 에탄올 :물 = 3:1 (20.0 mL) 의 혼합물 및 트리에틸아민 (3.0 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 10% 시트르산 용액 (10 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수 (50 mL) 로 세정했다. 그 이후에, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 역상 제조용 HPLC (0.1% 포름산 용액- 아세토니트릴 시스템) 으로 정제해 담황색 고체를 수득했다. 생성 담황색 고체를 진한 염산 (1.5 mL) 중에 용해하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응 용액을 6 M 염산 (20 mL) 으로 희석하고, 클로로포름 (7 mL) 으로 세정했다. 수성층을 빙냉 하 포화 수산화나트륨 용액으로 pH 12.4 로 조절한 다음 염산으로 pH 7.3 으로 조절한 후, 클로로포름 (50 mL x 2) 으로 추출했다. 수성 층을 pH 7.4 로 재조절한 후, 클로로포름 (50 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 진공 하 충분히 건조한 다음, 클로로포름으로 용해했다. 용액을 막 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 에탄올에 용해한 다음 헥산으로 재결정화했다. 생성 고체를 여과로 수집하고, 건조해 219 mg (31%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 186-188℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47 (1H, s), 4.34 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.96 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J=10.0, 47.4 Hz), 4.64 (1H, dd, J=10.0, 47.1 Hz), 4.02 (1H, m), 3.67-3.61 (5H, m), 3.33 (1H, brd, J=10.5 Hz), 3.22 (1H, brd, J=9.8 Hz), 2.11 (1H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.47 (1H, m).
분석; C21H22F3N3O4·0.25H2O·0.25EtOH 에 대한 계산치: C, 56.95; H, 5.33; F, 12.57; N, 9.27. 실측치: C, 56.94; H, 5.11; F, 12.74; N, 9.23.
HRMS (FAB); m/z C21H23F3N3O4 (M+H)+에 대한 계산치: 438.16406. 실측치: 438.16743.
IR (ATR) ν: 3386, 2935, 1716, 1616, 1540, 1508, 1442, 1436, 1351, 1319, 1274, 1228, 1184, 1122, 1051 cm-1.
[참조 실시예 51]
(4R)-4-알릴-4-메톡시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-2-온
[화학식 127]
메틸 요오다이드 (1.87 mL, 30.1 mmol) 및 수소화나트륨 (액체 파라핀 중 55%, 1.31 g, 30.1 mol) 를 순차적으로 (4R)-4-알릴-4-히드록시메틸-1-[(1R)-1-페 닐에틸] 피롤리딘-2-온 (7.09 g, 27.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (80 mL) -디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 메탄올 (2 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 기체가 발생하지 않을 때까지 교반했다. 이어서, 반응을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL) 으로 켄칭했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (800 mL) 로 추출했다. 유기층을 순차적으로 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL x 2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1 -> 1:1) 로 정제해 7.42 g (99%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.24 (5H, m), 5.54-5.43 (2H, m), 4.94 (1H, m), 4.84 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.19 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.69 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.36 (1H, d, J=17.1 Hz), 2.24 (1H, d, J=17.1 Hz), 2.05-2.03 (2H, m), 1.50 (3H, d, J=7.3 Hz).
[참조 실시예 52]
(4R)-4-(2-히드록시에틸)-4-메톡시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘-2-온
[화학식 128]
(4R)-4-알릴-4-메톡시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-2-온 (3.28 g, 12.0 mmol) 의 메탄올 (20 mL)-디클로로메탄 (20 mL) 중 용액을 -70℃ 에서 오존 기체로 버블링하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 오존 버블링을 반응 용액이 암청색으로 변할 때 멈춘 다음 반응 용액을 질소 기체로 용액의 색이 무색이 될 때까지 버블링했다. 나트륨 보로히드라이드 (454 mg, 12.0 mmol) 를 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 가열했다. 가열 후, 나트륨 보로히드라이드 (227 mg, 6.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반했다. 그리고나서, 나트륨 보로히드라이드 (113 mg, 3.0 mmol) 를 추가 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 10:0 -> 10:1) 로 정제해 2.85 g (86%) 의 표제 화합물을 무색 점성 오일로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.25 (5H, m), 5.49 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.55-3.44 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.30 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.28 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.22 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.72 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.38 (1H, d, J=16.8 Hz), 2.26 (1H, d, J=16.8 Hz), 1.64 (2H, t, J=6.0 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz).
[참조 실시예 53]
(4S)-4-(2-브로모에틸)-4-메톡시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘-2-온
[화학식 129]
카본 테트라브로마이드 (3.58 g, 10.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.83 g, 10.8 mmol) 를 순차적으로 (4R)-4-(2-히드록시에틸)-4-메톡시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘-2-온 (2.85 g, 10.3 mmol) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중 용액에 질소 분위기 하 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 24 시간 교반한 다음 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 -> 헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1 -> 1:2) 로 정제해 2.07 g (59%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득 했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.36-7.25 (5H, m), 5.49 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.32 (3H, s), 3.24 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.23 (2H, s), 3.20-3.07 (2H, m), 2.67 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.38 (1H, d, J=16.8 Hz), 2.25 (1H, d, J=16.8 Hz), 2.03-1.90 (2H, m), 1.50 (3H, d, J=7.3 Hz).
[참조 실시예 54]
(1S,5R)-5-메톡시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 130]
리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (13.4 mL, 13.4 mmol) 중 1.0 M 용액을 (4S)-4-(2-브로모에틸)-4-메톡시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-2-온 (2.07 g, 6.08 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.493 mL, 6.38 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하, -70℃ 에서 첨가했다. 실온으로 점차적으로 가열하는 동안에 혼합물을 14 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 10% 시트르산 용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1 -> 2:1) 로 정제해 1.53 g (79%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.26 (5H, m), 5.60 (1H, q, J=7.1), 3.72 (3H, s), 3.43 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.36 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.28 (3H, s), 2.75 (1H, dt, J=12.2, 10.5 Hz), 2.72 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=3.4, 9.3, 12.2 Hz), 1.86 (1H, ddd, J=3.4, 10.5, 12.2 Hz), 1.62 (1H, dt, J=12.2, 9.3 Hz), 1.58 (3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
[참조 실시예 55]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 131]
1M 수산화나트륨 용액 (5.0 mL) 을 (1S,5R)-5-메톡시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1.53 g, 4.82 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL)-메탄올 (5.0 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 9 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 pH 2 이하로 6 M 염산을 이용해 조절하고, 테트라히드로푸란 및 메탄올 성분을 감압하에서 여과로 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 1 M 염산 (30 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액 (30 mL) 으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축시켜 미정제 카르복실산을 담황색 오일로서 수득했다.
미정제 카르복실산을 tert-부틸 알코올 (30 mL) 및 트리에틸아민 (1.34 mL, 9.64 mmol) 의 혼합물 중에서 용해하고, 디페닐포스포릴 아지드 (1.14 mL, 5.30 mmol) 를 질소 분위기에서 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음 80℃ 에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1) 로 정제해 595 mg (33%, 두 단계) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.23 (5H, m), 2.25 (1H, q, J=7.1H), 4.87 (1H, brs), 3.55 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.42 (1H, brd, J=9.2 Hz), 3.35 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.33 (3H, s), 2.71 (1H, d, J=9.6 Hz), 2.33 (1H, m), 2.12-2.00 (2H, m), 1.60 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s).
[참조 실시예 56]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시메틸-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 132]
Red-Al™ 의 톨루엔 (1.43 mL, 4.75 mmol) 의 65% 용액을 (1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (593 mg, 1.58 mmol) 의 톨루엔 중 용액에 질소 분위기 하 0℃ 에서 2 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 2 시간 동안 교반하고 0℃ 로 냉각했다. 20% 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라히드레이트 용액 (10 mL) 을 반응 용액의 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하는 동안 조심스럽게 첨가했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 19:1 -> 9:1) 로 정제해 244 mg (43%) 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.17 (5H, m), 5.56 (1H, brs), 3.58 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.43 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.37 (3H, s), 3.28 (1H, q, J=6.5 Hz), 3.10 (1H, br), 2.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 2.34 (1H, d, J=8.7 Hz), 2.23-2.01 (3H, brm), 1.84 (2H, brt, J=8.1 Hz), 1.35 (9H, brs), 1.34 (3H, d, J=6.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 361 (M+H)+.
[실시예 9]
7-[(1S,5S)-1-아미노-5-메톡시메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵트-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 133]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (50% 습, 50 mg) 를 (1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시메틸-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (242 mg, 0.67 mmol) 의 에탄올 (20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 50℃ 에서 7 시간 동안 교반했다. 여과로써 촉매를 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 미정제 아민 (164 mg) 을 무색 점성 오일로 수득했다.
미정제 아민 (164 mg) 을 디메틸 술폭사이드 (2.0 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (0.178 mL, 1.28 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (254 mg, 0.704 mmol) 를 순차적으로 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 23 시간 동안 교반하면서 가열했다. 이어서, 에탄올:물 = 5:1 (6.0 mL) 의 혼합물 및 트리에틸아민 (1.0 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액 중, 에탄올 및 트리에틸아민 성분을 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 10% 시트르산 용액 (10 mL) 의 혼합물에 부은 후 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했 다. 생성 잔류물을 역상 제조용 HPLC (0.1% 포름산 용액-아세토니트릴 시스템) 로 정제하여 담황색 무정형물을 수득했다. 생성 담황색 무정형물을 진한 염산 (2.0 mL) 중에 용해하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응 용액을 6 M 염산 (15 mL) 으로 희석하고, 클로로포름 (10 mL) 으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 빙냉하에서 조절한 다음, pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (50 mL x 2, 30 mL) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 충분히 진공하에서 건조한 다음 클로로포름 중에 용해했다. 용액을 막 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 헥산으로부터 결정화하고, 결정을 여과로 수집해 건조하여 184 mg (61%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 86-88℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=13.4 Hz), 4.95 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.70-3.58 (7H, m), 3.39 (3H, s), 3.23 (1H, d, J=10.5 Hz), 3.19 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.09 (1H, m), 1.99-1.87 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.48 (1H, m).
분석; C22H25F2N3O5·0.25H2O·0.25EtOH 에 대한 계산치: C, 58.06; H, 5.85; F, 8.16; N, 9.03. 실측치: C, 57.92; H, 5.86; F, 8.16; N, 9.09.
HRMS (FAB); m/z C22H26F2N3O5 (M+H)+ 에 대한 계산치: 450.18405. 실측치: 450.18358.
IR (ATR) ν: 2931, 2827, 1724, 1616, 1546, 1504, 1434, 1392, 1348, 1313, 1274, 1228, 1184, 1101, 1051 cm-1.
[참조 실시예 57]
(3R)-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘
[화학식 134]
리튬 보로히드라이드 (1.174 g, 53.90 mmol) 를 1-[(3R)-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일] 시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol.46, No.6, p.1005 (2003) 참조] (2.03 g, 6.74 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 70℃ 에서 30 시간 동안 오일 조 상에서 교반하면서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 빙냉 10% 시트르산 용액 (80 mL) 에 부은 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추 출했다. 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:2 -> 1:1 -> 2:1 -> 1:0 -> 클로로포름:메탄올 = 9:1) 로 정제해 1.30 g (74%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 (gummy) 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26-7.35 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=6.9 Hz), 3.45 (2H, s), 3.04-3.12 (1H, m), 2.37-2.50 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=16.0, 8.9 Hz), 1.51 (2H, d, J=7.1 Hz), 0.43 (4H, s).
MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
[참조 실시예 58]
(3R)-3-[1-(tert-부틸디페닐실록시메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘
[화학식 135]
tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (2.83 ml, 10.88 mmol) 를 (3R)-3-[1-(히드 록시메틸) 시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘 (2.35 g, 9.06 mmol) 및 이미다졸 (925 mg, 13.59 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고, 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL x 2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:19 -> 1:9 -> 1:4 - > 1:1) 로 정제해 3.88 g (86%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.56-7.59 (4H, m), 7.26-7.46 (11H, m), 5.48 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.46 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.39 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.10 (2H, td, J=18.4, 9.6 Hz), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, dd, J=16.5, 8.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J=16.5, 10.4 Hz), 1.46 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.01 (9H, s), 0.33-0.39 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+.
[참조 실시예 59]
(3R)-3-[1-(tert-부틸디페닐실록시메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S) -1-페닐에틸] 피롤리딘-4-일카르복실산 에틸 에스테르
[화학식 136]
에틸 클로로포르메이트 (0.059 mL, 0.617 mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (1.0 M, 0.57 mL, 0.570 mmol) 중 용액을 순차적으로 (3R)-3-[1-(tert-부틸디페닐실록시메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘 (258 mg, 0.518 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액에 0℃ 에서 2 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (1.0 M, 0.57 mL, 0.570 mmol) 중 용액을 추가 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 빙냉시켰다. 반응을 10% 시트르산 용액 (20 mL) 으로 켄칭했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:9 -> 1:4 -> 1:2) 로 정제해 227 mg (77%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54-7.64 (4H, m), 7.26-7.45 (11H, m), 5.46 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.23 (1H, ddd, J=14.3, 7.1, 1.8 Hz), 3.29-3.52 (4H, m), 3.12 (1H, t, J=9.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J=18.6, 8.5 Hz), 1.48 (2H, d, J=7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.02 (9H, s), 0.33 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+.
[참조 실시예 60]
(3R)-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸] 피롤리딘-4-일카르복실산 에틸 에스테르
[화학식 137]
수소 플루오라이드-피리딘 착물 (10 mL) 을 (3R)-3-[1-(tert-부틸디페닐실록시메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-4-일카르복실산 에틸 에스테르 (2.81 g, 4.93 mmol) 의 피리딘 (20 mL) 중 용액에 0℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음 얼음물 (150 mL) 에 붓고 난 후, 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출했다. 생성된 유기층을 10% 시트르산 용액 (100 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (100 mL) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 다음, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:2 -> 1:1 -> 2:1) 로 정제해 1.378 g (84%) 의 표제 화합물을 담황색 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26-7.36 (5H, m), 5.46 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.49 (2H, dd, J=23.2, 10.5 Hz), 3.36 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.09 (2H, dt, J=20.8, 8.9 Hz), 2.67 (1H, q, J=8.5 Hz), 1.54 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.35-0.50 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
[참조 실시예 61]
(3R)-3-[1-(요오도메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]피롤리딘-4-일카르복실산 에틸 에스테르
[화학식 138]
이미다졸 (708 mg, 10.40 mmol), 트리페닐포스핀 (2.727 g, 10.40 mmol), 및 요오드 (2.111 g, 8.32 mmol) 를 순차적으로 (3R)-3-[1-(히드록시메틸)시클로프로 판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸] 피롤리딘-4-일카르복실산 에틸 에스테르 (1.378 g, 4.16 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해하고, 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL) 로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:9 -> 1:4 -> 1:2) 로 정제해 1.606 g (88%) 의 표제 화합물을 담황색 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26-7.39 (5H, m), 5.47 (1H, q, J=7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.19-3.23 (2H, m), 3.03-3.12 (3H, m), 2.94 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.80-0.87 (2H, m), 0.63 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
[참조 실시예 62]
(1S,5S)-2-옥소-3-[(1S)-1-페닐에틸]-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르
[화학식 139]
칼륨 헥사메틸디실라지드의 톨루엔 (0.5 M, 8.94 mL, 4.47 mmol) 중 용액을 (3R)-3-[1-(요오도메틸)시클로프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸] 피롤리딘-4-일카르복실산 에틸 에스테르 (1.517 g, 3.44 mmol) 의 톨루엔 (30 mL) 중 용액에 염-빙냉 (salt-ice cooling) 하에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 20 분 동안 교반한 다음, 실온에서 5.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙냉시키고, 반응물을 10% 시트르산 용액 (20 mL) 으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL) 로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 :헥산 = 1:9 -> 1:4 -> 1:2) 로 정제해 717 mg (67%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.38 (5H, m), 5.61 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.14-4.28 (2H, m), 3.02-3.07 (3H, m), 2.91 (1H, dt, J=9.8, 3.8 Hz), 2.29 (1H, d, J=12.2 Hz), 1.61 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.62 (2H, m), 0.44 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
[참조 실시예 63]
(1R,5S)-3-[(1S)-1-페닐에틸]-6-스피로시클로프로판-2-티옥소-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르
[화학식 140]
Lawesson 시약 (1.146 g, 2.83 mmol) 을 (1S,5S)-2-옥소-3-[(1S)-1-페닐에틸]-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르 (592 mg, 1.89 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하, 오일 조 상 90℃ 에서 6.5 시간 동안 교반하면서 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:19 -> 1:9 -> 1:4) 로 정제해 0.57 g (92%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.36 (5H, m), 6.40 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.11-4.32 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J=12.0, 6.8 Hz), 3.22 (2H, t, J=11.7 Hz), 3.09 (1H, d, J=6.3 Hz), 2.37 (1H, d, J=12.2 Hz), 1.68 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.58 (1H, m), 0.42 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
[참조 실시예 64]
(1S,5S)-3-[(1S)-1-페닐에틸]-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르
[화학식 141]
레이니 니켈 (Raney nickel; 4 mL) 을 (1R,5S)- 3-[(1S)-1-페닐에틸]-6-스피로시클로프로판-2-티옥소-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르 (0.57 g, 1.73 mmol) 의 에탄올 (40 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 셀라이트를 통해 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해한 다음 단 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 증발시켜 503 mg (97%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22-7.44 (5H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.30 (1H, m), 3.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 2.59 (1H, d, J=11.5 Hz), 2.52 (1H, d, J=9.8 Hz), 2.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.26 (1H, d, J=11.5 Hz), 1.95 (1H, dd, J=9.3, 5.6 Hz), 1.39 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.51 (1H, m), 0.31-0.40 (3H, m).
MS (ESI); m/z: 300 (M+H)+.
[참조 실시예 65]
(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르
[화학식 142]
벤질 클로로포르메이트 (0.72 mL, 5.04 mmol) 를 (1S,5S)-3-[(1S)-1-페닐에틸]-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르 (503 mg, 1.68 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼 합물을 질소 분위기 하 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:9 -> 1:4 -> 1:2) 로 정제해 505 mg (91%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.40 (5H, m), 5.18 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.92 (1H, dd, J=36.6, 12.0 Hz), 3.64 (2H, dd, J=23.3, 11.6 Hz), 3.27 (1H, m), 3.02 (1H, d, J=6.1 Hz), 2.73 (1H, m), 2.02 (1H, t, J=10.4 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.47-0.58 (3H, m), 0.32 (1H, m).
MS (ESI); m/z: 330 (M+H)+.
[참조 실시예 66]
(1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄
[화학식 143]
1N 수산화나트륨 용액 (4.60 mL, 4.60 mmol) 을 (1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐 -6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.52 mmol) 의 에탄올/테트라히드로푸란 (4.6 mL/2.3 mL) 중 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 (1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 (501 mg) 을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
디페닐포스포릴 아지드 (0.393 mL, 1.82 mmol) 를 생성 미정제 (1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-일카르복실산 (501 mg) 및 트리에틸아민 (0.381 mL, 2.73 mmol) 의 톨루엔 (7.5 mL) 중 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 5 분 동안 교반하고, 후속해서 오일 조 상, 90℃ 에서 40 분 동안 교반했다. 다음에, tert-부틸 알코올 (15 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 6 시간 동안 오일 조 상에서 교반하면서 가열했다. 반응 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:9 -> 1:4 -> 1:2) 로 정제해 347 mg (두 단계, 61%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.39 (5H, m), 5.16 (2H, m), 4.90 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=11.6 Hz), 3.41-3.58 (3H, m), 2.80 (1H, m), 2.34 (1H, t, J=10.3 Hz), 2.20 (1H, d, J=12.0 Hz), 1.45 (9H, s), 0.46-0.56 (3H, m), 0.28 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 317 (M-tBu+H)+.
[실시예 10]
7-[(1S,5R)-1-아미노-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-일]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4 옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 144]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (약 50% 습, 103 mg) 를 (1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (342 mg, 0.918 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음 용매를 감압하에서 증발시켜, 미정제 (1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (230 mg) 을 무색 투명의 고무성 고 체로서 수득했다.
생성 미정제 (1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-스피로시클로프로판-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (230 mg), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (331 mg, 0.918 mmol), 트리에틸아민 (0.384 mL, 2.76 mmol), 및 디메틸 술폭사이드 (3 mL) 의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 다음으로, 에탄올 (20 mL), 물 (5 mL), 및 트리에틸아민 (2.5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 3 시간 동안 오일 조 상에서 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 10% 시트르산 용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 진한 염산 (20 mL) 중에 용해했다. 생성 산성 용액을 분별 깔때기에 옮긴 다음 클로로포름 (20 mL x 8) 으로 세정했다. 수성 층을 pH 12.0 로 10 mol/L 수산화나트륨 용액을 빙냉하에서 이용해 조절한 다음 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름:메탄올 = 9:1 (200 mL x 2) 의 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올로 재결정화하고, 감압하에서 건조시켜 125 mg (32%) 의 표제 화합물을 연분홍색 분말로서 수득했다.
mp: 182-203℃ (dec.).
[a]D 23 .5=-14.4°(c=0.104, 0.1NNaOH).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.48 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.71 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.98 (1H, dm, J=47.4 Hz), 4.03-4.08 (1H, m), 3.70-3.73 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.61 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.37 (1H, m), 3.23 (1H, d, J=10.0 Hz), 2.42 (1H, d, J=5.9 Hz), 2.29 (1H, d, J=12.2 Hz), 2.16 (1H, d, J=12.5 Hz), 1.44-1.66 (2H, m), 0.48-0.57 (3H, m), 0.29-0.33 (1H, m).
분석; C22H23F2N3O4·0.75H2O·0.25HCl 에 대한 계산치: C, 58.19; H, 5.49; N, 9.25; F, 8.37; Cl, 1.95. 실측치: C, 57.93; H, 5.41; N, 9.15; F, 8.43; Cl, 2.44.
MS (FAB) m/z: 432 (M+H)+.
HRMS (FAB) C22H23F2N3O4+H 에 대한 계산치: 432.1735. 실측치: 432.1714.
IR (ATR) ν: 2871, 2763, 2721, 2575, 2517, 1720, 1612, 1568, 1535, 1493, 1456, 1365, 1350, 1321, 1267, 1205, 1157 cm-1.
[참조 실시예 67]
(1R*, 5R*)-3-벤질-3-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 145]
촉매량의 트리플루오로아세트산을 1-시클로펜텐-1-카르복실산 메틸 에스테르 (2.52 g, 20.0 mmol) 및 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민 (5.00 g, 21.1 mmol) 의 디클로로메탄 (40 mL) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15.5 시간 동안 교반과 함께 가열했다. 반응 용액을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (80 mL) 으로 세정했다. 세정된 수성 층을 추가로 디클로로메탄 (50 mL) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 95:5 -> 90:10 -> 80:20) 로 정제해 4.28 g (83%) 의 표제 화합물을 무색 투명 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.21 (5H, m), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.52 (1H, d, J=13.2 Hz), 2.92 (1H, d, J=9.3 Hz), 2.88 (1H, m), 2.67 (1H, t, J=8.2 Hz), 2.44 (1H, d, J=9.3 Hz), 2.31 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 2.06-1.60 (5H, m), 1.54-1.47 (1H, m).
MS (ESI); m/z: 260 (M+H)+.
[참조 실시예 68]
(1R*, 5R*)-3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 146]
벤질 클로로포르메이트 (3.53 mL, 24.6 mmol) 를 (1R*, 5R*)-3-벤질-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르 (4.27 g, 16.46 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 오일 조 상, 40℃ 에서 23 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 90:10 -> 80:20 -> 67:33) 로 정제해 2.24 g (45%) 의 표제 화합물을 무색 투명 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 5.12 (2H, s), 3.97 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.71-3.64 (4H, m), 3.45-3.28 (2H, m), 2.94-2.87 (1H, m), 2.23- 2.15 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.85-1.71 (3H, m), 1.52 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
[참조 실시예 69]
(1R*, 5R*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 147]
1N 수산화나트륨 용액 (22.0 mL, 22.0 mmol) 을 (1R*, 5R*)-3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르 (2.21 g, 7.29 mmol) 의 메탄올 (22 mL) -테트라히드로푸란 (44 mL) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 농축한 다음 잔류물을 3N 염산으로 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 생성 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 카르복실산을 수득했다. 생성 미정제 카르복실산을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용했다.
디페닐포스포릴 아지드 (2.03 mL, 9.42 mmol) 를 상기에서 수득한 미정제 카 르복실산 및 트리에틸아민 (2.02 mL, 14.5 mmol) 의 톨루엔 (40 mL) 중 빙냉하 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분간에 이어서 오일 조 상, 90℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하면서 가열했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 순차적으로 포화 중탄산나트륨 용액 (80 mL), 물 (80 mL), 및 염수 (80 mL) 로 세정했다. 생성 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 이소시아네이트를 수득했다. 생성 미정제 이소시아네이트를 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해하고, 6N 염산 (20 mL) 을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 오일 조 상 50℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하면서 가열했다. 반응 용액을 물 및 에탄올로 희석하고, 감압하에서 농축한 다음 에탄올로 공비 증류 했다 (2 회). 잔류물을 디클로로메탄 (40 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (5.05 mL, 36.3 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.17 g, 14.5 mmol) 를 순차적으로 실온에서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL) 로 세정했다. 생성 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 :에틸 아세테이트 = 90:10 -> 80:20 -> 67:33) 로 정제해 1.32 g (3.66 mmol, 51%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다..
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.27 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.75 (1H, brs), 3.74-3.59 (3H, m), 3.31-3.23 (1H, m), 2.74-2.48 (1H, m), 2.04-1.88 (3H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.43 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 305 (M-tBu+H)+.
[참조 실시예 70]
(+)-(1R*, 5S*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 및 (-)-(1R*, 5S*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 148]
상술된 바와 같이 수득된 라세메이트 (1R*, 5S*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (1.32 g, 3.66 mmol) 를 광학 활성 컬럼 (CHIRALCEL OJ, 20 mm 직경 x 250 mm, 헥산 : 이소프로필 알코올 = 90:10, 유속 = 20 mL/min, 각 시간에 50 mg 분해) 로 광학 분해하여, (+) - (1R*, 5S*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (586 mg, 1.626 mmol, 체류 시간 = 5.5 min, [
]D 25 .1 = +19.3° (c = 0.145, 클로로포름)) 및 (-)-(1R*, 5S*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (590 mg, 1.637 mmol, 체류 시간 = 6.9 min, [
]D 25 .1 = -20.0° (c = 0.155, 클로로포름) 를 수득했다.
[실시예 11]
7-{(1R*,5S*)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 [(+)-광학 이성질체로부터 유도된 7-위치 치환기]
[화학식 149]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (약 50% 습, 115 mg) 를 (+)-(1R* , 5S*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (575 mg, 1.595 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (388 mg) 을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
상기에 수득된 미정제 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (388 mg), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (576 mg, 1.595 mmol), 및 트리에틸아민 (0.667 mL, 4.79 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (4 mL) 중에 용해하고, 용액을 35 내지 40℃ 에서 16 시간 동안 오일 조 상에서 교반하면서 가열했다.
에탄올 : 물 = 4:1 (50 mL) 의 혼합 용액 및 트리에틸아민 (5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 오일 조 상 90℃ 에서 3 시간 동안 가열 환류 했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (80 mL), 물 (50 mL x 2), 및 염수 (50 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성한 잔류물을 빙냉 하 진한 염산 (10 mL) 중에 용해했다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 클로로포름 (30 mL x 3) 으로 세정했다. 수성 층을 pH 12.0 으로 10 mol/L 수산화나트륨 용액을 빙냉하에서 이용해 조절한 다음 pH 7.4 로 염산으로 조절했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 현탁하고 여과시켰다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축 (2 회), 클로로포름:메탄올 = 9:1 의 혼합 용매 중에 현탁하고, 후속해서 여과했다. 모액을 감압하에서 농축시켜 염화나트륨을 제거했다. 생성 잔류물을 PTLC (preparative TLC; 클로로포름:메탄올 :물 = 7:3:1 의 하층 용매) 로 정제하고, 후속해서 에탄올-암모니아수로부터 재결정화하여 정제해 111 mg (17%) 의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.
mp: 169-172℃.
[
]D 25 .1=+103.5°(c=0.228, 0.1NNaOH).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=13.9 Hz), 5.05-4.80 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.77 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.35 (1H, dd, J=9.8, 4.9 Hz), 2.30 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.89-1.47 (7H, m).
분석; C21H23F2N3O4·0.25EtOH·0.75H2O 에 대한 계산치: C, 58.10; H, 5.90; F, 8.55; N, 9.45. 실측치: C, 57.87; H, 5.51; F, 8.60; N, 9.11.
MS (EI); m/z: 419 (M+).
IR (ATR) ν: 2952, 2873, 2831, 2177, 1712, 1614, 1577, 1535, 1498, 1460, 1389, 1360, 1323, 1271, 1205 cm-1.
[실시예 12]
7-[(1R*,5S*)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복 실산 [(-)-광학 이성질체로부터 유도된 7-위치 치환기]
[화학식 150]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (약 50% 습, 114 mg) 를 (-)-(1R*, 5S*)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (569 mg, 1.579 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (373 mg) 을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
상기에서 수득한 미정제 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (373 mg), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (570 mg, 1.579 mmol), 및 트리에틸아민 (0.660 mL, 4.74 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (4 mL) 중에 용해하고, 용액을 오일 조 상에서 35 내지 40℃ 로 16 시간 동안 교반하면서 가열했다. 에탄올 :물 = 4:1 (50 mL) 의 혼합 용액 및 트리에틸아민 (5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 오일 조 상 90℃ 에서 3 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (80 mL), 물 (50 mL x 2), 및 염수 (50 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 빙냉 하에서 진한 염산 (10 mL) 중에 용해하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 클로로포름 (30 mL x 3) 으로 세정했다. 수성 층을 pH 12.0 으로 10 mol/L 수산화나트륨 용액을 빙냉하에서 이용해 조절한 다음, pH 7.4 로 염산으로 조절했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 : 암모니아수 = 20:1 중에 현탁하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축 (2 회) 하고, 후속해서 클로로포름:메탄올 = 9:1 의 혼합 용매 중에서 현탁하고 여과했다. 모액을 감압하에서 농축시켜, 염화나트륨을 제거했다. 생성 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올 :물 = 7:3:1 의 하층 용매) 로 정제하고 에탄올-디에틸 에테르 중에 결정화시켜 32 mg (5%) 의 표제 화합물을 황갈색 분말로서 수득했다.
mp: 171-174℃.
[
]D 25 .1=+52.1°(c=0.073, 0.1NNaOH).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=13.9 Hz), 5.02-4.82 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.86-3.80 (1H, m), 3.62-3.55 (4H, m), 3.36-3.31 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.05-1.30 (8H, m).
분석; C21H23F2N3O4·0.5EtOH·1.25H2O 에 대한 계산치: C, 56.83; H, 6.18; F, 8.17; N, 9.04. 실측치: C, 56.41; H, 5.68; F, 8.76; N, 8.64.
MS (EI); m/z: 419 (M+).
IR (ATR) ν: 2948, 2871, 2576, 2162, 1712, 1616, 1566, 1495, 1456, 1390, 1363, 1319, 1269 cm-1.
[참조 실시예 71]
(3S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-프로필]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 151]
(3S)-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (46 g) 및 이미다졸 (11.9 g) 를 디메틸포름아미드 (600 mL) 중에 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (23.2 g) 를 빙냉하 에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 59.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 중탄산나트륨 포화 수 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 8:2 -> 2:1) 에 적용해 29.7 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.22 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.11 Hz), 3.58 (2H, t, J=6.13 Hz), 3.34 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.12 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.94 (1H, d, J=16.91 Hz), 2.31 (1H, d, J=17.16 Hz), 1.86-1.74 (1H, m), 1.72-1.62 (1H, m), 1.51 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.49-1.24 (2H, m), 1.33 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.03 (6H, s).
[참조 실시예 72]
(3S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-프로필]-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 152]
(3S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-프로필]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 g) 를 테트라히드로푸란 (280 mL) 중에 용해하고, 분위기를 아르곤으로 대체했다. 이어서, 리튬 헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액) (78.0 mL) 를 -15℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -5℃ 에서 30 분간 교반했다. -15℃ 로 다시 냉각시킨 후, N-플루오로벤젠술폰이미드 (26.6 g) 의 테트라히드로푸란 (220 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 8:2) 에 적용해 8.15 g 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.23 (5H, m), 5.53-5.44 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=51.72 Hz), 3.64-3.52 (2H, m), 3.32-3.19 (2H, m), 1.92-1.65 (2H, m), 1.55 (3H, d, J=4.66 Hz), 1.33 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.03 (6H, s).
MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3421, 2977, 2935, 2877, 1698, 1454, 1369, 1309, 1249, 1153, 1058, 1035, 1006, 842 cm-1.
[참조 실시예 73]
(3S)-4-플루오로-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 153]
(3S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-프로필]-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.15 g) 를 테트라히드로푸란 (25.0 mL) 중에 용해했다. 아세트산 (22.0 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액) (25.0 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 중탄산나트륨 포화 수 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 8:2 -> 1:1) 에 적용시켜 5.77 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.22 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.03 Hz), 5.20 (1H, d, J=51.48 Hz), 3.69-3.59 (2H, m), 3.31-3.21 (2H, m), 1.95-1.72 (2H, m), 1.68-1.43 (2H, m), 1.56 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.33 (9H, s).
[참조 실시예 74]
(3S)-3-(3-벤젠술포닐옥시-1-프로필)-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 154]
(3S)-4-플루오로-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤 리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.20 g) 를 디클로로메탄 (400 mL) 중에 용해했다. 벤젠술포닐 클로라이드 (9.06 mL), 트리에틸아민 (10.7 mL), 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.04 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12.5 시간 동안 교반했다. 중탄산나트륨 포화 수를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 10% 시트르산 용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8:2 -> 1:1) 에 적용해 11.7 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94-7.87 (2H, m), 7.71-7.63 (1H, m), 7.60-7.53 (2H, m), 7.37-7.23 (5H, m), 5.46 (1H, q, J=7.11 Hz), 5.15 (1H, d, J=51.48 Hz), 4.10-3.98 (2H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 1.88-1.50 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.30 (9H, s).
[참조 실시예 75]
(1S,5R)-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 155]
(3S)-3-(3-벤젠술포닐옥시-1-프로필)-4-플루오로-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.9 g) 를 테트라히드로푸란 (350 mL) 중에 용해하고, 분위기를 아르곤으로 대체했다. 이어서, 칼륨 헥사메틸디실라지드 (0.5 M 톨루엔 용액) (86.5 mL) 를 -15℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. -10℃ 로 냉각시킨 후, 포화 수성 염화암모늄 (100 mL) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 7:1) 에 적용해 4.36 g 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.25 (5H, m), 5.58-5.49 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=10.3, 3.2 Hz), 2.67-2.56 (1H, m), 2.50- 2.38 (1H, m), 2.26-2.09 (1H, m), 2.06-1.94 (1H, m), 1.74-1.66 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.50-1.40 (1H, m), 1.34 (9H, s).
[참조 실시예 76]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 156]
(1S,5R)-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.36 g, 12.5 mmol) 를 디클로로메탄 (70 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (70 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하여 카르복실산 (3.70 g) 을 수득했다.
생성 카르복실산을 톨루엔 중에 용해했다. 트리에틸아민 (3.51 mL, 25.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.98 ml, 13.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 1,4-디옥산 (110 ml) 및 6N 염산 (110 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수성 층을 포화 수산화나트륨 용액으로 알칼리로 만들고, 클로로포름으로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.05 g) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 1:1) 에 적용하여 3.69 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.23 (5H, m), 5.50 (1H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (1H, brs), 3.34 (2H, s), 2.49-2.37 (1H, m), 2.32-2.03 (3H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.51 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.55-1.48 (1H, m), 1.35 (9H, s).
[참조 실시예 77]
(1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 157]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (3.69 g, 10.2 mmol) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해했다. 보란-테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 (42.4 mL, 50.9 mmol) 중 1.20 M 용액을 빙냉하에서 적가하고, 실온으로 점차적으로 가열하는 동안 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 빙냉하에서, 90% 수성 에탄올 (100 mL) 및 트리에틸아민 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수 및 디클로로메탄으로 추출했다. 그 이후에, 목표 물질을 수성 층으로부터 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 -> 90:10) 에 적용해 3.33 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.18 (5H, m), 5.38 (1H, brs), 3.22 (1H, q, J=6.37 Hz), 2.92-2.57 (4H, m), 2.12-1.86 (4H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.63-1.52 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.32 (3H, d, J=6.37 Hz).
[참조 실시예 78]
(1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 158]
(1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (700 mg, 2.0 mmol) 을 에탄올 (30 mL) 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) (1.01 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 50℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 촉매룰 여과로 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 98:2 -> 95:5) 에 적용해 446 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
[
]D 23-15°(c=0.100, MeOH).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.29 (1H, brs), 3.47-3.18 (2H, m), 2.93-2.79 (2H, m), 2.15-1.71 (6H, m), 1.45 (9H, s).
[실시예 13]
10-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-9- 플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1, 2, 3-de] [1, 4] 벤족사진-6-카르복실산
[화학식 159]
트리에틸아민 (0.222 mL, 1.59 mmol) 및 9, 10-디플루오로-2,3-디히드로-3- (S)-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1, 2, 3-de] [1,4]벤족사진-6-카르복실산-BF2 킬레이트 (209 mg, 0.64 mmol) 를 (1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (129 mg, 0.53 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (4.0 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 18.5 시간 동안 교반했다. 트리에틸아민 (0.111 mL, 0.80 mmol) 을 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 6.5 시간 동안 교반했다. 에탄올 (6.0 mL), 물 (2.0 mL), 및 트리에틸아민 (2.0 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 2 회, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 99:1 -> 98:2) 에 적용시켜 오일 (261 mg) 을 수득했다. 생성 오일 (261 mg) 을 빙냉 하에서 진한 염산 (2.4 ml) 중에 용해하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 2 회 세정한 다음 수성층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 10% 메탄올-클로로포름을 잔류물에 첨가했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올-암모니아수로부터 재결정화함으로써 정제해 145 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 285-293℃ (dec.).
[
]D 24-40.3°(c=0.100, 0.1NNaOH).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.48 (1H, d, J=1.23 Hz), 7.70 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.07-4.85 (1H, m), 4.10-4.02 (1H, m), 3.93-3.78 (2H, m), 3.70-3.53 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.21-2.04 (2H, m), 2.01-1.83 (2H, m), 1.83-1.46 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 406 (M+H)+.
분석. C20H21F2N3O4 에 대한 계산치: C, 59.25; H, 5.22; F, 9.37; N, 10.37. 실측치: C, 59.22; H, 5.16; F, 9.16; N, 10.27.
IR (ATR) ν: 3365, 2931, 2861, 1706, 1619, 1521, 1461, 1442, 1415, 1396, 1278, 1230, 1141, 1130, 1093, 1047, 983, 964, 900, 879, 863, 800 cm-1.
[실시예 14]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-8-시아노-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 160]
트리에틸아민 (0.272 mL, 1.95 mmol) 및 8-시아노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg, 0.71 mmol) 를 (1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (148 mg, 0.61 mmol) 의 아세토니트릴 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1 -> 3:7) 에 적용해, 7-위치 치환기로 치환된 에틸 에스테르 (231 mg) 를 수득했다. 생성 에틸 에스 테르 (231 mg) 를 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 및 에탄올 (6.0 mL) 중에 용해했다. 1N 수산화나트륨 용액 (0.82 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 진한 염산 (2.0 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 이후에, 반응 용액을 클로로포름으로 2 회 세정한 다음 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 10% 메탄올-클로로포름 을 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올-암모니아수로부터 재결정화해 정제하여, 128 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 268-280℃ (dec.).
[
]D 24-1.8° (c=0.100, 0.1NNaOH).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.40 (1H, d, J=1.96 Hz), 7.96 (1H, d, J=14.46 Hz), 5.29-5.05 (1H, m), 4.28-4.00 (3H, m), 3.94-3.80 (2H, m), 2.23-2.10 (2H, m), 2.04-1.56 (6H, m).
MS (FAB); m/z: 433 (M+H)+.
분석 C21H19F3N4O3 에 대한 계산치: C, 58.33; H, 4.43; F, 13.18; N, 12.96. 실측치: C, 58.24; H, 4.36; F, 13.10; N, 12.84.
IR (ATR) ν: 3359, 3039, 2213, 1720, 1623, 1552, 1477, 1452, 1405, 1375, 1311, 1259, 1226, 1172, 1137, 1112, 1074, 1054, 991, 931, 887, 806 cm-1.
[실시예 15]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 161]
트리에틸아민 (3.30 mL, 23.7 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (2.93 g, 8.12 mmol) 를 (1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (1.32 g, 5.40 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (30 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 19 시간 동안 교반했다. 트리에틸아민 (1.70 mL, 12.3 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (1.00 g, 2.77 mmol) 를 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 에탄올 (45 mL), 물 (15 mL), 및 트리에틸아민 (15 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 생성 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 3 회 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 99:1) 에 적용했다. 생성 오일 (3.30 g) 을 진한 염산 (20 mL) 중에 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 2 회 세정한 다음 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 클로로포름을 잔류물에 첨가했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화해 정제하여 769 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다
mp: 191-195℃ (dec.).
[
]D 24+97°(c=0.100, 0.1NNaOH).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.48 (1H, d, J=1.23 Hz), 7.70 (1H, d, J=13.73 Hz), 5.07-4.85 (1H, m), 4.10-4.02 (1H, m), 3.93-3.78 (2H, m), 3.70-3.53 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.21-2.04 (2H, m), 2.01-1.83 (2H, m), 1.83-1.46 (4H, m).
MS (FAB); m/z: 438 (M+H)+.
분석 C21H22F3N3O4·0.75H2O 에 대한 계산치: C, 55.94; H, 5.25; F, 12.64; N, 9.32. 실측치: C, 56.03; H, 5.51; F, 12.79; N, 9.66.
IR (ATR) ν: 2958, 2871, 1724, 1621, 1513, 1452, 1319, 1056, 929, 804 cm-1.
[실시예 16]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 162]
트리에틸아민 (0.447 mL, 3.21 mmol) 및 7-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (450 mg, 1.61 mmol) 을 (1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (260 mg, 1.07 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (6.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 내지 80℃ 에서 18.5 시간 동안 교반했다. 트리에틸아민 (0.224 mL, 1.61 mmol) 을 반응 용액에 다시 첨가하고, 혼합물을 70 내지 80℃ 에서 6 일 동안 교반했다. 트리에틸아민 (0.447 mL, 3.21 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 70 내지 80℃ 에서 10 일 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 2 회 및 염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 98:2) 에 적용해 오일 (369 mg) 을 수득했다. 생성 오일 (369 mg) 을 진한 염산 (3.0 mL) 중에 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 2 회 세정한 다음, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올 : 물 = 7:3:1 의 하층으로 전개함) 로 정제했다. 이어서, 생성 분획을 감압하에서 농축시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 이소프로판올로 고체화하여, 21 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.50 (1H, d, J=2.94 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.58 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.82 Hz), 5.13-4.90 (1H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.89-3.77 (1H, m), 3.45-3.25 (3H, m), 2.58 (3H, s), 2.20-1.98 (3H, m), 1.93-1.82 (1H, m), 1.81-1.57 (3H, m), 1.37-1.22 (1H, m).
MS (FAB); m/z: 404 (M+H)+.
분석 C21H23F2N3O3·0.5H2O·0.25IPA 에 대한 계산치: C, 61.11; H, 6.13; N, 9.83. 실측치: C, 61.11; H, 5.72; N, 9.74.
IR (ATR) ν: 2956, 2873, 2823, 1708, 1610, 1508, 1432, 1355, 1313, 1255, 1133, 929 cm-1.
[실시예 17]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 163]
트리에틸아민 (0.215 mL, 1.54 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (530 mg, 1.53 mmol) 를 (1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (250 mg, 1.02 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (5.0 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반했다. 트리에틸아민 (0.215 mL, 1.54 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (530 mg, 1.53 mmol) 를 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반했다. 트리에틸아민 (0.215 mL, 1.54 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (530 mg, 1.53 mmol) 를 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 일 동안 교반했다. 에탄올 (6.0 mL), 물 (2.0 mL), 및 트리에틸아민 (2.0 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 2 회 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 98:2) 에 적용하고, 생성 분획을 감압하에서 농축했다. 이어서, 잔류물을 진한 염산 (3.5 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으 로 5 회 세정한 다음, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산을 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올: 물 = 7:3:1 의 하층으로 전개) 로 정제했다. 생성 잔류물을 이소프로판올로 고체화시켜, 7.1 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.50 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=13.73 Hz), 5.80-4.80 (1H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 3.99-3.85 (1H, m), 3.68-3.47 (2H, m), 3.43-3.34 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.21-1.98 (3H, m), 1.97-1.56 (4H, m), 1.42-1.23 (1H, m).
MS (FAB); m/z: 422 (M+H)+.
분석. C21H22F3N3O3·0.5H2O·0.25IPA 에 대한 계산치: C, 58.65; H, 5.66; F, 12.80; N, 9.43. 실측치: C, 58.63; H, 5.35; F, 12.35; N, 9.22.
IR (ATR) ν: 2971, 2856, 1722, 1614, 1450, 1432, 1322, 1132, 1097, 987, 954, 929, 887, 856, 804 cm-1.
[실시예 18]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-1- (6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,4-디히드로-8-클로로-6-플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 164]
N-메틸피롤리딘 (0.246 mL, 2.37 mmol) 및 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (306 mg, 0.79 mmol) 을 (1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (193 mg, 0.79 mmol) 의 아세토니트릴 (10.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 가열 환류했다. 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (92 mg, 0.24 mmol) 을 다시 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가로 4.5 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 2 회 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 :메탄올 = 99:1) 에 적용했다. 생성 오일 (409 mg) 을 진한 염산 (3.0 mL) 중에 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 2 회 세정한 다음, 수성층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 클로로포름을 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 에탄올로부터 재결정화해 47 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (1H, s), 8.07-7.90 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.58 Hz), 3.87-3.65 (2H, m), 3.50-3.25 (2H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.88-1.53 (4H, m).
MS (FAB); m/z: 512 (M+H)+.
분석. C22H18ClF4N5O3·0.5H2O 에 대한 계산치: C, 50.73; H, 3.68; Cl, 6.81; F, 14.59; N, 13.45. 실측치: C, 50.75; H, 3.58; Cl, 6.52; F, 14.31; N, 13.09.
IR (ATR) ν: 3480, 3345, 3070, 2954, 2865, 1724, 1606, 1484, 1438, 1386, 1307, 1112 cm-1.
[참조 실시예 79]
3-(옥시란-2-일메틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 165]
(3S)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g, 14.9 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 중에 용해하고, mCPBA (10.3 g, 59.5 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음 3 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 티오술페이트 포화 용액의 혼합물과 배합했다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4:1 -> 1:1) 로 정제해 4.33 g (84%) 의 무색 오일 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다. 부분입체이성질체를 다음 단계에 분리 및 정제하지 않고 사용했다.
[참조 실시예 80]
(1S,5S)-7-히드록시-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 166]
3-(옥시란-2-일메틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.2 g, 12.16 mmol) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해했다. 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (18 mL, 1.5 당량) 중 1 M 용액을 아르곤 분위기 하, -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 점차적으로 가열했다. 반응 온도가 약 실온에 도달했을 때, 반응물을 염화암모늄 용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1 -> 1:1 -> 1:2) 로 정제해 단일 이성질체를 갖는 1.07 g (26%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 1.0 g (24%) 의 원료를 수집했다. 부산물로서의 1.20 g (29%) 의 4원 폐환 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.26 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.08 Hz), 4.36-4.30 (1H, m), 3.35-3.30 (2H, m), 3.12 (1H, d, J=10.25 Hz), 2.44-2.38 (2H, m), 2.29 (1H, dt, J=13.83, 4.94 Hz), 2.16-2.09 (1H, m), 1.84 (1H, dd, J=13.79, 5.25 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.37 (9H, s).
[참조 실시예 81]
(1R,5R)-7-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 167]
(1S,5S)-7-히드록시-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.89 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중에 용해했다. 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트리플루오라이드 (BAST) (0.59 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1 -> 4:1 -> 1:1) 로 정제해 711 mg (71%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.25 (5H, m), 5.50 (1H, q, J=7.1 Hz), 5.24 (1H, dt, J=52.2, 3.2 Hz), 3.48 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.26-3.21 (2H, m), 2.61-2.37 (2H, m), 2.21-2.04 (2H, m), 1.48 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.36 (9H, s).
[참조 실시예 82]
(1R,5R)-7-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산
[화학식 168]
(1R,5R)-7-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르 (705 mg, 2.03 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (4 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 다시 농축시켜, 595 mg (정량적) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.14 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.08 Hz), 5.32-5.19 (1H, m), 3.61 (1H, d, J=10.74 Hz), 3.43 (1H, d, J=10.01 Hz), 3.33 (1H, d, J=10.50 Hz), 2.64-2.05 (4H, m), 1.49 (3H, d, J=7.08 Hz).
[참조 실시예 83]
(1R,5S)-1-아미노-7-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 169]
톨루엔 (10 mL) 및 트리에틸아민 (565 μL, 4.05 mmol) 을 (1R,5R)-7-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 (590 mg, 2.03 mmol) 에 첨가했다. 이어서, 디페닐포스포릴 아지드 (567 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 그 이후에, 반응 용액을 1 시간 동안 가열 환류하고, 에틸 아세테이트-중탄산나트륨 포화 수의 혼합물과 배합했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 및 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 (10 mL) 중에 용해했다. 6N 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하면서 가열했다. 에테르로 세정한 후, 수성 층을 10 M 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 톨루엔으로 5 회 추출했다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켜, 476 mg (90%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.16 (5H, m), 5.53 (1H, q, J=7.00 Hz), 5.20 (1H, dt, J=52.70, 4.40 Hz), 3.49 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.86 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.66 (1H, d, J=10.00 Hz), 2.52-2.19 (3H, m), 1.93 (1H, ddd, J=39.50, 15.00, 4.10 Hz), 1.52 (2H, brs), 1.47 (3H, d, J=7.10 Hz).
[참조 실시예 84]
(1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 170]
(1R,5S)-1-아미노-7-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (537 mg, 2.05 mmol) 을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해했다. Red-Al™ (65% 톨루엔 용액) (2.53 mL, 8.12 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반했다. 5 M 수산화나트륨 용액을 반응 용액에 첨가한 후, 톨루엔으로 추출했다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해했다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (475 mg, 2.18 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 8:2 -> 7:3) 로 정제해 450 mg (71%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.20 (5H, m), 5.20 (1H, d, J=54.00 Hz), 4.90 (1H, brs), 3.22 (1H, q, J=6.50 Hz), 2.92 (1H, d, J=7.60 Hz), 2.58 (1H, d, J=9.80 Hz), 2.48-2.20 (4H, m), 1.79 (1H, t, J=16.80 Hz), 1.43 (9H, s), 1.33 (3H, d, J=6.60 Hz).
[참조 실시예 85]
(1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-플루오로-3-바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 171]
(1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (450 mg, 1.29 mmol) 을 메탄올 (15 mL) 중에 용해했다. 촉매량의 10% 팔라듐-탄소 촉매 (50% 습) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 40℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 여과로써 촉매를 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 316 mg (정량적) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.24 (1H, d, J=53.71 Hz), 5.07 (1H, s), 3.48-3.42 (1H, m), 3.23 (2H, dd, J=14.77, 12.33 Hz), 2.93-2.87 (1H, m), 2.76 (1H, brs), 2.44-2.16 (3H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s).
[실시예 19]
7-{(1R,5S)-1-아미노-7-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 172]
(1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (296 mg, 1.21 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (437 mg, 1.21 mmol) 를 디메틸 술폭사이드 (6 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (203 μL, 1.45 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 1 일 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 물로 세정하고 건조시켜, 황색 분말을 수득했다. 이를 에탄올 (35 mL) -물 (9 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (202 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 용액의 혼합물과 배합했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 및 여과했다. 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 진한 염산 (9 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 진한 염산으로 희석한 다음, 분별 깔때기에 옮기고, 클로로포름으로 3 회 세정했다. 그 이후에, 염산층을 pH 12 로 12 M 수산화나트륨 용액으로 빙냉하에서 조절했다. 상기 층을 추가로 pH 7.4 로 1 M 염산 및 0.01 M 염산을 이용해 조절한 후,클로로포 름-메탄올 (9:1) 로 추출했다. 이어서, 수성 층을 pH 7.4 로 다시 조절하고, 추출 작업을 수행했다. 상기 작업을 5 회 반복한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜, 220 mg (42%) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=13.70 Hz), 5.45-5.31 (1H, brm), 5.04-4.86 (1H, brm), 4.06-4.01 (1H, m), 3.87 (1H, t, J=8.90 Hz), 3.73-3.51 (6H, m), 2.52-2.25 (3H, m), 2.15-1.89 (2H, m), 1.64-1.47 (2H, m).
분석; C21H22F3N3O4·1.0H2O·0.4EtOH 에 대한 계산치: C, 55.26; H, 5.62; F, 12.03; N, 8.87. 실측치: C, 55.05; H, 5.35; F, 12.32; N, 8.76.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
[참조 실시예 86]
(3S)-3-(2-메톡시카르보닐-1-에틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 173]
카본 테트라클로라이드 (550 mL), 아세토니트릴 (550 mL), 및 물 (550 mL) 을 (3S)-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (38.2 g, 0.110 mol) 중에 용해하고, 루테늄 (III) 클로라이드 히드레이트 (456 mg, 2.20 mmol) 및 나트륨 퍼요오다이드 (94.1 g, 0.440 mol) 를 순차적으로 첨가했다. 혼합물을 15℃ 의 항온순환장치가 부착된 수조에서 내부 온도를 20 내지 25℃ 로 유지하는 동안 교반했다. 반응 용액을 빙조에서 냉각시키고, 1N 염산 용액 (2.2 L) 을 10℃ 이하의 내부 온도에서 첨가한 후, 2 L 의 클로로포름으로 추출했다. 수성 층을 클로로포름 (1 L x 3) 으로 추출했다. 이어서, 유기층을 조합하고, 염수 (2 L x 2) 로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 농축했다. 생성 미정제물을 N,N-디메틸포름아미드 (370 mL) 중에 용해했다. 중탄산나트륨 (37.9 g, 0.451 mol) 및 메틸 요오다이드 (70.7 g, 0.498 mol) 를 실온에서 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반했다. 반응 용액을 빙수 (1.8 L) 에 부은 후, 에틸 아세테이트 (1.8 L, 0.5 L) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세정한 다 음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1) 에 적용하고, 목표 물질을 함유하는 분획을 감압하에서 농축했다. 생성 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 10% 나트륨 티오술페이트 용액으로 세정, 및 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축하고, 생성 고체를 건조시켜 35.0 g 의 표제 화합물을 담황갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.25 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 3.33 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.13 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.93 (1H, d, J=16.8 Hz), 2.34-2.20 (3H, m), 2.13-1.94 (2H, m), 1.51 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (9H, s).
[참조 실시예 87]
{(1S,5R)-4,6-디옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 174]
(3S)-3-(2-메톡시카르보닐-1-에틸)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (35.0 g, 93.2 mmol) 를 테트라히드로푸란 (1 L) 중에 용해했다. 2 M 리튬 디이소프로필아미드/헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액 (100 mL, 200 mmol) 을 질소 분위기 하, -69℃ 의 내부 온도에서 30 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 빙조 내 1N 염산 용액 (2 L) 에 부은 후, 에틸 아세테이트 (2 L, 1 L) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세정 및 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축하고, 침전된 고체를 여과로써 수집해, 22.2 g 의 표제 화합물을 담적색 결정으로서 수득했다. 여과물을 추가로 농축시켜, 2.88 g 의 표제 화합물을 담적색 결정으로서 수득했다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1) 에 적용해 2.09 g 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.26 (5H, m), 5.50 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.38 (1H, d, J=10.5 Hz), 3.23 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.55-2.35 (3H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.53 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.38 (9H, s).
[참조 실시예 88]
{(1S,5R,6R)-6-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3, 3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르;
{(1S,5R,6S)-6-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3, 3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 175]
{(1S,5R)-4,6-디옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.30 g, 3.88 mmol) 를 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해했다. 나트륨 보로히드라이드 (185 mg, 4.92 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해했다. [비스(2-메톡시메틸) 아미노] 술퍼 트리플루오라이드 (1.73 g, 7.82 mmol) 를 질소 분위기에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 수에 빙조에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 나트륨 티오술페이트 용액 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해 797 mg 의 표제 (6R)-플루오로 이성질체를 무색 오일로 서 수득하고, 170 mg 의 표제 (6S)-플루오로 이성질체를 무색 오일로서 수득했다.
(6R)-플루오로 이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.26 (5H, m), 5.46 (1H, q, J=7.08 Hz), 5.28 (1H, d, J=51.76 Hz), 3.48 (1H, d, J=22.71 Hz), 3.41 (1H, d, J=10.50 Hz), 3.08 (1H, d, J=10.50 Hz), 2.57-2.49 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 1.83-1.58 (2H, m), 1.50 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (EI); m/z: 348 (M+H)+.
(6S)-플루오로 이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.26 (5H, m), 5.49-5.40 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=10.24 Hz), 3.41 (1H, d, J=29.76 Hz), 3.21 (1H, d, J=10.00 Hz), 2.46-2.44 (1H, m), 2.23-2.20 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.52 (3H, d, J=6.83 Hz), 1.32 (9H, s).
MS (EI); m/z: 348 (M+H)+.
[참조 실시예 89]
{(1S,5S,6R)-3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 176]
{(1S,5R,6R)-6-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3,3,0]옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (420 mg, 1.21 mmol) 를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (3.63 mL, 3.63 mmol) 을 질소 분위기 하에서 적가했다. 5 시간 후, 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (3.63 mL, 3.63 mmol) 을 첨가하고; 15 시간 후, 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (3.63 mL, 3.63 mmol) 을 추가로 첨가했다. 3 시간 동안 교반 후, 에탄올 (18 mL), 물 (2 mL), 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 증발시키고, 포화 염화암모늄 용액을 생성 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해했다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.03 g, 6.04 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 367 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.26 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.85 (1H, d, J=52.44 Hz), 3.86 (1H, d, J=11.71 Hz), 3.77-3.73 (1H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 3.16-3.10 (1H, m), 2.46-2.42 (1H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.45 (9H, s).
MS (EI) m/z: 386 (M+Na)+.
[참조 실시예 90]
{(1S,5S,6S)-3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 177]
{(1S,5R,6S)-6-플루오로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3,3,0]옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (402 mg, 1.16 mmol) 를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (5.79 mL, 5.79 mmol) 을 질소 분위기 하에서 적가했다. 2 시간 후, 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (3.47 mL, 3.47 mmol) 을 첨가하고; 14 시간 후, 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (3.47 mL, 3.47 mmol) 을 추가로 첨가했다. 2.5 시간 동안 교반한 후, 에탄올 (18 mL), 물 (2 mL), 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 증발시키고, 포화 염화암모늄 용액을 생성 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 디클로로메탄 (2.8 mL) 으로 용해했다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.03 g, 6.04 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 359 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 5.06 (1H, d, J=49.84 Hz), 3.99 (1H, dd, J=20.12, 11.59 Hz), 3.79 (1H, d, J=11.95 Hz), 3.58-3.55 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J=46.71, 11.34 Hz), 3.00 (1H, brd, J=25.37 Hz), 2.26-1.94 (4H, m), 1.43 (9.0H, s).
MS (EI) m/z: 386 (M+Na)+.
[참조 실시예 91]
{(1S,5R,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-3-일}카르복실산 벤질 에스테르
[화학식 178]
{(1S,5S,6R)-3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (362 mg, 1.00 mmol) 를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (2.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 1N 수산화나트륨 용액을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 염산 용액으로 산성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (202 mg, 1.99 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (339 mg, 1.20 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 디옥산 (20 mL) 및 6N 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 감압하에서 농축 및 에탄올로 공비 증류 후, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 다음 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1087 mg, 4.98 mmol) 를 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이 트/헥산) 로 정제해 125 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.26 (5H, m), 5.11 (2H, s), 4.95-4.80 (2H, m), 3.88-3.63 (3H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.12-1.98 (4H, m), 1.44 (9H, s).
MS (EI) m/z: 401 (M+Na)+.
[참조 실시예 92]
{(1S,5R,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-3-일}카르복실산 벤질 에스테르
[화학식 179]
{(1S,5S,6S)-3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (354 mg, 0.97 mmol) 를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 21 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 1N 수산화나트륨 용액을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 염산 용액으로 산성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 무수 황 산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 톨루엔 (8 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (197 mg, 1.95 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (359 mg, 1.27 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 그 이후에, tert-부탄올 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 19 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 136 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.26 (5H, m), 5.13 (2H, s), 5.05 (1H, d, J=58.77 Hz), 4.68 (1H, brs), 3.77 (1H, d, J=10.46 Hz), 3.71-3.60 (2H, m), 3.57-3.44 (1H, m), 3.11-2.86 (1H, m), 2.29-2.02 (4H, m), 1.43 (9H, s).
MS (EI); m/z: 401 (M+Na)+.
[참조 실시예 93]
(1S,5R,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄
[화학식 180]
{(1S,5R,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-3-일}카르복실산 벤질 에스테르 (120 mg, 0.32 mmol) 를 메탄올 (10 mL) 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (M, 습) (50 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 77.5 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
MS(EI); m/z: 245(M+H)+.
[참조 실시예 94]
(1S,5R,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄
[화학식 181]
{(1S,5R,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-3-일}카르복실산 벤질 에스테르 (132 mg, 0.35 mmol) 를 메탄올 (10 mL) 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (M, 습) (50 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 85 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
MS (EI); m/z: 245(M+H)+.
[실시예 20]
7-{(1S,5R,6R)-1-아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 182]
(1S,5R,6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄 (77.5 mg, 0.32 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (2 mL) 중에 용해했다. 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (120.2 mg, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (96.3 mg, 0.95 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (30 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 및 10% 시트르산 용액을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 미정제물을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 0℃ 에서 수성 수산화나트륨으로 조절한 다음, pH 7.5 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세정하고 감압하에서 건조시켜 96 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
mp: 179-181℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.48 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=13.67 Hz), 5.10-5.07 (1H, m), 5.09 (1H, d, J=52.00 Hz), 4.07-4.04 (1H, m), 3.88 (1H, t, J=9.64 Hz), 3.68-3.63 (4H, m), 3.57 (1H, dd, J=16.97, 10.62 Hz), 3.45 (1H, d, J=11.72 Hz), 2.63-2.56 (1H, m), 2.10-2.01 (4H, m), 1.61-1.51 (2H, m).
분석;C21H22F3N3O4·0.5H2O 에 대한 계산치: C, 56.50; H, 5.19; N, 9.41; F, 12.77. 실측치: C, 56.28; H, 5.17; N, 9.03; F, 12.47.
MS (EI); m/z: 438 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3390, 2943, 2872, 1720, 1618, 1512, 1452, 1360, 1321, 1277, 1213 cm-1.
[실시예 21]
7-[(1S,5R,6S)-1-아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 183]
(1S,5R,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6-플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄 (85.2 mg, 0.35 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (2 mL) 중에 용해했다. 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (132.2 mg, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민 (105.9 mg, 1.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (30 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 잔류물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성된 미정제물을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨을 0℃ 에서 이용해 조절한 다음 pH 7.5 로 염산을 이용해 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 고체를 디에틸 에테르로 세정하고 감압하에서 건조시켜, 101 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
mp: 117-119℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=14.15 Hz), 5.28 (1H, d, J=53.41 Hz), 5.07-4.73 (1H, m), 4.05-4.02 (1H, m), 3.84-3.64 (6H, m), 3.47 (1H, d, J=10.73 Hz), 2.59-2.53 (1H, m), 2.26-2.06 (3H, m), 1.79-1.78 (1H, m), 1.58-1.46 (2H, m).
분석; C21H22F3N3O4·H2O 에 대한 계산치: C, 55.38; H, 5.31; N, 9.23; F, 12.51. 실측치: C, 55.43; H, 5.46; N, 9.00; F, 12.21.
MS (EI) m/z: 438 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2966, 2839, 1720, 1614, 1576, 1537, 1508, 1446, 1362, 1319, 1271, 1207 cm-1.
[참조 실시예 95]
{(1S,5S)-6,6-디플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 184]
{(1S,5R)-4,6-디옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.46 mmol) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해했다. [비스(2-메톡시메틸)아미노] 술퍼 트리플루오라이드 (966.3 mg, 4.37 mmol) 를 질소 분위기 하, 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙 조 내 중탄산나트륨 포화 수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 나트륨 티오술페이트 용액 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용했다. 생성 미정제물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 에 용해했다. 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (4.37 mL, 4.37 mmol) 을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (4.37 mL, 4.37 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 교반했다. 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (4.37 mL, 4.37 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 에탄올 (45 mL), 물 (5 mL), 및 트리에틸아민 (5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 염화암모늄 용액을 잔류물에 첨가했다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해, 375.8 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.22 (5H, m), 3.28 (1H, d, J=9.77 Hz), 3.13 (1H, q, J=6.51 Hz), 3.01 (1H, dd, J=19.04, 7.08 Hz), 2.60 (1H, d, J=9.28 Hz), 2.39-2.30 (3H, m), 2.15-2.09 (2H, m), 1.80-1.75 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.33 (3H, d, J=6.59 Hz).
MS (EI) m/z: 352 (M+H)+.
[참조 실시예 96]
{(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥 탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 185]
{(1S,5S)-6,6-디플루오로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (370.0 mg, 1.05 mmol) 를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해했다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (898 mg, 5.26 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 338 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.26 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.86 (2H, d, J=11.71 Hz), 3.54-3.42 (2H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 2.37-2.11 (3H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.45 (9H, s).
MS (EI) m/z: 404 (M+Na)+.
[참조 실시예 97]
{(1S, 5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-3-일}카르복실산 벤질 에스테르
[화학식 186]
{(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (332.0 mg, 0.87 mmol) 를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 23 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 염산 용액으로 산성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (176.2 mg, 1.74 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (370.4 mg, 1.31 mmol) 를 질소 분위기에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 20 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 디옥산 (10 mL) 및 6N 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 감압하에서의 농축 및 에탄올로 공비 증류 후, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 다음 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 디-tert- 부틸 디카르보네이트 (949.9 mg, 4.35 mmol) 를 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 67.0 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.17 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.80 (1H, s), 3.84-3.80 (1H, m), 3.71-3.65 (3H, m), 3.06-2.96 (1H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.16-2.08 (3H, m), 1.44 (9H, s).
MS (EI) m/z: 397 (M+H)+.
[참조 실시예 98]
(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄
[화학식 187]
[(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0]옥탄-3-일] 카르복실산 벤질 에스테르 (65.0 mg, 0.16 mmol) 를 메탄올 (10 mL) 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) (20 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 43 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
MS(EI) ; m/z: 263 (M+H)+.
[실시예 22]
7-[(1S,5R)-1-아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 188]
(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3,3,0] 옥탄 (43.0 mg, 0.16 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (1.8 mL) 중에 용해했다. 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (62.2 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (49.8 mg, 0.49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 16 시간 동안 교반했 다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (20 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 미정제물을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨을 0℃ 에서 이용해 조절한 다음 pH 7.4 로 염산을 이용해 조절한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 고체를 에탄올-암모니아수 중에 용해하고, 용액을 가열 및 교반했다. 암모니아의 기화 후, 침전된 결정을 여과로 수집하고 감압하에서 건조시켜, 15.2 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 239-241℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=13.67 Hz), 5.07-4.91 (1H, m), 4.08-4.05 (1H, m), 3.91-3.88 (1H, m), 3.79-3.77 (1H, m), 3.72-3.70 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.55 (1H, d, J=10.74 Hz), 2.67-2.62 (1H, m), 2.36-2.33 (2H, m), 2.16-2.12 (1H, m), 1.96-1.89 (1H, m), 1.64-1.51 (2H, m).
분석; C21H21F4N3O4·0.25H2O 에 대한 계산치: C, 54.84; H, 4.71; N, 9.14; F, 16.52. 실측치: C, 54.97, H, 4.53; N, 9.09; F, 16.53.
MS (EI); m/z: 456 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3392, 3031, 2883, 1718, 1618, 1510, 1450, 1360, 1333, 1306, 1250 cm-1.
[참조 실시예 99]
(1S,5R)-5-메틸-4,6-디옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 189]
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 를 수소화나트륨 (152 mg, 3.48 mmol) 에 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. (1S,5R)-4,6-디옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 2.91 mmol) 의 N, N-디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중 용액을 상기 현탁물에 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 후속해서, 메틸 요오다이드 (0.217 mL, 3.49 mmol) 를 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙냉시킨 다음 반응물을 물로 켄칭한 후, 에틸 아세테 이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1) 에 적용하여, 0.79 g 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.23 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=6.62 Hz), 3.40 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.13 (1H, d, J=10.54 Hz), 2.63-2.40 (3H, m), 1.96-1.83 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.39 (9H, s), 1.22 (3H, s).
[참조 실시예 100]
(1S,5R)-6,6-에탄디일디메르캅토-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 190]
(1S,5R)-5-메틸-4,6-디옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.28 g, 0.78 mmol) 를 톨루엔 (14 mL) 중에 용해했다. 톨루엔술폰산 모노히드레이트 (155 mg, 0.81 mmol) 및 에탄디 티올 (0.14 mL, 1.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 98:2) 에 적용해 목표 1-위치 카르복실산 (289 mg) 을 담황색 고체로서 수득했다. 카르복실산 (289 mg) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (3.0 mL) 중에 용해했다. 트리메틸실릴디아조메탄 (1.7 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:2) 에 적용해 267 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.23 (5H, m), 5.52 (1H, q, J=6.86 Hz), 3.60 (3H, s), 3.55 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.44-3.31 (1H, m), 3.28-3.19 (1H, m), 3.16 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.79-2.70 (1H, m), 2.54-2.44 (1H, m), 2.26-2.15 (1H, m), 1.81-1.70 (1H, m), 1.59-1.52 (2H, m), 1.56 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.33 (3H, s).
[참조 실시예 101]
(1S,5R)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 191]
(1S,5R)-6,6-에탄디일디메르캅토-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르 (266 mg, 0.68 mmol) 를 에탄올 (10 mL) 중에 용해했다. 레이니 니켈 (2.0 mL) 을 적가하고, 혼합물을 5.5 시간 동안 가열 환류했다. 촉매를 여과로써 제거한 다음 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 7:3 -> 1:1) 에 적용해 133 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.24 (5H, m), 5.56-5.44 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.02-2.96 (1H, m), 2.49-2.26 (2H, m), 1.91-1.44 (4H, m), 1.52 (3H, d, J=7.35 Hz), 1.12 (3H, s).
[참조 실시예 102]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 192]
(1S,5R)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.43 mmol) 를 메탄올 (5.0 mL) 중에 용해했다. 1N 수산화나트륨 용액 (1.5 mL) 을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 이어서, 1N 수산화나트륨 용액 (1.5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 수산화나트륨 (93 mg) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 수산화나트륨 (90 mg) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 50℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 염산으로 약산성으로 만들고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 디클로로메탄 및 희석 염산으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 톨루엔 (5.0 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (0.132 mL, 0.95 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.111 ml, 0.52 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 6N 염산 (2.0 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수성 층을 포화 수산화나트륨 용액으로 알칼리로 만들고 클로로포름으로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 톨루엔 (3.0 mL) 및 Red-Al™ (65% 톨루엔 용액) (0.50 mL) 을 순차적으로 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 3N 수산화나트륨 용액을 빙냉 하 반응 용액에 첨가하고, 층을 톨루엔으로 분리시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (5.0 mL) 중에 용해했다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (560 mg, 2.57 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 :메탄올 = 98:2) 에 적용해 77 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.16 (5H, m), 4.79 (1H, brs), 3.17-3.00 (1H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 2.27-2.13 (1H, m), 2.08-1.89 (2H, m), 1.74-1.62 (2H, m), 1.60-1.24 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.28 (3H, d, J=6.59 Hz), 1.07 (3H, s).
[참조 실시예 103]
(1S, 5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-옥소-3-아자바이시클로 [3. 3. 0] 옥탄
[화학식 193]
(1S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (77 mg, 0.22 mmol) 을 에탄올 (6.0 mL) 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) (69 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 45℃ 에서 19.5 시간 동안 교반했다. 여과로써 촉매를 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 50 mg 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (1H, brs), 3.36-3.19 (1H, m), 3.00-2.58 (4H, m), 2.40-1.89 (4H, m), 1.81-1.26 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.07 (3H, s).
[실시예 23]
7-[(1R,5R)-1-아미노-3-아자-5-메틸바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르 복실산
[화학식 194]
트리에틸아민 (0.092 mL, 0.66 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (79.1 mg, 0.22 mmol) 를 (1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (50.1 mg, 0.21 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (2.0 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 45℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 에탄올 (3.0 mL), 물 (1.0 mL), 및 트리에틸아민 (1.0 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 2 회 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 :메탄올 = 99:1) 에 적용했다. 생성 오일 (92.5 mg) 을 진한 염산 (1.0 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 2 회 세정한 다음 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 47 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 109-113℃ (dec.).
[
]D 24+78.2°(c=0.135, 0.1NNaOH).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.45 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=14.5 Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.51-3.75 (3H, m), 3.34-3.44 (1H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 1.43-1.93 (7H, m), 1.10 (3H, s).
MS (FAB); m/z: 434 (M+H)+.
분석; C22H25F2N3O4·2H2O 에 대한 계산치: C, 56.28; H, 6.23; F, 8.09; N, 8.95. 실측치: C, 56.57; H, 6.24; F, 8.19; N, 9.01.
IR (ATR) ν: 2942, 2877, 1612, 1573, 1448, 1434, 1392, 1349, 1342, 1311, 1301, 1290, 1272, 821, 804 cm-1.
[참조 실시예 104]
(3S)-3-히드록시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 195]
5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4 g, 13.82 mol) 를 N, N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중에 용해하고, 파라포름알데히드 (0.83 g, 27.65 mmol) 를 상기 용액 중에서 현탁시켰다. 수소화나트륨 (0.60 g, 13.82 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이어서, 반응 용액을 10% 시트르산 용액 (150 mL) 에 0℃ 에서 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산 -> 80% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 1.03 g 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.28 (5H, m), 5.51 (1H, q, J=7.16 Hz), 3.77 (1H, dd, J=11.23, 5.37 Hz), 3.61 (1H, dd, J=11.23, 7.81 Hz), 3.39 (1H, d, J=10.50 Hz), 3.21 (1H, d, J=10.25 Hz), 2.78 (1H, d, J=17.09 Hz), 2.51 (1H, dd, J=7.81, 5.37 Hz), 2.40 (1H, d, J=17.33 Hz), 1.53 (3H, d, J=7.33 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (EI); m/z: 320 (M+H)+.
[참조 실시예 105]
(3S)-3-포르밀-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 196]
(3S)-3-히드록시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 12.52 mmol) 를 디클로로메탄 중에 용해했다. 트리에틸아민 (6.34 g, 62.62 mmol), 디메틸 술폭사이드 (3.91 g, 50.09 mmol), 및 SO3-피리딘 착물 (3.99 g, 25.05 mmol) 을 순차적으로 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 물을 잔류물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용시켜, 2.85 g 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.62 (1H, s), 7.35-7.28 (5H, m), 5.47 (1H, q, J=7.00 Hz), 3.79 (1H, t, J=9.52 Hz), 3.24 (1H, d, J=10.50 Hz), 2.93 (1H, d, J=17.33 Hz), 2.85 (1H, d, J=17.33 Hz), 1.53 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (EI); m/z: 318 (M+H)+.
[참조 실시예 106]
(3R)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-비닐피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 197]
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (187.4 mg, 0.52 mmol) 을 테트라히드로푸란 중에 용해했다. n-부틸리튬의 헥산 (0.16 mL, 0.42 mmol) 중 2.62 M 용액을 질소 분위기 하 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 0℃ 로 가열한 후, (3S)-3-포르밀-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (111 mg, 0.35 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해 54 mg 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.96 (1H, dd, J=17.33, 10.74 Hz), 5.52-5.45 (1H, m), 5.21-5.17 (2H, m), 3.45 (1H, d, J=10.25 Hz), 3.26 (1H, d, J=10.01 Hz), 3.01 (1H, d, J=16.60 Hz), 2.54 (1H, d, J=16.60 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.33 (9H, s).
MS (EI) m/z: 318 (M+H)+.
[참조 실시예 107]
(3S,4S)-4-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-비닐피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 198]
(3R)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-비닐피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (236.0 mg, 0.75 mmol) 및 알릴 브로마이드 (271.6 mg, 2.24 mmol) 를 테트로히드로푸란 중에 용해했다. 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (1.12 mL, 1.12 mmol) 중 1M 용액을 질소 분위기 하 0℃ 에서 적가했다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해 135 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.98-5.82 (2H, m), 5.47 (1H, q, J=7.00 Hz), 5.24-4.97 (4H, m), 3.35-3.25 (2H, m), 3.03 (1H, t, J=6.82 Hz), 2.48-2.41 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.33 (9H, s).
MS (EI); m/z: 356 (M+H)+.
[참조 실시예 108]
[(1S,5S)-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 199]
(3S,4S)-4-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-비닐피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130.0 mg, 0.37 mmol) 를 벤젠 (8 mL) 중에 용해했다. 제 2 세대 Grubbs 촉매 (31.0 mg, 0.04 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해 93.2 mg 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.28 (5H, m), 5.94-5.91 (1H, m), 5.60-5.59 (1H, m), 5.51 (1H, q, J=7.16 Hz), 3.34-3.24 (3H, m), 2.81-2.79 (2H, m), 1.45 (3H, d, J=7.32 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (EI) m/z: 328 (M+H)+.
[참조 실시예 109]
[(1S, 5S)-3-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티옥소-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 200]
[(1S,5S)-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (88.0 mg, 0.27 mmol) 를 톨루엔 (8 mL) 중에 용해했다. Lawesson 시약 (81.5 mg, 0.20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해 91.6 mg 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.26 (5H, m), 6.41 (1H, q, J=7.08 Hz), 5.95-5.94 (1H, m), 5.55-5.54 (1H, m), 3.74 (1H, d, J=8.30 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.96 Hz), 3.49 (1H, d, J=12.21 Hz), 3.15 (1H, d, J=17.09 Hz), 3.02-2.98 (1H, m), 1.51 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.36 (9H, s).
MS (EI) m/z: 344 (M+H)+.
[참조 실시예 110]
[(1S,5S)-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로[3. 3. 0] 옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 201]
[(1S,5S)-3-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티옥소-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (88.2 mg, 0.27 mmol) 를 에탄올 중에 용해했다. 레이니 니켈을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해 55.4 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.21 (5H, m), 5.74 (1H, brs), 5.54 (1H, brs), 3.15 (1H, q, J=6.75 Hz), 3.04 (1H, brs), 2.72-2.70 (2H, m), 2.61 (1H, t, J=7.81 Hz), 2.53-2.51 (2H, m), 2.18 (1H, d, J=16.85 Hz), 1.41 (9H, s), 1.32 (3H, d, J=6.59 Hz).
MS (EI) m/z: 314 (M+H)+.
[참조 실시예 111]
[(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 202]
[(1S,5S)-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0]옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 1.18 mmol) 를 디클로로에탄 (3 mL) 중에 용해했다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.01 g, 5.90 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용해 385 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.29 (5H, m), 5.79 (1H, brs), 5.64 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 3.79-3.68 (3H, m), 3.21-3.12 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=17.44, 6.22 Hz), 2.19 (1H, t, J=18.54 Hz), 1.43 (9H, s).
MS; (EI) m/z: 366 (M+Na)+.
[참조 실시예 112]
[(1S, 5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3. 3. 0]옥트-7-엔-3-일] 카르복실산 벤질 에스테르
[화학식 203]
[(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-7-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (380 mg, 1.11 mmol) 를 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 1N 수산화나트륨 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 염산 용액으로 산성으로 만든 후, 클로로포름 (200 mL x 2) 으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (223.3 mg, 2.21 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (469.5 mg, 1.66 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 1,4-디옥산 (10 mL) 및 6N 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반했다. 감압하에서 농축하고 에탄올로 공비 증류한 후, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 다음 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1204 mg, 5.52 mmol)를 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 92.1 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.25 (5H, m), 5.84 (1H, s), 5.78 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.70 (1H, s), 3.87 (1H, dd, J=11.23, 8.79 Hz), 3.79-3.76 (2H, m), 3.24-3.21 (1H, m), 2.87-2.72 (2H, m), 2.21-2.18 (1H, m), 1.43 (9H, s).
MS (EI); m/z: 359 (M+H)+.
[참조 실시예 113]
(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔
[화학식 204]
[(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔-3-일] 카르복실산 벤질 에스테르 (85.0 mg, 0.24 mmol) 를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해했다. 액체 암모니아 (20 mL) 로 -78℃ 에서 버블링한 후, 나트륨 (17.1 mg, 0.71 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (6 방울) 을 첨가한 다음, 암모니아를 빙수 조에서 기화시켰다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축시켜 52.9 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
MS (EI) m/z: 225(M+H)+.
[실시예 24]
7-[(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 205]
(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-7-엔 (52.9 mg, 0.24 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (2 mL) 중에 용해했다. 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (89.4 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (71.6 mg, 0.71 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 20 시간 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (20 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 미정제물을 진한 염산 중에 용해하고 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨으로 0℃ 에서 조절한 다음, pH 8 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올-디에틸 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 57.8 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 206-208℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=13.67 Hz), 5.90 (1H, brs), 5.69 (1H, brs), 4.96 (1H, d, J=60.79 Hz), 4.08-4.04 (1H, m), 3.77 (1H, t, J=8.91 Hz), 3.70 (3H, d, J=10.25 Hz), 3.64 (1H, s), 3.59-3.57 (1H, m), 3.54-3.51 (1H, m), 2.91-2.87 (1H, m), 2.55-2.53 (1H, m), 2.30 (1H, d, J=17.09 Hz), 1.63-1.55 (2H, m).
분석; C21H21F2N3O4·0.25H2O·0.5EtOH 에 대한 계산치: C, 59.39; H, 5.55; N, 9.44; F, 8.54. 실측치: C, 59.32; H, 5.44; N, 9.50; F, 8.28.
MS (EI); m/z: 418 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2929, 2848, 2758, 1726, 1614, 1577, 1537, 1504, 1435, 1392, 1352, 1315, 1269 cm-1.
[참조 실시예 114]
(1R*, 5S*)-7-벤질-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온
[화학식 206]
트리플루오로아세트산 (0.136 mL) 을 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴아민 (43.9 g, 185 mmol) 및 γ-크로톤락톤 (12.5 g, 176 mmol) 의 1,2-디클로로메탄 (176 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액 (250 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름 (200 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (400 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34 -> 50:50) 로 정제해 37.1 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.26 (5H, m), 4.48 (1H, t, J=8.58 Hz), 4.08 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz), 3.69 (1H, d, J=13.24 Hz), 3.54 (1H, d, J=13.24 Hz), 3.26 (1H, d, J=9.31 Hz), 3.08-2.98 (2H, m), 2.80 (1H, d, J=9.56 Hz), 2.49-2.38 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
[참조 실시예 115]
1-알릴-7-벤질-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온
[화학식 207]
알릴 브로마이드 (2.48 mL, 29.3 mmol) 를 (1R*, 5S*)-7-벤질-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온 (4.25 g, 19.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (98 mL) 중 용액에, 염 빙냉 교반하 첨가했다. 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (23.5 mL, 23.5 mmol) 중 1 M 용액을 빙-아세톤으로 냉각하는 것 아래에서 적가했다. 혼합물을 실온으로 점차적으로 가열하는 동안 2 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (200 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2) 로 추출했다. 유기층을 물 (250 mL) 및 염수 (250 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸-아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34 -> 50:50) 로 정제 해 1.51 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.21 (5H, m), 5.80-5.70 (1H, m), 5.20-5.14 (2H, m), 4.35 (1H, t, J=8.95 Hz), 4.03 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz), 3.63 (1H, d, J=13.24 Hz), 3.51 (1H, d, J=13.24 Hz), 3.26 (1H, d, J=9.07 Hz), 2.81 (1H, d, J=9.56 Hz), 2.73-2.71 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J=13.73, 6.62 Hz), 2.49 (1H, dd, J=9.44, 6.74 Hz), 2.30 (1H, dd, J=13.85, 8.21 Hz), 2.23 (1H, d, J=9.07 Hz).
MS (ESI); m/z: 258 (M+H)+.
[참조 실시예 116]
7-벤질-1-(3-히드록시프로필)-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온
[화학식 208]
1-알릴-7-벤질-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온 (11.0 g, 42.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (142 mL) 중 용액을 빙-아세톤으로 냉각시켰다. 9-보라바이시클로 [3.3.1] 노난의 테트라히드로푸란 (264 mL, 132 mmol) 중 0.5 mol/L 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 빙-아세톤으로 냉각한 후, 수산화나트륨 (142 mL) 1 mol/L 용액 및 30% 과산화수소 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액의 유기층을 감압하에서 농축시키고, 클로로포름 (300 mL x 1, 250 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (600 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 66:34 -> 50:50 -> 34:66 -> 20:80) 로 정제해 12.9 g 의 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 수득했는데, 이를 직접 다음 반응에 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.22 (5H, m), 4.41 (1H, t, J=8.82 Hz), 4.05 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz), 3.81 (1H, t, J=8.95 Hz), 3.68-3.63 (3H, m), 3.51 (1H, d, J=13.24 Hz), 3.29 (1H, d, J=9.31 Hz), 2.83 (1H, d, J=9.56 Hz), 2.69 (1H, s), 2.49 (1H, t, J=7.84 Hz), 2.19 (1H, t, J=8.58 Hz), 1.93-1.82 (3H, m).
MS (ESI); m/z: 276 (M+H)+.
[참조 실시예 117]
7-벤질-3-옥사-1-(3-옥소프로필)-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온
[화학식 209]
디클로로메탄 (113 mL) 용액을 건조 빙-메탄올로 질소 분위기 하에서 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (11.2 mL, 128 mmol) 및 디메틸 술폭사이드 (15.2 mL, 214 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 냉각 하에서 교반했다. 7-벤질-1-(3-히드록시프로필)-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온 (12.9 g, 42.7 mmol) 을 함유하는 잔류물의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에서 교반했다. 트리에틸아민 (35.8 mL, 256 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 냉각 하에서 교반한 다음 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (200 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름 (150 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (450 ml) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 50:50) 로 정제해 8.91 g 의 표제화합물을 함유하는 잔류물을 수득하였는데, 이를 다음 반응에 직접 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.77 (1H, s), 7.32-7.22 (5H, m), 4.42 (1H, t, J=8.95 Hz), 4.06 (1H, dd, J=9.31, 3.68 Hz), 3.62 (1H, d, J=12.99 Hz), 3.53 (1H, d, J=13.24 Hz), 3.30 (1H, d, J=9.31 Hz), 2.84 (1.0H, d, J=9.31 Hz), 2.73-2.62 (2.0H, m), 2.55-2.51 (2.0H, m), 2.04-2.00 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 274 (M+H)+.
[참조 실시예 118]
7-벤질-1-(3-부텐-1-일)-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온
[화학식 210]
테트라히드로푸란 (45.7 mL) 을 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드 (6.16 g, 15.2 mmol) 에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 부틸리튬의 헥산 (14.0 mL, 22.0 mmol) 중 1.57 mol/L 용액을 빙냉 하에서 첨가한 다음, 반응 용액을 15 분 동안 교반했다. 거기에, 7-벤질-3-옥사-1-(3-옥소프로필)-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온 (5.00 g, 18.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (45.7 mL) 을 함유하는 잔류물의 용액을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (150 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 :에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 1.09 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.22 (10.8H, m), 5.83-5.73 (1H, m), 5.07-4.96 (2.1H, m), 4.40 (1H, t, J=8.95 Hz), 4.04 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz), 3.63 (1H, d, J=12.99 Hz), 3.50 (1H, d, J=13.24 Hz), 3.29 (1H, d, J=9.31 Hz), 2.83 (1H, d, J=9.56 Hz), 2.71-2.69 (1H, m), 2.47 (1H, dd, J=9.56, 6.62 Hz), 2.23-2.02 (3H, m), 1.92-1.88 (1H, m), 1.69-1.65 (1H, m).
MS (ESI); m/z: 272 (M+H)+.
[참조 실시예 119]
7-벤질옥시카르보닐-1-(3-부텐-1-일)-3-옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온
[화학식 211]
벤질 클로로포르메이트 (1.72 mL, 12.0 mmol) 를 7-벤질-1-(3-부텐-1-일)-3 -옥사-7-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-2-온 (1.09 g, 4.02 mmol) 의 디클로로메탄 (13.4 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34 -> 50:50) 로 정제해 1.13 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 5.82-5.72 (1H, m), 5.12-5.00 (4H, m), 4.42 (1H, t, J=8.33 Hz), 4.12 (1H, brs), 4.00 (1H, d, J=11.77 Hz), 3.83 (1H, dd, J=11.77, 8.33 Hz), 3.44 (2H, d, J=37.75 Hz), 2.95-2.89 (1H, m), 2.26-2.17 (1H, m), 2.10-2.06, (1H, m), 1.90-1.76 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 316 (M+H)+.
[참조 실시예 120]
1-벤질옥시카르보닐-3-(3-부텐-1-일)-4-페닐셀레닐메틸-3-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 212]
N,N-디메틸포름아미드 (16.3 mL) 를 디페닐 디셀레나이드 (946 mg, 3.03 mmol) 에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 이어서, 액체 질소로 냉각하는 동안에, 혼합물을 진공으로 감압시키고, 동결-탈기 (x 3) 했다. 거기에 나트륨 보로히드라이드 (229 mg, 6.05 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 기체 발생이 종료될 때까지 교반한 다음, 진공으로 감압하고 동결-탈기 (x 3) 시켜 반응 용액 A 를 제조했다.
별도로, 액체 질소로 냉각하는 동안 7-벤질-1-(3-부텐-1-일)-3-옥사-7-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄-2-온 (955 mg, 3.03 mmol) 의 N, N-디메틸포름아미드 (14.0 mL) 중 용액을 진공으로 감압시키고, 동결-탈기 (3 회) 시켜 반응 용액 B 를 제조했다.
반응 용액 B 를 반응 용액 A 에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 1N 염산 (10 내지 20 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2 -> 97:3 -> 96:4) 로 정제해 2.08 g 의 표제 화합물을 수득하고, 이를 직접 에스테르화 단계에 사용했다. 트리메틸실릴디아조메탄 (9.09 mL) 을 2.08 g 의 잔류물의 메탄올 (30.3 mL) 중 빙냉 하 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 485 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49-7.23 (5H, m), 5.73-5.69 (1H, m), 5.16-5.09 (2H, m), 4.98-4.95 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J=21.33, 11.28 Hz), 3.80 (1H, ddd, J=24.08, 10.97, 7.05 Hz), 3.70 (3H, s), 3.32-3.21 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=12.38, 3.06 Hz), 2.49 (1H, t, J=12.01 Hz), 2.34-2.29 (1H, m), 2.10-2.05 (1H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 1.38-1.35 (1H, m).
MS (ESI); m/z: 378 (M+H)+.
[참조 실시예 121]
1-벤질옥시카르보닐-3-(3-부텐-1-일)-4-메틸렌피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 213]
0.5N 나트륨 퍼요오다이드 용액 (4.99 mL, 2.50 mmol) 을 1-벤질옥시카르보닐-3-(3-부텐-1-일)-4-페닐셀레닐메틸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (485 mg, 0.997 mmol) 의 테트라히드로푸란 (9.97 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 40℃ 내지 50℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 물 (50 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 285 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.28 (5H, m), 5.79-5.75 (1H, m), 5.20-5.15 (4H, m), 5.03-4.98 (2H, m), 4.21-4.13 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J=19.49, 11.40 Hz), 2.17-2.10 (1H, m), 2.04-2.02 (2H, m), 1.68-1.64 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 330 (M+H)+.
[참조 실시예 122]
{3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔-1-일}카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 214]
제 2 세대 Grubbs 촉매 (29.6 mg, 0.871 mmol) 를 1-벤질옥시카르보닐-3-(3-부텐-1-일)-4-메틸렌피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (286 mg, 0.871 mmol) 의 디클로로메탄 (8.71 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (17.4 mL) 을 첨가했다. 45℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 :에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 87:13 -> 85:15 -> 83:17 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34)로 정제해 187 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.72 (1H, d, J=13.73 Hz), 5.17-5.12 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=10.79, 2.70 Hz), 4.04-3.94 (2H, m), 3.68 (3H, d, J=1.47 Hz), 3.07 (1H, dd, J=10.79, 7.11 Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.63-2.48 (2H, m), 1.88-1.83 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
[참조 실시예 123]
{3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔-1-일}카르복실산
[화학식 215]
1N 수산화나트륨 용액 (1.86 mL) 을 {3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로 [3.3.0]옥트-5-엔-1-일}카르복실산 메틸 에스테르 (187 mg, 0.620 mmol) 의 메탄올 (6.20 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음 디에틸 에테르 (50 mL x 2) 로 세정했다. 수성층을 1N 염산으로 빙냉하에서 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트 (100 mL x 1, 80 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 186 mg (정량적) 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.30 (5H, m), 5.77 (1H, d, J=17.16 Hz), 5.21-5.10 (2H, m), 4.25 (1H, dd, J=10.91, 5.02 Hz), 4.02 (2H, t, J=17.53 Hz), 3.09 (1H, dd, J=10.91, 7.72 Hz), 2.93 (1H, brs), 2.60-2.54 (2H, m), 1.93-1.83 (1H, m).
MS (ESI); m/z: 288 (M+H)+.
[참조 실시예 124]
3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 A, 광학 이성질체 B)
[화학식 216]
트리에틸아민 (0.181 mL, 1.30 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.181 mL, 0.840 mmol) 를 {3-벤질옥시카르보닐-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔-1-일}카르복실산 (186 mg, 0.647 mmol) 의 톨루엔 (3.23 ml) 중 용액에 질소 분위기 하에 서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 100℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리에틸아민을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. 1,4-디옥산 (1.62 mL) 및 6N 염산 (1.62 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (6.5 mL) 로 증류하고, 유기층을 감압하에서 농축시켜 증발시켜버렸다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL x 2) 로 세정했다. 수성 층을 1N 수산화나트륨 용액으로 빙냉하에서 알칼리로 만든 후, 클로로포름 (40 mL x 1, 30 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄 (3.23 ml) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (283 mg, 1.30 mmol) 를 질소 분위기에서 첨가했다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 :에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 120 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37-7.31 (5H, m), 5.74 (1H, d, J=7.48 Hz), 5.17-5.11 (2H, m), 4.58 (1H, s), 4.26 (1H, dd, J=25.37, 11.40 Hz), 4.02-4.01 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J=11.28, 8.82 Hz), 2.80 (1H, brs), 2.55-2.52 (1H, m), 2.37 (1H, brs), 1.94-1.91 (1H, m), 1.43 (9H, s).
상술된 바 대로 수득된 라세메이트 3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보 닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (108 mg, 0.301 mmol) 을 광학 활성 컬럼 (CHIRALCEL OJ, 20 mm 직경 x 250 mm, 헥산 : 이소프로필 알코올 = 90:10, 유속 = 20 mL/min, 각 시간 당 20 mg 분할) 로 광학 분할하여, 3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 A) (50.5 mg, 1.41 mmol, 체류 시간 = 8.0 min) 및 그의 거울상이성질체 3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 B) (55.6 mg, 0.155 mmol, 체류 시간 = 11.5 min) 을 수득했다.
[참조 실시예 125]
1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 217]
3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 A) (50.5 mg, 0.141 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1.41 mL) 중 용액을 건조 빙-아세톤으로 냉각 하에서 암모니아 기체로 버블링하여 30 내지 40 mL 의 액체 암모니아를 용액에 첨가했다. 나트륨 (17.0 mg, 0.709 mmol) 을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (3 방울) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반해 암모니아를 증발시켰다. 1N 수산화나트륨 용액 (12.0 mL) 을 첨가한 후, 클로로포름 (40 mL x 1, 20 mL x 1) 및 클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 (40 mL x 1, 20 mL x 1) 의 하층으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 33 mg (정량적) 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.58 (1H, brs), 4.62 (1H, brs), 3.47 (3H, tt, J=14.34, 9.68 Hz), 2.96-2.87 (1H, m), 2.61-2.57 (2H, m), 2.28-2.25 (1H, m), 1.85 (1H, dt, J=16.42, 6.62 Hz), 1.45 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+.
[실시예 25]
7-[1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-5-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (7-위치 치환기: 광학 이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 218]
트리에틸아민 (0.0595 mL, 0.426 mmol) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (51.2 mg, 0.142 mmol) 를 1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 A 로부터 유래) (33.0 mg, 0.135 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (0.284 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 및 40℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 에탄올 : 물 = 4:1 의 혼합 용액 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (15 mL), 물 (15 mL), 및 염수 (15 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 61.4 mg 의 생성 잔류물을 진한 염산 (1 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (15 mL x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (80 mL), 클로로포름/메탄올 = 10/1 (80 mL), 및 클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 (80 mL x 3) 의 하층으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 뜨거운 에탄올 (5 mL) 및 28% 암모니아 용액 (1 내지 2 mL) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 교반과 함께 가열하는 동안에, 용매를 점진적으로 감압하에서 증발시켰다. 추가로, 암모니아를 에탄올 (3 내지 5 mL) (x 10) 로 공비 증류했다. 에탄올을 결정이 침전될 때까지 농축시킨 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정한 다음 감압하, 60℃ 에서 건조시켜, 9.65 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.40 (1H, d, J=3.19 Hz), 7.69 (1H, d, J=14.46 Hz), 5.62 (1H, s), 5.12-4.96 (1H, m), 4.50 (1H, d, J=12.50 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.60 (5H, dd, J=16.67, 9.31 Hz), 2.91 (1H, s), 2.62-2.59 (1H, m), 2.15-2.07 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 1.58-1.54 (1H, m), 1.48-1.37 (1H, m).
분석; C21H21F2N3O4·1.5H2O 에 대한 계산치: C, 56.75; H, 5.44; N, 99.45. 실측치: C, 56.53; H, 4.96; N, 9.01.
MS (ESI); m/z: 418 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2935, 2852, 2755, 2657, 2572, 2103, 1716, 1614, 1569, 1531, 1498, 1463, 1455, 1361, 1324, 1116, 1043, 943, 919, 808 cm-1.
[참조 실시예 126]
1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 219]
3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 B) (54.7 mg, 0.153 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1.53 mL) 중 용액을 암모니아 기체로 건조 빙-아세톤을 이용한 냉각 하에서 버블링하여, 30 내지 40 mL 의 액체 암모니아를 용액에 첨가했다. 나트륨 (18.4 mg, 0.767 mmol) 을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (10 방울) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여, 암모니아를 증발시켰다. 1N 수산화나트륨 용액 (3 내지 4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축했다. 클로로포름/메탄올 = 10/1 (10 내지 20 mL) 을 첨가했다. 초음파 처리 후, 불용물을 여과로써 제거했다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 150 mg 의 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 사용했다.
MS(ESI) m/z: 225(M+H)+.
[실시예 26]
7-[1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0]옥트-5-엔-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (7-위치 치환기: 광학 이성질체 B 유래)
[화학식 220]
트리에틸아민 (0.0641 mL, 0.460 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (58.0 mg, 0.161 mmol) 를, 1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 B 로부터 유래) (150 mg, 0.153 mmol) 를 함유하는 잔류물의 디메틸 술폭사이드 (0.306 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 디메틸 술폭사이드 (0.306 mL) 및 트리에틸아민 (0.0641 mL, 0.460 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 1 일 동안 교반했 다. 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (174 mg, 0.483 mmol) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 15 시간 교반했다. 에탄올:물 = 4:1 (5 mL) 의 혼합 용액 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (20 mL), 물 (20 mL), 및 염수 (20 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 194 mg 의 생성 잔류물을 진한 염산 (1 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 상기 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (30 mL x 5) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (80 mL), 클로로포름/메탄올 = 10/1 (80 mL), 및 클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층 (50 mL) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층) 으로 정제했다. 클로로포름/메탄올 (10/1) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 여과물을 감압하에서 농축했다. 에탄올 (1 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 디에틸 에테르 (2 mL) 를 첨가하고, 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정한 다음 감압하, 50℃ 에서 건조시켜, 2.38 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.50 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=14.46 Hz), 5.62 (1H, s), 5.05-4.90 (1H, m), 4.65-4.59 (1H, m), 4.11 (1H, s), 3.93 (1H, d, J=14.95 Hz), 3.70 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.62 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=10.79 Hz), 3.00-2.82 (1H, m), 2.67-2.56 (1H, m), 2.15-2.12 (1H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.72-1.58 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 418 (M+H)+.
[참조 실시예 127]
6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-벤질옥시카르보닐-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3] 노난 (광학 이성질체 A 에서 유래됨)
[화학식 221]
디클로로메탄 (3.52 mL) 용액을 빙-아세톤으로 냉각했다. 디에틸아연의 n-헥산 (0.88 mL, 0.88 mmol) 중 1.0 M 용액 및 디요오도메탄 (0.071 mL, 0.881 mmol) 을 질소 분위기 하에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 냉각 하에서 교반했다. 3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.2.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 A) (126 mg, 0.352 mmol) 의 디클로로메탄 (3.52 mL) 중 용액을 서서히 냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 및 10% 나트륨 티오술페이트 용액 (10 mL) 을 빙-아세톤으로 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 주홍빛 색이 사라질 때까지 교반했다. 유기층을 클로로포름 (50 mL x 1, 40 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 아세토니트릴 (7.04 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (384 mg, 1.76 mmol) 를 순차적으로 212 mg 의 생성 잔류물에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 95.2 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.31 (5H, m), 5.17-5.11 (2H, m), 4.93 (1H, brs), 4.21-4.11 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=10.91, 6.74 Hz), 3.32-3.12 (2H, m), 2.47-2.31 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.81-1.78 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.35-1.31 (1H, m), 1.19-1.16 (1H, m), 0.82-0.76 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 395 (M+Na)+.
[참조 실시예 128]
6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-벤질옥시카르보닐-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난 (광학 이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 222]
디클로로메탄 (4.18 mL) 용액을 빙-아세톤으로 냉각했다. 디에틸아연의 n-헥산 (1.05 mL, 1.05 mmol) 중 1.0 M 용액 및 디요오도메탄 (0.0842 mL, 1.05 mmol) 을 서서히 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 냉각 하에서 교반했다. 3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.2.0] 옥트-5-엔 (광학 이성질체 B) (150 mg, 0.418 mmol) 의 디클로로메탄 (4.18 mL) 중 용액을 서서히 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 및 10% 나트륨 티오술페이트 용액 (10 mL) 을 빙-아세톤으로 냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 주홍빛 색이 사라질 때까지 교반했다. 유기층을 클로로포름 (60 mL x 1, 50 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (60 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 아세토니트릴 (8.36 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (274 mg, 1.25 mmol) 를 순차적으로 256 mg 의 생성 잔류물에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 13 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 113 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, t, J=6.74 Hz), 4.93 (1H, d, J=16.18 Hz), 4.23-4.09 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=11.03, 6.62 Hz), 3.27-3.19 (2H, m), 2.43 (1H, brs), 1.98-1.88 (1H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.37-1.22 (1H, m), 1.22-1.14 (1H, m), 0.81-0.77 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 395 (M+Na)+.
[참조 실시예 129]
6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3] 노난 (광학 이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 223]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (47.6 mg, 50 wt%) 를 6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-벤질옥시카르보닐-8-아자트리시클로 [4.3.0.O1 ,3] 노난 (광학 이성질체 A 로부터 유래) (95.2 mg, 0.255 mmol) 의 메탄올 (2.55 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 10% 팔라듐-탄소 촉매 (28.6 mg, 30 wt%) 를 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켜, 56.0 mg 의 표제 화합물을 검정색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.98 (1H, brs), 3.63 (1H, s), 3.46-3.44 (1H, m), 2.92 (2H, dd, J=30.52, 11.15 Hz), 2.37 (1H, brs), 2.00-1.96 (1H, m), 1.76-1.70 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.35-1.25 (1H, m), 1.21-1.15 (1H, m), 0.86-0.69 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 239 (M+H)+.
[실시예 27]
7-[6-아미노-8-아자트리시클로 [4.3.0.0.1,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (7-위치 치환기: 광학 이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 224]
트리에틸아민 (0.0984 mL, 0.705 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (89.1 mg, 0.247 mmol) 를 6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자트리시클로 [4.3.0.0.1,3] 노난 (광학 이성질체 A 로부터 유래) 56.0 mg (0.235 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (0.470 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 35℃ 에서 19 시간 동안 교반했다. 에탄올 :물 = 4:1 의 혼합 용액 (5.0 mL) 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (35 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (25 mL), 물 (25 mL), 및 염수 (25 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1) 로 정제했다. 80.5 mg 의 생성 잔류물을 빙냉 하 진한 염산 (1 mL) 중에 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (30 mL x 4) 으로 세정한 후, 수성층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (60 mL x 2) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (60 mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층) 으로써 정제했다. 생성 잔류물을 클로로포름/메탄올 = 10/1 (10 mL) 중에 용해했다. 불용물을 여과로써 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 뜨거운 에탄올 (20 내지 30 ml) 중에 용해한 다음, 감압하에서 농축 및 건조했다. 에탄올 (0.5 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL) 를 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리 및 빙냉시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 45℃ 에서 건조시켜 21.0 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.38 (1H, d, J=2.94 Hz), 7.67 (1H, d, J=14.22 Hz), 5.12-4.96 (1H, m), 4.32-4.29 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.80 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.61 (3H, s), 3.44 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.31 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.02-1.89 (2H, m), 1.77 (1H, dd, J=12.62, 8.46 Hz), 1.58-1.24 (4H, m), 0.82 (2H, dt, J=23.78, 5.82 Hz).
분석; C22H23F2N3O4 에 대한 계산치: C, 57.64; H, 5.72; F, 8.29; N, 9.17. 실측치: C, 57.70; H, 5.77; F, 8.57; N, 9.09.
MS (ESI); m/z: 432 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2935, 2869, 1725, 1616, 1432, 1363, 1319, 1182, 1137, 1045, 943, 923, 806 cm-1.
[참조 실시예 130]
6-tert-부톡시카르보닐아미노-δ-아자트리시클로 [4.3.0.0.1,3] 노난 (광학 이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 225]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (27.7 mg, 30 wt%) 를 6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-벤질옥시카르보닐-8-아자트리시클로 [4.3.0.0.1,3] 노난 (광학 이성질체 B 로부터 유래) (92.3 mg, 0.248 mmol) 의 메탄올 (2.48 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 10% 팔라듐-탄소 촉매 (18.5 mg, 20 wt%) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켜, 64.4 mg 의 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.87 (1H, brs), 3.50 (1H, brs), 3.29 (1H, d, J=11.03 Hz), 3.14-3.12 (1H, m), 2.76 (2H, dd, J=19.12, 11.28 Hz), 2.47-1.66 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.32 (1H, dd, J=24.14, 10.17 Hz), 1.08-1.04 (1H, m), 0.82-0.67 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 239 (M+H)+.
[실시예 28]
7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.O1,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (7-위치 치환기: 광학 이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 224]
트리에틸아민 (0.104 mL, 0.745 mmol) 및 1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (89.5 mg, 0.248 mmol) 를 6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자트리시클로 [4.3.0.01,3]노난 (0.248 mmol 당량) 를 함유하는 64.4 mg 의 잔류물의 디메틸 술폭사이드 (0.496 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 17 시간 동안 교반했 다. 에탄올 :물 = 4:1 의 혼합 용액 (5.0 mL) 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (35 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (25 mL), 물 (25 mL), 및 염수 (25 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1)로 정제했다. 75.5 mg 의 생성 잔류물을 빙냉 하 진한 염산 (1 mL) 중에 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (30 mL x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (80 mL x 1, 70 mL x 1, 50 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 뜨거운 에탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 교반과 함께 가열하면서, 용매를 점진적으로 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 에탄올이 약 0.5 mL 이 될 때까지, 용액을 농축시킨 다음, 실온으로 되돌렸다. 디에틸 에테르 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉각시켰다. 이어서, 침전된 결정을 여과로써 수집한 다음, 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 50℃ 에서 건조시켜, 25.9 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.50 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=14.71 Hz), 4.99-4.93 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J=10.30, 3.43 Hz), 4.09 (1H, q, J=6.21 Hz), 3.87 (1H, dd, J=10.54, 2.94 Hz), 3.63 (3H, s), 3.37 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.23 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.01-1.95 (2H, m), 1.79-1.58 (3H, m), 1.34-1.17 (2H, m), 0.82 (2H, dt, J=22.22, 5.94 Hz).
분석; C22H23F2N3O4·0.5H2O 에 대한 계산치: C, 59.99; H, 5.49; F, 8.63; N, 9.54. 실측치: C, 60.28; H, 5.34; F, 8.57; N, 9.52.
MS (ESI); m/z: 432 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2937, 2863, 1716, 1616, 1508, 1434, 1321, 1187, 1120, 1054, 939, 889, 804 cm-1.
[참조 실시예 131]
[(1R*, 6R*)-8-벤질-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일] 카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 227]
촉매량의 트리플루오로아세트산을 1-시클로헥센-1-카르복실산 메틸 에스테르 (25.0 g, 178 mmol) 및 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민 (46.6 g, 196 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (178 mL) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름 (150 mL x 1, 100 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (450 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 85:15 -> 75:25) 로써 정제해 21.3 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.24 (5H, m), 3.70-3.65 (5H, m), 2.92 (1H, d, J=9.31 Hz), 2.73-2.68 (3H, m), 1.93 (1H, td, J=9.01, 4.82 Hz), 1.79-1.65 (2H, m), 1.53-1.21 (6H, m).
MS (ESI); m/z: 274 (M+H)+.
[참조 실시예 132]
[(1R*, 6R*)-8-벤질옥시카르보닐-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일] 카르복실산 메틸 에스테르
[화학식 228]
벤질 클로로포르메이트 (33.4 mL, 234 mmol) 를 [(1R*, 6R*)-8-벤질-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일] 카르복실산 메틸 에스테르 (21.3 g, 77.9 mmol) 의 디클로로메탄 (259 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 잔류물 (58.0 g) 을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 80:20 -> 75:25) 로써 정제해 17.5 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, m), 3.71 (3H, d, J=3.19 Hz), 3.63 (1H, dd, J=10.91, 8.21 Hz), 3.52-3.28 (3H, m), 2.72-2.64 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.75 (1H, dq, J=20.41, 5.23 Hz), 1.63-1.38 (6H, m).
MS (ESI); m/z: 318 (M+H)+.
[참조 실시예 133]
[(1R*, 6R*)-8-벤질옥시카르보닐-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일] 카르복실산
[화학식 229]
1 mol/L 수산화나트륨 용액 (70.8 mL) 및 테트라히드로푸란 (78.8 mL) 을 [(1R*, 6R*)-8-벤질옥시카르보닐-8-아자바이시클로 [4.3.0]노난-1-일] 카르복실산 메틸 에스테르 (7.50 g, 23.6 mmol) 의 메탄올 (78.8 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음 디에틸 에테르 (50 mL x 2) 로 세정했다. 수성 층을 3 mol/L 염산 (28 mL) 으로 빙냉 하에서 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2) 로 추출했다. 유기층을 염수 (250 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 6.70 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5, m), 5.13 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=10.91, 4.78 Hz), 3.51 (2H, m), 3.40-3.30 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.78-1.76 (1H, m), 1.65-1.60 (1H, m), 1.51-1.45 (5H, m).
MS (ESI); m/z: 304 (M+H)+.
[참조 실시예 134]
(1R*, 6S*)-8-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 230]
트리에틸아민 (6.17 mL, 44.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (6.19 mL, 28.7 mmol) 를 질소 분위기에서 빙냉 하에서 교반하는 동안 [(1R*, 6R*)-8-벤질옥시카르보닐-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일] 카르복실산 (6.70 g, 22.1 mmol) 의 톨루엔 (110 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 다음, 90℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 실온에서 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL), 물 (200 mL), 및 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1,4-디옥산 (55.0 mL) 및 6 mol/L 염산 (55.0 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (55.0 mL) 로 증류하고, 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에탄 올 (x 5) 로 공비 건조시켰다 . 디클로로메탄 (110 mL) 을 침전된 백색 고체 (7.41 g) 에 첨가했다. 트리에틸아민 (15.4 mL, 110 mmol) 및 디-tert-부톡시카르보닐 (9.65 g, 44.2 mol) 을 질소 분위기에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 83:17 -> 66:34) 로 정제해 6.65 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.55 (1H, d, J=13.97 Hz), 3.69 (1H, d, J=11.28 Hz), 3.58-3.45 (2H, m), 3.30 (1H, ddd, J=21.33, 10.66, 6.74 Hz), 2.03-1.99 (1H, m), 1.66-1.43 (17H, m).
MS (ESI); m/z: 374 (M+H)+.
[참조 실시예 135]
(1R,6S) -/(1S,6R)-8-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 A, 광학 이성질체 B)
[화학식 231]
라세메이트 (1R*, 6S*)-8-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (6.65 g, 17.8 mmol) 을 광학 활성 컬럼 (CHIRALPAK AD, 20 mm 직경 x 250 mm, 헥산 : 이소프로필 알코올 = 95:5, 유속 = 20 ml/min) 으로 광학 분할하여, 광학 활성 8-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 A) (427 mg, 1.14 mmol, 체류 시간 = 14.2 분) 및 그의 광학 거울상이성질체 8-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 B) (415 mg, 1.11 mmol, 체류 시간 = 19.4 분) 을 수득했다.
[참조 실시예 136]
1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 232]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (80.0 mg, 20 wt%) 를 8-벤질옥시카르보닐-1-tert- 부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 A) (400 mg, 1.07 mmol) 의 메탄올 (10.7 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 정량적으로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.61 (1H, brs), 3.18-3.12 (2H, m), 3.02 (1H, d, J=11.28 Hz), 2.81 (1H, dd, J=10.66, 6.74 Hz), 2.16 (1H, brs), 2.01 (1H, brs), 1.57-1.43 (8H, m), 1.43 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 241 (M+H)+.
[실시예 29]
7-[1-아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (7-위치 치환기: 광학 이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 233]
트리에틸아민 (0.407 mL, 2.92 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (351 mg, 0.972 mmol) 를 1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 A 로부터 유래) (277 mg, 1.07 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (1.94 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 17 시간 교반했다. 에탄올 :물 = 4:1 (20 mL) 의 혼합 용액 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (50 mL), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 456 mg 의 생성 잔류물을 진한 염산 (3.0 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응 용액을 pH 13.6 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절하고, 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로 로포름 (100 mL), 클로로포름/메탄올 = 10/1 (150 mL x 1, 100 mL x 2), 및 클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층 (150 mL) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 뜨거운 에탄올 (67.5 mL) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 교반과 함께 가열하는 동안 용매를 점진적으로 증발시켰다. 용액을 에탄올이 10 ml 가 될 때까지 농축시킨 다음, 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로 수집한 다음 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 50℃ 에서 건조시켜, 271 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.42 (1H, d, J=1.96 Hz), 7.65 (1H, d, J=14.71 Hz), 4.97 (1H, dt, J=49.76, 17.89 Hz), 4.05-4.00 (1H, m), 3.84 (1H, t, J=7.48 Hz), 3.71 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.60 (4H, t, J=12.01 Hz), 3.36 (1H, d, J=8.33 Hz), 2.01 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.60-1.41 (8H, m).
분석; C22H25F2N3O4·0.5H2O 에 대한 계산치: C, 59.72; H, 5.92; F, 8.59; N, 9.50. 실측치: C, 59.91; H, 5.97; F, 8.68; N, 9.39.
MS (ESI); m/z: 434 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2927, 2856, 1724, 1616, 1508, 1430, 1324, 1268, 1186, 1120, 1049, 925, 877, 806 cm-1.
[참조 실시예 137]
1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 234]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (83.0 mg, 20 wt%) 를 8-벤질옥시카르보닐-1-tert- 부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 B) (415 mg, 1.11 mmol) 의 메탄올 (11.1 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 정량적으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.60 (1H, brs), 3.17-3.12 (2H, m), 3.02 (1H, d, J=11.52 Hz), 2.81 (1H, brs), 2.15 (1H, brs), 2.00 (1H, s), 1.63-1.36 (8H, m), 1.43 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 241 (M+H)+.
[실시예 30]
7-[1-아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (7-위치 치환기: 광학 이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 235]
트리에틸아민 (0.422 mL, 3.03 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (364 mg, 1.01 mmol) 를 1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (광학 이성질체 B 로부터 유래) (273 mg, 1.11 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (1.94 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 17 시간 교반했다. 에탄올 :물 = 4:1 의 혼합 용액 (20 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (50 mL), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 536 mg 의 생성 잔류물을 진한 염산 (3.0 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (20 mL x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름/메탄올 = 10/1 (150 mL x 1, 100 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 뜨거운 에탄올 (67.5 mL) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 교반과 함께 가열하는 동안 용매를 점진적으로 증발시켰다. 용액을 에탄올이 10 mL 가 될 때까지 농축한 다음 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 50℃ 에서 건조시켜 315 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.45 (1H, d, J=1.47 Hz), 7.64 (1H, d, J=14.95 Hz), 5.04-4.84 (1H, m), 4.06-3.99 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J=10.54, 2.21 Hz), 3.57 (3H, s), 3.42 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.20 (1H, d, J=8.82 Hz), 1.94 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.67-1.46 (6H, m), 1.33 (2H, m).
분석; C22H25F2N3O4·0.75H2O 에 대한 계산치: C, 59.12; H, 5.98; F, 8.50; N, 9.40. 실측치: C, 59.05; H, 6.12; F, 8.36; N, 9.20.
MS (ESI); m/z: 434 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2927, 2859, 1724, 1616, 1573, 1509, 1432, 1369, 1355, 1319, 1267, 1118, 1049, 933, 879, 804 cm-1.
[참조 실시예 138]
(3S,4R)-3,4-디알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 236]
알릴 브로마이드 (1.36 mL, 16.1 mmol) 를 (3S)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.05 g, 12.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (41.0 mL) 중 용액에 염빙냉 교반하 첨가했다. 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (16.0 mL, 16.0 mmol) 중 1M 용액을 염빙냉 교반하 적가하고, 혼합물을 염빙냉 하 15 분 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (40 mL) 및 물 (20 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (4O mL x 1, 20 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 염수 (140 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 89:11 -> 88:12 -> 87:13 -> 83:17 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 2.02 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (5H, m), 5.77-5.62 (2H, m), 5.48 (1H, q, J=7.11 Hz), 5.13 (2H, dd, J=13.36, 11.89 Hz), 5.02 (1H, t, J=9.07 Hz), 4.91 (1H, dd, J=5.52, 2.76 Hz), 3.21 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.09 (1H, d, J=10.79 Hz), 2.56 (1H, dd, J=14.34, 6.01 Hz), 2.40 (3H, d, J=4.41 Hz), 2.27 (1H, dd, J=13.73, 8.33 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.40 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 370 (M+H)+.
[참조 실시예 139]
[(1S, 6R)-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 237]
제 2 세대 Grubbs 촉매 (91.9 mg, 0.108 mmol) 를 (3S,4R)-3, 4-디알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 5.41 mmol) 의 디클로로메탄 (54.1 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34 -> 50:50) 로 정제해 1.61 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.34-7.21 (5H, m), 5.75 (1H, m), 5.67-5.62 (1H, m), 5.49 (1H, q, J=7.19 Hz), 3.22 (2H, dd, J=13.97, 10.05 Hz), 2.74 (1H, dd, J=16.42, 5.15 Hz), 2.62-2.54 (1H, m), 2.49 (1H, d, J=5.39 Hz), 2.42 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.48 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.18 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 342 (M+H)+.
[참조 실시예 140]
[(1S, 6R)-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4. 3. 0] 논-3-엔-1-일] 카르복실산
[화학식 238]
트리플루오로아세트산 (18.0 mL) 을 [(1S,6R)-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.04 g, 5.99 mmol) 의 디클로로메탄 (18.0 mL) 중 용액에 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리플루오로아세트산을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. 1 mol/L 수산화나트륨 용액 (15.0 mL) 을 생성 잔류물에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (40 mL x 2) 로 세정했다. 수성 층을 1 mol/L 염산 (20 mL) 으로 빙냉하에서 산성으로 만들었다. 이어서, 침전된 결정을 여과로 수집하고 0.5 mol/L 염산, 에틸 아세테이트, 및 디에틸 에테르로 세정했다. 생성 결정을 감압하, 50℃ 에서 하룻밤 건조시켜, 1.40 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다. 여과물의 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 250 mg 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (5H, m), 5.81 (1H, m), 5.69 (1H, m), 5.51 (1H, q, J=7.11 Hz), 3.27 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.18 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.74 (1H, dd, J=16.67, 4.90 Hz), 2.59 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.22 (1H, d, J=16.67 Hz), 2.14 (1H, brs), 1.49 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI); m/z: 286 (M+H)+.
[참조 실시예 141]
(1S,6R)-1-아미노-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔
[화학식 239]
트리에틸아민 (1.61 mL, 11.5 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.62 mL, 7.52 mmol) 를 [(1S, 6R)-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔-1-일] 카르복실산 (1.65 g, 5.78 mmol) 의 톨루엔 (28.9 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서, 빙냉하 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 트리에틸아민을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. 1,4-디옥산 (14.4 mL) 및 4 mol/L 염산 (14.4 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (30.0 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2) 로 세정했다. 1 mol/L 수산화나트륨 용액 (55.0 mL) 을 수성 층에 첨가한 후, 클로로포름 (100 mL x 1, 80 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (150 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 1.24 g 의 표제 화합물을 무정형물로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.23 (5H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 5.67-5.62 (1H, m), 5.53 (1H, q, J=7.11 Hz), 3.70 (2H, s), 3.23 (1H, d, J=9.80 Hz), 2.96 (1H, d, J=9.80 Hz), 2.45 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.27-2.16 (1H, m), 2.10 (1H, dd, J=16.79, 5.02 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI); m/z: 257 (M+H)+.
[참조 실시예 142]
(1S,6S)-1-아미노-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔
[화학식 240]
나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드의 톨루엔 (2.87 mL, 9.56 mmol) 중 65% 용액을 (1S, 6R)-1-아미노-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔 (612 mg, 2.39 mmol) 의 톨루엔 (11.9 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 5 mol/L 수산화나트륨 용액 (15.0 mL) 을 반응 용액에 빙냉 하에서 교반하면서 첨가한 후, 톨루엔 (30 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (90 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축하여, 450 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.19 (5H, m), 5.72-5.59 (2H, m), 3.58 (1H, q, J=6.54 Hz), 2.86 (1H, d, J=9.07 Hz), 2.70 (1H, dd, J=9.56, 8.09 Hz), 2.54-2.48 (2H, m), 2.22-1.73 (5H, m), 1.33 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI); m/z: 243 (M+H)+.
[참조 실시예 143]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔
[화학식 241]
디-tert-부틸 디카르보네이트 (689 mg, 3.16 mmol) 를 (1S,6S)-1-아미노-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔 (450 mg, 1.86 mmol) 의 디클로로메탄 (9.3 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 :에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 80:20 -> 66:34 -> 50:50 -> 25:75 -> 16:84) 로 정제해 456 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.18 (5H, m), 5.69-5.59 (2H, m), 4.43 (1H, s), 3.62 (1H, q, J=6.54 Hz), 3.53 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.04 (1H, dd, J=8.95, 7.23 Hz), 2.89 (1H, d, J=18.38 Hz), 2.60 (1H, d, J=11.03 Hz), 2.52 (1H, dd, J=11.28, 9.31 Hz), 2.26-2.08 (2H, m), 1.99-1.83 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.32 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI); m/z: 343 (M+H)+.
[참조 실시예 144]
(1S, 6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4. 3. 0] 노난
[화학식 242]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (406 mg, 100 wt%) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐 아미노-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0]논-3-엔 (406 mg, 1.18 mmol) 의 에탄올 (11.8 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하, 40℃ 내지 50℃ 에서 7 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 정량적으로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.24 (1H, brs), 3.59 (1H, brs), 3.01 (1H, dd, J=9.80, 7.60 Hz), 2.67-2.62 (2H, m), 2.52 (1H, d, J=11.28 Hz), 1.79-1.53 (9H, m), 1.44 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 241 (M+H)+.
[실시예 31]
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 243]
트리에틸아민 (0.449 mL, 3.22 mmol) 및 1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (387 mg, 1.07 mmol) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (301 mg, 1.18 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (2.14 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 15 시간 교반했다. 에탄올 : 물 = 4:1 (20 mL) 의 혼합 용액 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (40 mL), 물 (40 mL), 및 염수 (40 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 506 mg 의 생성 잔류물을 진한 염산 (3.0 mL) 중에 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (20 mL x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (150 mL) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (100 mL x 2) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 뜨거운 에탄올 (45 mL) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 교반과 함께 가열하는 동안 용매를 점진적으로 증발시켰다. 용액을 에탄올이 10 mL 이 될 때까지 농축시킨 다음 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로 수집한 다음 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시켜, 126 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.35 (1H, d, J=3.92 Hz), 7.65 (1H, d, J=14.71 Hz), 5.15-4.96 (1H, m), 3.99 (1H, dt, J=10.21, 4.47 Hz), 3.62 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.44 (1H, t, J=8.46 Hz), 3.27 (1H, d, J=9.56 Hz), 1.87-1.28 (11H, m).
분석; C22H25F2N3O4·0.25H2O 에 대한 계산치: C, 60.33; H, 5.87; F, 8.68; N, 9.59. 실측치: C, 60.27; H, 5.84; F, 8.60; N, 9.58.
MS (ESI); m/z: 434 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2929, 2859, 1722, 1617, 1508, 1432, 1363, 1319, 1045, 925, 804 cm-1.
[실시예 32]
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-8-일]-8-시아노-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 244]
트리에틸아민 (478 μL, 3.42 mmol) 및 8-시아노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (384 mg, 1.14 mmol) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0]노난 (302 mg, 1.26 mmol) 의 아세토니트릴 (2.28 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간에 이어, 45℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 50:50 -> 40:60 -> 30:70) 로 정제하여 담황색 무정형물을 수득했다. 1 mol/L 수산화나트륨 용액 (4.64 mL) 을 644 mg 의 무정형물의 에탄올 (5.80 mL) 중 용액에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 테트라히드로푸란 (8.70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 10% 시트르산 용액 (15 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL x 1, 40 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과했다. 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 554 mg 의 생성 잔류물을 진한 염산 (2 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 용액을 클로로포름 (25 mL x 2) 으로 세정했다. 반응 용액을 pH 12.5 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층 (200 mL x 3) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 뜨거운 에탄올 (80 mL) 및 28% 암모니아수 (5 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 교반과 함께 가열하는 동안 용매를 점진적으로 증발시켰다. 암모니아를 에탄올로 수 회 공비 제거했다. 용액을 약 20 mL 로 농축한 다음 실온에서 교반했다. 침전된 결정을 여과로 수집한 다음 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 50℃ 에서 하룻밤 건조시켜, 341 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.29 (1H, d, J=3.92 Hz), 7.85 (1H, d, J=15.44 Hz), 5.18 (1H, ddd, J=66.61, 6.92, 4.47 Hz), 4.01-3.88 (3H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 3.46 (1H, t, J=5.27 Hz), 1.95-1.32 (11H, m).
분석; C22H22F2N4O3·1.25H2O·0.25EtOH 에 대한 계산치: C, 58.91; H, 5.71; F, 8.28; N, 12.21. 실측치: C, 58.71; H, 5.66; N, 11.96.
MS (ESI); m/z: 429 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3623, 2938, 2886, 2202, 1641, 1610, 1556, 1535, 1515, 1490, 1461, 1353, 1342, 1301, 1261 cm-1.
[실시예 33]
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 245]
트리에틸아민 (0.277 mL, 1.98 mmol) 및 7-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (185 mg, 0.663 mmol) 을 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (175 mg, 0.728 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (1.33 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고 혼합물을 75℃ 에서 12 일 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (45 mL) 로 희석한 다음, 10% 시트르산 용액 (40 mL), 물 (40 mL), 및 포화 수산화나트륨 용액 (40 mL) 으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로써 정제했다. 260 mg (0.578 mmol) 의 생성 잔류물을 진한 염산 (2.5 mL) 중 빙냉하에 서 용해하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 클로로포름 (50 mL x 2) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (100 mL x 2) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층으로 전개) 로 정제했다. 형광부분을 수집한 후, 클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층 (70 mL) 을 첨가했다. 초음파 처리 후, 실리카 겔을 여과해냈다. 여과물을 감압하에서 농축시킨 다음 진공 건조시켰다. 에탄올 (1 mL), 디에틸 에테르, 및 2-프로판올을 잔류물에 첨가했다. 디에틸 에테르를 첨가했다. 초음파 처리 및 빙냉을 수 회 반복한 후, 혼합물을 40℃ 에서 30 분간 교반했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과로 수집하고, 감압하에서 건조시켜, 88.7 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.40 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.82 Hz), 7.07 (1H, d, J=9.31 Hz), 5.17-4.94 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J=13.97, 5.64 Hz), 3.55 (2H, dd, J=19.36, 10.30 Hz), 3.22 (1H, t, J=8.09 Hz), 3.13 (1H, d, J=9.56 Hz), 2.43 (3H, s), 1.92-1.19 (11H, m).
분석; C22H26FN3O3·0.25H2O 에 대한 계산치: C, 65.41; H, 6.61; F, 4.70; N, 10.40. 실측치: C, 65.18; H, 6.60; N, 10.48.
MS (ESI); m/z: 400 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3380, 2927, 2863, 1712, 1614, 1509, 1428, 1396, 1359, 1348, 1340, 1315, 1301, 1035, 927 cm-1.
[실시예 34]
10-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1, 2, 3-de] [1,4] 벤족사진-6-카르복실산
[화학식 246]
트리에틸아민 (0.208 mL, 1.49 mmol) 및 9, 10-디플루오로-2,3-디히드로-3- (S)-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1,2,3-de] [1, 4] 벤족사진-6-카르복실산-BF2 킬레이트 (164 mg, 0.498 mmol) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (126 mg, 0.524 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (0.996 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 15 시간 교반했다. 에탄올 :물 = 4:1 의 혼합 용액 (10 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음, 10% 시트르산 용액 (30 mL) 을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출했다. 접점 부분을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 각각 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로써 정제했다. 169 mg 생성 잔류물을 진한 염산 (1 mL) 중 빙냉하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (20 mL x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (100 mL x 2) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (100 mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물 (130 mg) 을 에탄올/28% 암모니아수 = 7/1 (60 mL) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 여과물을 교반과 함께 가열하여, 점진적으로 용매를 증발시켰다. 암모니아를 에탄올로 수 회 공비 제거했다. 용액을 10 mL 로 농축시킨 다음, 실온으로 되돌렸다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정한 다음, 감압하에서 건조키셔 109 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.30 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=14.46 Hz), 4.62-4.54 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J=11.40, 2.08 Hz), 4.26 (1H, dd, J=11.28, 2.21 Hz), 3.74 (1H, dd, J=10.05, 3.43 Hz), 3.70-3.64 (1H, m), 3.43 (1H, t, J=8.33 Hz), 3.34 (1H, d, J=8.33 Hz), 1.87-1.63 (5H, m), 1.56-1.22 (4H, m), 1.52 (3H, d, J=6.86 Hz).
분석; C21H24FN3O4·0.25H2O 에 대한 계산치: C, 62.13; H, 6.08; F, 4.68; N, 10.35. 실측치: C, 62.03; H, 6.10; N, 10.31.
MS (ESI); m/z: 402 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3590, 3295, 3222, 2929, 2883, 1614, 1554, 1471, 1344, 1311, 1259, 1234, 1110, 1041, 985, 815 cm-1.
[참조 실시예 145]
(1S,6S)-8-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔
[화학식 247]
벤질 클로로포르메이트 (0.600 mL, 4.20 mmol) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔 (479 mg, 1.40 mmol) 의 디클로로메탄 (4.66 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 75:25 -> 66:34) 로 정제해 401 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.18 (5H, m), 5.76-5.58 (2H, m), 5.19-5.09 (2H, m), 4.54-4.32 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=18.02, 7.97 Hz), 3.17-2.97 (3H, m), 2.39-1.47 (4H, m), 1.41 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 395 (M+Na)+.
[참조 실시예 146]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔
[화학식 248]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-벤질옥시카르보닐-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔 (400 mg, 1.07 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5.35 mL) 중 용액을 암모니아 기체로 건조 빙-메탄올을 이용한 냉각 하에서 10 분간 버블링하여, 30 내지 40 mL 의 액체 암모니아를 용액에 첨가했다. 나트륨 (128 mg, 5.34 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (15 방울) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여, 암모니아를 증발시켰다. 1 mol/L 수산화나트륨 용액 (15.0 mL) 을 첨가한 후, 클로로포름 (30 mL x 2) 으로 추출했다. 수성 층을 감압하에서 농축시켰다. 1 mol/L 수산화나트륨 용액 (5.0 mL) 을 첨가한 후, 클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층 (35 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 136 mg 의 표제 화합물을 백색 무정형물로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.74-5.63 (2H, m), 4.44-4.36 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J=9.93, 7.72 Hz), 3.02-2.88 (2H, m), 2.72 (1H, t, J=10.79 Hz), 2.60 (2H, d, J=11.52 Hz), 2.30 (1H, t, J=11.52 Hz), 2.18-1.82 (4H, m), 1.39 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 239 (M+H)+.
[실시예 35]
7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 249]
트리에틸아민 (0.217 mL, 1.55 mmol) 및 1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로판-1-일]-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (187 mg, 0.518 mmol) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자바이시클로 [4.3.0] 논-3-엔 (136 mg, 0.571 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (2.04 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 에탄올 :물 = 4:1 의 혼합 용액 (10 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (30 mL), 물 (30 mL), 및 염수 (30 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 242 mg 의 생성 잔류물을 진한 염산 (2.0 mL) 중 빙냉 하에서 용해하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 클로로포름 (25 mL x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름/메탄올 = 10/1 (150 mL x 1, 75 mL x 1, 50 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 뜨거운 2-프로판올 (40 ml) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 교반하면서 가열하는 동안 용매를 점진적으로 증발시켰다. 용액을 10 ml 로 농축시킨 다음, 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 2-프로판올 및 디에틸 에테르로 세정한 다음, 감압하에서 건조시켜, 129 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.36 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.66 (1H, d, J=14.46 Hz), 5.88-5.72 (2H, m), 5.15-4.94 (1H, m), 4.05-3.98 (1H, m), 3.80-3.61 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.45 (1H, d, J=9.31 Hz), 2.48-1.97 (5H, m), 1.55-1.48 (1H, m), 1.45-1.29 (1H, m).
분석; C22H23F2N3O4·0.5H2O·iPrOH 에 대한 계산치: C, 59.99; H, 6.44; F, 7.59; N, 8.39. 실측치: C, 59.95; H, 6.30; F, 7.61; N, 8.25.
MS (ESI); m/z: 432 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2962, 1725, 1612, 1450, 1436, 1386, 1351, 1309, 1035, 819 cm-1.
[참조 실시예 147]
(3S,4R)-3-알릴-벤질옥시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복 실산 tert-부틸 에스테르;
(3S,4S)-3-알릴-4-벤질옥시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 250]
알릴 브로마이드 (11.0 ml, 79.1 mmol) 를 (3S)-3-알릴-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.0 g, 60.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (303 mL) 중 용액에, 염 빙냉 교반 하 첨가하였다. 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (78.9 mL, 78.9 mmol) 중 1 M 용액을 염빙 냉 교반하에서 적가하였고, 혼합물을 빙냉 하 10 분 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (300 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (600 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 84:16 -> 75:25 -> 66:34) 로 정제해 9.81 g 의 표제 화합물인 (3S, 4R)-이성질체 및 6.76 g 의 표제 화합물인 (3R, 4S)-이성질체를 수득했다.
(3S,4R)-이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.21 (10H, m), 5.75-5.59 (1H, m), 5.51-5.41 (1H, m), 5.17-5.08 (1H, m), 5.06-4.97 (1H, m), 4.71 (1H, s), 4.50 (1H, dd, J=22.31, 11.77 Hz), 3.97-3.95 (1H, m), 3.85-3.83 (1H, m), 3.35-3.04 (2H, m), 2.64-2.61 (1H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 1.49 (1H, dd, J=7.11, 4.66 Hz), 1.42 (3H, d, J=7.35 Hz), 1.28 (9.H, s).
MS (ESI); m/z: 450 (M+H)+.
(3R, 4S)-이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27-6.96 (10H, m), 5.76-5.65 (1H, m), 5.52 (1H, q, J=7.03 Hz), 5.17-5.12 (2H, m), 4.42-4.35 (2H, m), 3.50 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.04 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.73, 6.37 Hz), 2.45 (1H, t, J=2.82 Hz), 2.36 (1H, dd, J=13.73, 8.09 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 450 (M+H)+.
[참조 실시예 148]
(3S,4R)-4-벤질옥시메틸-3-히드록시에틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 251]
(3S,4R)-3-알릴-4-벤질옥시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.00 g, 17.8 mmol) 의 메탄올 (177 mL) 중 용액을 10 분 동안 산소로 버블링했다. 건조 빙-메탄올을 이용한 냉각 교반 하, 오존으로 30 분 동안 버블링 후, 오존을 질소로 버블링함으로써 제거했다. 나트륨 보로히드라이드 (1.68 g, 44.4 mmol) 를 빙-아세톤을 이용한 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 냉각하 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (150 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 메탄올을 감압하 농축으로 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 1, 150 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 염수 (300 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 50:50) 로써 정제해 3.79 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.22 (5H, m), 5.46 (1H, q, J=7.03 Hz), 4.50 (2H, dd, J=17.28, 11.64 Hz), 3.97 (1H, dd, J=9.80, 4.41 Hz), 3.84 (1H, dd, J=9.80, 2.45 Hz), 3.60 (2H, t, J=6.37 Hz), 3.42 (1H, d, J=9.31 Hz), 3.26 (1H, d, J=9.31 Hz), 3.10 (1H, dd, J=4.41, 2.45 Hz), 2.11 (1H, dt, J=15.52, 5.58 Hz), 1.99-1.93 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=7.35 Hz), 1.28 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 454 (M+H)+.
[참조 실시예 149]
(3S, 4R)-3-벤질옥시메틸-3-메탄술포닐옥시에틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert- 부틸 에스테르
[화학식 252]
트리에틸아민 (2.79 mL, 19.9 mmol) 을 (3S,4R)-4-벤질옥시메틸-3-히드록시에틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.57 g, 10.0 mmol) 의 디클로로메탄 (50.0 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.17 mL, 15.1 mmol) 를 빙-아세톤으로 냉각 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 물 (150 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름 (150 mL x 1, 80 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 함유하는 잔류물 7.09 g 을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.25 (10H, m), 5.45 (1H, q, J=7.11 Hz), 4.50 (2H, dd, J=17.16, 11.52 Hz), 4.23-4.20 (1H, m), 4.14-4.11 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J=9.93, 4.29 Hz), 3.81 (1H, dd, J=9.93, 2.57 Hz), 3.37 (1H, d, J=9.56 Hz), 3.25 (1H, d, J=9.56 Hz), 3.08 (1H, dd, J=4.41, 2.45 Hz), 2.90 (3H, s), 2.33-2.26 (1H, m), 2.21-2.17 (1H, m), 1.42 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.28 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 532 (M+H)+.
[참조 실시예 150]
(3S, 4R)-4-히드록시메틸-3-메탄술포닐옥시에틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 253]
20% 팔라듐 히드록사이드-탄소 촉매 (7.09 g, 100 wt%) 를 (3S, 4R)-3-벤질옥시메틸-3-메탄술포닐옥시에틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.09 g) 의 에탄올 (100 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 1 시간 및 50℃ 에서 1 시간 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 감압하 건조시켜, 표제 화합물을 함유하는 잔류물 4.49 g 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.25 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.03 Hz), 4.30-4.19 (2H, m), 4.11-3.96 (2H, m), 3.34 (2H, dd, J=26.72, 10.54 Hz), 2.99 (3H, s), 2.98-2.95 (1H, m), 2.31-2.24 (1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.37 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 442 (M+H)+.
[참조 실시예 151]
(1S, 6R)-{4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 254]
(3S,4R)-4-히드록시메틸-3-메탄술포닐옥시에틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.49 g) 의 피리딘 (100 mL) 중 용액을 질소 분위기 하, 50℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 50:50 -> 10:90) 로 정제해 1.75 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.23 (5H, m), 5.58 (1H, q, J=7.11 Hz), 4.38 (1H, d, J=11.77 Hz), 3.83-3.79 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.01, 3.92 Hz), 3.42 (1H, td, J=12.01, 2.21 Hz), 3.04 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.96 (1H, d, J=9.80 Hz), 2.62 (1H, d, J=3.43 Hz), 1.97 (1H, d, J=14.22 Hz), 1.75 (1H, ddd, J=15.44, 10.79, 3.19 Hz), 1.54 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.44 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 346 (M+H)+.
[참조 실시예 152]
(1S, 6R)-{4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산
[화학식 255]
트리플루오로아세트산 (6.63 mL) 을 (1S, 6R)-{4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (763 mg, 2.21 mmol) 의 디클로로메탄 (6.63 mL) 중 용액에 빙냉 하 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리플루오로아세트산을 톨루엔으로 공비 증류했다 (3 회). 1 mol/L 수산화나트륨 용액 (20 mL) 을 생성 잔류물에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL x 2) 로 세정했다. 수성 층을 1 mol/L 염산 (20 mL) 으로 빙냉 하 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트 (60 mL x 1, 50 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수 (90 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 637 mg 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.24 (5H, m), 5.58 (1H, q, J=7.11 Hz), 4.41 (1H, d, J=12.26 Hz), 3.83 (1H, dd, J=12.13, 2.82 Hz), 3.70 (1H, dd, J=12.01, 3.68 Hz), 3.44 (1H, td, J=12.13, 1.88 Hz), 3.11 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.02 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.69 (1H, d, J=3.43 Hz), 2.09-2.05 (1H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.55 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI); m/z: 290 (M+H)+.
[참조 실시예 153]
(1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 256]
트리에틸아민 (0.720 mL, 5.16 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.723 mL, 3.35 mmol) 를 (1S, 6R)-{4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산 (747 mg, 2.58 mmol) 의 톨루엔 (12.9 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 빙냉 하 교반과 함께 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 100℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리에틸아민을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류시켰다. 1,4-디옥산 (6.45 mL) 및 6 mol/L 염산 (6.45 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 물 (15 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2) 로 세정했다. 수성 층을 1 mol/L 수산화나트륨 용액으로 빙냉 하에서 알칼리성으로 만든 후, 클로로포름 (50 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄 (14.9 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (813 mg, 3.73 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 75:25 -> 60:40 -> 50:50) 로 정제해 470 mg (51%) 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.25 (5H, m), 5.58 (1H, q, J=7.19 Hz), 4.81 (1H, brs), 4.31 (1H, dd, J=12.26, 1.72 Hz), 3.77 (1H, td, J=7.54, 4.09 Hz), 3.61 (1H, dd, J=12.26, 3.92 Hz), 3.48 (2H, m), 3.09 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.39 (1H, brs), 2.16-2.05 (1H, m), 1.81 (1H, ddd, J=15.26, 10.85, 3.62 Hz), 1.53 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.39 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 361 (M+H)+.
[참조 실시예 154]
(1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-7-티옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 257]
Lawesson 시약을 (1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-7-옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (470 mg, 1.30 mmol) 의 테트라히드로푸란 (13.0 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34) 로 정제해 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.29 (5H, m), 6.97 (1H, dt, J=12.83, 4.60 Hz), 6.44 (1H, q, J=7.03 Hz), 4.39 (1H, d, J=9.31 Hz), 3.87-3.82 (3H, m), 3.72-3.57 (2H, m), 2.70 (1H, brs), 2.03-1.94 (1H, m), 1.90-1.79 (1H, m), 1.60 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.36 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 377 (M+H)+.
[참조 실시예 155]
(1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 258]
레이니 니켈 (14.2 mL) 을 (1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-7-티옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (700 mg) 의 에탄올 (28.4 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 423 mg 의 표제 화합물을 정량적으로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.20 (5H, m), 4.66 (1H, brs), 3.75-3.40 (4H, m), 2.90 (2H, s), 2.78-2.69 (2H, m), 2.20-1.96 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.34 (3H, d, J=6.59 Hz).
MS (ESI); m/z: 347 (M+H)+.
[참조 실시예 156]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 259]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (205 mg) 를 (1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (205 mg, 0.592 mmol) 의 에탄올 (5.92 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 45 분 동안 및 50℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 10% 팔라듐-탄소 촉매 (205 mg) 를 에탄올 (5.92 mL) 중 생성 잔류물의 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축했다. 20% 팔라듐 히드록사이드-탄소 촉매 (205 mg) 를 생성 잔류물의 에탄올 (5.92 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하, 50℃ 에서 1 시간 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축하고, 감압하 건조시켜, 128 mg 의 표제 화합물을 담주홍색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.83 (1H, brs), 3.68-3.57 (4H, m), 3.30-3.19 (3H, m), 3.00-2.98 (1H, m), 2.14-1.96 (3H, m), 1.44 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 243 (M+H)+.
[실시예 36]
7-[(1S, 6R)-1-아미노-4-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 260]
트리에틸아민 (0.198 mL, 1.42 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (171 mg, 0.474 mmol) 를 (1S, 6R)-8-아자-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사바이시클로 [4.3.0] 노난 (126 mg, 0.520 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (0.948 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 에탄올:물 = 4:1 (10 mL) 의 혼합 용액 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (30 mL), 물 (30 mL), 및 염수 (30 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 트리플루오로아세트산 (0.694 mL, 3 v/w) 을 125 mg 의 생성 잔류물의 디클로로메탄 (2.31 mL) 중 용액에 빙냉 하 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리플루오로아세트산을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. pH 1 (20.0 mL) 에서의 염산을 생성 잔류물에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (40 mL x 4) 로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 1 mol/L 수산화나트륨 용액으로 빙냉 하에서 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 1 mol/L 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (100 mL x 2) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 뜨거운 에탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 용매를 교반과 함께 가열하는 동안 점진적으로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올이 3 내지 4 mL 이 될 때까지 농축한 다음, 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정한 다음, 감압하, 60℃ 에서 건조시켜 20.5 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.45 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=14.71 Hz), 5.08-4.92 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J=13.73, 6.13 Hz), 3.92 (1H, dd, J=12.50, 3.68 Hz), 3.83 (4H, dd, J=13.85, 8.95 Hz), 3.73-3.58 (6H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.68-1.49 (3H, m).
분석; C21H23F2N3O5·0.75H2O 에 대한 계산치: C, 56.18; H, 5.50; N, 9.36. 실측치: C, 56.15; H, 5.46; N, 9.65.
MS (ESI); m/z: 436 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2937, 2892, 2856, 1724, 1625, 1515, 1454, 1324, 1137, 1099, 1054, 985, 927, 887, 802 cm-1.
[참조 실시예 157]
(3S,4S)-4-벤질옥시메틸-5-옥소-3-(2-옥소에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 261]
(3S,4S)-3-알릴-4-벤질옥시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.76 g, 15.0 mmol) 의 메탄올 (150 mL) 중 용액을 5 분 동안에 산소로 버블링했다. 오존으로 1.5 시간 동안 건조 빙-메탄올로 하는 냉각 하 교반과 함께 버블링 후, 오존을 질소로 버블링함으로써 제거했다. 디메틸 술파이드 (5.64 mL, 76.8 mmol) 를 냉각 하 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34 -> 50:50) 로 정제해 4.58 g 의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.74 (1H, s), 7.37-7.15 (5H, m), 5.47 (1H, q, J=7.19 Hz), 4.42 (2H, s), 3.92 (1H, dd, J=9.80, 3.68 Hz), 3.81 (1H, dd, J=9.56, 6.62 Hz), 3.68 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.21 (1H, t, J=8.58 Hz), 3.13 (1H, d, J=10.54 Hz), 2.70 (1H, dd, J=6.37, 3.68 Hz), 2.61 (1H, d, J=17.16 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.27 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 452 (M+H)+.
[참조 실시예 158]
(3S, 4S)-4-벤질옥시메틸-3-카르복시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 262]
2-메틸-2-부텐을 (3S,4S)-4-벤질옥시메틸-5-옥소-3-(2-옥소에틸)-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.58 g, 10.1 mmol) 의 tert-부틸 알코올 (25.2 mL) 중 빙냉 하 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 나트륨 클로라이트 (2.29 g, 25.3 mmol) 를 나트륨 디히드로겐포스페이트 디히드레이트 (4.10 g, 26.3 mmol) 의 수 (20.2 mL) 중 용액에 첨가해, 별도로 용액을 제조했다. 이 용액을 상기 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 물 및 헥산으로 세정한 다음, 감압하 40℃ 에서 건조시켜 3.93 g 의 표제 화합물을 백색 분말 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.14 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.03 Hz), 4.42 (2H, s), 3.90 (1H, dd, J=9.68, 3.55 Hz), 3.82 (1H, dd, J=9.56, 6.13 Hz), 3.69 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.27 (1H, d, J=10.79 Hz), 3.10 (1H, d, J=16.18 Hz), 2.70 (1H, dd, J=6.13, 3.68 Hz), 2.58 (1H, d, J=16.18 Hz), 1.79 (1H, brs), 1.52 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.29 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 468 (M+H)+.
[참조 실시예 159]
(3S, 4S)-3-카르복시메틸-4-히드록시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 263]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (3.93 g) 를 (3S, 4S)-4-벤질옥시메틸-3-카르복시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.93 g, 8.41 mmol) 의 메탄올 (84.0 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 3 일 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켜 2.54 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 5.44 (1H, q, J=7.11 Hz), 3.88 (1H, dd, J=11.28, 7.60 Hz), 3.80 (1H, dd, J=11.28, 5.39 Hz), 3.69 (1H, d, J=10.79 Hz), 3.26 (1H, d, J=10.79 Hz), 3.05 (1H, d, J=16.91 Hz), 2.68 (1H, dd, J=7.35, 5.39 Hz), 2.59 (1H, d, J=16.91 Hz), 1.53 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.28 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 378 (M+H)+.
[참조 실시예 160]
{(1S,6S)-4-옥사-3,7-디옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 264]
트리에틸아민 (1.32 mL, 9.46 mmol) 및 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (1.16 mL, 7.45 mmol) 를 (3S,4S)-3-카르복시메틸-4-히드록시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.54 g, 6.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (44.8 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 톨루엔 (179 mL) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (1.23 g, 10.1 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1 mol/L 염산 (150 mL), 물 (150 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL), 물 (150 mL), 및 염수 (150 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 80:20 -> 66:34 -> 50:50 -> 34:66 -> 25:75) 로 정제해 2.06 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 5.43 (1H, q, J=7.19 Hz), 4.76-4.72 (2H, m), 3.34-3.20 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J=10.42, 7.97 Hz), 2.56 (1H, d, J=16.91 Hz), 1.52 (3H, d, J=7.35 Hz), 1.24 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 360 (M+H)+.
[참조 실시예 161]
{(1S,6S)-3-아세톡시-4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 265]
디이소부틸알루미늄 히드라이드의 헥산 (1.65 mL, 1.60 mmol) 중 0.97 mol/L 용액을 {(1S,6S)-4-옥사-3,7-디옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.39 mmol) 의 디클로로메탄 (6.95 mL) 중 용액에 건조 빙-메탄올을 이용한 냉각 하에서 교반하면서 첨 가했다. 1 시간 동안 냉각 하 교반 후, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 헥산 (0.716 mL, 0.695 mmol) 중 0.97 mol/L 용액을 첨가했다. 2 시간 동안 냉각 하 교반 후, 피리딘 (0.338 mL, 4.18 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (204 mg, 1.67 mmol) 의 디클로로메탄 (3.5 mL) 중 용액 및 무수 아세트산 (0.526 mL, 5.56 mmol) 의 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 냉각 하 교반한 다음 빙냉시키고, 포화 테트라염화암모늄 용액 (20 mL) 을 첨가했다. 30 분 동안 빙냉 하 교반 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 1, 40 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 10% 시트르산 (60 mL), 물 (60 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (60 mL), 및 염수 (60 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 60:40 -> 50:50) 로 정제해 350 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.23 (5H, m), 5.74 (1H, dd, J=7.35, 4.17 Hz), 5.45 (1H, dd, J=20.84, 10.42 Hz), 4.29-4.14 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.67 (1H, dd, J=12.62, 7.23 Hz), 1.48 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.23 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 404 (M+H)+.
[참조 실시예 162]
(1S,5S)-3-아자-4,10-디옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-7,9-디옥사트리시클로 [6.2.1.01,5] 운데칸
[화학식 266]
{(1S,6S)-3-아세톡시-7-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (663 mg, 1.64 mmol) 의 아세토니트릴 (8.20 mL) 중 용액을 빙-아세톤으로 냉각했다. 트리에틸실란 (0.787 ml, 4.93 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.595 mL, 3.29 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 냉각 하 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL x 1, 60 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34 -> 50:50 -> 34:66) 로 정제해 413 mg 의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.17 (5H, m), 5.45 (1H, q, J=7.03 Hz), 4.25 (1H, dd, J=11.28, 4.17 Hz), 4.18-4.10 (1H, m), 3.97-3.92 (2H, m), 3.31-3.25 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J=10.66, 4.29 Hz), 2.19 (1H, d, J=13.24 Hz), 1.80 (1H, td, J=12.62, 4.66 Hz), 1.48 (3H, d, J=7.11 Hz).
[참조 실시예 163]
{(1S,6S)-4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일}카르복실산
[화학식 267]
(1S,5S)-3-아자-4,10-디옥소-3-[(1R)-1- 페닐에틸]-7,9-디옥사트리시클로 [6.2.1.O1,5] 운데칸 (413 mg, 1.44 mmol) 의 디클로로메탄 (7.20 mL) 중 용액을 건조 빙-메탄올로 냉각했다. 트리에틸실란 (0.690 mL, 4.32 mmol) 및 테트라클로로티타늄의 디클로로메탄 (2.88 mL, 2.88 mmol) 중 1.0 mol/L 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 냉각 하 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2) 로 세정했다. 수성 층을 6 mol/L 염산 및 1 mol/L 염산으로 산성으로 만든 후, 클로로포름 (100 mL x 1, 60 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (150 mL) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축하고, 감압하에서 건조시켜 235 mg 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.23 (5H, m), 5.46 (1H, d, J=7.35 Hz), 4.26 (1H, dd, J=11.03, 4.41 Hz), 3.97-3.91 (2H, m), 3.33-3.24 (3H, m), 2.60 (1H, dd, J=10.66, 4.29 Hz), 2.19 (1H, d, J=12.50 Hz), 1.85-1.67 (2H, m), 1.49 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI); m/z: 290 (M+H)+.
[참조 실시예 164]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 268]
트리에틸아민 (0.330 mL, 2.36 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.330 mL, 1.53 mmol) 를 [(1S,6S)-4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-1-일] 카르복실산 (340 mg, 1.18 mmol) 의 톨루엔 (5.90 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 빙냉 교반 하 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분에 이어 100℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 트리에틸아민을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. 1,4-디옥산 (2.95 mL) 및 6 mol/L 염산 (2.95 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 물 (9.0 mL) 로 희석하고, 디에틸 에테르 (40 mL x 2) 로 세정했다. 수성 층을 1 mol/L 수산화나트륨 용액으로 빙냉 하에서 알칼리성으로 만든 후, 클로로포름 (80 mL x 1, 60 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄 (5.90 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (773 mg, 3.54 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 및 50℃ 에서 7 시간 교반하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (515 mg, 2.36 mmol) 를 첨가했다. 50℃ 에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 80:20 -> 66:34 -> 60:40) 로 정제해 320 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.23 (5H, m), 5.44 (1H, q, J=6.95 Hz), 4.53 (1H, brs), 4.16-4.11 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J=12.13, 3.80 Hz), 3.62 (3H, tt, J=14.83, 6.37 Hz), 3.15 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.69 (1H, dd, J=11.52, 4.41 Hz), 1.71 (1H, td, J=12.68, 4.98 Hz), 1.49 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.26 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 361 (M+H)+.
[참조 실시예 165]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 269]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (331 mg, 0.918 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중 용액을 빙-아세톤으로 냉각했다. 보란의 테트라히드로푸란 (3.83 mL, 4.59 mmol) 중 1.2 mol/L 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 빙-아세톤으로 다시 냉각시킨 후, 보란의 테트라히드로푸란 (3.83 mL, 4.59 mmol) 중 1.2 mol/L 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 에탄올 :물 = 4:1 의 혼합 용액 (10 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가한 후, 클로로포름 (50 mL x 1, 40 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> -> 90:10 -> 60:40 -> 50:50 -> 34:66 -> 25:75 -> 16:84 -> 10:90 -> 5:95 -> 2:98 -> 0:100) 로 정제해 255 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.21 (5H, m), 4.35 (1H, s), 3.81 (2H, ddd, J=22.43, 11.64, 4.04 Hz), 3.62 (2H, td, J=11.95, 2.37 Hz), 3.49 (1H, t, J=11.52 Hz), 3.37 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.91 (1H, t, J=8.33 Hz), 2.55-2.42 (2H, m), 2.17 (1H, t, J=5.88 Hz), 1.56-1.50 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.32 (3H, d, J=6.37 Hz).
MS (ESI); m/z: 347 (M+H)+.
[참조 실시예 166]
(1S, 6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 270]
20% 팔라듐 히드록사이드-탄소 촉매 (262 mg) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (262 mg, 0.756 mmol) 의 에탄올 (7.56 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 수소 분위기 하, 45℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 감압하에서 건조시켜, 183 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.33 (1H, brs), 3.95 (1H, dd, J=11.64, 4.29 Hz), 3.84 (1H, dd, J=12.50, 4.66 Hz), 3.72 (1H, q, J=7.03 Hz), 3.62-3.55 (2H, m), 3.49 (1H, t, J=11.64 Hz), 3.06 (1H, dd, J=9.93, 7.97 Hz), 2.68-2.57 (3H, m), 2.13-2.04 (1H, m), 1.57 (1H, td, J=12.93, 4.74 Hz), 1.45 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 243 (M+H)+.
[실시예 37]
7-[(1S,6S)-1-아미노-4-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-8-일]-6-플루오 로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 271]
트리에틸아민 (0.165 mL, 1.18 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (142 mg, 0.393 mmol) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-바이시클로 [4.3.0] 노난 (142 mg, 0.421 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (0.787 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 에탄올 :물 = 4:1 의 혼합 용액 (10 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고, 10% 시트르산 용액 (30 mL), 물 (30 mL), 및 염수 (30 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 트리플루오로아세트산 (0.975 mL, 3 v/w) 을 174 mg 의 생성 잔류물의 디클로로메탄 (3.25 mL) 중 용액에 빙냉 하 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교 반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리플루오로아세트산을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. 1N 염산 (25.0 mL) 을 빙냉 하 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL x 5) 로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 1 mol/L 수산화나트륨 용액으로 빙냉 하에서 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 1 mol/L 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (100 mL x 2, 50 mL x 2) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 클로로포름/메탄올 = 10/1 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 뜨거운 에탄올 중에 용해했다. 교반과 함께 가열하는 동안에 용매를 점진적으로 증발시켰다. 이어서, 용액을 에탄올이 약 10 mL 이 될 때까지 농축시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과로써 수집한 다음 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하 50℃ 에서 하룻밤 건조시켜, 55.3 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.36 (1H, d, J=3.68 Hz), 7.67 (1H, d, J=14.46 Hz), 5.15-4.96 (1H, m), 4.00 (3H, ddd, J=20.71, 11.03, 4.53 Hz), 3.84-3.63 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.53 (1H, t, J=8.58 Hz), 3.39 (1H, d, J=9.31 Hz), 2.32-2.20 (1H, m), 1.99-1.85 (2H, m), 1.58-1.43 (1H, m), 1.43-1.27 (1H, m).
분석; C21H23F2N3O5·0.25H2O 에 대한 계산치: C, 57.33; H, 5.38; N, 9.55. 실측치: C, 57.55; H, 5.40; N, 9.47.
MS (ESI); m/z: 436 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3052, 2927, 2869, 1727, 1614, 1594, 1508, 1446, 1428, 1363, 1322, 1110, 1078, 1043, 989, 948, 910, 809 cm-1.
[실시예 38]
7-[(1S,6S)-1-아미노-4-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-8-일]-8-시아노-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 272]
트리에틸아민 (0.263 mL, 1.88 mmol) 및 에틸 8-시아노-6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (211 mg, 0.627 mmol) 를 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (151 mg, 0.628 mmol) 의 아세토니트릴 (1.25 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 60:40 -> 50:50 -> 34:66 -> 25:75 -> 16:84) 로 정제했다. 1 mol/L 수산화나트륨 용액 (1.94 mL) 을 생성 잔류물의 에탄올 (2.42 mL) 중 빙냉 하 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 10% 시트르산 용액 (30 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (40 mL x 1, 30 mL x 1) 로 추출했다. 유기층을 염수 (45 mL) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 트리플루오로아세트산 (1.38 ml, 3 v/w) 을 243 mg 의 생성 잔류물의 디클로로메탄 (4.58 mL) 중 용액에, 빙냉 하 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, pH 1 의 염산을 생성 잔류물에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (40 mL x 3) 으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 1 mol/L 수산화나트륨 용액으로 빙냉 하에서 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 1 mol/L 염산을 이용해 조절한 후, 클로로포름 (100 mL x 1, 70 mL x 1, 50 mL x 1) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 수성 층을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 클로로포름/메탄올 = 10/1 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다 (x 2). 유기층 및 수성 층으로부터 수득한 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올/물 = 7/3/1 의 하층) 로 각각 정제했다. 이들을 조합하고, 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해하고, 디클로로메탄을 에탄올을 이용해 공비 제거했다 (3 회). 에탄올 (5 mL) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리한 다음 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하고 감압하, 60℃ 에서 건조시켜 122 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.30 (1H, d, J=3.92 Hz), 7.90 (1H, d, J=15.44 Hz), 5.19 (1H, dd, J=63.24, 3.43 Hz), 4.06-3.97 (5H, m), 3.81-3.74 (3H, m), 3.58 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.33-2.31 (1H, m), 2.03-1.73 (3H, m), 1.61-1.49 (1H, m).
분석; C21H20F2N4O4·0.25H2O 에 대한 계산치: C, 58.00; H, 4.75; F, 8.74; N, 12.88. 실측치: C, 58.07; H, 4.60; F, 8.70; N, 12.74.
MS (ESI); m/z: 431 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3081, 2960, 2873, 2211, 1725, 1629, 1446, 1400, 1307, 1261, 927, 912, 804 cm-1.
[실시예 39]
7-[(1S,6S)-1-아미노-4-옥사-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 273]
트리에틸아민 (0.0737 ml, 0.528 mmol) 및 7-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (49.0 mg, 0.175 mmol) 을 (1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (42.2 mg, 0.176 mmol) 에 디메틸 술폭사이드 (0.352 mL) 중 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 2 일간 교반했다. 디메틸 술폭사이드 (0.352 mL) 및 트리에틸아민 (0.147 mL, 1.06 mmol) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 4 일 동안 교반했다. 디메틸 술폭사이드 (0.352 mL) 및 트리에틸아민 (0.147 ml, 1.06 mmol) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 2 일 동안 교반했다. 7-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (24.6 mg, 0.0881 mmol) 및 트리에틸아민 (0.147 mL, 1.06 mmol) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 일 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 희석한 다음 10% 시트르산 용액 (25 mL), 물 (25 mL), 및 포화 수산화나트륨 용액 (25 mL) 으로 세정했다. 추가로, 유기층을 10% 시트르산 용액 세정액 및 에틸 아세테이트와의 수 세정액 (40 mL) 으로부터 재차 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여 과한 다음 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 트리플루오로아세트산 (0.402 mL, 3 v/w) 을 67.5 mg 의 생성 잔류물의 디클로로메탄 (1.32 mL) 중 용액에 빙냉 하 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리플루오로아세트산을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. 6 mol/L 염산을 생성 잔류물에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (30 mL x 5) 으로 세정했다. 수성층을 pH 12 로 1 mol/L 수산화나트륨 용액으로 빙냉하에서 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 1 mol/L 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (100 mL x 2) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (50 mL) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 PTLC (클로로포름 / 메탄올 / 물 = 7/3/1 의 하층) 로 정제하고, 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 뜨거운 에탄올 중에 용해하고, 불용물을 여과로써 제거했다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 뜨거운 에탄올 (1 mL) 중에 용해, 초음파 처리하고, 빙수로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 디에틸 에테르 (10 mL) 로 세정했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정한 다음, 감압하, 60℃ 에서 건조시켜 12.4 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.41 (1H, d, J=3.68 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.58 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.82 Hz), 5.16-4.96 (1H, m), 4.10-3.95 (3H, m), 3.83-3.77 (2H, m), 3.66 (1H, d, J=9.80 Hz), 3.59 (1H, t, J=10.91 Hz), 3.26 (2H, dd, J=15.32, 8.70 Hz), 2.45 (3H, s), 2.33-2.23 (1H, m), 2.02-1.87 (3H, m), 1.68-1.57 (1H, m), 1.33-1.21 (1H, m).
분석; C21H24FN3O4·1.5H2O 에 대한 계산치: C, 58.87; H, 6.35; N, 9.81. 실측치: C, 58.97; H, 5.98; N, 9.40.
MS (ESI); m/z: 402 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2937, 2865, 1710, 1608, 1508, 1428, 1388, 1349, 1315, 1257, 794 cm-1.
[참조 실시예 167]
(3S)-3-에톡시카르보닐메톡시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 274]
(3S)-3-히드록시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 6.26 mmol) 및 브로모에틸 아세테이트 (2.09 g, 12.52 mmol) 를 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해했다. 수소화나트륨 (0.33 g, 7.51 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (100 mL) 을 0℃ 에서 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 1.74 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (5H, m), 5.49 (1H, q, J=6.99 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.15 Hz), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, brs), 3.46 (1H, d, J=10.24 Hz), 3.31 (1H, d, J=10.24 Hz), 2.80 (1H, d, J=17.07 Hz), 2.56 (1H, d, J=17.07 Hz), 1.53 (3H, d, J=7.32 Hz), 1.35 (9H, s), 1.28 (3H, t, J=7.19 Hz).
MS (EI) m/z: 406 (M+H)+.
[참조 실시예 168]
{(1S)-3-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 논-5-엔-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 275]
(3S)-3-에톡시카르보닐메톡시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.31 g, 25.9 mmol) 를 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해했다. 리튬 헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 (64.7 mL) 중 1 M 용액을 질소 분위기 하, 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (300 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (900 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (300 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해했다. 나트륨 보로히드라이드 (1.27 g, 33.67 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (200 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (600 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용했다. 농축물을 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (5.69 mL, 41.02 mmol) 을 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드 (1.90 mL, 24.61 mmol) 를 -10℃ 에서 적가했다. 1 시간 동안 교반 후, 포화 염화암모늄 용액 (200 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (600 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 톨루엔 (150 mL) 중에 용해했다. DBU (12.24 mL, 82.03 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축시킨 다음 포화 염화암모늄 용액 (150 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (75% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 3.28 g 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.29 (5H, m), 6.60 (1H, t, J=2.32 Hz), 5.57 (1H, q, J=7.16 Hz), 4.50-4.45 (2H, m), 4.24 (1H, dd, J=18.55, 2.44 Hz), 3.26 (1H, d, J=10.25 Hz), 3.21 (1H, d, J=10.01 Hz), 3.13 (1H, d, J=10.01 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.27 (9H, s).
MS (EI) m/z: 344 (M+H)+.
[참조 실시예 169]
{(1S,6S)-3-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르;
{(1S,6R)-3-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 276]
{(1S)-3-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로[4, 3, 0] 논-5-엔-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (231 mg, 0.67 mmol) 를 테트라히드로푸란 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) (100 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 4 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산 -> 50%) 로 정제해 187 mg 의 표제 화합물인 (1S,6S)-이성질체를 무색 고체로서, 및 44 mg 의 표제 화합물인 (1S, 6R)-이성질체를 무색 고체로서 수득했다.
(1S,6S)-이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.24 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.24 Hz), 4.41 (1H, d, J=10.24 Hz), 4.10 (1H, dd, J=10.98, 4.39 Hz), 3.38-3.33 (2H, m), 3.17 (1H, d, J=9.76 Hz), 3.08 (1H, d, J=10.00 Hz), 2.28-2.19 (2H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=7.32 Hz), 1.23 (9H, s).
MS (EI) m/z: 346 (M+H)+.
(1S, 6R)-이성질체:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.26 (5H, m), 5.54 (1H, q, J=7.07 Hz), 4.12 (1H, d, J=11.71 Hz), 3.82-3.77 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.29 (1H, d, J=11.71 Hz), 3.02 (1H, t, J=4.63 Hz), 2.91 (2H, dd, J=18.29, 10.24 Hz), 2.03-2.01 (2H, m), 1.53 (3H, d, J=7.07 Hz), 1.41 (9H, s).
MS (EI) m/z: 346 (M+H)+.
[(1S,6S)-3-옥사-8-벤질옥시카르보닐-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 277]
[(1S,6S)-3-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노 난-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.36 g, 9.73 mmol) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해하고, 보란-테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 (48.63 mL) 중 1 M 용액을 질소 분위기 하에서 적가했다. 3 일 동안 교반한 후, 90% 수성 에탄올 (30 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (100 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용했다. 생성 미정제물을 1,2-디클로로에탄 (18 mL) 중에 용해했다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (3.40 g, 19.91 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 1 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 2.39 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.24 (5H, m), 5.14 (2H, s), 3.88 (1H, dd, J=20.63, 11.84 Hz), 3.77-3.54 (6H, m), 3.48 (1H, t, J=10.50 Hz), 3.41-3.33 (1H, m), 2.81-2.70 (1H, m), 1.93-1.80 (1H, m), 1.44 (9H, s).
MS (EI) m/z: 384 (M+Na)+.
[참조 실시예 171]
{(1S, 6R)-8-벤질옥시카르보닐-3-옥사-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 278]
{(1S, 6R)-3-옥사-7-옥소-8-[(1R)-1-페닐에틸]-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (709 mg, 2.05 tranol) 를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해하고, 보란-테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 (10.26 mL) 중 1 M 용액을 질소 분위기 하에서 적가했다. 3 일 동안 교반한 후, 90% 수성 에탄올 (30 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (80 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (240 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산) 에 적용했다. 생성 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 1, 2-디클로로에탄 (4 mL) 중에 용해했다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (788 mg, 4.62 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 4 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 435 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.28 (5H, m), 5.13 (2H, d, J=3.42 Hz), 4.48 (1H, dd, J=20.75, 10.50 Hz), 4.10-4.07 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J=24.05, 11.11 Hz), 3.62-3.52 (2H, m), 3.38 (1H, td, J=11.66, 2.77 Hz), 3.22 (1H, dd, J=10.50, 6.84 Hz), 3.07 (1H, dd, J=10.99, 3.42 Hz), 2.24-2.21 (1H, m), 1.98-1.96 (1H, m), 1.63-1.60 (1H, m), 1.44 (9H, s).
MS (EI); m/z: 384 (M+Na)+.
[참조 실시예 172]
[(1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-8-일] 카르복실산 벤질 에스테르
[화학식 279]
{(1S,6S)-8-벤질옥시카르보닐-3-옥사-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.30 g, 6.94 mmol) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 1N 수산화나트륨 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 염산 용액으로 산성으로 만든 후, 클로로포름 (200 mL x 2) 으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 아세토니트릴 (40 mL) 중에 용해시켰다. 1,1-카르보닐비스-1H-이미다졸 (1.55 g, 9.53 mmol) 을 질소 분위기 하 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 실온에서 암모니아 기체로 버블링했다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 적용했다. 생성 미정제물을 tert-부탄올 (50 mL) 중에 용해했다. 납 테트라아세테이트 (3.98 g, 8.97 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하, 80℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 중탄산나트륨 (3.52 g, 41.86 mmol) 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 이어서, 여과물을 중탄산나트륨 포화 수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 1.70 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.31 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.66 (1H, d, J=7.57 Hz), 3.86-3.57 (7H, m), 3.36 (1H, dq, J=23.01, 5.45 Hz), 2.63-2.55 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.43 (9H, s).
MS (EI) m/z: 399 (M+Na)+.
[참조 실시예 173]
{(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-바이시클로[4, 3, 0] 노난-8-일}카르복실산 벤질 에스테르
[화학식 280]
{(1S, 6R)-8-벤질옥시카르보닐-3-옥사-8-바이시클로 [4, 3, 0] 노난-1-일}카르복실산 tert-부틸 에스테르 (725 mg, 2.01 mmol) 를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해했다. 트리플루오로아세트산 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 1N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 세정했다. 수성층을 염산 용액으로 산성으로 만든 후, 클로로포름 (50 mL x 2) 으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (406 mg, 4.01 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (740 mg, 2.61 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 디옥산 (20 mL) 및 6N 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반했다. 감압하에서 농축시키고 에탄올로 공비 증류시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 을 첨가한 후, 클로로포름 (100 mL x 2) 으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2189 mg, 10.03 mmol) 를 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 교반했다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 623 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52-7.26 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.55 (1H, dd, J=19.51, 11.22 Hz), 4.45 (1H, d, J=10.73 Hz), 4.25 (1H, t, J=12.44 Hz), 4.13-4.08 (1H, m), 3.70-3.62 (1H, m), 3.36-3.34 (1H, m), 3.16-3.09 (3H, m), 2.02-1.97 (1H, m), 1.69-1.62 (2H, m), 1.43 (9H, s).
MS (EI) m/z: 399 (M+Na)+.
[참조 실시예 174]
(1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난
[화학식 281]
[(1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4, 3, 0] 노난-8-일] 카르복실산 벤질 에스테르 (401 mg, 1.07 mmol) 를 메탄올 (20 mL) 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 2.5 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜, 256 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
MS(EI) m/z: 243(M+H)+.
[실시예 40]
7-[(1S, 6R)-1-아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 282]
(1S, 6R)-8-아자-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사바이시클로 [4, 3, 0] 노난 (252 mg, 1.04 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (8 mL) 중에 용해했다. 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (450.6 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (315.7 mg, 3.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (30 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 10% 시트르산 용액을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 분획을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨으로 0℃ 에서 조절한 다음 pH 8 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 302 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
mp: 132-134℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.41 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=14.63 Hz), 4.99 (1H, d, J=63.90 Hz), 4.04-4.03 (2H, m), 3.91-3.88 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=11.22 Hz), 3.68-3.62 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=11.95 Hz), 3.37 (1H, d, J=10.98 Hz), 2.23-2.20 (1H, m), 1.93-1.91 (1H, m), 1.57-1.47 (3H, m).
분석; C21H23F2N3O5·0.5H2O 0.4CHCl3 에 대한 계산치: C, 55.42; H, 5.30; N, 9.06; F, 8.19. 실측치: C, 55.19; H, 5.19; N, 9.09; F, 8.32.
MS (EI) m/z: 436 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 2943, 2887, 2845, 1720, 1622, 1516, 1452, 1346, 1323, 1275 cm-1.
[실시예 41]
7-[(1S, 6R)-1-아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 283]
(1S, 6R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난 (187 mg, 0.77 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (4 mL) 중에 용해했다. 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (316.5 mg, 0.92 mmol) 및 트리에틸아민 (93.6 mg, 0.92 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 14 일 동안 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (18 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 생성 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/클로로포름) 로 정제하고, 생성 분획을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 2 회 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨으로 0℃ 에서 조절한 다음, pH 7.9 로 염산으로 조절한 후, 5% 메탄올/클로로포름으로 2 회 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고 감압하에서 건조시켜, 51 mg 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
mp: 158-160℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.44 (1H, d, J=3.17 Hz), 7.67 (1H, d, J=14.16 Hz), 5.01 (1H, d, J=64.94 Hz), 4.16 (1H, t, J=6.71 Hz), 4.07 (1H, dt, J=9.93, 4.46 Hz), 4.01 (1H, d, J=10.01 Hz), 3.95-3.92 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=11.96 Hz), 3.62-3.54 (1H, m), 3.47 (1H, d, J=11.72 Hz), 3.17 (1H, d, J=9.77 Hz), 3.06 (1H, d, J=10.01 Hz), 2.48 (3H, s), 2.20-2.15 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m), 1.65-1.60 (2H, m), 1.26-1.19 (1H, m).
분석; C21H23F2N3O4·0.75H2O·0.25EtOH 에 대한 계산치: C, 58.10; H, 5.90; N, 9.45; F, 8.55. 실측치: C, 58.35; H, 5.86; N, 9.19; F, 8.53.
MS (EI) m/z: 420 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3365, 2945, 2839, 1716, 1616, 1510, 1466, 1454, 1431, 1342, 1311, 1265, 1215 cm-1.
[참조 실시예 175]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난
[화학식 284]
{(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-바이시클로 [4, 3, 0] 노난-8-일}카르복실산 벤질 에스테르 (610 mg, 1.62 mmol) 를 메탄올 (20 mL) 중에 용해했다. 10% 팔라듐-탄소 (50% 습) (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜, 362 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
MS(EI) m/z: 243(M+H)+.
[실시예 42]
10-[(1S,6S)-1-아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난-8-일]-9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-(S)-7-옥소-7H-피리도 [1,2,3-de] [1,4]벤족사진-6-카르복실산
[화학식 285]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난 (147.7 mg, 0.61 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (2.5 mL) 중에 용해했다. 9, 10-디플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[l,2,3-de] [1, 4] 벤족사진-6-카르복실산-BF2 킬레이트 (211.3 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (185.7 mg, 1.83 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 18 시간 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (33 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 80℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 분획을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨으로 0℃ 에서 조절한 다음, pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올-암모니아수 중에 용해시키고, 용액을 가열 및 교반했다. 암모니아 기화 후, 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 감압하에서 건조시켜, 180 mg 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
mp: >300℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.31 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=14.63 Hz), 4.58 (1H, d, J=7.07 Hz), 4.45 (1H, dd, J=11.34, 1.83 Hz), 4.27 (1H, d, J=11.22 Hz), 4.08 (1H, dd, J=11.22, 3.66 Hz), 3.93 (1H, d, J=10.49 Hz), 3.78 (1H, dd, J=10.37, 3.05 Hz), 3.75-3.68 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=10.98 Hz), 3.49-3.43 (2H, m), 3.29 (1H, d, J=10.00 Hz), 2.04-2.01 (1H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.52 (3H, d, J=6.59 Hz).
분석; C20H22FN3O5·1.5H2O 에 대한 계산치: C, 55.81; H, 5.85; N, 9.76; F, 4.41. 실측치: C, 55.80; H, 5.89; N, 9.74; F, 4.34.
MS (EI) m/z: 404 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3498, 3407, 3224, 3045, 2956, 2877, 1616, 1573, 1523, 1473, 1379, 1352, 1306, 1261 cm-1
[실시예 43]
7-[(1S, 6S)-1-아미노-8-아자-3-옥사바이시클로 [4,3,0] 노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3- 카르복실산
[화학식 286]
(1S,6S)-8-아자-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사바이시클로 [4,3,0] 노난 (108.8 mg, 0.45 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (4 mL) 중에 용해했다. 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (210.7 mg, 0.58 mmol) 및 트리에틸아민 (136.3 mg, 1.35 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (30 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 미정제물을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨으로 0℃ 에서 조절한 다음, pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고, 감압하에서 건조시켜, 121 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
mp: 190-192℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.36 (1H, d, J=3.66 Hz), 7.65 (1H, d, J=14.40 Hz), 5.06 (1H, dd, J=64.09, 3.54 Hz), 4.09 (1H, dd, J=11.35, 4.03 Hz), 4.02-3.95 (2H, m), 3.67-3.51 (8H, m), 3.24 (1H, d, J=10.25 Hz), 2.14-2.11 (1H, m), 1.88-1.71 (2H, m), 1.54-1.48 (1H, m), 1.36-1.32 (1H, m).
분석; C21H23F2N3O5·0.25H2O 에 대한 계산치: C, 57.33; H, 5.38; N, 9.55; F, 8.64. 실측치: C, 57.28; H, 5.39; N, 9.27; F, 8.48.
MS (EI) m/z: 436 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3502, 3374, 3091, 2948, 2881, 2850, 1716, 1617, 1513, 1450, 1365, 1321, 1309, 1268, 1223 cm-1.
[실시예 44]
7-[(1S,6S)-1-아미노-3-옥사-8-아자바이시클로[4,3,0]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 287]
(1S,6S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-옥사-8-아자바이시클로 [4,3,0] 노난 (184.7 mg, 0.76 mmol) 을 디메틸 술폭사이드 (4 mL) 중에 용해했다. 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (289.4 mg, 0.84 mmol) 및 트리에틸아민 (115.7 mg, 1.14 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 7 일 동안 교반했다. 이어서, 90% 수성 에탄올 (22 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 10% 시트르산 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 단 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름) 에 적용했다. 생성 분획을 진한 염산 중에 용해하고, 클로로포름으로 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 수성 수산화나트륨으로 0℃ 에서 조절한 다음 pH 7.5 로 염산으로 조절한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 에탄올-암모니아수 중에 용해하고, 용액을 가열 및 교반했다. 암모니아를 기화시킨 후, 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 감압하에서 건조시켜, 94.7 mg 의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
mp: 159-161℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.42 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=14.15 Hz), 5.03 (1H, d, J=60.24 Hz), 4.10-4.08 (2H, m), 3.96 (1H, d, J=10.49 Hz), 3.82 (1H, d, J=9.27 Hz), 3.68 (1H, t, J=10.49 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.49 Hz), 3.49 (1H, t, J=11.10 Hz), 3.26 (1H, t, J=8.17 Hz), 3.08 (1H, d, J=9.51 Hz), 2.45 (3H, s), 2.21-2.18 (1H, m), 1.84-1.57 (3H, m), 1.23 (1H, d, J=26.10 Hz).
분석; C21H23F2N3O4·1.25H2O 에 대한 계산치: C, 57.07; H, 5.82; N, 9.51; F, 8.60. 실측치: C, 56.87; H, 5.99; N, 9.49; F, 8.43.
MS (EI) m/z: 420 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3518, 3251, 3059, 2935, 2885, 1720, 1614, 1540, 1508, 1441, 1387, 1358, 1325, 1306, 1273 cm-1.
[참조 실시예 176]
(5, 6-디히드로-4H-피란-2-일) 메틸 메탄술포네이트
[화학식 288]
메탄술포닐 클로라이드 (17.9 mL, 232 mmol) 를 (5, 6-디히드로-4H-피란-2-일메탄올 (25.51 g, 193 mmol) [Synlett, Vol.5, p.533 (1997) 참조] 및 트리에틸아민 (40.4 mL, 290 mmol) 의 디클로로메탄 (600 mL) 중 용액에 염 빙 냉하 15 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (18.8 mL, 135 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (7.5 mL, 97 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반했다. 물 (300 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (1.5 L) 로 추출했다. 생성 유기층을 물 (300 mL) 및 염수 (300 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 미정제 표제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
[참조 실시예 177]
2-아지도메틸-5, 6-디히드로-4H-피란
[화학식 289]
물 (35 mL) 및 나트륨 아지드 (15.1 g, 232 mmol) 를 미정제 (5, 6-디히드로 -4H-피란-2-일) 메틸 메탄술포네이트 (약 193 mmol) 의 N, N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반했다. 물 (300 mL) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (1.5 L) 로 추출했다. 생성 유기층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고, 약 300 mL 가 될때까지 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 미정제 표제 화합물 용액을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
[참조 실시예 178]
2-아미노메틸-5, 6-디히드로-4H-피란
[화학식 290]
테트라히드로푸란 (500 mL), 물 (50 mL), 및 트리페닐포스핀 (35.4 g, 135 mmol) 을 미정제 2-아지도메틸-5, 6-디히드로-4H-피란 (약 193 mmol) 에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 오일 조 상, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반을 하면서 가열했다. 에틸 아세테이트 (1 L) 를 반응 용액에 첨가하고, 수성 층을 제거했다. 이어서, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 미정제 표제 화합물을 다음 단계에 추가 정제 없이 이용했다.
[참조 실시예 179]
2-(트리틸아미노) 메틸-5, 6-디히드로-4H-피란
[화학식 291]
트리에틸아민 (37.7 mL, 270 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (41.4 g, 149 mmol) 를 순차적으로 미정제 2-아미노메틸-5, 6-디히드로-4H-피란 (약 193 mmol) 의 디클로로메탄 (500 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄 (500 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 500 mL) 및 염수 (500 mL) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 5:95 -> 10:90) 로 정제해 22.2 g (4 단계, 32%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.49 (15H, m), 4.81 (1H, brs), 3.97 (2H, t, J=5.1 Hz), 2.66 (2H, brs), 2.02-2.04 (2H, m), 1.76-1.82 (2H, m).
[참조 실시예 180]
2-(트리틸아미노)메틸-3, 4, 5, 6-테트라히드로-2H-피란-3-올
[화학식 292]
보란-테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 (1 M, 187 mL, 187 mmol) 중 용액을 2-(트리틸아미노)메틸-5, 6-디히드로-4H-피란 (22.2 g, 62.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (180 mL) 중 용액에 실온에서 20 분에 걸쳐 적가했다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 빙냉시키고, 3N 수산화나트륨 용액 (208 mL, 624 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적가했다. 후속해서, 31% 과산화수소 용액 (69 mL, 629 mmol) 을 동일한 온도에서 10 분에 걸쳐 적가한 다음 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 디에틸 에테르 (2 x 300 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (300 mL) 및 염수 (300 mL) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄/헥산 (1:1, 80 mL) 의 혼합 용매 중에서 현탁했다. 불용물을 여과로써 제거한 다음 여과물을 감압하에서 증발시켜, 18.54 g (80%) 의 표제 화합물을 담황색 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.46 (6H, m), 7.26-7.33 (6H, m), 7.18-7.23 (3H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 3.73-3.76 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=11.6, 7.7 Hz), 2.35 (1H, dd, J=11.7, 4.9 Hz), 2.13-2.21 (1H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 1.62-1.68 (1H, m), 1.38-1.48 (1H, m).
[참조 실시예 181]
2-(트리틸아미노) 메틸-5, 6-디히드로-2H-피란-3 (4H)-온
[화학식 293]
황 트리옥사이드-피리딘 착물 (23.7 g, 149 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (150 mL) 중 용액을 2-(트리틸아미노) 메틸-3, 4, 5, 6-테트라히드로-2H-피란-3-올 (18.54 g , 49.6 mmol) 및 트리에틸아민 (45 mL, 323 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (150 mL) 중 용액에 질소 분위기 하 실온에서 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 10 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙수 (1 L) 에 부은 후, 에틸 아세테이트 (2 x 1 L) 로 추출했다. 이어서, 유기층을 조합하고, 물 (2 x 1 L) 및 염수 (1 L) 로 세정했다. 생성 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 5:95 -> 10:90 -> 20:80) 로 정제해 9.56 g (52%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.47 (6H, m), 7.15-7.28 (9H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 2.41-2.61 (4H, m), 1.99-2.20 (2H, m).
[참조 실시예 182]
6-(트리틸아미노) 메틸-7-옥사-1, 3-디아자스피로 [4.5] 데칸-2, 4-디온
[화학식 294]
2-(트리틸아미노)메틸-5, 6-디히드로-2H-피란-3 (4H)-온 (9.56 g, 25.7 mmol), 나트륨 시아니드 (2.52 g, 51.4 mmol), 염화암모늄 (2.75 g, 51.4 mmol), 탄산암모늄 (10.18 g, 128.7 mmol), 농축 암모니아수 (50 mL), 및 에탄올 (50 mL) 의 혼합물을 질소 분위기 하, 오일 조 상 60℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 탄산암모늄 (10.18 g, 128.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가 19.5 시간 동안 교반했다. 생성 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL, 100 mL) 로 추출했다. 이어서, 유기층을 조합하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정했다. 생성 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켜, 11.35 g (정량적) 의 표제 화합물을 무색 무정형으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (1H, s), 7.38-7.49 (6H, m), 7.15-7.30 (9H, m), 5.79 (1H, s), 3.97 (1H, dm, J=13.2 Hz), 3.68 (1H, dd, J=7.1, 5.1 Hz), 3.51 (1H, dt, J=11.2, 4.4 Hz), 2.34 (1H, dd, J=12.1, 5.0 Hz), 2.18-2.23 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 1.81 (1H, brd, J=13.4 Hz), 1.55-1.70 (2H, m).
[참조 실시예 183]
(2R*, 3R*)-3-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 메틸-3, 4, 5, 6-테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산
[화학식 295]
6-(트리틸아미노)메틸-7-옥사-1,3-디아자스피로 [4.5] 데칸-2,4-디온 (10.69 g, 24.2 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (50 mL) 중 실온에서 용해하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 물 (50 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 물 (200 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 100 mL) 로 세정했다.
수산화나트륨 (40 g, 1.0 mol) 을 생성 용액 (약 250 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 오일 조 상, 130℃ 에서 16 시간 동안 가열 환류 했다. 반응 용액을 빙냉시킨 다음, pH 7.0 로 점차적으로 진한 염산을 첨가함으로써 조절하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
생성 잔류물을 1N 수산화나트륨 용액 (75 mL) 및 1,4-디옥산 (150 mL) 중에 현탁했다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (52.8 g, 242 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5 일 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 농축했다. 이어서, 잔류물을 1N 수산화나트륨 용액 (300 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 디이소프로필 에테르 (3 x 300 mL) 로 세정했다. 진한 염산을 점진적으로 생성 수성 층에 빙냉 하에서 첨가하여, 수성 층을 pH 7.0 으로 조절했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에 현탁한 다음, 대부분의 염화나트륨을 여과로 제거했다 (2 회). 그 이후에, 잔류물을 이온 교환 수지 HP-20 (메탄올로 용리) 로 정제해 1.21 g (3 단계, 18%) 의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 3.99-4.03 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.53 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.00-3.12 (2H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 1.52-1.56 (1H, m), 1.43 (9H, s).
[참조 실시예 184]
(2R*,3R*)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산
[화학식 296]
N-(벤질옥시카르보닐옥시) 숙신이미드 (1.49 g, 5.98 mmol) 를 (2R*, 3R*)-3-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3, 4, 5, 6-테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (1.09 g, 3.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.96 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) /물 (10 mL) 중 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고, 1N 염산 (50 mL) 으로 세정했다. 생성 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 : 클로로포름 = 2:98 -> 5:95) 로 정제한 다음, 1N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 중에 용해하고, 디에틸 에테르 (2 x 20 mL) 로 세정해서 남은 벤질 알코올을 제거했다. 생성 수성 층을 pH 1 내지 2 로 진한 염산으로 조절한 후, 디클로로메탄 (2 x 80 mL) 으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켜 1.08 g (66%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.28 (5H, m), 5.53 (1H, brs), 5.20-5.07 (2H, m), 4.94 (1H, brs), 3.99 (1H, dd, J=11.1, 4.5 Hz), 3.65 (1H, m), 3.55-3.30 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.57-1.51 (1H, m), 1.43 (9H, m).
MS (ESI); m/z: 309 (M-Boc+2H)+.
[참조 실시예 185]
(1R*, 6R*)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥사-7-옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 297]
(2R*,3R*)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 메틸-3, 4, 5, 6-테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (1.08 g, 2.64 mmol) 을 4N 수소 클로라이드의 1,4-디옥산 중 용액 중에 실온에서 용해했다. 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 디옥산으로 공비 증류시켜 (2 회), 921 mg (정량적) 의 잔류물을 수득했다.
691 mg (2.00 mmol) 의 생성 잔류물 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.75 mL, 10.0 mmol) 을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해했다. 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닐 클로라이드 (1.02 g, 4.01 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름 (50 mL) 으로 희석하고, 1N 염산 (30 mL), 물 (30 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL), 및 염수 (30 mL) 로 순차적으로 세정했다. 생성 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했다. 이어서, 용매를 감압하, 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 : 클로로포름 = 2:98 -> 5:95) 로 정제해 834 mg (정량적) 의 표제 화합물을 담갈색 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.23 (5H, m), 5.60 (1H, brs), 5.42 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 4.06 (1H, dd, J=11.7, 5.4 Hz), 3.67-3.55 (2H, m), 3.43-3.38 (1H, m), 3.33 (1H, t, J=4.2 Hz), 2.76-2.68 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 1.65-1.55 (2H, m).
MS (ESI); m/z: 291 (M+H)+.
[참조 실시예 186]
(1R*, 6R*)-8-벤질-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥사-7-옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 298]
수소화나트륨 (55% 미네랄 오일 분산물, 111 mg, 2.54 mmol) 을 (1R*,6R*)-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥사-7-옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0]노난 (818 mg, 약 1.96 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반했다. 이어서, 벤질 브로마이드 (0.304 mL, 2.56 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액 (30 mL) 에 부은 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 생성 유기층을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정했다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 클로로포름 = 50:50 -> 메탄올 : 클로로포름 = 1:99 -> 2:98) 로 정제해 224 mg (0.59 mmol, 3 단계, 30%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.16 (5H, m), 5.38 (1H, brs), 5.20-5.09 (2H, m), 4.46 (2H, s), 4.02 (1H, dd, J=11.5, 5.7 Hz), 3.57-3.50 (2H, m), 3.23 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 6.7 Hz), 2.75 (1H, m), 1.94-1.84 (1H, m), 1.68-1.61 (1H, m), 1.56-1.53 (1H, m),
MS (ESI); m/z: 381 (M+H)+.
[참조 실시예 187]
(1R*, 6R*)-6-아미노-8-벤질-2-옥사-7-옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 299]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (50% 습, 80 mg) 를 (1R*, 6R*)-8-벤질-6-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥사-7-옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (220 mg, 0.58 mmol) 의 메탄올 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 143 mg (정량적) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.24 (5H, m), 4.58 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.38 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.09 (1H, dd, J=11.6, 5.5 Hz), 3.58-3.40 (3H, m), 3.17 (1H, dd, J=8.1, 6.1 Hz), 2.53 (2H, brs), 2.15-2.04 (2H, m), 1.79-1.72 (1H, m), 1.60-1.55 (1H, m).
MS (ESI); m/z: 247 (M+H)+.
[참조 실시예 188]
(1R*, 6S*)-8-벤질-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난
[화학식 300]
리튬 알루미늄 히드라이드 (65 mg, 1.71 mmol) 를 (1R*, 6R*)-6-아미노-8-벤 질-2-옥사-7-옥소-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (140 mg, 0.57 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 빙냉시켰다. 물 (0.06 mL), 15% 수산화나트륨 용액 (0.06 mL), 및 물 (0.18 mL) 을 순차적으로 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 이후에, 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 생성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 여과물을 감압하에서 농축했다.
생성 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해했다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (252 mg, 1.15 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 생성 잔류물을 PTLC (메탄올 : 클로로포름 = 2:98) 로 정제해 50 mg (0.152 mmol, 두 단계, 26%) 의 표제 화합물을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.20 (5H, m), 4.93 (1H, brs), 4.02 (1H, dd, J=11.6, 5.2 Hz), 3.81 (2H, s), 3.61-3.48 (3H, m), 3.07 (1H, t, J=8.0 Hz), 2.71-2.67 (2H, m), 2.52 (1H, m), 1.90-1.55 (3H, m), 1.47 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 333 (M+H)+.
[실시예 45]
7-[(1R*, 6S*)-6-아미노-2-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난-3-일]-1-시 클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 301]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (50% 습, 50 mg) 를 (1R*, 6S*)-8-벤질-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (50 mg, 0.152 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음 용매를 감압하에서 증발시켜, 45 mg 의 (1R*, 6S*)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난을 수득했다.
생성 (1R*, 6S*)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-8-아자바이시클로 [4.3.0] 노난 (45 mg), 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (572 mg, 1.67 mmol), 트리에틸아민 (0.128 mL, 0.92 mmol) 및 디메틸 술폭사이드 (0.5 mL) 의 혼합물을 오일 조 상 40℃ 에서 19 시간 동안 교반했다. 다음으로, 에탄올 (16 mL), 물 (4 mL), 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 오일 조 상 110℃ 에서 2.5 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 10% 시트르산 용액 (20 mL) 을 생성 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (60 mL) 로 추출했다. 유기 층을 물 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 진한 염산 (10 mL) 중 실온에서 용해했다. 생성 산성 용액을 분별 깔때기에 옮긴 다음 클로로포름 (5 x 30 mL, 3 x 50 mL) 으로 세정했다. 수성 층을 pH 12.0 로 10 mol/L 수산화나트륨 용액으로 빙냉 하에서 조절한 다음 pH 7.4 로 염산으로 조절했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 중에 다시 현탁하고 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 생성 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올 :물 = 7:3:1 의 하층 용매) 로 정제하고, 디에틸 에테르를 이용하여 추가 결정화하고 정제해 10 mg (16%) 의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.20-3.60 (5H, m), 3.58 (3H, s), 3.50-3.40 (3H, m), 2.02 (2H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 1.35-1.05 (3H, m), 0.81 (1H, m).
분석. C21H24FN3O5·0.25H2O·0.25Et2O 에 대한 계산치: C, 59.99; H, 6.18; N, 9.54. 실측치: C, 59.94; H, 5.94; N, 9.12.
MS (EI) m/z: 417 (M+).
HRMS (FAB) C21H24FN3O5 에 대한 계산치: 417.1700. 실측치: 417.1695.
[실시예 46]
(3S)-10-[6-아미노-8-아자트리시클로 [4.3.0.01,3] 노난-8-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1, 2, 3-de] [1, 4] 벤족사진-6-카르복실산
[화학식 302]
트리에틸아민 (0.266 ml, 1.91 mmol) 및 (3S)-9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1, 2, 3-de] [1,4]벤족사진-6-카르복실산-BF2 킬레이트 (209 mg, 0.635 mmol) 를 6-tert-부톡시카르보닐아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3] 노난 (160 mg, 0.666 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (1.27 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 에탄올:물 = 4:1 (10 ml) 의 혼합 용액 및 트리에틸아민 (1 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음, 10% 시트르산 용액 (40 ml) 을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 경계면을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 (40 ml) 및 염수 (40 ml) 로 각각 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99.5:0.5 -> 99:1 -> 98:2 -> 96:4 -> 92:8) 로 정제했다. 생성 잔류물 (224 mg) 을 진한 염산 (1.5 ml) 중 빙냉 하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (25 ml x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (80 ml x 3 , 60 ml x 1) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물 (190 mg) 을 뜨거운 에탄올 (약 100 ml) 중에 용해하고, 불용물을 홈이 있는 필터 페이퍼를 통해 여과함으로써 제거했다. 여과물을 교반과 함께 가열함으로써 용매를 점진적으로 증발시켰다. 용액을 약 10 내지 20 ml 로 농축시킨 다음, 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 60℃ 에서 하룻밤 건조하여 120 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (0.1NNaOD) δ: 8.32 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=14.46 Hz), 4.61-4.59 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J=11.52, 1.96 Hz), 4.32-4.30 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J=10.54, 2.70 Hz), 3.49 (1H, d, J=9.80 Hz), 3.29 (1H, d, J=10.30 Hz), 1.95-1.91 (2H, m), 1.75 (1H, dd, J=12.50, 8.58 Hz), 1.52 (3H, d, J=6.86 Hz), 1.31-1.17 (3H, m), 0.82-0.76 (2H, m).
분석. C21H22FN3O4 에 대한 계산치: C, 63.15; H, 5.55; F, 4.76; N, 10.52.
실측치: C, 62.94; H, 5.53; F, 4.62; N, 10.40.
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+.
IR (ATR) : 3370, 2933, 2877, 1708, 1618, 1523, 1463, 1444, 1396, 1353, 1311, 1274, 1228, 1145, 1085, 1045, 985, 970, 956, 860, 831, 800 cm-1.
[참조 실시예 189]
(3S)-3-(3-옥소-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 303]
디클로로메탄 (35 ml) 을 건조 빙-메탄올로 질소 분위기 하에서 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (3.45 ml, 39.5 mmol) 및 디메틸 술폭사이드 (4.68 ml, 66.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 냉각 하에서 교반했다. (3S)-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.58 g, 13.2 mmol) 의 디클로로메탄 (31 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물 을 1 시간 동안 냉각하에서 교반했다. 트리에틸아민 (11.1 ml, 79.5 mmol) 을 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 냉각 하에서 교반한 다음 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (100 ml) 을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름 (100 ml x 1, 80 ml x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (120 ml) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 60:40 -> 50:50 -> 40:60 -> 34:66 -> 25:75) 로 정제해 4.59 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.76 (1H, s), 7.35-7.24 (5H, m), 5.49 (1H, q, J=7.19 Hz), 3.34 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.13 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.94 (1H, d, J=16.91 Hz), 2.44 (2H, dt, J=11.52, 4.72 Hz), 2.29 (1H, d, J=16.91 Hz), 2.12-2.05 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.52 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.32 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 346 (M+H)+.
[참조 실시예 190]
(3S)-3-(3-옥소-2-메틸렌-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 304]
1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센 (2.17 ml, 14.5 mmol) 및 Eschenmoser 염 (3.66 g, 19.8mmol) 을 (3S)-3-(3-옥소-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 디클로로메탄 (88.0 ml) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 그 이후에, Eschenmoser 염 (1.22 g, 6.59 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 포화 염화암모늄 용액 (150 ml) 을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름 (100 ml x 1, 150 ml x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수 (200 ml) 로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 60:40 -> 50:50 -> 34:66) 로 정제해 3.14 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.51 (1H, s), 7.34-7.24 (5H, m), 6.31 (1H, s), 6.12 (1H, s), 5.47 (1H, q, J=7.08 Hz), 3.31 (1H, d, J=10.50 Hz), 3.22 (1H, d, J=10.25 Hz), 2.89 (1H, d, J=17.09 Hz), 2.75-2.64 (2H, m), 2.41 (1H, d, J=17.09 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.08 Hz), 1.30 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[참조 실시예 191]
(3S)-3-(3-히드록시-2-메틸렌-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 305]
에탄올 (43.9 ml) 을 나트륨 보로히드라이드 (644 mg, 17.0 mmol) 에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 빙-아세톤으로 냉각시켰다. 세륨 클로라이드 헵타히드레이트 (6.55 g, 17.6 mmol) 및 (3S)-3-(3-옥소-2-메틸렌-1-프로필) -5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.14 g, 6.55 mmol) 를 냉각 하에서 첨가했다. 혼합물을 냉각 하에서 1 시간 동안 교반한 다음, 세륨 클로라이드 헵타히드레이트 (1.64 g, 4.40 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (166 mg, 4.39 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 냉각 하 30 분 동안 교반한 다음 빙냉시켰다. 포화 염화암모늄 용액 (150 ml) 을 반응 용액에 첨가했 다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에탄올을 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml x 1, 100 ml x 1) 로 추출했다. 유기층을 염수 (200 ml) 로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 90:10 -> 66:34 -> 50:50 -> 34:66 -> 25:75 -> 17:83 -> 5:95) 로 정제해 2.83 g 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.23 (5H, m), 5.49 (1H, q, J=7.11 Hz), 5.15 (1H, d, J=1.23 Hz), 4.87 (1H, d, J=1.23 Hz), 3.98 (2H, d, J=6.37 Hz), 3.33 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.22 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.94 (1H, d, J=17.16 Hz), 2.62 (1H, d, J=14.95 Hz), 2.46 (1H, d, J=15.44 Hz), 2.44 (1H, d, J=17.16 Hz), 1.72 (1H, t, J=6.25 Hz), 1.52 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.32 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
[0751]
[참조 실시예 192]
(3S)-3-(3-브로모-2-메틸렌-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 306]
카본 테트라브로마이드 (3.24 g, 9.77 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.57 g, 9.80 mmol) 을 (3S)-3-(3-히드록시-2-메틸렌-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 디클로로메탄 (113 ml) 중 용액에 빙수-냉각 하에서 질소 분위기 내에서 첨가했다. 혼합물을 빙수-냉각 하 15 분 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시켜 용매를 제거했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 80:20 -> 75:25 -> 66:34) 로 정제해 3.22 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.22 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.19 Hz), 5.26 (1H, s), 4.89 (1H, s), 3.88 (2H, s), 3.36 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.21 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.99 (1H, d, J=16.91 Hz), 2.72 (1H, d, J=15.44 Hz), 2.57 (1H, d, J=15.44 Hz), 2.44 (1H, d, J=16.91 Hz), 1.51 (3H, d, J=7.35 Hz), 1.30 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 422 (M+).
[참조 실시예 193]
[(1S, 5S)-7-메틸렌-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자-바이시클로 [3. 3. 0] 옥탄-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 307]
리튬 헥사메틸디실라지드의 THF (9.15 ml, 9.15 mmol) 중 1 M 용액을 (3S)-3-(3-브로모-2-메틸렌-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.22 g, 7.62 mmol) 의 테트라히드로푸란 (76.2 ml) 중 용액에 빙-아세톤으로 하는 냉각 하, 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 10% 시트르산 용액 (120 ml) 을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml x 2) 로 추출했다. 유기층을 염수 (200 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 83:17 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 2.47 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.23 (5H, m), 5.46 (1H, q, J=7.11 Hz), 4.88 (2H, d, J=1.72 Hz), 3.31 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.13 (2H, t, J=6.37 Hz), 3.08 (2H, d, J=10.30 Hz), 2.89 (1H, d, J=15.69 Hz), 2.72 (2H, d, J=6.13 Hz), 2.30 (1H, d, J=15.93 Hz), 1.47 (3H, d, J=7.11 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
[참조 실시예 194]
[(1S,5S)-7-메틸렌-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일] 카르복실산
[화학식 308]
트리플루오로아세트산 (26.0 ml) 을 [(1S,5S)-7-메틸렌-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자-바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일] 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.47 g, 8.66 mmol) 의 디클로로메탄 (26.0 ml) 중 용액에 빙냉 하 교반과 함께 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 트리플루오로아세트산을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 증류했다. 1 mol/1 수산화나트륨 용액 (15.0 ml) 을 생성 잔류물에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ml x 2) 로 세정했다. 수성 층을 6 mol/1 염산 (4 ml) 으로 빙냉 하에서 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트 (100 ml x 2) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 2.15 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.24 (5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.03 Hz), 4.93 (2H, s), 3.40 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.27 (1H, dd, J=7.48, 4.78 Hz), 3.16 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.02 (1H, d, J=15.93 Hz), 2.77 (2H, d, J=5.39 Hz), 2.38 (1H, d, J=15.93 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
[참조 실시예 195]
(1S,5S)-1-아미노-7-메틸렌-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 309]
트리에틸아민 (0.489 ml, 3.50 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.491 ml, 2.28 mmol) 를 [(1S,5S)-7-메틸렌-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일] 카르복실산 (500 mg, 1.75 mmol) 의 톨루엔 (8.75 ml) 중 용액에 질소 분위기 하에서, 빙냉 하 교반과 함께 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 100℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 트리에틸아민을 톨루엔 (x 3) 으로 공비 제거했다. 1,4-디옥산 (4.37 ml) 및 6 mol/L 염산 (4.37 ml) 을 생성 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 물 (18.0 ml) 로 희석하고, 디에틸 에테르 (60 ml x 2) 로 세정했다. 수성 층을 1 mol/1 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 후,클로로포름 (80 ml x 1, 70 ml x 1) 으로 추출했다. 유기층을 물 (80 ml) 및 염수 (80 ml) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜, 238 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.24 (5H, m), 5.53 (1H, q, J=7.11 Hz), 4.92 (2H, brs), 3.25 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.79-2.73 (3H, m), 2.58 (1H, dd, J=9.44, 4.04 Hz), 2.40 (2H, dd, J=35.17, 15.57 Hz), 1.48 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
[참조 실시예 196]
(1S,5R)-1-아미노-7-메틸렌-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 310]
나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드의 톨루엔 (0.539 ml, 1.79 mmol) 중 65% 용액을 (1S,5S)-1-아미노-7-메틸렌-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (115 mg, 0.449 mmol) 의 톨루엔 (2.24 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 80℃ 에서 30 분간 교반했다. 5 mol/1 수산화나트륨 용액 (15.0 ml) 을 빙냉 하 교반과 함께 반응 용액에 첨가한 후, 톨루엔 (30 ml x 1, 20 ml x 1) 으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 여과물을 감압하에서 농축시켜 106 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.19 (5H, m), 4.80-4.78 (2H, m), 3.14 (1H, q, J=6.45 Hz), 2.78 (1H, t, J=8.21 Hz), 2.65-2.56 (2H, m), 2.47 (1H, d, J=14.71 Hz), 2.33 (1H, d, J=9.07 Hz), 2.22 (1H, d, J=14.95 Hz), 2.13-2.06 (3H, m), 1.31 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
[참조 실시예 197]
(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-7-메틸렌-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 311]
디-tert-부틸 디카르보네이트 (191 mg, 0.875 mmol) 를 (1S,5R)-1-아미노-7-메틸렌-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (106 mg, 0.437 mmol) 의 디클로로메탄 (2.18 ml) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 88:12 -> 84:16 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 203 mg 의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.22 (5H, m), 4.86 (1H, brs), 4.79 (2H, d, J=7.84 Hz), 3.16 (1H, q, J=6.45 Hz), 2.92 (1H, d, J=9.07 Hz), 2.76 (4H, t, J=8.58 Hz), 2.67-2.57 (4H, m), 2.40 (2H, d, J=9.56 Hz), 2.08-1.99 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.31 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
[참조 실시예 198]
(1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-7-메틸렌-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 312]
벤질 클로로포르메이트 (0.250 ml, 1.75 mmol) 를 (1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-7-메틸렌-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (200 mg, 당량 내지 0.437 mmol) 을 함유하는 잔류물의 디클로로메탄 (1.94 ml) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 및 40℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 87:13 -> 86:14 -> 83:17 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 95.1 mg 의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.30 (7H, m), 5.12 (2H, s), 4.92 (2H, d, J=8.82 Hz), 4.67 (1H, brs), 3.74-3.72 (2H, m), 3.56 (1H, d, J=11.77 Hz), 3.27-3.24 (1H, m), 2.72-2.68 (4H, m), 2.19-2.17 (1H, m), 1.43 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
[참조 실시예 199]
(1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노스피로 (3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-7, 1' -시클로프로판)
[화학식 313]
N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (물과의 50% 혼합물, 6 g) 을 40% 수산화칼륨 용액 (18 ml) 및 디에틸 에테르 (60 ml) 의 2-층 용액에 오픈 시스템 중 빙수-냉각 하에서 첨가하여, 디아조메탄의 디에틸 에테르 중 용액을 제조했다.
팔라듐 아세테이트 (5.26 mg, 0.0234 mmol) 를 디에틸 에테르 (4.69 ml) 중 (1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-7-메틸렌-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (175 mg, 0.469 mmol) 에 오픈 시스템 내 빙냉각 하에서 첨가했다. 이전에 제조한 디아조메탄의 디에틸 에테르 (20 ml) 중 용액을 서서히 상기 용액에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 88:12 -> 87:13 -> 86:14 -> 85:15 -> 83:17 -> 80:20 -> 75:25) 로 정제해 138 mg 의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.80 (1H, d, J=9.31 Hz), 3.77-3.72 (3H, m), 3.37-3.35 (1H, m), 2.66 (1H, s), 2.05-1.97 (3H, m), 1.60 (1H, s), 1.43 (10H, s), 0.47-0.46 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
[참조 실시예 200]
(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노스피로 (3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-7, 1'-시클로프로판)
[화학식 314]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (45.6 mg, 30 wt%) 를 (1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노스피로 (3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-7, 1'-시클로프 로판) (152 mg, 0.393 mmol) 의 메탄올 (3.93 ml) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가했다. 분위기를 수소로 대체한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 분위기를 질소로 대체한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켜, 97.9 mg 의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득했다.
MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+.
[실시예 47]
7-[(1S,5R)-1-아미노스피로(3-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄-7, 1'-시클로프로판)-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 315]
트리에틸아민 (0.162 ml, 0.388 mmol) 및 1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (140 mg, 0.388 mmol) 를 (1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노스피로 (3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-7,1'-시클로프로판) (97.9 mg, 0.388 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (0.776 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 35℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 에탄올 : 물 = 4:1 의 혼합 용액 (10.0 ml) 및 트리에틸아민 (1.0 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에 용해하고, 10% 시트르산 용액 (30 ml), 물 (30 ml), 및 염수 (30 ml) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 -> 99:1 -> 98:2) 로 정제했다. 생성 잔류물 (165 mg) 을 진한 염산 (1.0 ml) 중 빙냉 하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (25 ml x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (80 ml x 5) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (60 ml x 1) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 뜨거운 에탄올 (20 ml) 중에 용해하고, 불용물을 홈이 있는 필터 페이퍼를 통해 여과시켜 제거했다. 여과물을 교반하면서 가열함으로써 용매를 점진적으로 증발시켰다. 용액을 약 5 ml 이 될 때까지 농축한 다음 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 50℃ 에서 하룻밤 건조하여 86.0 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (0.1NNaOD) δ: 8.46 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=14.15 Hz), 5.06-5.04 (1H, m), 4.09-4.04 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.70-3.68 (4H, m), 3.58 (1H, d, J=10.73 Hz), 3.53-3.49 (1H, m), 2.54-2.46 (1H, m), 2.15-2.09 (1H, m), 1.86-1.76 (2H, m), 1.67-1.46 (3H, m), 0.57-0.45 (4H, m).
분석. C23H25F2N3O40.5H2O 에 대한 계산치: C, 60.79; H, 5.77; F, 8.36; N, 9.25.
실측치: C, 60.82; H, 5.73; F, 8.17; N, 9.23.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
IR (ATR): 2931, 2850, 1725, 1616, 1508, 1434, 1342, 1315, 1270, 1209, 1186, 1120, 1052, 1014, 987, 927, 881, 850, 806, 746 cm-1.
[실시예 48]
7-[(1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄-3-일]-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 316]
10% 팔라듐-탄소 촉매 (M, 약 50% 습, 72.6 mg) 를 (+)-(1S,5R)-3-벤질옥시 카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (363 mg, 1.01 mmol) 의 메탄올 (10.1 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 고무 풍선 내 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음 용매를 감압하에서 증발시켜, (1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노) -3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄을 함유하는 잔류물 229 mg 을 무색 투명의 고무성 고체로서 수득했다.
트리에틸아민 (0.423 ml, 3.03 mmol) 및 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (272 mg, 0.960 mmol) 을 상기에서 수득한 (1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄을 함유하는 잔류물 (229 mg) 의 아세토니트릴 (3.84 ml) 중 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 빙-냉각시킨 다음, 침전된 결정을 여과로 수집하고 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하 50℃ 에서 하룻밤 건조시켰다. 생성 잔류물 (410 mg) 을 진한 염산 (3 ml) 중 빙냉 하에서 용해한 다음 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 클로로포름 (40 ml x 3) 으로 세정한 후, 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름 (80 ml x 2) 및 클로로포름/메탄올 = 10/1 (100 ml x 6) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 뜨거운 에탄올 (150 ml) 및 28% 암모니아수 (3 내지 5 ml) 를 잔류물에 첨가하고, 불용물을 홈이 있는 필터 페이퍼를 통해 여과함으로써 제거했다. 교 반하면서 가열하는 동안 용매를 점진적으로 증발시켰다. 암모니아를 에탄올로 수 회 공비 제거했다. 용액을 약 10 mL 가 될 때까지 농축한 다음 실온에서 4 시간 교반했다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정했다. 결정을 감압하, 45℃ 에서 하룻밤 건조시켜, 289 mg 의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (0.1NNaOD) δ: 8.44 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=13.73 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 3.59 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.49 (1H, d, J=10.30 Hz), 3.32 (1H, d, J=5.64 Hz), 2.31-2.26 (1H, m), 2.02 (1H, dt, J=20.43, 7.48 Hz), 1.90-1.84 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.70-1.63 (1H, m), 1.51-1.48 (1H, m), 1.19 (2H, t, J=7.11 Hz), 1.07 (2H, s).
분석. C20H21F2N3O30.75H2O 에 대한 계산치: C, 59.62; H, 5.63; F, 9.43; N, 10.43.
실측치: C, 59.69; H, 5.58; F, 9.31; N, 10.35.
MS (ESI) m/z: 390 (M+H)+.
IR (ATR): 2956, 1612, 1573, 1542, 1508, 1459, 1402, 1351, 1317, 1274, 1201, 1166, 1106, 1031, 979, 817, 732 cm-1.
[참조 실시예 201]
(3S,4S)-3-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘
[화학식 317]
(4S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘 (333.5 g, 1.00 mol) 및 알릴 브로마이드 (90.9 mL, 1.05 mol) 를 테트라히드로푸란 (1.10 L) 중에 용해했다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액) (1.10 L, 1.10 mol) 를 -15℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -5℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 그 이후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1 -> 2:1) 에 적용해 327 g 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.32 (5H, m), 5.93-5.80 (1H, m), 5.57 (1H, q, J=7.1 Hz), 5.22-5.12 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J=10.0, 4.9 Hz), 3.48- 3.43 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=10.3, 8.1 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.8, 5.9 Hz), 2.65-2.57 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 2.32-2.24 (1H, m), 1.59 (3H, d, J=7.6 Hz), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H, s).
[참조 실시예 202]
(3S,4S)-3-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘
[화학식 318]
Red-Al™ 의 톨루엔 (788 mL, 2.63 mol) 중 65% 용액을 (3S,4S)-3-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘 (327 g, 875 mmol) 의 톨루엔 (1500 mL) 중 용액에 질소 분위기 하에서 1 시간에 걸쳐 적가했다. 반응 용액을 45℃ 에서 5 시간 동안 교반한 다음 0℃ 로 냉각하고, 20% (+)-칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라히드레이트 용액 (2.00 L) 을 첨가했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 염수의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아 세테이트 = 20:1 -> 4:1) 로 정제해 213 g 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.10 (5H, m), 5.73-5.63 (1H, m), 4.97-4.87 (2H, m), 3.49 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.09 (1H, q, J=6.6 Hz), 2.57-2.49 (2H, m), 2.39 (1H, t, J=8.5 Hz), 2.20-2.13 (1H, m), 2.09-2.00 (2H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.78-1.68 (1H, m), 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (9H, s), 0.27 (6H, d, J=1.0 Hz).
[참조 실시예 203]
(3S, 4S)-3-알릴-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시메틸피롤리딘
[화학식 319]
(3S,4S)-3-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘 (213 g, 592 mmol) 을 디클로로메탄 (420 mL) 중에 용해했다. 벤질 클로로포르메이트 (169.2 mL, 1.19 mol) 를 적가하고, 혼합물을 55℃ 에서 10 시간 동안 교반한 다음 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 염산의 에탄올 (250 mL, 250 mmol) 중 1 M 용액을 추가로 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1 -> 1:1) 로 정제해 140 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.25 (5H, m), 5.75 (1H, brs), 5.13-5.02 (4H, m), 3.76-3.54 (4H, m), 3.31-3.23 (1H, m), 3.15-3.07 (1H, m), 2.32-2.26 (1H, m), 2.14-2.03 (3H, m).
[참조 실시예 204]
(3S, 4S)-4-알릴-1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 320]
옥살릴 디클로라이드 (48.0 mL, 559 mmol) 를 디클로로메탄 (1000 mL) 중에 용해했다. 디메틸 술폭사이드 (39.7 mL, 559 mmol) 를 -70℃ 에서 적가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반했다. (3S, 4S)-3-알릴-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시메틸피롤리딘 (140 g, 508 mmol) 의 디클로로메탄 (400 mL) 중 용액을 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 50 분 동안 교반했다. 트리에틸아민 (354 mL, 2.54 mol) 을 반응 용액에 적가한 다음 혼합물을 -10℃ 에서 10 분간 교반했다. 반응 용액을 물 및 디클로로메탄으로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압하에서 농축했다.
생성 잔류물을 tert-부틸 알코올 (250 mL) 및 테트라히드로푸란 (750 mL) 의 혼합 용액 중에서 용해했다. 2-메틸-2-부텐 (538 mL, 5.08 mol) 을 첨가한 다음 나트륨 클로라이트 (60.3 g, 533 mmol) 및 나트륨 디히드로겐포스페이트 디히드레이트 (238 g, 1.52 mol) 의 수 (250 ml) 중 현탁액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음, 1N 염산 용액을 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 5% 나트륨 티오술페이트 용액 및 염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축했다.
생성 잔류물을 디클로로메탄 (1000 mL) 중에 용해했다. N, N'-디이소프로필-O-tert-부틸이소우레아 (509 g, 2.54 mol) 를 적가하고, 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 교반한 다음 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과해낸 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1 -> 4:1) 로 정제해 126 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.31 (5H, m), 5.81-5.65 (1H, m), 5.14-5.07 (2H, m), 5.06-5.00 (2H, m), 3.77-3.63 (2H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.13-3.01 (1H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.48 (1H, brs), 2.36-2.26 (1H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.45 (9H, s).
[참조 실시예 205]
(3S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-(1-포르밀비닐)피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 321]
(3S, 4S)-4-알릴-1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70.0 g, 203 mmol) 를 테트라히드로푸란 (350 mL) 및 물 (350 mL) 중 혼합 용액 중에 용해했다. 나트륨 메타퍼요오데이트 (86.7 g, 406 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (촉매량) 를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 10% 나트륨 바이술파이트 용액을 반응 용액에 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축했다.
생성 잔류물을 디클로로메탄 (700 mL) 중에 용해했다. N,N-디메틸메틸렌암모늄 요오다이드 (56.3 g, 305 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로 [5.4.0] 운데센 (33.4 mL, 223 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 59 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 24:1 -> 4:1) 로 정제해 56.7 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.55 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.40-7.28 (5H, m), 6.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.15 (1H, d, J=3.2 Hz), 5.13 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.89-3.74 (2H, m), 3.60 (1H, t, J=9.6 Hz), 3.49-3.41 (1H, m), 3.29 (1H, dt, J=30.0, 9.7 Hz), 3.15-3.07 (1H, m), 1.41 (9H, s).
[참조 실시예 206]
(3S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-[1-(히드록시메틸) 비닐]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 322]
세륨 (III) 클로라이드 헵타히드레이트 (57.0 g, 153 mmol) 를 에탄올 (700 mL) 중에 용해했다. 나트륨 보로히드라이드 (5.79 g, 153 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. (3S, 4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-(1-포르밀비닐)피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (55.0 g, 153 mmol) 의 에탄올 (700 mL) 중 용액을 반응 용액에 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 10% 시트르산 용액, 물, 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 24:1 -> 2:1) 로 정제해 42.2 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 5.20 (1H, brs), 5.17-5.10 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.16-4.09 (3H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J=17.2, 8.9 Hz), 3.29 (1H, q, J=10.9 Hz), 3.18-2.98 (2H, m), 1.43 (9H, s).
[참조 실시예 207]
(3S, 4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-[1-(브로모메틸)비닐]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 323]
(3S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-[1-(히드록시메틸) 비닐]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30.0 g, 83.0 mmol) 를 디클로로메탄 (300 mL) 중에 용해했다. 트리페닐포스핀 (23.2 g, 87.2 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 (29.4 g, 87.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 이어서, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:1 -> 1:1) 로 정제해 26.9 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.30 (5H, m), 5.34 (1H, s), 5.16-5.12 (3H, m), 3.99 (2H, q, J=10.6 Hz), 3.91-3.78 (2H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 3.34-3.22 (2H, m), 3.08-2.96 (1H, m), 1.44 (9H, s).
[참조 실시예 208]
(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-메틸렌-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 324]
(3S, 4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-[1-(브로모메틸) 비닐]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22.8 g, 53.7 mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (19.5 mL, 161 mmol) 을 테트라히드로푸란 (220 mL) 및 톨루엔 (220 mL) 의 혼합 용액 중에서 용해했다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액) (80.6 mL, 80.6 mmol) 를 -78℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 24:1 -> 2:1) 에 적용해 8.34 g 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.24 (5H, m), 5.14 (2H, d, J=2.4 Hz), 4.98-4.88 (2H, m), 3.93-3.76 (2H, m), 3.66 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.59-3.54 (1H, m), 3.45-3.38 (1H, m), 3.24 (1H, dt, J=16.4, 2.6 Hz), 2.67-2.57 (1H, m), 1.46 (9H, s).
[참조 실시예 209]
(1S,5S,6R) -/ (1S,5S,6S)-3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 325]
(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-메틸렌-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 5.82 mmol) 를 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해했다. 9-보라바이시클로 [3.3.1] 노난 디머 (dimmer) (테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액) (17.5 mL, 8.73 mmol) 를 적가한 다음, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 3 M 수산화나트륨 용액 (3.49 mL, 10.5 mmol) 및 30% 수성 과산화수소 (2.47 mL) 를 반응 용액에 0℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:1 -> 1:2) 에 적용해 1.58 g 의 이성질체 A (덜한 극성의 이성질체) 의 표제 화합물 및 50.0 mg 의 이성질체 B (더한 극성의 이성질체) 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
이성질체 A; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.30 (5H, m), 5.17 (2H, s), 4.00 (1H, d, J=12.4 Hz), 3.75-3.54 (4H, m), 3.42 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.29 (1H, dd, J=12.6, 7.9 Hz), 3.09 (1H, t, J=8.2 Hz), 2.74-2.64 (1H, m), 2.67-2.54 (1H, m), 1.47 (9H, s).
이성질체 B; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 5.17 (2H, s), 3.86-3.56 (6H, m), 3.38 (1H, dd, J=11.6, 6.0 Hz), 2.85-2.78 (1H, m), 2.32-2.22 (1H, m), 2.19-2.09 (1H, m), 1.45 (9H, s).
[참조 실시예 210]
(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 326]
(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (이성질체 A) (1.51 g, 4.18 mmol) 를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (1.28 mL, 9.20 mmol) 및 클로로메틸술포닐 클로라이드 (746 μL, 8.36 mmol) 를 0℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 0℃ 에서 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다.
생성 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에서 용해했다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액) (16.7 mL, 16.7 mmol) 를 0℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 100:1 -> 1:1) 에 적용해 1.01 g 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.31 (5H, m), 5.18 (2H, s), 4.48-4.26 (2H, m), 3.99 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.72 (1H, brs), 3.43 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.31 (1H, dd, J=13.2, 7.8 Hz), 3.11 (1H, t, J=8.0 Hz), 2.96-2.79 (1H, m), 2.62-2.53 (1H, m), 1.69-1.60 (1H, m), 1.48 (9H, s).
[참조 실시예 211]
(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 327]
(1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (이성질체 B) (180 mg, 498 μmol) 를 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (153 μL, 1.10 mmol) 및 클로로메틸술포닐 클로라이드 (89.0 μL, 996 μmol) 를 0℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 0℃ 에서 추출했다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다.
생성 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에서 용해했다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액) (1.99 mL, 1.99 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 100:1 -> 1:1) 에 적용해 80.6 mg 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.31 (5H, m), 5.17 (2H, s), 4.52-4.31 (2H, m), 3.89-3.56 (3H, m), 3.38 (1H, dd, J=12.0, 6.6 Hz), 2.89 (1H, t, J=5.6 Hz), 2.40-2.25 (2H, m), 2.06-2.02 (1H, m), 1.46 (9H, s).
[참조 실시예 212]
(1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 328]
트리플루오로아세트산 (4 mL) 을 (1S,5S)-3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (이성질체 A 로부터 유래) (887 mg, 2.44 mmol) 의 디클로로메탄 (4 mL) 중 용액에 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음, 1 M 수산화나트륨 용액을 빙냉 하 잔류물에 첨가했다. 용액을 디에틸 에테르로 세정한 다음 수성 층을 pH 2 내지 3 로 진한 염산으로 빙냉 하에서 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다.
1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 (594 mg, 3.66 mmol) 을 아세토니트릴 (16 mL) 중 생성 잔류물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 암모니아 기체로 1.5 시간 동안 버블링했다. 이어서, 물을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다.
납 테트라아세테이트 (2.16 g, 4.88 mmol) 를 생성 잔류물의 tert-부틸 알코올 (16 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 교반을 하면서 가열했다. 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 (2.50 g) 및 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하 30 분 동안 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과함으로써 제거한 다음 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:1 -> 1:1) 로 정제해 754 mg 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.89-4.79 (1H, m), 4.53-4.27 (2H, m), 3.91 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.77 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.51-3.40 (1H, m), 3.33-3.26 (1H, m), 3.00-2.86 (2H, m), 2.37-2.23 (1H, m), 1.87 (1H, dd, J=13.1, 6.7 Hz), 1.45 (9H, s).
[참조 실시예 213]
(1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 329]
트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 (1S,5S) -3-벤질옥시카르보닐-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (이성질체 B 로부터 유래) (660 mg, 1.82 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중 용액에 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 다음 1 M 수산화나트륨 용액을 잔류물에 빙냉 하에서 첨가했다. 용액을 디에틸 에테르로 세정한 다음, 수성 층을 pH 2 내지 3 으로 진한 염산으로 빙냉 하에서 조절한 다음, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다.
1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 (443 mg, 2.73 mmol) 을 아세토니트릴 (12 mL) 중 생성 잔류물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 암모니아 기체로 1.5 시간 동안 버블링했다. 이어서, 물을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다.
납 테트라아세테이트 (1.61 g, 3.64 mmol) 를 생성 잔류물의 tert-부틸 알코올 (12 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 교반하면서 가열했다. 냉각되게 한 후, 중탄산나트륨 (2.00 g) 및 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하 30 분 동안 교반했다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과해낸 다음, 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 16:1 -> 1:1) 로 정제해 590 mg 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.30 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.89-4.74 (1H, m), 4.58-4.32 (2H, m), 3.91 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.76-3.46 (3H, m), 2.83-2.66 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J=10.7, 8.8 Hz), 2.19-2.05 (2H, m), 1.43 (9H, s).
[참조 실시예 214]
(1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 330]
(1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 A 로부터 유래) (625 mg, 1.65 mmol) 을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해했다. 20% 팔라듐 히드록사이드-탄소 (50% 습) (200 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1 M 수산화나트륨 용액을 빙냉 하 잔류물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축해 403 mg 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.89-4.78 (1H, m), 4.66-4.39 (2H, m), 3.15 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.07-2.78 (4H, m), 2.71 (1H, d, J=10.3 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 1.90 (1H, dd, J=12.7, 8.3 Hz), 1.46 (9H, s).
[참조 실시예 215]
(1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 331]
(1S,5R)-3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 B 로부터 유래) (305 mg, 806 μmol) 을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중에 용해했다. 20% 팔라듐 히드록사이드-탄소 (50% 습) (100 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 다음, 여과물을 감압하에서 농축했다. 1 M 수산화나트륨 용액을 잔류물에 빙냉하에서 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켜, 196 mg 의 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.82 (1H, brs), 4.58-4.39 (2H, m), 3.16 (1H, d, J=11.2 Hz), 3.06 (1H, dd, J=11.1, 5.2 Hz), 2.85 (2H, dd, J=19.3, 11.7 Hz), 2.65-2.53 (1H, m), 2.27-1.86 (3H, m), 1.44 (9H, s).
[실시예 49]
7-[(1S,5R)-1-아미노-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소 퀴놀린-3- 카르복실산 (이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 332]
트리에틸아민 (143 μL, 1.03 mmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (309 mg, 855 μmol) 를 (1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 A 로부터 유래) (209 mg, 855 μmol) 의 술폴란 (3 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 87 시간 동안 교반했다. 에탄올 (20 mL), 물 (2 mL), 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 생성 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 3 회 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 99:1 -> 9:1) 에 적용했다. 생성 오일 (1.02 g) 을 진한 염산 (5 ml) 중에 빙냉 하에서 용해하고, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 5 회 세정한 다음 수성 층을 pH 11 로 포화 수산화나트륨 용액 으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올 :물 = 7:3:1 의 하층을 전개 용매로서 이용) 로 정제한 다음 생성 분획을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 120 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
mp: 122-125℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.47 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J=13.4 Hz), 5.00 (1H, d, J=64.5 Hz), 4.70-4.49 (2H, m), 4.09-4.01 (1H, m), 3.75-3.54 (6H, m), 3.14 (1H, d, J=10.5 Hz), 3.02-2.89 (1H, m), 2.65 (1H, t, J=7.8 Hz), 2.16 (1H, t, J=11.8 Hz), 2.00 (1H, dd, J=12.7, 7.8 Hz), 1.67-1.41 (2H, m).
분석. C21H22F3N3O4·2.5H2O 에 대한 계산치: C, 52.28; H, 5.64; N, 8.71. 실측치: C, 52.03; H, 5.50; N, 8.47.
IR (KBr) ν: 3404, 2963, 1731, 1619, 1579, 1541, 1452, 1392, 1360, 1320, 1293, 1270, 1053 cm-1.
[실시예 50]
7-[(1S,5R)-1-아미노-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (이성질체 B 로부터 유래)
[화학식 333]
트리에틸아민 (135 μL, 967 μmol) 및 6, 7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2 킬레이트 (291 mg, 806 μmol) 를 (1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 B 로부터 유래) (196 mg, 806 μmol) 의 술폴란 (2 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 111 시간 교반했다. 에탄올 (10 mL), 물 (1 mL), 및 트리에틸아민 (0.5 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 생성 잔류물을 10% 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 유기층을 물로 3 회 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 99:1 -> 9:1) 에 적용했다. 생성 오일 (515 mg) 을 진한 염산 (5 ml) 중 빙냉 하에서 용해한 다음, 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 5 회 세정한 다음 수성 층을 pH 11 로 포화 수산화나트륨 용액으로 조절했다. 염기성 용액을 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 PTLC (클로로포름:메탄올 :물 = 7:3:1 의 하층을 전개 용매로서 이용함) 로 정제한 다음, 생성 분획을 감압하에서 농축했다. 생성 잔류물을 에탄올로부터 재결정화해, 125 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
mp: 193-195℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.48 (1H, brs), 7.73 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.98 (1H, d, J=65.2 Hz), 4.68-4.48 (2H, m), 4.10-4.04 (1H, m), 3.76-3.67 (5H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.22 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.46-2.41 (1H, m), 2.40-2.22 (2H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.69-1.44 (2H, m).
분석. C21H22F3N3O4 에 대한 계산치: C, 57.66; H, 5.07; F, 13.03; N, 9.61. 실측치: C, 57.42; H, 5.07; F, 12.98; N, 9.53.
IR (KBr) ν: 3393, 3086, 3063, 3034, 2954, 2930, 2897, 2872, 1720, 1621, 1514, 1452, 1395, 1365, 1344, 1318, 1288, 1273, 1186, 1123, 1108, 1060, 1038, 1020 cm-1.
[실시예 51]
7-[(1S,5R)-1-아미노-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (이성질체 A 로부터 유래)
[화학식 334]
(1S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-플루오로메틸-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (이성질체 A 로부터 유래) (157 mg, 643 μmol), 7-브로모-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (226 mg, 643 μmol), rac-2, 2'-비스(디페닐포스피노) -1,1'-디나프틸 (273 mg, 438 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (134 mg, 146 μmol), 및 탄산세슘 (381 mg, 1.17 mmol) 의 디옥산 (5.00 mL) 중 용액을 아르곤 분위기 하, 실온에서 30 분 동안 및 100℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 추출했다. 이어서, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 및 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:1 -> 에틸 아세테이트) 에 적용했다.
1N 수산화나트륨 용액 (1.21 mL) 을 생성 담황색 발포체의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반했다. 10% 시트르산 용액을 반응 용액에 0℃ 에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압하에서 농축했다.
생성 잔류물을 진한 염산 (5 mL) 중 0℃ 에서 용해했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음 클로로포름으로 5 회 세정했다. 수성 층을 pH 12 로 포화 수산화나트륨 용액으로 0℃ 에서 조절한 다음 pH 7.4 로 염산으로 조절한 후 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 PTLC (클로로포름 :메탄올 : 물 = 7:3:1 의 하층을 전개 용매로서 이용함) 로 정제했다. 이어서, 생성 분획을 에탄올로부터 재결정화시켜, 28.5 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
mp: 130-133℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.46 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.73 (1H, d, J=13.8 Hz), 5.01 (1H, d, J=64.2 Hz), 4.78-4.46 (2H, m), 4.13-4.06 (1H, m), 3.91-3.84 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.34 (1H, d, J=11.0 Hz), 2.99-2.87 (2H, m), 2.71-2.64 (4H, m), 2.24-2.12 (2H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.29-1.16 (1H, m).
분석. C21H22F3N3O3·2.25H2O·0.25IPA 에 대한 계산치: C, 54.77; H, 6.02; F, 11.95; N, 8.81. 실측치: C, 54.82, H, 5.71; F, 11.84; N, 8.85.
IR (KBr) ν: 3414, 2970, 1723, 1616, 1580, 1546, 1508, 1458, 1434, 1394, 1363, 1320, 1103, 1023 cm-1.
[참조 실시예 216]
에틸 2-(4-브로모-2, 5-디플루오로-3-메틸벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트
[화학식 335]
2,5-디플루오로-4-브로모-3-메틸벤조산 (10.7 g, 42.4 mmol) 을 톨루엔 (160 mL) 중에 용해했다. 티오닐 클로라이드 (5.00 mL, 63.9 mmol) 및 디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (300 mL) 중에 용해했다. 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트 (7.30 ml, 50.9 mmol) 및 트리에틸아민 (7.60 mL, 54.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 첨가해 층을 분리했다. 이어서, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1 -> 1:1 -> 1:2) 에 적용해 표제 화합물 (11.35 g) 을 황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81-7.74 (1H, m), 7.27-7.16 (1H, m), 4.00 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.31 (3H, br s), 2.89 (3H, br s), 2.35 (3H, d, J=2.9 Hz), 0.97 (3H, t, J=7.1 Hz).
[참조 실시예 217]
에틸 7-브로모-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
[화학식 336]
에틸 2-(4-브로모-2, 5-디플루오로-3-메틸벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트 (11.4 g, 30.2 mmol) 를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해했다. (1R,2S)-2-플루오로시클로프로필아민 토실레이트 (8.24 g, 33.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물 -25℃ 로 냉각했다. 트리에틸아민 (6.60 mL, 47.4 mmol) 을 반응 용액에, -25℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -15℃ 에서 1 시간 및 0℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가해 층을 분리했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 아미노아크릴레이트를 황색 오일로서 수득했다. 생성 아미노아크릴레이트를 N,N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중에 용해했다. 탄산세슘 (19.8 g, 60.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가해 층을 분리했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 -> 1:1 -> 1:2) 에 적용해 표제 화합물 (2.98 g) 을 무색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.98-4.73 (1H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.91-3.82 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.61-1.22 (2H, m), 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz).
[참조 실시예 218]
에틸 7-[(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트
[화학식 337]
(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0] 옥탄 (318 mg, 1.21 mmol), 에틸 7-브로모-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (426 mg, 1.10 mmol), 1, 1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 (183 mg, 0.331 mmol), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O) (101 mg, 0.110 mmol) 및 탄산세슘 (718 mg, 2.20 mmol) 의 디옥산 (5.51 mL) 중 혼합물을 실온에서 30 분 동안 및 100℃ 에서 11 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 클로로포름 (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해 냈다. 잔류물을 실리카 겔 플러시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 10:90 → 50:50 → 67:33 → 에틸 아세테이트) 로 정제해 436 mg 의 표제 화합물을 담황색 발포체로서 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (1H, brs), 4.94-4.72 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91-3.79 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.49-3.41 (1H, m), 2.91-2.76 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.42-2.12 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.43 (1H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34-1.21 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 568 (M+H)+.
[참조 실시예 219]
7-[(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6, 6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 338]
에틸 7-[(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6, 6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (436 mg, 0.769 mmol) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에, 수산화나트륨 (0.845 mL) 의 1 mol/L 수용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 교반했다. 상기 혼합물에, 수산화나트륨 (0.845 mL) 의 1 mol/L 수용액을 0℃ 에서 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에, 시트르산의 10% 수용액을 첨가하고, 에탄올을 감압하에서 증류해내버렸다. 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해내버렸다. 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:3 → 1:1 → 2:1 → 에틸 아세테이트) 로 정제해 342 mg 의 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 14.98 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.03-4.77 (2H, m), 4.02-3.87 (2H, m), 3.77-3.64 (2H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 2.98-2.83 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.43-2.12 (4H, m), 1.70-1.53 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.40-1.26 (1H, m).
MS(ESI) m/z: 540(M+H)+.
[실시예 52]
7-[(1S,5R)-1-아미노-6,6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-(플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 339]
7-[(1S,5R)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-6, 6-디플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (414 mg, 0.767 mmol) 을 진한 염산 (4 mL) 중 0℃ 에서 용해하고, 혼합물 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 수용액을 클로로포름 (3 x ) 으로 세정했다. 혼합물을 pH 12 로 수산화나트륨의 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음, pH 7.4 로 0℃ 에서 중화시켰다. 용액을 클로로포름 (5 x) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감 압하에서 증류해내버렸다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 219 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
용융점: 211-212 ℃
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.52-8.46 (1H,m), 7.79-7.67 (1H, m), 5.12-4.88 (1H, m), 4.18-4.05 (1H, m), 3.91-3.79 (1H, m), 3.68-3.55 (1H, m), 3.52-3.40 (1H, m), 3.36-3.25 (1H, m), 2.71-2.58 (4H, m), 2.45-2.28 (2H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.97-1.85 (1H, m), 1.69-1.54 (1H, m), 1.38-1.17 (1H, m).
분석. C21H21F4N3O3·0.2H2O 에 대한 계산치: C, 56.93; H, 4.87; N, 9.49; F, 17.15. 실측치: C, 56.91, H, 4.83; N, 9.47; F, 17.55.
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
IR (ATR) ν: 3391, 3061, 2962, 2871, 1714, 1615, 1510, 1460, 1434, 1356, 1336, 1301, 1235, 1207, 1177, 1157, 1140, 1075, 1061, 1045, 1015 cm-1.
[참조 실시예 220]
tert-부틸 (3S)-4-클로로-3-(3-히드록시-1-프로필)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산
[화학식 340]
질소 분위기 하, tert-부틸 (3S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-일]-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 (960 mg, 2.08 mmol) 의 THF (15 mL) 중 용액에, 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 THF 중 용액 (2.29 mL, 2.29 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이어서, N-클로로숙신이미드 (333 mg, 2.50 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -60℃ 에서 교반하고, 10 분 동안 0℃ 에서 추가로 교반했다. 상기 혼합물에, 에틸 아세테이트 및 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가했다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해내버렸다. 0℃ 에서, 상기 잔류물의 THF (20 mL) 중 용액에 아세트산 (0.24 mL, 4.16 mmol) 및 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 중 용액 (4.16 mL, 4.16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물에, 에틸 아세테이트 및 시트르산의 10% 수용액을 첨가했다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해냈다. 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:1 → 1:2) 로 정제해 506 mg 의 표제 화합물을 담황 색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.26 (5H, m), 5.49-5.40 (1H, m), 4.75 (1H, s), 3.68-3.61 (2H, m), 3.39-3.34 (2H, m), 3.24 (0.75H, d, J = 10.0 Hz), 3.14 (0.25H, d, J = 10.9 Hz), 1.95-1.80 (2H, m), 1.68-1.40 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.28 (9H, s).
[참조 실시예 221]
tert-부틸 (1S,5R)-5-클로로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산
[화학식 341]
0℃ 에서, tert-부틸 (3S)-4-클로로-3-(3-히드록시프로판-1-일)-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 (500 mg, 1.31 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에, 카본 테트라브로마이드 (434 mg, 1.31 mmol) 및 트리페닐포스핀 (344 mg, 1.31 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 카본 테트라브로마이드 (143 mg, 0.431 mmol) 및 트리페닐포스핀 (114 mg, 0.434 mmol) 을 혼합물에 첨가했다. 2 시간 동안 교반한 후, 카본 테트라브로마이드 (72 mg, 0.216 mmol) 및 트리페닐포스핀 (57 mg, 0.217 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증류해냈다. 잔류물을 단 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해, 무색 오일을 수득했다. 질소 분위기 하, 상기 오일의 THF (12 mL) 중 용액에, 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 THF 중 용액 (1.46 mL, 1.46 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 까지 2 시간에 걸쳐 가온시켰다. 혼합물에, 에틸 아세테이트 및 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가했다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해내버렸다. 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 337 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.26 (5H, m), 5.54 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.51 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.76-2.71 (1H, m), 2.52-2.45 (1H, m), 2.38-2.30 (1H, m), 2.02-1.96 (1H, m), 1.74-1.60 (2H, m), 1.53 (3H, d, J= 7.1 Hz), 1.45 (9H, s).
[참조 실시예 222]
(1S,5R)-5-클로로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥 탄-1-일카르복실산
[화학식 342]
tert-부틸 (1S,5R)-5-클로로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 (332 mg, 0.912 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 의 디클로로메탄 (4 mL) 중 혼합물을 14.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압하에서 증류해내었다. 잔류물에, 디에틸 에테르 (3 mL) 를 첨가한 다음, 침전물을 여과로써 수집하여, 245 mg 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (5H, m), 5.50 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.07 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.78-2.73 (1H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.41-2.33 (1H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.79-1.63 (2H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[참조 실시예 223]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 343]
(1S,5R)-5-클로로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-1-일카르복실산 (239 mg, 0.777 mmol), 트리에틸아민 (0.215 mL, 1.55 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.184 mL, 0.855 mmol) 의 톨루엔 (6 mL) 중 용액을 30 분 동안 80℃ 에서 교반했다. 용매를 감압하에서 증류해내었다. 잔류물의 1,4-디옥산 (5 mL) 중 용액에, 염산 (5 mL) 의 6N 수용액을 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 용매를 감압하에서 증류해내었다. 잔류물에, 수산화나트륨 1N 수용액을 첨가했다. 용액을 CHCl3 으로 2 회 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에서 증류해내었다. 잔류물 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (847 mg, 3.89 mmol) 의 혼합물을 3 시간 동안 50℃ 에서 교반하고, 혼합물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 222 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.26 (5H, m), 5.50 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H, brs), 3.66 (1H, brd, J = 10.0 Hz), 2.96 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.76-2.69 (1H, m), 2.55-2.51 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.98-1.84 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.65-1.50 (1H, m), 1.40 (9H, s).
[참조 실시예 224]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 344]
질소 분위기 하, (1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-4-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (217 mg, 0.573 mmol) 의 THF (10 mL) 중 용액에 1.0 M 보란-THF 착물의 THF 중 용액 (1.72 mL, 1.72 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 14 시간 교반한 후, 1.0 M 보란-THF 착물의 THF 중 용액 (0.86 mL, 0.86 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 50℃ 로 데우고, 18 시간 교반했다. 상기 혼합물에, 1.0 M 보란-THF 착물의 THF 중 용액 (0.86 mL, 0.86 mmol) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물에, 물 (1 mL), EtOH (9 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 80℃ 로 데우고, 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증류 해내었다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가했다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류시켜냈다. 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 67.3 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.19 (5H, m), 5.53 (1H, brs), 3.22 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.07 (1H, brd, J = 8.8 Hz), 2.93 (1H, brd, J = 8.7 Hz), 2.82-2.71 (1H, m), 2.64-2.57 (1H, m), 2.27-2.15 (2H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.74-1.67 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz).
[참조 실시예 225]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄
[화학식 345]
수소 분위기 하, (1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-3-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (63.0 mg, 0.173 mmol), 10% Pd-C (50wt%, M, 32 mg) 의 메탄올 (6 mL) 중 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 및 19 시간 동안 40℃ 에서 교반했다. 촉매를 여과로써 제거한 후, 여과물을 감압하에서 증류해내었다.
MS (ESI) m/z : 261 (M + H)+.
[실시예 53]
7-[(1R,5R)-1-아미노-5-클로로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 346]
(1R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-클로로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (45.0 mg, 0.173 mmol), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-디플루오로보론 착물 (62.3 mg, 0.173 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0598 mL, 0.433 mmol) 의 디메틸술폭사이드 (3 mL) 중 혼합물을 45 시간 동안 45℃ 에서 교반했다. 혼합물에, 물 (1 mL), EtOH (9 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증류해냈다. 잔류물에, 에틸 아세테이트 및 시트르산의 10% 수용액을 첨가했다. 분리된 유기층을 H2O 및 염수로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해냈다. 잔류물을 TLC (5% MeOH/CHCl3) 로 정제해 48.0 mg 의 N-Boc 보호된 화합물을 황색 오일로서 수득했다. 상기 오일에, 염산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 pH 12 로 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음 pH 7.8 로 0℃ 에서 중화시켰다. 용액을 클로로포름으로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해 내었다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜, 33.9 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
용융점: 161-163 ℃.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.48 (1H,s), 7.70 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.07-4.85 (1H, m), 4.19-4.08 (2H, m), 3.92 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.76-3.63 (5H, m), 2.48-2.41 (1H, m), 2.30-2.25 (1H, m), 2.08-1.87 (4H, m), 1.70-1.51 (2H, m), 1.19 (1.8H, t, J = 7.2 Hz).
분석. C21H22ClF4N3O3·0.6EtOH 에 대한 계산치: C, 55.38; H, 5.36; N, 8.73; F, 7.89; Cl, 7.36. 실측치: C, 55.24, H, 4.91; N, 8.85; F, 8.27; Cl, 6.92.
MS (ESI) m/z: 454 (M + H)+.
IR (ATR) ν: 3384, 3075, 2880, 1728, 1621, 1513, 1453, 1360, 1318, 1188, 1136, 1120, 1103, 1056 cm-1.
[실시예 54]
7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (7 위치: 광학 이성질체 A 유래 유도체)
[화학식 347]
트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (332 mg, 0.363 mmol) 및 4,5-비스(디페닐)포스피노-9,9-디메틸잔텐 (462 mg, 0.798 mmol) 의 1,4-디옥산 (9.06 ml) 중 용액에, 에틸 7-브로모-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (350 mg, 0.906 mmol), 6-tert-부톡시카르보닐 아미노-8-아자트리시클로 [4.3.0.01,3] 노난 (216mg, 0.906 mmol) 및 탄산세슘 (355 mg, 1.09 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 22 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (80 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (90 ml) 로 추출했다. 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액 (80 ml) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올; 100:0 → 99:1 → 98:2) 로 정제해, 담황색 고체를 수득했다. 상기 고체의 에탄올 (3.32 ml) 중 용액에, 수산화나트륨 (1.50 ml) 중 1 mol/1 수용액을 빙 조 내에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에, 염산 (1.50 ml) 의 1 mol/1 수용액을 빙 조에서 첨가하고, 유기층을 감압하에서 농축했다. 수용액을 물 (30 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 ml) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올; 100:0 → 99:1 → 98:2) 로 정제해 담황색 고체를 수득했다. 고체를 빙 조 내 진한 염산 (1.0 ml) 중에 용해하고, 수용액을 클로로포름 (25 ml x 3) 으로 세정했다. 수성 층에, 수산화나트륨의 포화 용액을 첨가해 pH 를 12.0 로 조절하고, 염기성 수용액을 염산을 이용해 pH 7.4 로 조절했다. 용액을 클로로포름 (120 ml x 1, 80 ml x 2) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 68.1 mg (18%) 을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 145-149℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.43 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.12-4.92 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.12-4.07 (1H, m), 3.91-3.88 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 2.54 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.92-1.87 (1H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.32-1.19 (3H, m), 0.84-0.76 (2H, m).
분석. C22H23F2N3O3 1.5H2O 에 대한 계산치: C, 59.72; H, 5.92; F, 8.59; N, 9.50.
실측치: C, 59.72; H, 5.65; F, 59.08; N, 9.47.
MS(ESI)m/z: 416 (M + H)+.
IR(ATR):2939, 2867, 1719, 1612, 1542, 1507, 1460, 1428, 1354, 1314, 1284, 1184, 1136, 1024, 967, 921, 884, 806 cm-1.
[실시예 55]
7-[6-아미노-8-아자트리시클로 [4.3.0.01,3] 노난-8-일]-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (7 위치: 광학 이성질체 A 유래 유도체)
[화학식 348]
6-tert-부톡시카르보닐 아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난 (290 mg, 1.22 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (2.42 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.507 ml, 3.63 mmol) 및 7-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (337 mg, 1.21 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 13 일 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 (50 ml) 10% 수용액, 물 (60 ml), 및 염화나트륨 (60 ml) 포화 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올; 100:0 -> 99:1 -> 98:2 → 95:5) 로 정제해 담황색 고체를 수득했다. 고체를 빙조 내 진한 염산 (1.0 ml) 중에 용해하고, 수용액을 클로로포름 (30 ml x 5) 으로 세정했다. 수성 층에 수산화나트륨 포화 수용액을 첨가해, pH 를 12.0 로 조절하고, 염기성 수용액을 염산으로 pH 7.4 로 조절했다. 용액을 클로로포름 (80 ml x 4) 및 10% 메탄올 - 클로로포름 (80 ml x 1, 50 ml x 1) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 138 mg (29%) 을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: >254℃ (decomp.).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.42 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.13-4.94 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.10-4.04 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.23 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.00 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.04-1.92 (2H, m), 1.79-1.73 (1H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.35-1.17 (3H, m), 0.86-0.77 (2H, m).
분석. C22H24FN3O3 0.25H2O 에 대한 계산치: C, 65.74; H, 6.14; F, 4.73; N, 10.45.
실측치: C, 65.84; H, 6.28; F, 5.00; N, 10.41.
MS(ESI)m/z: 398 (M + H)+.
IR(ATR):3376, 3030, 2989 , 2929, 2858, 1703, 1614, 1547, 1510, 1450, 1430, 1387, 1354, 1337, 1313, 1295, 1266, 1230, 1189, 1177, 1153, 1138, 1090, 1079, 1054, 1022, 998, 990, 923 cm-1.
[실시예 56]
7-{(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-3-일}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 349]
트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (414 mg, 0.452 mmol) 및 4, 5-비스(디페닐) 포스피노-9, 9-디메틸잔텐 (522 mg, 0.902 mmol) 의 1,4-디옥산 (20.0 ml) 중 용액에, 에틸 7-브로모-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.28 g, 3.31 mmol), (1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐 아미노)-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.2.0] 헵탄 (693mg, 3.01 mmol) 및 탄산세슘 (1.96 g, 6.02 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 95℃ 에서 14 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml x 2) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트; 100:0 → 95:5 → 90:10 -> 75:25→ 5:95 -> 0:100) 로 정제해 담황색 고체를 수득했다. 상기 고체의 에탄올 (15.9 ml) 중 용액에, 수산화나트륨 (5.98 ml) 1 mol/1 수용액을 빙 조에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에, 염산 (5.98 ml) 1 mol/1 수용액을 빙 조에서 첨가하고, 유기층을 감압하에서 농축했다. 수용액을 물 (80 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml x 1, 80 ml x 1) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올; 100:0 → 99:1 → 98:2→ 97:3 → 96:4→ 95:5 -> 94:6 -> 93:7) 로 정제해 담황색 고체를 수득했다. 고체를 빙 조 내 진한 염산 (3.0 ml) 중에 용해하고, 수용액을 클로로포름 (40 ml x 4) 으로 세정했다. 수성 층에, 수산화나트륨 포화 용액을 첨가해 pH 를 12.0 으로 조절하고, 염기성 수용액을 염산을 이용해 pH 7.4 로 조절했다. 용액을 클로로포름 (250 ml x 4) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 690 mg (56%) 을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: >272℃ (decomp.).
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 13.2, 4.2 Hz), 5.08-4.88 (1H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.42-3.39 (1H, m), 3.21-3.18 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 5.1 Hz), 2.54-2.39 (1H, m), 2.31-2.20 (1H, m), 2.12-1.93 (2H, m), 1.66-1.56 (1H, m), 1.32-1.19 (1H, m).
분석. C20H20F3N3O3 에 대한 계산치: C, 58.96; H, 4.95; F, 13.99; N, 10.31.
실측치: C, 58.76; H, 4.88; F, 14.11; N, 10.28.
MS(ESI)m/z: 408 (M + H)+.
IR(ATR):3089, 2980, 2936, 2862, 2837, 1719, 1614, 1544, 1506, 1474, 1454, 1432, 1350, 1318, 1268, 1231, 1213, 1181, 1159, 1140, 1093, 1058, 1047, 1021, 1009, 977, 962, 930, 898, 864, 837, 805 cm-1.
[실시예 57]
7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 메탄술포네이트
[화학식 350]
7-[6-아미노-8-아자트리시클로 [4.3.0.01,3] 노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (2.24 g, 4.82 mmol) 의 에탄올 (48.2 ml) 중 현탁액에, 메탄술폰산 (0.316 ml, 4.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에, 물 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축했다. 상기 잔류물에, 2-프로판올 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로써 수집했다. 고체를 과량의 2-프로판올로 세정하여, 표제 화합물 2.41 g (95%) 을 담황색 고체로서 수득했다.
mp: 202-204℃.
1H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.09-4.93 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 10.0, 2.7 Hz), 3.97 (1H, dt, J = 10.0, 4.6 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 10.6, 2.7 Hz), 3.53 (3H, s), 3.39 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.18 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.83 (3H, s), 1.99-1.85 (2H, m), 1.73 (1H, dd, J = 12.2, 8.5 Hz), 1.56-1.46 (1H, m), 1.39-1.23 (2H, m), 1.17-1.13 (1H, m), 0.79-0.74 (2H, m).
분석. C22H23F2N3O4 CH4O3S 0.5H2O 에 대한 계산치: C, 51.49; H, 5.26; F, 7.08; N, 7.83; S, 5.98.
실측치: C, 51.21; H, 5.20; F, 7.44; N, 7.82; S, 6.00.
MS(ESI)m/z: 432 (M + H)+.
IR(ATR):3412, 2944, 2878, 1694, 1617, 1597, 1536, 1513, 1437, 1361, 1330, 1315, 1297, 1273, 1219, 1167, 1135, 1109, 1040, 952, 925, 883, 805 cm-1.
[실시예 58]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3- 카르복실산 메탄술포네이트
[화학식 351]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (4.50 g, 10.7 mmol) 의 에탄올 (90 ml) 중 현탁액에, 메탄술폰산 (0.695 ml, 10.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 물 (20 ml) 로 희석하고, 감압하에서 증류해내었다. 잔류물을 2-프로판올 중 슬러리로써 정제해, 4.96 g 의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz,0.1N NaOD) δ : 8.48(1H,d,J=2.9Hz), 7.72(1H,d,J=13.7Hz), 5.11-4.86(1H,m), 4.15-4.07(1H,m), 3.93-3.81(1H,m), 3.60-3.31(3H,m), 2.82(3H,s), .62(3H,s), 2.16-1.98(3H,m), 1.92-1.55(4H,m), 1.33-1.19(1H,m).
MS(FAB);m/z:422(M+H)+.
분석. C21H22F3N3O3·CH3SO3H·1.75H2O 에 대한 계산치:C, 48.13;H, 5.42;F, 10.38;N, 7.65;S, 5.84.실측치:C, 47.81;H, 5.09;F, 10.43;N, 7.63;S, 5.75.
IR(ATR)ν: 3442, 2871, 1709, 1615, 1509, 1432, 1370, 1319, 1265, 1161, 1038, 971, 929, 892, 853, 806cm-1.
[참조 실시예 226]
(3aS)-1-히드록시-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸] 테트라히드라푸로 [3, 4 -c] 피롤-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 352]
(3aS, 7aS)-1-옥소-2-[(R)-1-페닐에틸]-1,2,3,7a-테트라히드로피라노 [3,4-c] 피롤-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.O g, 11.6 mmol), N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (2.95 g, 22.0 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (cat.) 의 혼합물을 tert-부탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중에서 용해하고, 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 10% 수성 나트륨 티오술페이트를 첨가했다. 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt 로 추출했다. 조합된 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조 (Na2SO4), 및 진공 하 농축하여, 암갈색 오일 (4.4 g) 을 수득했다. 미정제 생성물 (2.6 g) 을 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해하고, 나트륨 퍼요오데이트 (2.6 g) 를 첨가했다. 반 응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, AcOEt 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 AcOEt 로 추출했다. 조합된 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조 (Na2SO4), 및 진공 하 농축했다. 잔류물을 에탄올 및 테트라히드로푸란 (20 mL; 17:3) 중에 용해하고, 1N 수성 NaOH (5.2 mL) 를 0℃ 에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 그 시간 후 추가 1N 수성 NaOH (2.2 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성 잔류물을 AcOEt 및 물로 분배시키고, 수성 층을 추출했다. 조합된 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조 (Na2SO4), 및 진공 하 농축했다. 생성 잔류물을 헥산 중 50% AcOEt 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.25 (5H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.66-5.44 (1.2H, m), 4.96 (0.2H, d, J = 7.3 Hz), 4.49 (0.8H, d, J = 9.6 Hz), 4.25 (0.2H, d, J = 9.6 Hz), 4.00 (0.2H, d, J = 9.2 Hz), 3.90 (0.8H, d, J = 9.2 Hz), 3.64 (0.8H, d, J = 7.3 Hz), 3.38-3.24 (3H, m), 1.54-1.38 (12H, m).
MS(ESI)m/z:348(M + H)+.
[참조 실시예 227]
(35)-3,4-비스(히드록시메틸)-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 353]
(3aS)-1-히드록시-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸] 테트라히드라푸로 [3,4-c]피롤-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 1.01 mmol) 의 테트라히드로푸란 및 에탄올 (10 mL; 4:1) 중 냉각 용액 (-20℃) 에, 나트륨 보로히드라이드 (38.0 mg, 1.00 mmol) 를 분할하여 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, AcOEt 및 수 중에서 녹였다. 층들을 분리하고 수성 층을 AcOEt 로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 건조 (Na2SO4) 하고, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 헥산 중 90% AcOEt 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (153 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.25 (5H, m), 5.50 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.19-3.80 (4H, m), 3.40-3.05 (5H, m), 1.52 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.40 (9H, s).
MS(ESI)m/z:350(M + H)+.
[참조 실시예 228]
(3aS)-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸] 테트라히드라푸로 [3,4-c] 피롤-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 354]
(3S)-3,4-비스(히드록시메틸)-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (710 mg, 2.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (450mg, 2.64 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 냉각 (0℃) 용액에, 40% 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 (1.06 mL, 2.33 mmol)중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 헥산 중 40% AcOEt 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (435 mg) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.39-7.25 (5H, m), 5.48 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.32-4.26 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.97-3.91 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.43 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.37-3.32 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 10.1 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (9H, br s).
MS(ESI)m/z:332(M + H)+.
[참조 실시예 229]
[(3aS)-5-[(R)-1-페닐에틸] 테트라히드라푸로 [3,4-c] 피롤-3a-일] 카르밤산 tert-부틸 에스테르
[화학식 355]
[(3aS)-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸] 테트라히드라푸로 [3, 4 -c] 피롤-3a-일] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (820 mg, 2.47 mmol) 의 디클로로메탄 (8 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하 제거하고 건조될 때까지 펌핑해, 백색 고체 (680 mg) 를 수득했다.
1, 1' -카르보니비스-1H-이미다졸 (480 mg, 2.94 mmol) 을 미정제 생성물 (540 mg) 의 아세토니트릴 (10 ml) 중 용액에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음 실온으로 데웠다. 암모니아 기체를 반응 혼 합물을 통해 30 분 동안 버블링하고, 용매를 진공하에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 디클로로메탄 중에서 녹이고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 (Na2SO4), 및 진공하 농축시켜, 백색 고체 (536 mg) 를 수득했다.
백색 고체 (536 mg) 의 tert-부탄올 (20 mL) 중 현탁액에, 납 테트라아세테이트 (1.73 g, 3.90 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 로 5 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 디에틸 에테르 (200 mL) 로 희석하고, 탄산수소나트륨 (3 g) 를 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 침전물을 여과해내었다. 여과물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정, 건조 (Na2SO4), 및 진공 하 농축했다. 미정제 생성물을 백색 고체 (620 mg) 로서 수득했다.
트리플루오로아세트산 (6 ml) 을 미정제 생성물 (200 mg) 의 디클로로메탄 (6 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 용매를 진공하 제거하고 건조시까지 펌핑했다. 상기로 다음 단계로 내딛었다.
상기 물질의 톨루엔 (6 mL) 중 용액에, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드 (65% 톨루엔 용액, 690 μL, 2.3 mmol) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 60℃ 까지 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 5N 수성 1NaOH 를 첨가하고, 1 시간 동안 교반했다. 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 건조 (Na2SO4), 및 진공 하 농축했다. 미정제 생성물 (540 mg) 을 정제 없이 다음에 사용했다.
디-tert-부틸 디카르보네이트 (589 mg) 를 미정제 생성물의 디클로로메탄 (6 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 헥산 중 30% AcOEt 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.21 (5H, m), 5.00 (1H, s), 4.09-3.78 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 3.27 (1H, q, J = 6.7 Hz), 2.78-2.65 (3H, m), 2.50-2.36 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz).
MS(ESI)m/z:333(M + H)+
[참조 실시예 230]
(3aS)-(테트라히드라푸로 [3, 4 -c] 피롤-3a-일) 카르밤산 tert-부틸 에스테르
[화학식 356]
[(3aS)-5-[(R)-1-페닐에틸] 테트라히드라푸로 [3,4-c] 피롤-3a-일] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (355 mg, 1.06 mmol) 를 디옥산 (10 ml) 중에 용해하고, 20% 팔라듐 히드록사이드 촉매 (탄소 상 20 wt. % Pd, 습; cat.) 를 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기 하, 40℃ 에서 24 h 동안 격렬하게 교반했다. 여과로써 촉매를 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹이고, 1N 수성 NaOH 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하 제거해, 미정제 표제 화합물 (243 mg) 을 무색 시럽으로서 수득했다.
MS(ESI)m/z:229(M + H)+.
[실시예 59]
7-[(3aS)-3a-아미노테트라히드라푸로[3,4-c]피롤-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 357]
6,7-디플루오로-1-[(2S,1R)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-디플루오로보론 착물 (426 mg, 1.18 tnmol) 의 디메틸 술폭사이드 (6 ml) 중 용액에, (S)-(테트라히드로-2-옥사-5-아자시클로프로파 [c] 펜탈렌-3a-일) 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, 1.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 ml, 3.54 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 17 h 동안 교반했다. 반응 용액을 진공 하 농축하고, 농축물을 에탄올 및 물 (9:1) 의 혼합 용액 (150 ml) 중에 용해했다. 트리에틸아민 (5 ml) 을 첨가한 후, 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 농축물을 AcOEt (100 ml x 2) 중에 용해하고, 10% 수성 시트르산 (100 ml) 및 염수 (100 ml) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해내었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 3% MeOH) 로 정제한 후, 수득된 고체를 빙 조 내 진한 염산 (5 ml) 중에 용해하고, 수용액을 클로로포름 (50 ml x 3) 으로 세정했다. 수성 층에, 나트륨 히드록사이드의 10 mol/1 수용액을 첨가해, pH 를 12.0 로 조절하고, 염기성 수용액을 염산을 이용해 pH 7.4 로 조절했다. 용액을 클로로포름 (100 ml x 6) 으로 추출하고, 조합된 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류해내었다. 잔류물을 제조용 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올로부터의 재결정화로 추가 정제하고, 후속해서, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (220 mg) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
mp: 201-202℃.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.92-4.71 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.93-3.57 (11H, m), 2.57-2.49 (1H, m), 1.68-1.47 (2H, m).
분석; C20H21F2N3O5 H2O 에 대한 계산치:C, 54.67;H, 5.28;N, 9.56;F, 8.65.실측치:C, 54.52;H, 5.18;N, 9.58;F, 8.73.
MS(ESI)m/z:422(M + H)+.
IR(ATR)ν: 3301, 2974, 2847, 1722, 1614, 1580, 1516, 1447, 1403, 1378, 1365, 1355, 1340, 1316, 1289, 1265cm-1.
[실시예 60]
7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 358]
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (7.75 g, 8.46 mmol), 4,5-비스(디페닐)포스피노-9, 9-디메틸잔텐 (14.7 g, 25.4 mmol), 에틸 7-브로모-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 (14.2 g, 36.8 mmol) 및 (1R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐 아미노)-5-플루오 로-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄 (6.90 g, 28.2 mmol) 의 1,4-디옥산 (345 ml) 중 용액에, 탄산세슘 (18.4 g, 56.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 23 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (400 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (600 ml x 1, 250 ml x 1) 로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올; 100:0 → 99.5:0.5 → 99.25:0.75 → 99:1) 로 정제해 고체를 수득했다. 상기 고체의 에탄올 (273 ml) 중 용액에, 수산화나트륨 (68.2 ml) 의 1 mol/1 수용액을 빙 조 내에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에, 에탄올 (327 ml) 및 수산화나트륨 (27.3 ml) 의 1 mol/1 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액에, 염산 (95.5 ml) 의 1 mol/1 수용액을 빙 조 내에서 첨가하고, 유기층을 감압하에서 농축했다. 수용액을 물 (150 ml) 로 희석하고, 클로로포름 (250 ml x 1, 150 ml x 1) 으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트; 100:0 → 2:1 → 1:1 → 1:1.5 → 1:1.7 → 1:1.85 → 1:2 → 1:5 → 1:9 → 0:100) 로 정제해, 담황색 고체를 수득했다. 상기 고체를 빙 조 내 진한 염산 (30 ml) 중에 용해하고, 수용액을 클로로포름 (100 ml x 5) 으로 세정했다. 수성 층에, 수산화나트륨 포화 용액을 첨가해, pH 를 12.0 로 조절했다. 상기 용액에, 물 (1.8 l) 을 첨가하고, 염기성 수용액을 염산을 이용해 pH 7.4 로 조절했다. 용액을 클로로포름 (1.5 1 x 1, 800 ml x 1) 으로 추출했 다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 2-프로판올/메탄올=10/1 로부터 재결정화시켜 정제하여, 표제 화합물 6.14 g (52%) 을 담황색 고체로서 수득했다. 그리고, 상기 화합물의 모든 분광 데이타는 실시예 17 의 것과 매우 일치한다는 점이 입증되었다.
[참조 실시예 231]
(3aS)-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸]-5, 6-디히드로-4H-푸로[3, 4-c]피롤-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 359]
(3aS)-(테트라히드라푸로 [3,4-c] 피롤-3a-일) 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.80 g, 25.0 mmol) 및 트리에틸아민 (7.8 mL) 의 디클로로메탄 (75 mL) 중 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (3.13 mL, 40.0 mmol) 를 -10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음 추가의 트리에틸아민 (7.8 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃ 까지 가열하고, 5 일 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 AcOEt, 헥산 및 트리에틸아민 (40:60:0.5) 의 혼합 용액으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물을 백색 고체 (2.56 g) 로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.25 (5H, m), 7.08 (1H, s), 5.48 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.43 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.26 (1H, d, J = 10.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.30 (9H, s).
MS(ESI)m/z:330(M+H)+.
[참조 실시예 232]
(S)-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸]테트라히드로-2-옥사-5-아자시클로프로파 [c]펜탈렌-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[화학식 360]
디에틸 아연 (1M 헥산 용액, 22.3 ml) 의 디클로로메탄 (75 mL) 중 용액에, 디요오도메탄 (1.79 mL, 22.3 mmol) 를 -10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 동일한 온도에서 교반했다. (S)-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸]-5, 6-디히드로-4H- 푸로[3, 4-c] 피롤-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 디클로로메탄 중 용액을 -10℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 켄칭했다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 진공하 농축했다. 잔류물을 헥산 중 30% AcOEt 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (1.96 g) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.25 (5H, m), 5.54 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 5.5, 2.8 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.51 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.40 (1H, d, J = 10.1 Hz), 1.73-1.67 (1H, m), 1.58-1.53 (4H, m), 1.33 (9H, s).
MS(ESI)m/z:344(M + H)+
[참조 실시예 233]
[(S)-5-[(R)-1-페닐에틸]테트라히드로-2-옥사-5-아자시클로프로파[c] 펜탈렌-3a-일] 카르밤산 tert-부틸 에스테르
[화학식 361]
(S)-6-옥소-5-[(R)-1-페닐에틸]테트라히드로-2-옥사-5-아자시클로프로파[c]펜탈렌-3a-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (880 mg, 2.56 mmol) 의 디클로로메탄 (7 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (8 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하 제거해, 백색 고체 (800 mg) 를 수득했다.
1, 1'-카르보니비스-1H-이미다졸 (677 mg, 4.18 mmol) 을 백색 고체 (800 mg) 의 아세토니트릴 (15 ml) 중 용액에 -0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 실온으로 데웠다. 암모니아 기체를 반응 혼합물을 통해 30 분 동안 버블링하고, 용매를 진공하에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 디클로로메탄 중에서 녹이고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 (Na2SO4), 및 진공하 농축시켜, 백색 고체 (750 mg) 를 수득했다.
백색 고체 (120 mg) 의 tert-부탄올 (5 mL) 중 현탁액에, 납 테트라아세테이트 (558 mg, 1.26 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 로 5 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 디에틸 에테르 (50 mL) 로 희석하고, 탄산 수소나트륨 (1g) 을 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과해내었다. 여과물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에서 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조 (Na2SO4), 및 진공 하 농축했다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 취했다.
트리플루오로아세트산 (6 mL) 을 미정제 생성물의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하 제거 및 건조될 때까지 펌핑했다. 상기로 다음 단계로 내딛었다.
상기 물질의 톨루엔 (4 mL) 중 용액에, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드 (65% 톨루엔 용액, 600 μL, 2.0 mmol) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 60℃ 로 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5N 수성 NaOH 을 첨가한 다음, 1 시간 동안 교반했다. 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 건조 (Na2SO4), 및 진공 하 농축했다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음으로 진척시켰다.
디-tert-부틸 디카르보네이트 (163 mg) 를 미정제 생성물의 디클로로메탄 (6 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 헥산 중 25% AcOEt 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해, 표제 화합물 (140 mg) 을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.19 (5H, m), 4.92 (1H, s), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.98-3.85 (2H, m), 3.43 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.81-2.62 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (1H, d, J = 6.4 Hz), 0.91 (1H, t, J = 5.7 Hz).
MS(ESI)m/z:345(M + H)+.
[참조 실시예 234]
(S)-(테트라히드로-2-옥사-5-아자시클로프로파[c]펜탈렌-3a-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
[화학식 362]
[(S)-5-[(R)-1-페닐에틸] 테트라히드로-2-옥사-5-아자시클로프로파 [c]펜탈렌-3a-일] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (480 mg, 1.39 mmol) 를 디옥산 (10 ml) 중에 용해하고, 20% 팔라듐 히드록사이드 촉매 (탄소 상 20 wt.% Pd, 습; cat.) 를 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 3 일 동안 격렬하게 교반했다. 여과로써 촉매를 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 녹이고, 1N 수성 NaOH 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공하 제거하여, 미정제 표제 화합물을 백색 고체 (280 mg) 로서 수득했다.
MS(ESI)m/z:241(M + H)+.
[실시예 61]
7-[(3aS)-3a-아미노-5-아자-옥사테트라히드로시클로펜탈렌-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
[화학식 363]
6, 7-디플루오로-1-[(2S, 1R)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-디플루오로보론 착물 (361 mg, 1.00 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (5 ml) 중 용액에, (S)-(테트라히드로-2-옥사-5-아자시클로프로파 [c] 펜탈렌-3a-일) 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 1.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 ml, 3.54 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응 용액을 진공 하 농축하고, 농축물을 에탄올 및 물 (9:1) 의 혼합 용액 (150 ml) 중에서 용해했다. 트리에틸아민 (5 ml) 을 첨가한 후, 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류 했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 농축물을 AcOEt (100 ml x 2) 중에서 용해하고, 10% 수성 시트르산 (100 ml) 및 염수 (100 ml) 로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해버렸다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3 중 5% MeOH) 로 정제한 후, 잔류물을 빙 조 내 진한 염산 (5 ml) 중에서 용해하고, 수용액을 클로로포름 (50 ml x 3) 으로 세정했다. 수성 층에, 수산화나트륨 10 mol/1 수용액을 첨가해, pH 를 12.0 로 조절하고, 염기성 수용액을 염산으로 pH 7.4 로 조절했다. 용액을 클로로포름 (100 ml x 6) 으로 추출하고, 조합된 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류해내었다. 잔류물을 제조용 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올로부터의 재결정화로써 추가 정제한 다음 후속해서 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (135 mg) 을 담황색 침상 결정으로서 수득했다
mp: 189-191 ℃.
1H-NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ: 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.13-4.89 (1H, m), 4.17-4.01 (4H, m), 3.94 (1H, dd, J = 10.5, 2.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.64-3.47 (3H, m), 1.63-1.37 (3H, m), 1.02 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz).
분석; C21H21F2N3O5 1.25H2O 에 대한 계산치:C, 55.32;H, 5.20;N, 9.22;F, 8.33.실측치:C, 55.48;H, 5.12;N, 9.00;F, 8.61.
MS(ESI)m/z:434(M + H)+.
IR(ATR)ν: 3358, 3076, 2941, 2879, 1721, 1620, 1513, 1437, 1367, 1323, 1274cm-1.
[시험예 1]
본 발명의 화합물의 항균 활성을 Japanese Society of Chemotherapy 에 의해 명시된 표준 방법에 따라 측정했다. 그 결과를 MIC (μg/mL) 로 나타냈다 (표 2).
본 발명의 화합물의 MIC 값을 비교하기 위해, 표 2 는 또한 WO 02/40478 에 기술된 7-[3-(R)-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일]-8-시아노-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (대조 약물 1: 하기 화학식), 레보플록사신 (LVFX), 시프로플록사신 (CPFX), 및 목시플록사신 (MXFX) 의 MIC 의 값들을 나타냈다.
"Description of the Related Art" 의 섹션에 기술된 EP-A-343524 에서 구체적으로 예시되어 있는 화합물, 즉 하기 화학식으로 나타낸 화합물은 두 광학 이성질체 중 하나를 그의 7-위치 치환기로서 가진다:
[화학식 364]
본 발명자들은 그의 7-위치 치환기로서 고활성 이성질체인 (1S,5R)-1-아미노-3-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-일기를 가진 하기 화학식으로 나타낸 화합물을 합성했다:
[화학식 365]
화학식 365 로 나타낸 화합물은 정맥 투여 후 마우스 골수 소핵 시험에서의 소핵의 유도에 있어서 양성인 것으로 확인되었다. 즉, 상기 화합물이 유전독성 (genotoxic) 이 있음이 시사되었다. 또한, 화합물은 정맥 투여 후 마우스 광독성 시험에서 광독성에 대해서 양성인 것으로 발견되었다. 한편, 본 발명의 대표적인 화합물인 실시예 11 에서 기술된 화합물이 상기 두 시험에서는 음성인 것으로 발견되었다. 즉, 화합물은 유전독성이 약하고, 광독성이 없어 인간 의약으로서 매우 안전한 것임이 시사되었다.
[표 2]
Claims (46)
- 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 그의 염 또는 히드레이트:
[식 중, R1 은 수소 원자를 나타내고;R2 는 수소 원자를 나타내고;R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자를 나타내고;R5 는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;R6 및 R7 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져, 5- 또는 6-원 시클릭 구조를 형성해, 상기 시클릭 구조가 피롤리딘 고리와 함께 융합 시클릭 (바이시클릭) 구조를 형성하는 부분 구조를 나타내는데, 상기 5- 또는 6-원 시클릭 구조는 산소 원자를 고리 구성 원자로서 포함할 수 있고,R5 는 메틸렌기가 되어 R6 과 함께 취해져 3-원 융합 시클릭 구조 부분을 형성할 수 있고;Q 는 하기 화학식 (II) 로 나타낸 부분 구조를 나타냄:
[식 중,R8 은 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기, 시클로프로필기 또는 6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일기를 나타내고;R9 는 수소 원자를 나타내고;R10 은 수소 원자를 나타내고;R11 은 수소 원자 또는 아미노기를 나타내고;X1 은 불소 원자 또는 수소 원자를 나타내고;A1 은 하기 화학식 (III) 으로 나타낸 부분 구조를 나타내고:
[식 중, X2 는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 시아노기 또는 염소 원자를 나타내거나, 또는 Q 가 하기 화학식으로 나타낸 부분 구조를 나타내도록 X2 및 R8 이 이들의 모골격의 연결부와 함께 취해져 시클릭 구조를 형성함:
[식 중, Y0 은 메틸기 또는 플루오로메틸기이고, X1, R9, R10, R11 은 상기 정의한 바대로임]]. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물이 하기 화학식:
또는 하기 화학식:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 Q 는 제 1 항에서 정의한 바대로임]으로 나타낸 화합물인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물이 하기 화학식:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 Q 는 제 1 항에서 정의한 바대로임]으로 나타낸 화합물인, 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 히드레이트. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조가 산소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 고리인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조가 5- 또는 6-원 고리이고, 피롤리딘 고리와 융합되어 하기 화학식:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 Q 는 제 1 항에서 정의한 바대로임]으로 나타낸 시스-융합 바이시클릭 구조를 형성하는, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에서 R6 및 R7 이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 형성되는 시클릭 구조가 5- 또는 6-원 고리이고, 피롤리딘 고리와 융합되어 하기 화학식:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 Q 는 제 1 항에서 정의한 바대로임]으로 나타낸 트랜스-융합 바이시클릭 구조를 형성하는, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트. - 제 1 항에 있어서, X1 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 불소 원자인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 (III) 에서의 X2 가 메틸기 또는 메톡시기인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 제 1 항에 있어서, R8 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 제 1 항에 있어서, R8 이 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 입체화학적 단일 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 제 10 항에 있어서, R8 의 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기가 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 (1R,2S)-2-할로게노시클로프로필기인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 제 11 항에 있어서, R8 의 (1R,2S)-2-할로게노시클로프로필기가 화학식 (II) 로 나타낸 화학식 (I) 에서의 부분 구조 Q 에서 (1R,2S)-2-플루오로시클로프로필기인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물에서의 Q 가 하기 화학식:
[식 중, R9, R10, R11, 및 X1 은 제 1 항에서 정의한 바대로이고, Y0 은 메틸기 또는 플루오로메틸기임]으로 나타낸 화합물인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물에서의 Q 가 하기 화학식 (IV):
[식 중, R10 및 X1 은 제 1 항에서 정의한 바대로이고, Y0 은 메틸기임]로 나타낸 화합물인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트. - 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 로 나타낸 화합물이 입체화학적 단일 화합물인, 화합물, 그의 염 또는 히드레이트.
- 7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염 또는 그의 히드레이트.
- 7-[(1R,5S)-1-아미노-5-플루오로-3-아자바이시클로[3.3.0]옥탄-3-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염 또는 그의 히드레이트.
- 7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염 또는 그의 히드레이트.
- 7-[(1S,6S)-1-아미노-4-옥사-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염 또는 그의 히드레이트.
- 7-[(1S,6S)-1-아미노-8-아자-3-옥사바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염 또는 그의 히드레이트.
- 7-[(1S,6S)-1-아미노-3-옥사-8-아자바이시클로[4.3.0]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염 또는 그의 히드레이트.
- 7-[6-아미노-8-아자트리시클로[4.3.0.01,3]노난-8-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-일]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염 또는 그의 히드레이트.
- 하기인, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트:
- 하기 화학식:
을 갖는, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트. - 하기 화학식:
을 갖는, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트. - 하기 화학식:
을 갖는, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트. - 하기 화학식:
을 갖는, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트. - 하기 화학식:
을 갖는, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트. - 하기 화학식:
을 갖는, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트. - 하기 화학식:
을 갖는, 화합물, 그의 염 또는 그의 히드레이트. - 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 염 또는 히드레이트, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 의약으로서, 모낭염, 종기, 큰 종기(carbuncle), 단독(erysipelas), 연조직염, 림프관염, 생인손, 피부밑 농양, 땀샘염, 뭉친 여드름, 감염성 죽종, 직장주위농양, 유방염, 표재성 이차 감염, 후두인두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지확장증, 미만성범세기관지염, 만성 호흡 질환의 이차 감염, 폐렴, 깔때기콩팥염, 방광염, 전립샘염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 쓸개염, 쓸개관염, 시겔라증, 창자염, 부속기염, 자궁내감염, 바르톨린샘염, 눈꺼풀염, 다래끼, 눈물주머니염, 눈꺼풀판샘염, 각막궤양, 중이염, 굴염, 치주염, 치관주위염, 치성 염 (jaw inflammation), 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염 및 피부감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료용 의약.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 염 또는 히드레이트, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 항균제.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 염 또는 히드레이트, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 감염 치료제.
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