TWI409068B - 稠合經取代之胺基吡咯啶衍生物 - Google Patents

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Hiroaki Inagaki
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Kiyoshi Nakayama
Makoto Takemura
Kenichi Yoshida
Rie Miyauchi
Masatoshi Nagamochi
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Description

稠合經取代之胺基吡咯啶衍生物
本發明係關於有用於作為醫藥、獸醫藥、水產業用藥、或抗菌保存劑之喹啉酮化合物。
由於諾氟沙星(norfloxacin)之發現，具改良的抗菌活性及藥物動力學之喹啉酮合成抗菌劑(包括彼等具有吡啶并苯并 骨架)已被發展成對幾乎所有全身性感染有效之化學治療劑，且其多者現為臨床上使用(參見日本專利公開案No. 61-282382或日本專利公開案No. 63-45261，及Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, No.4, p.256 (2005))。
然而，近年來於臨床領域中對喹啉酮合成性抗菌劑具低敏感性之細菌之型式之數量已有增加傾向。例如，對非喹啉酮合成抗菌劑之藥物有抗藥性之細菌之型式的數量，其為所謂的抗多藥物細菌，諸如包括具對β-內醯胺抗生素為低敏感性之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)之革蘭氏陽性球菌(抗甲氧西林(methicillin)之金黃色葡萄球菌：MRSA)及肺炎球菌(抗盤尼西林肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia): PRSP)；及具對胺基糖苷抗菌劑為低敏感性之腸球菌(抗萬古黴素(vancomycin)之腸球菌：VRE)及亦具對喹啉酮合成抗菌劑為低敏感性之腸球菌已增加。由此等抗性革蘭氏陽性細菌引起之細菌感染已知通常為嚴重的(致死的)及難治療的。因此，於臨床領域中特別冀望對革蘭氏陽性球菌更有效的藥物(參見Drugs, Vol.66, No.6, p.751 (2005))。
另一方面，近年來創造的喹啉酮合成抗菌化合物具有高於彼等先前化合物之抗菌活性(參見日本專利公開案No. 2-231475或日本專利公開案No. 3-95176)。然而，基於先前喹啉酮合成抗菌劑未被觀察到的生理學及藥理學效果，許多具高抗菌活性之此等喹啉酮化合物會引起副作用。
喹啉酮合成抗菌劑之副作用之例包括通常被報告的副作用諸如與非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)合併使用之痙攣誘發、中樞作用(輕微中樞神經系統失調諸如搖擺、頭痛及失眠，及嚴重的副作用諸如致死痙攣之發作)、及光毒性(光敏感性)；以及最近揭示的副作用諸如肝毒性(嚴重過敏性肝炎)、心毒性(心電圖異常誘發致死性心率不整，觀察到QT或QTc延長)、延遲的藥物迸發(皮膚疹)、及血糖量異常(參見Hiroyuki Kobayashi (ed.),Clinical Application of New Quinolone Agents, Iyaku (Medicine and Drug)Journal Co., Ltd.; Drugs, Vol.62, No.1, p.13 (2002); Toxicology Letters, Vol. 127, p.269 (2002);Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005))；及International Journal of Antimicrobial Agents, Vol.23, No.5, p.421 (2004))。
近年來此等副作用中，心毒性之臨床發作為一特別問題。於一些市販喹啉酮合成抗菌劑(諸如葛巴弗沙辛(grepafloxacin)、史巴弗沙辛(sparfloxacin)、莫西弗沙辛(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、及吉米沙星(gemifloxacin))上顯著的QT或QTc延長被報告且一些嚴 重病況(心電圖異常誘發致死性心率不整)亦被報告。嚴重的副作用諸如伴隨肝臟移植之嚴重過敏性肝炎之發作(特瓦弗沙辛(trovafloxacin)：參見Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005))及包括致死性低血糖之血糖量異常(加替沙星：參見International Journal of Antimicrobial Agents, Vol.23, No.5, p.421 (2004))亦為臨床問題。此外，於臨床試驗中重複投與喹啉酮劑造成之延遲的藥物迸發(皮膚疹)(加替沙星：參見Clinical Infectious Diseases, Vol.41, p.1269 (2005))被報告。於此等情形，某些喹啉酮合成抗菌劑之投與已被限制，某些喹啉酮合成抗菌劑作為人類醫藥之發展及用途已被放棄。即，喹啉酮合成抗菌劑已被觀察其具有強抗菌活性，但於副作用方面則不足以適合作為醫藥。
因此，有更安全的喹啉酮合成抗菌劑用於作為人類醫藥之需求，僅具低副作用諸如與非類固醇抗發炎藥合併使用之痙攣誘發、中樞作用、及光毒性(光敏感性)，其為習知之副作用；以及心毒性、肝毒性、延遲的藥物迸發(皮膚疹)、及血糖量異常，其為近年來之臨床問題。因此，有發展概念上不同於習用化合物(具高抗菌活性但造成副作用，因此無法作為醫藥使用)之化合物之需求。即，有具強抗菌活性及高安全性兩者之喹啉酮化合物的需求(參見，The Japanese Journal for History of Pharmacy, Vol.38, No.2, p.161 (2003))。
喹啉酮合成抗菌劑之抗菌活性、藥物動力學及安全性已知受喹啉酮骨架之每一位置上的取代基結構的影響，尤其， 於7-位置(相當於吡啶并苯并 骨架之10-位置)之取代基的結構(例如參見Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, No.4, p.256 (2005))。
本發明化合物之特徵為於喹啉酮母骨架之7-位置上具有下式1代表之取代基：
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 如申請專利範圍第1項之定義。即，本發明化合物中7-位置取代基具有稠合雙環胺結構，其經由吡咯啶環與環形結構(R6 與R7 一起與其結合之碳原子形成者)之稠合所形成，且又此稠合雙環胺結構於橋頭位置上具有胺基。關於以具此結構之7-位置取代基取代之喹啉酮衍生物，已知有下列化合物。
例如，日本專利公開案No. 64-56673描述一種通式2所代表之吡啶酮羧酸衍生物：
其中R代表低級烷基、鹵代低級烷基、低級烯基、環烷基、或苯基，其可具有取代基；X代表氮原子或C-A，其中 A代表氫原子或鹵素原子；Y代表氫原子或鹵素原子；及Z代表下式3所表示之基：
其中R1 代表氫原子、低級烷氧基羰基、或醯基，其可經鹵素原子取代；R2 、R3 、R4 及R5 中之2者直接結合或透過低級烷基鏈以形成1環且R2 、R3 、R4 及R5 中之剩餘2者各代表氫原子；及n代表0或1，惟，當此等為彼此鍵結時，R2 及R3 為一鍵。於式2代表之化合物中之取代基等之定義不適用於本發明之化合物，儘管其使用相同符號。然而，日本專利公開案No. 64-56673並未具體揭示符合本發明之喹啉酮化合物，其中R4 及R5 於式3一起形成四至七員環且n=0。
EP-A-343524揭示通式4代表之吡啶酮羧酸抗菌劑：
其中R1 為氫、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、酮基、鹵素、或胺基，其可選擇以C1 -C4 烷基及/或C1 -C4 烷醯基取代；R2 為疊氮基、羥基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基羰基、 C1 -C4 烷醯基、或胺基，其可選擇以C1 -C4 烷基及/或C1 -C4 烷醯基取代；A為下式5代表之喹啉酮結構： ；R3 為氫或羧基保護基；R4 為C1 -C4 烷基、C2 -C5 烯基、C3 -C5 環烷基、單-或二-氟苯基、或5-或6-員雜環，其可選擇以鹵素及/或C1 -C4 烷基取代；R5 為氫、胺基、羥基、或C1 -C4 烷氧基；R6 為鹵素；X為CH-(C1 -C4 烷基)、C=CH2 、N-H、或N-(C1 -C4 烷基)；Z為CQ或N;Q為氫、C1 -C4 烷氧基、鹵素、C1 -C4 烷基、或氰基；m為0或1之整數；及n與p各為1至3之整數。然而，作為與本發明之化合物有關之特定化合物，EP-A-343524僅揭示下式6代表之喹啉酮羧酸衍生物，即，其中m為0，p為1之衍生物，且取代基R2 為雙環胺之橋頭位上的胺基：
此外，EP-A-343524並未揭示於1-位置上具有鹵代環丙基之化合物，此為本發明之化合物之典型例。EP-A-343524 揭示之式6代表之化合物中7-位置取代基之結構為(1R*,5S*)-構形。此化合物為所謂之順式-外消旋物，且EP-A-343524並未描述光學異構物之抗菌活性。又，EP-A-343524未描述所揭示化合物之安全性。作為人類醫藥於有效性及安全性方面以立體化學上單一的化合物為較佳。此外，式6代表之化合物於喹啉酮骨架8-位置上具有氟原子，如此被推測為高機率引起光毒性(光敏感性)的原因(例如參見Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol.33, p.683 (1994))。即，式6代表之化合物不被認為作為醫藥於人類中有效使用時具必要之充分安全性。European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.26, p.889 (1991)僅描述依據EP-A-343524之含量。
WO 95/21163揭示以雙環胺基取代之吡啶酮羧酸抗菌劑，其以下列通式7代表：
其中R1 及R2 為相同或相異，且各代表氫原子、低級烷基、或胺基-保護基；R3 及R4 為相同或相異且各代表氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、酮基、低級烷氧基、或低級烷基；n代表0或1之整數；R5 代表低級烷基、低級烯基、低級環烷基、苯基、或雜環基(此等可進一步被取代)；G代表C-E， 其中E代表氫原子或與R5 一起形成-S-SE (CH3 )-代表之交聯；T代表C-Z或氮原子，其中Z代表氫原子、鹵素原子、氰基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷基、或鹵代低級烷基或與R5 一起形成-O-CH2 -CH (CH3 )-代表之交聯；X代表氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、或可經保護之胺基；及D代表C-Y，其中Y代表氫原子或鹵素原子。然而，關於本發明之化合物，作為喹啉酮衍生物7-位置取代基中之雙環胺基，僅下式8代表之取代基，即，式7中R3 及R4 各為氫原子且n為0者被具體揭示：
又，WO 95/21163並未具體揭示稠合經取代胺基吡咯啶衍生物(雙環胺)(其為本發明特徵)，即式7代表之化合物中於雙環胺上取代基R3 及R4 之一者或二者具非氫原子之取代基。
WO 96/23782揭示通式9代表之經N1 -(鹵代環丙基)取代之吡啶酮羧酸衍生物：
其中X1 代表鹵素原子或氫原子；X2 代表鹵素原子；R1 代表氫原子、羥基、硫醇基、鹵代甲基、胺基、烷基、或烷氧基；R2 代表式10之一取代基：
其中R3 及R4 各代表氫原子或烷基且n代表1或2之整數；A代表式11之基：
其中X3 代表氫原子、鹵素原子、氰基、胺基、烷基、鹵代甲基、烷氧基、或鹵代甲氧基；及R代表氫原子、苯基、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、乙氧基羰基、氯基、二甲基胺基乙基、5-茚滿基、酞啶基、5-烷基-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-酮基丁基、烷基、烷氧基甲基、或苯基。於式9代表之化合物中之取代基等之定義不適用於本發明之化合物，儘管其使用相同符號。然而，關於本發明之化合物，作為喹啉酮衍生物之7-位置取代基之雙環胺基，僅下式12代表之取代基被具體揭示，即式10中n為2者：
又，WO 96/23782未揭示於雙環環上具非氫原子之取代基之1-胺基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷衍生物，其為本發明之化合物之特徵。
日本專利公開案No. 8-225567揭示通式13代表之喹啉酮-或萘啶酮(naphthylidone)-羧酸衍生物：
其中Q代表式14之喹啉酮結構：
其中X1 代表鹵素或硝基；X2 代表氫、鹵素、胺基、羥基、甲氧基等；A及D各代表N或C-R7 (其中R7 =H、F、OCH3 等)；R1 代表C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基等；R2 代表羥基、甲氧基、芐氧基等；R9 代表氫或C1 -C3 烷基；及R11 代表氫、甲基、或CH2 F；及T代表下式15：
其中B代表胺基、羥基等；及R6 代表氫或甲基。於式13代表之化合物中之取代基等之定義不適用於本發明之化合物，儘管其使用相同符號。然而，日本專利公開案No. 8-225567僅揭示下式16代表之化合物，諸如其中B為胺基之衍生物。
又，日本專利公開案No. 8-225567未描述與本發明有關之特定化合物。
 發明摘述
因此，本發明之一目標係提供感染用之喹啉酮合成抗菌劑及治療劑，其對革蘭氏陽性細菌具廣泛及強的抗菌活性，包括彼等對喹啉酮具低敏感性之細菌，及對革蘭氏陰性細菌具廣泛及強的抗菌活性，其亦具有高安全性。
本發明者們已對具有3-胺基吡咯啶基於喹啉酮化合物之7-位置上或其對應位置之化合物進行研究(例如，吡啶并苯并 化合物之10-位置)。本發明者們已發現具有下式17代表之稠合經取代胺基吡咯啶基取代基之喹啉酮衍生物：
其中於3-胺基吡咯啶基之3-及4-位置之取代基一起與其結合之碳原子形成4-至7員環形結構，其可含有雙鍵且可 含有氧原子或硫原子，此環形結構與吡咯啶環一起形成稠合環(雙環)結構，具有對革蘭氏陽性細菌之廣泛及強的抗菌活性，對有抗性的革蘭氏陽性球菌諸如對多種藥物包括喹啉酮有抗性的肺炎球菌及對革蘭氏陰性菌為顯著的。各種臨床前評估已顯現喹啉酮化合物不僅具有此等高抗菌活性，而且僅造成低或然性之喹啉抗菌劑的習知副作用諸如痙攣誘發及光毒性(光敏感性)且最近臨床上報告的副作用諸如心毒性(QT延長)、血糖量異常及延遲的藥物迸發。喹啉酮化合物顯示優異的口服吸收性及對器官之滲透性亦已變的清楚。此等結果為前述專利文件所揭示內容所完全未預期的。
最後，本發明者們已發現後述式(I)代表之喹啉酮化合物及其對應鹽類及水和物為具有作為醫藥之優異性質之喹啉酮合成抗菌劑，其具有高抗菌活性及安全性且亦展現絕佳的藥物動力學。此等發現導致本發明之完成。
具體而言，本發明提供下式(I)代表之化合物、鹽、或其水和物：
其中R1 代表氫原子；具1至6個碳原子之烷基；具3至6個碳原子之環烷基；或衍生自胺基酸、二肽或三肽的經取代羰基；該烷基可具有一或多個取代基選自羥基、胺基、 氰基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基、具1至6個碳原子之烷氧基組成之群，該環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、胺基、羥基、及鹵素原子組成之群；R2 代表氫原子、具1至6個碳原子之烷基、或具3至6個碳原子之環烷基，該烷基可具有一或多個取代基選自羥基、胺基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基、及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群，及該環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、胺基、羥基、及鹵素原子組成之群；R3 及R4 各自獨立代表氫原子或具1至6個碳原子之烷基，該烷基可具有一或多個取代基選自鹵素原子及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群；R5 代表氫原子、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、具2至6個碳原子之烯基、具2至6個碳原子之炔基、可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基，可具有取代基之具6至10個碳原子之芳基、或可具有取代基之雜芳基，該烷基、烯基、及炔基可為直鏈或分支，烷基可具有一或多個取代基選自羥基、胺基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基、及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群，烯基可具有一或多個取代基選自鹵素原子及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群；R6 及R7 一起與其結合之碳原子形成4-至7-員環形結構，環形結構意指與吡咯啶環一起形成稠合環(雙環)結構 之一部分結構，4-至7-員環形結構可含有雙鍵且可含有氧原子或硫原子作為環構成原子，R5 可為與R6 一起形成3-員稠合環形結構基團之亞甲基，及如上述形成之環可位於稠合環形(雙環)結構之其他部分，該4-至7-員環形結構可具有一或多個取代基選自可具有取代基之具1至6個碳原子之烷基、可具有取代基之具1至6個碳原子之烷氧基、可具有取代基之具2至6個碳原子之烯基、可具有取代基之具2至6個碳原子之炔基、可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基、可具有取代基之環外亞甲基、可具有取代基之螺烷基、可具有取代基之具6至10個碳原子之芳基、可具有取代基之雜芳基、可具有取代基之具1至6個碳原子之烷氧基亞胺基、鹵素原子、羥基、氰基、及羥基亞胺基組成之群；或2至5個碳原子之多亞甲基鏈可結合因而形成螺環形環系；及Q代表下式(II)代表之部分結構：
其中R8 代表具1至6個碳原子之烷基、具2至6個碳原子之烯基、經鹵素取代之具1至6個碳原子之烷基、可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基、可具有取代基之經鹵素取代之苯基、可具有取代基之經鹵素取代之雜芳基、具1至6個碳原子之烷氧基、或具1至6個碳原子之烷基胺基； R9 代表氫原子或具1至6個碳原子之烷硫基，或R9 及R8 一起與其結合之原子形成環形結構，該環形結構可含有硫原子作為環構成原子且可具有具1至6個碳原子之烷基或經鹵素取代之具1至6個碳原子之烷基作為取代基；R10 代表氫原子、苯基、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、乙氧基羰基、氯基、二甲基胺基乙基、5-茚滿基、酞啶基、5-烷基-2-氧代丁基、具1至6個碳原子之烷基、具2至7個碳原子之烷氧基甲基、或具1至6個碳原子之伸烷基與苯基形成之苯基烷基；R11 代表氫原子、胺基、羥基、硫醇基、鹵代甲基、或具1至6個碳原子之烷基，此胺基可具有一或二個取代基選自甲醯基、具1至6個碳原子之烷基、及具2至5個碳原子之醯基組成之群；X1 代表鹵素原子或氫原子；A1 代表氮原子或式(III)代表之部分結構：
其中X2 代表氫原子、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、氰基、鹵素原子、經鹵素取代之甲基、或鹵代甲氧基，或X2 及R8 一起與其母骨架之連接部份形成環形結構，該環形結構可含有氧原子、氮原子、或硫原子作為環構成原子，且可經可具有取代基之具1至6個碳原子之烷基所取代；及A2 及A3 各代表氮原子或碳原子，且A1 、A2 、A3 、R8 及與A2 及A3 結合之碳原子一起代表部分結構：>C=C (-A1 =)-N (-R8 )-或部分結構：>N-C (-A1 =)=C (-R8 )-本發明亦提供一種包含式(I)代表之化合物、其鹽或水和物作為活性成分之醫藥。
本發明另提供一種治療疾病之方法，其包含投與式(I)代表之化合物、其鹽或水和物。本發明又另提供式(I)代表之化合物、其鹽或水和物於生產醫藥之用途。
本發明可提供具有作為醫藥之優異性質之喹啉酮合成抗菌劑，其不僅對革蘭氏陰性菌具有強的抗菌活性，且對喹啉酮抗菌劑具有低敏感性之革蘭氏陽性球菌具有強的抗菌活性，且展現高安全性及優異的藥物動力學。
 較佳具體例之詳細說明
R1 代表氫原子、具1至6個碳原子之烷基、具3至6個碳原子之環烷基、或衍生自胺基酸、二肽或三肽的經取代羰基。烷基可具有一或多個取代基選自羥基、胺基、氰基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群，此環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、胺基、羥基及鹵素原子組成之群。
R2 代表氫原子、具1至6個碳原子之烷基、或具3至6個碳原子之環烷基。此烷基可具有一或多個取代基選自羥基、胺基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基及具1至 6個碳原子之烷氧基組成之群。此環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、胺基、羥基及鹵素原子組成之群。
當R1 或R2 為烷基，此烷基可為直鏈或分支，較佳為甲基、乙基、丙基或異丙基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
當R1 或R2 為具有羥基、胺基或氰基作為取代基之烷基時，此烷基可為直鏈或分支之具1至6個碳原子之烷基，且較佳為以取代基於烷基之末端碳原子上取代。具有羥基之烷基為適當之具多至3個碳原子之烷基且較佳為2-羥基乙基、2-羥基丙基、或3-羥基丙基。具有胺基之烷基為適當之具多至3個碳原子之烷基且較佳為2-胺基乙基、2-胺基丙基、或3-胺基丙基。具有氰基之烷基為適當之具2至4個碳原子之烷基且較佳為2-氰基乙基或2-氰基-2,2-二甲基乙基。
當R1 或R2 為具鹵素原子作為取代基之烷基，此烷基可為直鏈或分支之具1至6個碳原子之烷基且此鹵素原子較佳為氟原子。烷基可為經單氟取代至全氟取代。經鹵素取代之烷基之適當例包括單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。
當R1 或R2 為具烷硫基或烷氧基作為取代基之烷基，此烷基可為直鏈或分支且於烷硫基或烷氧基之烷基基團亦可為直鏈或分支。具烷硫基之烷基較佳為烷基硫甲基、烷基硫乙基或烷基硫丙基，且此烷硫基較佳具有1至3個碳原子。具烷硫基之烷基之更佳例包括甲基硫甲基、乙基硫甲基、及 甲基硫乙基。此具有烷氧基之烷基較佳為烷氧基甲基、烷氧基乙基、或烷氧基丙基，且此烷氧基較佳具有1至3個碳原子。具烷氧基之烷基之更佳例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、及甲氧基乙基。
當R1 或R2 為環烷基時，此環烷基較佳為環丙基或環丁基，且更佳為環丙基。此環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、胺基、羥基及鹵素原子組成之群。具體而言，此取代基較佳為甲基、乙基、胺基、羥基、氟原子或氯原子。
R1 及R2 之較佳組合為其中R1 選自氫原子、烷基、環烷基及衍生自胺基酸、二肽或三肽的經取代羰基，且R2 為氫。R1 及R2 之更佳組合為其中R1 選自氫原子、烷基及環烷基且R2 為氫。此烷基較佳為甲基或乙基，且特佳為甲基。此環烷基較佳為環丙基或環丁基，且特佳為環丙基。再更較佳組合為其中R1 及R2 兩者為氫原子或其中R1 及R2 之一者為氫原子且另一者為甲基、乙基、氟乙基、或環丙基。
喹啉酮衍生物中R1 為衍生自胺基酸、二肽或三肽的經取代羰基且R2 為氫原子者，係有用於作為前藥。胺基酸、二肽或三肽用於提供此前藥者為彼等形成R1 及R2 鍵結之羧基及胺基之間的胜肽鍵並於活體中裂解後形成游離胺化合物。用於提供此前藥之經取代羰基之例包括衍生自甘胺酸、丙胺酸及天冬胺酸之胺基酸之經取代羰基；甘胺酸、丙胺酸或天冬醯胺形成之二肽，諸如甘胺酸-甘胺酸、甘胺酸-丙胺酸及丙胺酸-丙胺酸；及甘胺酸、丙胺酸或天冬醯胺形成之 三肽，諸如甘胺酸-甘胺酸-丙胺酸及甘胺酸-丙胺酸-丙胺酸。
R3 及R4 獨立代表氫原子或具1至6個碳原子之烷基。烷基可具有一或多個取代基選自鹵素原子及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。
當R3 及R4 獨立為烷基，此烷基可為直鏈或分支，較佳為甲基、乙基、丙基或異丙基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
當R3 及R4 獨立為烷基，此取代基可為選自鹵素原子及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。此鹵素原子較佳為氟原子。此烷基可為經單氟取代至全氟取代。經鹵素取代之烷基之適當例包括單氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。具1至6個碳原子之烷氧基之較佳例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基及甲氧基乙基。當R3 及R4 獨立為經取代烷基，此基特佳為氟甲基。
R3 及R4 之較佳組合為其中R3 及R4 之一為氫原子且另一者為甲基或氟甲基。R3 及R4 之更佳組合為其中R3 及R4 兩者為氫原子。
R5 代表氫原子、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、具2至6個碳原子之烯基、具2至6個碳原子之炔基、可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基、可具有取代基之具6至10個碳原子之芳基、或可具有取代基之雜芳基。
當R5 為烷基、烯基或炔基，可為直鏈或分支。此烷基可具有一或多個取代基選自羥基、胺基、鹵素原子、具1至 6個碳原子之烷硫基及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。此烯基可具有一或多個取代基選自鹵素原子及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。
當R5 為鹵素原子，鹵素原子較佳為氟原子或氯原子，特佳為氟原子。
當R5 為具1至6個碳原子之烷基，此烷基較佳為甲基、乙基、丙基或異丙基。此烷基更佳為甲基或乙基，特佳為甲基。
烷基可具有一或多個取代基選自羥基、胺基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基、及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。
當羥基或胺基為烷基上之取代基，此取代基較佳為位於烷基之末端碳原子。具羥基之烷基較佳為羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、或3-羥基丙基。具胺基之烷基較佳為胺基甲基、2-胺基乙基、2-胺基丙基或3-胺基丙基。具羥基或胺基之烷基較佳為甲基或乙基，更佳為具羥基或胺基於甲基上之羥基甲基或胺基甲基。
當烷基具有鹵素原子作為取代基，此烷基可為直鏈或分支之具1至6個碳原子之烷基，更佳為甲基或乙基，特佳為甲基。此鹵素原子較佳為氟原子。此烷基可為經單氟取代至全氟取代。經鹵素取代之烷基之例包括單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基為特佳。
當烷基具有烷硫基或烷氧基作為取代基，此烷基可為直 鏈或分支且於烷硫基或烷氧基之烷基基團亦可為直鏈或分支。具烷硫基之烷基較佳為烷硫基甲基或烷硫基乙基，且此烷硫基較佳具有1或2個碳原子。具烷硫基之烷基之更佳例包括甲基硫甲基、乙基硫甲基及甲基硫乙基。具烷氧基之烷基較佳為烷氧基甲基或烷氧基乙基，且此烷氧基較佳具有1或2個碳原子。具烷氧基之烷基之更佳例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基及甲氧基乙基。此等中，甲硫基及甲氧基甲基為更較佳。
當R5 為具1至6個碳原子之烷氧基，此烷氧基較佳為具1至3個碳原子之烷氧基，具體而言，為甲氧基或乙氧基。
當R5 為具2至6個碳原子之烯基，此烯基較佳含有一雙鍵且此雙鍵之位置無特別限制。此烯基較佳為乙烯基、丙烯基或丁烯基，且特佳為例如乙烯基。
烯基可具有一或多個取代基選自鹵素原子及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。
鹵素原子較佳為氟原子。當烯基具有鹵素原子作為取代基，此烯基較佳為具2或3個碳原子之烯基，更佳為具氟原子之乙烯基，特佳為氟乙烯基。
當烯基具有烷氧基作為取代基，此烯基較佳具有2或3個碳原子。具烷氧基之烯基之例包括烷氧基乙烯基及烷氧基丙烯基。具體而言，甲氧基乙烯基及乙氧基乙烯基。甲氧基乙烯基為特佳。
當R5 為具2至6個碳原子之炔基，此炔基較佳含有一個參鍵且此參鍵可位於任何位置。此炔基較佳為乙炔基、丙 炔基或丁炔基，特佳為乙炔基。
當R5 為可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基，此環烷基較佳為環丙基或環丁基，更佳為環丙基。
此環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、苯基、鹵素原子、胺基及羥基組成之群。具體而言，此取代基較佳為甲基、乙基、苯基、氟原子或氯原子，更佳為甲基或氟原子。
當R5 為可具有取代基之具6至10個碳原子之芳基或可具有取代基之雜芳基，此雜芳基為5-員環或6-員環且可含1至4個任意雜原子選自氮原子、氧原子及硫原子，且此芳基或雜芳基可具有一或多個取代基選自鹵素原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、胺甲醯基、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、具2至6個碳原子之烷氧羰基、及具2至5個碳原子之醯基組成之群。此烷基、烷氧基、烷氧羰基或醯基可具有一或多個取代基選自鹵素原子、羥基及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。
於芳基或雜芳基上之取代基較佳為鹵素原子、胺基、羥基、氰基、羧基、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、或具2至6個碳原子之烷氧羰基。
作為較佳取代基之鹵素原子較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
作為較佳取代基之烷基可為直鏈或分支之具1至6個碳原子之烷基，例如為甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基，較佳為甲基或乙基。於此烷基之取代基較佳為鹵素原子，更 佳為氟原子。經鹵素取代之烷基之例包括氟甲基及三氟甲基。
作為較佳取代基之烷氧基較佳為具1至3個碳原子之烷氧基，具體而言，為甲氧基或乙氧基，特佳為甲氧基。於此烷氧基上之取代基較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。經鹵素取代之烷氧基之例包括三氟甲氧基。
作為較佳取代基之烷氧羰基較佳為具多至3個碳原子之烷氧羰基。此烷氧羰基之例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。於烷氧羰基上之取代基較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。經鹵素取代之烷氧羰基之例包括三氟甲氧基羰基。
R6 及R7 一起與其結合之碳原子形成4-至7-員環形結構，此環形結構代表與吡咯啶環一起形成稠合環形(雙環)結構之部分結構。於此方式中形成之4-至7-員環形結構基團可含有氧原子或硫原子作為環構成原子。此種稠合環形胺類以下式為代表：
其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如申請專利範圍第1項之定義；D1 、D2 、D3 、D4 及D5 各代表可具有取代基之碳原子、氧原子、或硫原子，惟，當2或多個D1 、D2 、D3 、D4 及D5 各為氧原子或硫原子，其中未連接之兩者同時為氧原子或硫原子，及硫原子可為經氧化硫原子諸如S=O或S (=O)2 ;Y 代表於此環上之取代基(後述)；及n代表0至3之整數。
當與其結合之碳原子一起時，R6 及R7 形成4-至7-員環形結構。此稠合環形胺之較佳例如下所列：
R6 及R7 與其結合之碳原子一起形成之4-至7-員環形結構可含有形成的環雙鍵作為組成結構。當環形結構含有此雙鍵作為組成結構，R6 (於吡咯啶環上取代之碳原子)及R5 之部分可一起形成雙鍵部份結構以與R7 一起形成5-至7-員環形結構，以下式代表之：
然而，雙鍵部份結構及R7 較佳形成5-或6-員環形結構。此雙環胺之較佳例如下所列：
4-至7-員環形結構可具有取代基選自可具有取代基之具1至6個碳原子之烷基、可具有取代基之具1至6個碳原子之烷氧基、可具有取代基之具2至6個碳原子之烯基、可具有取代基之具2至6個碳原子之炔基、可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基、可具有取代基之具3至6個碳原子之雜環烷基、可具有取代基之環外亞甲基、可具有取代基之螺烷基、可具有取代基之具6至10個碳原子之芳基、可具有取代基之雜芳基、鹵素原子、羥基、氰基、羥基亞胺基、及可具有取代基之具1至6個碳原子之烷氧基亞胺基組成之 群。
此可具有一起取代基之具1至6個碳原子之烷基可為直鏈或分支。此烷基之特定例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、經氟取代之第三丁基、羥基甲基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、甲氧基甲基、及2-甲氧基乙基。此烷基較佳為甲基、乙基、異丙基、氟甲基、2-氰基乙基、或甲氧基甲基。
可具有取代基之具1至6個碳原子之烷氧基可為衍生自前述烷基之烷氧基，較佳為具1至3個碳原子之烷氧基，具體而言，為甲氧基或乙氧基。
可具有取代基之具2至6個碳原子之烯基較佳含有一個雙鍵且此雙鍵之位置並未限制。此烯基較佳為乙烯基、丙烯基、或丁烯基。位於此烯基上之取代基較佳為鹵素原子或烷氧基，且此鹵素原子較佳為氟原子。此經取代之烯基之例包括氟乙烯基及甲氧基乙烯基。
可具有取代基之具2至6個碳原子之炔基較佳含有一個參鍵且此參鍵位置並未限制。此炔基較佳為乙炔基、丙炔基或丁炔基。較佳地，此炔基不具有非氫原子之取代基。
可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基較佳為環丙基或環丁基。此環烷基可以一或多個取代基取代，此取代基選自具1至6個碳原子之烷基、鹵素原子、胺基及羥基組成之群。具體而言，此取代基較佳為甲基、乙基、氟原子或氯原子。
可具有取代基之具3至6個碳原子之雜環烷基較佳為 氧雜丁環-3-基、硫氧雜丁環-3-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基。
可具有取代基之環外亞甲基較佳為不具有非氫原子之取代基者，此非氫原子之取代基較佳為胺基、氟原子、氯原子、甲硫基、或甲氧基。
可具有取代基之螺烷基較佳為螺環丙基或螺環丁基。此螺烷基由脂環組份構成且形成螺環形環系。此螺環烷基可以一或多個取代基取代，取代基選自具1至6個碳原子之烷基、鹵素原子、胺基及羥基組成之群。具體而言，此取代基較佳為甲基、乙基、氟原子氯原子。
當於4-至7-員環形結構上之取代基為可具有取代基之具6至10個碳原子之芳基或為可具有取代基之雜芳基，此雜芳基為5-或6-員環且可含有1至4個任意雜原子選自氮原子、氧原子及硫原子。芳基或雜芳基可具有一或多個取代基選自鹵素原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、胺甲醯基、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、具2至6個碳原子之烷氧羰基、及具2至5個碳原子之醯基(即2至5個碳原子之烷基羰基)組成之群。此烷基、烷氧基、烷氧羰基、或醯基可具有一或多個取代基選自鹵素原子、羥基及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群。於芳基或雜芳基上之取代基較佳為鹵素原子、胺基、羥基、氰基、羧基、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、或具2至6個碳原子之烷氧羰基。特佳之於芳基或雜芳基上之取代基包括氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、甲氧基、乙 氧基、甲氧基羰基及乙氧基羰基。
當此取代基為鹵素原子，此鹵素原子較佳為氟原子或氯原子，特佳為氟原子。
可具有取代基之具1至6個碳原子之烷氧基亞胺基的較佳例包括甲氧基亞胺基及乙氧基亞胺基。
前述取代基之較佳例包括甲基、乙基、氟甲基、2-氟乙基、甲氧基甲基、氰基乙基、甲氧基、環丙基、螺環丙基、苯基、唑基、氟原子、羥基、羥基亞胺基、及甲氧基亞胺基。此等中，甲基、氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基、氟原子、氰基乙基及甲氧基亞胺基為特佳。
結合以形成螺環形環系之多亞甲基鏈較佳為2或3個碳原子之一者，再更佳為具有2個碳原子者。
R5 可為與R6 一起形成3-員稠合環形結構之亞甲基，且此環形結構作成經由結合R6 及R7 成為三環形環系形成之稠合雙環形結構。此外，衍生自R5 及R6 之第三環系可位於衍生自R6 及R7 之稠合雙環系之另一部份中。換言之，位於7-位置之稠合雙環取代基可成為經併入環丙烷環於雙環形環結構之任何部分上之三-環形環系。
Q代表下式代表之部分結構：
其中A2 及A3 各代表氮原子或碳原子，及A1 、A2 、A3 、 R8 、及A2 與A3 一起鍵結之碳原子形成部分結構：>C=C (-A1 =)-N (-R8 )-或部分結構：>N-C (-A1 =)=C (-R8 )-其中">"意指有2個鍵結至氮原子或碳原子(下文相同)。Q較佳代表下式表示之稠合雜環環系部分結構： 或式：
其中R8 代表具1至6個碳原子之烷基、具2至6個碳原子之烯基、經鹵素取代之具1至6個碳原子之烷基、可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基、可具有取代基之經鹵素取代之苯基、可具有取代基之經鹵素取代之雜芳基、具1至6個碳原子之烷氧基、或具1至6個碳原子之烷基胺基。
當R8 為具1至6個碳原子之烷基，此烷基可為直鏈或分支。此烷基之特定例包括甲基、乙基、異丙基、第二丁基 及第三丁基。此等中，乙基及第三丁基為較佳。
當R8 為具2至6個碳原子之烯基，此烯基可為直鏈或分支。此烯基之較佳特定例包括乙烯基及異丙烯基。
當R8 為經鹵素取代之具1至6個碳原子之烷基，此烷基基團可為直鏈或分支。此烷基基團之特定例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。此等中，乙基及第三丁基為較佳。於此烷基上之鹵素原子取代基較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。經鹵素取代之烷基之例包括氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二甲基-2-氟乙基、1-甲基-1-(氟甲基)-2-氟乙基、及1,1-(二氟甲基)-2-氟乙基。此等中，2-氟乙基及1,1-二甲基-2-氟乙基為較佳。
當R8 為可具有取代基之具3至6個碳原子之環烷基，此環烷基之例包括環丙基、環丁基及環戊基。此等中，環丙基為較佳。於此環烷基上之取代基較佳為鹵素原子、甲基或苯基，更佳為鹵素原子。此鹵素原子較佳為氟原子或氯原子，特佳為氟原子。此取代基之數目可為1或2，但較佳為1。具體而言，可具有取代基之環烷基較佳為單氟環丙基，更佳為1,2-順式-2-氟環丙基，特佳為(1R,2S)-2-氟環丙基。
當R8 為可具有取代基之經鹵素取代之苯基，此鹵素原子較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。鹵素原子取代基之數目較佳為1或2。於經鹵素取代之苯基上之取代基較佳為胺基、羥基或甲基。此可具有取代基之經鹵素取代之苯基包括2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-氟苯基、及5-胺基-2,4-二氟 苯基。此等中，2,4-二氟苯基及5-胺基-2,4-二氟苯基為較佳。
當R8 為可具有取代基之經鹵素取代之雜芳基，此雜芳基可為5-或6-員之含一或多個雜原子的芳族雜環基，此雜環選自氮原子、硫原子及氧原子。此種雜芳基較佳為5-或6-員之含1或2個氮原子之含氮芳族雜環基。雜芳基之特定例包括吡啶基、嘧啶基、嗒基、咪唑基、噻唑基、及唑基。此等中，吡啶基為較佳。此鹵素原子較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。此鹵素原子之數目較佳為1或2個。於經鹵素取代之雜芳基上之取代基之較佳例包括胺基、羥基、及甲基。此種可具有取代基之經鹵素取代之雜芳基較佳為6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基。
當R8 為具1至6個碳原子之烷氧基，此烷氧基較佳為甲氧基。
當R8 為具1至6個碳原子之烷基胺基，此烷基胺基較佳為甲基胺基。
前述R8 較佳為環丙基或1,2-順式-2-氟環丙基，更佳為(1R,2S)-2-氟環丙基。
R9 代表氫原子或具1至6個碳原子之烷硫基。R9 及前述R8 可與母骨架之部分(包括R9 鍵結之碳原子及A2 ；下文同義)一起形成環形結構。於此方式形成之環可含有硫原子作為環構成原子，且可具有具1至6個碳原子之烷基或經鹵素取代之具1至6個碳原子之烷基作為取代基。此處形成之環可為4-至6-員環且可為飽和、部分飽和或未飽和。以此方式形成之稠合環結構可為以下式代表：
R10 代表氫原子、苯基、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、及乙氧基羰基、氯基、二甲基胺基乙基、5-茚滿基、酞啶基、5-烷基-2-氧代丁基、具1至6個碳原子之烷基、具2至7個碳原子之烷氧基甲基、或由具1至6個碳原子之伸烷基及苯基形成之苯基烷基。
R10 較佳為氫原子。
R11 代表氫原子、胺基、羥基、硫醇基、鹵代甲基、或具1至6個碳原子之烷基。此胺基可具有一或二個取代基選自甲醯基、具1至6個碳原子之烷基、及具2至5個碳原子之醯基組成之群。
當R11 為具1至6個碳原子之烷基，此烷基可為直鏈或分支且較佳為甲基、乙基、丙基或異丙基，特佳為甲基。
當R11 為鹵代甲基，此鹵素原子較佳為氟原子且鹵素原子數可為1至3。
當R11 為胺基、羥基或硫醇基，此基可經通常使用之保護基保護。
此種保護基之例包括(經取代)烷氧羰基諸如第三丁氧基羰基及2,2,2-三氯乙氧基羰基；(經取代)芳烷氧基羰基諸如芐氧基羰基、p-甲氧基芐氧基羰基、及p-硝基芐氧基羰 基；(經取代)醯基諸如乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、及芐醯基；(經取代)烷基或(經取代)芳烷基諸如第三丁基、芐基、p-硝基芐基、p-甲氧基芐基、及三苯基甲基；(經取代)醚類諸如甲氧基甲基、第三丁氧基甲基、四氫吡喃基、及2,2,2-三氯乙氧基甲基；及經(烷基-及/或芳烷基-)取代之矽烷基諸如三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、及第三丁基二苯基矽烷基。具取代基之化合物經此種保護基保護者作為製造中間物為特佳。
前述例中，R11 較佳為氫原子、胺基、羥基或甲基，特佳為氫原子或胺基。
X1 代表鹵素原子或氫原子。鹵素原子較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。X1 較佳為氟原子或氫原子。
A1 代表氮原子或式(III)代表之部分結構：
其中X2 代表氫原子、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、氰基、鹵素原子、經鹵素取代之甲基、或鹵代甲氧基，X2 及R8 可一起與其母骨架之連接部份(包括X鍵結之碳原子及A2 )形成環形結構，於此方式形成之環可含有氧原子、氮原子、或硫原子作為環構成原子，及此環可以可具有取代基之具1至6個碳原子之烷基取代。
當A1 為式(III)代表之部分結構且X2 為具1至6個碳原子之烷基，此烷基可為直鏈或分支，較佳為甲基、乙基、 丙基或異丙基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
當X2 為具1至6個碳原子之烷氧基，此烷氧基可為衍生自前述烷基之烷氧基。此烷氧基較佳為具1至3個碳原子之烷氧基，特佳為甲氧基。
當X2 為鹵素原子，此鹵素原子較佳為氟原子或氯原子。當前述R11 為氫原子，X2 較佳為氯原子；當R11 為胺基、羥基、或甲基，X2 較佳為氟原子。
當X2 為經鹵素取代之甲基，此鹵素原子較佳為氟原子。經鹵素取代之甲基之較佳例包括氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
當X2 為鹵代甲氧基，此鹵素原子較佳如前述情形為氟原子。鹵代甲氧基之特定例包括氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。此等中，二氟甲氧基為較佳。
當A1 為式(III)代表之部份結構，X2 及R8 可形成環形結構，包括喹啉酮骨架之部分[鍵結X2 之碳原子，鍵結R8 之A2 (此處A2 為氮原子或碳原子)，及鍵結碳原子及A2 之此骨架環碳原子]。此處形成之環較佳為5-至7-員環且可為飽和或未飽和。此環形結構可含有氧原子、氮原子、或硫原子，且可經描述於X2 之具1至6個碳原子之烷基或鹵代甲基取代。以此方式形成之稠合環結構可以下式代表之：
當A1 為式(III)代表之部分結構且取代基X2 不形成環形結構，X2 較佳為甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、或氯原子，特佳為甲基、甲氧基、二氟甲氧基、或氰基，此種取代基為特佳，當A為下式代表之部分結構：
此外，此種取代基為更特佳，當Q為下式代表之部分結構1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸 骨架：
當A1 為式(III)代表之部分結構且取代基X2 形成環形結構，較佳形成2,3-二氫-3-甲基(或氟甲基)-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸骨架。下式代表之3-(S)-甲基吡啶并苯并 骨架(Y0 之化合物為甲基)為特佳：
本發明之化合物特徵在於喹啉酮骨架之7-位置(或其對應位置)具有下式代表之結構之取代基：
具體而言，本發明化合物之取代基於對應吡咯啶基之3- 位置上具有胺基，且取代基R7 位於以胺碁取代之碳原子上，及取代基R6 位於相當於吡咯啶基之4-位置上，此兩者一起與其結合之碳原子一起形成4-至7-員環形結構。即，本發明化合物之取代基為稠合經取代之胺基吡咯啶結構，其中此環形結構一起與吡咯啶環形成下式代表之稠合環形(雙環)結構，其中此稠合環形結構於橋頭位以胺基取代如下：
又，本發明化合物之取代基具下式代表之環形結構，其中取代基R6 及R7 一起與其結合之碳原子形成之環形結構為5-或6-員環，且R5 及R6 一起形成雙鍵部分結構如下：
此雙環胺基含有非對稱碳原子及產生立體異構物(光學異構物)。此立體異構物現將描述如下。又，關於橋頭位以胺基取代者有下列兩種：
此處，下列結構中胺基為β-構形者為較佳：
又，當取代基R5 及R6 不一起形成雙鍵，關於非對稱碳原子以R5 取代者有下列4種：
典型地，結構1較結構2為佳且結構3較結構4為佳；然而，哪一結構較佳則端視取代基R5 之結構而定。典型地，結構1較結構3為佳，當取代基R6 及R7 形成4-員環時，且結構3較結構1更佳，當取代基R6 及R7 形成6-員環；然而，哪一結構較佳則端視取代基R6 及R7 形成之環之大小而定。 本發明包括所有前述型式。
較佳母骨架列於下文，例如，於7-位置(或其對應位置)上具前述取代基之喹啉酮羧酸(或吡啶并苯并 羧酸)基礎骨架：
於7-位置(或其對應位置)之取代基之較佳例如下所列：(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；(1S,5S,6R)-1-胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；(1S,5S,6S)-1-胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；(1S,5S)-1-胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；(1S,5R,6R)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；(1S,5R,6S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；(1S,5R,6R)-1-胺基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；(1S,5R,6S)-1-胺基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基；螺[(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-6,1'-環丙烷]-3-基；(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基；(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基；(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基；(1R,5R)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基；(1S,5R,6S)-1-胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基；(1S,5R)-1-胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷 -3-基；(1S,5R,7S)-1-胺基-7-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基；(1S,5R,7R)-1-胺基-7-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基；(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-3-基；(1S,5R)-1-胺基-7-甲基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-3-基；(1S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-3-基；(1S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-3-基；(1R,5R)-1-胺基-3-氧雜-5-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-5-基；(1R,5S)-1-胺基-3-氧雜-5-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-5-基；(1R,5R)-1-胺基-4-氧雜-5-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-5-基；(1R,5S)-1-胺基-4-氧雜-5-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-5-基；6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷-8-基；(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3-基；(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3-基；(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬-7-烯-3-基；(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬-8-烯-3-基； (1S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬-5-烯-3-基；(1R,6S)-1-胺基-5-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基；(1S,6S)-1-胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基；及(1S,6S)-1-胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基。
於7-位置(或其對應位置)之取代基之更佳例如下所列：
因此，本發明之較佳化合物各具有上列示例之以上述例示之7-位置取代基取代之喹啉酮羧基骨架(例示母骨架與例示取代基之組合)。於上式中，吡咯啶環上3-位置(或其對應位置)經胺基取代之構形較佳為β-構形。3-位置(或其對應位置)之絕對構形可為3S或3R，依據4-位置取代基之型式。本發明之化合物較佳為立體化學上單一。
其可為鹽類或水和物形式之本發明化合物之較佳例如下：7-[(1S,5R,6R)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚 烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5R,6S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5R,6S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[(1S,5R,6S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸；7-[(1S,5R,6S)-1-胺基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5R,6S)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[(1S,5R,6S)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸；7-[(1S,5S,6R)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5S,6R)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0] 庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[(1S,5S,6R)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸；7-[(1S,5S,6S)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5S,6S)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[(1S,5S,6S)-1-胺基-3-氮雜雙環-6-氟雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸；7-[(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[(1R,5S)-1-胺基-3-氮雜-5-氟雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸；7-[(1R,5S)-1-胺基-3-氮雜-5-氟雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1R,5S)-1-胺基-3-氮雜-5-氟雙環并[3.3.0]辛烷-3- 基]-8-氰基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1R,5S)-1-胺基-3-氮雜-5-氟雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1R,5S)-1-胺基-3-氮雜-5-氟雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1R,5S)-1-胺基-3-氮雜-5-氯雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1R,5S)-1-胺基-3-氮雜-5-氯雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-3-基]-6- 氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S)-1-胺基-5-甲基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷-8-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸；7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷-8-基]-8-氰基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3-基]-8-氰基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基1-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3- 基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[(1S,5S)-1-胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸；7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜-3-氧雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜-3-氧雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-8-氰基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜-3-氧雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸；7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜-3-氧雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸；10-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜-3-氧雜-雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸。
接著，描述關於本發明化合物之喹啉酮骨架之7-位置 (或其對應位置)上的取代基。具體而言，此取代基於對應吡咯啶基3-位置之位置上具胺基，且於以胺基取代之碳原子上的取代基R7 及對應吡咯啶基4-位置之位置上的取代基R6 一起與其結合之碳原子形成4-至7-員環形結構。更具體而言，此取代基為稠合經取代胺基吡咯啶衍生物，其中此環形結構與吡咯啶環形成下式代表之稠合環形(雙環)結構，其中此稠合環形結構於橋頭位以胺基取代：
又，此取代基為具下式代表之環形結構之稠合經取代之胺基吡咯啶基取代基，其中取代基R6 及R7 與其鍵結之碳原子一起形成之環形結構為5-或6-員環，且R5 及R6 一起形成雙鍵部分結構：
本發明較佳化合物，其可為鹽或水和物之型式，例示如下：[1]式(I)代表之化合物，其中其為下式代表之化合 物： 或下式：
[2]式(I)代表之化合物，其中其為下式代表之化合物：
[3]化合物，其中於式(I)代表之化合物中以式(II)代表之Q具有下式代表之結構： 或下式：
[4]化合物，其中於式(I)代表之化合物中式(II)代表之Q具有下式代表之結構：
[5]化合物，其中於式(I)之R1 及R2 各為氫原子。
[6]化合物，其中式(I)中R1 及R2 之一者為氫原子，另一者為取代基選自甲基、乙基、異丙基、氟乙基、氰基乙基、環丙基、及環丁基。
[7]化合物，其中式(I)中R3 及R4 各為氫原子。
[8]化合物，其中式(I)中R5 為氫原子、氟原子、氯 原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、苯基、或唑-2-基。
[9]化合物，其中式(I)中R6 及R7 與其結合之碳原子一起形成之環形結構為可經一或多個取代基取代之4-員環。
[10]化合物，其中式(I)中R6 及R7 與其結合之碳原子一起形成之環形結構為可經一或多個取代基取代之5-或6-員環。
[11]化合物，其中式(I)中R6 及R7 與其結合之碳原子一起形成之環形結構為可經一或多個取代基取代之含雙鍵作為構成結構之5-或6-員環。
[12]化合物，其中式(I)中R6 及R7 與其結合之碳原子一起形成之環形結構為可經一或多個取代基取代之含氧原子作為構成原子之5-或6-員環。
[13]化合物，其中式(I)中R6 及R7 與其結合之碳原子一起形成之環形結構為5-或6-員環且與吡咯啶環稠合形成下式代表之順式稠合的雙環形結構：
[14]化合物，其中式(I)中R6 及R7 與其結合之碳原 子一起形成之環形結構為5-或6-員環且與吡咯啶環稠合形成下式代表之反式稠合的雙環形結構：
[15]化合物，其中式(I)中R6 及R7 與其結合之碳原子一起形成之環形結構為5-或6-員環，R5 及R6 一起形成雙鍵部分結構，及生成的環形結構以下式代表之：
[16]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q之X1 為氫原子或氟原子。
[17]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q之X1 為氟原子。
[18]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構之A1 為氮原子。
[19]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q中A1 為以式(III)代表之部分結構。
[20]化合物，其中式(III)之X2 為甲基、乙基、甲氧 基、二氟甲氧基、氰基、或氯原子。
[21]化合物，其中式(III)之X2 為甲基或甲氧基。
[22]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q之R8 為1,2-順式-2-鹵代環丙基。
[23]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q之R8 為立體化學上單一之1,2-順式-2-鹵代環丙基。
[24]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q中R8 之1,2-順式-2-鹵代環丙基為(1R,2S)-2-鹵代環丙基。
[25]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q中R8 之(1R,2S)-2-鹵代環丙基為(1R,2S)-2-氟環丙基。
[26]化合物，其中式(I)代表之化合物中Q為下式代表之化合物：
其中Y0 為甲基或氟甲基。
[27]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q中R9 為氫原子。
[28]化合物，其中式(I)代表之化合物中Q為下式(IV)代表之化合物：
其中Y0 為甲基或氟甲基。
[29]化合物，其中式(IV)中之Y0 為甲基。
[30]化合物，其中式(II)代表之式(I)中部分結構Q中R10 為氫原子。
[31]化合物，其中式(I)代表之化合物為立體化學上單一的化合物。
導入取代基至喹啉酮母骨架為必須的吡咯啶化合物之合成描述於下文。合成此稠合經取代胺基吡咯啶衍生物有數種可能的方法。本發明者們實行之代表性合成法之數例將摘述於下(細節被描述於“實施例”一節中的參考例)。然而，合成本發明稠合經取代胺基吡咯啶衍生物之方法並未限於此。
使用下列圖解代表之1,3-偶極環加成反應，本發明者們已合成重要的合成中間物，以經β-電子抽出基取代的α,β-未飽和環形或非環形化合物及甲亞胺內鎓作為反應單元，並透過適當的反應步驟合成此稠合經取代胺基吡咯啶衍生物：
於此圖解中，EWG為一電子-抽出基；PG為胺基-保護基；R31 、R41 、R51、 R61 、及R71 各為氫原子或適於中間物之取代基；及R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Y、及n如上定義。
於此反應中使用之經β-電子抽出基取代的α,β-未飽和化合物可為環形或非環形。此雙環吡咯啶衍生物可以一步驟由環形化合物合成。藉由使適當的合成中間物經歷適當環化或閉環反應諸如以碳陰離子之親核反應的碳-碳鍵形成反應或碳-氧(或硫)鍵形成反應，可轉化非環形化合物成為雙環吡咯啶衍生物；以分子內Mitsunobu反應之醚(或硫醚)環形成反應；被稱為內酯或內醯胺形成反應之環形酯化或環形醯胺化；分子內縮合閉環反應諸如醛醇縮合、Dieckmann縮合、偶姻縮合、Wittig縮合或Reformatsky反應；閉環易位反應(RCM);Diels-Alder反應；去氧(deoxygenation)偶合環化反應諸如McMurry反應；游離基環化反應；使用金屬錯合物之偶合閉環反應；或光環化反應。
又，於上列反應中使用之經β-電子抽出基取代之α,β-未飽和化合物之電子-抽出基(EWG)可被轉化成胺基或以適當保護基保護之胺基，於1或數個步驟。此等基之例包括酯基、氰基、醯基、胺甲醯基、羧基及硝基。於經水解轉化成羧基(羧酸)後之Curtius重排反應可轉化酯基或氰基成胺 衍生物。轉化成胺甲醯基後之Hofmann重排反應可轉化氰基或羧基為胺衍生物。轉化成羥基亞胺基後以Beckmann重排反應等可轉化醯基為胺衍生物。硝基可經還原被轉化成胺衍生物。
於另一方面，於此反應中使用作為反應單元之甲亞胺內鎓可經由添加催化量之三氟乙酸或催化量之氟化銀至作為試劑之N-芐基-N-(甲氧基甲基)三甲基矽烷基甲基胺而被製造，例如[參見Journal of Organic Chemistry, Vol.52, No.2, p.235 (1987)]。於上述反應式中於甲亞胺內鎓之PG代表適當的胺基-保護基。於製造甲亞胺內鎓之前述試劑中此保護基為芐基，但可以光學活性1-苯基乙基作為較佳例。於後步驟中胺基-保護基及轉化電子-抽出基所製造的胺基-保護基(PG)可為相同或相異；此保護基可適當地選自胺基一般使用的保護基，只要其不影響反應即可，例如，不會抑制每一反應步驟，且之後可容易地被去保護。
其次，描述光學活性物質之合成。光學活性物質可經適當中間物之光學解析而被合成，例如，光學解析之特定例包括使用對掌管柱之HPLC解析及適當中間物用之非對稱異構物鹽優先結晶化；及結合對掌單元至適當中間物以轉化中間物為非對稱異構物之方法，然後使用適當分離技術諸如矽膠色層分析分離此非對稱異構物，並移除對掌單元以轉化此非對稱異構物為光學活性物質。亦可由對掌建構團(chiral building block)做為起始材料合成光學活性物質。具體而言，光學活性環加成可使用由具非對稱單元(例如，非對稱 官能基諸如1-基、(2'S)-菠烷-10,2-磺內醯胺(sultam)基、或(S)-4-芐基-2-唑啶酮基)之親偶極的對映選擇性1,3-偶極環加成反應而獲得；使用分子中具非對稱單元(例如，(1R)-1-苯基乙基)之甲亞胺內鎓之對映選擇性1,3-偶極環加成反應而獲得；或使用非對稱親偶極及非對稱甲亞胺內鎓兩者之非對映選擇性1,3-偶極環加成反應而獲得[參見Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1, p.1076 (2002)]。又，光學活性環加成物可經由使用作為催化劑之非對稱金屬錯合物或鹽之非對稱1,3-偶極環加成反應而獲得[參見Angewandte Chemie International Edition, Vol.44, p.6272 (2005)]。
本發明者們完成之稠合經取代胺基吡咯啶衍生物之合成，使用作為關鍵反應之1,3-偶極環加成反應，以經β-電子-抽出基取代之α,β-未飽和化合物及甲亞胺內鎓作為反應單元，以1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物之合成作為一例而更具體描述：
於上列圖解中，Boc代表第三丁氧基羰基且Cbz代表芐氧基羰基，惟，此等取代基可為相同或相異於胺基一般使用的保護基；及R12 代表具1至6個碳原子之烷基。
步驟1為合成1-烷氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物(為使用1-環戊烯-1-酯及甲亞胺內鎓作為反應單元之1,3-偶極環加成反應之稠合經取代吡咯啶衍生物)之步驟。經由添加催化量之三氟乙酸或催化量之氟化銀至N-芐基-N-(甲氧基甲基)三甲基矽烷基甲基胺作為試劑而製造甲亞胺內鎓反應單元，例如，如上所述。此反應溶劑可為不會抑制甲亞胺內鎓及1,3-偶極環加成反應產生之任何溶 劑，但較佳為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。此反應可於-20℃至溶劑反流溫度下進行，但較佳於室溫至溶劑反流溫度。
步驟2為轉化3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環之3-位置上的芐基為保護基之步驟。進行此步驟以便容易地提取，且純化1-位置酯水解後產生之羧酸衍生物(無芐基之轉化，胺基酸衍生物被形成且分離及純化可能困難)。此3-位置保護基較佳為一般可與1-位置羧酸轉化後產生之1-位置胺基之保護基的去保護步驟區別的保護基，但可相同於1-位置胺基之保護基。此3-位置保護基較佳為芐氧基羰基或第三丁氧基羰基，特佳為芐氧基羰基。芐氧基羰基化反應通常以von Braun反應(使用於溶劑諸如二氯甲烷之芐基氯甲酸酯)直接轉化進行；或經由使用催化劑諸如鈀-碳之催化性水解後於鹼存在下將芐基氯甲酸酯於適當溶劑中反應。
步驟3為水解3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環之1-位置上的酯之步驟。此酯為具1至6個碳原子之烷基酯，較佳為甲基酯、乙基酯、或第三丁基酯。此水解反應可以通常方法進行，使用不會影響3-位置保護基之鹼或酸。於甲基酯或乙基酯之水解中，此酯與於乙醇或水之鹼溶液諸如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、或氫氧化鋇溶液反應，然後以不會影響3-位置保護基之適當酸作成酸性，經分離及純化。於適當溶劑中水解此第三丁基酯，其中可於酸性條件或酸催化劑下溶解此酯。較佳酸類包括氫氯酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸及p-甲苯磺酸。
步驟4為轉化3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環之1-位置上的 羧酸為胺之步驟。此步驟通常以由羧酸至胺之重排反應進行，例如，當此重排反應為Curtius重排反應，轉化此羧酸為醯基疊氮，於適當溶劑中諸如甲苯，使用試劑諸如鈉疊氮基、三甲基矽烷基疊氮基、或二苯基磷醯基疊氮基(DPPA)，然後加熱反應溶液以形成異氰酸酯，使用氫氯酸等之水解將此異氰酸酯轉化為胺。
步驟5為保護1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環之1-位置上的胺基之步驟；然而，隨後步驟可於無此保護下進行。1-位置胺基之保護基可為通常使用的胺基-保護基，但較佳為與去保護步驟中之3-位置保護基可區別之保護基。此保護基之特定例包括第三丁氧基羰基、乙醯基及三氟乙醯基。本發明者們已選擇第三丁氧基羰基。
步驟4及5可使用適當溶劑經重排反應於一步驟中進行，例如，1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物可使用二苯基磷醯基疊氮基(DPPA)於第三丁基醇之Curtius重排反應製備。
步驟6為1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物之光學解析步驟。此步驟可使用適當對掌管柱以HPLC解析進行。此光學解析之結果，已發現衍生自1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物之生成的具正型光學旋轉的對映異構物之喹啉羧酸衍生物，其抗菌活性優於衍生自生成的具負型光學旋轉之對映異構物的喹啉羧酸衍生物(參見"實施例"一節)。本發明者們已選擇第三丁氧基羰基作為1-位置胺基之保護基；然而，即使當1-位置胺基未被保護或以非第三丁氧 基羰基之保護基保護時，亦可能進行光學解析。例如，當1-位置胺基未被保護或以保護基保護，諸如芐基或第三丁基(於此情況中經保護胺基為基本的)，亦可能進行一種轉化適當光學活性酸為非對稱異構物鹽之方法，優先選擇結晶化此非對稱異構物鹽，除了使用適當對掌管柱之HPLC光學解析之外。於此情形，光學活性1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物可經由轉化此優先選擇結晶化非對稱異構物鹽為游離基而獲得。又，當此1-位置胺基未被保護，使用結合對掌單元以轉化此衍生物為非對稱異構物，然後使用適當分離技術諸如矽膠色層分析分離此非對稱異構物，及移除此對掌單元以轉化此非對稱異構物為光學活性物質之方法為可能的。
本發明者們已描述此步驟中之特定光學解析法；然而，當適當合成中間物可被光學解析，如上所述此中間物可被適當選擇及經光學解析。
步驟7為1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物之3-位置去保護步驟。此去保護反應可於任何不改變其他官能基及構形的條件下進行。因此，由於本發明化合物有關之1-位置保護基為芐氧基羰基，此去保護反應於通常使用之去保護條件下進行，例如，於使用催化劑諸如鈀-碳之條件下，或經使用甲酸銨於質子極性溶劑之催化性氫解反應。當3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物於分子中具一碳-碳未飽和鍵，此去保護必須以維持碳-碳未飽和鍵下進行。因此，由於與本發明化合物有關之3-位置保護基為芐氧基羰基，此去 保護可於強酸條件(例如，氫溴酸，乙酸、三氟乙酸、或三氟甲烷磺酸-三氟乙酸)下維持碳-碳未飽和鍵於3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環上進行，例如藉由使用鈉-液體氨(Birch還原條件)、或藉由使用氫氧化鋇。
又，本發明化合物之稠合經取代胺基吡咯啶衍生物可由對掌吡咯啶衍生物作為起始材料而被合成。於合成中使用之下列合成中間物例如為所謂的對掌建構團。可用於作為中間物之對掌吡咯啶衍生物並未限於下列化合物。
[Journal of Medicinal Chemistry, Vol.30, No.10, p.1171(1987); WO 94/14794; Tetrahedron, Vol.61,No.23, p.5465 (2005); Tetrahedron Asymmetry, Vol.15, No.20, p.3249 (2004)]。
此對掌吡咯啶衍生物於適當數目之步驟中可被轉化為本發明化合物之雙環吡咯啶衍生物。例如，經由導入適當取代基至於吡咯啶環之3-及4-位置上、然後進行適當同系物化反應或官能基轉化，及進行環化(閉環)反應可將對掌吡咯啶衍生物轉化為稠合經取代胺基吡咯啶衍生物。為此轉化之重要步驟之於適當合成中間物之環化(閉環)反應之例包括以碳陰離子之親核性反應的碳-碳鍵形成反應或碳-氧(或硫)鍵形成反應；經分子內Mitsunobu反應的醚(或硫醚) 環形成反應；稱為內酯或內醯胺形成反應之環酯化或環醯胺化；分子內縮合閉環反應，諸如醇醛縮合、Dieckmann縮合、偶姻縮合、Wittig縮合、或Reformatsky反應；去氧偶合環化反應諸如McMurry反應；閉環易位反應(RCM)；Diels-Alder反應；基環化反應；使用金屬錯合物之偶合閉環反應；及光環化反應。
本發明者們使用對掌吡咯啶衍生物作為重要中間物進行稠合經取代胺基吡咯啶衍生物之合成，以(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物之合成作為一例以更具體描述。本發明者們已選擇第三丁氧基羰基作為1-位置胺基團之保護基；然而，此1-位置胺基之保護基可為不會有影響之非為第三丁氧基羰基之保護基，例如，不會抑制各反應步驟且可容易被去保護，此保護基可相同於3-位置保護基。於下列例中，1-位置保護基為(1R)-1-苯基乙基：
於上列圖解中，Boc代表第三丁氧基羰基。
步驟8為烯丙基化吡咯啶環之3-位置(此酯之α-位置)之步驟。通常於鹼存在下使用烯丙基鹵化物諸如烯丙基溴作為烯丙基化劑進行步驟8。此鹼之例包括碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、金屬鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、鋰二異丙基醯胺(LDA)、及鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺。反應溶劑之例包括四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、及其混合溶劑。反應完成後，可以矽膠色層分析等分離及純化此烯丙基化之化合物的非對稱異構物。本發明者們已使用第三丁基酯作為於此吡咯啶環3-位置之酯；然而，亦可使用其他酯衍生 物。當使用龐大的第三丁基酯時，上列非對稱異構物分離操作容易被進行。
步驟9為轉化烯丙基基團為初級醇之步驟，具體而言，1-羥基丙基以烯丙基基團之末端烯烴之硼氫化-氧化反應。硼氫化反應通常使用試劑於無水四氫呋喃中進行，例如各種硼烷錯合物(諸如硼烷-四氫呋喃錯合物及硼烷-二甲基硫醚錯合物)、單烷基硼烷(諸如己基硼烷)、二烷基硼烷(諸如9-硼雙環并[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二環己基硼烷、及二異戊基(disiamyl)硼烷)、氯硼烷-二甲基硫醚錯合物、二氯硼烷-二甲基硫醚錯合物、兒茶酚硼烷等。硼氫化反應產生之有機硼烷化合物之氧化通常使用水性過氧化氫於氫氧化鈉溶液等於水或含乙醇水之鹼性條件下進行。
本發明者們已合成其中以如步驟8及9所示2步驟中1-羥基丙基被導入吡咯啶環3-位置之化合物；然而，此產物可以另一合成法合成，例如，此產物可經使用適當保護基(諸如第三丁基二甲基矽烷基)保護商業上可取得的3-碘丙醇之羥基基團，然後於適當鹼(諸如步驟8所述鹼)存在下3-取代羥丙基化(oxypropylating)，隨後於適當條件下去保護。又，此3-取代羥丙基化反應可於使用適當保護基保護1,3-丙二醇之一羥基然後轉化另一羥基為鹵素原子或習知脫離基進行。於此情形中脫離基之例包括甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基及p-甲苯磺醯氧基。
步驟10為溴化羥基之步驟。於氫溴酸-濃硫酸、溴化鈉-硫酸等典型強酸條件下進行此溴化反應為不適當的，因於 分子中有第三丁基酯。溴化反應使用三苯基膦-四溴甲烷於二氯甲烷或四氫呋喃中適當地反應，反應使用二溴化三苯基膦於N,N-二甲基甲醯胺等[參見Journal of American Chemical Society, Vol.125, No.43, p.13625 (2003)]。又，此溴化反應中可使用溴化四丁基銨或Vilsmeier試劑[(氯亞甲基)氯化二甲基亞胺]作為試劑於N,N-二甲基甲醯胺中。此溴化反應可於轉化羥基基團為適當脫離基之後使用溴化劑諸如溴化鈉、溴化鋰或溴化鈣於N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中進行。於此情形脫離基之例包括甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、及p-甲苯磺醯氧基。
本發明者們已合成將1-溴丙基導入吡咯啶環3-位置之化合物作為下一步驟中使用的化合物。非此產物之可用於下一步驟之化合物之例包括1-碘化合物及其中導入脫離基諸如甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、或p-甲苯磺醯氧基之化合物。
步驟11為使用適當鹼造成以分子內親核性取代(分子內閉環反應)形成碳-碳雙鍵之反應於步驟10合成之溴化合物之吡咯啶環4-位置上產生碳陰離子之步驟(醯胺：吡咯啶酮之α-位置)。此鹼之典型例包括碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、金屬鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、二異丙基醯胺鋰(LDA)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀、及雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉。反應溶劑之例包括四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、及其混合溶劑。以分子內閉環反應形成之環戊烷環通常形成與吡咯啶環基團一起之 順式稠合環(順式-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環)。此合成法可應用於稠合經取代胺基吡咯啶衍生物之合成，諸如3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷衍生物，但可產生稠合經取代胺基吡咯啶衍生物之順式-及反式-異構物。於此情形，以適當的分離及純化操作諸如矽膠色層分析可分離必要的異構物。
步驟12為經水解或去保護以轉化此第三丁基酯為羧酸之步驟。本發明者們已選擇第三丁基酯作為酯；然而，此酯為適合之具1至6個碳原子之烷基酯，較佳為甲基酯、乙基酯或第三丁基酯。此第三丁基酯於適當溶劑中(其中於酸性條件下或於酸催化劑存在下此酯可被溶解)被水解或去保護。較佳酸包括氫氯酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、及p-甲苯磺酸。於甲基酯或乙基酯之水解中，此酯與諸如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或氫氧化鋇溶液於乙醇或水中之鹼溶液反應，然後以不會影響3-位置保護基之適當酸作成酸性，並分離及純化。
步驟13為於3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環之1-位置上的羧酸轉化為胺之步驟。此步驟通常經由羧酸至胺之重排反應進行，例如，當此重排反應為Curtius重排反應，於適當溶劑諸如甲苯中使用試劑諸如鈉疊氮基、三甲基矽烷基疊氮基或二苯基磷醯基疊氮基(DPPA)，此羧酸被轉化為醯基疊氮(acid azide)，然後加熱此反應溶液以形成異氰酸酯，並使用氫氯酸等經水解轉化此異氰酸酯為胺。
步驟14為保護於1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷環之1-位置上的胺基之步驟；然而，隨後步驟可於無此保護下進 行。1-位置胺基之保護基可為通常使用之胺基-保護基，但較佳為可與去保護步驟中3-位置保護基作區分之保護基。此保護基之特定例包括第三丁氧基羰基、乙醯基、及三氟乙醯基。本發明者們已選擇第三丁氧基羰基。
步驟13及14可使用疊氮基試劑於適當溶劑中藉由重排反應於一步驟中進行，例如，1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物可經由Curtius重排反應製備，使用於第三丁基醇中之二苯基磷醯基疊氮基(DPPA)。
步驟15為還原吡咯啶酮之羰基(稱為醯胺)之步驟。步驟15之進行使用金屬氫化物諸如氫化鋰鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁，或硼氫化物化合物諸如二硼烷或硼烷-四氫呋喃措合物作為還原劑。通常使用以甲苯或四氫呋喃代表之醚溶劑作為溶劑。此反應通常於-78℃至100℃之溫度下進行。
步驟16為去保護吡咯啶環之1-位置之步驟。此去保護反應可於任何不會改變其他官能基及構形之條件下進行。因此，由於與本發明化合物有關之1-位置保護基為(1R)-1-苯基乙基，此去保護反應於通常使用之去保護條件下進行，例如，於使用催化劑之條件下，諸如鈀-碳，或使用甲酸銨於質子極性溶劑中以催化性氫解反應進行。當於分子中有碳-碳未飽和鍵作為取代基，此去保護必須以維持碳-碳未飽和鍵下進行。因此，由於與本發明化合物有關之1-位置保護基為(1R)-1-苯基乙基，例如此去保護可經使用鈉-液體氨(Birch還原條件)維持碳-碳未飽和鍵於分子中進行。使用 芐基氯甲酸酯(典型於溶劑諸如二氯甲烷中)經von Braun反應轉化1-位置(1R)-1-苯基乙基為芐氧基羰基後，以上述方法可去保護此基。
又，本發明化合物之稠合經取代胺基吡咯啶衍生物之吡咯啶環可於先前合成對應之適當雜環化合物(重要合成中間物)後以通常合成法等形成，如下列圖解所示：
其中R13 為具2至7個碳原子之酯、胺甲醯基、硝基、或氰基，其可被轉化為胺基或可具有取代基之胺基；PG為胺基-保護基；R14 及R15 為可放在一起然後可選擇經歷適當反應以形成吡咯啶環之一般已知的適當取代基；及R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Y及n如上定義。
取代基R13 較佳為具2至7個碳原子之酯基或可具有取代基之胺基，特佳為於吡咯啶環形成反應中適合於各下列反應步驟之基。
此處，將描述其中R14 及R15 一起然後可選擇經歷適當反應之取代基R14 及R15 及吡咯啶環形成法。
當取代基R14 及R15 各為羥基甲基(-CH2 OH)，此吡咯啶環可經直接或於轉化羥基基團為鹵素原子或適當脫離基之後烷基化一級胺而形成。此鹵素原子之較佳例包括氯、溴 及碘。脫離基之例包括甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、及p-甲苯磺醯氧基。
當取代基R14 及R15 各為羧基、酯基、或醯鹵，經由直接合成醯亞胺衍生物或透過以適當縮合反應合成的酸酐然後使醯亞胺歷經還原，此合成中間物可被轉化為吡咯啶衍生物。此酯較佳具有2至7個碳原子。使用金屬氫化物諸如氫化鋰鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁或硼氫化物化合物諸如二硼烷或硼烷-四氫呋喃錯合物作為醯亞胺還原劑將醯亞胺還原。通常使用以四氫呋喃為代表之醚溶劑作為溶劑。此反應通常於-78℃至100℃之溫度下進行。
當取代基R14 及R15 之一者為胺基甲基(-CH2 NH2 )及另一者為羧基或酯基，此合成中間物可被轉化成吡咯啶衍生物，經由使用適當縮合反應合成醯胺衍生物(內醯胺衍生物)然後使醯胺還原。此酯基較佳為具有2至7個碳原子。此醯胺衍生物(內醯胺衍生物)一般經於醇溶劑中於適當鹼存在或不存在下加熱而合成。使用金屬氫化物諸如氫化鋰鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁、或硼氫化物化合物諸如二硼烷或硼烷-四氫呋喃錯合物作為醯亞胺還原劑還原此醯胺。通常使用以四氫呋喃為代表之醚溶劑作為溶劑。此反應通常於-78℃至100℃之溫度下進行。有用於合成中間物醯胺衍生物(內醯胺衍生物)之先趨物之取代基R14 及R15 之一者可為硝基甲基(-CH2 NO2 )、疊氮基甲基(-CH2 N3 )、或氰基(-CN)(於此情形，另一取代基為羧基或酯基)。經由於還原步驟中轉化此取代基為胺基甲基(-CH2 NH2 )然後進行縮合反應， 可轉化此先趨物為醯胺衍生物(內醯胺衍生物)。使用催化性氫還原進行此還原步驟；金屬氫化物，諸如硼氫化鋰、氫化鋰鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁；或硼氫化物化合物諸如二硼烷或硼烷-四氫呋喃錯合物。又，當取代基R14 及R15 之一者為羥基甲基(-CH2 OH)或鹵代甲基，另一者為羧基或酯基，可轉化經適當縮合反應合成之內酯衍生物為內醯胺衍生物。
當取代基R14 及R15 之一者為胺基甲基(-CH2 NH2 )，另一者為甲醯基，經由使用適當縮合反應合成環亞胺然後使此亞胺還原，具體而言，還原性醯胺反應，此合成中間物可被轉化為吡咯啶衍生物。可轉化合成中間物為吡咯啶衍生物，經由使亞胺歷經催化性氫還原及適當縮合反應以合成醯胺衍生物(內醯胺衍生物)然後使醯胺歷經還原。
當取代基R14 及R15 之一者為甲基，另一者為N-鹵素代胺基甲基(諸如-CH2 NCl-)，以自由基反應(Hofmann-Loeffler-Freitag吡咯啶合成反應)形成此吡咯啶環。
數個代表性吡咯啶環形成法以下列代表之圖解作為一例，本發明代表性化合物之1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物之合成中間物，3-芐基-1-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物之合成：
彼等熟習此項技藝者基於上列說明可適當地調整合成稠合經取代胺基吡咯啶衍生物之上述示例步驟中之反應以發現新的合成法，且上列說明不應構成限制。
為了生產包括於本發明之化合物，經由導入1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷衍生物，其為一種如上述獲得之稠合經取代胺基吡咯啶衍生物(於喹啉羧酸母骨架(吡啶并苯并 羧酸母骨架)之7-位置(10-位置)之取代基，喹啉羧酸母骨架化合物以下式代表：
其中R8 、R9 、R11 、X1 、及A1 如上定義；R101 代表氫原子、具1至6個碳原子之烷基、或可形成硼螯合物之硼取代基；及X代表脫離基，可與1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷反應。
具1至6個碳原子之烷基之較佳例包括甲基、乙基、異丙基、及第三丁基。硼取代基可為二鹵素代硼或二醯氧基硼。此二鹵素代硼較佳為二氟硼(-BF2 )。此二醯氧基硼較佳為二乙醯氧基硼[-B (OAc)2 ]。此等硼取代基可依據已知方法獲得。
包括於本發明之化合物之製造將取後述實施例11之化合物作為一例描述。
經由溶解喹啉羧酸母骨架化合物於適當溶劑並將化合物與(-)-1-(第三丁氧基羰基)胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(其為於鹼存在下導入7-位置取代基之化合物)反應，可獲得目標化合物。化合物中胺基於導入7-位置作為取代基時可經保護基保護。此保護基之例，除了第三丁氧基羰基(Boc基)外，包括芐氧基羰基、p-甲氧基芐氧基羰基、乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、芐醯基、第三丁基、芐基、三甲基矽烷基及異丙基二甲基矽烷基。可使用之鹼之例包括鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物鹽；三烷基胺類諸如三乙基胺及N,N-二異丙基乙基胺；及含氮雜環化合物諸如吡啶、1,8-二氮雜雙環十一烯、及N-甲基哌啶。三烷基胺類、N-甲基哌啶、及三乙基胺為較佳。使用之溶劑無特別限制，只要其不會抑制反應即可。溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、 環丁碸、乙腈、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、或N-甲基吡咯啶酮，特佳為二甲基亞碸、環丁碸、乙腈、或二甲基乙醯胺。
當喹啉羧酸母骨架化合物為硼螯合物化合物，此目標化合物可經水解而裂解硼取代基基團然後去保護此胺基保護基而獲得。於通常使用之條件下硼取代基可被水解，例如，於水性醇溶劑諸如甲醇或乙醇存在下硼取代基可被水解。此等鹼較佳為三乙基胺。反應較佳於冰冷至90℃之溫度間進行。例如此去保護可於適合於使用之保護基的條件下進行，經由以濃氫氯酸處理此水解。例如完成反應後，反應溶液以氫氧化鈉溶液作成鹼性，然後以適當酸諸如氫氯酸處理；隨後經過濾收集沉澱結晶或以氯仿處理；且生成的化合物例如使用適當溶劑經再結晶操作而適當地純化，而獲得目標化合物。
本發明之喹啉化合物，尤其是彼此於8-位置上具有甲基者，經稠合經取代胺基吡咯啶衍生物與下式喹啉酮骨架化合物之反應而製備：
於適當溶劑及催化劑存在，可選擇與配位體共存下，及鹼存在下反應。此反應可於無配位體存在下進行。
喹啉酮骨架化合物之取代基R101 為氫原子或具1至6 個碳原子之烷基。較佳烷基之例為甲基、乙基、異丙基及第三丁基。關於脫離基X1 ，較佳應用此領域中彼等通常使用者於此反應。此等脫離基之較佳例為鹵素原子，諸如溴原子或碘原子；經取代磺醯氧基諸如三氟甲烷磺醯氧基。至於催化劑，較佳應用此領域中彼等通常使用者於此反應。較佳使用Pd催化劑、Cu催化劑或Ni催化劑，更佳為Pd催化劑或Cu催化劑。此催化劑可被施用於此反應混合物，以參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鎳(0)、乙醯丙酮鎳(II)、碘化銅(I)、或溴化銅(I)等。 至於此反應之配位體，較佳應用此領域中彼等通常使用之單嚙配位體或二嚙配位體於此反應。此等配位體之例為1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽、或BINAP。至於鹼，較佳應用此領域中彼等通常使用者於此反應。較佳使用鹼土金屬或鹼金屬之碳酸鹽諸如碳酸銫、碳酸鉀、或碳酸鈉，及鹼金屬之烷醇諸如甲醇鈉、乙醇鈉或第三丁醇鉀。
此反應以下列反應圖解說明：
本發明之喹啉化合物由喹啉羧酸骨架化合物與稠合經取代胺基吡咯啶化合物於適當溶劑之反應而獲得，於催化劑存在下，可選擇與配位體共存，及鹼存在下反應。有用於導入7-位置取代基之稠合經取代吡咯啶化合物之胺基可具有保護基。此等保護基之例為烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如芐氧基羰基或p-甲氧基芐氧基羰基；醯基或烷基羰基，諸如乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、三甲基乙醯基、或甲醯基；及芳烷基羰基，諸如芐醯基或p-硝基芐醯基；烷基，諸如第三丁基；芳烷基，諸如芐基、p-甲氧基芐基或p-硝基芐基；經取代矽烷基諸如三甲基矽烷基或異丙基二甲基矽烷基。此反應用之鹼之例為鹼金屬原子或鹼土金屬原子之碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、水和物或烷氧化物；三烷基胺類諸如三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺；含氮雜環化合物諸如吡啶、1,8-二氮雜雙環十一烯、或N-甲基哌啶。作為溶劑，較佳應用不會抑制反應之任何 溶劑於此反應。此溶劑之例為醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、或N-甲基-2-吡咯啶酮；芳基烴諸如甲苯或二甲苯；醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷；及乙腈。更佳溶劑為N,N-二甲基甲醯胺、二甲苯、1,4-二烷、或1,2-二甲氧基乙烷。
此反應可於同質及異質反應兩種形式中進行。此反應亦較佳於催化相反應中進行。此反應於10分鐘至7日完成。此反應可於0℃至300℃之溫度間進行，較佳為30℃至所使用溶劑之沸點溫度之間。於添加其他反應化合物之前，可混合催化劑化合物及配位體化合物以形成催化劑錯合物，或所有反應組份可一次混合。催化劑之量為催化量至等莫耳量之範圍，且催化量為較佳。
於喹啉酮骨架化合物具有酯基團之情形，依據此項領域已知方法裂解酯基而獲得羧基化合物。此喹啉化合物經裂解稠合經取代胺基吡咯啶基團上之胺基基團之保障基而獲得，依據此對應保護基之已知方法。於以此項領域中已知方法裂解保護基後分離此喹啉化合物，諸如自適當溶劑再結晶等。
下二式代表之化合物分別有用於作為本發明化合物(I)之製造中間物：
於上式中，R11 代表如已定義之R1 (氫原子、具1至6個碳原子之烷基、具3至6個碳原子之環烷基、或衍生自胺基酸、二肽或三肽的經取代羰基；此烷基可具有取代基選自羥基、胺基、氰基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基、及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群，且環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、胺基、羥基、及鹵素原子)或胺基-保護基組成之群； R21 代表如已定義之R2 (氫原子、具1至6個碳原子之烷基、或具3至6個碳原子之環烷基；此烷基可具有取代基選自羥基、胺基、鹵素原子、具1至6個碳原子之烷硫基、及具1至6個碳原子之烷氧基組成之群，且環烷基可具有一或多個取代基選自具1至6個碳原子之烷基、胺基、羥基、及鹵素原子組成之群)或胺基-保護基；及R3 、R4 、R5 、R6 、及R7 如已定義者。
此處，將描述R11 或R21 代表之胺基-保護基。此保護基並未受限，只要其為此項技藝中通常使用者即可。此保護基之例包括烷氧羰基，諸如第三丁氧基羰基及2,2,2-三氯乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如芐氧基羰基、p-甲氧基芐氧基羰基、及p-硝基芐氧基羰基；醯基，諸如乙醯基、甲氧基乙 醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、及芐醯基；烷基或芳烷基，諸如第三丁基、芐基、p-硝基芐基、p-甲氧基芐基、及三苯基甲基；醚類，諸如甲氧基甲基、第三丁氧基甲基、四氫吡喃基、及2,2,2-三氯乙氧基甲基；(烷基-及/或芳烷基-)取代的矽烷基，諸如三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、及第三丁基二苯基矽烷基；及烯丙基。
於上式中，R16 代表胺基-保護基；R11 、R21 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 如已定義者。
R16 代表之保護基並未受限，只要其為此項技藝中通常使用者即可。此保護基之例包括烷氧羰基，諸如第三丁氧基羰基及2,2,2-三氯乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如芐氧基羰基、p-甲氧基芐氧基羰基及p-硝基芐氧基羰基；醯基，諸如乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、及芐醯基；烷基或芳烷基，諸如第三丁基、芐基、p-硝基芐基、p-甲氧基芐基、及三苯基甲基；醚類，諸如甲氧基甲基、第三丁氧基甲基、四氫吡喃基、及2,2,2-三氯乙氧基甲基；(烷基-及/或芳烷基-)取代的矽烷基，諸如三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽 烷基、三芐基矽烷基、及第三丁基二苯基矽烷基；及烯丙基。
當R11 、R21 及R16 之二或多者為保護基，基於此項技藝之通常知識可選擇任何保護基，因而可選擇性移除此保護基。
由後述試驗例已發現如上述獲得具以本發明之稠合雙環胺基吡咯啶衍生物取代之喹啉羧酸母骨架(或其對應位置)之7-位置之化合物，其以實施例X之化合物為代表，具有抗菌活性，尤其，對金黃色葡萄球菌及革蘭氏陽性細菌之抗菌活性，諸如肺炎球菌強於此項技藝中一般使用之勒沃弗羅辛(levofloxacin)或西普弗沙辛(ciprofloxacin)。於此情形已確認以7-位置取代基中之胺基之位置取代為非對稱碳，且衍生自一對映異構物之具7-位置取代基的喹啉羧酸具較高活性並展現更優異的性質、藥物動力學及安全性。極為活性之7-位置取代基之X-射線結晶學或各對映異構物以對掌池法(chiral pool method)之合成及抗菌活性之測量結果，已確認7-位置胺基具下式代表之構形：
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、及Q如已定義者。
本發明之化合物可為游離形式。或者，可形成酸加成鹽或具羧基之鹽。酸加成鹽之例包括無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、 硫酸鹽、氮化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽及磷酸鹽；及有機酸鹽，諸如磺酸鹽(例如，甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽)、及羧酸鹽(例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽)。具羧基之鹽之例包括鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽及鈣鹽；銨鹽、三乙基胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、及參-(羥基甲基)胺基甲烷鹽。游離形式之本發明化合物及酸加成鹽或具羧基之鹽之化合物可呈水和物。
本發明之化合物(I)具強抗菌活性，因此可用於作為人類、動物、及魚類之醫藥用，及作為農藥、或食品防腐劑。作為醫藥使用之本發明化合物之劑量為成人每日50mg至1g，更佳為100至500mg。動物用劑量則端視投與目的、欲治療動物體之大小、動物感染之病原種類、及疾病的程度而定；每日劑量一般為動物每公斤體重1至200mg，更佳為5至100mg。每日劑量被一次投與或分成2至4劑投與。若需要此每日劑量可超出前述劑量。
本發明之化合物(I)對造成各種感染之廣範圍微生物為活性的且可治療、預防或緩解此等病原造成的疾病。本發明化合物用於細菌或類細菌之微生物之例包括葡萄球菌(Staphylococcus )、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、出血性鏈球菌(hemolytic streptococcus)、腸球菌(enterococcus)、肺炎球菌、消化鏈球菌(Peptostreptococcus) 、淋菌、大腸桿菌、檸檬酸桿菌(Citrobacter) 、志賀氏桿菌(Shigella )、克雷白氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae )、腸 桿菌(Enterobacter )、沙雷氏菌(Serratia )、變形桿菌(Proteus )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )、不動桿菌(Acinetobacte )、彎曲桿菌(Campylobacter )、及砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )。
此等病原造成之疾病之例包括毛囊炎(folliculitis)、癤(furuncle)、癰疔(carbuncle)、丹毒、蜂窩性組織炎、淋巴管炎、趾頭膿炎(whitlow)、皮下膿腫、汗腺炎(hidradenitis)、聚合性痤瘡(acne conglobata)、感染性粉瘤(infectious atheroma)、肛門直腸周圍膿腫(perirectal abscess)、乳房炎、如創傷性感染、燒傷感染或手術傷口感染之表面二次感染諸、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃腺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張症(bronchiectasis)、瀰漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis)、慢性呼吸疾病之二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、志賀氏菌病、腸炎、子宮附屬器發炎(adnexitis)、子宮內感染、前庭大腺炎(bartholinitis)、瞼炎、麥粒腫(hordeolum)、下淚囊炎、麥氏腺炎(meibomianitis)、角膜潰瘍、中耳炎、炎、牙周病、智齒冠周炎pericoronitis()、顎紅腫、腹膜炎、心內膜炎、敗血症、腦膜炎、及皮膚感染。
本發明化合物(I)有效於分枝桿菌屬(Mycobacterium spp.)之例包括結核菌(Mycobacterium tuberculosis )、牛結核菌(M. bovis )、及非洲結核菌(M. africanum ))及非典型 分枝桿菌(M. cansasii 、魚分枝桿菌(M. marinum )、瘰癧分枝桿菌(M. scrofulaceum )、鳥分枝桿菌(M. avium )、胞內分支桿菌(M. intracellulare )、蟾蜍分支桿菌(M. xenopi )、偶發分枝桿菌(M. fortuitum )、及龜分枝桿菌(M. chelonae ))。此等病原造成之分支桿菌感染被廣泛地分類成結核病、非典型分支桿菌感染、及麻瘋病。結核菌感染除了肺臟之外，於胸腔、氣管及支氣管、淋巴節、全身性散播、骨關節、腦膜及腦、消化器官(腸及肝)、皮膚、乳腺、眼、中耳及咽、泌尿道、雄性生殖器官、及雌性生殖器官被觀察到。非結核分支桿菌感染(nontuberculous mycobacterial infections)主要影響肺臟，亦可呈現局部淋巴腺炎、軟組織感染、骨關節炎或全身性散播型感染。
本發明之化合物亦有效於各種造成動物感染症之微生物，諸如大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏德桿菌(Pasteurella) 、嗜血桿菌、包特氏菌(Bordetella )、葡萄球菌、及黴漿菌(Mycoplasma )。動物疾病之特定例包括禽病，諸如大腸桿菌病、雛白痢、家禽副傷寒、家禽霍亂、感染性可利查(infectious coryza)、葡萄球菌病、及黴漿菌感染；豬病，諸如大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏德桿菌病、嗜血桿菌感染、萎縮性鼻炎、滲出性皮膚炎、及黴漿菌感染；牛病，諸如大腸桿菌病、沙門氏菌病、出血性敗血症、黴漿菌感染、傳染性牛胸膜肺炎、及乳房炎；犬病，諸如大腸桿菌病、沙門氏菌病、出血性敗血症、子宮蓄膿、及膀胱炎；及貓病，諸如滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感染、小 貓下痢症、及黴漿菌感染。
含本發明化合物(I)之抗菌劑可依投與方法適當地選擇且可以製備各種通常使用之製劑之方法製備。含本發明化合物作為主劑之抗菌劑劑型之例包括錠劑、粉劑、顆粒、膠囊、溶液、漿料、酏劑、及油性或水性懸浮液。注射劑可含有諸如安定劑、防腐劑或溶液佐劑之添加劑，且可於使用前由固體製劑(例如經由貯存可含有添加劑於容器之溶液，然後凍乾此溶液而製備)製備。一劑可儲存於一容器中，或多劑可儲存於單一容器中。外用製劑之例包括溶液、懸浮液、乳劑、油膏劑、凝膠、乳霜、洗液及噴霧劑。固體製劑可一起含有醫藥上可接受的添加劑與活性化合物。此添加劑之例包括填充劑、結合劑、崩解劑、溶液促進劑、濕潤劑、及潤滑劑。液體製劑可為溶液、懸浮液、乳劑等，且可含有諸如懸浮劑或乳化劑之添加劑。
其次，描述製備例。
製備例1[膠囊]：
製備例2[溶液製劑]：
製備例3[與飼料混合之粉末]
實施例
本發明依據實施例將具體描述於下；然而，本發明並未限於此等實施例，且實施例不應以任何意義構成限制。
[參考實施例1]
(S)-3-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-甲基丙酸甲基酯
將咪唑(13.3g, 196mmol)及氯化第三丁基二甲基甲矽烷(14.2g, 94.1mmol)加至(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲基酯(11.0g, 93.1mmol)於二甲基甲醯胺(100mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物4小時。將水加至反應混合物，隨後以己烷提取2次。然後提取物於硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑得到24g(定量)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 3.76-3.72(1H, m), 3.64 (3H, s),3.63-3.59 (1H, m),2.65-2.57 (1H, m),1.10 (3H, d, J=6.84 Hz),0.84 (9H, s),0.01 (3H, s),0.00 (3H, s).
[參考實施例2]
(E)-(R)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯
於-78℃，將氫化二異丁基鋁(1M溶液於己烷,86mL)加至(S)-3-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-甲基丙酸甲基酯(20g, 86.1mmol)於二氯甲烷(400mL)之溶液，混合物於相同溫度下攪拌2小時。將飽和酒石酸鉀鈉溶液加入反應混合物，然後於加熱至室溫下攪拌。分離有機層，然後以乙酸乙酯提取水層，合併有機層，於硫酸鎂上乾燥，過濾，於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(200mL)。於冰冷下添加三苯基亞膦醯基乙酸甲基酯(32g, 94.7mmol)，室溫下隔夜攪拌此混合物。過濾反應溶液，然後於減壓下蒸發溶劑。將己烷加至生成的殘餘物，經過濾移除不溶物質。於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1)得到25g(定量)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 6.94 (1H, dd, J=7.10, 15.90 Hz),5.84 (1H, dd, J=1.20, 15.90 Hz),3.73 (3H, s),3.57-3.49 (2H, m),2.53-2.46 (1H, m),1.05 (3H, d, J=6.80 Hz),0.89 (9H, s),0.04 (6H, s).
[參考實施例3]
1-芐基-4-[(R)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]吡咯啶-3-羧酸甲基酯
將N-芐基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基矽烷基甲基胺(16.6mL, 65.0mmol)加至(E)-(R)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯(14g, 54.2mmol)於二氯甲烷(100mL)之溶液，然後添加微量三氟乙酸。攪拌混合物30分鐘，然後添加飽和碳酸氫鈉水。分離有機層，於硫酸鎂上乾燥。過濾後，於減壓下蒸發溶劑，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1)得到14.6g (69%)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。無須分離使用此非對稱異構物於下一步驟。
[參考實施例4]
4-[(R)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯
將氯化芐氧基羰基(10.2mL, 71.5mmol)加至1-芐基-4-[(R)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]吡咯啶-3-羧酸甲基酯(14.0g, 35.8mmol)於二氯甲烷(200mL)之溶液，攪拌此混合物1小時。將飽和碳酸氫鈉水加至此反應混合物，分離有機層，於硫酸鎂上乾燥，並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1)得到13.9g (89%)之呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
[參考實施例5]
4-[(R)-2-羥基-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯
於冰冷下將氟化氫-吡啶(4mL)加至4-[(R)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]-吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯(6.0g, 7.1mmol)於吡啶(20mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物13小時。將反應混合物倒至冰水中，隨後以乙酸乙酯提取並以1N氫氯酸及鹽水洗滌。於硫酸鎂上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑得到4.1g (93%)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
[參考實施例6]
4-[(R)-2-碘-1-(甲基)乙基]-吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯
於冰冷下將三乙基胺(2.7mL, 19.1mmol)及甲烷磺醯氯(1.2mL, 15.3mmol)加至4-[(R)-2-羥基-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯(4.1g, 12.8mmol)於二氯甲烷(100mL)之溶液，然後於室溫下攪拌此混合物30分鐘。添加甲醇至反應混合物後，將混合物與乙酸乙酯及10%檸檬酸溶液之混合物攙混。以鹽水洗滌有機層並於硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物溶解於丙酮(100mL)。添加碘化鈉(4.1g, 27.4mmol)，並將此混合物加熱至反流20小時。冷卻反應混合物 然後於減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物與乙酸乙酯及水之混合物攙混。有機層以飽和硫代硫酸鈉鹽溶液及鹽水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，然後過濾，於減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:0->7:3)而得到5.0g (84%)呈無色油之非對稱異構物混合物之標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.33(5H, m), 5.13 (2H, s), 3.83-3.71(4H, m), 3.58-3.51(1H, m), 3.27-3.23 (1H, m), 3.18-3.09(2H, m), 2.92-2.83(1H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 1.81-1.75(1H, m), 1.53-1.48(1H, m), 1.06-1.01 (3H, m).
[參考實施例7]
(S)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3-芐基酯1-甲基酯
於-78℃氬氣氛圍下，逐滴添加六甲基二矽疊氮鉀於甲苯(28mL, 14.0mmol)之0.5M溶液至4-[(R)-2-碘-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯(5.0g, 11.5mmol)於無水四氫呋喃(100mL)之溶液。完成逐滴添加後，於相同溫度下攪拌此混合物30分鐘。添加氯化銨 溶液，將混合物加熱至室溫。以乙酸乙酯提取後，於硫酸鎂上乾燥，及過濾，於減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:0->7:3)得到3.2g (91%)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.32 (5H, m),5.17.5.14 (2H, m),3.94 (0.5H, dd, J=10.86, 18.92 Hz),3.76-3.69(5H, m), 3.46(0.5H, d, J=11.72 Hz),3.36(0.5H, dd, J=6.10, 11.47 Hz),3.25 (0.5H, dd, J=8.06, 11.96 Hz),3.06 (0.5H, t, J=8.30 Hz),2.73-2.65 (1.5H, m),2.13-2.09 (1.5H, m),1.11 (1.5H, d, J=6.10 Hz),0.94 (1.5H, brs).
[參考實施例8]
(S)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3-芐基酯
於冰冷下逐滴添加1N氫氧化鈉溶液(21ml)至(S)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3-芐基酯1-甲基酯(3.2g, 10.4mmol)於四氫呋喃(60ml)及甲醇(20ml)之混合溶液，攪拌此混合物30分鐘。反應溶液以1N氫氯酸中和，隨後以乙酸乙酯提取。提取物於硫酸鎂上乾燥並過濾。減壓下蒸發溶劑得到3.0g(定量)呈無色油之非對稱 異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
[參考實施例9]
(S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯(光學異構物A,光學異構物B)
於室溫下將三乙基胺(2.9mL, 20.7mmol)及二苯基磷疊氮化物(3.4mL, 15.6mmol)加至(S)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3-芐基酯(3.0g, 10.4mmol)於甲苯(60mL)之溶液，然後添加第三丁基醇(60mL)。於100℃攪拌加熱混合物15小時。冷卻反應混合物，然後於減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:0->8:2)獲得呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物(3.1g)。此非對稱異構物經Chiralpak AD(2cm,己烷：異丙基醇=92.5:7.5,流速：30mL/min)分離而得到1.48g (40%)之第一濾份無色油(光學異構物A)及1.38g (37%)之第二濾份無色油(光學異構物B)。
光學異構物A:1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.29(5H, m), 5.14 (2H, s),4.814.76 (1H, m),3.84 (1H, d, J=10.70 Hz),3.61-3.53 (3H, brm),2.43-2.31 (2H, m),1.92-1.86 (1H, m),1.75-1.68 (1H, m),1.43 (9H, s),1.14 (3H, d, J=6.80 Hz).
光學異構物B:1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.30(5H, m), 5.16(2H, s),4.87-4.73 (1H, brm),3.88-3.79 (1H, m),3.72(1H, d, J=11.00 Hz), 3.43-3.28(2H, brm), 2.89-2.77(1H, brm),2.67-2.58 (1H, m),2.32 (1H, t, J=11.70 Hz),1.76-1.68 (1H, m),1.44 (9H, s),0.95-0.92 (3H, m).
基於較多極性異構物及較少極性異構物之間的NMR比較，光學異構物A被鑑定為(1R,5S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯，光學異構物B被鑑定為(1S,5R,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯。
[參考實施例10]
(1R,5S,6S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
將(1R,5S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯(1.4g, 3.9mmol)溶解於甲醇(20mL)及四氫呋喃(10mL)之混合溶劑。添加少量的10%鈀-碳(50%溼性)，並於氫氛圍下攪拌此混合物3小 時。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液得到0.89g(定量)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.80 (1H, brs),3.09 (1H, d, J=11.20 Hz),3.02 (2H, dd, J=5.40, 11.20 Hz),2.82 (2H, d, J=11.20 Hz),2.27-2.22 (2H, m),1.77-1.69 (2H, m),1.44 (9H, s),1.17 (3H, d, J=6.60 Hz).
[參考實施例11]
(1S,5R,6S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
將(1S,5R,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯(1.4g, 3.8mmol)溶解於甲醇(20mL)及四氫呋喃(10mL)之混合溶劑，添加少量10%鈀-碳(50%溼性)，並於氫氛圍下攪拌此混合物3小時，經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液得到0.85g(定量)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CECl3 )δ: 4.88 (1H, brs),3.06 (1H, d, J=12.00 Hz),2.96-2.89 (2H, m),2.71-2.61 (3H, m),2.39-2.33 (1H, m),1.58 (1H, dd, J=7.40, 12.80 Hz),1.45 (9H, s),0.94 (3H, d, J=6.80 Hz).
[實施例1]
7-{(1R,5S,6S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1R,5S,6S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(870mg, 3.84mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(1.25g, 3.46mmol)溶解於二甲基亞碸(15mL)。加入三乙基胺(0.64mL)，並於40℃攪拌此混合物12小時。以冰冷卻反應溶液後，加入水，經過濾收集沉澱物，以水洗滌並乾燥。將沉澱物溶解於乙醇(140mL)。加入水(30mL)及三乙基胺(0.64mL)，將混合物加熱至反流5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以10%檸檬酸溶液、水、及鹽水洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下蒸發溶劑。濃氫氯酸(25mL)被加至殘餘物中，並於室溫下攪拌此混合物1小時。然後，以氯仿洗滌反應溶液。於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12.0然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿-甲醇(9:1)提取8次。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥然後過濾，減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物溶解於乙醇，經過濾移除不溶物質。減壓下蒸發溶劑，並於減壓下乾燥生成的粉末獲 得562mg (35%)呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD)δ:8.49 (1H, brs),7.70 (1H, d, J=13.70 Hz),5.03-4.85 (1H, m),4.09-4.03 (1H, m),3.90 (1H, d, J=10.50 Hz),3.67 (3H, s),3.48 (1H, d, J=10.50 Hz),3.03 (1H, d, J=10.50 Hz),2.44 (1H, dd, J=12.00, 8.80 Hz),2.15 (1H, t, J=5.10 Hz),1.92-1.84 (1H, m),1.69-1.62 (1H, m),1.61-1.49 (1H, m),1.14 (3H, d, J=7.10 Hz).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．0.7H2 O．0.2EtOH:C, 58.25;H, 5.85;F, 8.61;N, 9.52。實測值：C, 58.22;H, 5.84;F, 8.47;N, 9.37.
MS (ESI)m/z:420 (M+H)+ .
[實施例2]
7-{(1S,5R,6S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,5R,6S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(820mg, 3.62mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(1.18g, 3.26mmol)溶解於二甲基亞碸 (15mL)，添加三乙基胺(0.61mL)，並於40℃下攪拌此混合物12小時，以冰冷卻反應溶液後，添加水，並經過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥。將沉澱物溶解於乙醇(120mL)，添加水(30mL)及三乙基胺(0.61mL)，將混合物加熱至反流5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以10%檸檬酸溶液、水及鹽水洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下蒸發溶劑。將濃氫氯酸(25mL)加至殘餘物中，室溫下攪拌此混合物1小時。然後，以氯仿洗滌反應溶液。於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH12.0然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿-甲醇(9:1)提取6次。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物溶解於乙醇，經過濾移除不溶物質。減壓下蒸發溶劑，於減壓下乾燥生成的粉末獲得1.1g (72%)呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.46(1H, d, J=2.20 Hz), 7.72(1H, d, J=13.70 Hz), 5.10-4.90(1H, m), 4.07-4.02(1H, m), 3.75(1H, d, J=11.20 Hz), 3.64(3H, s), 3.64-3.59(1H, m),3.49-3.47 (1H, m),3.09 (1H, d, J=10.00 Hz),2.68-2.60 (1H, m),2.51 (1H, t, J=7.30 Hz),2.20 (1H, t, 10.5 Hz),1.85 (1H, dd, J=8.50, 12.70 Hz),1.63-1.42 (2H, m),0.96 (3H, d, J=7.30 Hz).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．0.7H2 O:C, 58.38;H, 5.69;F, 8.79;N, 9.73。實測值：C, 58.24;H, 5.69;F, 8.59;N, 9.52.
MS (ESI)m/z:420 (M+H)+ .
[實施例3]
10-{(1S,5R,6S)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基}-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸
將(1S,5R,6S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(546.3mg, 2.41mmol)溶解於二甲基亞碸(12mL)，添加9,10-二氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸-BF2 螯合物(794.1 mg, 2.41mmol)及三乙基胺(1221mg, 12.07mmol)，攪拌此混合物5日。然後，添加90%水性乙醇(135mL)及三乙基胺(15mL)至反應混合物，其於80℃下攪拌4.5小時。減壓下蒸發溶劑並加入10%檸檬酸溶液，隨後以乙酸乙酯提取。以水及鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(3%甲醇/氯仿)。將生成的粗製物溶解於濃氫氯酸並以二氯甲烷洗滌。於0℃以水性氫氧化鈉調整水溶液層至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的固體以乙醇洗滌並於減壓下乾燥獲得呈淡黃色 固體之標題化合物(695mg)。
mp:122-124℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ:8.31 (1H, s),746(1H, d, J=13.67 Hz),4.55 (1H, d, J=6.84 Hz),446 (1H, d, J=11.47 Hz),4.30 (1H, d, J=11.47 Hz),3.71 (1H, d, J=10.74 Hz),3.45 (1H, d, J=9.77 Hz),3.27 (1H, t, J=8.79 Hz),3.09 (1H, d, J=9.77 Hz),2.58-2.56 (1H, m),2.37 (1H, t, J=7.81 Hz),2.12 (1H, t, J=11.47 Hz),1.78 (1H, dd, J=12.33, 8.42 Hz),1.48 (3H, d, J=6.59 Hz),0.94 (3H, d, J=7.08 Hz).
分析值；計算值C20 H22 FN3 O4 ．H2 O:C, 59.25;H, 5.97;N, 10.36;F, 4.69。實測值：C, 59.41;H, 5.65;N, 10.36;F, 4.97.
MS (EI)m/z:388 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2956, 2929, 2866, 1716, 1612, 1579, 1523, 1450, 1385, 1335, 1298, 1255cm-1 .
[參考實施例12]
(R)-3-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-甲基丙酸甲基酯
添加咪唑(6.44g, 42.8mmol)及氯化第三丁基二甲基甲矽烷(6.05g, 88.8mmol)至(R)-3-羥基-2-甲基丙酸甲基酯(5.0g, 42.33mmol)於二甲基甲醯胺(50mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物1.5小時。將水加至反應混合 物，隨後以己烷提取2次。然後提取物於硫酸鎂上乾燥，過濾後，於減壓下蒸發溶劑獲得9.3g (95%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 3.76-3.72(1H, m), 3.64(3H, s),3.63-3.59 (1H, m),2.65-2.57 (1H, m),1.10(3H, d, J=6.84 Hz),0.84 (9H, s),0.01 (3H, s),0.00(3H, s).
[參考實施例13]
(E)-(S)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯
將氫化二異丁基鋁(1M溶液於己烷,17.2mL)加至-78℃之(R)-3-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-甲基丙酸甲基酯(4.0g, 17.2mmol)於二氯甲烷(100mL)的溶液，並於相同溫度下攪拌此混合物4小時。添加飽和酒石酸鉀鈉溶液至此反應混合物，然後於加熱至室溫下攪拌。分離有機層，然後以乙酸乙酯提取水層，合併有機層，於硫酸鎂上乾燥，並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑得到呈無色油之醛(3.5g)。將此醛溶解於二氯甲烷(50mL)。於冰冷下加入三苯基亞膦醯基乙酸甲基酯(7.08g, 20.75mmol)，並於室溫下隔夜攪拌此混合物。減壓下蒸發溶劑，生成的殘餘物以矽膠管柱色 層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1)獲得3.8g (85%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 6.94 (1H, dd, J=7.10, 15.90 Hz),5.84 (1H, dd, J=1.20, 15.90 Hz),3.73 (3H, s),3.57-3.49 (2H, m),2.53-2.46 (1H, m),1.05 (3H, d, J=6.80 Hz),0.89 (9H, s),0.04 (6H, s).
[參考實施例14]
1-芐基-4-[(S)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]吡咯啶-3-羧酸甲基酯
將N-芐基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基矽烷基甲基胺(2.97mL, 11.6mmol)加至(E)-(S)-5-(第三丁基二甲基矽氧基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯(2.5g, 9.67mmol)於二氯甲烷(20mL)之溶液，然後添加微量之三氟乙酸。攪拌此混合物30分鐘，然後添加飽和碳酸氫鈉水。分離有機層，於硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1)獲得3.0g (78%)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
[參考實施例15]
4-[(S)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯
添加氯化芐氧基羰基(3.25mL, 22.8mmol)至1-芐基-4-[(S)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]吡咯啶-3-羧酸甲基酯(2.97g, 7.58mmol)於二氯甲烷(20mL)之溶液，攪拌此混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水至反應混合物。分離有機層，於硫酸鎂上乾燥，並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1)獲得3.1g (96%)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
[參考實施例16]
4-[(S)-2-羥基-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯
將氟化氫-吡啶(2mL)加至於冰冷下之4-[(S)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯(6.0g, 7.1mmol)於吡啶(20mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物13小時。又添加2mL之氟化氫-吡啶，攪拌此混合物23小時。將反應混合物倒至冰水中，隨後以乙酸乙酯提取並以1N氫氯酸及鹽水洗滌。於硫酸鎂上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑獲得4.5g(定量)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.31(5H, m), 5.13(2H, brs),3.87-3.75 (2H, brm),3.72 (3H, s),3.52-3.47 (3H, m),3.27-3.11(1H, m), 2.98-2.90(1H, m), 2.69-2.58(1H, m),1.82-1.66 (2H, m),0.95 (3H, d, J=19.80 Hz).
[參考實施例17]
4-[(S)-2-碘-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯
將三乙基胺(3.4mL, 24mmol)及甲烷磺醯氯(1.5mL, 19.2mmol)加至於冰冷下之4-[(S)-2-羥基-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯(5.1g, 16mmol)於二氯甲烷(50mL)之溶液，然後室溫下攪拌此混合物30分鐘。添加甲醇至反應混合物後，將此混合物與乙酸乙酯及10%檸檬酸溶液之混合物攙混，以鹽水洗滌有機層並於硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，然後將殘餘物溶解於丙酮(100mL)。添加碘化鈉(4.8g, 32mmol)，將混合物加熱至反流20小時。冷卻反應混合物，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物與乙酸乙酯及水之混合物攙混。有機層以飽和硫代硫酸鈉鹽溶液及鹽水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，然後過濾。然後，於減壓下蒸發溶劑，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:0->7:3)獲得6.5g (94%)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.35(5H, m), 5.13 (2H, s), 3.83-3.71 (4H, m), 3.58-3.51 (1H, m), 3.27-3.23 (1H, m), 3.18-3.09(2H, m), 2.92-2.83(1H, m), 2.64-2.55 (1H, m),1.59-1.48 (2H, m), 1.02 (3H, d, J=6.60 Hz).
[參考實施例18]
(R)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3-芐基酯1-甲基酯
於-78℃氬氣氛圍下逐滴添加六甲基二矽疊氮鉀於甲苯(33mL, 16.5mmol)之0.5M溶液至4-[(S)-2-碘-1-(甲基)乙基]吡咯啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-甲基酯(6.4g, 14.8mmol)於無水四氫呋喃(100mL)之溶液，完成逐滴添加後，於相同溫度下攪拌此混合物30分鐘。添加氯化銨溶液，並加熱混合物至室溫。以乙酸乙酯提取後，於硫酸鎂上乾燥及過濾，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:0->7:3)獲得3.5g (78%)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.29(5H, m), 5.18(2H, brs),3.97-3.89 (1H, m),3.77-3.69 (4H, m),3.46(1H, d, J=11.70 Hz),3.25 (1H, dd, J=12.10, 7.90 Hz),3.08-3.03 (1H, m),2.60-2.75 (2H, m),1.51-1.57 (1H, m),0.94 (3H, brs).
[參考實施例19]
(R)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3- 芐基酯
逐滴添加1N氫氧化鈉溶液(23mL)至於冰冷下之(R)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3-芐基酯1-甲基酯(3.5g, 11.5mmol)於四氫呋喃(60mL)及甲醇(20mL)之混合溶液，攪拌此混合物30分鐘。反應溶液以1N氫氯酸中和，隨後以乙酸乙酯提取，提取物於硫酸鎂上乾燥並過濾。減壓下蒸發溶劑獲得3.4g(定量)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.30(5H, m), 5.19(2H, brs),4.00-3.91 (1H, m),3.81-3.70 (1H, m),3.50 (1H, d, J=11.70 Hz),3.27 (1H, dd, J=11.70, 7.80 Hz),3.11 (1H, t, J=7.70 Hz),2.80-2.66 (2H, m),0.95 (3H, s).
[參考實施例20]
(R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯(光學異構物C,光學異構物D)
添加三乙基胺(3.2mL, 22.8mmol)及二苯基磷疊氮化物(3.7mL, 17.1mmol)於室溫之(R)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1,3-二羧酸3-芐基酯(3.3g, 11.4mmol)於甲苯(70mL)之溶液，然後添加第三丁基醇(70mL)。於100℃攪拌加熱混合物15小時，冷卻反應混合物，然後減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:0->8:2)獲得3.5g呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。非對稱異構物經Chiralpak AD(2cm,己烷：異丙基醇=92.5:7.5,流速：30mL/min)分離獲得1.72g(42%)之第一濾份無色油(光學異構物C)及1.68g(41%)之第二濾份無色油(光學異構物D)。
光學異構物C:1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.30(5H, m), 5.16(2H, s),4,87-4.73 (1H, brm),3.88-3.79 (1H, m),3.72(1H, d, J=11.00 Hz),3.43-3.28(2H, brm), 2.89-2.77 (1H, brm),2.67-2.58 (1H, m),2.32 (1H, t, J=11.70 Hz),1.76-1.68 (1H, m),1.44 (9H, s),0.95-0.92 (3H, m).
光學異構物D:1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.29(5H, m), 5.14(2H, s),4.81-4.76 (1H, m),3.84 (1H, d, J=10.70 Hz),3.61-3.53 (3H, brm),2.43-2.31 (2H, m),1.92-1.86 (1H, m),1.75-1.68 (1H, m),1.43 (9H, s),1.14 (3H, d, J=6.80 Hz).
基於NOE試驗之結果，光學異構物C被鑑定為 (1R,5S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯，光學異構物D被鑑定為(1S,5R,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯。
[參考實施例21]
(1R,5S,6R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
將(1R,5S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯(180mg, 0.59mmol)溶解於甲醇(5mL)，添加少量之10%鈀-碳(50%溼度)，於氫氛圍下攪拌此混合物1小時。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得114mg (85%)之呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.88 (1H, brs),3.06 (1H, d, J=12.00 Hz),2.96-2.89 (2H, m),2.71-2.61 (3H, m),2.39-2.33 (1H, m),1.58 (1H, dd, J=12.80, 7.40 Hz),1.45 (9H, s),0.94 (3H, d, J=6.80 Hz).
[參考實施例22]
(1S,5R,6R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
將(1S,5R,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸芐基酯(1.1g, 3.1mmol)溶解於甲醇(20mL)及四氫呋喃(10mL)之混合溶劑中，添加少量之10%鈀-碳(50%溼度)，於氫氛圍下攪拌此混合物3小時，經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得0.70g(定量)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 480 (1H, brs),3.09 (1H, d, J=11.20 Hz),3.02 (2H, dd, J=11.20, 5.40 Hz),2.82 (2H, d, J=11.20 Hz),2.27-2.22 (2H, m),1.77-1.69 (2H, m),144 (9H, s),1.17 (3H, d, J=6.60 Hz).
[實施例4]
7-{(1R,5S,6R)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1R,5S,6R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(114mg, 0.50mmol)及6,7-二氟 -1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(155mg, 0.43mmol)溶解於二甲基亞碸(2mL)，添加三乙基胺(0.084mL)，並於40℃下攪拌此混合物12小時，以冰冷卻反應溶液後，加入水，經過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥。將沉澱物溶解於乙醇(20mL)。添加水(5mL)及三乙基胺(0.084mL)，將混合物加熱至反流3小時。溶解反應混合物於乙酸乙酯並以10%檸檬酸溶液、水及鹽水洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，於減壓下蒸發溶劑。添加濃氫氯酸(5mL)至殘餘物中，於室溫下攪拌此混合物1小時。然後，以氯仿洗滌反應溶液。於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH12.0然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿-甲醇(9:1)提取8次。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，減壓下蒸發溶劑。溶解生成的殘餘物於乙醇，經過濾移除不溶物質。減壓下蒸發溶劑，於減壓下乾燥生成的粉末獲得70mg (39%)呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ:8.50(1H, s),7.70 (1H, d, J=13.67 Hz),5.02-4.84 (1H, m),4.07-4.03 (1H, m),3.74 (1H, d, J=10.25 Hz),3.62 (3H, s),3.60-3.56 (2H, m),294 (1H, d, J=10.25 Hz),2.63-2.55 (1H, m),2.51-2.47(1H, m), 2.24-2.18(1H, m), 1.85(1H, dd, J=12.57,7.93 Hz),1.69-1.48 (2H, m),0.87 (3H, d, J=6.84 Hz).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．0.4H2 O．0.3EtOH:C, 58.90;H, 5.86;F, 8.63;N, 9.54。實測值：C, 58.84;H, 5.78; F, 8.66;N, 9.51.
MS (ESI)m/z:420 (M+H)+ .
[實施例5]
7-{(1S,5R,6R)-1-胺基-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,5R,6R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(705mg, 3.12mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(1.07g, 2.96mmol)溶解於二甲基亞碸(12mL)，添加三乙基胺(0.52mL)，並於40℃下攪拌此混合物12小時。以冰冷卻反應溶液後，加入水，經過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥。將沉澱物溶解於乙醇(120mL)，添加水(30mL)及三乙基胺(0.52mL)，將混合物加熱至反流3小時。溶解反應混合物於乙酸乙酯並以10%檸檬酸溶液、水及鹽水洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，減壓下蒸發溶劑。添加濃氫氯酸(25mL)至殘餘物中，室溫下攪拌此混合物1小時。然後，以氯仿洗滌反應溶液，於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH12.0然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿-甲醇 (9:1)提取8次。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，減壓下蒸發溶劑。溶解生成的殘餘物於乙醇，經過濾移除不溶物質。減壓下蒸發溶劑，並於減壓下乾燥生成的粉末獲得740mg (57%)呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47(1H, d, J=1.71 Hz), 7.70(1H, d, J=13.67 Hz), 5.07-4.88(1H, m), 4.08-4.03(1H, m),3.73-3.63 (2H, m),3.67 (3H, s),3.55-3.51 (1H, m), 3.18(1H, d, J=10.50 Hz), 2.40(1H, dd, J=12.21,8.79 Hz), 2.13(1H, t, J=5.13 Hz), 1.95-1.89(1H, m),1.16(3H, d, J=7.08 Hz), 1.66-1.57(2H, m), 1.56-1.44(1H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．HCl．1.3H2 O．0.6EtOH:C, 52.60;H, 6.00;Cl, 6.99;F, 7.50;N, 8.29。實測值：C, 52.35;H, 5.74;Cl, 6.84;F, 7.54;N, 8.01.
MS (ESI);m/z:420 (M+H)+ .
[參考實施例23]
(3R)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(較少極性異構物) (3S)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(較多極性異構物)
溶解5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(30g, 104mmol)及烯丙基溴(62.71g, 518mmoL)於二甲基甲醯胺(300mL)，以氬氣替換大氣氛圍。於冰冷下添加氫化鈉(55%油分散,11.3g, 259mmol)，並於室溫下攪拌此混合物5小時。添加10%酒石酸溶液，隨後以乙酸乙酯提取。以鹽水洗滌有機層並於硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑。然後，以矽膠色層分析分離及純化殘餘物(己烷：乙酸乙酯=100:0->80:20->65:35)獲得15.8g(46%)之無色油為第一濾份(較少極性異構物)及15.1g (44%)之無色油為第二濾份(較多極性異構物)。使生成之較多極性異構物於室溫靜置並結晶化。
基於轉化較多極性異構物至產物後以參考實施例24所述產物之X-射線結晶學測定各異構物之3-位置的絕對構形。
較少極性異構物：1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.26 (5H, m),5.52-5.42 (2H, m),4.95 (1H, dd, J=10.30, 1.00 Hz),4.78 (1H, dd, J=17.10, 1.20 Hz),3.60 (1H, d, J=10.30 Hz), 2.86 (1H, d, J=17.10 Hz),2.80 (1H, d, J=10.30 Hz),2.35 (1H, d, J=17.10 Hz),2.27 (1H, dd, J=13.70, 6.80 Hz),2.16 (1H, dd, J=13.70, 7.80 Hz),1.52 (3H, d, J=7.30 Hz),1.44 (9H, s).
較多極性異構物：1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.24 (5H, m),5.72-5.62(1H, m),5.49(1H, q, J=7.20 Hz),5.15(1H, s),5.13-5.10(1H, m),3.28(1H, d, J=10.30 Hz),3.16(1H, d, J=10.30 Hz),2.88(1H, d, J=17.10 Hz),2.48-2.35(3H, m),1.51 (3H, d, J=7.10 Hz),1.35 (9H, s).
[參考實施例24]
(3S)-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(衍生自較多極性異構物 )
將(3S)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(較多極性異構物)(51.5g, 0.156mol)溶解於四氫呋喃(780mL)。然後，於冰冷下氮氣流中及於0℃內溫之冰鹽浴冷卻及攪拌下，由滴液漏斗逐滴添加9-BBN於四氫呋喃(345mL, 0.173mol)之0.5M溶液。完 成此逐滴添加後，於相同溫度下攪拌此混合物30分鐘，隨後於室溫1.5小時。再次於冰鹽浴中冷卻混合物，於2℃內溫之滴液漏斗逐滴添加9-BBN於四氫呋喃(156mL, 78mmol)之0.5M溶液。完成此逐滴添加後，於相同溫度下攪拌此混合物30分鐘，然後於室溫1.5小時。再次於冰鹽浴中冷卻混合物，於2℃內溫之滴液漏斗逐滴添加9-BBN於四氫呋喃(120mL, 60mmol)之0.5M溶液。完成此逐滴添加後，於相同溫度下攪拌此混合物30分鐘，然後於室溫1小時。再次於冰鹽浴中冷卻混合物，並於0℃內溫逐滴添加780mL之1N氫氧化鈉溶液超過15分鐘(內溫：2℃或以下)。攪拌此混合物10分鐘，然後於4℃或以下內溫逐滴添加78mL之30%過氧化氫溶液超過30分鐘。於相同溫度下劇烈攪拌30分鐘後，添加1.6L二乙基醚。添加1.6L飽和碳酸氫鈉溶液後，分離各層，水溶液層以二乙基醚提取。合併的有機層以鹽水、10%檸檬酸溶液、10%硫代硫酸鈉鹽溶液洗滌，然後以鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，濃縮濾液，使生成的殘餘物歷經驟矽膠管柱色層分析並以甲醇-氯仿(1:50,v/v)之混合溶劑洗析。合併並濃縮含目標物質之濾份並於減壓下乾燥獲得40.61g (74.9%)呈無色油之標題化合物。又，部份標題化合物經由二乙基醚再結晶而純化以提供針狀結晶，其用於X-射線結晶學。結果，於此產物之3-位置上的絕對構形被測定為(3S)-構形。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.24(5H, m), 5.48(1H, q, J=7.3 Hz),3.62 (2H, t, J=6.2 Hz),3.34 (1H, d, J=10.3 Hz),3.14 (1H, d, J=10.3 Hz),2.95 (1H, d, J=17.1 Hz),2.33 (1H, d, J=16.8 Hz),1.88-1.67 (3H, m),1.51 (3H, d, J=7.1 Hz),1.54-1.47 (1H, m),1.33 (9H, s).
式C20H29NO4 式重347.45 結晶系統斜方晶 空間群P2 1 2 1 2 Z值4 測量的反射數No.1828 (單值) μ6.19cm -1 相測定直接法 (軟體；SIR92 ) 相精確全矩陣最小平方法(Phase refinement Full matrix least-square) R15.3% =Σ∣∣Fo∣-∣Fc∣∣/Σ∣Fo∣forI>2.0 σdata R 7.0%=Σ(Fo2 -Fc2 )/ΣFo2 Rw 14.0%=[Σw(Fo2 -Fc2 )2 /Σw(Fo2 )2 ]1/2
於上表所示測量條件下收集數據，然後初始相以直接法測定，以全矩陣最小平方法精確此相。於精密性，應用各向異性溫度因子於非氫原子且氫原子之位置以定位座標之計算測定。此分析之結果，此化合物之相對構形示於第1圖之ORTEP圖。非對稱碳b之絕對構形由具已知決對構形之非對稱碳測定。結果示於第2圖。
[參考實施例25]
(3S)-5-酮基-3-(2-酮基乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於-74℃以臭氧使(3S)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(3.29g, 10.0mmol)於甲醇(100mL)之溶液產生氣泡。當反應溶液轉變成藍色時，停止臭氧產泡，然後此溶液以氮氣於相同溫度使其產泡。於相同溫度下添加硼氫化鈉(568mg)，於加熱至-40℃時攪拌此混合物1.5小時。將反應溶液傾注至10%檸檬酸溶液(50mL)，然後充分攪拌此混合物。蒸發甲醇組份，然後以乙酸乙酯提取水層，(200mL, 100mL)。以鹽水洗滌有機 層(50mL×2)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液成漿料。將己烷加至生成的殘餘物，攪拌此漿料。經過濾收集固體並獲得1.70g之呈白色固體之標題化合物。濃縮濾液，將己烷加至生成的殘餘物，攪拌此漿料。 經過濾收集固體獲得0.66g呈白色固體之標題化合物。重複相同操作獲得0.35g呈白色固體之標題化合物(總產率：2.71g, 82%)。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 9.71(1H, s), 7.35-7.24 (5H, m), 5.50(1H, q, J=7.3 Hz), 3.41(1H, d, J=10.5 Hz), 3.20 (1H, d, J=10.5 Hz),2.98 (1H, d, J=17.1 Hz),2.92 (1H, d, J=17.8 Hz),2.87 (1H, d, J=17.8 Hz),2.37 (1H, d, J=17.1 Hz),1.51 (3H, d, J=7.3 Hz),1.31 (9H, s).
MS (ESI)m/z:332 (M+H)+ .
[參考實施例26]
(3S)-3-(2-羥基乙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將硼氫化鈉(465mg)加至-40℃之(3S)-5-酮基-3-(2-酮基乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(2.71g, 8.19mmol)於甲醇之溶液。加熱至室溫後， 添加10%檸檬酸溶液至反應溶液，攪拌此混合物。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(50mL)及10%檸檬酸溶液(10mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(100mL)。以乙酸乙酯(100mL)提取水層，然後合併有機層並以鹽水洗滌(50mL×2)。生成的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=2:1->1:1->0:1->乙酸乙酯-甲醇=10:1)獲得2.20g (81%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.24(5H, m), 5.48(1H, q, J=7.1 Hz), 3.73-3.64(2H, m), 3.38(1H, d, J=10.2 Hz),323 (1H, d, J=10.2 Hz),2.97 (1H, d, J=17.0 Hz),2.41(1H, d, J=17.0 Hz), 2.05(1H, dt, J=14.0, 6.8 Hz), 1.91(1H, dt, J=14.0, 6.6 Hz),1.51 (3H, d, J=7.1 Hz),1.32 (9H, s).
MS (ESI)m/z:334 (M+H)+ .
[參考實施例27]
(3S)-3-[2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基]-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將三乙基胺(3.0mL, 21.8mmol)加至(3S)-3-(2-羥基乙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(2.42g, 7.25mmol)於二氯甲烷(70mL)之溶液，冷卻混合物至0℃。逐滴添加第三丁基二甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯(2.50mL, 10.9mmol)，於相同溫度下攪拌此混合物1.5小時。添加1塊冰並攪拌後，將反應溶液傾注於乙酸乙酯(50mL)及飽和碳酸氫鈉(50mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL, 100mL)。合併有機層並以鹽水(50mL)洗滌。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，於減壓下濃縮溶劑。生成的殘餘物經矽膠色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1->2:1)獲得2.84g (88%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.22(5H, m), 5.45 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.62-3.57(2H, m), 3.38(1H, d, J=10.3 Hz),3.26 (1H, d, J=10.3 Hz),2.93 (1H, d, J=17.0 Hz),2.42(1H, d, J=17.0 Hz), 1.98(1H, dt, J=13.7, 6.8 Hz), 1.88 (1H, dt, J=13.7, 6.7 Hz),1.50 (3H, d, J=7.1 Hz),1.31 (9H, s)
[參考實施例28]
(3S)-3-[2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於-73℃氮氣氛圍下以超過10分鐘逐滴添加二異丙基醯胺鋰於四氫呋喃(4.10mL)之1.8M溶液至(3S)-3-[2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基]-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯於四氫呋喃之溶液。於相同溫度下攪拌15分鐘後，以超過15分鐘逐滴添加N-氟苯磺醯亞胺(2.63g, 8.33mmol)於四氫呋喃(18mL)之溶液。於相同溫度下攪拌30分鐘後，添加飽和氯化銨溶液(20mL)，加熱混合物至0℃。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(100mL)及1mol/mL氫氯酸(50mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。有機層連續以飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)及鹽水(50mL×2)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液，添加二氯甲烷至生成的殘餘物以製備漿料，經過濾移除固體，濃縮濾液，經過濾移除生成的固體，進一步濃縮濾液獲得3.44g呈淡黃色油之粗製標題化合物，使用此生成的粗製物於下一反應無需進一步純化。
[參考實施例29]
(3S)-4-氟-3-(2-羥基乙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於0℃氮氣氛圍下將乙酸(0.66mL, 11.54mmol)及氟化四下基銨於四氫呋喃(8.3mL, 8.3mmol)之1M溶液連續加至粗製(3S)-3-[2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(3.44g)於四氫呋喃之溶液。於室溫下攪拌20小時後，將反應溶液傾注於乙酸乙酯(100mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)之混合物中，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。以鹽水洗滌有機層(50mL×2)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=1:1)獲得2.06g(91%，2步驟)呈無色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.26(5H, m), 5.48(1H, q, J=7.1 Hz),5.21 (1H, d, J=51.7 Hz),3.78-3.69(2H, m),3.38 (1H, dd, J=1.1, 10.5 Hz),3.30 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.10(1H, m), 2.01(1H, m), 1.56(3H, d, J=7.1 Hz),1.32 (9H, s).
[參考實施例30]
(3S)-3-(2-溴乙基)-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基 乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於0℃氮氣氛圍下連續將四溴化碳(1.88g, 5.68mmol)及三苯基膦(1.49g, 5.68mmol)加至(3S)-4-氟-3-(2-羥基乙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(1.66g, 4.74mmol)於二氯甲烷(20mL)之溶液。加熱至室溫後，攪拌反應溶液1小時並濃縮至約5mL。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(二氯甲烷->己烷：乙酸乙酯=2:1)獲得2.17g (91%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.25(5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.1 Hz), 5.22(1H, d, J=51.5 Hz), 3.39(1H, ddd. J=5.5, 10.7, 11.0 Hz),3.30-3.23 (3H, m),2.42 (1H, dddd, J=1.2, 5.5, 11.0, 14.2 Hz), 2.32(1H, dddd, J=2.4, 5.5, 10.7, 14.2 Hz),1.57 (3H, d, J=7.1 Hz),1.33 (9H, s).
[參考實施例31]
(1S,5R)-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯
於-72℃氮氣氛圍超過10分鐘逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(5.02mL)之1.0M溶液至(3S)-3-(2-溴乙基)-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(2.04g, 4.92mmol)於四氫呋喃(40mL)之溶液。於相同溫度下攪拌此混合物15分鐘，然後於0℃攪拌30分鐘。此反應以10%檸檬酸溶液(2mL)終止，然後傾注至乙酸乙酯(100mL)及10%檸檬酸溶液(20mL)之混合物。以乙酸乙酯提取後(150mL)，以鹽水洗滌有機層(20mL×2)。於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=2:1)獲得1.41g (86%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.26(5H, m),5.57 (1H, q, J=7.3 Hz),3.53(1H, d, J=10.7 Hz),3.09(1H, dd, J=4.9, 10.7 Hz), 2.76-2.51(3H, m), 1.57(3H, d, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s),1.42 (1H, m).
MS (ESI)m/z:334 (M+H)+ .
[參考實施例32]
(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
將三氟乙酸(10mL)加至(1S,5R)-1-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(1.06g, 3.18mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液，攪拌此混合物4小時，然後於減壓下濃縮溶劑。將甲苯(40mL)加至殘餘物中，經蒸發移除三氟乙酸。於減壓下乾燥殘餘物，獲得呈淡黃色固體之粗製羧酸。
將三乙基胺(0.89mL)及二苯基磷醯基疊氮基(0.75mL)連續加至上列獲得之粗製羧酸於甲苯(10mL)及第三丁基醇(10mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物20分鐘，於40℃下攪拌1小時，又於90℃下攪拌1小時。反應溶液於減壓下濃縮，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1->3:2)獲得811mg (73%)呈白色非晶形之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.27(5H, m), 5.59 (1H, q, J=7.3 Hz),5.36 (1H, br),3.68 (1H, br),2.96 (1H, brd, J=10.0 Hz),2.66-2.45(2H, m),2.39(1H, br),1.72(1H, dt, J=12.9, 9.0 Hz),1.56(3H, d, J=7.3 Hz),1.40 (9H, s).
MS (ESI)m/z:349 (M+H)+ .
[參考實施例33]
(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
於0℃以超過5分鐘將硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(6.0mL)之1.16M溶液逐滴添加至(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(811mg, 2.33mmol)於四氫呋喃(6.0mL)之溶液，將混合物加熱至室溫，攪拌5小時，然後冷卻至-10℃。小心地逐滴添加乙醇(9.0mL)-水(1.0mL)之混合物。逐滴添加三乙基胺(3.0mL)後，將混合物加熱至反流1小時。濃縮反應溶液，經過濾通過賽利特(Celite)移除沉澱的白色固體。濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=9:1->4:1)獲得530mg(68%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.18(5H, m), 5.19 (1H, br), 3.37(1H, q, J=6.8 Hz), 3.27(1H, dd, J=1.7, 9.0 Hz),3.13 (1H, brd, J=8.3 Hz),2.49-2.38 (2H, m),2.23 (1H, m), 2.13-2.08(2H, m), 2.00(1H, m), 1.39(9H, brs),1.36 (3H, d, J=6.8 Hz).
[參考實施例34]
(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙 還并[3.2.0]庚烷
添加10%鈀-碳催化劑(50%溼度,50mg)至(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(530mg, 1.58mmol)於乙醇之溶液，於氫氛圍下50℃攪拌此混合物5小時。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得321mg呈白色固體之粗製胺。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD)δ: 3.07-3.00 (2H, m),2.87-2.80(2H, m),2.35(1H, m),2.03-1.95(2H, m),1.67(1H, dt, J=12.0, 9.0 Hz), 1.34(9H, s), 1.00(1H, dd, J=2.1,6.2 Hz).
[實施例6]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧 基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(577mg, 1.60mmol)及三乙基胺(0.699mL, 5.02mmol)連續加至(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(粗製物；321mg)於二甲基亞碸(5.0mL)之溶液，於40℃攪拌加熱混合物24小時，添加三乙基胺(0.35mL)，進一步於相同溫度下攪拌此混合物17小時，然後，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(58mg)及三乙基胺(0.125mL)。又，分別於6小時及24小時後添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(480mg, 240mg)及三乙基胺(0.389mL, 0.195mL)。添加最後試劑後，攪拌此混合物5.5小時。然後，添加乙醇：水=4:1 (30mL)及三乙基胺(4.5mL)之混合物至此反應溶液，將混合物加熱至反流2小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150mL)，並連續以10%檸檬酸溶液(30mL)、水(30mL×2)、及鹽水(30mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。將生成的殘餘物(890mg)溶解於濃氫氯酸(4.0mL)，並於室溫攪拌此溶液10分鐘。此反應溶液以6M氫氯酸稀釋，並以氯仿洗滌(5mL×15)。於冰冷下以飽和氫氧化鈉溶液將水溶液層調整至pH 13.2，然後以氫氯酸調整至pH7.4，隨後以氯仿提取(80mL×3)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並經過濾移除乾燥劑。然後，於減壓下濃縮此濾液。於抽真空下充分乾燥此殘餘物，然後溶解於氯仿：甲醇=10: 1之混合溶劑中並通過過濾膜過濾。於減壓下濃縮此濾液獲得黃棕色固體。生成的固體經自乙醇-氨水溶液再結晶而純化獲得193mg (33%)呈淡黃色針狀結晶之標題化合物。
mp:235℃ (dec.).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.48(1H, d, J=1.2 Hz),7.73 (1H, d, J=13.4 Hz),496 (1H, m),4.13 (1H,m), 4.07(1H, m), 3.72(3H, s), 3.60(1H, brd, J=10.4 Hz),3.52 (1H, m),3.42 (1H, brd, J=10.4 Hz),251 (1H, m),2.32 (1H, m),1.99-1.92 (2H, m),1.70-1.52 (2H, m).
分析值；計算值C20 H20 F3 N3 O4 :C, 56.74;H, 4.76;F,13.46;N, 9.92。實測值：C, 56.68;H, 4.71;F, 13.15;N, 9.86.
HRMS (FAB);m/z計算值C20 H21 F3 N3 O4 (M+H)+ : 424.1484。實測值：424.1475.
IR(ATR)v: 2938, 2842, 1720, 1616, 1544, 1511, 1450, 1436, 1365, 1324, 1276, 1222, 1180, 1159, 1135, 1052, 1010, 931cm-1 .
[參考實施例35]
(3S)-3-[2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於-72℃氮氣氛圍以超過5分鐘逐滴添加二異丙基醯胺鋰於四氫呋喃(3.10mL)之1.8M溶液至(3S)-3-[2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基]-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(2.24g, 5.00mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液。於相同溫度下攪拌10分鐘，添加二碘甲烷(0.34mL, 5.50mmol)。於相同溫度下攪拌此混合物15分鐘，然後加熱至-10℃超過10分鐘。之後，添加10%檸檬酸水溶液(5mL)。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(100mL)及10%檸檬酸溶液(50mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。以鹽水洗滌有機層(50mL×2)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液，使用此生成的暗棕色殘餘物於下一反應無須進一步純化。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.23(5H, m), 5.46 (0.5H, q, J=7.1 Hz),5.45 (0.5H, q, J=7.1 Hz),3.73-3.54 (2H, m),3.37 (0.5H, d, J=10.5 Hz),3.36-3.31 (1H, m),3.28 (0.5H, d, J=10.2 Hz),2.75 (0.5H, q, J=7.3 Hz),2.40 (0.5H, q, J=7.3 Hz),2.03 (0.5H, m),1.92 (0.5H, ddd, J=5.4, 7.2, 13.8 Hz),1.83(0.5H, m), 1.71(0.5H, m), 1.51 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.50(1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.35(4.5H, s),1.34 (4.5H, s),1.21 (1.5H, d, J=7.3 Hz),1.12 (1.5H, d, J=7.3 Hz),0.88 (2×4.5H, s),0.03 (2×1.5H, s),0.02 (1.5H, s),0.01 (1.5H, s).
[參考實施例36]
(3S)-3-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將前述粗製(3S)-3-[2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯溶解於四氫呋喃(10mL)，然後，於氮氣氛圍下連續添加乙酸(0.572mL, 10.0mmol)及氟化四丁基銨於四氫呋喃(10.0mL, 10.0mmol)之1M溶液。於室溫下攪拌12小時後，將反應溶液傾注於乙酸乙酯(100mL)及鹽水(50mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)，以鹽水洗滌有機層(50mL)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=1:1->1:2)獲得1.56g(90%，2步驟)呈無色油之非對稱異構物混合物標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.25(5H, m), 5.46 (0.5H, q, J=7.1 Hz),5.45 (0.5H, q, J=7.1 Hz),3.73-3.62 (2H, m), 3.35(0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.33(0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.26(0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.25(0.5H, d, J=10.5 Hz), 2.78 (0.5H, q, J=7.3 Hz),2.42 (0.5H, q, J=7.3 Hz),2.13 (0.5H, dt, J=14.2, 6.6 Hz), 2.00(0.5H, dt, J=14.2, 6.8 Hz), 1.84(0.5H, dt, J=14.2, 6.4 Hz), 1.71 (0.5H, dt, J=14.2, 6.4 Hz),1.52 (1.5H, d, J=7.1 Hz),1.50 (1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.37 (4.5H, s),1.35 (4.5H, s),1.22 (1.5H, d, J=7.3 Hz), 1.14 (1.5H, d, J=7.3 Hz).
[參考實施例37]
(3S)-3-(2-溴乙基)-4-甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於0℃氮氣氛圍下連續添加四溴化碳(1.64g, 4.95mmol)及三苯基膦(1.30g, 4.95mmol)至(3S)-3-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(1.56g, 4.50mmol)於二氯甲烷(20mL)之溶液，加熱至室溫後，攪拌反應溶液10分鐘並濃縮至約5mL。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(二氯甲烷->己烷：乙 酸乙酯=4:1->2:1->1.5:1)獲得1.30g (70%)呈白色固體之非對稱異構物混合物標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.26(5H, m), 5.47(0.5H, q, J=7.1 Hz),5.46 (0.5H, q, J=7.1 Hz),3.35-3.19(3H, m), 3.14(0.5H, d, J=10.5 Hz), 3.13(0.5H, d, J=10.5 Hz),2.80 (0.5H, q, J=7.4 Hz),2.48-2.39 (1H, m),2.30 (0.5H, ddd, J=6.2, 10.4, 13.9 Hz), 2.19-2.02(1H, m), 1.54(1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.52(1.5H, d, J=7.1 Hz), 1.37(4.5H, s),1.36 (4.5H, s),1.22 (1.5H, d, J=7.4 Hz),1.14 (1.5H, d, J=7.4 Hz).
MS (ESI)m/z:410 (M+H)+ .
[參考實施例38]
(1S,5S)-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍-72℃以超過7分鐘逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(3.8mL, 3.80mmol)之1.0M溶液至(3S)-3-(2-溴乙基)-4-甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(1.30g, 3.17mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液，於相同溫度下攪拌此混合物30分鐘。加熱至 -10℃並攪拌1.5小時後，以超過2分鐘添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(4.0mL, 4.0mmol)之1.0M溶液，並於0℃下攪拌此混合物20小時，於相同溫度下攪拌添加10%檸檬酸溶液(20mL)，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(100mL)及10%檸檬酸溶液(10mL)之混合物。以乙酸乙酯提取後(150mL)，以鹽水洗滌有機層(30mL)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=2:1->1:1)獲得0.845g(81%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.26(5H, m), 5.56 (1H, q, J=7.1 Hz),3.42 (1H, d, J=10.2 Hz),3.13 (1H, d, J=10.2 Hz), 2.65(1H, ddd, J=4.7, 10.3, 11.9 Hz), 2.25(1H, ddd, J=4.7, 9.5, 11.9 Hz),2.09 (1H, m),1.86 (1H, dt, J=11.9, 9.5 Hz), 1.57(3H, d, J=7.1 Hz), 0.71(9H, s), 1.25 (3H, s).
MS (ESI)m/z:330 (M+H)+ .
[參考實施例39]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
添加三氟乙酸(5mL)至(1S,5S)-5-甲基-4-酮基 -3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(0.845g, 2.56mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液。攪拌此混合物15小時，然後於減壓下濃縮反應溶液。甲苯(3×40mL)被加至殘餘物中，經蒸發移除三氟乙酸，於減壓下乾燥殘餘物獲得呈白色固體之粗製羧酸。
將三乙基胺(0.786mL)及二苯基磷醯基疊氮基(0.608mL)連續加至上列獲得之粗製羧酸於甲苯(10mL)及第三丁基醇(10mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物1小時並於80℃下10小時。反應溶液於減壓下濃縮，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=7:3->3:2)獲得548mg(62%，2步驟)呈無色黏性油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.23(5H, m), 5.55 (1H, q, J=7.1 Hz),4.81 (1H, br),3.60 (1H, br),3.02 (1H, d, J=11.3 Hz), 2.30-2.10(3H, m), 2.02(1H, m), 1.56 (3H, d, J=7.1 Hz),1.38 (9H, s),1.27 (3H, s).
MS (ESI)m/z:345 (M+H)+ .
[參考實施例40]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
於0℃以超過5分鐘逐滴添加硼烷/四氫呋喃錯合物於四 氫呋喃(3.6mL, 3.98mmol)之1.09M溶液至(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(548mg, 1.59mmol)於四氫呋喃(10mL)之溶液。加熱至室溫並攪拌3小時後，於相同溫度下添加硼烷/四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(3.6mL, 3.98mmol)之1.09M溶液。室溫下攪拌此混合物15小時，然後冷卻至0℃。小心地逐滴添加乙醇(9.0mL)-水(1.0mL)之混合物。逐滴添加三乙基胺(3.0mL)後，將混合物加熱至反流1小時，濃縮反應溶液，通過賽利特過濾移除沉澱的白色固體。濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:1->5:1)獲得184mg (35%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.17(5H, m), 4.58 (1H, br), 3.28(1H, q, J=6.6 Hz), 2.95(1H, d, J=8.5 Hz), 2.91(1H, brd, J=9.0 Hz), 2.14-2.05(4H, m), 1.68(1H, m),1.38 (9H, brs),1.34 (3H, d, J=6.6 Hz),1.14 (3H, s).
[參考實施例41]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-氮雜雙 環并[3.2.0]庚烷
添加10%鈀-碳催化劑(50%溼度,200mg)至(1S,5S) -1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(184mg, 0.057mmol)於乙醇之溶液，於40℃氫氛圍下攪拌此混合物5小時，經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得呈白色固體之粗製胺。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.69 (1H, br),3.27 (1H, d, J=11.5 Hz), 2.92(1H, br), 2.82(1H, d, J=11.2 Hz), 2.62 (1H, brd, J=11.2 Hz),2.13 (1H, brm), 1.98 (1H, ddd, J=5.6, 9.8, 12.7 Hz),1.71 (1H, m),1.59 (1H, m),1.44 (9H, s),1.16 (3H, s).
[實施例7]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
連續添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(231mg, 0.668mmol)及三乙基胺(0.279mL, 2.01mmol)至前述(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷於二甲基亞碸(2.0mL)之溶液。於40℃加熱混合物5小時。然後，添加乙醇：水=4:1 (7.5mL)及三乙基胺(1.0mL)之混合物至此反應溶液，將混合物加熱至反流1.5小 時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)並連續以10%檸檬酸溶液(20mL)、水(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物經逆相預備HPLC(0.1%甲酸溶液-乙腈系統)純化獲得淡黃色固體。將生成之淡黃色固體溶解於濃氫氯酸(1.0mL)，然後於室溫下攪拌此溶液10分鐘。反應溶液以6M氫氯酸(8mL)稀釋並以氯仿(5mL)洗滌。於冰冷下以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12.4，然後以氫氯酸調整至pH 7.3，然後以水(10mL)稀釋，隨後以氯仿提取(50mL×3)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。殘餘物於抽真空下充分乾燥，然後溶解於氯仿：甲醇=10:1之混合溶劑並通過過濾膜過濾。於減壓下濃縮此濾液獲得60mg (26%)呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:123-125℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.46(1H, d, J=1.7 Hz),7.70 (1H, d, J=13.7 Hz),4.97 (1H, m),4.05 (1H, m),3,74 (1H, d, J=11.5 Hz),3.68 (3H, s),3.65 (1H, m),3.20 (1H, brd, J=9.8 Hz),3.11 (1H, brd, J=10.3 Hz),2.11 (1H, m), 1.95(1H, m), 1.83(1H, m), 1.72-1.46(3H, m),1.14 (3H, s).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4．H2 O．0.25EtOH:C, 57.52;H, 5.95;F, 8.46;N, 9.36。實測值：C, 57.80;H, 5.77;F, 8.41;N, 9.40.
HRMS (FAB);m/z計算值C21 H24 F2 N3 O4 (M+H)+ : 420.1735。實測值：420.1739.
IR(ATR)v: 2931, 2842, 1727, 1616, 1540, 1508, 1436, 1346, 1315, 1270, 1226, 1187, 1133, 1097, 1051cm-1 .
[參考實施例42]
(4R)-4-烯丙基-4-羥基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮
將硼氫化鋰(4.96g, 0.228mol)懸浮於四氫呋喃(500mL)。使用添加漏斗以超過10分鐘添加(3R)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(50.0g, 0.152mol)於四氫呋喃(100mL)-乙醇(17.7mL)之溶液至此懸浮液，加熱混合物至40℃，攪拌12小時，然後加熱至反流20小時。冷卻至0℃後，小心地添加飽和氯化銨溶液(100mL)。蒸發四氫呋喃組份後，於減壓下，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(100mL)及飽和氯化銨溶液(100mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(1000mL, 750mL)。合併有機層並以鹽水(200mL)洗滌。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，於減壓下濃縮此濾液。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=1:4)獲得29.9g (76%)呈無色黏 性油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.25 (5H, m),5.59-5.47(2H, m),4.97(1H, m),4.90(1H, m),3.50(2H, d, J=5.1 Hz),3.23(1H, d, J=10.1 Hz),2.71(1H, d, J=10.1 Hz),2.37 (1H, d, J=16.8 Hz),2.26 (1H, d, J=16.8 Hz),2.08 (2H, d, J=7.3 Hz),1.84 (1H, m),1.51 (3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI)m/z:260 (M+H)+ .
[參考實施例43]
(4R)-4-烯丙基-4-芐氧基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮
於0℃氮氣氛圍下連續添加溴化芐基(17.1mL, 0.144mol)及氫化鈉(55%於液體石蠟，6.27g, 0.144mol)至(4R)-4-烯丙基-4-羥基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(31.1g, 0.120mol)於四氫呋喃(300mL)-二甲基甲醯胺(75mL)之溶液。於相同溫度下攪拌此混合物30分鐘，小心添加甲醇(5mL)並攪拌直到不產生氣體。然後，以飽和氯化銨溶液(50mL)終止反應。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(1000mL)及水(150mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯 提取(1500mL)。有機層連續以水(200mL)及鹽水(200mL×2)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=3:1->2:1->1:1)獲得41.3g (99%)呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.23 (10H, m),5.52-5.42(2H, m), 4.93(1H, m), 4.84(1H, m), 4.51(1H, d, J=12.2 Hz), 4.47(1H, d, J=12.2 Hz), 3.27(2H, s), 3.21 (1H, d, J=10.0 Hz),2.69 (1H, d, J=10.0 Hz),2.37 (1H, d, J=16.9 Hz), 2.26(1H, d, J=16.9 Hz), 2.11 (1H, m), 2.05 (1H, m),1.46 (3H, d, J=7.3 Hz).
[參考實施例44]
(4R)-4-芐氧基甲基-4-(2-羥基乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮
於-70℃下，(4R)-4-烯丙基-4-芐氧基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(4.00g, 11.45mmol)於二氯甲烷(100mL)之溶液以臭氧氣體產泡，於相同溫度下攪拌15分鐘，當反應溶液轉變成暗藍色時，停止臭氧產泡，然後以氮氣使反應溶液產氣泡直到溶液轉變成無色。於相同溫度下 添加硼氫化鈉(434mg, 11.45mmol)及甲醇(40mL)，並加熱混合物至室溫超過3小時。添加硼氫化鈉(325mg, 8.58mmol)並另於室溫下攪拌此混合物24小時。添加飽和氯化銨溶液並攪拌此混合物10分鐘，然後，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(500mL)。以鹽水洗滌有機層(200mL)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=1:2->1:9->0:1)獲得3.22g (79%)呈無色黏性油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.23 (10H, m), 5.46(1H, q, J=7.1 Hz), 4.55(1H, d, J=11.8 Hz), 4.48(1H, d, J=11.8 Hz),3.54-3.45 (2H, brm),3.36 (2H, s),3.24 (1H, d, J=10.2 Hz),2.72 (1H, d, J=10.2 Hz),2.38 (1H, d, J=17.0 Hz),2.28 (1H, d, J=17.0 Hz),2.15 (1H, br),1.69-1.58 (2H, m),1.44 (3H, d, J=7.1 Hz).
[參考實施例45]
(4S)-4-芐氧基甲基-4-(2-溴乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮
於氮氣氛圍下連續添加四溴化碳(3.17g, 9.56mmol) 及三苯基膦(2.51g, 9.56mmol)至(4R)-4-芐氧基甲基-4-(2-羥基乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(3.22g,9.10mmol)於二氯甲烷(20mL)之溶液，攪拌此混合物15分鐘。反應溶液於減壓下濃縮，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=2:1->1:1->1:2)獲得3.18g (84%)呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.25 (10H, m),5.46(1H, q, J=7.1 Hz), 4.52(1H, d, J=12.2 Hz), 4.46(1H, d, J=12.2 Hz),3.28 (2H, s),3.25 (1H, d, J=10.1 Hz),3.17-3.04 (2H, m),2.67 (1H, d, J=10.1 Hz),2.37 (1H, d, J=17.1 Hz), 2.26(1H, d, J=17.1 Hz), 2.05(1H, ddd, J=5.9, 10.4, 14.0 Hz),1.96(1H, ddd, J=6.1, 10.6, 14.0 Hz),1.44 (3H, d, J=7.1 Hz).
[參考實施例46]
(1S,5R)-5-芐氧基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯
於0℃氮氣氛圍下添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(14.5mL, 14.5mmol)之1.0M溶液至(4S)-4-芐氧基甲基-4-(2-溴乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(2.75 g, 6.60mmol)及甲基氯甲酸酯(0.54mL, 6.93mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液，當逐漸加熱至室溫時攪拌此混合物12小時，冷卻反應溶液至0℃。添加飽和氯化銨溶液(5mL)，攪拌此混合物10分鐘，然後，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。以鹽水洗滌有機層(50mL)然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。經過濾移除乾燥劑，然後於減壓下濃縮此濾液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=3:1->2:1->1:1)獲得2.12g (82%)呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.24 (10H, m),5.59(1H, q, J=7.1 Hz), 4.47(1H, d, J=12.0 Hz), 4.43(1H, d, J=12.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.49 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.37(1H, d, J=10.0 Hz), 2.78(1H, ddd, J=9.3, 9.5, 12.2 Hz),2.73 (1H, d, J=10.0 Hz),2.22 (1H, ddd, J=3.4, 9.3, 12.2 Hz),1.91 (1H, ddd, J=3.4, 10.5, 12.2 Hz),1.63 (1H, ddd, J=9.5, 10.5, 12.2 Hz),1.58 (3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI)m/z:394 (M+H)+ .
[參考實施例47]
(1S,5R)-5-羥基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯
添加10%鈀-碳催化劑(50%溼度,200mg)至(1S,5R)-5-芐氧基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯(1.82g, 4.62mmol)於乙醇(20mL)-四氫呋喃(20mL)之溶液，於40℃氫氛圍下攪拌此混合物2.5小時，經過濾移除催化劑，濃縮濾液獲得呈無色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.27(5H, m), 5.60 (1H, q, J=7.1 Hz),3.79 (1H, dd, J=4.2, 11.8 Hz),3.78 (3H, s), 3.58(1H, dd, J=7.1, 11.8 Hz), 3.56(1H, d, J=10.0 Hz), 2.73-2.65(2H, m), 2.57(1H, dd, J=4.2. 7.1 Hz), 2.30 (1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.59(3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI)m/z:304 (M+H)+ .
[參考實施例48]
(1S,5R)-5-氟甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯
於氮氣氛圍室溫下將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺硫(1.98mL, 10.7mmol)添加至(1S,5R)-5-羥基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯(1.30g, 4.30mmol)於二氯甲烷之溶液。加熱此混合物至50℃，攪拌12小時，然後，添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，攪拌此混合物10分鐘。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(50mL)及水(30mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=3:1->2:1->1.5:1)獲得1.26g (96%)呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.40-7.29(5H, m), 5.63 (1H, q, J=7.2 Hz),4.51 (1H, dd, J=9.8, 47.1 Hz),4.47 (1H, dd, J=9.8, 47.0 Hz), 3.76(3H, s), 3.41(1H, d, J=10.0 Hz),2.78 (1H, m),2.76 (1H, d, J=10.0 Hz),2.27 (1H, ddd, J=3.6, 9.3, 12.5 Hz),1.93 (1H, ddd, J=3.6, 10.5, 12.4 Hz),1.68 (1H, m),1.62 (3H, d, J=7.2 Hz).
MS (ESI)m/z:306 (M+H)+ .
[參考實施例49]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟甲基-2-酮基 -3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
添加1M氫氧化鈉溶液至(1S,5R)-5-氟甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯(1.26g, 4.13mmol)於四氫呋喃(10mL)-甲醇(5.0mL)之溶液，攪拌此混合物12小時，以6M氫氯酸將反應溶液調整至pH 2或以下並於減壓下經過濾移除四氫呋喃及甲醇組份。將殘餘物傾注至乙酸乙酯及1M氫氯酸之混合物，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。經過濾移除乾燥劑後，於減壓下濃縮此濾液獲得1.17g (97%)呈白色固體之粗製羧酸。
將此粗製羧酸(1.02g, 3.51mmol)溶解於甲苯(20mL)、第三丁基醇(20mL)及三乙基胺(0.98mL, 7.03mmol)之混合物，於氮氣氛圍下添加二苯基磷醯基疊氮基(0.833mL, 3.87mmol)，於40℃攪拌此混合物1小時，然後於80℃攪拌12小時。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(50mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(150mL)，以鹽水洗滌有機層(30mL)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=3:1->2:1->1:1) 獲得746mg (59%)呈無色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.29(5H, m), 5.60 1H, q, J=7.1 Hz), 495(1H, br), 4.61(1H, dd, J=9.6, 47.. Hz), 4.47(1H, dd, J=9.6, 47.3 Hz), 2.15(1H, d, J=9.5 Hz), 2.70(1H, d, J=9.5 Hz),2.36(1H, m),2.17-2.08(2H, m),1.60 (3H, d, J=7.1 Hz),1.42 (9H, s).
MS (ESI)m/z:363 (M+H)+ .
[參考實施例50]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
於氮氣氛圍-15℃下以超過10分鐘逐滴添加Red-A1TM 於甲苯(1.76mL, 5.85mmol)之65%溶液至(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(707mg, 1.95mmol)於甲苯之溶液。加熱混合物至室溫，攪拌1.5小時，並冷卻至0℃。於維持反應溶液內溫於10℃或以下時小心地添加25%酒石酸鉀鈉四水和物溶液(10mL)，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(10mL)及鹽水(10mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(150mL)。鹽水洗滌有機層(30mL)然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。經過濾移除乾燥劑，然後於減壓下濃縮此濾 液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=9:1->5:1->2:1)獲得567mg (83%)呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.18(5H, m), 4.89 (1H, br), 4.63 (1H, dd, J=9.8, 47.9 Hz), 4.53 (1H, J=9.8, 47.6 Hz), 3.33 (1H, q, J=6.4 Hz), 2.95 (2H, d, J=8.8 Hz),2.40 (1H, d, J=8.8 Hz),2.18-2.14 (3H, m),1.93-1.87 (2H,m),1.37 (9H, s),1.36 (3H, d, J=6.4 Hz). MS (ESI)m/z:349 (M+H)+ .
[實施例8]
7-[(1S,5S)-1-胺基-5-氟甲基-3-雙環并[3.2.0]庚-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加10%鈀-碳催化劑(M，約50%溼度,50mg)至(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(567mg, 1.63mmol)於乙醇(10mL)之溶液，並於50℃氫氛圍下攪拌此混合物2.5小時。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得呈無色結晶之粗製胺(364mg)。
溶解粗製胺於二甲基亞碸(4.0mL)，並連續添加三乙基胺(0.62mL, 4.45mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(642mg, 1.78mmol)。於40℃下攪拌加熱混合物24小時，然後，添加乙醇：水=3:1 (20.0mL)及三乙基胺(3.0mL)之混合物至此反應溶液，將混合物加熱至反流1.5小時。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(20mL)及10%檸檬酸溶液(10mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(50mL×3)。合併有機層並以鹽水(50mL)洗滌。之後，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物經逆相預備HPLC(0.1%甲酸溶液-乙腈系統)純化獲得淡黃色固體。將生成的淡黃色固體溶解於濃氫氯酸(1.5mL)，且此溶液於室溫下攪拌10分鐘。反應溶液以6M氫氯酸(20mL)稀釋並以氯仿(7mL)洗滌。於冰冷下以飽和氫氧化鈉溶液將水溶液層調整至pH 12.4，然後以氫氯酸調整至pH 7.3，隨後以氯仿提取(50mL×2)。將水溶液層再調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取(50mL×2)。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。然後，於減壓下濃縮此濾液。殘餘物於抽真空下充分乾燥，然後溶解於氯仿。此溶液通過過濾膜過濾，並於減壓下濃縮此濾液。溶解生成的殘餘物於乙醇，然後以己烷再沉澱。經過濾收及生成的固體並乾燥獲得219mg (31%)呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:186-188℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47(1H, s), 4.34 (1H, d, J=7.9 Hz),4.96 (1H, m),4.70 (1H, dd, J=10.0, 47.4 Hz),4.64 (1H, dd, J=10.0, 47.1 Hz),402 (1H, m),3.67-3.61 (5H, m),3.33 (1H, brd, J=10.5 Hz),3.22 (1H, brd, J=9.8 Hz),2.11 (1H, m),2.00-1.88 (2H, m),1.73 (1H, m),1.60 (1H, m),1.47 (1H, m).
分析值；計算值C21 H22 F3 N3 O4 ．0.25H2 O．0.25EtOH:C, 56.95;H, 5.33;F, 12.57;N, 9.27。實測值：C, 56.94;H, 5.11;F, 12.74; N,9.23.
HRMS (FAB);m/z計算值C21 H23 F3 N3 O4 (M+H)+ : 438.16406。實測值：438.16743.
IR(ATR)v: 3386, 2935, 1716, 1616, 1540, 1508, 1442, 1436, 1351, 1319, 1274, 1228, 1184, 1122, 1051cm-3 .
[參考實施例51]
(4R)-4-烯丙基-4-甲氧基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮
於0℃氮氣氛圍下連續添加二碘甲烷(1.87mL, 30.1mmol)及氫化鈉(55%於液體石蠟，1.31g, 30.1mol)至(4R)-4-烯丙基-4-羥基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(7.09g, 27.3mmol)於四氫呋喃(80mL)-二甲基甲醯胺 (20mL)之溶液。加熱混合物至室溫並攪拌1小時。小心地添加甲醇(2mL)並攪拌直到未產生氣體。然後，以飽和氯化銨溶液(10mL)終止反應。將反應溶液傾注至乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(800mL)。有機層連續以水(200mL)及鹽水(200mL×2)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=4:1->2:1->1:1)獲得7.42g (99%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.24 (5H, m),5.54-5.43(2H, m), 4.94(1H, m), 4.84(1H, m), 3.33(3H, s),3.20 (2H, s),3.19 (1H, d, J=10.0 Hz),2.69 (1H, d, J=10.0 Hz),2.36 (1H, d, J=17.1 Hz),2.24 (1H, d, J=17.1 Hz),2.05-2.03 (2H, m),1.50 (3H, d, J=7.3 Hz).
[參考實施例52]
(4R)-4-(2-羥基乙基)-4-甲氧基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮
(4R)-4-烯丙基-4-甲氧基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(3.28g, 12.0mmol)於甲醇(20mL)-二氯甲 烷(20mL)之溶液於-70℃以臭氧氣體起泡並於相同溫度下攪拌30分鐘。當反應溶液轉變成暗藍色時停止臭氧發泡，然後以氮氣使反應溶液發泡直到溶液轉變成無色。於相同溫度下添加硼氫化鈉(454mg, 12.0mmol)，並加熱此混合物至室溫超過2小時。加熱後，添加硼氫化鈉(227mg, 6.0mmol)並攪拌此混合物24小時。然後，進一步添加硼氫化鈉(113mg, 3.0mmol)並攪拌此混合物0.5小時。添加飽和氯化銨溶液(10mL)，攪拌此混合物10分鐘。然後，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。以鹽水洗滌有機層(50mL)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：甲醇=10:0->10:1)獲得2.85g (86%)呈無色黏性油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.25(5H, m), 5.49 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.55-3.44(2H, m), 3.37(3H, s), 3.30 (1H, d, J=9.5 Hz),3.28 (1H, d, J=9.5 Hz),3.22 (1H, d, J=10.0 Hz),2.72 (1H, d, J=10.0 Hz),2.38 (1H, d, J=16.8 Hz), 2.26(1H, d, J=16.8 Hz), 1.64 (2H, t, J=6.0 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz).
[參考實施例53]
(4S)-4-(2-溴乙基)-4-甲氧基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮
於0℃氮氣氛圍下連續添加四溴化碳(3.58g, 10.8mmol)及三苯基膦(2.83g, 10.8mmol)至(4R)-4-(2-羥基乙基)-4-甲氧基甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(2.85g, 10.3mmol)於二氯甲烷(30mL)之溶液，並攪拌此混合物10分鐘。加熱此混合物至室溫並攪拌24小時，然後於減壓下濃縮此反應溶液。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(二氯甲烷->己烷：乙酸乙酯=2:1->1:1->1:2)獲得2.07g (59%)呈無色油之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.25(5H, m), 5.49 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.32(3H, s), 3.24(1H, d, J=10.3 Hz),3.23(2H, s), 3.20-3.07(2H, m), 2.67(1H, d, J=10.3 Hz),2.38(1H, d, J=16.8 Hz), 2.25(1H, d, J=16.8 Hz), 2.03-1.90 (2H, m),1.50 (3H, d, J=7.3 Hz).
[參考實施例54]
(1S,5R)-5-甲氧基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯
於-70℃氮氣氛圍下添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(13.4mL, 13.4mmol)之1.0M溶液至(4S)-4-(2-溴乙基)-4-甲氧基甲基-1-[(1R)-I-苯基乙基]吡咯啶-2-酮(2.07g, 6.08mmol)及甲基氯甲酸酯(0.493mL, 6.38mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液。於逐漸加熱至室溫時，攪拌此混合物14小時。將反應溶液冷卻至0℃。添加10%檸檬酸溶液(20mL)，並攪拌此混合物10分鐘。然後，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。以鹽水洗滌有機層(50mL)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=2:1->1:1->2:1)獲得1.53g (79%)呈淡棕色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.26(5H, m), 5.60 (1H, q, J=7.1), 3.72(3H, s), 3.43(1H, d, J=9.5 Hz), 3.40 (1H, d, J=9.5 Hz),3.36(1H, d, J=9.8 Hz),3.28(3H, s),2.75(1H, dt, J=12.2, 10.5 Hz), 2.72(1H, d, J=9.5 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=3.4, 9.3, 12.2 Hz), 1.86(1H, ddd, J=3.4, 10.5,12.2 Hz), 1.62(1H, dt, J=12.2, 9.3 Hz), 1.58(3H, d, J=7.1 Hz).
MS (ESI)m/z:318 (M+H)+ .
[參考實施例55]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲氧基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
將1M氫氧化鈉溶液(5.0mL)加至(1S,5R)-5-甲氧基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸甲基酯(1.53g, 4.82mmol)於四氫呋喃(10mL)-甲醇(5.0mL)之溶液。攪拌此混合物9小時，以6M氫氯酸調整反應溶液至pH 2或以下，並於減壓下經過濾移除四氫呋喃及甲醇組份。將殘餘物傾注至乙酸乙酯(30mL)及1M氫氯酸(30mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(150mL)。有機層以飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液獲得呈淡黃色油之粗製羧酸。
將粗製羧酸溶解於第三丁基醇(30mL)及三乙基胺(1.34mL, 9.64mmol)之混合物，於氮氣氛圍下添加二苯基磷醯基疊氮基(1.14mL, 5.30mmol)。於40℃攪拌此混合物2小時，然後於80℃攪拌20小時。於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=2:1->1:1)獲得595mg(33%，2步驟)呈白色固體之 標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.23(5H, m), 2.25 (1H, q, J=7.1H), 4.87(1H, brs), 3.55(1H, d, J=9.2 Hz),3.42 (1H, brd, J=9.2 Hz),3.35 (1H, d, 1=9.6 Hz),3.33 (3H, s),2.71(1H, d, J=9.6 Hz),2.33(1H, m), 2.12-2.00 (2H, m),1.60 (3H, d, J=7.1 Hz),1.43 (9H, s).
[參考實施例56]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲氧基甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
於0℃氮氣氛圍下以超過2分鐘逐滴添加Red-A1TM 於甲苯(1.43mL, 4.75mmol)之65%溶液至(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲氧基甲基-2-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(593mg, 1.58mmol)於甲苯之溶液。加熱混合物至室溫，攪拌2小時，並冷卻至0℃。於維持反應溶液內溫於10℃或以下時小心地添加20%酒石酸鉀鈉四水和物溶液(10mL)，將反應溶液傾注至乙酸乙酯(10mL)及鹽水(10mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(100mL)。以鹽水洗滌有機層(20mL)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=19:1->9:1)獲得 244mg (43%)呈無色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.17(5H, m), 5.56 (1H, brs),3.58 (1H, d, J=10.0 Hz),3.43 (1H, d, J=10.0 Hz),3.37(3H, s),3.28(1H, q, J=6.5 Hz), 3.10(1H, br),2.86 (1H, d, J=8.7 Hz),2.34 (1H, d, J=8.7 Hz),2.23-2.01 (3H, brm), 1.84(2H, brt, J=8.1 Hz), 1.35(9H, brs), 1.34 (3H, d, J=6.5 Hz).
MS (ESI)m/z:361 (M+H)+ .
[實施例9]
7-[(1S,5S)-1-胺基-5-甲氧基甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加10%鈀-碳催化劑(50%溼度,50mg)至(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲氧基甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(242mg, 0.67mmol)於乙醇(20mL)之溶液，於氫氛圍50℃下攪拌此混合物7小時，經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得呈無色黏性油之粗製胺(164mg)。
溶解粗製胺(164mg)於二甲基亞碸(2.0mL)，並連續添加三乙基胺(0.178mL, 1.28mmol)及6,7-二氟 -1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(254mg, 0.704mmol)，於40℃下攪拌加熱混合物23小時。然後，添加乙醇：水=5:1(6.0mL)及三乙基胺(1.0mL)之混合物至此反應溶液，將混合物加熱至反流2小時。於減壓下蒸發反應溶液中之乙醇及三乙基胺組份，將殘餘物傾注至乙酸乙酯(20mL)及10%檸檬酸溶液(10mL)之混合物，隨後以乙酸乙酯提取(80mL)。以鹽水洗滌有機層(20mL)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液。生成的殘餘物經逆相預備HPLC(0.1%甲酸溶液-乙腈系統)純化獲得淡黃色非晶形物。將生成之淡黃色非晶形物溶解於濃氫氯酸(2.0mL)，於室溫下攪拌溶液10分鐘。以6M氫氯酸(15mL)稀釋反應溶液並以氯仿(10mL)洗滌。水溶液層於冰冷下以飽和氫氧化鈉溶液調整至pH 12，然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取(50mL×2, 30mL)。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。然後，於減壓下濃縮此濾液。殘餘物於抽真空下充分乾燥，然後溶解於氯仿。此溶液通過過濾膜過濾，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物自己烷結晶，經過濾收集此結晶並乾燥獲得184mg (61%)呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:86-88℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47(1H, d, J=1.5 Hz),7.69 (1H, d, J=13.4 Hz),4.95 (1H, m),4.02 (1H, m),3.70-3.58(7H, m),3.39(3H, s),3.23(1H, d, J=10.5 Hz),3.19 (1H, d, J=10.3 Hz),2.09 (1H, m),1.99-1.87 (2H, m),1.74 (1H, m),1.61 (1H,m),1.48 (1H, m).
分析值；計算值C22 H25 F2 N3 O5 ．0.25H2 O．0.25EtOH:C, 58.06;H, 5.85;F, 8.16;N, 9.03。實測值：C, 57.92;H, 5.86;F, 8.16;N, 9.09.
HRMS (FAB);m/z計算值C22 H26 F2 N3 O5 (M+H)+ :450.18405。實測值：450.18358.
IR(ATR)v: 2931, 2827, 1724, 1616, 1546, 1504, 1434, 1392, 1348, 1313, 1274, 1228, 1184, 1101, 1051cm-1 .
[參考實施例57]
(3R)-3-[1-(羥基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶
添加硼氫化鋰(1.174g, 53.90mmol)至1-[(3R)-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基]環丙烷羧酸乙基酯[參見Journal of Medicinal Chemistry, Vol.46, No.6, p.1005(2003)](2.03g, 6.74mmol)於四氫呋喃(20mL)之溶液，於70℃油浴中攪拌加熱混合物30小時。冷卻至室溫後，將反應溶液傾注至冰冷的10%檸檬酸溶液(80mL)中，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。有機層以水(80mL)及鹽水 (80mL)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:2->1:1->2:1->1:0->氯仿：甲醇=9:1)獲得1.30g(74%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.26-7.35(5H, m), 5.48 (1H, q, J=6.9 Hz),3.45 (2H, s),3.04-3.12 (1H, m),2.37-2.50 (2H, m),2.19 (1H, dd, J=16.0, 8.9 Hz),1.51 (2H, d, J=7.1 Hz),0.43 (4H, s).
MS (ESI)m/z:260 (M+H)+ .
[參考實施例58]
(3R)-3-[1-(第三丁基二苯基甲矽烷氧基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶
添加氯化第三丁基二苯基甲矽烷(2.83ml, 10.88mmol)至(3R)-3-[1-(羥基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶(2.35g, 9.06mmol)及咪唑(925mg,13.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之溶液，並室溫下攪拌此混合物20小時。反應溶液以乙酸乙酯(150mL)稀釋，以水(50mL×2)及鹽水(50mL×2)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾。減壓下蒸發溶劑，生成的殘 餘物以矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:19->1:9->1:4->1:1)獲得3.88g (86%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.56-7.59 (4H, m),7.26-7.46 (11H, m),5.48 (1H, q, J=7.0 Hz),3.46 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.39(1H, d, J=10.7 Hz), 3.10(2H, td, J=18.4,9.6 Hz), 2.51(1H, m), 2.32(1H, dd, J=16.5, 8.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J=16.5, 10.4 Hz),1.46 (3H, d, J=7.1 Hz),1.01 (9H, s),0.33-0.39 (4H, m).
MS (ESI)m/z:498 (M+H)+ .
[參考實施例59]
(3R)-3-[1-(第三丁基二苯基甲矽烷氧基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-基羧酸乙基酯
於0℃以超過2分鐘連續逐滴添加乙基氯甲酸酯(0.059mL, 0.617mmol)及六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(1.0M,0.57mL, 0.570mmol)之溶液至(3R)-3-[1-(第三丁基二苯基甲矽烷氧基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶(258mg, 0.518mmol)於四氫呋喃(2mL) 之溶液。於0℃攪拌此混合物30分鐘並於室溫攪拌30分鐘，進一步添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(1.0M, 0.57mL, 0.570mmol)之溶液。室溫下攪拌此混合物2.5小時，然後冰冷。此反應以10%檸檬酸溶液(20mL)終止。生成的混合物以乙酸乙酯(50mL)提取，有機層以水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑。然後，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:9->1:4->1:2)獲得227mg(77%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.54-7.64 (4H, m),7.26-7.45(11H, m), 5.46(1H, q, J=6.9 Hz), 4.23(1H, ddd, J=14.3, 7.1, 1.8 Hz), 3.29-3.52(4H, m), 3.12(1H, t, J=9.0 Hz), 2.65(1H, dd, J=18.6, 8.5 Hz), 1.48(2H, d, J=7.1 Hz),1.29 (3H, t, J=7.1 Hz),1.02 (9H, s),0.33 (4H, m).
MS (ESI)m/z:570 (M+H)+ .
[參考實施例60]
(3R)-3-[1-(羥基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-基羧酸乙基酯
於0℃超過5分鐘逐滴添加氟化氫-吡啶錯合物(10mL) 於(3R)-3-[1-(第三丁基二苯基甲矽烷氧基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-基羧酸乙基酯(2.81g, 4.93mmol)於吡啶(20mL)之溶液。室溫下攪拌此混合物2.5小時，然後傾注至冰水(150mL)，隨後以乙酸乙酯提取(300mL)。生成的有機層以10%檸檬酸溶液(100mL)、水(100mL)、及鹽水(100mL)洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。減壓下蒸發溶劑，然後生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:2->1:1->2:1)獲得1.378g (84%)呈淡黃色樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.26-7.36(5H, m), 5.46 (1H, q, J=7.1 Hz),4.25 (2H, q, J=7.2 Hz),3.49 (2H, dd, J=23.2, 10.5 Hz),3.36 (1H, d, J=11.7 Hz),3.09 (2H, dt, J=20.8, 8.9 Hz), 2.67(1H, q, J=8.5 Hz), 1.54(3H, d, J=7.1 Hz),1.31 (3H, t, J=7.1 Hz),0.35-0.50 (4H, m).
MS (ESI)m/z:332 (M+H)+ .
[參考實施例61]
(3R)-3-[1-(碘甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-基羧酸乙基酯
於室溫將咪唑(708mg, 10.40mmol)、三苯基膦(2.727g, 10.40mmol)及碘(2.111g, 8.32mmol)連續加至(3R)-3-[1-(羥基甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-基羧酸乙基酯(1.378g, 4.16mmol)於二氯甲烷(50mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物15小時。減壓下蒸發溶劑，然後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)並以水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:9->1:4->1:2)獲得1.606g (88%)呈淡黃色樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.26-7.39(5H, m), 5.47 (1H, q, J=7.2 Hz), 4.28(2H, q, J=7.2 Hz), 3.19-3.23(2H, m),3.03-3.12 (3H, m),2.94 (1H, m),1.54 (3H, d, J=7.1 Hz),1.33(3H, t, J=7.1 Hz),0.80-0.87(2H, m),0.63(2H, m).
MS (ESI)m/z:442 (M+H)+ .
[參考實施例62]
(1S,5S)-2-酮基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯
於鹽-冰冷超過5分鐘下逐滴添加六甲基二矽疊氮鉀於甲苯(0.5M, 8.94mL, 4.47mmol)之溶液至(3R)-3-[1-(碘甲基)環丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-基羧酸乙基酯(1.517g, 3.44mmol)於甲苯(30mL)之溶液。於相同溫度下攪拌此混合物1小時又20分鐘，然後於室溫5.5小時。冰冷此反應溶液並以10%檸檬酸溶液(20mL)終止反應，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。有機層以水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:9->1:4->1:2)獲得717mg (67%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.27-7.38(5H, m), 5.61 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.14-4.28(2H, m), 3.02-3.07(3H, m), 2.91(1H, dt, J=9.8, 3.8 Hz), 2.29(1H, d, J=12.2 Hz),1.61 (3H, d, J=7.1 Hz),1.28(3H, t, J=7.2 Hz),0.62(2H, m),0.44 (2H, m).
MS (ESI)m/z:314 (M+H)+ .
[參考實施例63]
(1R,5S)-3-[(1S)-1-苯基乙基]-6-螺環丙烷-2-硫代-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯
添加Lawesson氏試劑(1.146g, 2.83mmol)至(1S,5S)-2-酮基-3-[(1S)-1-苯基乙基]-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯(592mg, 1.89mmol)於甲苯(20mL)之溶液，於90℃油浴、氮氣氛圍下攪拌加熱此混合物6.5小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:19->1:9->1:4)獲得0.57g (92%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.30-7.36(5H, m), 6.40 (1H, q, J==7.1 Hz), 4.11-4.32(2H, m), 3.33(1H, dd, J=12.0, 6.8 Hz), 3.22 (2H, t, J=11.7 Hz), 3.09 ( 1H, d, J=6.3 Hz), 2.37(1H, d, J=12.2 Hz), 1.68(3H, d, J=7.1 Hz), 1.28( 3H, t, J=7.2 Hz),0.58 (1H, m),0.42 (2H, m).
MS (ESI)m/z:330 (M+H)+ .
[參考實施例64]
(1S,5S)-3-[(1S)-1-苯基乙基]-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯
添加雷尼(Raney)鎳(4mL)至(1R,5S)-3-[(1S)-1-苯基乙基]-6-螺環丙烷-2-硫代-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯(0.57g, 1.73mmol)於乙醇(40mL)之溶液，於氮氣氛圍室溫下攪拌此混合物30分鐘。通過塞利特過濾後，於減壓下濃縮此濾液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯，然後通過短矽膠管柱過濾。於減壓下蒸發濾液獲得503mg (97%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.22-7.44(5H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.30(1H, m), 3.24(1H, d, J=8.8 Hz), 2.72(1H, d, J=5.1 Hz), 2.59(1H, d, J=11.5 Hz), 2.52(1H, d, J=9.8 Hz),2.45 (1H, d, J=8.8 Hz),2.26 (1H, d, J=11.5 Hz), 1.95(1H, dd, J=9.3, 5.6 Hz), 1.39(3H, d, J=6.3 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz),0.51 (1H, m),0.31-0.40 (3H, m).
MS (ESI); m/z:300 (M+H)+ .
[參考實施例65]
(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯
添加芐基氯甲酸酯(0.72mL, 5.04mmol)至(1S,5S)-3-[(1S)-1-苯基乙基]-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯(503mg, 1.68mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液，於氮氣氛圍室溫下攪拌此混合物16小時，減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:9->1:4->1:2)獲得505mg (91%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.27-7.40(5H, m), 5.18 (2H, m),4.21 (2H, q, J=7.2 Hz),3.92 (1H, dd, J=36.6, 12.0 Hz),3.64 (2H, dd, J=23.3, 11.6 Hz),3.27 (1H, m),3.02 (1H, d, J=6.1 Hz),2.73 (1H, m),2.02 (1H, t, J=10.4 Hz), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 0.47-0.58(3H, m), 0.32(1H, m).
MS (ESI); m/z: 330 (M+H)+ .
[參考實施例66]
(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷
於室溫將1N氫氧化鈉溶液(4.60mL, 4.60mmol)添加至(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸乙基酯(500mg, 1.52mmol)於乙醇/四氫呋喃(4.6mL/2.3mL)之溶液。於相同溫度下攪拌此混合物1小時，減壓下蒸發溶劑，殘餘物以1N氫氯酸酸化，隨後以乙酸乙酯提取(100mL)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾。減壓下蒸發溶劑獲得呈無色透明的樹膠狀固體之粗製(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸(501mg)。
於室溫下添加二苯基磷醯基疊氮基(0.393mL, 1.82mmol)至生成的粗製(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-基羧酸(501mg)及三乙基胺(0.381mL, 2.73mmol)於甲苯(7.5mL)之溶液。於氮氣氛圍室溫下攪拌此混合物5分鐘並隨後於90℃油浴40分鐘。接著，添加第三丁基醇(15mL)至此反應溶液，於120℃油浴下攪拌加熱混合物6小時。於減壓下蒸發反應溶劑，然後生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=1:9->1:4->1:2)獲得347mg(兩步驟，61%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.28-7.39(5H, m), 5.16 (2H, m), 4.90(1H, m), 3.95(1H, t, J=11.6 Hz), 3.41-3.58(3H, m),2.80 (1H, m),2.34 (1H, t, J=10.3 Hz),2.20(1H, d, J=12.0 Hz), 1.45(9H, s), 0.46-0.56(3H, m), 0.28(1H, m).
MS (ESI)m/z:317 (M-tBu+H)+ .
[實施例10]
7-[(1S,5R)-1-胺基-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將10%鈀-碳催化劑(約50%溼度，103mg)加至(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(342mg, 0.918mmol)於甲醇(30mL)之溶液，並於室溫氫氛圍下攪拌此混合物1.5小時。經過濾移除催化劑，然後減壓下蒸發溶劑獲得呈無色透明的樹膠狀固體之粗製(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-螺環丙烷，--氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(230mg)。
於氮氣氛圍室溫下攪拌生成之粗製(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-螺環丙烷-3-氮雜雙環并[3.7.0]庚烷(230mg)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫 -8，甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(331mg, 0.918mmol)、三乙基胺(0.384mL, 2.76mmol)及二甲基亞碸(3mL)之混合物17小時。其次，添加乙醇(20mL)、水(5mL)及三乙基胺(2.5mL)至此反應溶液，於110℃油浴中將混合物加熱至反流3小時。減壓下蒸發溶劑，然後將10%檸檬酸溶液(50mL)加至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。有機層以水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(20mL)。將生成的粗製酸性溶液轉移至分離漏斗，然後以氯仿洗滌(20mL×8)。於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH12.0然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿：甲醇=9:1 (200mL×2)之混合溶劑提取。合併有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物自乙醇再結晶而純化，並於減壓下乾燥獲得125mg (32%)呈淡粉紅色粉末之標題化合物。
mp: 182-203℃ (dec.).
[α]D 23.5 =-14.4∘ (c=0.104, 0.1NNaOH).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.48(1H, d, J=1.2 Hz),7.71 (1H, d, J=13.9 Hz),4.98 (1H, dm, J=47.4 Hz),4.03-4.08 (1H, m),3.70-3.73 (1H, m),3.70 (3H, s),3.61 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.37(1H, m), 3.23(1H, d, J=10.0 Hz), 2.42(1H, d, J=5.9 Hz), 2.29(1H, d, J=12.2 Hz), 2.16(1H, d, J=12.5 Hz),1.44-1.66 (2H, m),0.48-0.57 (3H, m), 0.29-0.33 (1R, m).
分析值；計算值C22 H23 F2 N3 O4 ．0.75H2 O．0.25HCl:C, 58.19;H, 5.49;N, 9.25;F, 8.37;Cl, 1.95。實測值：C, 57.93;H, 5.41;N, 9.15;F, 8.43;Cl, 2.44.
MS (FAB)m/z:432 (M+H)+ .
HRMS (FAB)計算值C22 H23 F2 N3 O4 +H:432.1735。實測值：432.1714.
IR(ATR)v: 2871, 2763, 2721, 2575, 2517, 1720, 1612,1568, 1535, 1493, 1456, 1365, 1350, 1321, 1267, 1205,1157cm-1 .
[參考實施例67]
(1R*,5R*)-3-芐基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸甲基酯
於室溫下添加催化量之三氟乙酸至1-環戊烯-1-羧酸甲基酯(2.52g, 20.0mmol)及N-芐基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基矽烷基甲基胺(5.00g, 21.1mmol)於二氯甲烷(40mL)之溶液，並於室溫下攪拌加熱此混合物15.5小時。反應溶液以二氯甲烷(100mL)稀釋並以飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)洗滌。經洗滌之水溶液層進一步以二氯甲烷(50mL)提取。 合併有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=95:5->90:10->80:20)獲得4.28g (83%)呈無色透明油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.33-7.21(5H, m), 3.67 (3H, s), 3.58(1H, d, J=13.2 Hz), 3.52(1H, d, J=13.2 Hz), 2.92 (1H, d, J=9.3 Hz),2.88 (1H, m),2.67 (1H, t, J=8.2 Hz), 2.44(1H, d, J=9.3 Hz), 2.31(1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz),2.06-1.60 (5H, m),1.54-1.47 (1H, m).
MS (ESI); m/z: 260 (M+H)+ .
[參考實施例68]
(1R*,5R*)-3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸甲基酯
於室溫添加芐基氯甲酸酯(3.53mL, 24.6mmol)至(1R*,5R*)-3-芐基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸甲基酯(4.27g, 16.46mmol)於二氯甲烷(50mL)之溶液，於40℃油浴中攪拌此混合物23小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=90:10->80:20->67:33)獲得2.24g (45%)呈無色透明油之 標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.28(5H, m), 5.12(2H, s),3.97 (1H, d, J=11.7 Hz),3.71-3.64 (4H, m),3.45-3.28(2H, m),2.94-2.87(1H, m),2.23-2.15(1H, m),2.03-1.94 (1H, m),1.85-1.71 (3H, m),1.52 (1H, m).
MS (ESI)m/z:304 (M+H)+ .
[參考實施例69]
(1R*,5R*)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
於室溫添加1N氫氧化鈉溶液(22.0mL, 22.0mmol)至(1R*,5R*)-3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸甲基酯(2.21g, 7.29mmol)於甲醇(22mL)-四氫呋喃(44mL)之溶液，並室溫下攪拌此混合物2小時。於減壓下濃縮溶劑，然後殘餘物以3N氫氯酸作成酸性，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)。生成的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑獲得粗製羧酸。使用此生成的粗製物羧酸於下一反應無須進一步純化。
於冰冷下添加二苯基磷醯基疊氮基(2.03mL, 9.42mmol)至上列獲得之粗製羧酸及三乙基胺(2.02mL, 14.5mmol)於甲苯(40mL)之溶液。於室溫下加熱攪拌混合物 30分鐘，然後於油浴90℃中攪拌3.5小時。此反應溶液以乙酸乙酯(200mL)稀釋並連續以飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)、水(80mL)及鹽水(80mL)洗滌。生成的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑獲得粗製異氰酸酯。溶解生成的粗製異氰酸酯於1,4-二烷(20mL)，添加6N氫氯酸(20mL)，然後，於50℃油浴中加熱攪拌此混合物0.5小時，以水及乙醇稀釋反應溶液，於減壓下濃縮，然後以乙醇共沸蒸餾(2次)。將殘餘物溶解於二氯甲烷(40mL)，於室溫連續添加三乙基胺(5.05mL, 36.3mmol)及二-第三丁基二碳酸酯(3.17g, 14.5mmol)。於室溫下攪拌反應溶液5小時，然後以乙酸乙酯(200mL)稀釋並以水(80mL)及鹽水(80mL)洗滌。生成的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=90：10->80:20->67:33)獲得1.32g (3.66mmol, 51%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.27(5H, m), 5.12(2H, s),4.75 (1H, brs),3.74-3.59 (3H, m),3.31-3.23 (1H, m), 2.74-2.48(1H, m), 2.04-1.88(3H, m), 1.80-1.71(2H, m),1.43 (10H, m).
MS (ESI)m/z:305 (M-tBu+H)+ .
[參考實施例70]
(+)-(1R*,5S*)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷及(-)-(1R*,5S*)-3-芐 氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
以光學活性管柱光學解析如上述獲得之外消旋物(1R*,5S*)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(1.32g, 3.66mmol)(CHIRALCEL OJ, 20mm直徑×250mm,己烷：異丙基醇=90:10，流速=20mL/min，每次解析50mg)獲得(+)-(1R*,5S*)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(586mg, 1.626mmol，停留時間=5.5min，[α]D 25.1 =+19.3∘(c=0.145,氯仿))及(-)-(1R*,5S*)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(590mg, 1.637mmol，停留時間=6.9min，[α]D 25.1 =20.0∘(c=0.155,氯仿)。
[實施例11]
7-{(1R*,5S*)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸[7-位置取代基衍生自(+)-光學異構物]
將10%鈀-碳催化劑(約50%溼度,115mg)加至(+)-(1R*,5S*)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(575mg, 1.595mmol)於甲醇(20mL)之溶液，於室溫氫氛圍下攪拌此混合物2小時。經過濾移除催化劑，然後減壓下蒸發溶劑獲得粗製之呈無色透明的樹膠狀固體之1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(388mg)。
溶解上列獲得之粗製1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(388mg)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(576mg, 1.595mmol)及三乙基胺(0.667mL, 4.79mmol)於二甲基亞碸(4mL)，並於35至40℃油浴中加熱攪拌此溶液16小時。添加乙醇：水=4:1 (50mL)及三乙基胺(5mL)之混合溶液至反應溶液，於90℃油浴中將混合物加熱至反流3小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)並以10%檸檬酸溶液(80mL)、水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。於冰冷下溶解生成的殘餘物於濃氫氯酸(10mL)。室溫下攪拌20分鐘後，以氯仿洗滌 反應溶液(30mL×3)。於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH12.0然後以氫氯酸調整至pH 7.4。之後，減壓下蒸發溶劑。懸浮此殘餘物於甲醇並過濾。然後，於減壓下濃縮此濾液(2次)，隨後懸浮於氯仿：甲醇=9:1之混合溶劑，並過濾。母液於減壓下濃縮以移除氯化鈉。生成的殘餘物經PTLC純化(預備TLC；氯仿：甲醇：水=7:3:1之低層溶劑)並隨後經自乙醇-氨水溶液再結晶而純化獲得111mg (17%)呈淡黃色粉末之標題化合物。
mp:169-172℃.
[α]D 25.1 =+103.5∘ (c=0.228, 0.1NNaOH).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ:8.47(1H, s), 7.68(1H, d, J=13.9 Hz), 5.05-4.80(1H, m), 4.04(1H, m), 3.77(1H, t, J=9.0 Hz),3.63 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.35 (1H, dd, J=9.8, 4.9 Hz), 2.30(1H, m), 2.04(1H, m), 1.89-1.47 (7H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．0.25EtOH．0.75H2 Ｏ:C, 58.10;H, 5.90;F, 8.55;N, 9.45。實測值：C, 57.87;H, 5.51;F, 8.60;N, 9.11.
MS (EI);m/z:419 (M+ ).
IR(ATR)v: 2952, 2873, 2831, 2177, 1712, 1614, 1577, 1535, 1498, 1460, 1389, 1360, 1323, 1271, 1205cm-1 .
[實施例12]
7-[(1R*,5S*)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸[7-位置取代基衍生自(-)-光學異構物]
添加10%鈀-碳催化劑(約50%溼度,114mg)至(-)-(1R*,5S*)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(569mg, 1.579mmol)於甲醇(30mL)之溶液，並於室溫氫氛圍下攪拌此混合物2小時。經過濾移除催化劑，然後減壓下蒸發溶劑獲得呈無色透明的樹膠狀固體之粗製物1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(373mg)。
將上列獲得之粗製物1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(373mg)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(570mg, 1.579mmol)及三乙基胺(0.660mL, 4.74mmol)溶解於二甲基亞碸(4mL)，於35至40℃油浴攪拌加熱溶液16小時。添加乙醇：水=4:1(50mL)及三乙基胺(5mL)之混合溶液至此反應溶液，於90℃油浴將混合物加熱至反流3小時。於減壓下濃縮此反應溶液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)並以10%檸檬酸溶液(80mL)、水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。於冰冷下溶解生成的殘餘物於濃氫氯酸(10mL)。室溫下攪拌20分鐘後，以氯仿洗滌反應溶液(30mL×3)，於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整 水溶液層至pH12.0然後以氫氯酸調整至pH 7.4，之後，減壓下蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於甲醇：氨水=20:1並過濾。然後，於減壓下濃縮此濾液(2次)，隨後懸浮於氯仿：甲醇=9:1之混合溶劑並過濾。母液於減壓下濃縮以移除氯化鈉。生成的殘餘物經PTLC(氯仿：甲醇：水=7:3:1之低層溶劑)純化並於乙醇-二乙醚中結晶獲得32mg (5%)呈黃棕色粉末之標題化合物。
mp:171-174℃.
[α]D 25.1 =+52.1∘ (c=0.073, 0.1NNaOH).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47(1H, s), 7.65 (1H, d, J=13.9 Hz),5.02-4.82 (1H, m),4.00 (1H, m),3.86-3.80 (1H, m), 3.62-3.55(4H, m), 3.36-3.31(1H, m),3.15-3.10 (1H, m),2.24 (1H, m),2.05-1.30 (8H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．0.5EtOH．1.25H2 O:C, 56.83;H, 6.18;F, 8.17;N, 9.04。實測值：C, 56.41;H, 5.68;F, 8.76;N, 8.64.
MS (EI);m/z:419 (M+ ).
IR(ATR)v: 2948, 2871, 2576, 2162, 1712, 1616, 1566,1495, 1456, 1390, 1363, 1319, 1269cm-1 .
[參考實施例71]
(3S)-3-[3-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-丙基]-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
溶解(3S)-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(46g)及咪唑(11.9g)於二甲基甲醯胺(600mL)。於冰冷下添加氯化第三丁基二甲基甲矽烷(23.2g)後，室溫下攪拌此混合物59.5小時。以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取反應溶液，然後，有機層連續以飽和碳酸氫鈉水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑，殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=9:1->8:2->2:1)獲得29.7g呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.22(5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.11 Hz),3.58(2H, t, J=6.13 Hz),3.34(1H, d, J=10.05 Hz), 3.12(1H, d, J=10.05 Hz), 2.94(1H, d, J=16.91 Hz), 2.31(1H, d, J=17.16 Hz), 1.86-1.74(1H, m), 1.72-1.62 (1H, m), 1.51(3H, d, J=7.11 Hz), 1.49-1.24(2H, m), 1.33 (9H, s),0.88 (9H, s),0.03 (6H, s).
[參考實施例72]
(3S)-3-[3-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-丙基]-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
溶解(3S)-3-[3-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-丙基]-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(30g)於四氫呋喃(280mL)，以氬氣替換大氣氛圍。然後，於-15℃逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰(1.0M溶液於四氫呋喃)(78.0mL)，並於-5℃攪拌此混合物30分鐘。再次冷卻至-15℃後，逐滴添加N-氟苯磺醯亞胺(26.6g)於四氫呋喃(220mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物17小時。反應溶液以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取，然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=9:1->8:2)獲得8.15g呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.23 (5H, m),5.53-5.44 (1H, m),5.18 (1H, d, J=51.72 Hz),3.64-3.52 (2H, m),3.32-3.19 (2H, m),1.92-1.65 (2H, m),1.55 (3H, d, J=4.66 Hz),1.33 (9H, s),0.88 (9H, s),0.03 (6H, s).
MS (FAB)m/z:480 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3421, 2977, 2935, 2877, 1698, 1454, 1369, 1309, 1249, 1153, 1058, 1035, 1006, 842cm-1 .
[參考實施例73]
(3S)-4-氟-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3S)-3-[3-(第三丁基二甲基矽氧基)-1-丙基]-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(8.15g)溶解於四氫呋喃(25.0mL)，於冰冷下添加乙酸(22.0mL)及氟化四丁基銨(1.0M溶液於四氫呋喃)(25.0mL)，並於室溫下攪拌此混合物21.5小時。反應溶液以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取，然後，有機層連續以飽和碳酸氫鈉水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=9:1->8:2->1:1)獲得5.77g呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.22(5H, m), 5.48(1H, q, J=7.03 Hz),5.20 (1H, d, J=51.48 Hz),3.69-3.59 (2H, m), 3.31-3.21(2H, m), 1.95-1.72(2H, m), 1.68-1.43(2H, m),1.56 (3H, d, J=7.11 Hz),1.33 (9H, s).
[參考實施例74]
(3S)-3-(3-苯磺醯氧基-1-丙基)-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3S)-4-氟-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(12.20g)溶解於二氯甲烷(400mL)，於冰冷下添加氯化苯磺醯基(9.06mL)、三乙基胺(10.7mL)及4-二甲基胺基吡啶(2.04g)，室溫下攪拌此混合物12.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水於此反應溶液，攪拌此混合物30分鐘，隨後以二氯甲烷提取。有機層連續以10%檸檬酸溶液及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=8:2->1:1)獲得11.7g呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.94-7.87 (2H, m),7.71-7.63 (1H, m), 7.60-7.53(2H, m), 7.37-7.23(5H, m),5.46 (1H, q, J=7.11 Hz),5.15 (1H, d, J=51.48 Hz),4.10-3.98(2H, m), 3.26-3.15(2H, m),1.88-1.50(4H, m),1.55 (3H, s),1.30 (9H, s).
[參考實施例75]
(1S,5R)-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯
將(3S)-3-(3-苯磺醯氧基-1-丙基)-4-氟-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(10.9g溶解於四氫呋喃(350mL)，以氬氣替換大氣氛圍，然後，於-15℃逐滴添加鉀六甲基二矽疊氮化物(0.5M溶液於甲苯)(86.5mL)，於0℃攪拌此混合物1.5小時。冷卻至-1℃後，逐滴添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，並於室溫下攪拌此混合物30分鐘。反應溶液以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取，然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=9:1->7:1)獲得4.36g呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.25 (5H, m),5.58-5.49(1H, m),3.63(1H, d, J=10.3 Hz),2.91 (1H, dd, J=10.3, 3.2 Hz),2.67-2.56 (1H, m),2.50-2.38 (1H, m),2.26-2.09(1H, m), 2.06-1.94(1H, m), 1.74-1.66(1H, m),1.54 (3H, d, J=7.1 Hz),1.50-1.40 (1H, m),1.34 (9H, s).
[參考實施例76]
(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
將(1S,5R)-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯(4.36g, 12.5mmol)溶解於二氯甲烷(70mL)，逐滴添加三氟乙酸(70mL)，室溫下攪拌此混合物6小時，減壓下蒸發溶劑，然後與甲苯共沸蒸餾殘餘物獲得羧酸(3.70g)。
將生成之羧酸溶解於甲苯，添加三乙基胺(3.51mL,25.2mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(2.98ml, 13.8mmol)，將混合物加熱至反流5小時。減壓下蒸發溶劑，然後，添加1,4-二烷(110ml)及6N氫氯酸(110mL)至此殘餘物中，於60℃攪拌此混合物2.5小時。以水及乙酸乙酯提取後，以飽和氫氧化鈉溶液使水溶液層成為鹼性並以氯仿提取2次。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將二-第三丁基二碳酸酯(11.05g)加至殘餘物中，於75℃攪拌此混合物6小時，於減壓下濃縮反應溶液，然後使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=9:1->1:1)獲得3.69g呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.23(5H, m), 5.50(1H, q, J=7.1 Hz), 5.22(1H, brs), 3.34(2H, s), 2.49-2.37(1H, m),2.32-2.03 (3H, m),2.02-1.90 (1H, m),1.51(3H, d, J=7.1 Hz),1.55-1.48 (1H, m),1.35 (9H, s).
[參考實施例77]
(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
將(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(3.69g,10.2mmol)溶解於四氫呋喃(200mL)。於冰冷下逐滴添加硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(42.4mL, 50.9mmol)之1.20M溶液，於逐漸加熱至室溫時攪拌此混合物2小時，減壓下蒸發溶劑。於冰冷下，添加90%水性乙醇(100mL)及三乙基胺(100mL)至此殘餘物，將混合物加熱至反流2小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物以飽和碳酸氫鈉水及二氯甲烷提取。之後，以二氯甲烷自水溶液層提取目標物質，合併有機層，以鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，生成的使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=95:5->90:10)獲得3.33g呈淡黃色油 之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.18(5H, m), 5.38(1H,brs),3.22 (1H, q, J=6.37 Hz),2.92-2.57 (4H, m),2.12-1.86(4H, m),1.80-1.67(1H, m),1.63-1.52(3H, m),1.42 (9H, s),1.32 (3H, d, J=6.37 Hz).
[參考實施例78]
(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
將(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(700mg, 2.0mmol)溶解於乙醇(30mL)，添加10%鈀-碳(50%溼度)(1.01g)，於50℃氫氛圍下攪拌此混合物15小時，經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液，生成的使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=98:2->95:5)獲得446mg呈淡黃色固體之標題化合物。
[α]D 23 -15∘ (c=0.100, MeOH).
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 5.29(1H, brs), 3.47-3.18(2H, m),2.93-2.79 (2H, m),2.15-1.71 (6H, m),1.45(9H, s).
[實施例13]
10-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸
添加三乙基胺(0.222mL, 1.59mmol)及9,10-二氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸-BF2 螯合物(209mg, 0.64mmol)至(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(129mg, 0.53mmol)於二甲基亞碸(4.0mL)之溶液。於40℃攪拌此混合物18.5小時。進一步添加三乙基胺(0.111mL, 0.80mmol)至反應溶液，並於40℃下攪拌此混合物6.5小時。添加乙醇(6.0mL)、水(2.0mL)及三乙基胺(2.0mL)至反應溶液，將混合物加熱至反流1.5小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取，然後，有機層以水2次及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=99:1->98:2)獲得油狀物(261mg)。於冰冷下將生成之油狀物(261mg)溶解於濃氫氯酸(2.4ml)，並於室溫下攪拌溶液3小時，以氯仿洗滌反應溶液2次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，此鹼 性溶液以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑，添加10%甲醇-氯至殘餘物中，過濾後，於減壓下濃縮此濾液，殘餘物自乙醇-氨水再結晶而純化獲得145mg呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:285-293℃ (dec.).
[α]D 24 -40.3∘ (c=0.100, 0.1NNaOH).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.48(1H, d, J=1.23Hz), 7.70(1H, d, J=13.7 Hz), 5.07-4.85(1H, m), 4.10-4.02(1H, m),3.93-3.78 (2H, m),3.70-3.53 (2H, m),3.66(3H, s), 2.21-2.04(2H, m), 2.01-1.83(2H, m), 1.83-1.46(4H, m).
MS (FAB)m/z:406 (M+H)+ .
分析計算值C20 H21 F2 N3 O4 :C, 59.25;H, 5.22;F, 9.37;N, 10.37。實測值：C, 59.22;H, 5.16;F, 9.16;N, 10.27.
IR(ATR)v: 3365, 2931, 2861, 1706, 1619, 1521, 1461,1442, 1415, 1396, 1278, 1230, 1141, 1130, 1093, 1047, 983,964, 900, 879, 863, 800cm-1 .
[實施例14]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-8-氰基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加三乙基胺(0.272mL, 1.95mmol)及8-氰基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-6,7-二氟-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸乙基酯(240mg, 0.71mmol)至(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(148mg, 0.61mmol)於乙腈(10ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物3日，減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取。然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=1:1->3:7)獲得以7-位置取代基取代之乙基酯(231mg)。溶解生成之乙基酯(231mg)於四氫呋喃(3.0mL)及乙醇(6.0mL)，添加1N氫氧化鈉溶液(0.82mL)，室溫下攪拌此混合物3.5小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取。然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。添加濃氫氯酸(2.0ml)至殘餘物中，室溫下攪拌此混合物1小時。之後，以氯仿洗滌反應溶液2次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12。此鹼性溶液以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑，添加10%甲醇-氯至殘餘物中，經過濾移除不溶 物質，然後，於減壓下濃縮此濾液。殘餘物自乙醇-氨水再結晶而純化獲得128mg呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:268-280℃ (dec.).
[α]D 24 -1.8∘ (c=0.100, 0.1NNaOH).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.40(1H, d, J=1.96 Hz), 7.96(1H, d, J=14.46 Hz), 5.29-5.05(1H, m), 4.28-4.00 (3H, m), 3.94-3.80(2H, m), 2.23-2.10(2H, m), 2.04-1.56 (6H, m).
MS (FAB);m/z:433 (M+H)+ .
分析計算值C21 H19 F3 N4 O3 :C, 58.33;H, 4.43;F, 13.18;N, 12.96。實測值：C, 58.24;H, 4.36;F, 13.10;N, 12.84.
IR(ATR)v: 3359, 3039, 2213, 1720, 1623, 1552, 1477, 1452, 1405, 1375, 1311, 1259, 1226, 1172, 1137, 1112,1074, 1054, 991, 931, 887, 806cm-1 .
[實施例15]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將三乙基胺(3.30mL, 23.7mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉 -3-羧酸-BF2 螯合物(2.93g, 8.12mmol)加至(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(1.32g, 5.40mmol)於二甲基亞碸(30mL)之溶液。於40℃攪拌此混合物19小時，進一步添加三乙基胺(1.70mL,12.3mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(1.00g, 2.77mmol)至此反應溶液，並於40℃下攪拌此混合物16小時。添加乙醇(45mL)、水(15mL)及三乙基胺(15mL)至此反應溶液，將混合物加熱至反流1.5小時。減壓下蒸發溶劑，然後生成的殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取，然後，有機層以水3次及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=99:1)。於冰冷下將生成之油狀物(3.30g)溶解於濃氫氯酸(20mL)，於室溫下攪拌此溶液1小時。以氯仿洗滌反應溶液2次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH7.4，隨後以氯仿提取，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑，添加氯仿至殘餘物中，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。殘餘物自乙醇再結晶而純化獲得769mg呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:191-195℃ (dec.).
[α]D 24 +97∘ (c=0.100, 0.1NNaOH).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.48(1H, d, J=1.23 Hz), 7.70(1H, d, J=13.73 Hz), 5.07-4.85(1H, m), 4.10-4.02 (1H, m),3.93-3.78 (2H, m),3.70-3.53 (2H, m),3.66(3H, s), 2.21-2.04(2H, m), 2.01-1.83(2H, m), 1.83-1.46(4H, m).
MS (FAB);m/z:438 (M+H)+ .
分析計算值C21 H22 F3 N3 O4 ．0.75H2 O:C, 55.94;H, 5.25;F, 1264;N, 9.32。實測值：C, 56.03;H, 5.51;F, 12.79;N, 9.66.
IR(ATR)v: 2958, 2871, 1724, 1621, 1513, 1452, 1319,1056, 929, 804cm-1 .
[實施例16]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將三乙基胺(0.447mL, 3.21mmol)及7-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸(450mg, 1.61mmol)加至(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(260mg, 1.07mmol)於二甲基亞碸(6.0mL)之溶液，於70至80℃下攪拌此混合物18.5小時。再添加三乙基胺(0.224mL, 1.61mmol)至此反應溶液，於70至80℃下攪拌此混合物6日。進一步 添加三乙基胺(0.447mL, 3.21mmol)，於70至80℃攪拌此混合物10日。反應溶液以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取，然後，有機層以水及鹽水洗滌2次，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=98:2)獲得油狀物(369mg)。於冰冷下將生成之油狀物(369mg)溶解於濃氫氯酸(3.0mL)，於室溫下攪拌溶液1小時，以氯仿洗滌反應溶液2次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，鹼性溶液以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物經PTLC(以低層之氯仿：甲醇：水=7:3:1發展)純化，然後，生成之濾份於減壓下濃縮獲得殘餘物，其以異丙醇固化獲得21mg呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.50(1H, d, J=2.94 Hz),8.06 (1H, d, J=8.58 Hz),7.13 (1H, d, J=8.82 Hz),5.13-4.90(1H, m), 4.18-4.10(1H, m),3.89-3.77(1H, m),3.45-3.25 (3H, m),2.58 (3H, s),2.20-1.98 (3H, m),1.93-1.82(1H, m), 1.81-1.57(3H, m), 1.37-1.22(1H, m).
MS (FAB);m/z:404 (M+H)+ .
分析計算值C21 H23 F2 N3 O3 ．0.5H2 O．0.25IPA:C, 61.11;H, 6.13;N, 9.83。實測值：C, 61.11;H, 5.72;N, 9.74.
IR(ATR)v: 2956, 2873, 2823, 1708, 1610, 1508, 1432,1355, 1313, 1255, 1133, 929cm-1 .
[實施例17]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加三乙基胺(0.215mL, 1.54mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(530mg, 1.53mmol)至(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(250mg,1.02mmol)於二甲基亞碸(5.0mL)之溶液。室溫下攪拌此混合物7日。進一步添加三乙基胺(0.215mL, 1.54mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(530mg, 1.53mmol)至此反應溶液，室溫下攪拌此混合物7日。又添加三乙基胺(0.215mL, 1.54mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(530mg, 1.53mmol)至此反應溶液，室溫下攪拌此混合物10日。添加乙醇(6.0mL)、水(2.0mL)及三乙基胺(2.0mL)至此反應溶液，於80℃攪拌此混合物1小時，減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取。然後，有機層以水及鹽水洗滌2次，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二 氯甲烷：甲醇=98:2)，生成之濾份於減壓下濃縮。然後，於冰冷下將殘餘物溶解於濃氫氯酸(3.5mL)，於室溫下攪拌此溶液1小時，以氯仿洗滌反應溶液5次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，此鹼性溶液以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物經PTLC純化(以低層之氯仿：甲醇：水=7:3:1發展)，生成的殘餘物以異丙醇固化獲得7.1mg呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.50(1H, s), 7.77(1H, d, J=13.73 Hz),5.80-4.80 (1H, m),4.22-4.10 (1H, m),3.99-3.85(1H, m),3.68-3.47(2H, m),3.43-3.34(1H, m),2.68 (3H, s),2.21-1.98 (3H, m),1.97-1.56 (4H, m),1.42-1.23 (1H, m).
MS (FAB);m/z:422 (M+H)+ .
分析計算值C21 H22 F3 N3 O3 ．0.5H2 O．0.25IPA:C, 58.65;H, 5.66;F, 12.80;N, 9.43。實測值：C, 58.63;H, 5.35;F, 12.35;N, 9.22.
IR(ATR)v: 2971, 2856, 1722, 1614, 1450, 1432, 1322,1132, 1097, 987, 954, 929, 887, 856, 804cm-1 .
[實施例18]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-1,4-二氫-8-氯-6-氟-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加N-甲基吡咯啶(0.246mL, 2.37mmol)及1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸(306mg, 0.79mmol)至(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(193mg, 0.79mmol)於乙腈(10.0mL)之溶液，並將混合物加熱至反流10小時。再次添加1-(6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸(92mg, 0.24mmol)至此反應溶液，進一步將混合物加熱至反流4.5小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取。然後，有機層以水及鹽水洗滌2次，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。生成的使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=99:1)，於冰冷下將生成之油狀物(409mg)溶解於濃氫氯酸(3.0mL)，於室溫下攪拌溶液2.5小時，以氯仿洗滌反應溶液2次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑，添加氯仿至殘餘物中，經過濾移除不溶物質，然後，於減壓下蒸發濾液，生成的殘餘物自乙醇再結晶而純化獲得47mg呈淡黃色固體之標題 化合物。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ: 8.79 (1H, s),8.07-7.90(2H, m), 6.75(2H, d, J=8.58 Hz), 3.87-3.65(2H, m),3.50-3.25(2H, m),2.09-1.96(2H, m),1.88-1.53(4H, m).
MS (FAB);m/z:512 (M+H)+ .
分析計算值C22 H18 ClF4 N5 O3 ．0.5H2 O:C, 50.73;H,3.68;Cl, 6.81;F, 14.59;N, 13.45。實測值：C, 50.75;H,3.58;Cl, 6.52;F, 14.31;N, 13.09.
IR(ATR)v: 3480, 3345, 3070, 2954, 2865, 1724, 1606,1484, 1438, 1386, 1307, 1112cm-1 .
[參考實施例79]
3-(環氧乙烷-2-基甲基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3S)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.9g, 14.9mmol)溶解於二氯甲烷，添添加mCPBA (10.3g, 59.5mmol)。室溫下攪拌此混合物15小時，然後加熱至反流3小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物攙混乙酸乙酯及飽和硫代硫酸鈉鹽溶液之混合物，有機 層以飽和碳酸氫鈉水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠色層分析(己烷/乙酸乙酯=4:1->1:1)純化獲得4.33g (84%)無色油之呈非對稱異構物混合物的標題化合物，使用此非對稱異構物於下一步驟無須分離並純化。
[參考實施例80]
(1S,5S)-7-羥基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯
將3-(環氧乙烷-2-基甲基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.2g, 12.16mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，於氬氣氛圍-78℃下添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(18mL, 1.5當量)之1M溶液，並逐漸加熱混合物。當反應溫度到達約室溫時，反應以氯化銨溶液終止，隨後以乙酸乙酯提取。提取物於硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物經矽膠色層分析(己烷：乙酸乙酯=4:1->2:1->1:1->1:2)純化獲得1.07g(26%)呈無色油之具單一異構物之標題化合物。收集1.0g(24%)之粗製材料。獲得為副產物之1.20g (29%)4員閉環化合物為非對稱異構物混合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.26(5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.08 Hz), 4.36-4.30(1H, m), 3.35-3.30(2H, m), 3.12(1H, d, J=10.25 Hz), 2.44-2.38(2H, m), 2.29(1H, dt, J=13.83, 4.94 Hz), 2.16-2.09(1H, m), 1.84(1H, dd, J=13.79, 5.25 Hz),1.50 (3H, d, J=7.08 Hz),1.37 (9H, s).
[參考實施例81]
(1R,5R)-7-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯
將(1S,5S)-7-羥基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯(1.0g, 2.89mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，於冰冷下添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(BAST)(0.59mL)，於相同溫度下攪拌此混合物1小時，反應溶液以飽和碳酸氫鈉水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠色層分析(己烷：乙酸乙酯=10:1->4:1->1:1)純化獲得711mg (71%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.25(5H, m), 5.50(1H, q, J=7.1 Hz),5.24 (1H, dt, J=52.2, 3.2 Hz),3.48(1H, d, J=10.0 Hz), 3.26-3.21(2H, m), 2.61-2.37(2H, m), 2.21-2.04 (2H, m),1.48 (3H, d, J=7.1 Hz),1.36 (9H, s).
[參考實施例82]
(1R,5R)-7-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸
將(1R,5R)-7-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯(705mg, 2.03mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，於冰冷下添加三氟乙酸(4mL)，然後室溫下攪拌此混合物1小時。反應溶液於減壓下濃縮。甲苯被加至殘餘物中，再次於減壓下濃縮此混合物獲得595mg(定量)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.14(5H, m), 5.48(1H, q, J=7.08 Hz),5.32-5.19 (1H, m),3.61 (1H, d, J=10.74 Hz), 3.43(1H, d, J=10.01 Hz), 3.33(1H, d, J=10.50 Hz),2.64-2.05 (4H, m),1.49 (3H, d, J=7.08 Hz).
[參考實施例83]
(1R,5S)-1-胺基-7-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
將甲苯(10mL)及三乙基胺(565μL, 4.05mmol)添加至(1R,5R)-7-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸(590mg, 2.03mmol)。然後，添加二苯基磷醯基疊氮基(567μL)，室溫下攪拌此混合物30分鐘。之後，將反應溶液加熱至反流1小時並攙混乙酸乙酯-飽和碳酸氫鈉水之混合物。有機層於硫酸鎂上乾燥並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二烷(10mL)，添加6N氫氯酸(10mL)，於70℃攪拌下加熱此混合物2小時。以醚洗滌後，水溶液層以10M氫氧化鈉溶液作成鹼性，隨後以甲苯提取5次，提取物於硫酸鎂上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑獲得476mg (90%)呈無色油之標題化合物。使用此產物於下一步驟無須純化。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.16(5H, m), 5.53(1H, q, J=7.00 Hz), 5.20(1H, dt, J=52.70, 4.40 Hz), 3.49(1H, d, J=10.30 Hz), 2.86(1H, d, J=10.30 Hz), 2.66(1H,d, J=10.00 Hz), 2.52-2.19(3H, m), 1.93(1H, ddd, J=39.50,15.00, 4.10 Hz),1.52(2H, brs),1.47(3H, d, J=7.10 Hz).
[參考實施例84]
(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
將(1R,5S)-1-胺基-7-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(537mg, 2.05mmol)溶解於甲苯(20mL)，於氬氣氛圍下添加Red-A1TM (65%溶液於甲苯)(2.53mL, 8.12mmol)，於80℃攪拌此混合物1小時。添加5M氫氧化鈉溶液至此反應溶液，隨後以提取甲苯。提取物於硫酸鎂上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲苯(20mL)，添加二-第三丁基二碳酸酯(475mg,2.18mmol)，於50℃攪拌此混合物1小時。減壓下蒸發溶劑，然後殘餘物經矽膠色層分析(己烷：乙酸乙酯=9:1->8:2->7:3)純化獲得450mg (71%)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.20(5H, m), 5.20(1H, d, J=54.00 Hz),4.90(1H, brs),3.22 (1H, q, J=6.50 Hz),2.92 (1H, d, J=7.60 Hz),2.58 (1H, d, J=9.80 Hz),2.48-2.20(4H, m), 1.79(1H, t, J=16.80 Hz),1.43(9H, s),1.33 (3H, d, J=6.60 Hz).
[參考實施例85]
(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-3-雙環并[3.3.0]辛烷
將(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(450mg, 1.29mmol)溶解於甲醇(15mL)，添加催化量之10%鈀-碳催化劑(50%溼度)，於40℃氫氛圍下攪拌此混合物12小時。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得316mg(定量)呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 5.24(1H, d, J=53.71 Hz),5.07 (1H, s),3.48-3.42 (1H, m),3.23 (2H, dd, J=14.77,12.33 Hz),2.93-2.87 (1H, m),2.76 (1H, brs),2.44-2.16(3H, m),1.95-1.86 (1H, m),1.44 (9H, s).
[實施例19]
7-{(1R,5S)-1-胺基-7-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-7-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(296mg, 1.21mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(437mg, 1.21mmol)溶解於二甲基亞碸(6mL)，添加三乙基胺(203μL, 1.45mmol)，並於40℃下攪拌此混合物1日。添加水至反應溶液，經過濾收集沉澱結晶，以水洗滌及乾燥獲得黃色粉末。溶解此於乙醇(35mL)-水(9mL)，添加三乙基胺(202μL)，將混合物加熱至反流4小時。減壓下蒸發溶劑，殘餘物攙混乙酸乙酯及10%檸檬酸溶液之混合物。有機層於硫酸鎂上乾燥並過濾。於減壓下蒸發濾液，然後，添加濃氫氯酸(9mL)至殘餘物中，室溫下攪拌此混合物2小時。以濃氫氯酸稀釋反應溶液，然後轉移至分離漏斗，以氯仿洗滌3次。之後，於冰冷下氫氯酸層以12M氫氧化鈉溶液調整至pH 12，此層進一步以1M氫氯酸及0.01M氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿-甲醇(9:1)提取。然後，再次調整水溶液層至pH 7.4並進行提取操作。重複此操作5次後，有機層於硫酸鎂上乾燥並過濾，於減壓下蒸發濾液，添加乙醇至殘餘物中，於減壓下蒸發溶劑，於減壓下乾燥殘餘物獲得220mg (42%)呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47( 1H, s), 7.66 (1H, d, J=13.70 Hz),5.45-5.31(1H, brm), 5.04-4.86(1H, brm), 4.06-4.01(1H, m), 3.87(1H, t, J=8.90 Hz), 3.73-3.51 (6H, m), 2.52-2.25(3H, m), 2.15-1.89(2H, m), 1.64-1.47 (2H, m).
分析值；計算值C21 H22 F3 N3 O4 ．1.0H2 O．0.4EtOH:C,55.26;H, 5.62;F, 12.03;N, 8.87。實測值：C, 55.05;H,5.35;F, 12.32;N, 8.76.
MS (ESI)m/z:438 (M+H)+ .
[參考實施例86]
(3S)-3-(2-甲氧基羰基-1-乙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將四氯化碳(550mL)、乙腈(550mL)及水(550mL)溶解於(3S)-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(38.2g, 0.110mol)，隨後添加氯化釕(III)水和物(456mg, 2.20mmol)及過碘化鈉(94.1g, 0.440mol)。以15℃恆溫循環器於水浴中攪拌此混合物2.5小時而維持內溫於20至25℃。於冰浴中冷卻反應溶液並於10℃或以下之內溫添加1N氫氯酸溶液(2.2L)，隨後以2L氯仿提取。水溶液層以氯仿提取(1L×3)，然後，合併有機層，以鹽水洗滌(2L×2)，並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮溶劑，將生成的粗製物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(370mL)。於室溫下攪拌添加碳酸氫鈉(37.9g, 0.451mol)及二碘甲烷(70.7g, 0.498mol)，攪 拌此混合物3日。將反應溶液傾注至冰水(1.8L)，隨後以乙酸乙酯提取(1.8L, 0.5L)。合併有機層，以鹽水洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=1:1)，於減壓下濃縮含目標物質之濾份。溶解生成的固體於乙酸乙酯，以10%硫代硫酸鈉鹽溶液洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液，乾燥生成的固體獲得35.0g呈淡黃色棕色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.25(5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.68(3H, s), 3.33(1H, d, J=10.3 Hz),3.13(1H, d, J=10.3 Hz), 2.93(1H, d, J=16.8 Hz), 2.34-2.20 (3H, m), 2.13-1.94(2H, m), 1.51(3H, d, J=7.1 Hz), 1.32 (9H, s).
[參考實施例87]
{(1S,5R)-4,6-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將(3S)-3-(2-甲氧基羰基-1-乙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(35.0g, 93.2mmol)溶解於四氫呋喃(1L)，於氮氣氛圍下-69℃內溫度以超過 30分鐘逐滴添加2M二異丙基醯胺鋰/庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液(100mL, 200mmol)，於相同溫度下攪拌1小時後，將反應溶液傾注至冰浴中之1N氫氯酸溶液(2L)，隨後以乙酸乙酯提取(2L, 1L)。合併有機層，以鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，經過濾收集沉澱固體獲得22.2g呈淡紅色結晶之標題化合物。進一步濃縮濾液獲得2.88g呈淡紅色結晶之標題化合物。於減壓下濃縮此濾液，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=1:1)獲得2.09g呈無色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.26(5H, m), 5.50 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.38(1H, d, J=10.5 Hz), 3.23 (1H, d, J=10.5 Hz),2.55-2.35 (3H, m),2.05-1.94 (1H, m),1.53 (3H, d, J=7.1 Hz),1.38 (9H, s).
[參考實施例88]
{(1S,5R,6R)-6-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯； {(1S,5R,6S)-6-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將{(1S,5R)-4,6-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(1.30g, 3.88 mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，於0℃添加硼氫化鈉(185mg, 4.92mmol)，攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨溶液至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取，有機層以水及鹽水洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，溶解生成的殘餘物於二氯甲烷(20mL)。於氮氣氛圍下添加三氟化[雙(2-甲氧基甲基)胺基]硫(1.73g, 7.82mmol)，並攪拌此混合物2小時。將反應溶液傾注至冰浴之飽和碳酸氫鈉水，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以飽和硫代硫酸鈉鹽溶液及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(30%乙酸乙酯/己烷)獲得797mg呈無色油之標題(6R)-氟異構物及170mg之呈無色油之標題(6S)-氟異構物。
(6R)-氟異構物：1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.26(5H, m), 5.46(1H, q, J=7.08 Hz),5.28 (1H, d, J=51.76 Hz), 3.48 (1H, d, J=22.71 Hz),3.41 (1H, d, J=10.50 Hz),3.08 (1H, d, J=10.50 Hz),2.57-2.49 (1H, m),2.21-2.12 (1H, m),1.83-1.58(2H, m),1.50(3H, d, J=7.08 Hz),1.35(9H, s).
MS (EI);m/z:348 (M+H)+ .
(6S)-氟異構物：1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.26 (5H, m),5.49.5.40 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=10.24 Hz),3.41 (1H, d, J=29.76 Hz), 3.21(1H, d, J=10.00 Hz), 2.46-2.44(1H, m),2.23-2.20(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.88-1.82(1H, m), 1.52 (3H, d, J=6.83 Hz),1.32 (9H, s).
MS (EI);m/z:348 (M+H)+ .
[參考實施例89]
{(1S,5S,6R)-3-芐氧基羰基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將{(1S,5R,6R)-6-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(420mg, 1.21mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於氮氣氛圍中逐滴添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(3.63mL, 3.63mmol)，5小時後，添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(3.63mL, 3.63mmol); 15小時後，進一步添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(3.63mL,3.63mmol)。攪拌3小時後，添加乙醇(18mL)、水(2mL)及三乙基胺(2mL)，並於80℃攪拌此混合物2小時。於減壓下蒸發反應溶液，添加飽和氯化銨溶液至生成的殘餘物，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，溶解生成的殘餘物於二氯甲烷(3mL)。添加氯化芐氧基羰基(1.03g, 6.04mmol)，攪拌此混合物16小時。於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(30%乙酸乙酯/己烷)獲得367mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.26(5H, m), 5.12 (2H, s),4.85 (1H, d, J=52.44 Hz),3.86 (1H, d, J=11.71 Hz),3.77-3.73 (1H, m),3.40-3.35 (2H, m),3.16-3.10 (1H, m),2.46-2.42 (1H, m),2.03-1.82 (3H, m),1.45 (9H, s).
MS (EI)m/z:386 (M+Na)+ .
[參考實施例90]
{(1S,5S,6S)-3-芐氧基羰基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將{(1S,5R,6S)-6-氟-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(402mg, 1.16mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於氮氣氛圍中逐滴添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(5.79mL, 5.79mmol)，2小時後，添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(3.47mL, 3.47mmol);14小時後，進一步添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(3.47mL,3.47mmol)。攪拌2.5小時後，添加乙醇(18mL)、水(2mL)及三乙基胺(2mL)，於80℃攪拌此混合物2小時。於減壓下蒸發反應溶液，添加飽和氯化銨溶液至生成的殘餘物，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物 溶解於二氯甲烷(2.8mL)，添加氯化芐氧基羰基(1.03g,6.04mmol)，並於40℃下攪拌此混合物14小時。於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(25%乙酸乙酯/己烷)獲得359mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.29(5H, m), 5.13 (2H, s),5.06(1H, d, J=49.84 Hz),3.99(1H, dd, J=20.12,11.59 Hz),3.79 (1H, d, J=11.95 Hz),3.58-3.55 (1H, m),3.38 (1H, dd, J=46.71, 11.34 Hz),3.00 (1H, brd, J=25.37 Hz),2.26-1.94 (4H, m),1.43 (9.0H, s).
MS (EI)m/z:386 (M+Na)+ .
[參考實施例91]
{(1S,5R,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-3-基}羧酸芐基酯
將{(1S,5S,6R)-3-芐氧基羰基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(362mg, 1.00mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加三氟乙酸(2.5mL)，攪拌此混合物15小時。減壓下蒸發溶劑，添加1N氫氧化鈉溶液至生成的殘餘物，並以氯仿洗滌混合物。水溶液層以氫氯酸溶液作成酸性，隨後以氯仿提取。提取物於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物溶解於甲苯(10 mL)。於氮氣氛圍中添加三乙基胺(202mg, 1.99mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(339mg, 1.20mmol)，於100℃攪拌此混合物2小時。於減壓下濃縮反應溶液，然後，添加二烷(20mL)及6N氫氯酸(20mL)，並於40℃下攪拌此混合物3小時。於減壓下濃縮及與乙醇共沸蒸餾後，添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑。添加二-第三丁基二碳酸酯(1087mg, 4.98mmol)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物2小時。反應溶液經矽膠管柱色層分析(20%乙酸乙酯/己烷)純化獲得125mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.35-7.26(5H, m), 5.11 (2H, s),4.95-4.80(2H, m),3.88-3.63(3H, m),3.28-3.24 (1H, m),2.83-2.75 (1H, m),2.12-1.98 (4H, m),1.44 (9H, s).
MS (EI)m/z:401 (M+Na)+ .
[參考實施例92]
{(1S,5R,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-3-基}羧酸芐基酯
將{(1S,5S,6S)-3-芐氧基羰基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(354mg, 0.97mmol)溶解於二 氯甲烷(10mL)。添加三氟乙酸(3mL)並攪拌此混合物21小時，減壓下蒸發溶劑。添加1N氫氧化鈉溶液至生成的殘餘物，混合物以氯仿洗滌。水溶液層以氫氯酸溶液作成酸性，隨後以氯仿提取。提取物於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物溶解於甲苯(8mL)。於氮氣氛圍下添加三乙基胺(197mg, 1.95mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(359mg, 1.27mmol)，攪拌此混合物1小時。之後，添加第三丁醇(8mL)，並於100℃攪拌此混合物19小時。於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(25%乙酸乙酯/己烷)獲得136mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.26(5H, m), 5.13 (2H, s),5.05 (1H, d, J=58.77 Hz),4.68 (1H, brs),3.77 (1H, d, J=10.46 Hz),3.71-3.60 (2H, m),3.57-3.44 (1H, m),3.11-2.86 (1H, m),2.29-2.02 (4H, m),1.43 (9H, s).
MS (EI);m/z:401 (M+Na)+ .
[參考實施例93]
(1S,5R,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷
將{(1S,5R,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙 環并[3,3,0]辛烷-3-基}羧酸芐基酯(120mg, 0.32mmol)溶解於甲醇(10mL)。添加10%鈀-碳(M,溼)(50mg)，於氫氛圍下攪拌此混合物3小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液。添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取，於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得77.5mg呈無色油之標題化合物。
MS (EI);m/z:245 (M+H)+ .
[參考實施例94]
(1S,5R,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷
將{(1S,5R,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-3-基}羧酸芐基酯(132mg, 0.35mmol)溶解於甲醇(10mL)。添加10%鈀-碳(M,溼)(50mg)，於氫氛圍下攪拌此混合物3小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液。添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得85mg呈無色油之標題化合物。
MS (EI);m/z:245 (M+H)+ .
[實施例20]
7-{(1S,5R,6R)-1-胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷 -3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,5R,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷(77.5mg, 0.32mmol)溶解於二甲基亞碸(2mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(120.2mg, 0.33mmol)及三乙基胺(96.3mg, 0.95mmol)，並於40℃下攪拌此混合物18小時。然後，添加90%水性乙醇(30mL)及三乙基胺(3mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物3小時。減壓下蒸發溶劑，添加10%檸檬酸溶液至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(5%甲醇/氯仿)，將生成的粗製物溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌。於0℃將水溶液層以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.5，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的固體以二乙基醚洗滌並於減壓下乾燥獲得96mg呈無色固體之標題化合物。
mp:179-181℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.48(1H, s),7.71 (1H, d, J=13.67 Hz),5.10-5.07 (1H, m),5.09 (1H, d,J=52.00 Hz),4.07-4.04 (1H, m),3.88 (1H, t, J=9.64 Hz),3.68-3.63 (4H, m),3.57 (1H, dd, J=16.97, 10.62 Hz),3.45(1H, d, J=11.72 Hz),2.63-2.56 (1H, m),2.10-2.01 (4H, m),1.61-1.51 (2H, m).
分析值；計算值C21 H22 F3 N3 O4 ．0.5H2 O:C, 56.50;H,5.19;N, 9.41;F, 12.77。實測值：C, 56.28;H, 5.17;N, 9.03;F, 12.47.
MS (EI);m/z:438 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3390, 2943, 2872, 1720, 1618, 1512, 1452, 1360, 1321, 1277, 1213cm-1 .
[實施例21]
7-[(1S,5R,6S)-1-胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,5R,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-6-氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷(85.2mg, 0.35mmol)溶解於二甲基亞碸(2mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(132.2mg, 0.37mmol)及三乙基胺(105.9mg, 1.05mmol)，並於40℃下攪 拌此混合物15小時。然後，添加90%水性乙醇(30mL)及三乙基胺(3mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物3小時。減壓下蒸發溶劑，添加10%檸檬酸溶液至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(5%甲醇/氯仿)。將生成的粗製物溶解至濃氫氯酸並以氯仿洗滌。於0℃將水溶液層以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.5，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的固體以二乙基醚洗滌並於減壓下乾燥獲得101mg呈無色固體之標題化合物。
mp:117-119℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.45(1H, s),770(1H, d, J=14.15 Hz),5.28(1H, d, J=53.41 Hz),5.07-4.73(1H, m),4.05-4.02 (1H, m),3.84-3.64 (6H, m),3.47(1H, d, J=10.73 Hz),2.59-2.53 (1H, m),2.26-2.06 (3H,m),1.79-1.78 (1H, m),1.58-1.46 (2H, m).
分析值；計算值C21 H22 F3 N3 O4 ．H2 O:C, 55.38;H, 5.31;N, 9.23;F, 12.51。實測值：C, 55.43;H, 5.46;N, 9.00;F, 12.21.
MS (EI)m/z:438 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2966, 2839, 1720, 1614, 1576, 1537, 1508,1446, 1362, 1319, 1271, 1207cm-1 .
[參考實施例95]
{(1S,5S)-6,6-二氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將{(1S,5R)-4,6-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(500mg, 1.46mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，於0℃氮氣氛圍下添加三氟化[雙(2-甲氧基甲基)胺基]硫(966.3mg, 4.37mmol)，於20℃攪拌此混合物17小時。將反應溶液傾注至冰浴中之飽和碳酸氫鈉水，隨後以乙酸乙酯提取，有機層以飽和硫代硫酸鈉鹽溶液及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下蒸發濾液，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(25%乙酸乙酯/己烷)，將生成的粗製物溶解於四氫呋喃(15mL)，於氮氣氛圍添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(4.37mL, 4.37mmol)，並攪拌此混合物16小時。添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(4.37mL, 4.37mmol)，攪拌此混合物9小時。另添加1M硼烷-四氫呋喃錯合物(4.37mL, 4.37mmol)，攪拌此混合物16小時。添加乙醇(45mL)、水(5mL)及三乙基胺(5mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物4小時。然後，減壓下蒸發溶劑，將飽和氯化銨溶液加至殘餘物中，有機層以乙酸乙酯提取，以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘 餘物歷經矽膠管柱色層分析(15%乙酸乙酯/己烷)獲得375.8mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.22(5H, m), 3.28(1H, d, J=9.77 Hz),3.13 (1H, q, J=6.51 Hz),3.01 (1H, dd, J=19.04, 7.08 Hz),2.60 (1H, d, J=9.28 Hz),2.39-2.30(3H, m),2.15-2.09 (2H, m),1.80-1.75 (1H, m),1.41(9H, s),1.33 (3H, d, J=6.59 Hz).
MS (EI)m/z:352 (M+H)+ .
[參考實施例96]
{(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將{(1S,5S)-6,6-二氟-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(370.0mg, 1.05mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)。添加氯化芐氧基羰基(898mg, 5.26mmol)，並於40℃下攪拌此混合物17小時。於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(20%乙酸乙酯/己烷)獲得338mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.26(5H, m), 5.13(2H, s),3.86 (2H, d, J=11.71 Hz),3.54-3.42 (2H, m),3.16-3.07 (1H, m),2.37-2.11 (3H, m),1.88-1.82 (1H, m), 1.45 (9H, s).
MS (EI)m/z:404 (M+Na)+ .
[參考實施例97]
{(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-3-基}羧酸芐基酯
將{(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-1-基}羧酸第三丁基酯(332.0mg, 0.87mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加三氟乙酸(2mL)，並攪拌此混合物23小時，於減壓下濃縮反應溶液。添加1N氫氧化鈉溶液，以氯仿洗滌混合物。水溶液層以氫氯酸溶液作成酸性，隨後以氯仿提取。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑，溶解生成的殘餘物於甲苯(10mL)。於氮氣氛圍下添加三乙基胺(176.2mg, 1.74mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(370.4mg, 1.31mmol)，並於100℃攪拌此混合物20小時，於減壓下濃縮反應溶液。然後，添加二烷(10mL)及6N氫氯酸(10mL)，並於40℃下攪拌此混合物1.5小時。於減壓下濃縮及與乙醇共沸蒸餾後，添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑。添加二-第三丁基二碳酸酯(949.9mg, 4.35mmol)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物16小時。反 應溶液經矽膠管柱色層分析(25%乙酸乙酯/己烷)純化獲得67.0mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.17(5H, m), 5.13(2H, s),4.80(1H, s),3.84-3.80(1H, m),3.71-365(3H,m),3.06-2.96(1H, m),2.39-2.31 (1H, m), 2.16-2.08 (3H,m),1.44 (9H, s).
MS (EI)m/z:397 (M+H)+ .
[參考實施例98]
(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷
將[(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷-3-基]羧酸芐基酯(65.0mg, 0.16mmol)溶解於甲醇(10mL)，添加10%鈀-碳(50%溼度)(20mg)，並於氫氛圍下攪拌此混合物1小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液。添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得43mg呈無色固體之標題化合物。
MS (EI);m/z:263 (M+H)+ .
[實施例22]
7-[(1S,5R)-1-胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛 烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3,3,0]辛烷(43.0mg, 0.16mmol)溶解於二甲基亞碸(1.8mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(62.2mg,0.17mmol)及三乙基胺(49.8mg, 0.49mmol)，並於40℃下攪拌此混合物16小時。然後，添加90%水性乙醇(20mL)及三乙基胺(2mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物2.5小時。減壓下蒸發溶劑，添加10%檸檬酸溶液至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取，有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(3%甲醇/氯仿)。將生成的粗製物溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌。於0℃將水溶液層以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將生成的固體溶解於乙醇-氨水，加熱並攪拌此溶液。蒸發氨水後，經過濾收集沉澱的結晶並於減壓下乾燥獲得15.2mg呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:239-241℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47(1H, s),7.73(1H, d, J=13.67 Hz),5.07-4.91 (1H, m),4.08-4.05 (1H,m),3.91-3.88 (1H, m),3.79-3.77(1H, m),3.72.3.70(1H,m),3.68 (3H, s),3.55 (1H, d, J=10.74 Hz),2.67-2.62(1H, m),2.36-2.33(2H, m),2.16-2.12(1H, m), 1.96-1.89(1H, m),1.64-1.51 (2H,m).
分析值；計算值C21 H21 F4 N3 O4 ．0.25H2 O:C, 54.84;H,4.71;N, 9.14;F, 16.52。實測值：C, 54.97, H, 4.53;N, 9.09;F, 16.53.
MS (EI);m/z:456 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3392, 3031, 2883, 1718, 1618, 1510, 1450,1360, 1333, 1306, 1250cm-1 .
[參考實施例99]
(1S,5R)-5-甲基-4,6-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯
於氬氣氛圍下添加N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)至氫化鈉(152mg, 3.48mmol)，於冰冷下逐滴添加(1S,5R)-4,6-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯(1.00g, 2.91mmol)於N,N-二甲基甲醯 胺(8.0mL)之溶液至此懸浮液，於0℃攪拌此混合物30分鐘。隨後，於冰冷下逐滴添加二碘甲烷(0.217mL, 3.49mmol)，室溫下攪拌此混合物2.5小時。冰冷此反應溶液，然後以水終止此反應，隨後以乙酸乙酯提取。然後，有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=2:1->1:1)獲得0.79g呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.41-7.23(5H, m), 5.48 (1H, q, J=6.62 Hz),3.40 (1H, d, J=10.54 Hz),3.13 (1H, d, J=10.54 Hz), 2.63-2.40(3H, m), 1.96-1.83(1H, m), 1.54 (3H, d, J=7.11 Hz),1.39 (9H, s),1.22 (3H, s).
[參考實施例100]
(1S,5R)-6,6-乙烷二基二巰基-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸甲基酯
將(1S,5R)-5-甲基-4,6-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸第三丁基酯(0.28g, 0.78mmol)溶解於甲苯(14mL)，添加甲苯磺酸單水和物(155mg, 0.81mmol)及乙二硫醇(0.14mL, 1.7mmol)，將混合 物加熱至反流9小時。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=98:2)獲得呈淡黃色固體之目標物1-位置羧酸(289mg)。將此羧酸(289mg)溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(3.0mL)，於冰冷下添加三甲基矽烷基二氮甲烷(1.7mL)，室溫下攪拌此混合物2小時。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=3:2)獲得267mg呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.23(5H, m), 5.52 (1H, q, J=6.86 Hz), 3.60(3H, s), 3.55(1H, d, J=10.05 Hz),3.44-3.31(1H, m), 3.28-3.19(1H, m), 3.16(1H, d, J=10.05 Hz),2.79-2.70 (1H, m),2.54-2.44 (1H, m),2.26-2.15 (1H, m),1.81-1.70 (1H, m),1.59-1.52 (2H, m),1.56 (3H, d, J=7.11 Hz),1.33 (3H, s).
[參考實施例101]
(1S,5R)-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸甲基酯
將(1S,5R)-6,6-乙烷二基二巰基-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸 甲基酯(266mg, 0.68mmol)溶解於乙醇(10mL)，逐滴添加雷尼氏鎳(2.0mL)，將混合物加熱至反流5.5小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=7:3->1:1)獲得133mg呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.24 (5H, m),5.56-5.44(1H, m), 3.64(3H, s), 3.51(1H, d, J=10.05 Hz),3.02-2.96 (1H, m), 2.49-2.26 (2H, m), 1.91-1.44 (4H, m),1.52 (3H, d, J=7.35 Hz), 1.12 (3H, s),
[參考實施例102]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
將(1S,5R)-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸甲基酯(130mg, 0.43mmol)溶解於甲醇(5.0mL)，於冰冷下逐滴添加1N氫氧化鈉溶液(1.5mL)，室溫下攪拌此混合物4小時，然後，逐滴添加1N氫氧化鈉溶液(1.5mL)，於室溫下攪拌此混合物15小時。另添加氫氧化鈉(93mg)，並於室溫下攪拌此混合物6小時。再次添加氫氧化鈉(90mg)，並於室溫下攪 拌此混合物4小時。然後於50℃攪拌1小時。以氫氯酸使反應溶液為弱酸性，並於減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以二氯甲烷及稀氫氯酸提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物溶解於甲苯(5.0mL)，添加三乙基胺(0.132mL, 0.95mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(0.111ml, 0.52mmol)，並將混合物加熱至反流3小時。反應溶液以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水提取。然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。添加1,4-二烷(2.0mL)及6N氫氯酸(2.0mL)於生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物15小時。以水及乙酸乙酯提取後，水溶液層以飽和氫氧化鈉溶液作成鹼性並以氯仿提取2次。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將甲苯(3.0mL)及Red-A1TM (65%溶液於甲苯)(0.50mL)連續加至生成的殘餘物，並於80℃攪拌此混合物2.5小時。於冰冷下添加3N氫氧化鈉溶液至反應溶液，以甲苯分離各層。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)及甲醇(5.0mL)。添加二-第三丁基二碳酸酯(560mg, 2.57mmol)，於室溫下攪拌此混合物16小時。使反應溶液歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=98:2)獲得77mg呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.33-7.16(5H, m), 4.79(1H, brs), 3.17-3.00(1H, m), 2.74-2.58(2H, m), 2.53-2.44(1H, m), 2.27-2.13(1H, m), 2.08-1.89(2H, m), 1.74-1.62 (2H, m),1.60-1.24 (2H, m),1.41 (9H, s),1.28 (3H, d,J=6.59 Hz),1.07 (3H, s).
[參考實施例103]
(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-4-酮基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
將(1S,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(77mg,0.22mmol)溶解於乙醇(6.0mL)，添加10%鈀-碳(50%溼度)(69mg)，於45℃氫氛圍下攪拌此混合物19.5小時。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液獲得50mg呈淡黃色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 4.68(1H, brs), 3.36-3.19(1H, m), 3.00-2.58(4H, m), 2.40-1.89(4H, m), 1.81-1.26(2H, m),1.44 (9H, s),1.07 (3H, s).
[實施例23]
7-[(1R,5R)-1-胺基-3-氮雜-5-甲基雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將三乙基胺(0.092mL, 0.66mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(79.1mg, 0.22mmol)添加至(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(50.1mg, 0.21mmol)於二甲基亞碸(2.0mL)之溶液，於45℃攪拌此混合物24小時。添加乙醇(3.0mL)、水(1.0mL)及三乙基胺(1.0mL)至反應溶液，將混合物加熱至反流2.5小時。減壓下蒸發溶劑，生成的殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取。然後，有機層以水及鹽水洗滌2次，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。之後，減壓下蒸發溶劑。使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(二氯甲烷：甲醇=99:1)。於冰冷下將生成之油狀物(92.5mg)溶解於濃氫氯酸(1.0mL)，於室溫下攪拌溶液0.5小時。以氯仿洗滌反應溶液2次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物自乙醇再結晶而純化獲得47mg呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:109-113℃ (dec.).
[α]D 24 +78.2∘ (c=0.135, 0.1NNaOH).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.45 (1H, s), 7.66(1H, d, J=14.5 Hz), 4.79-4.85(1H, m), 4.00-4.10(1H, m),3.61 (3H, s),3.51-3.75 (3H, m),3.34-3.44 (1H, m),1.94-2.07 (1H, m),1.43-1.93 (7H, m),1.10 (3H, s).
MS (FAB);m/z:434 (M+H)+ .
分析計算值C22 H25 F2 N3 O4 ．2H2 O:C, 56.28;H, 6.23;F, 8.09;N, 8.95。實測值：C, 56.57;H, 6.24;F, 8.19;N,9.01.
IR(ATR)v: 2942, 2877, 1612, 1573, 1448, 1434, 1392,1349, 1342, 1311, 1301, 1290, 1272, 821, 804cm-1 .
[參考實施例104]
(3S)-3-羥基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4g, 13.82mol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)，將多聚甲醛(0.83g, 27.65mmol)懸浮於此溶液。於室溫添加氫化鈉(0.60g, 13.82mmol)，並攪拌此混合物30分鐘。然後，於0℃將反應溶液傾注至10%檸檬酸溶液(150mL)，混合物以乙酸乙酯提取(300mL)，有機層以水(100mL×2) 及鹽水(100mL)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。減壓下蒸發溶劑，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(30%乙酸乙酯/己烷->80%乙酸乙酯/己烷)獲得1.03g呈無色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.28(5H, m), 5.51 (1H, q, J=7.16 Hz), 3.77(1H, dd, J=11.23, 5.37 Hz), 3.61 (1H, dd, J=11.23, 7.81 Hz),3.39 (1H, d, J=10.50 Hz),3.21 (1H, d, J=10.25 Hz),2.78 (1H, d, J=17.09 Hz),2.51 (1H, dd, J=7.81, 5.37 Hz), 2.40(1H, d, J=17.33 Hz), 1.53 (3H, d, J=7.33 Hz),1.35 (9H, s).
MS (EI);m/z:320 (M+H)+ .
[參考實施例105]
(3S)-3-甲醯基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3S)-3-羥基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.0g, 12.52mmol)溶解於二氯甲烷。於0℃連續添加三乙基胺(6.34g, 62.62mmol)、二甲基亞碸(3.91g, 50.09mmol)及SO3 -吡啶錯合物(3.99g,25.05mmol)，並攪拌此混合物17小時。於減壓下濃縮反應 溶液，添加水至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(60%乙酸乙酯/己烷)獲得2.85g呈無色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 9.62(1H, s),7.35-7.28(5H, m), 5.47(1H, q, J=7.00 Hz), 3.79(1H, t, J=9.52 Hz),3.24 (1H, d, J=10.50 Hz),2.93 (1H, d, J=17.33 Hz),2.85(1H, d, J=17.33 Hz),1.53 (3H, d, J=7.08 Hz),1.38 (9H,s).
MS (EI);m/z:318 (M+H)+ .
[參考實施例106]
(3R)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-3-乙烯基吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將溴化甲基三苯基鏻(187.4mg, 0.52mmol)溶解於四氫呋喃。-78℃氮氣氛圍下逐滴添加n-丁基鋰於己烷(0.16mL, 0.42mmol)之2.62M溶液，並攪拌此混合物1小時。加熱至0℃後，逐滴添加(3S)-3-甲醯基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(111mg, 0.35mmol)於四氫呋喃之溶液，攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨溶液至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水 及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(25%乙酸乙酯/己烷)獲得54mg呈黃色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.33-7.26(5H, m), 5.96(1H, dd, J=17.33, 10.74 Hz), 5.52-5.45(1H, m), 5.21-5.17(2H, m), 3.45 (1H, d, J=10.25 Hz),3.26 (1H, d, J=10.01Hz), 3.01 (1H, d, J=16.60 Hz),2.54 (1H, d, J=16.60 Hz),1.50 (3H, d, J=7.08 Hz),1.33 (9H, s).
MS (EI)m/z:318 (M+H)+ .
[參考實施例107]
(3S,4S)-4-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-3-乙烯基吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3R)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-3-乙烯基吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(236.0mg, 0.75mmol)及烯丙基溴(271.6mg, 2.24mmol)溶解於四氫呋喃。於0℃氮氧氛圍下逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(1.12mL, 1.12mmol)之1M溶液。攪拌1.5小時後，添加飽和氯化銨溶液，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷 經矽膠管柱色層分析(10%乙酸乙酯/己烷)獲得135mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.33-7.26 (5H, m),5.98-5.82(2H, m), 5.47(1H, q, J=7.00 Hz),5.24-4.97(4H,m), 3.35-3.25 (2H, m),3.03 (1H, t, J=6.82 Hz),2.48-2.41(1H, m), 2.39-2.32(1H, m), 1.54(3H, d, J=7.08 Hz), 1.33(9H, s).
MS (EI);m/z:356 (M+H)+ .
[參考實施例108]
[(1S,5S)-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-1-基]羧酸第三丁基酯
將(3S,4S)-1-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-3-乙烯基吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(130.0mg, 0.37mmol)溶解於苯(8mL)，添加第二代Grubbs氏催化劑(31.0mg, 0.04mmol)，並於室溫下攪拌此混合物2小時。於減壓下濃縮反應溶液，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(15%乙酸乙酯/己烷)獲得93.2mg呈黃色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.28 (5H, m),5.94-5.91 (1H, m), 5.60-5.59 (1H, m), 5.51 (1H, q, J=7.16 Hz),3.34-3.24 (3H, m),2.81-2.79 (2H, m),1.45 (3H, d,J=7.32 Hz),1.38 (9H, s).
MS (EI)m/z:328 (M+H)+ .
[參考實施例109]
[(1S,5S)-3-[(1R)-1-苯基乙基]-4-硫代-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-1-基]羧酸第三丁基酯
將[(1S,5S)-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-1-基]羧酸第三丁基酯(88.0mg, 0.27mmol)溶解於甲苯(8mL)，添加Lawesson氏試劑(81.5mg,0.20mmol)，並於80℃攪拌此混合物4小時。於減壓下濃縮反應溶液，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(10%乙酸乙酯/己烷)獲得91.6mg呈黃色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.26(5H, m), 6.41(1H, q, J=7.08 Hz), 5.95-5.94(1H, m), 5.55-5.54(1H, m),3.74 (1H, d, J=8.30 Hz),3.60 (1H, d, J=11.96 Hz),3.49(1H, d, J=12.21 Hz),3.15(1H, d, J=17.09 Hz),3.02-2.98(1H, m),1.51 (3H, d, J=7.08 Hz),1.36 (9H, s).
MS (EI)m/z:344 (M+H)+ .
[參考實施例110]
[(1S,5S)-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-1-基]羧酸第三丁基酯
將[(1S,5S)-3-[(1R)-1-苯基乙基]-4-硫代-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-1-基]羧酸第三丁基酯(88.2mg, 0.27mmol)溶解於乙醇，添加雷尼氏鎳，攪拌此混合物1小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(10%乙酸乙酯/己烷)獲得55.4mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.21 (5H, m), 5.74(1H, brs),5.54 (1H, brs),3.15 (1H, q, J=6.75 Hz),3.04(1H, brs),2.72-2.70 (2H, m),2.61 (1H, t, J=7.81 Hz),2.53-2.51 (2H, m), 2.18(1H, d, J=16.85 Hz), 1.41 (9H, s),1.32 (3H, d, J=6.59 Hz).
MS (EI)m/z:314 (M+H)+ .
[參考實施例111]
[(1S,5S)-3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-1-基]羧酸第三丁基酯
將[(1S,5S)-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-1-基]羧酸第三丁基酯(370mg, 1.18mmol)溶解於二氯乙烷(3mL)，添加氯化芐氧基羰基(1.01g, 5.90mmol)，並於40℃下攪拌此混合物3小時。於減壓下濃縮反應溶液，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(10%乙酸乙酯/己烷)獲得385mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.29(5H, m), 5.79(1H, brs),5.64 (1H, brs),5.12 (2H, s),3.79-3.68 (3H,m),3.21-3.12 (2H, m),2.74 (1H, dd, J=17.44, 6.22 Hz),2.19 (1H, t, J=18.54 Hz),1.43 (9H, s).
MS;(EI)m/z:366 (M+Na)+ .
[參考實施例112]
[(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-3-基]羧酸芐基酯
將[(1S,5S)-3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7- 烯-1-基]羧酸第三丁基酯(380mg, 1.11mmol)溶解於二氯甲烷(8mL)，添加三氟乙酸(1.5mL)，攪拌此混合物1日。於減壓下濃縮反應溶液，添加1N氫氧化鈉溶液(100mL)，混合物以氯仿洗滌。水溶液層以氫氯酸溶液作成酸性，隨後以氯仿提取(200mL×2)。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物溶解於甲苯(10mL)，於氮氣氛圍下添加三乙基胺(223.3mg, 2.21mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(469.5mg, 1.66mmol)，於80℃攪拌此混合物20小時，於減壓下濃縮反應溶液。然後，添加1,4-二烷(10mL)及6N氫氯酸(10mL)，攪拌此混合物3日。於減壓下濃縮及與乙醇共沸蒸餾後，添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑。添加二-第三丁基二碳酸酯(1204mg, 5.52mmol)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物16小時。反應溶液經矽膠管柱色層分析(20%乙酸乙酯/己烷)純化獲得92.1mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.25(5H, m), 5.84(1H, s),5.78 (1H, s),5.10 (2H, s),4.70 (1H, s),3.87(1H, dd, J=11.23, 8.79 Hz),3.79-3.76 (2H, m),3.24-3.21(1H, m),2.87-2.72 (2H, m), 2.21-2.18 (1H, m),1.43(9H, s).
MS (EI);m/z:359 (M+H)+ .
[參考實施例113]
(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯
將[(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-3-基]羧酸芐基酯(85.0mg, 0.24mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於-78℃以液態氨(20mL)發泡後，添加鈉(17.1mg, 0.71mmol)，並攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨溶液(6滴)，然後於冰水浴中蒸發氨，添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取2次，合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。然後，於減壓下濃縮此濾液獲得52.9mg呈無色固體之標題化合物。
MS (EI)m/z:225 (M+H)+ .
[實施例24]
7-[(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-7-烯(52.9mg, 0.24mmol)溶解於二甲基亞碸(2mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫 -4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(89.4mg, 0.25mmol)及三乙基胺(71.6mg, 0.71mmol)，並於40℃下攪拌此混合物20小時。然後，添加90%水性乙醇(20mL)及三乙基胺(2mL)至此反應溶液，於80℃攪拌此混合物2小時。減壓下蒸發溶劑並添加10%檸檬酸溶液，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(3%甲醇/氯仿)，將生成的粗製物溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌。於0℃水溶液層以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 8，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。以乙醇-二乙基醚洗滌生成的殘餘物，並於減壓下乾燥獲得57.8mg呈淡黃色固體之標題化合物。
mp:206-208℃.
1 H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47(1H, s), 7.69(1H, d, J=13.67 Hz), 5.90(1H, brs), 5.69(1H, brs),4.96(1H, d, J=60.79 Hz),4.08-4.04 (1H, m),3.77 (1H, t, J=8.91 Hz),3.70 (3H, d, J=10.25 Hz),3.64 (1H, s),3.59-3.57 (1H, m),3.54-3.51 (1H, m),2.91-2.87(1H, m),2.55-2.53 (1H, m),2.30 (1H, d, J=17.09 Hz),1.63-1.55(2H, m).
分析值；計算值C21 H21 F2 N3 O4 ．0.25H2 O．0.5EtOH: C,59.39;H, 5.55;N, 9.44;F, 8.54。實測值：C, 59.32;H, 5.44;N, 9.50;F, 8.28.
MS (EI);m/z:418 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2929, 2848, 2758, 1726, 1614, 1577, 1537,1504, 1435, 1392, 1352, 1315, 1269cm-1 .
[參考實施例114]
(1R*,5S*)-7-芐基-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮
添加三氟乙酸(0.136mL)至N-芐基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基矽烷基胺(43.9g, 185mmol)及γ-巴豆酸內酯(12.5g, 176mmol)於1,2-二氯甲烷(176mL)之溶液，並於室溫氮氣氛圍下攪拌此混合物4小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)至反應溶液，隨後以氯仿提取(200mL×2)。以鹽水洗滌有機層(400mL)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->84:16->80:20->75:25->66:34->50:50)獲得37.1g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.30-7.26(5H, m), 4.48(1H, t, J=8.58 Hz),4.08 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz),3.69(1H, d, J=13.24 Hz), 3.54(1H, d, J=13.24 Hz), 3.26(1H, d, J=9.31 Hz), 3.08-2.98(2H, m), 2.80(1H, d, J=9.56 Hz),2.49-2.38 (2H, m).
MS (ESI)m/z:218 (M+H)+ .
[參考實施例115]
1-烯丙基-7-芐基-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮
於鹽-冰冷下攪拌添加烯丙基溴(2.48mL, 29.3mmol)至(1R*,5S*)-7-芐基-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮(4.25g, 19.6mmol)於四氫呋喃(98mL)之溶液。以冰-丙酮冷卻下逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(23.5mL, 23.5mmol)之1M溶液，於逐漸加熱至室溫時攪拌此混合物2小時。添加飽和氯化銨溶液(200mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(100mL×2)。有機層以水(250mL)及鹽水(250mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->84:16->80:20->75:25->66:34->50:50)獲得1.51g之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.21 (5H, m), 5.80-5.70 (1H, m),5.20-5.14 (2H, m),4.35 (1H, t, J=8.95 Hz),4.03 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz),3.63 (1H, d, J=13.24 Hz),3.51 (1H, d, J=13.24 Hz),3.26 (1H, d, J=9.07 Hz),2.81 (1H, d, J=9.56 Hz),2.73-2.71 (1H, m),2.57 (1H, dd, J=13.73, 6.62 Hz),2.49 (1H, dd, J=9.44, 6.74 Hz),2.30 (1H, dd, J=13.85, 8.21 Hz),2.23 (1H, d, J=9.07 Hz).
MS (ESI);m/z:258 (M+H)+ .
[參考實施例116]
7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮
將1-烯丙基-7-芐基-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮(11.0g, 42.7mmol)於四氫呋喃(142mL)之溶液以冰-丙酮冷卻。於氮氣氛圍下加入9-硼雙環并[3.3.1]壬烷於四氫呋喃(264mL, 132mmol)之0.5mol/L溶液，並室溫下攪拌此混合物2小時。以冰-丙酮冷卻後，於氮氣氛圍下添加氫氧化鈉之1mol/L溶液(142mL)及30%過氧化氫溶液，並於室溫下攪拌此混合物1小時。於減壓下濃縮反應溶液之有機層並以氯仿提取(300mL×1, 250mL×1)。以鹽水洗滌有機層(600mL)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後， 於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->66:34->50:50->34:66->20:80)獲得12.9g含標題化合物之殘餘物，其直接使用於下一反應。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.22(5H, m), 4.41 (1H, t, J=8.82 Hz),4.05 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz),3.81 (1H, t, J=8.95 Hz),3.68-3.63 (3H, m),3.51 (1H, d, J=13.24 Hz),3.29 (1H, d, J=9.31 Hz),2.83 (1H, d, J=9.56 Hz),2.69 (1H, s),2.49 (1H, t, J=7.84 Hz),2.19 (1H, t, J=8.58 Hz),1.93-1.82 (3H, m).
MS (ESI);m/z:276 (M+H)+ .
[參考實施例117]
7-芐基-3-氧雜-1-(3-oxo丙基)-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮
於氮氣氛圍下以乾冰-甲醇冷卻二氯甲烷(113mL)溶液，加入草酸氯(11.2mL, 128mmol)及二甲基亞碸(15.2mL, 214mmol)，並於冷卻下攪拌此混合物30分鐘。添加含7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮(12.9g, 42.7mmol)之殘餘物於二氯甲烷(100mL) 之溶液，並於冰冷下攪拌此混合物1小時。於冰冷下添加三乙基胺(35.8mL, 256mmol)，並於冷卻下攪拌此混合物1小時然後於室溫攪拌1小時。添加飽和氯化銨溶液(200mL)至此反應溶液，隨後以氯仿提取(150mL×2)。以鹽水洗滌有機層(450ml)然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->50:50)獲得8.91g含標題化合物之殘餘物，其直接使用於下一反應。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 9.77(1H, s), 7.32-7.22 (5H, m),4.42 (1H, t, J=8.95 Hz),4.06 (1H, dd, J=9.31, 3.68 Hz),3.62 (1H, d, J=12.99 Hz),3.53 (1H, d, J=13.24 Hz),3.30 (1H, d, J=9.31 Hz),2.84 (1.0H, d, J=9.31 Hz),2.73-2.62 (2.0H, m),2.55-2.51 (2.0H, m),2.04-2.00 (2H, m).
MS (ESI);m/z:274 (M+H)+ .
[參考實施例118]
7-芐基-1-(3-丁烯-1-基)-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮
氮氣氛圍下將四氫呋喃(45.7mL)加至碘化甲基三苯 基鏻(6.16g, 15.2mmol)。於冰冷下添加丁基鋰於己烷(14.0mL, 22.0mmol)之1.57mol/L溶液，然後攪拌此反應溶液15分鐘。於冰冷下逐滴添加含7-芐基-3-氧雜-1-(3-酮基丙基)-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮(5.00g, 18.3mmol)殘餘物於四氫呋喃(45.7mL)之溶液於其中，室溫下攪拌此混合物1小時。添加水(150mL)至此反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(150mL)。以鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->84:16->80:20->75:25)獲得1.09g之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.22 (10.8H, m), 5.83-5.73(1H, m), 5.07-4.96(2.1H, m), 4.40(1H, t, J=8.95 Hz),4.04 (1H, dd, J=9.19, 3.55 Hz),3.63 (1H, d, J=12.99 Hz),3.50 (1H, d, J=13.24 Hz),3.29 (1H, d, J=9.31 Hz),2.83 (1H, d, J=9.56 Hz),2.71-2.69 (1H, m),2.47 (1H, dd, J=9.56, 6.62 Hz),2.23-2.02 (3H, m),1.92-1.88 (1H, m), 1.69-1.65 (1H, m).
MS (ESI);m/z:272 (M+H)+ .
[參考實施例119]
7-芐氧基羰基-1-(3-丁烯-1-基)-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮
氮氣氛圍下添加芐基氯甲酸酯(1.72mL, 12.0mmol)至7-芐基-1-(3-丁烯-1-基)-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮(1.09g, 4.02mmol)於二氯甲烷(13.4mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物5日。於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->84:16->80:20->75:25->66:34->50:50)獲得1.13g之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.28 (5H, m),5.82-5.72 (1H, m),5.12-5.00 (4H, m),4.42 (1H, t, J=8.3 3 Hz),4.12 (1H, brs),4.00 (1H, d, J=11.77 Hz),3.83 (1H, dd, J=11.77, 8.33 Hz),3.44 (2H, d, J=37.75 Hz),2.95-2.89 (1H, m), 2.26-2.17(1H, m), 2.10-2.06,(1H, m),1.90-1.76 (2H, m).
MS (ESI);m/z:316 (M+H)+ .
[參考實施例120]
1-芐氧基羰基-3-(3-丁烯-1-基)-4-苯基硒基甲基-3-羧酸甲基酯
氮氣氛圍下將N,N-二甲基甲醯胺(16.3mL)加至二苯基二硒化物(946mg, 3.03mmol)，然後，將混合物減壓至真空並以液態氮冷卻下冷凍-脫氣(×3)。室溫下將硼氫化鈉(229mg, 6.05mmol)加至其中，並於室溫下攪拌此混合物直到完成產氣，然後減壓至真空並冷凍-脫氣(×3)以製備反應溶液A。
單獨地將7-芐基-1-(3-丁烯-1-基)-3-氧雜-7-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-2-酮(955mg, 3.03mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(14.0mL)之溶液減壓至真空並以液態氮冷卻時冷凍-脫氣(3次)以製備反應溶液B。
將反應溶液B加至反應溶液A，於100℃攪拌此混合物1小時，將反應溶液冷卻至室溫然後添加1N氫氯酸(10 to 20mL)，隨後以乙酸乙酯提取(100mL×2)。以鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2->97:3->96:4)獲得2.08g之標題化合物，其直接用於酯化步驟。於冰冷下添加三甲基矽烷基二氮甲烷(9.09mL)至2.08g殘餘物於甲醇(30.3mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物20分鐘。於減壓下濃縮 反應溶液，然後，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->84:16->80:20->75:25)獲得485mg之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.49-7.23 (5H, m),5.73-5.69 (1H, m), 5.16-5.09 (2H, m), 4.98-4.95 (2H, m),3.98 (1H, dd, J=21.33, 11.28 Hz),3.80 (1H, ddd, J=24.08,10.97, 7.05 Hz),3.70 (3H, s),3.32-3.21 (2H, m),3.12 (1H, dd, J=12.38, 3.06 Hz),2.49 (1H, t, J=12.01 Hz),2.34-2.29 (1H, m),2.10-2.05 (1H, m),1.96-1.92 (2H, m),1.38-1.35 (1H, m).
MS (ESI);m/z:378 (M+H)+ .
[參考實施例121]
1-芐氧基羰基-3-(3-丁烯-1-基)-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸甲基酯
添加0.5N過碘化鈉溶液(4.99mL, 2.50mmol)至1-芐氧基羰基-3-(3-丁烯-1-基)-4-苯基硒基甲基-3-羧酸甲基酯(485mg, 0.997mmol)於四氫呋喃(9.97mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物5小時，然後於40℃至50℃攪拌24小時。添加水(50mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(50 mL×2)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->84:16->80:20->75:25)獲得285mg之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.42-7.28 (5H, m),5.79-5.75 (1H, m), 5.20-5.15 (4H, m), 5.03-4.98 (2H, m),4.21-4.13 (3H, m),3.69 (3H, s),3.41 (1H, dd, J=19.49, 11.40 Hz), 2.17-2.10(1H, m), 2.04-2.02(2H, m), 1.68-1.64 (1H, m).
MS (ESI)m/z:330 (M+H)+ .
[參考實施例122]
{3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-1-基}羧酸甲基酯
氮氣氛圍下添加第二代Grubbs氏催化劑(29.6mg,0.871mmol)至1-芐氧基羰基-3-(3-丁烯-1-基)-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸甲基酯(286mg, 0.871mmol)於二氯甲烷(8.71mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物19小時，並添加二氯甲烷(17.4mL)。於45℃下攪拌6小時後，於減壓下濃縮反應溶液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己 烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->87:13->85:15->83:17->80:20->75:25->66:34)獲得187mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.29(5H, m), 5.72(1H, d, J=13.73 Hz),5.17-5.12 (2H, m),4.20 (1H, dd,J=10.79, 2.70 Hz),4.04-3.94 (2H, m),3.68 (3H, d, J=1.47Hz),3.07 (1H, dd, J=10.79, 7.11 Hz), 2.95-2.87 (1H, m),2.63-2.48 (2H, m),1.88-1.83 (1H, m).
MS (ESI)m/z:302 (M+H)+ .
[參考實施例123]
{3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-1-基}羧酸
氮氣氛圍下將1N氫氧化鈉溶液(1.86mL)添加至{3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-1-基}羧酸甲基酯(187mg, 0.620mmol)於甲醇(6.20mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物16小時。於減壓下濃縮反應溶液然後以二乙基醚(50mL×2)洗滌。於冰冷下水溶液層以1N氫氯酸作成酸性，隨後以乙酸乙酯提取(100mL×1, 80mL×1)。有機層以水(80mL)及鹽水(80mL)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得186mg(定量)之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.30(5H, m), 5.77 (1H, d, J=17.16 Hz),5.21-5.10 (2H, m),4.25 (1H, dd, J=10.91, 5.02 Hz), 4.02(2H, t, J=17.53 Hz), 3.09 (1H, dd,J=10.91, 7.72 Hz),2.93 (1H, brs),2.60-2.54 (2H, m),1.93-1.83 (1H, m).
MS (ESI);m/z:288 (M+H)+ .
[參考實施例124]
3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(光學異構物A,光學異構物B)
氮氣氛圍下將三乙基胺(0.181mL, 1.30mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(0.181mL, 0.840mmol)加至{3-芐氧基羰基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-1-基}羧酸(186mg, 0.647mmol)於甲苯(3.23ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物30分鐘，然後於100℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應溶液，將三乙基胺與甲苯(×3)共沸蒸餾，添加1,4-二烷(1.62mL)及6N氫氯酸(1.62mL)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物1小時。反應溶液與水(6.5mL)蒸餾，於減壓 下濃縮蒸發有機層，殘餘物以二乙基醚洗滌(20mL×2)，於冰冷下以1N氫氧化鈉溶液使水溶液層成為鹼性，隨後以氯仿提取(40mL×1, 30mL×1)。有機層以水(40mL)及鹽水(40mL)洗滌並於於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，添加二氯甲烷(3.23ml)至生成的殘餘物，氮氣氛圍下添加二-第三丁基二碳酸酯(283mg, 1.30mmol)。於室溫下攪拌17小時後，於減壓下濃縮反應溶液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->84:16->80:20->75:25)獲得120mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.31(5H, m), 5.74 (1H, d, J=7.48 Hz), 5.17-5.11(2H, m), 4.58(1H, s), 4.26 (1H, dd, J=25.37, 11.40 Hz), 4.02-4.01(2H, m), 3.14(1H, dd, J=11.28, 8.82 Hz),2.80 (1H, brs), 2.55-2.52 (1H, m),2.37 (1H, brs),1.94-1.91 (1H, m),1.43 (9H, s).
如上述獲得之外消旋物3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(108mg, 0.301mmol)以光學活性管柱(CHIRALCEL OJ, 20mm直徑×250mm，己烷：異丙基醇=90:10，流速=20mL/min，每次解析20mg)光學解析獲得3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(光學異構物A)(50.5mg, 1.41mmol，停留時間=8.0min)及其對映異構物3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(光學異構物B)(55.6mg, 0.155mmol，停留時間=11.5min)。
[參考實施例125]
1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(衍生自光學異構物A)
以乾冰-丙酮冷卻下3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(光學異構物A)(50.5mg,0.141mmol)於四氫呋喃(1.41mL)之溶液以氨氣打泡以添加30至40mL之液態氨至此溶液。於氮氣氛圍下添加鈉(17.0mg, 0.709mmol)，並攪拌此混合物10分鐘。室溫下添加飽和氯化銨溶液(3滴)，並於室溫下攪拌此混合物以蒸發氨。添加1N氫氧化鈉溶液(12.0mL)，隨後以氯仿(40mL×1, 20mL×1)及氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層提取(40mL×1, 20mL×1)。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。然後，於減壓下濃縮此濾液獲得33mg(定量)之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 5.58 (1H, brs),4.62 (1H, brs), 3.47(3H, tt, J=14.34, 9.68 Hz), 2.96-2.87(1H,m),2.61-2.57 (2H, m),2.28-2.25 (1H, m),1.85 (1H, dt, J=16.42, 6.62 Hz),1.45 (9H, s).
MS (ESI)m/z:225 (M+H)+ .
[實施例25]
7-[1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸(7-位置取代基：衍生自光學異構物A)
添加三乙基胺(0.0595mL, 0.426mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(51.2mg, 0.142mmol)至1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(衍生自光學異構物A)(33.0mg, 0.135mmol)於二甲基亞碸(0.284mL)之溶液。室溫下攪拌此混合物2小時並於40℃攪拌14小時。添加乙醇：水=4:1 (5mL)及三乙基胺(0.5mL)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流1小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)並以10%檸檬酸溶液(15mL)、水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將61.4mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(1mL)，並於室溫下攪拌溶液15分鐘。以氯仿洗滌後(15mL×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(80mL)、氯仿/甲醇=10/1 (80mL)、及氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層(80mL×3)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。將生成的殘餘物溶解於熱乙醇(5mL)及28%氨溶液(1至2mL)，經過濾移除不溶物質。於攪拌加熱時，減壓下逐漸蒸發溶劑。又，氨與乙醇(3至5mL)(×10)共沸蒸餾。濃縮乙醇直到沉澱結晶，隨後於室溫下攪拌隔夜。經過濾收集沉澱之結晶，以乙醇及二乙基醚洗滌，然後於減壓60℃下乾燥獲得9.65mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.40(1H, d, J=3.19Hz),7.69 (1H, d, J=14.46 Hz),5.62 (1H, s),5.12-4.96(1H, m),4.50 (1H, d, J=12.50 Hz),4.04-4.01 (2H, m),3.60 (5H, dd, J=16.67, 9.31 Hz),2.91 (1H, s),2.62-2.59(1H, m), 2.15-2.07(1H, m), 1.99-1.92(1H, m), 1.58-1.54(1H, m),1.48-1.37 (1H, m).
分析值；計算值C21 H21 F2 N3 O4 ．1.5H2 O;C, 56.75;H, 5.44;N, 99.45。實測值：C, 56.53;H, 4.93;N, 9.01.
MS (ESI);m/z:418 (M+H)+ .
IR[ATR)V：2935, 2852, 2755, 2657, 2572, 2103， 1716,1614, 1569, 1531, 1498, 1463, 1455, 1361, 1324, 1116,1043, 943, 919, 808cm-1 .
[參考實施例126]
1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(衍生自光學異構物B)
以乾冰-丙酮冷卻下將3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(光學異構物B)(54.7mg,0.153mmol)於四氫呋喃(1.53mL)之溶液以氨氣打泡以添加30至40mL之液態氨至此溶液。於氮氣氛圍下添加鈉(18.4mg, 0.767mmol)，並攪拌此混合物10分鐘。於室溫下添加飽和氯化銨溶液(10滴)，室溫下攪拌此混合物以蒸發氨。添加1N氫氧化鈉溶液(3至4mL)，混合物於減壓下濃縮，添加氯仿/甲醇=10/1(10至20mL)。超音波處理後，經過濾移除不溶物質。於減壓下濃縮此濾液獲得150mg含標題化合物之殘餘物，其被直接用於下一反應。
MS (ESI)m/z: 225 (M+H)+ .
[實施例26]
7-[1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸(7-位置取代基：衍生自光學異構物B)
添加三乙基胺(0.0641mL, 0.460mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(58.0mg, 0.161mmol)至含1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛-5-烯(衍生自光學異構物B)(150mg, 0.153mmol)之殘餘物於二甲基亞碸(0.306mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物1.5小時。添加二甲基亞碸(0.306mL)及三乙基胺(0.0641mL, 0.460mmol)，並於40℃下攪拌此混合物1日，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(174mg, 0.483mmol)至反應溶液，並於40℃下攪拌此混合物15小時。添加乙醇：水=4:1(5mL)及三乙基胺(0.5mL)之混合溶液至此反應溶液，將混合物加熱至反流1小時，於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)並以10%檸檬酸溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將194mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(1mL)，於室溫下攪拌溶液15分鐘。以氯仿洗滌後(30mL×5)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH7.4，隨後以氯仿(80mL)、氯仿/甲醇=10/1 (80mL)、及氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層(50mL)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物經PTLC純化(氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層)，添加氯仿 /甲醇(10/1)至生成的殘餘物，經過濾移除不溶物質。於減壓下濃縮此濾液，添加乙醇(1mL)至生成的殘餘物，並於室溫下攪拌此混合物隔夜。添加二乙基醚(2mL)，經過濾收集沉澱結晶，以乙醇及二乙基醚洗滌，然後於50℃減壓下乾燥獲得2.38mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.50(1H, s), 7.70 (1H, d, J=14.46 Hz),5.62 (1H, s),5.05-4.90 (1H, m),4.65-4.59(1H, m), 4.11(1H, s), 3.93(1H, d, J=14.95 Hz),3.70(1H, d, J=10.05 Hz), 3.62(3H, s), 3.53(1H, d, J=10.79 Hz),3.00-2.82 (1H, m),2.67-2.56 (1H, m),2.15-2.12 (1H, m),2.00-1.95 (1H, m),1.72-1.58 (2H, m).
MS (ESI);m/z:418 (M+H)+ .
[參考實施例127]
6-第三丁氧基羰基胺基-8-芐氧基羰基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷(衍生自光學異構物A)
二氯甲烷(3.52mL)溶液以冰-丙酮冷卻，於氮氣氛圍下緩慢添加二乙基鋅於n-己烷(0.88mL, 0.88mmol)及二碘甲烷(0.071mL, 0.881mmol)之1.0M溶液，並於冷卻下攪拌此混合物20分鐘。於冷卻下緩慢添加3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.2.0]辛-5-烯(光學 異構物A)(126mg, 0.352mmol)於二氯甲烷(3.52mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物24小時。於以冰-丙酮冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及10%硫代硫酸鈉鹽溶液(10mL)，攪拌此混合物直到朱紅色消失。有機層以氯仿提取(50mL×1, 40mL×1)，以鹽水洗滌有機層(80mL)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。然後於減壓下濃縮濾液，氮氣氛圍下連續添加乙腈(7.04mL)及二-第三丁基二碳酸酯(384mg, 1.76mmol)至212mg生成的殘餘物，室溫下攪拌19小時後，於減壓下濃縮反應溶液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->84:16->80:20->75:25)獲得95.2mg之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.31 (5H, m),5.17-5.11(2H, m), 4.93(1H, brs), 4.21-4.11(1H, m), 3.75 (1H, dd, J=10.91, 6.74 Hz), 3.32-3.12(2H, m), 2.47-2.31 (1H, m),1.97-1.88 (1H, m),1.81-1.78 (1H, m),1.43 (9H, s), 1.35-1.31(1H, m), 1.19-1.16(1H, m), 0.82-0.76 (2H, m).
MS (ESI);m/z:395 (M+Na)+ .
[參考實施例128]
6-第三丁氧基羰基胺基-8-芐氧基羰基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷(衍生自光學異構物B)
二氯甲烷(4.18mL)溶液以冰-丙酮冷卻，於氮氣氛圍下緩慢添加二乙基鋅於n-己烷(1.05mL, 1.05mmol)及二碘甲烷(0.0842mL, 1.05mmol)之1.0M溶液，冷卻下攪拌此混合物20分鐘。冷卻下緩慢添加3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.2.0]辛-5-烯(光學異構物B)(150mg, 0.418mmol)於二氯甲烷(4.18mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物22小時。以冰-丙酮冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及10%硫代硫酸鈉鹽溶液(10mL)，並攪拌此混合物直到朱紅色消失。有機層以氯仿提取(60mL×1, 50mL×1)，以鹽水洗滌有機層(60mL)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液。氮氣氛圍下連續添加乙腈(8.36mL)及二-第三丁基二碳酸酯(274mg, 1.25mmol)至256mg生成的殘餘物。室溫攪拌13小時後，於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->84:16->80:20->75:25)獲得113mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.40-7.29(5H, m), 5.13 (2H, t, J=6.74 Hz),4.93 (1H, d, J=16.18 Hz),4.23-4.09 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=11.03, 6.62 Hz), 3.27-3.19 (2H, m), 2.43(1H, brs), 1.98-1.88(1H, m), 1.82-1.74(2H, m), 143 (9H, s),1.37-1.22 (1H, m),1.22-1.14 (1H, m),0.81-0.77 (2H, m).
MS (ESI);m/z:395 (M+Na)+ .
[參考實施例129]
6-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷(衍生自光學異構物A)
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(47.6mg, 50wt%)至6-第三丁氧基羰基胺基-8-芐氧基羰基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷(衍生自光學異構物A)(95.2mg, 0.255mmol)於甲醇(2.55mL)之溶液。以氫置換大氣後，室溫下攪拌此混合物1小時。添加10%鈀-碳催化劑(28.6mg, 30wt%)，以氫置換大氣後，室溫下攪拌此混合物1小時。以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮獲得56.0mg呈黑色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.98 (1H, brs),3.63(1H, s),3.46-3.44 (1H, m),2.92 (2H, dd, J=30.52, 11.15 Hz),2.37 (1H, brs),2.00-1.96 (1H, m),1.76-1.70 (1H, m),1.44 (9H, s),1.35-1.25 (1H, m),1.21-1.15 (1H, m),0.86-0.69 (2H, m).
MS (ESI);m/z:239 (M+H)+ .
[實施例27]
7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸(7-位置取代基：衍生自光學異構物A)
將三乙基胺(0.0984mL, 0.705mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(89.1mg, 0.247mmol)添加至6-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷(衍生自光學異構物A)56.0mg (0.235mmol)於二甲基亞碸(0.470mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物19小時，將乙醇：水=4:1(5.0mL)及三乙基胺(0.5mL)之混合溶液加至此反應溶液，將混合物加熱至反流1小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(35mL)並以10%檸檬酸溶液(25mL)、水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1)。於冰冷下將80.5mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(1mL)，於室溫下攪拌溶液15分鐘，以氯仿洗滌後(30mL×4)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(60mL×2)及氯仿/甲醇 =10/1 (60mL×3)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。殘餘物經PTLC純化(氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層)。將生成的殘餘物溶解於氯仿/甲醇。10/1 (10mL)，經過濾移除不溶物質，然後於減壓下濃縮此濾液，將生成的殘餘物溶解於熱乙醇(20 to 30ml)，然後於減壓下濃縮及乾燥。添加乙醇(0.5mL)及二乙基醚(5mL)至生成的殘餘物，以超音波處理及冰冷此混合物，然後，經過濾收集沉澱結晶並以二乙基醚洗滌。於45℃減壓下乾燥結晶獲得21.0mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.38(1H, d, J=2.94 Hz), 7.67(1H, d, J=14.22 Hz), 5.12-4.96(1H, m), 4.32-4.29(1H, m),4.04-3.99 (1H, m),3.80 (1H, d, J=10.30 Hz),3.61(3H, s), 3.44(1H, d, J=10.54 Hz), 3.31(1H, d, J=10.30 Hz),2.02-1.89 (2H, m),1.77 (1H, dd, J=12.62, 8.46 Hz),1.58-1.24 (4H, m),0.82 (2H, dt, J=23.78, 5.82 Hz).
分析值；計算值C22 H23 F2 N3 O4 :C, 57.64;H, 5.72;F, 8.29;N, 9.17。實測值：C, 57.70;H, 5.77;F, 8.57;N, 9.09.
MS (ESI); m/z: 432 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2935, 2869, 1725, 1616, 1432, 1363, 1319, 1182, 1137, 1045, 943, 923, 806cm-1 .
[參考實施例130]
6-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷(衍生自光學異構物B)
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(27.7mg, 30wt%)至6-第三丁氧基羰基胺基-8-芐氧基羰基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷(衍生自光學異構物B)(92.3mg, 0.248mmol)於甲醇(2.48mL)之溶液，於室溫氫氛圍下攪拌此混合物1小時，添加10%鈀-碳催化劑(18.5mg, 20wt%)並於室溫氫氛圍下攪拌此混合物2.5小時。以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮獲得64.4mg之含標題化合物之殘餘物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.87 (1H, brs),3.50 (1H, brs),3.29 (1H, d, J=11.03 Hz),3.14-3.12 (1H, m),2.76 (2H, dd, J=19.12, 11.28 Hz),2.47-1.66 (3H, m),1.43(9H, s), 1.32(1H, dd, J=24.14, 10.17 Hz),1.08-1.04(1H,m),0.82-0.67 (2H, m).
MS (ESI);m/z:239 (M+H)+ .
[實施例28]
7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-三氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸(7-位置取代基：衍生自光學異構物B)
將三乙基胺(0.104mL, 0.745mmol)及1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(89.5mg, 0.248mmol)添加至64.4mg含6-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷(0.248mmol當量)之殘餘物於二甲基亞碸(0.496mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物17小時。添加乙醇：水=4:1(5.0mL)及三乙基胺(0.5mL)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流1.5小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(35mL)並以10%檸檬酸溶液(25mL)、水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1)。於冰冷下將75.5mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(1mL)，於室溫下攪拌溶液15分鐘，以氯仿洗滌後(30mL×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取(80mL×1, 70mL×1, 50mL×1)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，將殘餘物溶解於熱乙醇(10mL)，經過濾移除不溶物質。於攪拌加熱之同時，於減壓下逐漸蒸發溶劑，然後，濃縮溶液直到乙醇為約0.5mL，然後回到室溫。 添加二乙基醚(5mL)並將混合物冰冷。然後，經過濾收集沉澱結晶，然後以二乙基醚洗滌，於50℃減壓下乾燥結晶獲得25.9mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.50 (1H, s),7.67 (1H, d, J=14.71 Hz),4.99-4.93 (1H, m),4.39 (1H, dd, J=10.30, 3.43 Hz),4.09(1H, q, J=6.21 Hz),3.87(1H, dd, J=10.54, 2.94 Hz), 3.63(3H, s), 3.37(1H, d, J=10.54 Hz),3.23 (1H, d, J=10.30 Hz),2.01-1.95 (2H, m),1.79-1.58(3H, m),1.34-1.17 (2H, m),0.82 (2H, dt, J=22.22, 5.94 Hz).
分析值；計算值C22 H23 F2 N3 O4．0.5H2 O:C, 59.99;H, 5.49;F, 8.63;N, 9.54。實測值：C, 60.28;H, 5.34;F, 8.57;N, 9.52.
MS (ESI);m/z:432 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2937, 2863, 1716, 1616, 1508, 1434, 1321, 1187, 1120, 1054, 939, 889, 804cm-1 .
[參考實施例131]
[(1R*,6R*)-8-芐基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基]羧酸甲基酯
室溫下添加催化量之三氟乙酸至1-環己烯-1-羧酸甲基酯(25.0g, 178mmol)及N-芐基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基矽烷基甲基胺(46.6g, 196mmol)於1,2-二氯乙烷(178mL)之溶液，室溫下攪(±)-順式小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)至此反應溶液，隨後以氯仿提取(150mL×1, 100mL×1)。以鹽水洗滌有機層(450ml)及於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->85:15->75:25)獲得21.3g之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.24 (5H, m),3.70-3.65(5H, m), 2.92(1H, d, J=9.31 Hz), 2.73-2.68(3H, m),1,93 (1H, td, J=9.01, 4.82 Hz),1.79-1.65 (2H, m),1.53-1.21 (6H, m).
MS (ESI);m/z:274 (M+H)+ .
[參考實施例132]
[(1R*,6R*)-8-芐氧基羰基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基]羧酸甲基酯
於氮氣氛圍下添加芐基氯甲酸酯(33.4mL, 234mmol)至[(1R*,6R*)-8-芐基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基]羧酸甲基酯(21.3g, 77.9mmol)於二氯甲烷(259mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物15小時，於減壓下濃縮反應溶液。然後，殘餘物(58.0g)經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->80:20->75:25)獲得17.5g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.29(5H, m), 5.13(2H, m),3.71 (3H, d, J=3.19 Hz),3.63 (1H, dd, J=10.91,8.21 Hz),3.52-3.28 (3H, m),2.72-2.64 (1H, m),1.93(1H, m),1.75 (1H, dq, J=20.41, 5.23 Hz), 1.63-1.38 (6H, m).
MS (ESI);m/z:318 (M+H)+ .
[參考實施例133]
[(1R*,6R*)-8-芐氧基羰基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基]羧酸
於氮氣氛圍下添加1mol/L氫氧化鈉溶液(70.8mL)及四氫呋喃(78.8mL)至[(1R*,6R*)-8-芐氧基羰基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基]羧酸甲基酯(7.50g, 23.6mmol)於甲醇(78.8mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物3日，於減壓下濃縮反應溶液然後以二乙基醚洗滌(50mL×2)，於冰冷下水溶液層以3mol/L氫氯酸(28mL)作成酸性，隨後以乙酸乙酯提取(100mL×2)，以鹽水洗滌有機層(250mL)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得6.70g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.29(5, m),5.13 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=10.91, 4.78 Hz), 3.51 (2H, m),3.40-3.30 (1H, m),2.68 (1H, m),2.00-1.96 (1H, m),1.78-1.76(1H, m), 1.65-1.60(1H, m), 1.51-1.45(5H, m).
MS (ESI);m/z:304 (M+H)+ .
[參考實施例134]
(1R*,6S*)-8-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
於冰冷之氮氣氛圍下時，添加三乙基胺(6.17mL, 44.2mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(6.19mL, 28.7mmol)至[(1R*,6R*)-8-芐氧基羰基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基]羧酸(6.70g, 22.1mmol)於甲苯(110mL)之溶液。室溫下攪拌此混合物40分鐘，然後於90℃攪拌1小時。室溫下反應溶液以乙酸乙酯(150mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)、水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液。添加1,4-二烷(55.0mL)及6mol/L氫氯酸(55.0mL)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物2小時，與水(55.0mL)蒸餾反應溶液並於減壓下濃縮。然後，殘餘物與乙醇共沸蒸餾(×5)。添加二氯甲烷(110mL)至此沉澱的白色固體(7.41g)，於氮氣氛圍下添加三乙基胺(15.4mL, 110mmol)及二-第三丁氧基羰基(9.65g, 44.2mol，室溫下攪拌此混合物15小時，於減壓下濃縮反應溶液並添加乙酸乙酯(150mL)。混合物以水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->83:17->66:34)獲得6.65g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.29(5H, m), 5.13(2H, s),4.55 (1H, d, J=13.97 Hz),3.69 (1H, d, J=11.28Hz), 3.58-3.45(2H, m), 3.30(1H, ddd, J=21.33, 10.66, 6.74 Hz),2.03-1.99 (1H, m),1.66-1.43 (17H, m).
MS (ESI);m/z:374 (M+H)+ .
[參考實施例135]
(1R,6S)-/(1S,6R)-8-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(光學異構物A,光學異構物B)
外消旋物(1R*,6S*)-8-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(6.65g, 17.8mmol)經光學活性管柱(CHIRALPAK AD，20mm直徑×250mm，己烷：異丙基醇=95:5，流速=20ml/min)光壆解析獲得光學活性的8-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(光學異構物A)(427mg, 1.14mmol，停留時間=14.2min)及其光壆活性的對映異構物8-芐氧基羰基-1- 第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(光學異構物B)(415mg, 1.11mmol，停留時間=19.4min)。
[參考實施例136]
1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(衍生自光學異構物A)
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(80.0mg, 20wt%)至8-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(光學異構物A)(400mg, 1.07mmol)於甲醇(10.7mL)之溶液。以氫置換大氣後，於室溫氫氛圍下攪拌此混合物1小時，以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮定量獲得標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 4.61(1H, brs), 3.18-3.12 (2H, m), 3.02(1H, d, J=11.28 Hz), 2.81(1H, dd, J=10.66, 6.74 Hz),2.16 (1H, brs),2.01 (1H, brs),1.57-1.43 (8H, m),1.43 (9H, s).
MS (ESI);m/z:241 (M+H)+ .
[實施例29]
7-[1-胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸(7-位置取代基：衍生自光學異構物A)
添加三乙基胺(0.407mL, 2.92mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(351mg, 0.972mmol)至1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(衍生自光學異構物A)(277mg, 1.07mmol)於二甲基亞碸(1.94mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物17小時，添加乙醇：水=4:1 (20mL)及三乙基胺(2mL)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流1小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(40mL)並以10%檸檬酸溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將456mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(3.0mL)，溶液於室溫下攪拌15分鐘，以飽和氫氧化鈉溶液將反應溶液調整至pH 13.6，並以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(1000mL)、氯仿/甲醇=10/1 (150mL×1, 100mL×2)、及氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層(150mL)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，將殘餘物溶解於熱乙醇(67.5mL)，經過濾移除不溶物質，於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑，濃縮溶液直到乙醇為10mL， 然後於室溫攪拌隔夜。經過濾收集沉澱結晶，然後以乙醇及二乙基醚洗滌。於50℃減壓下乾燥結晶獲得271mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.42(1H, d, J=1.96Hz), 7.65(1H, d, J=14.71 Hz), 4.97(1H, dt, J=49.76, 17.89 Hz),4.05-4.00 (1H, m),3.84 (1H, t, J=7.48 Hz),3.71(1H, d, J=10.30 Hz), 3.60(4H, t, J=12.01 Hz),3.36(1H, d, J=8.33 Hz),2.01 (1H, m),1.77 (2H, m),1.60-1.41(8H, m).
分析值；計算值C22 H25 F2 N3 O4 ．0.5H2 O:C, 59.72;H, 5.92;F, 8.59;N, 9.50。實測值：C, 59.91;H, 5.97;F, 8.68;N, 9.39.
MS (ESI);m/z:434 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2927, 2856, 1724, 1616, 1508, 1430, 1324, 1268, 1186, 1120, 1049, 925, 877, 806cm-1 .
[參考實施例137]
1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(衍生自光學異構物B)
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(83.0mg, 20wt%)至8-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并 [4.3.0]壬烷(光學異構物B)(415mg, 1.11mmol)於甲醇(11.1mL)之溶液，以氫置換大氣後，於氫氛圍下室溫攪拌此混合物1小時，以氮置換大氣後，將反應溶液通過賽利特過濾，於減壓下濃縮定量獲得標題化合物定量。
1 H-NMR (CDCl3 )δ: 4.60 (1H, brs),3.17-3.12 (2H, m),3.02 (1H, d, J=11.52 Hz),2.81 (1H, brs),2.15 (1H, brs),2.00 (1H, s),1.63-1.36 (8H, m),1.43 (9H, s).
MS (ESI);m/z:241 (M+H)+ .
[實施例30]
7-[1-胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸(7-位置取代基：衍生自光學異構物B)
添加三乙基胺(0.422mL, 3.03mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(364mg，1.01mmol)至1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(衍生自光學異構物B)(273mg, 1.11mmol)於二甲基亞碸(1.94mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物17小時。添加乙醇：水=4:1 (20mL)及三乙基胺(2mL)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流1小時，於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙 酸乙酯(40mL)並以10%檸檬酸溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將536mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(3.0mL)，於室溫下攪拌溶液15分鐘，以氯仿洗滌後(20mL×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸將此鹼性溶液調整至pH 7，隨後以氯仿提取/甲醇=10/1 (150mL×1,100mL×2)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，將殘餘物溶解於熱乙醇(67.5mL)，經過濾移除不溶物質。於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑，濃縮溶液直到乙醇為10mL，然後於室溫攪拌隔夜。經過濾收集沉澱結晶並以乙醇及二乙基醚洗滌，於50℃減壓下乾燥結晶，獲得315mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.45(1H, d, J=1.47 Hz), 7.64(1H, d, J=14.95 Hz), 5.04-4.84(1H, m), 4.06-3.99(2H, m),3.88 (1H, dd, J=10.54, 2.21 Hz),3.57 (3H, s),3.42 (1H, d, J=10.54 Hz),3.20 (1H, d, J=8.82 Hz),1.94(1H, m), 1.83(1H, m), 1.73(1H, m), 1.67-1.46(6H, m),1.33 (2H, m).
分析値；計算値C22 H25 F2 N3 O4 ．0.75H2 O:C, 59.12;H,5.98;F, 8.50;N, 9.40。實測値：C, 59.05;H, 6.12;F, 8.36;N, 9.20.
MS (ESI);m/z:434 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2927, 2859, 1724, 1616, 1573, 1509, 1432, 1369, 1355, 1319, 1267, 1118, 1049, 933, 879, 804cm-1 .
[參考實施例138]
(3S,lR)-3,4-二烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於鹽冰冷攪拌下將烯丙基溴(1.36mL, 16.1mmol)加至(3S)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.05g, 12.3mmol)於四氫呋喃(41.0mL)之溶液，於鹽冰冷攪拌下逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(16.0mL, 16.0mmol)之1M溶液，並於鹽冰冷攪拌下攪拌此混合物15分鐘。添加飽和氯化銨溶液(40mL)及水(20mL)至此反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(40mL×1, 20mL×1)，以鹽水洗滌有機層(140mL)及於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->89:11->88:12->87:13->83:17->80:20->75:25)獲得2.02g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32(5H, m), 5.77-5.62(2H, m), 5.48 (1H, q, J=7.11 Hz), 5.13 (2H, dd, J=13.36, 11.89 Hz),5.02 (1H, t, J=9.07 Hz),4.91 (1H, dd, J=5.52,2.76 Hz),3.21 (1H, d, J=10.54 Hz),3.09 (1H, d, J=10.79 Hz),2.56 (1H, dd, J=14.34, 6.01 Hz),2.40 (3H, d, J=4.41 Hz),2.27 (1H, dd, J=13.73, 8.33 Hz),1.50 (3H, d, J=7.11 Hz),1.40 (9H, s).
MS (ESI);m/z:370 (M+H)+ .
[參考實施例139]
[(1S,6R)-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯-1-基]羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下添加第二代Grubbs氏催化劑(91.9mg,0.108mmol)至(3S,4R)-3,4-二烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(2.00g, 5.41mmol)於二氯甲烷(54.1mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物1小時。於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->80:20->75:25->66:34->50:50)獲得1.61g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.21(5H, m), 5.75(1H, m), 5.67-5.62(1H, m), 5.49(1H, q, J=7.19 Hz), 3.22(2H, dd, J=13.97, 10.05 Hz),2.74 (1H, dd, J=16.42, 5.15 Hz),2.62-2.54 (1H, m),2.49 (1H, d, J=5.39 Hz),2.42 (1H, m), 2.15-2.08(1H, m), 1.48(3H, d, J=7.11 Hz), 1.18 (9H, s).
MS (ESI);m/z:342 (M+H)+ .
[參考實施例140]
[(1S,6R)-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯-1-基]羧酸
將三氟乙酸(18.0mL)加至冰冷攪拌下之[(1S,6R)-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯-1-基]羧酸第三丁基酯(2.04g, 5.99mmol)於二氯甲烷(18.0mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物1.5小時。於減壓下濃縮反應溶液，三氟乙酸與甲苯共沸蒸餾(×3)。於冰冷下添加1mol/L氫氧化鈉溶液(15.0mL)至生成的殘餘物，混合物以二乙基醚洗滌(40mL×2)。於冰冷下水溶液層以1mol/L氫氯酸(20mL)作成酸性，然後，經過濾收集沉澱結晶並以0.5mol/L氫氯酸、乙酸乙酯及二乙基醚洗滌。於50℃減壓下隔夜乾燥生成之結晶獲得1.40g之呈白色結晶的標題化合物。濾液之水溶液層以乙酸乙酯(50mL)提取，合併有機層，以水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌，於無水硫 酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得250mg呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.23 (5H, m),5.81(1H, m),5.69 (1H, m),5.51 (1H, q, J=7.11 Hz),3.27(1H, d, J=10.05 Hz), 3.18(1H, d, J=10.05 Hz), 2.74(1H, dd, J=16.67, 4.90 Hz),2.59 (1H, m),2.47 (1H, m),2.22(1H, d, J=16.67 Hz),2.14 (1H, brs),1.49 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI);m/z:286 (M+H)+ .
[參考實施例141]
(1S,6R)-1-胺基-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯
於氮氣氛圍下，冰冷攪拌下，添加三乙基胺(1.61mL,11.5mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(1.62mL, 7.52mmol)至[(1S,6R)-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯-1-基]羧酸(1.65g, 5.78mmol)於甲苯(28.9mL)之溶液，並於100℃攪拌此混合物30分鐘。於減壓下濃縮反應溶液，三乙基胺與甲苯共沸蒸餾(×3)。將1,4-二烷(14.4mL)及4mol/L氫氯酸(14.4mL)加至 生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物6小時。反應溶液以水(30.0mL)稀釋並以乙酸乙酯洗滌(50mL×2)。添加1mol/L氫氧化鈉溶液(55.0mL)至水溶液層，隨後以氯仿提取(100mL×1, 80mL×1)，以鹽水洗滌有機層(150mL)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得1.24g呈非晶形之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.23 (5H, m),5.81-5.77(1H, m), 5.67-5.62(1H, m), 5.53(1H, q, J=7.11 Hz),3.70 (2H, s),3.23 (1H, d, J=9.80 Hz),2.96 (1H, d, J=9.80 Hz),2.45 (2H, m),2.33 (1H, m),2.27-2.16 (1H, m),2.10 (1H, dd, J=16.79, 5.02 Hz),1.50 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI); m/z: 257 (M+H)+ .
[參考實施例142]
(1S,6S)-1-胺基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]千-3-烯
添加氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁於甲苯(2.87mL,9.56mmol)之65%溶液至(1S,6R)-1-胺基-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯(612mg, 2.39 mmol)於甲苯(11.9mL)之溶液，並於80℃攪拌此混合物1小時。於冰冷攪拌下添加5mol/L氫氧化鈉溶液(15.0mL)至反應溶液，隨後以提取甲苯(30mL×2)，以鹽水洗滌有機層(90ml)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得450mg之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.19 (5H, m),5.72-5.59 (2H, m),3.58 (1H, q, J=6.54 Hz),2.86 (1H, d, J=9.07 Hz),2.70(1H, dd, J=9.56, 8.09 Hz),2.54-2.48(2H, m),2.22-1.73 (5H, m),1.33 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI);m/z:243 (M+H)+ .
[參考實施例143]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯
於氮氣氛圍下添加二-第三丁基二碳酸酯(689mg, 3.16mmol)至(1S,6S)-1-胺基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯(450mg, 1.86mmol)於二氯甲烷(9.3mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物16小時，於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->80:20->66:34->50:50->25: 75->16:84)獲得456mg之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.29-7.18 (5H, m),5.69-5.59(2H, m), 4.43(1H, s),3.62(1H, q, J=6.54 Hz),3.53 (1H, d, J=10.54 Hz),3.04 (1H, dd, J=8.95, 7.23 Hz),2.89 (1H, d, J=18.38 Hz),2.60 (1H, d, J=11.03 Hz),2.52(1H, dd, J=11.28, 9.31 Hz), 2.26-2.08(2H, m),1.99-1.83(2H, m),1.44 (9H, s),1.32 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI);m/z:343 (M+H)+ .
[參考實施例144]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(406mg, 100wt%)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯(406mg, 1.18mmol)於乙醇(11.8mL)之溶液。以氫置換大氣後，於40℃至50℃氫氛圍下攪拌此混合物7小時，以氮置換大氣後，將反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮定量獲得標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.24 (1H, brs),3.59(1H, brs), 3.01(1H, dd, J=9.80, 7.60 Hz), 2.67-2.62(2H, m),2.52 (1H, d, J=11.28 Hz),1.79-1.53 (9H, m),1.44(9H, s).
MS (ESI);m/z:241 (M+H)+ .
[實施例31]
7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]千烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加三乙基胺(0.449mL, 3.22mmol)及1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(387mg, 1.07mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(301mg,1.18mmol)於二甲基亞碸(2.14mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物15小時。添加乙醇：水=4:1 (20mL)及三乙基胺(2mL)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流1.5小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)並以10%檸檬酸溶液(40mL)、水(40mL)及鹽水(40mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將506mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(3.0mL)，於室溫下 攪拌溶液15分鐘。以氯仿洗滌後(20mL×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取(150mL)及氯仿/甲醇=10/1(100mL×2)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，將殘餘物溶解於熱乙醇(45mL)，經過濾移除不溶物質。於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑，濃縮溶液直到乙醇為10mL，然後於室溫隔夜攪拌。經過濾收集沉澱結晶然後以乙醇及二乙基醚洗滌。於50℃至60℃減壓下乾燥結晶獲得126mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.35(1H, d, J=3.92 Hz),7.65 (1H, d, J=14.71 Hz),5.15-4.96 (1H, m),3.99(1H, dt, J=10.21, 4.47 Hz),3.62 (3H, m),3.54 (3H, s),3.44(1H, t, J=8.46 Hz), 3.27(1H, d, J=9.56 Hz), 1.87-128(11H, m).
分析值；計算值C22 H25 F2 N3 O4 ．0.25H2 O:C, 60.33;H, 5.87;F, 8.68;N, 9.59。實測值：C, 60.27;H, 5.84;F, 8.60;N, 9.58.
MS (ESI); m/z: 434 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2929, 2859, 1722, 1617, 1508, 1432, 1363,1319, 1045, 925, 804cm-1 .
[實施例32]
7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]千烷-8-基]-8-氰基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸
於氮氣氛圍下添加三乙基胺(478μL, 3.42mmol)及8-氰基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸乙基酯(384mg, 1.14mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(302mg,1.26mmol)於乙腈(2.28mL)之溶液。室溫下攪拌此混合物1小時，然後於45℃攪拌1小時。於減壓下濃縮反應溶液然後，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->50:50->40:60->30:70)獲得淡黃色非晶形物。於冰冷下添加1mol/L氫氧化鈉溶液(4.64mL)至644mg之非晶形物於乙醇(5.80mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物1小時，然後，添加四氫呋喃(8.70mL)，室溫下攪拌此混合物1小時。添加10%檸檬酸溶液(15mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(50mL×1, 40mL×1)。以鹽水洗滌有機層(80mL)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾。於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將554mg生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(2mL)，於室溫下攪拌溶液10分鐘。溶液以氯仿洗滌(25mL×2)。以飽和氫氧化鈉溶液將反應溶液調整至pH 12.5，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層提 取(200mL×3)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。添加熱乙醇(80mL)及28%氨水溶液(5mL)至此殘餘物，並經過濾移除不溶物質。於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑，與乙醇共沸蒸餾移除氨數次。濃縮溶液至約20mL，然後於室溫攪拌。經過濾收集沉澱結晶，然後以乙醇及二乙基醚洗滌。於50℃減壓下隔夜乾燥結晶獲得341mg之呈淡黃色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.29(1H, d, J=3.92 Hz), 7.85(1H, d, J=15.44 Hz), 5.18(1H, ddd, J=66.61, 6.92,4.47 Hz),4.01-3.88 (3H, m),3.70-3.65 (1H, m),3.46 (1H, t, J=5.27 Hz),1.95-1.32 (11H, m).
分析值；計算值C22 H22 F2 N4 O3 ．1.25H2 O．0.25EtOH:C, 58.91;H, 5.71;F, 8.28;N, 12.21。實測值：C, 58.71;H, 5.66;N, 11.96.
MS (ESI);m/z:429 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3623, 2938, 2886, 2202, 1641, 1610, 1556,1535, 1515, 1490, 1461, 1353, 1342, 1301, 1261cm-1 .
[實施例33]
7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
於氮氣氛圍下添加三乙基胺(0.277mL, 1.98mmol)及7-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸(185mg, 0.663mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(175mg, 0.728mmol)於二甲基亞碸(1.33mL)之溶液，並於75℃攪拌此混合物12日。反應溶液以乙酸乙酯(45mL)稀釋，然後以10%檸檬酸溶液(40mL)、水(40mL)及飽和氫氧化鈉溶液(40mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將260mg (0.578mmol)生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(2.5mL)，於室溫下攪拌此溶液10分鐘，以氯仿洗滌後(50mL×2)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(100mL×2)及氯仿/甲醇=10/1 (100mL)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物經PTLC純化(以氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層發展)。收集螢光份後，添加氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層(70mL)。超音波處理後，濾除矽膠。於減壓下濃縮此濾液然後真空乾燥。添加乙醇(1mL)、二乙基醚及2-丙醇至此殘餘物，添加二乙基 醚。重複以超音波處理及冰冷數次後，於40℃攪拌此混合物30分鐘。室溫攪拌2小時後，經過濾收集結晶並於減壓下乾燥獲得88.7mg呈淡黃色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.40(1H, d, J=3.68 Hz),7.98 (1H, d, J=8.82 Hz),7.07 (1H, d, J=9.31 Hz),5.17-4.94 (1H, m),4.06 (1H, dd, J=13.97, 5.64 Hz),3.55(2H, dd, J=19.36, 10.30 Hz), 3.22(1H, t, J=8.09 Hz), 3.13(1H, d, J=9.56 Hz),2.43 (3H, s),1.92-1.19 (11H, m).
分析值；計算值C22 H26 FN3 O3 ．0.25H2 O:C, 65.41;H, 6.61;F, 4.70;N, 10.40。實測值：C, 65.18;H, 6.60;N, 10.48.
MS (ESI);m/z:400 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3380, 2927, 2863, 1712, 1614, 1509, 1428,1396, 1359, 1348, 1340, 1315, 1301, 1035, 927cm-1 .
[實施例34]
10-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸
添加三乙基胺(0.208mL, 1.49mmol)及9,10-二氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸-BF2 螯合物(164mg, 0.498mmol)至(1S,6S)-1- 第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(126mg,0.524mmol)於二甲基亞碸(0.996mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物15小時。添加乙醇：水=4:1 (10mL)及三乙基胺(1mL)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流3小時。於減壓下濃縮反應溶液，然後10%檸檬酸溶液(30mL)被加至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取(30mL)。內面部以氯仿提取，有機層分別以水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下溶解169mg生成的殘餘物於濃氫氯酸(1mL)，於室溫下攪拌此溶液15分鐘。以氯仿洗滌後(20mL×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(100mL×2)及氯仿/甲醇=10/1 (100mL×3)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。將殘餘物(130mg)溶解於乙醇/28%氨水=7/1 (60mL)，經過濾移除不溶物質。攪拌加熱此濾液以逐漸蒸發溶劑。與乙醇共沸蒸餾數次以移除氨，濃縮溶液至10mL然後回到室溫。經過濾收集沉澱結晶，以乙醇及二乙基醚洗滌，然後於減壓下乾燥獲得109mg呈淡黃色結晶之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.30(1H, s), 7.51 (1H, d, J=14.46 Hz),4.62-4.54 ( 1H, m),4.45 (1H, dd, J=11.40, 2.08 Hz),4.26 (1H, dd, J=11.28, 2.21 Hz),3.74 (1H, dd, J=10.05, 3.43 Hz), 3.70-3.64 (1H, m), 3.43 (1H, t, J=8.33 Hz), 3.34(1H, d, J=8.33 Hz), 1.87-1.63(5H, m),1.56-1.22 (4H, m),1.52 (3H, d, J=6.86 Hz).
分析值；計算值C21 H24 FN3 O4 ．0.25H2 O:C, 62.13;H, 6.08;F, 4.68;N, 10.35。實測值：C, 62.03;H, 6.10;N, 10.31.
MS (ESI);m/z:402 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3590, 3295, 3222, 2929, 2883, 1614, 1554,1471, 1344, 1311, 1259, 1234, 1110, 1041, 985, 815cm-1 .
[參考實施例145]
(1S,6S)-8-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯
於氮氣氛圍下添加芐基氯甲酸酯(0.600mL, 4.20mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯(479mg, 1.40mmol)於二氯甲烷(4.66mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物17小時。於減壓下濃縮反應溶液，然後，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->75:25->66:34)獲得401mg之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.43-7.18 (5H, m),5.76-5.58 (2H, m), 5.19-5.09 (2H, m), 4.54-4.32 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=18.02, 7.97 Hz),3.17-2.97 (3H, m),2.39-1.47 (4H, m),1.41 (9H, s).
MS (ESI);m/z:395 (M+Na)+ .
[參考實施例146]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯
乾冰甲醇冷卻下以氨氣打泡(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-芐氧基羰基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯(400mg, 1.07mmol)於四氫呋喃(5.35mL)之溶液10分鐘以添加30至40mL之液態氨至溶液。添加鈉(128mg, 5.34mmol)，攪拌此混合物10分鐘。於室溫添加飽和氯化銨溶液(15滴)，並於室溫下攪拌此混合物以蒸發氨。添加1mol/L氫氧化鈉溶液(15.0mL)，隨後以氯仿提取(30mL×2)。水溶液層於減壓下濃縮，添加1mol/L氫氧化鈉溶液(5.0mL)，隨後以氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層提取(35mL×2)。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。然後，於減壓下濃縮此濾液獲得136mg呈白色非晶形之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 5.74-5.63 (2H, m),4.44-4.36 (1H, m),3.12 (1H, dd, J=9.93, 7.72 Hz),3.02-2.88 (2H, m),2.72 (1H, t, J=10.79 Hz),2.60 (2H, d, J=11.52 Hz), 2.30(1H, t, J=11.52 Hz), 2.18-1.82(4H, m),1.39 (9H, s).
MS (ESI);m/z:239 (M+H)+ .
[實施例35]
7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加三乙基胺(0.217mL, 1.55mmol)及1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(187mg, 0.518mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬-3-烯(136mg,0.571mmol)於二甲基亞碸(2.04mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物16小時。添加乙醇：水=4:1 (10mL)及三乙基胺(1mL)之混合溶液至此反應溶液，將混合物加熱至反流1小時，於減壓下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)並以10%檸檬酸溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下溶解242mg生成的殘餘物於濃氫氯酸(2.0mL)，於室溫下攪 拌溶液10分鐘，以氯仿洗滌後(25mL×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿/甲醇=10/1 (150mL×1, 75mL×1, 50mL×1)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，將殘餘物溶解於熱2-丙醇(40ml)，經過濾移除不溶物質。於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑，濃縮溶液至10ml然後室溫攪拌隔夜。經過濾收集沉澱結晶，以2-丙醇及二乙基醚洗滌，然後於減壓下乾燥獲得129mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.36(1H, d, J=3.68 Hz), 7.66(1H, d, J=14.46 Hz), 5.88-5.72(2H, m), 5.15-4.94(1H, m),4.05-3.98 (1H, m),3.80-3.61 (3H, m),3.57(3H, s),3.45 (1H, d, J=9.31 Hz),2.48-1.97 (5H, m),1.55-1.48 (1H, m),1.45-1.29 (1H, m).
分析值；計算值C22 H23 F2 N3 O4 ．0.5H2 O．iPrOH:C, 59.99;H, 6.44;F, 7.59;N, 8.39。實測值：C, 59.95;H, 6.30;F, 7.61;N, 8.25.
MS (ESI);m/z:432 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2962, 1725, 1612, 1450, 1436, 1386, 1351,1309, 1035, 819cm-1 .
[參考實施例147]
(3S,4R)-3-烯丙基-4-芐氧基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯； (3S,4S)-3-烯丙基-4-芐氧基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1- 苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於鹽冰冷攪拌下添加烯丙基溴(11.0ml, 79.1mmol)至(3S)-3-烯丙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(20.0g, 60.7mmol)於四氫呋喃(303mL)之溶液，於鹽冰冷攪拌下逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(78.9mL, 78.9mmol)之1M溶液，並於冰冷下攪拌此混合物10分鐘。添加飽和氯化銨溶液(300mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(200mL)，以鹽水洗滌有機層(600mL)及於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->84:16->75:25->66:34)獲得9.81g標題化合物(3S,4R)-異構物及6.76g標題化合物(3R,4S)-異構物。
(3S,4R)-異構物：1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.21 (10H, m),5.75-5.59 (1H, m), 5.51-5.41 (1H, m),5.17-5.08 (1H, m),5.06-4.97 (1H, m),4.71 (1H, s),4.50 (1H, dd, J=22.31,11.77 Hz), 3.97-3.95(1H, m), 3.85-3.83(1H, m), 3.35-3.04 (2H, m),2.64-2.61 (1H, m),2.45-2.37 (1H, m),1.49(1H, dd, J=7.11, 4.66 Hz),1.42 (3H, d, J=7.35 Hz),128(9.H, s).
MS (ESI);m/z:450 (M+H)+ .
(3R,As)-異構物：1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.27-6.96 (10H, m),5.76-565 (1H, m), 5.52(1H, q, J=7.03 Hz), 5.17-5.12(2H,m),4.42-4.35 (2H, m),3.50 (1H, d, J=10.05 Hz),3.04(1H, d, J=10.05 Hz),2.52 (1H, dd, J=13.73, 6.37 Hz),2.45 (1H, t, J=2.82 Hz),2.36 (1H, dd, J=13.73, 8.09 Hz),1.51 (3H, d, J=7.11 Hz),1.38 (9H, s).
MS (ESI);m/z:450 (M+H)+ .
[參考實施例148]
(3S,4R)-4-芐氧基甲基-3-羥基乙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
(3S,4R)-3-烯丙基-4-芐氧基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(8.00g, 17.8mmol)於甲醇(177mL)之溶液以氧氣打泡10分鐘，以乾冰-甲醇冷卻下攪拌時以臭氧打泡30分鐘後，經由以氮氣打泡而移 除臭氧。以冰-丙酮冷卻下添加硼氫化鈉(1.68g, 44.4mmol)，冷卻下攪拌此混合物1.5小時，添加飽和氯化銨溶液(150mL)至反應溶液，經減壓下濃縮蒸發甲醇，混合物以乙酸乙酯提取(200mL×1, 150mL×1)，以鹽水洗滌有機層(300mL)及於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->50:50)獲得3.79g呈淡黃色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.22(5H, m), 5.46 (1H, q, J=7.03 Hz),4.50 (2H, dd, J=17.28, 11.64 Hz),3.97 (1H, dd, J=9.80, 4.41 Hz),3.84 (1H, dd, J=9.80, 2.45 Hz), 3.60(2H, t, J=6.37 Hz), 3.42(1H, d, J=9.31 Hz), 3.26 (1H, d, J=9.31 Hz),3.10 (1H, dd, J=4.41, 2.45 Hz), 2.11 (1H, dt, J=15.52, 5.58 Hz), 1.99-1.93 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=7.35 Hz),1.28 (9H, s).
MS (ESI);m/z:454 (M+H)+ .
[參考實施例149]
(3S,4R)-3-芐氧基甲基-3-甲烷磺醯氧基乙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下添加三乙基胺(2.79mL, 19.9mmol)至(3S,4R)-4-芐氧基甲基-3-羥基乙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.57g, 10.0mmol)於二氯甲烷(50.0mL)之溶液。以冰-丙酮冷卻下添加甲烷磺醯氯(1.17mL, 15.1mmol)，室溫下攪拌此混合物15分鐘。將水(150mL)加至反應溶液，隨後以氯仿提取(150mL×1, 80mL×1)，以鹽水洗滌有機層(200mL)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得7.09g含標題化合物之殘餘物，其直接被用於下一步驟無須進一步純化。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.25 (10H, m),5.45(1H, q, J=7.11 Hz), 4.50(2H, dd, J=17.16, 11.52 Hz),4.23-4.20(1H, m), 4.14-4.11(1H, m), 3.99(1H, dd, J=9.93,4.29 Hz),3.81 (1H, dd, J=9.93, 2.57 Hz),3.37 (1H, d,J=9.56 Hz), 3.25 (1H, d, J=9.56 Hz), 3.08(1H, dd, J=4.41,2.45 Hz), 2.90(3H, s), 2.33-2.26(1H, m), 2.21-2.17(1H, m),1.42 (3H, d, J=7.11 Hz),1.28 (9H, s).
MS (ESI);m/z:532 (M+H)+ .
[參考實施例150]
(3S,4R)-4-羥基甲基-3-甲烷磺醯氧基乙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下添加20%氫氧化鈀-碳催化劑(7.09g, 100wt%)至(3S,4R)-3-芐氧基甲基-3-甲烷磺醯氧基乙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(7.09g)於乙醇(100mL)之溶液，以氫置換大氣後，於室溫氫氛圍下攪拌此混合物1小時並於50℃攪拌1小時。以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾，於減壓下濃縮，並於減壓下乾燥獲得4.49g含標題化合物之殘餘物，其直接被用於下一步驟無須進一步純化。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.25(5H, m), 5.48 (1H, q, J=7.03 Hz), 4.30-4.19(2H, m), 4.11-3.96(2H, m),3.34 (2H, dd, J=26.72, 10.54 Hz),2.99 (3H, s),2.98-2.95 (1H, m),2.31-2.24 (1H, m),2.17-2.10 (1H, m),1.56 (3H, d, J=7.11 Hz),1.37 (9H, s).
MS (ESI);m/z:442 (M+H)+ .
[參考實施例151]
(1S,6R)-{4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯
於50℃氮氣氛圍下攪拌(3S,4R)-4-羥基甲基-3-甲烷磺醯氧基乙基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.49g)於吡啶(100mL)之溶液15小時，於減壓下濃縮反應溶液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->50:50->10:90)獲得1.75g呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.23(5H, m), 5.58 (1H, q, J=7.11 Hz),4.38 (1H, d, J=11.77 Hz),3.83-3.79 (1H, m),3.71 (1H, dd, J=12.01, 3.92 Hz),3.42 (1H, td, J=12.01, 2.21 Hz),3.04 (1H, d, J=10.05 Hz),2.96 (1H, d, J=9.80 Hz), 2.62 (1H, d, J=3.43 Hz), 1.97 (1H, d, J=14.22 Hz), 1.75 (1H, ddd, J=15.44, 10.79, 3.19 Hz), 1.54 (3H, d, J=7.11 Hz),1.44 (9H, s).
MS (ESI);m/z:346 (M+H)+ .
[參考實施例152]
(1S,6R)-{4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸
於攪拌冰冷下添加三氟乙酸(6.63mL)至(1S,6R)-{4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯(763mg, 2.21mmol)於二氯甲烷(6.63mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物1.5小時。於減壓下濃縮反應溶液，三氟乙酸與甲苯共沸蒸餾(3次)。於冰冷下添加1mol/L氫氧化鈉溶液(20mL)至生成的殘餘物，混合物以二乙基醚洗滌(50mL×2)。於冰冷下水溶液層以1mol/L氫氯酸(20mL)作成酸性，隨後以乙酸乙酯提取(60mL×1, 50mL×1)。合併有機層，以鹽水洗滌(90mL)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得637mg呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.43-7.24(5H, m), 5.58 (1H, q, J=7.11 Hz),4.41 (1H, d, J=12.26 Hz),3.83 (1H, dd, J=12.13, 2.82 Hz),3.70 (1H, dd, J=12.01, 3.68 Hz),3.44(1H, td, J=12.13, 1.88 Hz), 3.11 (1H, d, J=10.05 Hz),3.02 (1H, d, J=10.05 Hz),2.69 (1H, d, J=3.43 Hz),2.09-2.05 (1H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.55 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI);m/z:290 (M+H)+ .
[參考實施例153]
(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
氮氣氛圍下，於冰冷攪拌下將三乙基胺(0.720mL, 5.16mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(0.723mL, 3.35mmol)加至(1S,6R)-{4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸(747mg, 2.58mmol)於甲苯(12.9mL)之溶液。室溫下攪拌此混合物30分鐘，然後於100℃攪拌30分鐘，減壓下濃縮反應溶液，三乙基胺與甲苯共沸蒸餾(×3)，添加1,4-二烷(6.45mL)及6mol/L氫氯酸(6.45mL)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物1小時。反應溶液以水(15mL)稀釋並以乙酸乙酯洗滌(50mL×2)。於冰冷下水溶液層以1mol/L氫氧化鈉溶液作成鹼性，隨後以氯仿提取(50mL×2)。以鹽水洗滌有機層(80mL)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。添加二氯甲烷(14.9mL)至生成的殘餘物。於氮氣氛圍下添加二-第三丁基二碳酸酯(813mg, 3.73mmol)，室溫下攪拌此混合物4日。於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95: 5->90:10->75:25->60:40->50:50)獲得470mg (51%)之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.25 (5H, m), 5.58(1H, q, J=7.19 Hz), 4.81(1H, brs), 4.31(1H, dd, J=12.26,1.72 Hz),3.77 (1H, td, J=7.54, 4.09 Hz),3.61 (1H, dd, J=12.26, 3.92 Hz), 3.48(2H, m), 3.09(1H, d, J=10.05 Hz),2.39(1H, brs),2.16-2.05(1H, m), 1.81(1H, ddd, J=15.26,10.85, 3.62 Hz),1.53 (3H, d, J=7.11 Hz),1.39 (9H, s).
MS (ESI);m/z:361 (M+H)+ .
[參考實施例154]
(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-7-硫代-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
添加Lawesson氏試劑至(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-7-酮基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(470mg, 1.30mmol)於四氫呋喃(13.0mL)之溶液，於60℃攪拌此混合物2.5小時。於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->80:20->75:25->66:34)獲得含標題化合物之殘餘物，其直接被用於下一步驟。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.29(5H, m), 6.97 (1H, dt, J=12.83, 4.60 Hz), 6.44(1H, q, J=7.03 Hz), 4.39 (1H, d, J=9.31 Hz), 3.87-3.82(3H, m), 3.72-3.57(2H, m), 2.70(1H, brs), 2.03-1.94(1H, m), 1.90-1.79(1H, m), 1.60 (3H, d, J=7.11 Hz),1.36 (9H, s).
MS (ESI);m/z:377 ( M+H)+ .
[參考實施例155]
(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
於氮氣氛圍下添加雷尼氏鎳(14.2mL)至(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-7-硫代-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(700mg)於乙醇(28.4mL)之溶液，於室溫下劇烈攪拌混合物1小時，將反應溶液通過賽利特渦濾並於減壓下濃縮定量獲得423mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.20(5H, m), 4.66 (1H, brs),3.75-3.40 (4H, m),2.90 (2H, s),2.78-2.69 (2H, m),2.20-1.96 (3H, m),1.41 (9H, s),1.34 (3H, d, J=6.59 Hz).
MS ( ESI);m/z:347 (M+H)+ .
[參考實施例156]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜雙環并[4.3.0]壬烷
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(205mg)至(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(205mg, 0.592mmol)於乙醇(5.92mL)之溶液。以氫置換大氣後，於氫氛圍下室溫攪拌此混合物45分鐘並於50℃攪拌1小時。以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮。於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(205mg)至生成的殘餘物於乙醇(5.92mL)之溶液，以氫置換大氣後，於50℃攪拌此混合物16小時，以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮。於氮氣氛圍下添加20%氫氧化鈀，碳催化劑(205mg)至生成的殘餘物於乙醇(5.92mL)之溶液。以氫置換大氣後，於氫氛圍下於50℃攪拌此混合物1小時，以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾，於減壓下濃縮，並於減壓下乾燥獲得128mg呈淡朱紅色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 4.83(1H, brs), 3.68-3.57(4H, m), 3.30-3.19(3H, m), 3.00-2.98(1H, m), 2.14-1.96 (3H, m),1.44 (9H, s).
MS (ESI);m/z:243 (M+H)+ .
[實施例36]
7-[(1S,6R)-1-胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加三乙基胺(0.198mL, 1.42mmol)及6,7-二氟-1-[(1R.2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(171mg, 0.474mmol)至(1S,6R)-8-氮雜-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜雙環并[4.3.0]壬烷(126mg, 0.520mmol)於二甲基亞碸(0.948mL)之溶液，於35℃攪拌此混合物16小時。將乙醇：水=4:1 (10mL)及三乙基胺(1mL)之混合溶液加至此反應溶液，將混合物加熱至反流1小時，於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)並以10%檸檬酸溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下攪拌添加三氟乙酸(0.694mL, 3vW)至125mg生成的殘餘物於二氯甲烷(2.31mL)之溶液，室溫下攪拌此混合 物1小時，於減壓下濃縮反應溶液，三氟乙酸與甲苯共沸蒸餾(×3)。於冰冷下添加pH 1之氫氯酸(20.0mL)至生成的殘餘物，混合物以二乙基醚洗滌(40mL×4)，於冰冷下以1mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以1mol/L氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(100mL×2)及氯仿/甲醇=10/1 (100mL)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。將殘餘物溶解於熱乙醇(10mL)，經過濾移除不溶物質。於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑，濃縮殘餘物直到乙醇為3至4ml，然後於室溫隔夜攪拌。經過濾收集沉澱結晶，以乙醇及二乙基醚洗滌，然後於60℃減壓下乾燥獲得20.5mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.45(1H, s), 7.68(1H, d, J=14.71 Hz),5.08-4.92 (1H, m),4.07 (1H, dd, J=13.73, 6.13 Hz),3.92 (1H, dd, J=12.50, 3.68 Hz),3.83(4H, dd, J=13.85, 8.95 Hz),3.73-3.58 (6H, m),2.20-2.13(1H, m),2.06-1.99 (1H, m),1.68-1.49 (3H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O5 ．0.75H2 O:C, 56.18;H,5.50;N, 9.36。實測值：C, 56.15;H, 5.46;N, 9.65.
MS (ESI);m/z:436 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2937, 2892, 2856, 1724, 1625, 1515, 1454,1324, 1137, 1099, 1054, 985, 927, 887, 802cm-1 .
[參考實施例157]
(3S,4S)-4-芐氧基甲基-5-酮基-3-(2-酮基乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
(3S,4S)-3-烯丙基-4-芐氧基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(6.76g, 15.0mmol)於甲醇(150mL)之溶液以氧氣打泡5分鐘，以乾冰-甲醇冷卻下攪拌並以臭氧打泡1.5小時後，以氮氣打泡移除臭氧。冷卻下添加二甲基硫醚(5.64mL, 76.8mmol)，攪拌此混合物19小時。於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->80:20->75:25->66:34->50:50)獲得4.58g呈透明油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MRz, CDCl3 )δ: 9.74(1H, s), 7.37-7.15(5Hwm),5.47 (1H, q, J=7.19 Hz),4.42 (2H, s),3.92(1H, dd, J=9.80, 3.68 Hz), 3.81(1H, dd, J=9.56, 6.62 Hz),3.68 (1H, d, J=10.54 Hz),3.21 (1H, t, J=8.58 Hz),3.13(1H, d, J=10.54 Hz), 2.70(1H, dd, J=6.37, 3.68 Hz), 2.61(1H, d, J=17.16 Hz),1.50 (3H, d, J=7.11 Hz),1.27 (9H, s).
MS (ESI);m/z:452 (M+H)+ .
[參考實施例158]
(3S,4S)-4-芐氧基甲基-3-羧基甲基-5-酮基-1-[(1R) -1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於冰冷下添加2-甲基-2-丁烯至(3S,4S)-4-芐氧基甲基-5-酮基-3-(2-酮基乙基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.58g, 10.1mmol)於第三丁基醇(25.2mL)之溶液，攪拌此混合物。添加亞氯酸鈉(2.29g, 25.3mmol)至二氫磷酸鈉鹽二水和物(4.10g, 26.3mmol)於水(20.2mL)之溶液以分別製備溶液。於冰冷下添加此溶液至上列溶液，室溫下攪拌此混合物1小時。經過濾收集沉澱固體，以水及己烷洗滌，然後於40℃減壓下乾燥獲得3.93g呈白色粉末結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.30-7.14(5H, m), 5.48(1H, q, J=7.03 Hz),4.42 (2H, s),3.90 (1H, dd, J=9.68,3.55 Hz),3.82 (1H, dd, J=9.56, 6.13 Hz),3.69 (1H, d, J=10.54 Hz), 3.27(1H, d, J=10.79 Hz), 3.10(1H, d, J=16.18 Hz),2.70 (1H, dd, J=6.13, 3.68 Hz),2.58 (1H, d, J=16.18 Hz),1.79 (1H, brs),1.52 (3H, d, J=7.11 Hz),1.29 (9H,s).
MS (ESI);m/z:468 (M+H)+ .
[參考實施例159]
(3S,4S)-3-羧基甲基-4-羥基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(3.93g)至(3S,4S)-4-芐氧基甲基-3-羧基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(3.93g, 8.41mmol)於甲醇(84.0mL)之溶液，以氫置換大氣後，於室溫氫氛圍下攪拌此混合物3日，以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮獲得2.54g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.27(5H, m), 5.44(1H, q, J=7.11 Hz), 3.88(1H, dd, J=11.28, 7.60 Hz), 3.80(1H, dd, J=11.28, 5.39 Hz),3.69 (1H, d, J=10.79 Hz),3.26 (1H, d, J=10.79 Hz),3.05 (1H, d, J=16.91 Hz),2.68(1H, dd, J=7.35, 5.39 Hz), 2.59(1H, d, J=16.91 Hz), 1.53(3H, d, J=7.11 Hz),1.28 (9H, s).
MS (ESI);m/z:378 (M+H)+ .
[參考實施例160]
{(1S,6S)-4-氧雜-3,7-二酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下添加三乙基胺(1.32mL, 9.46mmol)及2,4,6-三氯芐醯基氯化物(1.16mL, 7.45mmol)至(3S,4S)-3-羧基甲基-4-羥基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(7.54g, 6.73mmol)於四氫呋喃(44.8mL)之溶液。室溫攪拌30分鐘後，然後添加甲苯(179mL)及4-二甲基胺基吡啶(1.23g, 10.1mmol)。室溫攪拌18小時後，反應溶液以乙酸乙酯(100ml)稀釋並以1mol/L氫氯酸(150mL)、水(150mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)、水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->80:20->66:34->50:50->34:66->25:75)獲得206g之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.27(5H, m), 5.43(1H, q, J=7.19 Hz), 4.76-4.72(2H, m), 3.34-5.20(3H, m),2.90(1H, dd, J=10.42, 7.97 Hz), 1.56(1H, d, J=16.91 Hz),1.52 (3H, d, J=7.35 Hz),1.24 (9H, s).
MS (ESI);m/z:360 (M+H)+ .
[參考實施例161]
{(1S,6S)-3-乙醯氧基-4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯
以乾冰-甲醇冷卻攪拌下添加氫化二異丁基鋁於己烷(1.65mL, 1.60mmol)之0.97mol/L溶液至{(1S,6S)-4-氧雜-3,7-二酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯(500mg, 1.39mmol)於二氯甲烷(6.95mL)之溶液。冷卻下攪拌1小時後，添加氫化二異丁基鋁於己烷(0.716mL, 0.695mmol)之0.97mol/L溶液。冷卻下攪拌2小時後，添加吡啶(0.338mL, 4.18mmol)及4-二甲基胺基吡啶(204mg, 1.67mmol)於二氯甲烷(3.5mL)之溶液及乙酸酐(0.526mL, 5.56mmol)於二氯甲烷(1.8mL)之溶液。冷卻下攪拌此混合物1小時然後冰冷，添加飽和四氯化銨溶液(20mL)。於冰冷下攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯(50mL×1, 40mL×1)提取反應溶液。有機層以10%檸檬酸(60mL)、水(60mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)及鹽水(60mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->60:40->50:50)獲得350mg呈白色固體之標題化合 物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.35-7.23(5H, m), 5.74(1H, dd, J=7.35, 4.17 Hz),5.45 (1H, dd, J=20.84, 10.42Hz),4.29-4.14 (2H, m),2.70-2.60 (2H, m), 2.09(3H, s),1.67 (1H, dd, J=12.62, 7.23 Hz), 1.48 (3H, d, J=7.11 Hz),1.23 (9H, s).
MS (ESI);m/z:404 (M+H)+ .
[參考實施例162]
(1S,5S)-3-氮雜-4,10-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-7,9-二氧雜三環并[6.2.1.0 1,5 ]十一烷
以冰-丙酮冷卻{(1S,6S)-3-乙醯氧基-7-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯(663mg, 1.64mmol)於乙腈(8.20mL)之溶液。於氮氣氛圍下添加三乙基矽烷(0.787ml, 4.93mmol)及三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯(0.595mL, 3.29mmol)，冷卻下攪拌此混合物15分鐘。添加飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(100mL×1, 60mL×1)。有機層以水(50mL)及鹽水(100mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，生成的 殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->80:20->75:25->66:34->50:50->34:66)獲得413mg呈透明油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.17(5H, m), 5.45(1H, q, J=7.03 Hz),4.25 (1H, dd, J=11.28, 4.17 Hz),4.18-4.10 (1H, m),3.97-3.92 (2H, m),3.31-3.25 (2H, m),2.61 (1H, dd, J=10.66, 4.29 Hz), 2.19(1H, d, J=13.24 Hz),1.80 (1H, td, J=12.62, 4.66 Hz),1.48 (3H, d, J=7.11 Hz).
[參考實施例163]
{(1S,6S)-4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基}羧酸
以乾冰-甲醇冷卻(1S,5S)-3-氮雜-4,10-二酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-7,9-二氧雜三環并[6.2.1.01,5 ]十一烷(413mg,1.44mmol)於二氯甲烷(7.20mL)之溶液。於氮氣氛圍下添加三乙基矽烷(0.690mL, 4.32mmol)及四氯化鈦於二氯甲烷(2.88mL, 2.88mmol)之1.0mol/L溶液，冷卻下攪拌此混合物30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)至反應溶液，以乙酸乙酯(100mL×2)洗滌混合物。水溶液層以6mol/L氫氯酸及1mol/L氫氯酸作成酸性，隨後以氯仿提 取(100mL×1, 60mL×1)。有機層以水(100mL)及鹽水(150mL)洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液並於減壓下乾燥獲得235mg呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.33-7.23(5H, m), 5.46(1H, d, J=7.35 Hz),4.26 (1H, dd, J=11.03, 4.41 Hz),3.97-3.91(2H, m), 3.33-3.24(3H, m), 2.60(1H, dd, J=10.66,4.29 Hz),2.19 (1H, d, J=12.50 Hz),1.85-1.67 (2H, m),1.49 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI);m/z:290 (M+H)+ .
[參考實施例164]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
於氮氣氛圍下，冰冷攪拌下添加三乙基胺(0.330mL,2.36mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(0.330mL, 1.53mmol)至[(1S,6S)-4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-1-基]羧酸(340mg, 1.18mmol)於甲苯(5.90mL)之溶液。於室溫下攪拌此混合物30分鐘，然後於100℃攪拌1小時。減壓下濃縮反應溶液，三乙基胺與甲 苯共沸蒸餾(×3)。添加1,4-二烷(2.95mL)及6mol/L氫氯酸(2.95mL)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物1小時。反應溶液以水(9.0mL)稀釋並以二乙基醚洗滌(40mL×2)。於冰冷下水溶液層以1mol/L氫氧化鈉溶液作成鹼性，隨後以氯仿提取(80mL×1, 60mL×1)。有機層以水(80mL)及鹽水(80mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液。添加二氯甲烷(5.90mL)至生成的殘餘物，於氮氣氛圍下添加二-第三丁基二碳酸酯(773mg, 3.54mmol)，室溫下攪拌此混合物14小時並於50℃攪拌7小時，添加二-第三丁基二碳酸酯(515mg, 2.36mmol)，於50℃攪拌17小時後，於減壓下濃縮反應溶液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->80:20->66:34->60:40)獲得320mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.34-7.23(5H, m), 5.44 (1H, q, J=6.95 Hz),4.53 (1H, brs),4.16-4.11 (1H, m),3.81(1H, dd, J=12.13, 3.80 Hz), 3.62(3H, tt, J=14.83, 6.37 Hz), 3.15(1H, d, J=10.30 Hz), 2.69(1H, dd, J=11.52, 4.41 Hz),1.71 (1H, td, J=12.68, 4.98 Hz),1.49 (3H, d, J=7.11 Hz),1.26 (9H, s).
MS (ESI);m/z:361 (M+H)+ .
[參考實施例165]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
以冰-丙酮冷卻(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(331mg, 0.918mmol)於四氫呋喃(3.0mL)之溶液，氮氣氛圍下添加硼烷於四氫呋喃(3.83mL, 4.59mmol)之1.2mol/L溶液，室溫下攪拌此混合物19小時，以冰-丙酮再次冷卻後，於氮氣氛圍下添加硼烷於四氫呋喃(3.83mL, 4.59mmol)之1.2mol/L溶液，室溫下攪拌此混合物1小時，於減壓下濃縮反應溶液，然後，添加乙醇：水=4:1 (10mL)及三乙基胺(1mL)之混合溶液，將混合物加熱至反流1.5小時。於減壓下濃縮反應溶液並添加飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)至殘餘物中，隨後以氯仿提取(50mL×1, 40mL×1)，以鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->->90:10->60:40->50:50->34:66->25:75->16:84->10:90->5:95->2:98->0:100)獲得255mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.31-7.21(5H, m), 4.35 (1H, s),3.81 (2H, ddd, J=22.43, 11.64, 4.04 Hz),3.62 (2H, td, J=11.95, 2.37 Hz), 3.49(1H, t, J=11.52 Hz), 3.37 (1H, d, J=10.05 Hz),2.91 (1H, t, J=8.33 Hz),2.55-2.42 (2H, m), 2.17(1H, t, J=5.88 Hz), 1.56-1.50(1H, m), 1.47 (9H, s),1.32 (3H, d, J=6.37 Hz).
MS (ESI);m/z:347 (M+H)+ .
[參考實施例166]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-雙環并[4.3.0]千烷
於氮氣氛圍下添加20%氫氧化鈀-碳催化劑(262mg)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(262mg, 0.756mmol)於乙醇(7.56mL)之溶液，以氫置換大氣後，於45℃氫氛圍下攪拌此混合物2.5小時，以氮置換大氣後，將反應溶液通過賽利特過濾，於減壓下濃縮並於減壓下乾燥獲得183mg之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.33 (1H, brs),3.95 (1H, dd, J=11.64, 4.29 Hz),3.84 (1H, dd, J=12.50, 4.66 Hz),3.72 (1H, q, J=7.03 Hz),3.62-3.55 (2H, m),3.49 (1H, t, J=11.64 Hz),3.06 (1H, dd, J=9.93, 7.97 Hz),2.68-2.57(3H, m), 2.13-2.04(1H, m), 1.57(1H, td, J=12.93, 4.74 Hz),1.45 (9H, s).
MS(ESI);m/z:243 (M+H)+ .
[實施例37]
7-[(1S,6S)-1-胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加三乙基胺(0.165mL, 1.18mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(142mg, 0.393mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-雙環并[4.3.0]壬烷(142mg,0.421mmol)於二甲基亞碸(0.787mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物14小時。添加乙醇：水=4:1 (10mL)及三乙基胺(1mL)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流1小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)並以10%檸檬酸溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下攪拌添加三氟乙酸(0.975mL, 3v/w)至174mg生成的殘餘物於二氯甲烷(3.25mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物2 小時。於減壓下濃縮反應溶液，三氟乙酸與甲苯共沸蒸餾(×3)，於冰冷下添加1N氫氯酸(25.0mL)至生成的殘餘物，混合物以二乙基醚洗滌(50mL×5)。於冰冷下水溶液層以1mol/L氫氧化鈉溶液調整至pH 12，以1mol/L氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取(100mL×2, 50mL×2)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。將殘餘物溶解於氯仿/甲醇=10/1，經過濾移除不溶物質，於減壓下濃縮此濾液並溶解於熱乙醇。於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑，然後，濃縮溶液直到乙醇為約10ml，於室溫下攪拌3小時。經過濾收集沉澱結晶然後以乙醇及二乙基醚洗滌。於50℃減壓下乾燥結晶隔夜獲得55.3mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.36(1H, d, J=3.68 Hz),7.67 (1H, d, J=14.46 Hz),5.15-4.96 (1H, m),4.00(3H, ddd, J=20.71, 11.03, 4.53 Hz),3.84-3.63 (4H, m),3.58 (3H, s),3.53 (1H, t, J=8.58 Hz),3.39 (1H, d, J=9.31 Hz),2.32-2.20 (1H, m),1.99-1.85 (2H, m),1.58-1.43(1H, m),1.43-1.27 (1H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O5 ．0.25H2 O:C, 57.33;H,5.38;N, 9.55。實測值：C, 57.55;H, 5.40;N, 9.47.
MS (ESI);m/z:436 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3052, 2927, 2869, 1727, 1614, 1594, 1508,1446, 1428, 1363, 1322, 1110, 1078, 1043, 989, 948, 910,809cm-1 .
[實施例38]
7-[(1S,6S)-1-胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-8-氰基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸
於氮氣氛圍下添加三乙基胺(0.263mL, 1.88mmol)及乙基8-氰基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸酯(211mg, 0.627mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(151mg, 0.628mmol)於乙腈(1.25mL)之溶液。室溫下攪拌此混合物18小時，於減壓下濃縮反應溶液，然後，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->60:40->50:50->34:66->25:75->16:84)。於冰冷下將1mol/L氫氧化鈉溶液(1.94mL)加至生成的殘餘物於乙醇(2.47mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物1小時。添加10%檸檬酸溶液(30mL)至此反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(40mL×1, 30mL×1)。以鹽水洗滌有機層(45mL)然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。於減壓下濃縮濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷攪拌下添加三氟乙酸(1.38ml, 3v/w)至243mg生成的殘餘物於二氯甲烷 (4.58mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物2.5小時。於減壓下濃縮反應溶液，然後，於冰冷下添加pH 1之氫氯酸至生成的殘餘物，混合物以氯仿(40mL×3)洗滌。於冰冷下以1mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以1mol/L氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取(100mL×1, 70mL×1, 50mL×1)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，於減壓下濃縮水溶液層，溶解生成的殘餘物於氯仿/甲醇=10/1，經過濾移除不溶物質(×2)。獲自有機層及水溶液層之殘餘物分別經PTLC純化(氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層)，合併此等物並溶解於二氯甲烷(20mL)，二氯甲烷與乙醇共沸蒸餾移除(3次)。添加乙醇(5mL)至生成的殘餘物，混合物以超音波處理，然後冷卻。經過濾收集沉澱固體，以乙醇及二乙基醚洗滌，於60℃減壓下乾燥獲得122mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.30(1H, d, J=3.92 Hz), 7.90(1H, d, J=15.44 Hz),5.19(1H, dd, J=63.24, 3.43 Hz),4.06-3.97 (5H, m),3.81-3.74 (3H, m),3.58 (1R, d,J=10.30 Hz),2.33-2.31 (1H, m),2.03-1.73 (3H, m),1.61-1.49 (1H, m).
分析值；計算值C21 H20 F2 N4 O4 ．0.25H2 O:C, 58.00;H,4.75;F, 8.74;N, 12.88。實測值：C, 58.07;H, 4.60;F, 8.70;N, 12.74.
MS (ESI);m/z:431 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3081, 2960, 2873, 2211, 1725, 1629, 1446,1400, 1307, 1261, 920, 912, 804cm-1 .
[實施例39]
7-[(1S,6S)-1-胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
於氮氣氛圍下添加三乙基胺(0.0737ml, 0.528mmol)及7-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸(49.0mg, 0.175mmol)至(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(42.2mg,0.176mmol)於二甲基亞碸(0.352mL)之溶液，於75℃攪拌此混合物2日。添加二甲基亞碸(0.352mL)及三乙基胺(0.147mL, 1.06mmol)至反應溶液，於75℃攪拌此混合物4日。添加一甲基亞碸(0.352mL)及三乙基胺(0.147ml, 1.06mmol)至反應溶液，於75℃攪拌此混合物2日。將7-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸(24.6mg, 0.0881mmol)及三乙基胺(0.147mL, 1.06mmol)加至此反應溶液，攪拌此混合物5日。以乙酸乙酯(30mL)稀釋反應溶液，然後以10%檸檬酸溶液(25mL)、水(25mL)及飽和氫氧化鈉溶液(25mL)洗滌。又，有機層再次自洗滌之10%檸檬酸溶液及洗滌之水以乙酸乙酯(40mL)提取。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾， 然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷攪拌下添加三氟乙酸(0.402mL, 3v/w)至67.5mg生成的殘餘物於二氯甲烷(1.32mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物1小時。於減壓下濃縮反應溶液，三氟乙酸與甲苯共沸蒸餾(×3)。於冰冷下添加6mol/L氫氯酸至生成的殘餘物，混合物以氯仿洗滌(30mL×5)，於冰冷下水溶液層以1mol/L氫氧化鈉溶液調整至pH 12，此鹼性溶液以1mol/L氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿(100mL×2)及氯仿/甲醇=10/1 (50mL)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液，殘餘物經PTLC(氯仿/甲醇/水=7/3/1之下層)純化並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物溶解於熱乙醇，經過濾移除不溶物質。於減壓下濃縮此濾液，溶解於熱乙醇(1mL)，經超音波處理，並以冰水冷卻。然後，此漿料以二乙基醚洗滌(10mL)。室溫攪拌隔夜後，經過濾收集沉澱結晶，以乙醇及二乙基醚洗滌，然後於60℃減壓下乾燥獲得12.4mg之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.41(1H, d, J=3.68 Hz),8.00 (1H, d, J=8.58 Hz),7.09 (1H, d, J=8.82 Hz),5.16-4.96(1H, m), 4.10-3.95(3H, m),3.83-3.77(2H, m),3.66 (1H, d, J=9.80 Hz),3.59 (1H, t, J=10.91 Hz),3.26 (2H, dd, J=15.32, 8.70 Hz), 2.45(3H, s), 2.33-2.23(1H,m),2.02-1.87(3H, m), 1.68-1.57(1H, m), 1.33-1.21(1H, m).
分析值；計算值C21 H24 FN3 O4 ．1.5H2 O:C, 58.87;H,6.35;N, 9.81。實測值：C, 58.97;H, 5.98;N, 9.40.
MS (ESI);m/z:402 (M+H)+ .
IR(ATr)v: 2937, 2865, 1710, 1608, 1508, 1428, 1388,1349, 1315, 1257, 794cm- 1.
[參考實施例167]
(3S)-3-乙氧基羰基甲氧基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3S)-3-羥基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(2.0g, 6.26mmol)及溴乙酸乙酯(2.09g, 12.52mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，於0℃添加氫化鈉(0.33g, 7.51mmol)，室溫下攪拌此混合物18小時。於0℃添加飽和氯化銨溶液(100mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(300mL)。有機層以水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(40%乙酸乙酯/己烷)獲得1.74g呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.30 (5H, m),5.49(1H, q, J=6.99 Hz),4.21 (2H, q, J=7.15 Hz),4.08 (2H, s),3.68 (2H, brs),3.46 (1H, d, J=10.24 Hz),3.31 (1H, d, J=10.24 Hz),2.80 (1H, d, =17.07 Hz),2.56 (1H, d, J=17.07 Hz),1.53 (3H, d, J=7.32 Hz),1.35 (9H, s),1.28(3H, t, J=7.19 Hz).
MS (EI)m/z:406 (M+H)+ .
[參考實施例168]
{(1S)-3-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬-5-烯-1-基}羧酸第三丁基酯
將(3S)-3-乙氧基羰基甲氧基甲基-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(9.31g, 25.9mmol)溶解於四氫呋喃(200mL)，於0℃氮氣氛圍下逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃(61.7mL)之1M溶液，並攪拌此混合物1.5小時。添加飽和氯化銨溶液(300mL)，隨後以乙酸乙酯提取(900mL)，有機層以水(300mL)及鹽水(100mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，溶解生成的殘餘物於四氫呋喃(200mL)，於0℃添加硼氫化鈉(1.27g, 33.67mmol)，並攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨溶液(200mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(600mL)。有機層以水(200mL)及鹽 水(200mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(40%乙酸乙酯/己烷)。將濃縮物溶解於二氯甲烷(150mL)，添加三乙基胺(5.69mL, 41.02mmol)，並於-10℃逐滴添加甲烷磺醯氯(1.90mL, 24.61mmol)，攪拌1小時後，添加飽和氯化銨溶液(200mL)至此反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(600mL)。有機層以水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物溶解於甲苯(150mL)，添加DBU (12.24mL,82.03mmol)，並於40℃下攪拌此混合物15小時。於減壓下濃縮反應溶液，然後，添加飽和氯化銨溶液(150mL)，隨後以乙酸乙酯提取(400mL)。有機層以水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(75%乙酸乙酯/己烷)獲得3.28g呈無色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.32-7.29(5H, m), 6.60 (1H, t, J=2.32 Hz),5.57 (1H, q, J=7.16 Hz),4.50-4.45 (2H, m),4.24 (1H, dd, J=18.55, 2.44 Hz),3.26 (1H, d, J=10.25 Hz), 3.21(1H, d, J=10.01 Hz), 3.13(1H, d, J=10.01 Hz),1.51 (3H, d, J=7.08 Hz),1.27 (9H, s).
MS (EI)m/z:344 (M+H)+ .
[參考實施例169]
{(1S,6S)-3-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯； {(1S,6R)-3-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將{(1S)-3-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬-5-烯-1-基}羧酸第三丁基酯(231mg,0.67mmol)溶解於四氫呋喃，添加10%鈀-碳(50%溼度)(100mg)，於氫氛圍下攪拌此混合物4小時，經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(20%乙酸乙酯/己烷->50%)獲得187mg之呈無色固體之標題化合物(1S,6S)-異構物及44mg呈無色固體之標題化合物(1S,6R)-異構物。
(1S,6S)-異構物：1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.29-7.24(5H, m), 5.48(1H, q, J=7.24 Hz),4.41 (1H, d, J=10.24 Hz),4.10 (1H, dd, J=10.98, 4.39 Hz),3.38-3.33 (2H, m),3.17 (1H, d, J=9.76 Hz),3.08(1H, d, J=10.00 Hz),2.28-2.19(2H, m),1.96-1.92(1H, m),1.46(3H, d, J=7.32 Hz).1.23(9H, s).
MS (EI)m/z:346 (M+H)+ .
(1S,6R)-異構物：1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.26(5H, m), 5.54 (1H, q, J=7.07 Hz),4.12 (1H, d, J=11.71 Hz),3.82-3.77(1H, m),3.39 (1H, m),3.29 (1H, d, J=11.71 Hz),3.02(1H, t, J=4.63 Hz),2.91 (2H, dd, J=18.29, 10.24 Hz),2.03-2.01(2H, m),1.53(3H, d, J=7.07 Hz),1.41(9H, s).
MS (EI)m/z:346 (M+H)+ .
[(1S,6S)-3-氧雜-8-芐氧基羰基-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-1-基]羧酸第三丁基酯
將[(1S,6S)-3-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-1-基]羧酸第三丁基酯(3.36g, 9.73mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，於氮氣氛圍下逐滴添加硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(48.63mL)之1M溶液，攪拌3日後，添加90%水性乙醇(30mL)及三乙基胺(3mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物2小時，於減壓下濃縮反應溶液然後添加飽和氯化銨溶液(100mL)，隨後以乙酸乙酯提取(300mL)，有機層以水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(35%乙酸乙酯/己烷)，將生成的粗製物溶解於1,2-二氯乙烷(18mL)，添加氯化芐氧基羰基(3.40g, 19.91mmol)，並於40℃下攪拌此混合物 1日，於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(35%乙酸乙酯/己烷)獲得2.39g呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.24(5H, m), 5.14(2H, s), 3.88(1H, dd, J=20.63, 11.84 Hz), 3.77-3.54(6H, m), 3.48(1H, t, J=10.50 Hz), 3.41-3.33(1H, m), 2.81-2.70(1H, m),1.93-1.80 (1H, m),1.44 (9H, s).
MS (EI)m/z: 384 (M+Na)+ .
[參考實施例171]
{(1S,6R)-8-芐氧基羰基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯
將{(1S,6R)-3-氧雜-7-酮基-8-[(1R)-1-苯基乙基]-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯(709mg, 2.05mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，於氮氣氛圍下逐滴添加硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(10.26mL)之1M溶液。攪拌3日後，添加90%水性乙醇(30mL)及三乙基胺(3mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物2小時。於減壓下濃縮反應溶液然後加入飽和氯化銨溶液(80mL)，隨後以乙酸乙酯提取(240mL)。有機層以水(80mL)及鹽水(80mL)洗 滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(35%乙酸乙酯/己烷)。於減壓下濃縮生成之濾份，將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷(4mL)，添加氯化芐氧基羰基(788mg, 4.62mmol)，並於40℃下攪拌此混合物4日，於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(40%乙酸乙酯/己烷)獲得435mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.33-7.28(5H, m), 5.13 (2H, d, J=3.42 Hz),4.48 (1H, dd, J=20.75, 10.50 Hz),4.10-4.07 (1H, m),3.77 (1H, dd, J=24.05, 11.11 Hz),3.62-3.52 (2H, m),3.38 (1H, td, J=11.66, 2.77 Hz),3.22 (1H, dd, J=10.50, 6.84 Hz),3.07 (1H, dd, J=10.99, 3.42 Hz),2.24-2.21 (1H, m),1.98-1.96 (1H, m),1.63-1.60 (1H, m),1.44 (9H, s).
MS (EI); m/z: 384 (M+Na)+ .
[參考實施例172]
[(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]羧酸芐基酯
將{(1S,6S)-8-芐氧基羰基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯(2.30g, 6.94mmol)溶解於二 氯甲烷(20mL)，添加三氟乙酸(10mL)，攪拌此混合物1日。於減壓下濃縮反應溶液，添加1N氫氧化鈉溶液(100mL)，以氯仿洗滌混合物。水溶液層以氫氯酸溶液作成酸性'隨後以氯仿提取(200mL×2)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑，溶解生成的殘餘物於乙腈(40mL)，於0℃氮氣氛圍下添加1,1-羰基雙-1H-咪唑(1.55g, 9.53mmol)，攪拌此混合物1小時，然後於室溫以氨氣打泡。添加乙酸乙酯及水，混合物以鹽水洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯)。將生成的粗製物溶解於第三丁醇(50mL)，添加四乙酸鉛(3.98g, 8.97mmol)，於80℃氮氣氛圍下攪拌此混合物1小時。添加碳酸氫鈉(3.52g, 41.86mmol)及乙酸乙酯至此反應溶液，通過賽利特過濾此混合物。然後，濾液以飽和碳酸氫鈉水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(30%乙酸乙酯/己烷)獲得1.70g呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.31(5H, m), 5.13(2H, s), 4.66(1H, d, J=7.57 Hz), 3.86-3.57(7H, m), 3.36(1H, dq, J=23.01, 5.45 Hz), 2.63-2.55(1H, m),1.87-1.79(1H, m),1.54-1.50 (1H, m),1.43 (9H, s).
MS (EI)m/z: 399 (M+Na)+ .
[參考實施例173]
{(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-雙環并 [4,3,0]壬烷-8-基}羧酸芐基酯
將{(1S,6R)-8-芐氧基羰基-3-氧雜-8-雙環并[4,3,0]壬烷-1-基}羧酸第三丁基酯(725mg, 2.01mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，添加三氟乙酸(4mL)並攪拌此混合物15小時。於減壓下濃縮反應溶液，添加1N氫氧化鈉溶液(50mL)，混合物以氯仿洗滌。水溶液層以氫氯酸溶液作成酸性，隨後以氯仿提取(50mL×2)，於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑，將生成的殘餘物溶解於甲苯(20mL)。於氮氣氛圍下添加三乙基胺(406mg, 4.01mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(740mg, 2.61mmol)，於110℃攪拌此混合物1.5小時，於減壓下濃縮反應溶液，然後，添加二烷(20mL)及6N氫氯酸(20mL)，並於50C攪拌此混合物2小時。於減壓下濃縮及與乙醇共沸蒸餾後，添加1N氫氧化鈉溶液(50mL)，隨後以氯仿提取(100mL×2)。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑。添加二-第三丁基二碳酸酯(2189mg, 10.03mmol)至生成的殘餘物，並於50℃攪拌此混合物1.5小時。反應溶液經矽膠管柱色層分析純化(60%乙酸乙酯/己烷)獲得623mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.52-7.26(5H, m), 5.13 (2H, s),4.55 (1H, dd, J=19.51, 11.22 Hz),4.45 (1H, d, J=10.73 Hz),4.25(1H, t, J=12.44 Hz),4.13-4.08(1H, m),3.70-3.62(1H, m),3.36-3.34(1H, m),3.16-3.09(3H, m),2.02-1.97 (1H, m),1.69-1.62 (2H, m),1.43 (9H, s).
MS (EI)m/z: 399 (M+Na)+ .
[參考實施例174]
(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷
將[(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]羧酸芐基酯(401mg, 1.07mmol)溶解於甲醇(20mL)，添加10%鈀-碳(50%溼度)(200mg)，並於氫氛圍下攪拌此混合物2.5小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液。添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取，於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑獲得256mg呈無色固體之標題化合物。
MS (EI)m/z:243 (M+H)+ .
[實施例40]
7-[(1S,6R)-1-胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,6R)-8-氮雜-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜雙環并[4,3,0]壬烷(252mg, 1.04mmol)溶解於二甲基亞碸(8mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(450.6mg, 1.25mmol)及三乙基胺(315.7mg, 3.12mmol)，並於40℃下攪拌此混合物17小時。然後，添加90%水性乙醇(30mL)及三乙基胺(3mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物5小時。減壓下蒸發溶劑，然後添加10%檸檬酸溶液至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(3%甲醇/氯仿)。將生成之濾份溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌。於0℃水溶液層以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 8，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物以乙醇及二乙基醚洗滌並於減壓下乾燥獲得302mg呈淡黃色結晶之標題化合物。
mp:132-134℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.41(1H, s), 7.66 (1H, d, J=14.63 Hz), 4.99(1H, d, J=63.90 Hz), 4.04-4.03 (2H, m),3.91-3.88 (1H, m),3.82 (2H, t, J=11.22 Hz), 3.68-3.62(2H, m),3.59(3H, s),3.51(1H, d, J=11.95 Hz),3.37 (1H, d, J=10.98 Hz),2.23-2.20 (1H, m),1.93-1.91(1H, m),1.57-1.47 (3H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O5 ．0.5H2 O 0.4CHCl3 :C,55.42;H, 5.30;N, 9.06;F, 8.19。實測值：C, 55.19;H, 5.19;N, 9.09;F, 8.32.
MS (EI)m/z:436 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 2943, 2887, 2845, 1720, 1622, 1516, 1452,1346, 1323, 1275cm-1 .
[實施例41]
7-[(1S,6R)-1-胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,6R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷(187mg, 0.77mmol)溶解於二甲基亞碸(4mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(316.5mg, 0.92mmol)及三乙基胺(93.6mg, 0.92mmol)，攪拌此混合物14日，然後，添加90%水性乙醇(18mL)及三乙基胺(2mL)至此反應溶液，並於80℃攪拌此混合物2小時。減壓下蒸發溶 劑，添加10%檸檬酸溶液至生成的殘餘物，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，然後，殘餘物經PTLC純化(5%甲醇/氯仿)，將生成之濾份溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌2次。水溶液層於0℃以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.9，隨後以5%甲醇/氯仿提取2次。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。經過濾收集沉澱結晶並於減壓下乾燥獲得51mg呈無色結晶之標題化合物。
mp:158-160℃.
1 H NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.44(1H, d, J=3.17 Hz),7.67 (1H, d, J=14.16 Hz),5.01 (1H, d, J=64.94 Hz),4.16 (1H, t, J=6.71 Hz),4.07 (1H, dt, J=9.93, 4.46 Hz),4.01 (1H, d, J=10.01 Hz),3.95-3.92 (1H, m),3.85 (1H, d, J=11.96 Hz), 3.62-3.54(1H, m),3.47(1H, d, J=11.72 Hz),3.17 (1H, d, J=9.77 Hz),3.06 (1H, d, J=10.01 Hz),2.48(3H, s),2.20-2.15(1H, m), 1.89-1.82(1H, m), 1.65-1.60(2H, m),1.26-1.19 (1H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．0.75H2 O．0.25EtOH:C,58.10;H, 5.90;N, 9.45;F, 8.55。實測值：C, 58.35;H, 5.86;N, 9.19;F, 8.53.
MS (EI)m/z: 420 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3365, 2945, 2839, 1716, 1616, 1510, 1466,1454, 1431, 1342, 1311, 1265, 1215cm-1 .
[參考實施例175]
(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]千烷
將{(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-雙環并[4,6,0]壬烷-8-基}羧酸芐基酯(610mg, 1.62mmol)溶解於甲醇(20mL)，添加10%鈀-碳(50%溼度)(200mg)，於氫氛圍下攪拌此混合物3小時，經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液。添加1N氫氧化鈉溶液，隨後以氯仿提取。於無水硫酸鈉鹽上乾燥及過濾後，減壓下蒸發溶劑獲得362mg呈無色固體之標題化合物。
MS (EI)m/z: 243 (M+H)+ .
[實施例42]
10-[(1S,6S)-1-胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-(S)-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸
將(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環 并[4,3,0]壬烷(147.7mg, 0.61mmol)溶解於二甲基亞碸(2.5mL)，添加9,10-二氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸-BF2 螯合物(211.3mg,0.64mmol)及三乙基胺(185.7mg, 1.83mmol)，並於40℃下攪拌此混合物18小時。然後，添加90%水性乙醇(33mL)及三乙基胺(3mL)至反應混合物，其於80℃下攪拌4小時。減壓下蒸發溶劑並添加10%檸檬酸溶液，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(3%甲醇/氯仿)。將生成之濾份溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌。水溶液層於0℃以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物溶解於乙醇-氨水，加熱並攪拌溶液。蒸發氨之後，經過濾收集沉澱結晶並於減壓下乾燥獲得180mg呈無色結晶之標題化合物。
mp:>300℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.31(1H, s), 7.51 (1H, d, J=14.63 Hz),4.58 (1H, d, J=7.07 Hz),4.45 (1H, dd, J=11.34, 1.83 Hz), 4.27(1H, d, J=11.22 Hz), 4.08(1H, dd, J=11.22, 3.66 Hz), 3.93(1H, d, J=10.49 Hz), 3.78(1H, dd, J=10.37, 3.05 Hz),3.75-3.68 (1H, m),3.55 (1H, d, J=10.98 Hz), 3.49-3.43(2H, m), 3.29(1H, d, J=10.00 Hz),2.04-2.01(1H, m), 1.81-1.72(2H, m),1.52(3H, d, J=6.59 Hz).
分析值；計算值C20 H22 FN3 O5 ．1.5H2 O:C, 55.81;H,5.85;N, 9.76;F, 4.41。實測值：C, 55.80;H, 5.89;N, 9.74;F, 4.34.
MS (EI)m/z: 404 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3498, 3407, 3224, 3045, 2956, 2877, 1616,1573, 1523, 1473, 1379, 1352, 1306, 1261cm-1 .
[實施例43]
7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜-3-氧雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,6S)-8-氮雜-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜雙環并[4,3,0]壬烷(108.8mg, 0.45mmol)溶解於二甲基亞碸(4mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(210.7mg, 0.58mmol)及三乙基胺(136.3mg, 1.35mmol)，並於40℃下攪拌此混合物18小時。然後，添加90%水性乙醇(30mL)及三乙基胺(3mL)至反應溶液，於80℃攪拌此混合物5小時。減壓下蒸發溶劑，添加10%檸檬酸溶液至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉 鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(3%甲醇/氯仿)，將生成的粗製物溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌。水溶液層於0℃以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物自乙醇再結晶而純化並於減壓下乾燥獲得121mg呈淡黃色結晶之標題化合物。
mp:190-192℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.36(1H, d, J=3.66 Hz), 7.65(1H, d, J=14.40 Hz),5.06(1H, dd, J=64.09, 3.54 Hz),4.09 (1H, dd, J=11.35, 4.03 Hz),4.02-3.95 (2H, m),3.67-3.51 (8H, m),3.24 (1H, d, J=10.25 Hz),2.14-2.11(1H, m), 1.88-1.71(2H, m), 1.54-1.48(1H, m), 1.36-1.32(1H, m).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O5 ．0.25H2 O:C, 57.33;H,5.38;N, 9.55;F, 8.64。實測值：C, 57.28;H, 5.39;N, 9.27;F, 8.48.
MS (EI)m/z:436 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3502, 3374, 3091, 2948, 2881, 2850, 1716,1617, 1513, 1450, 1365, 1321, 1309, 1268, 1223cm-1 .
[實施例44]
7-[(1S,6S)-1-胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
將(1S,6S)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷(184.7mg, 0.76mmol)溶解於二甲基亞碸(4mL)，添加6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(289.4mg, 0.84mmol)及三乙基胺(115.7mg, 1.14mmol)，並攪拌此混合物7日。然後，添加90%水性乙醇(22mL)及三乙基胺(2mL)至此反應溶液，於75℃攪拌此混合物2小時。減壓下蒸發溶劑並添加10%檸檬酸溶液，隨後以乙酸乙酯提取。有機層以水及鹽水洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經短矽膠管柱色層分析(3%甲醇/氯仿)。將生成之濾份溶解於濃氫氯酸並以氯仿洗滌。水溶液層於0℃以水性氫氧化鈉調整至pH12，然後以氫氯酸調整至pH 7.5，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑。將生成的殘餘物溶解於乙醇-氨水，並加熱及攪拌此溶液。蒸發氨後，經過濾收集沉澱結晶並於減壓下乾燥獲得94.7mg呈無色結晶之標題化合物。
mp:159-161℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.42(1H, s), 7.67 (1H, d, J=14.15 Hz), 5.03(1H, d, J=60.24 Hz), 4.10-4.08 (2H, m),3.96 (1H, d, J=10.49 Hz),3.82 (1H, d, J=9.27 Hz),3.68 (1H, t, J=10.49 Hz),3.61 (1H, d, J=10.49 Hz),3.49 (1H, t, J=11.10 Hz),3.26 (1H, t, J=8.17 Hz),3.08(1H, d, J=9.51 Hz),2.45 (3H, s),2.21-2.18 (1H, m),1.84-1.57 (3H, m),1.23 (1H, d, J=26.10 Hz).
分析值；計算值C21 H23 F2 N3 O4 ．1.25H2 O;C, 57.07;H,5.82;N, 9.51;F, 8.60。實測值：C, 56.87;H, 5.99;N, 9.49;F, 8.43.
MS (EI)m/z:420 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3518, 3251, 3059, 2935, 2885, 1720, 1614,1540, 1508, 1441, 1387, 1358, 1325, 1306, 1273cm-1 .
[參考實施例176]
(5,6-二氫-4H-哌喃-2-基)甲基甲烷磺酸鹽
於鹽冰冷超過15分鐘下逐滴添加甲烷磺醯氯(17.9mL,232mmol)至(5,6-二氫-4H-哌喃-2-基)甲醇(25.51g, 193mmol)[參見Synlett, Vol.5, p.533(1997)]及三乙基胺(40.4mL, 290mmol)於二氯甲烷(600mL)之溶液，於相同溫度下攪拌2小時後，添加三乙基胺(18.8mL, 135mmol)及甲烷磺醯氯(7.5mL, 97mmol)，進一步攪拌混合物30分鐘。添加水(300mL)至此反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(1.5L)。生成的有機層以水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，減壓下蒸發溶 劑。使用生成的粗製物標題化合物於下一反應無須純化。
[參考實施例177]
2-疊氮基甲基-5,6-二氫-4H-哌喃
添加水(35mL)及鈉疊氮基(15.1g, 232mmol)至粗製物(5,6-二氫-4H-哌喃-2-基)甲基甲烷磺酸鹽(約193mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(350mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物小時。添加水(300mL)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(1.5L)。生成的有機層以水(3×200mL)及鹽水(200mL)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，減壓下蒸發溶劑至約300mL。使用生成的粗製物標題化合物溶液於下一反應無須純化。
[參考實施例178]
2-胺基甲基-5,6-二氫-4H-哌喃
連續添加四氫呋喃(500mL)、水(50mL)及三苯基膦(35.4g, 135mmol)至粗製物2-疊氮基甲基-5,6-二氫-4H-哌喃(約193mmol)，於60℃油浴攪拌加熱混合物2小時。添加乙酸乙酯(1L)至此反應溶液，移除水溶液層。然後，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，減壓下蒸發溶劑。使用生成的粗製物標題化合物於下一反應無須進一步純化。
[參考實施例179]
2-(三苯甲基胺基)甲基-5,6-二氫-4H-哌喃
將三乙基胺(37.7mL, 270mmol)及三苯甲基氯(41.4g, 149mmol)連續加至粗製物2-胺基甲基-5,6-二氫-4H-哌喃(約193mmol)於二氯甲烷(500mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物11小時。反應溶液以二氯甲烷(500mL)稀釋，以水(2×500mL)及鹽水(500mL)洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。減壓下蒸發溶劑，然後，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=5:95->10:90)獲得22.2g(4步驟，32%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.16-7.49 (15H, m)4.81 (1H, brs),3.97 (2H, t, J=5.1 Hz),2.66 (2H, brs)2.02-2.04 (2H, m),1.76-1.82 (2H, m).
[參考實施例180]
2-(三苯甲基胺基)甲基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-3-醇
於室溫以超過20分鐘逐滴添加硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(1M, 187mL, 187mmol)之溶液至2-(三苯甲基胺基)甲基-5,6-二氫-4H-哌喃(22.2g, 62.4mmol)於四氫 呋喃(180mL)之溶液。室溫攪拌2.5小時後，冰冷反應溶液，逐滴添加3N氫氧化鈉溶液(208mL, 624mmol)超過10分鐘。隨後，於相同溫度下超過10分鐘逐滴添加31%過氧化氫溶液(69mL, 629mmol)，然後室溫下攪拌此混合物1小時。反應溶液以二乙基醚提取(2×300mL)。合併的有機層以水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。減壓下蒸發溶劑，然後將殘餘物懸浮於二氯甲烷/己烷(1:1, 80mL)之混合溶劑。經過濾移除不溶物質，然後於減壓下蒸發濾液獲得18.54g (80%)呈淡黃色樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.41-7.46 (6H, m),7.26-7.33(6H, m), 7.18-7.23(3H, m), 3.81-3.84(1H, m),3.73-3.76(1H, m), 3.60-3.66(1H, m),3.25-3.32(1H, m),3.05-3.10 (1H, m),2.64 (1H, dd, J=11.6, 7.7 Hz),2.35 (1H, dd, J=11.7, 4.9 Hz),2.13-2.21 (1H, m),1.83-1.86 (1H, m),1.62-1.68 (1H, m),1.38-1.48 (1H, m).
[參考實施例181]
2-(=三甲基胺基)甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3 (4H)-酮
於氮氣氛圍室溫下添加三氧化硫-吡啶錯合物(23.7g,149mmol)於二甲基亞碸(150mL)之溶液至2-(三苯甲基胺基)甲基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-3-醇(18.54g,49.6 mmol)及三乙基胺(45mL, 323mmol)於二甲基亞碸(150mL)之溶液。於相同溫度下攪拌此混合物10小時，將反應溶液傾注至冰水(1L)，隨後以乙酸乙酯提取(2×1L)。然後，合併有機層並以水(2×1L)及鹽水(1L)洗滌。生成的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：己烷=5:95->10:90->20:80)獲得9.56g (52%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ:7.44-7.47 (6H, m),7.15.7.28(9H, m),3.93-4.00(2H, m),3.65-3.72(1H, m),2.41-2.61 (4H, m),1.99-2.20 (2H, m).
[參考實施例182]
6-(三苯甲基胺基)甲基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
於氮氣氛圍下，60℃油浴中攪拌2-(三苯甲基胺基)甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3 (4H)-酮(9.56g, 25.7mmol)、氰化鈉(2.52g, 51.4mmol)、氯化銨(2.75g, 51.4mmol)、碳酸銨(10.18g, 128.7mmol)、濃氨水(50mL)及乙醇(50mL)之混合物4.5小時。添加碳酸銨(10.18g, 128.7mmol)，於相同溫度下另攪拌此混合物19.5小時。於減壓下濃縮生 成之反應溶液，殘餘物以乙酸乙酯提取(300mL, 100mL)。然後，合併有機層並以水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌。生成的有機層於無水硫酸鎂上乾燥並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑獲得11.35g(定量)呈無色非晶形物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.65(1H, s), 7.38-7.49 (6H, m), 7.15-7.30(9H, m), 5.79(1H, s), 3.97(1H, dm, J=13.2 Hz),3.68 (1H, dd, J=7.1, 5.1 Hz),3.51 (1H, dt, J=11.2, 4.4 Hz),2.34 (1H, dd, J=12.1, 5.0 Hz),2.18-2.23 (1H, m),2.05-2.14 (1H, m),1.81 (1H, brd, J=13.4 Hz),1.55-1.70 (2H, m).
[參考實施例183]
(2R*,3R*)-3-胺基-2-(第三丁氧基羰基胺基)甲基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-3-羧酸
於室溫將6-(三苯甲基胺基)甲基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(10.69g, 24.2mmol)溶解於三氟乙酸(50mL)，攪拌此混合物15分鐘。添加水(50mL)至反應溶液，減壓下蒸發溶劑，然後，將水(200mL)加至殘餘物中，以二乙基醚洗滌混合物(2×100mL)。
將氫氧化鈉(40g, 1.0mol)加至生成之溶液(約250mL)，並於130℃油浴中將混合物加熱至反流16小時。冰冷 此反應溶液，然後逐漸添加濃氫氯酸調整至pH 7.0，減壓下蒸發溶劑。
將生成的殘餘物懸浮於1N氫氧化鈉溶液(75mL)及1,4-二烷(150mL)，於室溫添加二-第三丁基二碳酸酯(52.8g, 242mmol)，並於相同溫度下攪拌此混合物5日。於減壓下濃縮溶劑，然後，將殘餘物懸浮於1N氫氧化鈉溶液(300mL)，混合物以二異丙基醚洗滌(3×300mL)。於冰冷下逐漸添加濃氫氯酸至生成之水溶液層以調整水溶液層至pH 7.0。減壓下蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於甲醇(100mL)，然後經過濾移除大部份氯化鈉(2次)，之後，殘餘物經離子交換樹脂HP-20純畫(以甲醇洗析)獲得1.21g(3步驟，18%)之呈淡棕色固體的標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 3.99-4.03(1H, m),3.69-3.73(1H, m), 3.53(1H, t, J=12.0 Hz), 3.00-3.12(2H, m), 2.00-2.06(1H, m), 1.70-1.87(2H, m), 1.52-1.56(1H, m),1.43 (9H, s).
[參考實施例184]
(2R*,3R*)-3-(芐氧基羰基胺基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)甲基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-3-羧酸
於冰冷下將N-(芐氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(1.49g,5.98mmol)加至(2R*,3R*)-3-胺基-2-(第三丁氧基羰基 胺基)甲基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-3-羧酸(1.09g, 3.99mmol)及三乙基胺(1.11mL, 7.96mmol)於四氫呋喃(10mL)/水(10mL)之溶液，並於室溫下攪拌此混合物15小時。反應溶液以乙酸乙酯(150mL)稀釋並以1N氫氯酸(50mL)洗滌。生成的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(甲醇：氯仿=2:98->5:95)，然後溶解於1N氫氧化鈉溶液(50mL)並以二乙基醚洗滌(2×20mL)以移除殘餘芐基醇。以濃氫氯酸調整生成之水溶液層調整至pH 1至2，隨後以提取二氯甲烷(2×80mL)。合併有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。然後，減壓下蒸發溶劑以獲得1.08g (66%)呈白色固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.28(5H, m), 5.53(1H, brs),5.20-5.07 (2H, m),4.94 (1H, brs),3.99(1H, dd, J=11.1, 4.5 Hz), 3.65(1H, m), 3.55-3.30(2H, m), 3.17(1H, m),2.59 (1H, m),2.06 (1H, m),1.73 (1H, m),1.57-1.51 (1H, m),1.43 (9H, m).
MS (ESI);m/z:309 (M-Boc+2H)+ .
[參考實施例185]
(1R*,6R*)-6-(芐氧基羰基胺基)-2-氧雜-7-酮基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
於室溫將(2R*,3R*)-3-(芐氧基羰基胺基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)甲基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-3-羧酸(1.08g, 2.64mmol)溶解於4N氯化氫於1,4-二烷之溶液。於相同溫度下攪拌此混合物20分鐘，然後減壓下蒸發溶劑。生成的殘餘物與二烷共沸蒸餾(2次)獲得921mg(定量)之殘餘物。
將691mg (2.00mmol)生成的殘餘物及N,N-二異丙基乙基胺(1.75mL,10.0mmol)溶解於二氯甲烷(25mL)。於室溫添加雙(2-酮基-3-唑啶基)磷醯基氯(1.02g, 4.01mmol)，並於相同溫度下攪拌此混合物18小時。反應溶液以氯仿稀釋(50mL)並連續以1N氫氯酸(30mL)、水(30mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。生成的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾。然後，室溫減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(甲醇：氯仿=2:98->5:95)獲得834mg(定量)呈淡棕色樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.23(5H, m), 5.60 (1H, brs),5.42 (1H, brs),5.12 (2H, s),4.06 (1H, dd, J=11.7, 5.4 Hz),3.67-3.55 (2H, m),3.43-3.38 (1H, m), 3.33(1H, t, J=4.2 Hz),2.76-2.68(1H, m),1.94-1.82(1H, m),1.65-1.55 (2H, m).
MS (ESI);m/z:291 (M+H)+ .
[參考實施例186]
(1R*,6R*)-8-芐基-6-(芐氧基羰基胺基)-2-氧雜-7-酮基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
於冰冷下添加氫化鈉(55%礦物油分散，111mg, 2.54mmol)至(1R*,6R*)-6-(芐氧基羰基胺基)-2-氧雜-7-酮基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(818mg,約1.96mmol)於N,N-二甲基甲醯胺之溶液，於相同溫度下攪拌此混合物20分鐘。然後，添加溴化芐基(0.304mL, 2.56mmol)，並於室溫下攪拌此混合物20分鐘。將反應溶液傾注至10%檸檬酸溶液(30mL)，隨後以乙酸乙酯提取(100mL)。生成的有機層以水(2×30mL)及鹽水(30mL)洗滌。於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後減壓下蒸發溶劑，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(乙酸乙酯：氯仿=50:50->甲醇：氯仿=1:99->2:98)獲得224mg(0.59mmol，3步驟，30%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.16(5H, m), 5.38(1H, br6),5.20-5.09 (2H, m),4.46 (2H, s),4.02 (1H, dd, J=11.5, 5.7 Hz),3.57-3.50(2H, m), 3.23(1H, t, J=9.2 Hz),3.13(1H, dd, J=9.2, 6.7 Hz), 2.75(1H, m), 1.94-1.84(1H, m),1.68-1.61 (1H, m),1.56-1.53 (1H, m),
MS (ESI);m/z:381 (M+H)+ .
[參考實施例187]
(1R*,6R*)-6-胺基-8-芐基-2-氧雜-7-酮基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
將10%鈀-碳催化劑(50%溼度,80mg)加至(1R*,6R*)-8-芐基-6-(芐氧基羰基胺基)-2-氧雜-7-酮基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(220mg, 0.58mmol)於甲醇(10ml)之溶液，於室溫氫氛圍下攪拌此混合物1.5小時。過濾反應溶液，於減壓下濃縮此濾液獲得143mg(定量)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.24(5H, m), 4.58(1H, d, J=15.1 Hz),4.38 (1H, d, J=14.9 Hz),4.09 (1H, dd, J=11.6, 5.5 Hz), 3.58-3.40(3H, m), 3.17(1H, dd, J=8.1,6.1 Hz),2.53 (2H, brs),2.15-2.04 (2H, m),1.79-1.72(1H, m),1.60-1.55 (1H, m).
MS (ESI);m/z:247 (M+H)+ .
[參考實施例188]
(1R*,6S*)-8-芐基-6-(第三丁氧基羰基胺基)-2-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷
於冰冷下添加氫化鋰鋁(65mg, 1.71mmol)至(1R*,6R*)-6-胺基-8-芐基-2-氧雜-7-酮基-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(140mg, 0.57mmol)於四氫呋喃(6mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物30分鐘。冰冷此反應溶液，隨後小心添加水(0.06mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.06mL)及水(0.18mL)，並於室溫下攪拌此混合物隔夜。之後，添加無水硫酸鎂，攪拌此混合物10分鐘，生成之混合物通過賽利特過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。
將生成的殘餘物溶解於二氯甲烷(3mL)，添加二-第三丁基二碳酸酯(252mg, 1.15mmol)，並於室溫下攪拌此混合物4小時，減壓下蒸發溶劑，然後生成的殘餘物經PTLC純化(甲醇：氯仿=2:98)獲得50mg(0.152mmol，2步驟，26%)呈無色透明的樹膠狀固體之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.30-7.20(5H, m), 4.93 (1H, brs),4.02 (1H, dd, J=11.6, 5.2 Hz),3.81 (2H, s),3.61-3.48 (3H, m),3.07 (1H, t, J=8.0 Hz),2.71-2.67(2H, m),2.52 (1H, m),1.90-1.55 (3H, m),1.47 (9H, s).
MS (ESI); m/z: 333 (M+H)+ .
[實施例45]
7-[(1R*,6S*)-6-胺基-2-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-3-基]-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加10%鈀-碳催化劑(50%溼度,50mg)至(1R*,6S*)-8-芐基-6-(第三丁氧基羰基胺基)-2-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(50mg, 0.152mmol)於甲醇(10mL)之溶液，於室溫氫氛圍下攪拌此混合物1.5小時。經過濾移除催化劑，然後減壓下蒸發溶劑獲得45mg之(1R*,6S*)-6-(第三丁氧基羰基胺基)-2-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷。於40℃油浴下攪拌生成之(1R*,6S*)-6-(第三丁氧基羰基胺基)-2-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷(45mg)、1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(572mg, 1.67mmol)、三乙基胺(0.128mL, 0.92mmol)及二甲基亞碸(0.5mL)之混合物19小時。其次，添加乙醇(16mL)、水(4mL)及三乙基胺(2mL)至此反應溶液，於110℃油浴將混合物加熱至反流2.5小時。減壓下蒸發溶劑，然後添加10%檸檬酸溶液(20mL)至生成的殘餘物，隨後以乙酸乙酯提取(60mL)。有機層以水(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。 然後，減壓下蒸發溶劑。室溫下將生成的殘餘物溶解於濃氫氯酸(10mL)，將生成之酸性溶液轉移至分離漏斗，然後以氯仿洗滌(5×30mL, 3×50mL)。於冰冷下以10mol/L氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH12.0，然後以氫氯酸調整至pH 7.4。之後，減壓下蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於甲醇並過濾，於減壓下蒸發濾液，然後，將殘餘物再次懸浮於甲醇並過濾，於減壓下蒸發濾液，生成的殘餘物經PTLC純化(下層溶劑之氯仿：甲醇：水=7:3:1)及進一步使用二乙基醚結晶並純化獲得10mg(16%)之呈淡黃色粉末的標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 8.78 (1H, s),7.79(1H, d, J=12.9 Hz),4.20-3.60 (5H, m),3.58 (3H, s),3.50-3.40 (3H, m),2.02 (2H, m),1.80-1.60 (2H, m),1.35-1.05 (3H, m),0.81 (1H, m).
分析計算值C21 H24 FN3 O5 ．0.25H2 O．0.25Et2 O:C, 59.99;H, 6.18;N, 9.54。實測值：C, 59.94;H, 5.94;N, 9.12.
MS (EI)m/z: 417 (M+ ).
HRMS (FAB)CalcdforC21 H24 FN3 O5 :417.1700。實測值：417.1695.
[實施例46]
(3S)-10-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷-8-基]-9-氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸
添加三乙基胺(0.266ml, 1.91mmol)及(3S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-酮基-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并 -6-羧酸-BF2 螯合物(209mg, 0.635mmol)至6-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷(160mg,0.666mmol)於二甲基亞碸(1.27ml)之溶液，於35℃攪拌此混合物16小時。添加乙醇：水=4:1 (10ml)及三乙基胺(1ml)之混合溶液至此反應溶液，將混合物加熱至反流2.5小時。於減壓下濃縮反應溶液，然後添加10%檸檬酸溶液(40ml)至殘餘物中，隨後以乙酸乙酯提取(50ml)。界面部以氯仿提取。有機層分別以水(40ml)及鹽水(40ml)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並過濾。於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99.5:0.5->99:1->98:2->96:4->92:8)。於冰冷下將生成的殘餘物(224mg)溶解於濃氫氯酸(1.5ml)，溶液於室溫下攪拌15分鐘。以氯仿洗滌後(25ml×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取(80ml×3, 60ml×1)。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。將殘餘物(190mg)溶解於熱乙醇(約100ml)，通過凹槽過濾紙過濾移除不溶物質，經攪拌加熱此濾液逐漸 蒸發溶劑，濃縮溶液至約10至20ml，然後於室溫攪拌隔夜。經過濾收集沉澱結晶並以乙醇及二乙基醚洗滌。於60℃減壓下乾燥結晶隔夜獲得120mg呈淡黃色結晶之標題化合物。
1 H-NMR (0.1NNaOD)δ: 832 (1H, s),7.53 (1H, d, J=14.46 Hz), 4.61-4.59(1H, m), 4.48(1H, dd, J=11.52, 1.96 Hz),4.32-4.30(2H, m),3.85(1H, dd, J=10.54, 2.70 Hz),3.49 (1H, d, J=9.80 Hz),3.29 (1H, d, J=10.30 Hz),1.95-1.91 (2H, m),1.75 (1H, dd, J=12.50, 8.58 Hz),1.52(3H, d, J=6.86 Hz), 1.31-1.17(3H, m), 0.82-0.76(2H, m).
分析計算值C21 H22 FN3 O4 ;C, 63.15;H, 5.55;F, 4.76;N, 10.52.
實測值：C, 62.94;H, 5.53;F, 4.62;N, 10.40.
MS (ESI)m/z: 400 (M+H)+ .
IR (ATR):3370, 2933, 2877, 1708, 1618, 1523, 1463,1444, 1396, 1353, 1311, 1274, 1228, 1145, 1085, 1045, 985,970, 956, 860, 831, 800cm-1 .
[參考實施例189]
(3S)-3-(3-酮基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下以乾冰-甲醇冷卻二氯甲烷(35ml)，添加 草酸氯(3.45ml, 39.5mmol)及二甲基亞碸(4.68ml, 66.0mmol)，冷卻下攪拌此混合物15分鐘。添加(3S)-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(4.58g, 13.2mmol)於二氯甲烷(31mL)之溶液，並於冷卻下攪拌此混合物1小時。冷卻下添加三乙基胺(11.1ml, 79.5mmol)，冷卻下攪拌此混合物1小時然後於室溫攪拌1小時。添加飽和氯化銨溶液(100ml)至反應溶液，隨後以氯仿提取(100ml×1, 80ml×1)。以鹽水洗滌有機層(120ml)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->60:40->50:50->40:60->34:66->25:75)獲得4.59g呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 9.76(1H, s), 7.35-7.24(5H, m),5.49 (1H, q, J=7.19 Hz),3.34 (1H, d, J=10.05 Hz),3.13 (1H, d, J=10.05 Hz), 2.94(1H, d, J=16.91 Hz), 2.44(2H, dt, J=11.52, 4.72 Hz), 2.29(1H, d, J=16.91 Hz), 2.12-2.05 (1H, m), 1.99-1.91(1H, m), 1.52(3H, d, J=7.11 Hz), 1.32 (9H, s).
MS (ESI)m/z: 346 (M+H)+ .
[參考實施例190]
(3S)-3-(3-酮基-2-亞甲基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下添加1,8-二氮雜雙環并[5.4.0]-7-十一烯(2.17ml, 145mmol)及Eschenmoser鹽(3.66g, 19.8mmol)至(3S)-3-(3-酮基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯於二氯甲烷(88.0ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物16小時。之後，添加Eschenmoser鹽(1.22g, 6.59mmol)，室溫下攪拌此混合物3小時。添加飽和氯化銨溶液(150ml)至此反應溶液，隨後以氯仿提取(100ml×1, 150ml×1)。以鹽水洗滌有機層(200ml)，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->60:40->50:50->34:66)獲得3.14g呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 9.51(1H, s), 7.34-7.24(5H, m),6.31 (1H, s),6.12(1H, s), 5.47(1H, q, J=7.08 Hz), 3.31 (1H, d, J=10.50 Hz), 3.22(1H, d, J=10.25 Hz), 2.89(1H,d, J=17.09 Hz),2.75-2.64 (2H, m),2.41 (1H, d, J=17.09 Hz),1.51 (3H, d, J=7.08 Hz),1.30 (9H, s).
MS (ESI)m/z: 358 (M+H)+ .
[參考實施例191]
(3S)-3-(3-羥基-2-亞甲基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍下添加乙醇(43.9ml)至硼氫化鈉(644mg，17.0mmol)，以冰-丙酮冷卻混合物。冷卻下添加氯化鈰7水和物(6.55g, 17.6mmol)及(3S)-3-(3-酮基-2-亞甲基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(3.14g, 6.55mmol)，冷卻下攪拌此混合物1小時，然後添加氯化鈰7水和物(1.64g, 4.40mmol)及硼氫化鈉(166mg, 4.39mmol)。冷卻下攪拌此混合物30分鐘，然後冰冷。添加飽和氯化銨溶液(150ml)至反應溶液，混合物於減壓下濃縮並移除乙醇。混合物以乙酸乙酯提取(150ml×1, 100ml×1)，以鹽水洗滌有機層(200ml)然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥，過濾後，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->90:10->66:34->50:50->34:66->25:75->17:83->5:95)獲得2.83g之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.35-7.23(5H, m), 5.49(1H, q, J=7.11 Hz),5.15 (1H, d, J=1.23 Hz),4.87 (1H, d, J=1.23 Hz),3.98 (2H, d, J=6.37 Hz),3.33 (1H, d, J=10.30 Hz),3.22 (1H, d, J=10.30 Hz),2.94 (1H, d, J=17.16 Hz),2.62 (1H, d, J=14.95 Hz), 2.46(1H, d, J=15.44 Hz), 2.44(1H, d, J=17.16 Hz), 1.72(1H, t, J=6.25 Hz), 1.52(3H, d, J=7.11 Hz),1.32 (9H, s).
MS (ESI)m/z:360 (M+H)+ .
[參考實施例192]
(3S)-3-(3-溴-2-亞甲基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍、冰水冷卻下添加四溴化碳(3.24g, 9.77mmol)及三苯基膦(2.57g, 9.80mmol)至(3S)-3-(3-羥基-2-亞甲基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯於二氯甲烷(113ml)之溶液。於冰水冷卻下攪拌此混合物15分鐘，然後於減壓下濃縮以移除溶劑。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->80:20->75:25->66:34)獲得3.22g呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.34-7.22(5H, m),5.48(1H, q, J=7.19 Hz), 5.26(1H, s), 4.89(1H, s), 3.88(2H, s), 3.36 (1H, d, J=10.05 Hz), 3.21(1H, d, J=10.30 Hz), 2.99(1H, d, J=16.91 Hz),2.72 (1H, d, J=15.44 Hz),2.57 (1H, d, J=15.44 Hz), 2.44(1H, d, J=16.91 Hz), 1.51(3H, d, J=7.35 Hz),1.30 (9H, s).
MS (ESI)m/z:422 (M+ ).
[參考實施例193]
[(1S,5S)-7-亞甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜-雙環并[3.3.0]辛烷-1-基]羧酸第三丁基酯
於氮氣氛圍、以冰-丙酮冷卻下添加六甲基二矽疊氮化鋰於THF (9.15ml, 9.15mmol)之1M溶液至(3S)-3-(3-溴-2-亞甲基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(3.22g, 7.62mmol)於四氫呋喃之溶液(76.2ml)，攪拌此混合物10分鐘。添加10%檸檬酸溶液(120ml)至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取(100ml×2)，以鹽水洗滌有機層(200ml)並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->83:17->80:20->75:25)獲得2.47g呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl6 )δ: 7.34-7.23(5H, m),5.46(1H, q, J=7.11 Hz), 4.88(2H, d, J=1.72 Hz),3.31(1H, d, J=10.30 Hz),3.13 (2H, t, J=6.37 Hz),3.08 (2H, d, J=10.30 Hz),2.89 (1H, d, J=15.69 Hz),2.72 (2H, d, J=6.13 Hz),2.30 (1H, d, J=15.93 Hz),1.47 (3H, d, J=7.11 Hz),1.35 (9H, s).
MS (ESI)m/z:342 (M+H)+ .
[參考實施例194]
[(1S,5S)-7-亞甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基]羧酸
於冰冷攪拌下添加三氟乙酸(26.0ml)至[(1S,5S)-7-亞甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜-雙環并[3.3.0]辛烷-1-基]羧酸第三丁基酯(2.47g, 8.66mmol)於二氯甲烷(26.0ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物1小時。於減壓下濃縮反應溶液，三氟乙酸與甲苯共沸蒸餾(×3)。於冰冷下添加1mol/L氫氧化鈉溶液(15.0ml)至生成的殘餘物，混合物以二乙基醚洗滌(60ml×2)。於冰冷下水溶液層以6mol/L氫氯酸(4ml)作成酸性，隨後以乙酸乙酯提取(100ml×2)。合併有機層，以水(100mL)及鹽水(100ml)洗滌，於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得2.15g呈白色結晶之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.36-7.24(5H, m),5.48(1H, q, J=7.03 Hz),4.93(2H, s),3.40(1H, d, J=10.30 Hz),3.27 (1H, dd, J=7.48, 4.78 Hz), 3.16(1H, d, J=10.54 Hz), 3.02 (1H, d, J=15.93 Hz),2.77(2H, d, J=5.39 Hz),2.38(1H, d, J=15.93 Hz),1.50 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI)m/z:342 (M+H)+ .
[參考實施例195]
(1S,5S)-1-胺基-7-亞甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
於冰冷、氮氣氛圍下將三乙基胺(0.489ml, 3.50mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(0.491ml, 2.28mmol)加至[(1S,5S)-7-亞甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基]羧酸(500mg, 1.75mmol)於甲苯(8.75ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物30分鐘，然後於100℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應溶液，與甲苯共沸蒸餾移除三乙基胺(×])。添加1,4-二烷(4.37ml)及6mol/L氫氯酸(4.37ml)至生成的殘餘物，於50℃攪拌此混合物1小時。反應溶液以水(18.0ml)稀釋並以二乙基醚洗滌(60ml×2)。水溶液層以1mol/L氫氧化鈉溶液作成鹼性，隨後以氯仿提取(80ml×1, 70ml×1)。有機層水(80ml)及鹽水(80ml)洗滌並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得238mg之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.38-7.24(5H, m),5.53(1H, q, J=7.11 Hz),4.92 (2H, brs),3.25 (1H, d, J=10.05 Hz),2.79-2.73 (3H, m),2.58 (1H, dd, J=9.44, 4.04 Hz),2.40 (2H, dd, J=35.17, 15.57 Hz),1.48 (3H, d, J=7.11 Hz).
MS (ESI)m/z: 257 (M+H)+ .
[參考實施例196]
(1S,5R)-1-胺基-7-亞甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
添加鈉雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁於甲苯(0.539ml,1.79mmol)之65%溶液至(1S,5S)-1-胺基-7-亞甲基-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(115mg,0.449mmol)於甲苯(2.24ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物30分鐘並於80℃攪拌30分鐘。於冰冷攪拌下添加5mol/L氫氧化鈉溶液(15.0ml)至反應溶液，隨後以提取甲苯(30ml×1, 20ml×1)。以鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮此濾液獲得106mg之標題化合物。
1 H-NMR (CDCl3 )δ: 7.38-7.19 (5H, m),4.80-4.78 (2H, m), 3.14(1H, q, J=6.45 Hz), 2.78(1H, t, J=8.21 Hz), 2.65-2.56(2H, m),2.47(1H, d, J=14.71 Hz), 2.33(1H, d, J=9.07 Hz), 2.22(1H, d, J=14.95 Hz), 2.13-2.06(3H, m),1.31 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+ .
[參考實施例197]
(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-7-亞甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
於氮氣氛圍下將二-第三丁基二碳酸酯(191mg, 0.875mmol)加至(1S,5R)-1-胺基-7-亞甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(106mg, 0.437mmol)於二氯甲烷(2.18ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物22小時。於減壓下濃縮反應溶液，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->88:12->84:16->80:20->75:25)獲得203mg呈透明油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.29-7.22(5H, m), 4.86(1H, brs),4.79 (2H, d, J=7.84 Hz),3.16 (1H, q, J=6.45 Hz),2.92(1H, d, J=9.07 Hz),2.76 (4H, t, J=8.58 Hz),2.67-2.57(4H, m), 2.40(2H, d, J=9.56 Hz), 2.08-1.99(2H, m), 1.43(9H, s),1.31 (3H, d, J=6.62 Hz).
MS (ESI)m/z: 343 (M+H)+ .
[參考實施例198]
(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-7-亞甲基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
於氮氣氛圍下添加芐基氯甲酸酯(0.250ml, 1.75mmol)至含(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-7-亞甲基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(200mg,相當於0.437mmol)之殘餘物於二氯甲烷(1.94ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物15小時並於40℃攪拌4小時。於減壓下濃縮反應溶液，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->87:13->86:14->83:17->80:20->75:25)獲得95.1mg呈透明油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.36-7.30(7H, m), 5.12(2H, s),4.92 (2H, d, J=8.82 Hz),4.67 (1H, brs),3.74-3.72 (2H, m), 3.56(1H, d, J=11.77 Hz), 3.27-3.24(1H, m), 2.72-2.68 (4H, m),2.19-2.17 (1H, m),1.43 (9H, s).
MS (ESI)m/z: 373 (M+H)+ .
[參考實施例199]
(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基螺(3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-7,1'-環丙烷)
於冰水-冷卻下之開放系統中添加N-甲基-N'-硝基-N-亞 硝基胍(具水之50%混合物,6g)至40%氫氧化鉀溶液(18ml)及二乙基醚(60ml)之2-層溶液以製備二氮甲烷於二乙基醚之溶液。
於冰冷下之開放系統中添加乙酸鈀(5.26mg, 0.0234mmol)至(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-7-亞甲基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(175mg, 0.469mmol)於二乙基醚(4.69ml)。於冰冷下緩慢添加二氮甲烷於二乙基醚(20ml)之預先製備的溶液至此溶液，室溫下攪拌此混合物16小時。通過塞利特過濾後，於減壓下濃縮此濾液。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:0->95:5->90:10->88:12->87:13->86:14->85:15->83:17->80:20->75:25)獲得138mg呈透明油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.38-7.28(5H, m), 5.13(2H, s),4.80(1H, d, J=9.31 Hz), 3.77-3.72(3H, m), 3.37-3.35(1H, m),2.66 (1H, s),2.05-1.97 (3H, m),1.60 (1H, s),1.43 (10H, s),0.47-0.46 (4H, m).
MS (ESI)m/z: 387 (M+H)+ .
[參考實施例200]
(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基螺(3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-7,1'-環丙烷)
於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳催化劑(45.6mg, 30wt%)至(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基螺(3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-7,1'-環丙烷)(152mg, 0.393mmol)於甲醇(3.93ml)之溶液，以氫置換大氣後，室溫下攪拌此混合物30分鐘，以氮置換大氣後，反應溶液通過賽利特過濾並於減壓下濃縮獲得97.9mg呈透明油狀物之標題化合物。
MS (ESI)m/z:253 (M+H)+ .
[實施例47]
7-[(1S,5R)-1-胺基螺(3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-7,1'-環丙烷)-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-8-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
添加三乙基胺(0.162ml, 0.388mmol)及1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-=氫-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(140mg, 0.388mmol)至(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基螺(3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-7,1'-環丙烷)(97.9mg, 0.388mmol)於二甲基亞碸(0.776ml)之溶液，於35℃攪拌此混合物14小時。添加乙醇：水=4:1(10.0ml)及三乙基胺(1.0ml)之混合溶液至反應溶液，將混合物加熱至反流1小時。於減壓下濃縮反應溶液，將殘餘物溶 解於乙酸乙酯(30ml)並以10%檸檬酸溶液(30ml)、水(30ml)及鹽水(30ml)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後過濾，於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(氯仿：甲醇=100:0->99:1->98:2)。於冰冷下將生成的殘餘物(165mg)溶解於濃氫氯酸(1.0ml)，於室溫下攪拌溶液15分鐘。以氯仿洗滌後(25ml×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(80ml×5)及氯仿/甲醇=10/1 (60ml×1)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。溶解生成的殘餘物於熱乙醇(20ml)，通過凹槽濾紙過濾移除不溶物質。經攪拌加熱濾液逐漸蒸發溶劑，濃縮溶液至約5ml，然後於室溫攪拌隔夜。經過濾收集沉澱結晶並以乙醇及二乙基醚洗滌。於50℃減壓下乾燥結晶隔夜獲得86.0mg呈淡黃色結晶之標題化合物。
1 H-NMR (0.1NNaOD)δ: 8.46 (1H, s),7.70 (1H, d, J=14.15 Hz),5.06-5.04 (1H, m),4.09-4.04 (1H, m),3.92-3.86(1H, m), 3.70-3.68(4H, m), 3.58(1H, d, J=10.73Hz),3.53-3.49 (1H, m),2.54-2.46 (1H, m),2.15-2.09(1H, m), 1.86-1.76(2H, m), 1.67-1.46(3H, m), 0.57-0.45(4H, m).
分析計算值C23 H25 F2 N3 O4 0.5H2 O:C, 60.79;H, 5.77;F, 8.36;N, 9.25.
實測值：C, 60.82;H, 5.73;F, 8.17;N, 9.23.
MS (ESI)m/z:446 (M+H)+ .
IR (ATR):2931, 2850, 1725, 1616, 1508, 1434, 1342,1315, 1270, 1209, 1186, 1120, 1052, 1014, 987, 927, 881,850, 806, 746cm-1 .
[實施例48]
7-[(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-1-環丙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加10%鈀-碳催化劑(M,約50%溼度,72.6mg)至(+)-(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(363mg, 1.01mmol)於甲醇(10.1ml)之溶液，於室溫橡膠氣球中氫氛圍下攪拌此混合物45分鐘，經過濾移除催化劑，然後減壓下蒸發溶劑獲得229mg含(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷之殘餘物，呈無色透明的樹膠狀固體。
於氮氣氛圍下添加三乙基胺(0.423ml, 3.03mmol)及1-環丙基-6,7,8-三氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸(272mg, 0.960mmol)至含上列或得之(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(229mg)之殘餘物於乙腈(3.84ml)之溶液，將混合物加熱至反流6小時。冰冷此反應溶液，然後經過濾收集沉澱結晶並以乙腈及二乙基醚洗滌。於50℃減壓下乾燥結晶隔夜，於冰冷下溶解生成 的殘餘物(410mg)於濃氫氯酸(3ml)，然後於室溫下攪拌此溶液15分鐘，以氯仿洗滌後(40ml×3)，以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿(80ml×2)及氯仿/甲醇=10/1 (100ml×6)提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並過濾，然後於減壓下濃縮此濾液。添加熱乙醇(150ml)及28%氨水(3 to 5ml)至此殘餘物，通過凹槽濾紙過濾移除不溶物質。於攪拌加熱下逐漸蒸發溶劑。與乙醇共沸蒸餾數次以移除氨，濃縮溶液至約10ml，然後於室溫攪拌4小時，經過濾收集沉澱結晶並以乙醇及二乙基醚洗滌。於45℃減壓下隔夜乾燥結晶獲得289mg呈淡黃色結晶之標題化合物。
1 H-NMR (0.1NNaOD)δ: 8.44 (1H, s),7.62 (1H, d, J=13.73 Hz), 3.97-3.86(2H, m), 3.59(1H, d, J=10.30 Hz),3.49 (1H, d, J=10.30 Hz),3.32 (1H, d, J=5.64 Hz),2.31-2.26 (1H, m),2.02 (1H, dt, J=20.43, 7.48 Hz),1.90-1.84(1H, m), 1.81-1.74(2H, m), 1.70-1.63(1H, m),1.51-1.48(1H, m), 1.19(2H, t, J=7.11 Hz),1.07(2H, s).
分析計算值C20 H21 F2 N3 O3 0.75H2 O:C, 59.62;H, 5.63;F, 9.43;N, 10.43.
實測值：C, 59.69;H, 5.58;F, 9.31;N, 10.35.
MS (ESI)m/z:390 (M+H)+ .
IR (ATR): 2956, 1612, 1573, 1542, 1508, 1459, 1402,1351, 1317, 1274, 1201, 1166, 1106, 1031, 979, 817, 732cm-1 .
[參考實施例201]
(3S,4S)-3-烯丙基-4-(第三丁基二甲基矽氧基)甲基-2-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶
將(4S)-4-(第三丁基二甲基矽氧基)甲基-2-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶(333.5g, 1.00mol)及烯丙基溴(90.9mL, 1.05mol)溶解於四氫呋喃(1.10L)，於-15℃逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰(1.0M溶液in四氫呋喃)(1.10L, 1.10mol)並於-5℃攪拌此混合物1小時。反應溶液以飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯提取。然後，以鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。之後，減壓下蒸發溶劑，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=4:1->2:1)獲得327g呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.42-7.32 (5H, m),5.93-5.80(1H, m), 5.57(1H, q, J=7.1 Hz), 5.22-5.12(2H, m), 3.56(1H, dd, J=10.0, 4.9 Hz), 3.48-3.43(1H, m), 3.34(1H, dd, J=10.3, 8.1 Hz),2.82 (1H, dd, J=9.8, 5.9 Hz),2.65-2.57(1H, m),2.48-2.40(2H, m), 2.32-2.24(1H, m),1.59 (3H, d, J=7.6 Hz),0.86 (9H, s),0.00 (6H, s).
[參考實施例202]
(3S,4S)-3-烯丙基-4-(第三丁基二甲基矽氧基)甲基 -1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶
於氮氣氛圍下超過1小時逐滴添加Red-A1TM 於甲苯(788mL, 2.63mol)之65%溶液至(3S,4S)-3-烯丙基-4-(第三丁基二甲基矽氧基)甲基-2-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶(327g, 875mmol)於甲苯(1500mL)之溶液，於45℃攪拌反應溶液5小時，然後冷卻至0℃，添加20%(+)-酒石酸鉀鈉四水和物溶液(2.00L)。將反應溶液傾注至乙酸乙酯及鹽水之混合物，隨後以乙酸乙酯提取，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後於減壓下濃縮。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=20:1->4:1)獲得213g呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.29-7.10 (5H, m),5.73-5.63 (1H, m),4.97-4.87 (2H, m),3.49 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.09(1H, q, J=6.6 Hz), 2.57-2.49(2H, m), 2.39(1H, t, J=8.5 Hz),2.20-2.13 (1H, m),2.09-2.00 (2H, m),1.91-1.83 (1H, m),1.78-1.68 (1H, m),1.28 (3H, d, J=6.6Hz),0.85 (9H, s),0.27 (6H, d, J=1.0 Hz).
[參考實施例203]
(3S,4S)-3-烯丙基-1-芐氧基羰基-4-羥基甲基吡咯啶
(3S,4S)-3-烯丙基-4-(第三丁基二甲基矽氧基)甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶(213g, 592mmol)溶解於二氯甲烷(420mL)，逐滴添加芐基氯甲酸酯(169.2mL, 1.19mol)，並於55℃攪拌此混合物10小時，然後於室溫攪拌14小時。進一步添加氫氯酸於乙醇(250mL, 250mmol)之1M溶液至反應溶液，室溫下攪拌此混合物24小時。反應溶液以飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯提取，然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然於減壓下濃縮。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:1->1:1)獲得140g呈淡黃色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.25(5H, m), 5.75(1H, brs), 5.13-5.02(4H, m), 3.76-3.54(4H, m), 3.31-3.23(1H, m), 3.15-3.07(1H, m), 2.32-2.26(1H, m), 2.14-2.03(3H, m).
[參考實施例204]
(3S,4S)-4-烯丙基-1-芐氧基羰基吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將草醯氯(48.0mL, 559mmol)溶解於二氯甲烷(1000mL)，於-70℃逐滴添加二甲基亞碸(39.7mL, 559mmol)，並攪拌此混合物15小時。逐滴添加(3S,4S)-3-烯丙基-1-芐氧基羰基-4-羥基甲基吡咯啶(140g, 508mmol)於二氯甲烷(400mL)之溶液至反應溶液，並攪拌此混合物50分鐘。逐滴添加三乙基胺(354mL, 2.54mol)至反應溶液，然後於-10℃攪拌此混合物10分鐘。反應溶液以水及二氯甲烷提取。然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮。
溶解生成的殘餘物於第三丁基醇(250mL)及四氫呋喃(750mL)之混合溶液，添加2-甲基-2-丁烯(538mL, 5.08mol)。然後於0℃添加亞氯酸鈉(60.3g, 533mmol)及二氫磷酸鈉鹽二水和物(238g, 1.52mol)於水(250ml)之懸浮液，室溫下攪拌此混合物20小時。於減壓下濃縮反應溶液，然後添加1N氫氯酸溶液，隨後以二乙基醚提取。有機層以5%硫代硫酸鈉鹽溶液及鹽水洗滌，然後於無水硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮。
將生成的殘餘物溶解於二氯甲烷(1000mL)，逐滴添加N,N1 -二異丙基-O-第三丁基異脲(509g, 2.54mol)，於50℃攪拌此混合物4小時，然後於室溫攪拌15小時。濾除沉 澱固體，然後於減壓下濃縮此濾液。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=10:1->4:1)獲得126g呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.31 (5H, m),5.81-5.65(1H, m),5.14-5.07(2H, m), 5.06-5.00(2H, m),3.77-3.63(2H, m), 3.58-3.49(1H, m), 3.13-3.01(1H, m),2.71-2.59 (1H, m),2.48 (1H, brs),2.36-2.26 (1H, m),2.16-2.04 (1H, m),1.45 (9H, s).
[參考實施例205]
(3S,4R)-1-芐氧基羰基-4-(1-甲醯基乙烯基)吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3S,4S)-4-烯丙基-1-芐氧基羰基吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(70.0g, 203mmol)溶解於四氫呋喃(350mL)及水(350mL)之混合溶液，連續添加偏過碘酸鈉(86.7g, 406mmol)及四氧化鋨(催化量)，於室溫下攪拌此混合物20小時。添加10%酸性亞硫酸鈉溶液至反應溶液，隨後以提取二氯甲烷。有機層以水及鹽水洗滌，然後於無水硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮。
將生成的殘餘物溶解於二氯甲烷(700mL)，逐滴添加N,N-二甲基亞甲基碘化銨(56.3g, 305mmol)及1,8-二氮 雜雙環并[5.4.0]十一烯(33.4mL, 223mmol)，室溫下攪拌此混合物59小時。添加飽和氯化銨溶液至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取。以鹽水洗滌有機層，然後於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=24:1->4:1)獲得56.7g呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 9.55(1H, d, J=5.1 Hz),7.40-7.28 (5H, m),6.38 (1H, d, J=2.0 Hz),6.15 (1H, d, J=3.2 Hz), 5.13(2H, d, J=4.1 Hz), 3.89-3.74(2H, m), 3.60(1H, t, J=9.6 Hz), 3.49-3.41(1H, m), 3.29(1H, dt, J=30.0,9.7 Hz),3.15-3.07 (1H, m),1.41 (9H, s).
[參考實施例206]
(3S,4R)-1-芐氧基羰基-4-[1-(羥基甲基)乙烯基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將氯化鈰(III)7水和物(57.0g, 153mmol)溶解於乙醇(700mL)，於0℃添加硼氫化鈉(5.79g, 153mmol)，攪拌此混合物10分鐘。於0℃逐滴添加(3S,4R)-1-芐氧基羰基-4-(1-甲醯基乙烯基)吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(55.0g, 153mmol)於乙醇(700mL)之溶液至反應溶液，室溫下攪拌此混合物3小時。反應溶液以10%檸檬酸溶液、水及 乙酸乙酯提取。然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮。生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=24:1->2:1)獲得42.2g呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.28(5H, m), 5.20(1H, brs),5.17-5.10 (2H, m),5.04 (1H, d, J=5.4 Hz),4.16-4.09(3H, m), 3.87-3.77(2H, m), 3.52(1H, dd, J=17.2,8.9 Hz),3.29(1H, q, J=10.9 Hz), 3.18-2.98(2H, m), 1.43(9H, s).
[參考實施例207]
(3S,4R)-1-芐氧基羰基-4-[1-(溴甲基)乙烯基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
將(3S,4R)-1-芐氧基羰基-4-[1-(羥基甲基)乙烯基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(30.0g, 83.0mmol)溶解於二氯甲烷(300mL)，添加三苯基膦(23.2g, 87.2mmol)及四溴化碳(29.4g, 87.2mmol)，室溫下攪拌此混合物30分鐘。於減壓下濃縮反應溶液，然後，生成的殘餘物以矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=100:1->1:1)獲得26.9g呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.30(5H, m), 5.34 (1H, s),5.16-5.12 (3H, m),3.99 (2H, q, J=10.6 Hz),3.91-3.78(2H, m), 3.59-3.53(1H, m), 3.34-3.22(2H, m),3.08-2.96 (1H, m),1.44 (9H, s).
[參考實施例208]
[1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-亞甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯
將(3S,4R)-1-芐氧基羰基-4-[1-(bromo甲基)乙烯基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(22.8g, 53.7mmol)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H )-嘧啶酮(19.5mL, 161mmol)溶解於四氫呋喃(220mL)及甲苯(220mL)之混合溶液。於-78℃逐滴添加六甲基二矽疊氮化鋰(1.0M溶液於四氫呋喃)(80.6mL, 80.6mmol)，然後室溫下攪拌此混合物5分鐘。反應溶液以飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯提取。然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，於減壓下濃縮，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=24:1->2:1)獲得8.34g呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.37-7.24(5H, m), 5.14 (2H, d, J=2.4 Hz), 4.98-4.88(2H, m), 3.93-3.76(2H, m),3.66(1H, d, J=11.7 Hz), 3.59-3.54(1H, m), 3.45-3.38(1H, m), 3.24(1H, dt, J=16.4, 2.6 Hz), 2.67-2.57(1H, m), 1.46 (9H, s).
[參考實施例209]
(1S,5S,6R)-/(1S,5S,6S)-3-芐氧基羰基-6-羥基甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯
將(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-亞甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(2.00g, 5.82mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，逐滴添加9-硼雙環并[3.3.1]壬烷二聚物(0.5M溶液於四氫呋喃)(17.5mL, 8.73mmol)，然後攪拌此混合物2小時。於0℃逐滴添加3M氫氧化鈉溶液(3.49mL,10.5mmol)及30%水性過氧化氫(2.47mL)至反應溶液，然後室溫下攪拌此混合物16小時。反應溶液以水及乙酸乙酯提取，然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，於減壓下濃縮。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=100:1->1:2)獲得1.58g異構物A(較少極性異構物)之標題化合物及50.0mg之異構物B(較多極性異構物)之標題化合物，呈無色漿料。
異構物A;1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.40-7.30 (5H, m), 5.17(2H, s), 4.00(1H, d, J=12.4 Hz), 3.75-3.54 (4H, m),3.42 (1H, d, J=11.7 Hz),3.29 (1H, dd, J=12.6, 7.9 Hz),3.09 (1H, t, J=8.2 Hz),2.74-2.64 (1H, m), 2.67-2.54 (1H, m),1.47 (9H, s).
異構物B；1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.28(5H, m), 5.17(2H, s), 3.86-3.56(6H, m), 3.38(1H, dd, J=11.6, 6.0 Hz),2.85-2.78 (1H, m),2.32-2.22 (1H, m),2.19-2.09 (1H, m),1.45 (9H, s).
[參考實施例210]
(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(衍生自異構物A)
將(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-羥基甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(異構物A)(1.51g, 4.18mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，於0℃逐滴添加三乙基胺(1.28mL, 9.20mmol)及氯甲基磺醯氯(746μL, 8.36mmol)，然後攪拌此混合物15分鐘。於0℃反應溶液以飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯提取，然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，減壓下濃縮。
將生成的殘餘物溶解於四氫呋喃(20mL)，於0℃逐滴添加氟化四丁基銨(1.0M溶液於四氫呋喃)(16.7mL, 16.7mmol)，然後攪拌此混合物16小時。於減壓下濃縮反應溶液，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=100:1->1:1)獲得1.01g呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.40-7.31(5H, m), 5.18(2H, s), 4.48-4.26(2H, m), 3.99(1H, d, J=12.7 Hz), 3.72(1H, brs), 3.43(1H, d, J=12.6 Hz), 3.31(1H, dd, J=13.2,7.8 Hz),3.11 (1H, t, J=8.0 Hz),2.96-2.79 (1H, m),2.62-2.53 (1H, m),1.69-1.60 (1H, m),1.48 (9H, s).
[參考實施例211]
(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(衍生自異構物B)
將(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-羥基甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(異構物B)(180mg, 498μmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，於0℃逐滴添加三乙基胺(153μL, 1.10mmol)及氯甲基磺醯氯(89.0μL, 996μmol)，然後攪拌此混合物15分鐘。於0℃以飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯提取反應溶液，然後，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，減壓下濃縮。
將生成的殘餘物溶解於四氫呋喃(4mL)，於0℃逐滴添加氟化四丁基銨(1.0M溶液於四氫呋喃)(1.99mL, 1.99mmol)，然後攪拌此混合物2小時。於減壓下濃縮反應溶液，使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=100:1->1:1)獲得80.6mg呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 7.40-7.31 (5H, m),5.17(2H, s),4.52-4.31 (2H, m),3.89-3.56 (3H, m),3.38(1H, dd, J=12.0, 6.6 Hz),2.89 (1H, t, J=5.6 Hz),2.40-2.25 (2H, m),2.06-2.02 (1H, m),146 (9H, s).
[參考實施例212]
(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物A)
於冰冷下逐滴添加三氟乙酸(4mL)至(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(衍生自異構物A)(887mg, 2.44mmol)於二氯甲烷(4mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物2小時，於減壓下濃縮反應溶液，然後於冰冷下將1M氫氧化鈉溶液加至殘餘物中，溶液以二乙基醚洗滌，然後於冰冷下以濃氫氯酸調整水溶液層至pH 2至3，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮。
添加1,1'-羰基雙-1H -咪唑(594mg, 3.66mmol)至生成的殘餘物於乙腈(16mL)之溶液，攪拌此混合物1小時。反應溶液以氨氣打泡1.5小時，然後，添加水至反應溶液，隨後以氯仿提取。以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮。
添加四乙酸鉛(2.16g, 4.88mmol)至生成的殘餘物於第三丁基醇(16mL)之溶液，於80℃攪拌加熱混合物15分鐘。使冷卻後，添加碳酸氫鈉(2.50g)及二乙基醚至反應溶液，於冰冷下攪拌此混合物30分鐘。通過賽利特濾移除不溶物質，然後以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌濾液。有機層於無水硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=7:1->1:1)獲得754mg呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.40-7.29(5H, m), 5.16 (2H, s),4.89-4.79 (1H, m),4.53-4.27 (2H, m),3.91 (1H, d, J=12.5 Hz),3.77 (1H, d, J=11.5 Hz),3.51-3.40 (1H, m), 3.33-3.26(1H, m), 3.00-2.86(2H, m), 2.37-2.23 (1H, m),1.87 (1H, dd, J=13.1, 6.7 Hz),1.45 (9H, s).
[參考實施例213]
(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物B)
於冰冷下逐滴添加三氟乙酸(3mL)至(1S,5S)-3-芐氧基羰基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.3.0]庚烷-1-羧酸第三丁基酯(衍生自異構物B)(660mg, 1.82mmol)於二氯甲烷(3mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物2小時，於減壓下濃 縮反應溶液，然後於冰冷下添加1M氫氧化鈉溶液至殘餘物中。溶液以二乙基醚洗滌，然後於冰冷下以濃氫氯酸調整水溶液層至pH 2至3，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並減壓下濃縮。
添加1,1'-羰基雙-1H -咪唑(443mg, 2.73mmol)至生成的殘餘物於乙腈(12mL)之溶液，並攪拌此混合物1小時。反應溶液以氨氣打泡1.5小時，然後，添加水至反應溶液，隨後以氯仿提取，以鹽水洗滌有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮。
添加四乙酸鉛(1.61g, 3.64mmol)至生成的殘餘物於第三丁基醇(12mL)之溶液，於80℃攪拌加熱混合物15分鐘。使其冷卻後，添加碳酸氫鈉(2.00g)及二乙基醚至反應溶液，於冰冷下攪拌此混合物30分鐘。通過賽利特濾除不溶物，然後以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌濾液。有機層於無水硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(己烷：乙酸乙酯=16:1->1:1)獲得590mg呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.30(5H, m), 5.15(2H, s),4.89-4.74 (1H, m),4.58-4.32 (2H, m),3.91(1H, d, J=11.7 Hz), 3.76-3.46(3H, m), 2.83-2.66(1H, m),2.31 (1H, dd, J=10.7, 8.8 Hz),2.19-2.05 (2H, m),1.43(9H, s).
[參考實施例214]
(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氟甲基-3-氮 雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物A)
將(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物A)(625mg, 1.65mmol)溶解於四氫呋喃(12mL)，添加20%氫氧化鈀-碳(50%溼度)(200mg)，於氫氛圍下攪拌此混合物1小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液，於冰冷下添加1M氫氧化鈉溶液至殘餘物中，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮獲得403mg呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 4.89-4.78 (1H, m),4.66-4.39(2H, m), 3.15(1H, d, J=11.5 Hz), 3.07-2.78(4H, m),2.71 (1H, d, J=10.3 Hz),2.34-2.26 (1H, m),1.90 (1H, dd, J=12.7, 8.3 Hz),1.46 (9H, s).
[參考實施例215]
(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物B)
將(1S,5R)-3-芐氧基羰基-1-(第三丁氧基羰基胺基) -6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物B)(305mg, 806μmol)溶解於四氫呋喃(6mL)，添加20%氫氧化鈀-碳(50%溼度)(100mg)，並於氫氛圍下攪拌此混合物1小時。經過濾移除催化劑，然後於減壓下濃縮此濾液，於冰冷下添加1M氫氧化鈉溶液至殘餘物中，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮獲得196mg呈無色漿料之標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz, CDCl3 )δ: 4.82(1H, brs), 4.58-4.39 (2H, m),3.16 (1H, d, J=11.2 Hz),3.06 (1H, dd, J=11.1,5.2 Hz), 2.85(2H, dd, J=19.3, 11.7 Hz), 2.65-2.53(1H, m), 2.27-1.86 (3H, m),1.44 (9H, s).
[實施例49]
7-[(1S,5R)-1-胺基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸(衍生自異構物A)
添加三乙基胺(143μL, 1.03mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(309mg, 855μmol)至(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物A)(209mg, 855μmol)於環丁碸(3mL) 之溶液，於40℃攪拌此混合物87小時。添加乙醇(20mL)、水(2mL)及三乙基胺(0.5mL)至反應溶液，將混合物加熱至反流2小時。減壓下蒸發溶劑，然後生成的殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取。然後，有機層以水及鹽水洗滌3次，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並於減壓下濃縮。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇=99:1->9:1)，於冰冷下將生成之油狀物(1.02g)溶解於濃氫氯酸(5ml)，於室溫下攪拌溶液15分鐘。以氯仿洗滌反應溶液5次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 11。以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物經PTLC純化(使用下層之氯仿：甲醇：水=7:3:1作為發展溶劑)，然後於減壓下濃縮生成之濾份，自乙醇再結晶生成的殘餘物以獲得120mg呈白色固體之標題化合物。
mp:122-125℃.
1 H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.47 (1H, brs),7.74(1H, d, J=13.4 Hz), 5.00(1H, d, J=64.5 Hz), 4.70-4.49(2H, m),4.09-4.01 (1H, m),3.75-3.54 (6H, m),3.14(1H, d, J=10.5 Hz), 3.02-2.89(1H, m),2.65(1H, t, J=7.8 Hz), 2.16(1H, t, J=11.8 Hz), 2.00(1H, dd, J=12.7, 7.8 Hz),1.67-1.41 (2H, m).
分析計算值C21 H22 F3 N3 O4 ．2.5H2 O:C, 52.28;H, 5.64;N, 8.71.實測值：C, 52.03;H, 5.50;N, 8.47.
IR(KBr)v: 3404, 2963, 1731, 1619, 1579, 1541, 1452, 1392, 1360, 1320, 1293, 1270, 1053cm-1 .
[實施例50]
7-[(1S,5R)-1-胺基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸(衍生自異構物B)
添加三乙基胺(135μL, 967μmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸-BF2 螯合物(291mg, 806μmol)至(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物B)(196mg, 806μmol)於環丁碸(2mL)之溶液。於40℃攪拌此混合物111小時，添加乙醇(10mL)、水(1mL)及三乙基胺(0.5mL)至反應溶液，將混合物加熱至反流1小時，減壓下蒸發溶劑，然後生成的殘餘物以10%檸檬酸溶液及乙酸乙酯提取，然後，有機層以水及鹽水洗滌3次，於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並於減壓下濃縮。使殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇=99:1->9:1)。於冰冷下溶解生成之油狀物(515mg)於濃氫氯酸(5ml)，然後於室溫下攪拌溶液15分鐘，以氯仿洗滌反應溶液5次，然後以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 11，以氫氯酸調整此鹼性溶液至pH 7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水 硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物經PTLC純化(使用下層之氯仿：甲醇：水=7:3:1作為發展溶劑)，然後於減壓下濃縮生成之濾份，自乙醇再結晶生成的殘餘物獲得125mg呈白色固體之標題化合物。
mp:193-195℃.
1 H-NMR (400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.48 (1H, brs),7.73(1H, d, J=13.7 Hz), 4.98(1H, d, J=65.2 Hz), 4.68-4.48(2H, m), 4.10-4.04(1H, m), 3.76-3.67(5H, m), 3.58-3.52(1H, m),3.22 (1H, d, J=10.5 Hz),2.46-2.41 (1H, m),2.40-2.22(2H, m),1.96-1.87(1H, m),1.69-1.44(2H, m).
分析計算值C21 H22 F3 N3 O4 :C, 57.66;H, 5.07;F, 13.03;N, 9.61.實測值：C, 57.42;H, 5.07;F, 12.98;N, 9.53.
IR(KBr)v: 3393, 3086, 3063, 3034, 2954, 2930, 2897,2872, 1720, 1621, 1514, 1452, 1395, 1365, 1344, 1318,1288, 1273, 1186, 1123, 1108, 1060, 1038, 1020cm-1 .
[實施例51]
7-[(1S,5R)-1-胺基-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸(衍生自異構物A)
氬氣氛圍室溫下攪拌(1S,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺 基)-6-氟甲基-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(衍生自異構物A)(157mg, 643μmol),7-溴-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸乙基酯(226mg, 643μmol)、rac-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基(273mg,438μmol)、參(亞芐基丙酮)二鈀(0)(134mg, 146μmol)、及碳酸銫(381mg, 1.17mmol)於二烷(5.00mL)之溶液30分鐘並於100℃攪拌16小時。添加水至反應溶液，隨後以乙酸乙酯及氯仿提取。然後，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥。減壓下蒸發溶劑，使生成的殘餘物歷經矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=7:1->乙酸乙酯)。
於0℃添加1N氫氧化鈉溶液(1.21mL)至生成之淡黃色泡沫於乙醇(5mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物30小時。於0℃添加10%檸檬酸溶液至反應溶液，隨後以乙酸乙酯提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，然後於減壓下濃縮。
於0℃溶解生成的殘餘物於濃氫氯酸(5mL)，攪拌此混合物15分鐘，然後以氯仿洗滌5次。以飽和氫氧化鈉溶液調整水溶液層至pH 12，然後於0℃以氫氯酸調整至pH7.4，隨後以氯仿提取。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥然後於減壓下濃縮。殘餘物經PTLC純化(使用氯仿：甲醇：水=7:3:1之下層作為發展溶劑)。然後，生成之濾份自乙醇再結晶獲得28.5mg呈白色固體之標題化合物。
mp:130-133℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.46(1H, d, J=3.2 Hz),7.73 (1H, d, J=13.8 Hz),5.01 (1H, d,J=64.2 Hz), 4.78-4.46(2H, m),4.13-4.06(1H, m),3.91-3.84(1H, m),3.51(1H, d, J=9.6 Hz),3.34(1H, d, J=11.0 Hz),2.99-2.87(2H, m),2.71-2.64(4H, m),2.24-2.12(2H, m),1.66-1.55(1H, m),1.29-1.16 (1H, m).
分析計算值C21 H22 F3 N3 O3 ．2.25H2 O．0.25IPA:C, 54.77;H, 6.02;F, 11.95;N, 8.81.實測值：C, 54.82, H, 5.71;F,11.84;N, 8.85.
IR(KBr)v: 3414, 2970, 1723, 1616, 1580, 1546, 1508,1458, 1434, 1394, 1363, 1320, 1103, 1023cm-1 .
[參考實施例216]
乙基2-(4-溴-2,5-二氟-3-甲基芐醯基)-3-二甲基胺基丙烯酸酯
將2,5-二氟-4-溴-3-甲基苯甲酸(10.7g, 42.4mmol)溶解於甲苯(160mL)，添加氯化亞硫醯(5.00mL, 63.9mmol)及二甲基甲醯胺(5.0mL)，並將混合物加熱至反流2小時。減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶解於四氫呋喃(300mL)。添加3-二甲基胺基丙烯酸乙酯(7.30ml, 50.9mmol)及三乙基胺(7.60mL, 54.5mmol)，將混合物加熱至反流3小時。減壓下蒸發溶劑並添加二氯甲烷及水至殘餘物以分離各層。然後，有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下蒸發溶劑。使殘餘物歷經驟管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯=2: 1->1:1->1:2)獲得呈黃色油狀物之標題化合物(11.35g)。
1 H-NMR (CDCl3 )δ: 7.81-7.74 (1H, m),7.27-7.16(1H, m),4.00 (2H, q,J =7.1 Hz),3.31 (3H, br s),2.89(3H, br s), 2.35(3H, d,J =2.9 Hz), 0.97(3H, t,J =7.1 Hz).
[參考實施例217]
乙基7-溴-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-4-酮基-1,4-二氫-3-喹啉羧酸酯
將乙基2-(4-溴-2,5-二氟-3-甲基芐醯基)-3-二甲基胺基丙烯酸酯(11.4g, 30.2mmol)溶解於二氯甲烷(200mL)，添加(1R,2S)-2-氟環丙基胺甲苯磺酸酯(8.24g, 33.3mmol)，冷卻混合物至-25℃。於-25℃逐滴添加三乙基胺(6.60mL, 47.4mmol)至反應溶液，於-15℃攪拌此混合物1小時並於0℃攪拌2.5小時。減壓下蒸發溶劑，添加乙酸乙酯及水至殘餘物以分離各層。以鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥。減壓下蒸發溶劑獲得呈黃色油狀物之胺基丙烯酸酯。生成之胺基丙烯酸酯溶解於N,N-二甲基甲醯胺(350mL)，添加碳酸銫(19.8g, 60.9mmol)，室溫下攪拌此混合物12小時。減壓下蒸發溶劑，添加乙酸乙酯及水至殘餘物以分離各層。以鹽水洗滌有機層並於無水硫酸鈉鹽上乾燥，減壓下蒸發溶劑，使殘餘物歷經驟管柱色層分析(己 烷：乙酸乙酯=9:1->1:1->1:2)獲得呈無色粉末之標題化合物(2.98g)。
1 H-NMR (CDCl3 )δ: 8.56 (1H, d,J =3.2 Hz),8.06(1H, d,J =8.1 Hz),4.98-4.73(1H, m),4.40(2H, q,J =7.1 Hz),3.91-3.82(1H, m),2.85(3H, s),1.61-1.22(2H, m),1.41 (3H, t,J =7.1 Hz).
[參考實施例218]
乙基7-[(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸酯
於氬氣氛圍室溫下攪拌(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(318mg, 1.21mmol)、7-溴-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸乙基酯(426mg, 1.10mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(183mg, 0.331mmol)、參(亞芐基丙酮)二鈀(0)(101mg, 0.110mmol)及碳酸銫(718mg, 2.20mmol)於二烷(5.51mL)之混合物30分鐘，及於100℃攪拌11小時。以水稀釋混合物，並以乙酸乙酯及氯仿提取(3×)，合併之有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，於減壓下餾除溶劑，殘餘物經矽膠驟管柱色層分析(乙酸乙酯/ 己烷=10:90→50:50→67:33→乙酸乙酯)純化獲得436mg呈淡黃色泡沫物之標題化合物。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ: 8.54(1H, d, J=2.9 Hz),7.96 (1H, d, J=12.9 Hz),4.99 (1H, brs),4.94-4.72(1H, m),4.39(2H, q, J=7.1 Hz),3.91-3.79(2H, m),3.62(2H, s),3.49-3.41 (1H, m),2.91-2.76 (1H, m),2.62(3H, s),2.42-2.12(4H, m),1.45(9H, s),1.61-1.43(1H, m),1.41 (3H, t, J=7.1 Hz),1.34-1.21 (1H, m).
MS (ESI)m/z:568 (M+H)+ .
[參考實施例219]
7-[(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
於0℃添加1mol/L氫氧化鈉(0.845mL)水溶液至乙基7-[(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸酯(436mg, 0.769mmol)於乙醇(5mL)之溶液，於室溫下攪拌此混合物13小時。於0℃又添加1mol/L氫氧化鈉(0.845mL)水溶液至此混合物，並於室溫下攪拌此混合物4小時。添加10%檸檬酸水溶液至此 混合物，於減壓下餾除乙醇。以水稀釋殘餘物並以二氯甲烷提取(3x)。於無水硫酸鈉鹽上乾燥合併之有機層，於減壓下餾除溶劑。殘餘物經矽膠驟管柱色層分析純化(乙酸乙酯/己烷=1:3→1:1→2:1→乙酸乙酯)獲得342mg呈無色泡沫物之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 14.98(1H, s),8.78(1H, d, J=2.9 Hz),7.95(1H, d, J=12.7 Hz),5.03-4.77(2H, m), 4.02-3.87(2H, m),3.77-3.64(2H, m), 3.57-3.49(1H, m),2.98-2.83(1H, m),2.66 (3H, s),2.43-2.12 (4H, m),1.70-1.53(1H, m),1.46 (9H, s),1.40-1.26 (1H, m).
MS (ESI)m/z:540 (M+H)+ .
[實施例52]
7-[(1S,5R)-1-胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-(氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
於0℃將7-[(1S,5R)-1-第三丁氧基羰基胺基-6,6-二氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-翔酸(414mg, 0.767mmol)溶解於濃氫氯酸(4mL)，並於0℃攪拌此混合物1小時。水溶液以氯仿洗滌(3×)，混合物以氫氧化鈉飽和 水溶液鹼化至pH 12，然後於0℃以pH 7.4中和。此溶液以氯仿提取(5×)，合併之有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥，並於減壓下餾除溶劑。自乙醇再結晶殘餘物以獲得219mg呈白色固體之標題化合物。
熔點：211-212℃.
1 H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.52-8.46(1H,m),7.79-7.67(1H, m),5.12-4.88(1H, m),4.18-4.05(1H, m),3.91-3.79(1H, m),3.68-3.55(1H, m),3.52-3.40(1H, m),3.36-3.25(1H, m),2.71-2.58(4H, m),2.45-2.28(2H, m),2.24-2.12(1H, m),1.97-1.85(1H, m),1.69-1.54(1H, m),1.38-1.17 (1H, m).
分析計算值C21 H21 F4 N3 O3 ．0.2H2 O:C, 56.93;H, 4.87;N, 9.49;F, 17.15.實測值：C, 56.91, H, 4.83;N, 9.47;F,17.55.
MS (ESI)m/z:440 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3391, 3061, 2962, 2871, 1714, 1615, 1510,1460, 1434, 1356, 1336, 1301, 1235, 1207, 1177, 1157,1140, 1075, 1061, 1045, 1015cm-1 .
[參考實施例220]
第三丁基(3S)-4-氯-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸
於氮氣氛圍，於-78℃添加1.0M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰於THF之溶液(2.29mL, 2.29mmol)至第三丁基(3S)-3-[3-(第三丁基二甲基矽氧基)丙烷-1-基]-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸(960mg, 2.08mmol)於THF(15mL)之溶液，攪拌此混合物30分鐘。然後，添加N-氯琥珀醯亞胺(333mg, 2.50mmol)並於-60℃攪拌此混合物1小時，另於0℃攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯至此混合物，以水及鹽水洗滌分離之有機層。溶液於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並於減壓下餾除溶劑。於0℃，添加乙酸(0.24mL, 4.16mmol)及1.0M氟化四丁基銨於THF之溶液(4.16mL, 4.16mmol)至殘餘物於THF(20mL)之溶液，於室溫攪拌此混合物16小時，添加10%檸檬酸水溶液及乙酸乙酯至此混合物，以水及鹽水洗滌分離的有機層，於無水硫酸鈉鹽上乾燥溶液，並於減壓下餾除溶劑。殘餘物經矽膠驟管柱色層分析純化(乙酸乙酯/己烷=1:1→1:2)獲得506mg呈淡黃色油狀物之標題化合物。
1 H-NMR ( CDCl3 )δ: 7.34-7.26 (5H, m),5.49-5.40 (1H, m),4.75 (1H, s),3.68-3.61 (2H, m),3.39-3.34 (2H, m),3.24 (0.75H, d, J=10.0 Hz),3.14 (0.25H, d, J=10.9 Hz),1.95-1.80 (2H, m),1.68-1.40 (2H, m),1.52(3H, d, J=7.1 Hz),1.28 (9H, s).
[參考實施例221]
第三丁基(1S,5R)-5-氯-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸
於0℃，添加四溴化碳(434mg, 1.31mmol)及三苯基膦(344mg, 1.31mmol)至第三丁基(3S)-4-氯-3-(3-羥基丙烷-1-基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸(500mg, 1.31mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液，於室溫攪拌混合物2小時後，添加四溴化碳(143mg, 0.431mmol)及三苯基膦(114mg, 0.434mmol)至此混合物，攪拌2小時後，添加四溴化碳(72mg, 0.216mmol)及三苯基膦(57mg, 0.217mmol)並攪拌此混合物16小時，並於減壓下餾除溶劑。殘餘物經短矽膠驟管柱色層分析(15%乙酸乙酯/己烷)純化獲得無色油狀物。於氮氣氛圍下，於-78℃添加1.0M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰於THF之溶液(1.46mL,1.46mmol)至此油狀物於THF (12mL)之溶液，並將反應混合物回暖至0℃超過2小時。於此混合物中添加氯化銨之飽和水溶液及乙酸乙酯。以水及鹽水洗滌分離之有機層，於 無水硫酸鈉鹽上乾燥此溶液並於減壓下餾除溶劑，殘餘物經矽膠驟管柱色層分析純化(15%乙酸乙酯/己烷)獲得337mg呈淡黃色固體之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.37-7.26(5H, m),5.54(1H, q, J=7.1 Hz), 3.51(1H, d, J=10.7 Hz), 3.02(1H, d, J=10.7 Hz),2.76-2.71(1H, m), 2.52-2.45(1H, m), 2.38-2.30(1H, m),2.02-1.96(1H, m),1.74-1.60(2H, m),1.53(3H, d, J= 7.1 Hz),1.45 (9H, s).
[參考實施例222]
(1S,5R)-5-氯-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸
於室溫攪拌第三丁基(1S,5R)-5-氯-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸(332mg, 0.912mmol)及三氟乙酸(2mL)於二氯甲烷(4mL)之混合物14.5小時，並於減壓下餾除溶劑。添加二乙基醚(3mL)至殘餘物，然後經過濾收集沉澱物獲得245mg呈無色固體之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.38-7.26(5H, m),5.50(1H, q,J=7.1 Hz), 3.53(1H, d, J=10.7 Hz), 3.07(1H, d, J=10.8 Hz),2.78-2.73(1H, m),2.63-2.56(1H, m),2.41-2.33(1H, m), 2.05-2.01(1H, m),1.79-1.63(2H, m),1.54(3H, d, J=7.1 Hz).
[參考實施例223]
(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
於80℃攪拌(1S,5R)-5-氯-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-1-基羧酸(239mg, 0.777mmol)、三乙基胺(0.215mL, 1.55mmol)及二苯基磷醯基疊氮基(0.184mL, 0.855mmol)於甲苯(6mL)之溶液30分鐘，並於減壓下餾除溶劑。添加6N氫氯酸水溶液(5mL)至殘餘物於1,4-二烷(5mL)之溶液，於50℃攪拌此混合物5小時，並於減壓下餾除溶劑。添加1N氫氧化鈉水溶液至殘餘物，以CHCl3 提取此溶液2次，合併的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下餾除溶劑。於50℃攪拌殘餘物及二-第三丁基二碳酸酯(847mg, 3.89mmol)之混合物3小時，混合物經矽膠驟管柱色層分析純化(15%乙酸乙酯/己烷)獲得222mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.37-7.26(5H, m), 5.50(1H, q, J=6.9 Hz), 5.25(1H, brs), 3.66(1H, brd, J=10.0 Hz), 2.96 (1H, d, J=6.8 Hz), 2.76-2.69(1H, m), 2.55-2.51(1H, m), 2.18-2.08 (1H, m),1.98-1.84 (2H, m),1.51 (3H, d, J=7.1 Hz),1.65-1.50 (1H, m),1.40 (9H, s).
[參考實施例224]
(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
於氮氣氛圍，室溫下添加1.0M硼烷-THF錯合物於THF之溶液(1.72mL, 1.72mmol)至(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-4-酮基-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(217mg, 0.573mmol)於THF (10mL)之溶液，攪拌14小時後，添加1.0M硼烷-THF錯合物於THF之溶液(0.86mL, 0.86mmol)，將混合物加溫至50℃，攪拌18小時。於此混合物另添加1.0M硼烷-THF錯合物於THF溶液(0.86mL, 0.86mmol)並於50℃攪拌此混合物24小時。冷卻至0℃後，於此混合物添加水(1mL)、EtOH(9mL)及三乙基胺(1mL)，將混合物加溫至80℃，攪拌2小時，並於減壓下餾除溶劑。於此殘餘物中添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。以水及鹽水洗滌分離之有機層，溶液於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下餾除溶劑。殘餘物經矽膠驟管柱色層分析純化(10%乙酸乙酯/己烷)獲得67.3mg呈無色油之標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.29-7.19(5H, m), 5.53(1H, brs),3.22 (1H, q, J=6.8 Hz),3.07 (1H, brd, J=8.8 Hz),2.93 (1H, brd, J=8.7 Hz),2.82-2.71 (1H, m),2.64-2.57 (1H, m), 2.27-2.15(2H, m), 2.09-2.06(2H, m), 1.74-1.67(2H, m),1.55 (9H, s),1.31 (3H, d, J=6.6 Hz).
[參考實施例225]
(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷
於氫氛圍下，室溫下攪拌(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-3-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(63.0mg, 0.173mmol)、10%Pd-C (50wt%, M, 32mg)於甲醇(6mL)之混合物4小時並於40℃攪拌19小時。經過濾移除催化劑後，於減壓下餾除濾液。
MS (ESI)m/z:261 (M+H)+ .
[實施例53]
7-[(1R,5R)-1-胺基-5-氯-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
於45℃攪拌(1R,5R)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(45.0mg, 0.173mmol),6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-二氟硼錯合物(62.3mg, 0.173mmol)及三乙基胺(0.0598mL, 0.433mmol)於二甲基亞碸(3mL)之混合物45小時，於此混合物中添加水(1mL)、EtOH (9mL)及三乙基胺(1mL)。於80℃攪拌此混合物1.5小時，冷卻至室溫後，於減壓下蒸餾溶劑，於殘餘物中添加10%檸檬酸水溶液及乙酸乙酯，經分離之有機層以H2 O及鹽水洗滌，此溶液於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於減壓下餾除溶劑。殘餘物經TLC (5%MeOH/CHCl3 )純化獲得48.0mg之呈黃色油狀物之經N-Boc保護的化合物。添加氫氯酸至此油狀物並於室溫攪拌此混合物30分鐘。以氫氧化鈉水溶液鹼化此混合物至pH12，然後於0℃中和至pH 7.8。以氯仿提取此溶液2次，合併的有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並於減壓下餾除溶劑。殘餘物於減壓下乾燥以獲得33.9mg呈淡黃色固體之標題化合物。
熔點：161-163℃.
1 H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.48(1H,s),7.70 (1H, d, J=14.2 Hz), 5.07-4.85(1H, m), 4.19-4.08(2H, m), 3.92(1H, d, J=11.8 Hz),3.76-3.63(5H, m),2.48-2.41(1H, m),2.30-2.25(1H, m),2.08-1.87(4H, m),1.70-1.51(2H, m),1.19 (1.8H, t, J=7.2 Hz).
分析計算值C21 H22 ClF4 N3 O3 ．0.6EtOH:C, 55.38;H,5.36;N, 8.73;F, 7.89;Cl, 7.36.實測值：C, 55.24, H, 4.91;N, 8.85;F, 8.27;Cl, 6.92.
MS (ESI)m/z:454 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3384, 3075, 2880, 1728, 1621, 1513, 1453,1360, 1318, 1188, 1136, 1120, 1103, 1056cm-1 .
[實施例54]
7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-8-甲基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(7位置：衍生物自光學異構物A)
於參(亞芐基丙酮)二鈀(0)(332mg, 0.363mmol)及4,5-雙(二苯基)膦-9,9-二甲基氧雜蒽(462mg, 0.798mmol)於1,4-二烷(9.06ml)之溶液添加乙基7-溴-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸酯(350mg, 0.906mmol)、6-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷(216mg, 0.906mmol)及碳酸銫(355mg, 1.09mmol)並於氮氣氛圍下90℃攪拌此混合物22 小時。反應混合物以水(80ml)稀釋並以乙酸乙酯提取(90ml)。有機層以飽和氯化鈉水溶液(80ml)洗滌並以無水硫酸鈉鹽乾燥，於減壓下濃縮，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(氯仿-甲醇；100:0→99:1→98:2)獲得淡黃色固體。於冰浴中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(1.50ml)於至此固體於乙醇之溶液(3.32ml)並於室溫下攪拌此混合物14小時，冰浴下於此反應溶液添加1mol/L氫氯酸水溶液並於減壓下濃縮有機層。此水溶液以水(30ml)稀釋並以乙酸乙酯(4Oml)提取，以無水硫酸鈉鹽乾燥有機層並於減壓下濃縮。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(氯仿-甲醇；100:0→99:1→98:2)獲得淡黃色固體。於冰浴中將此固體溶解於濃氫氯酸(1.0ml)並以氯仿洗滌水溶液(25ml×3)。於水溶液層中添加氫氧化鈉飽和溶液以調整pH至12.0並以氫氯酸調整此鹼性水溶液至pH 7.4，此溶液以氯仿提取(120ml×1, 80ml×2)。有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物自乙醇再結晶純化以獲得呈淡黃色固體之標題化合物68.1mg (18%)。
mp:145-149℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.43(1H, d,J =3.2 Hz),7.70 (1H, d,J =14.2 Hz),5.12-4.92 (1H, m),4.29 (1H, d,J =9.2 Hz), 4.12-4.07(1H, m), 3.91-3.88(1H, m),3.24(1H, d,J =9.6 Hz),3.08(1H, d,J =9.2 Hz),2.54(3H, s),2.08-1.97(1H, m),1.92-1.87(1H, m),1.79-1.74(1H, m), 1.65-1.55(1H, m), 1.32-1.19(3H, m), 0.84-0.76(2H, m).
分析計算值for C22 H23 F2 N3 O3 1.5H2 O:C, 59.72;H,5.92;F, 8.59;N, 9.50.
實測值：C, 59.72;H, 5.65;F, 59.08;N, 9.47.
MS (ESI)m/z:416 (M+H)+ .
IR (ATR):2939, 2867, 1719, 1612, 1542, 1507, 1460,1428, 1354, 1314, 1284, 1184, 1136, 1024, 967, 921, 884,806cm-1 .
[實施例55]
7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷-8-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-8-甲基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(7位置：衍生自光學異構物A)
於6-第三丁氧基羰基胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷(290mg, 1.22mmol)於二甲基亞碸(2.42ml)之溶液添加三乙基胺(0.507ml, 3.63mmol)及7-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸(337mg,1.21mmol)並於氮氣氛圍下70℃攪拌此混合物13日，反應溶液以乙酸乙酯稀釋並以10%檸檬酸水溶液(50ml)、水(60ml)、及飽和氯化鈉水溶液(60ml)洗滌。有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(氯仿-甲醇；100:0→99:1→98:2→95:5)獲 得淡黃色固體。於冰浴將此固體溶解於濃氫氯酸(1.0ml)且此水溶液以氯仿洗滌(30ml×5)，添加氫氧化鈉飽和水溶液至水溶液層以調整pH至12.0並以氫氯酸調整此鹼性水溶液至pH 7.4，以氯仿(80ml×4)及10%甲醇-氯仿(80m×1, 50ml×1)提取溶液。以無水硫酸鈉鹽乾燥有機層並於減壓下濃縮。殘餘物自乙醇再結晶純化獲得呈淡黃色固體之標題化合物138mg (29%)。
mp:>254℃ (decomp.).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.42(1H, d,J =3.9 Hz),8.00 (1H, d,J =9.3 Hz),7.14 (1H, d,J =9.0 Hz),5.13-4.94(1H, m).4.32(1H, d,J =10.0 Hz),4.10-4.04(1H, m),3.73(1H, d,J =10.3 Hz),3.23(1H, d,J =10.0 Hz),3.00(1H, d,J =10.3 Hz),2.46 (3H, s),2.04-1.92 (2H, m),1.79-1.73(1H, m),1.66-1.55(1H, m),1.35-1.17(3H, m),0.86-0.77 (2H, m).
分析計算值for C22 H24 FN3 O3 0.25H2 O:C, 65.74;H,6.14;F, 4.73;N, 10.45.
實測值：C, 65.84;H, 6.28;F, 5.00;N, 10.41.
MS (ESI)m/z:398 (M+H)+ .
IR (ATR):3376, 3030, 2989, 2929, 2858, 1703, 1614,1547, 1510, 1450, 1430, 1387, 1354, 1337, 1313, 1295,1266, 1230, 1189, 1177, 1153, 1138, 1090, 1079, 1054,1022, 998, 990, 923cm-1 .
[實施例56]
7-{(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷-3-基}-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-8-甲基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
添加乙基7-溴-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸酯(1.28g, 3.31mmol),(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.2.0]庚烷(693mg, 3.01mmol)及碳酸銫(1.96g, 6.02mmol)至參(亞芐基丙酮)二鈀(0)(414mg, 0.452mmol)及4,5-雙(二苯基)膦-9,9-二甲基氧雜蔥(522mg, 0.902mmol)於1,4-二烷(20.0ml)之溶液並於95℃氮氣氛圍下攪拌此混合物14小時。以水(100ml)稀釋反應混合物並以乙酸乙酯提取(100ml×2)。有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(n-己烷-乙酸乙酯；100:0→95:5→90:10→75:25→5:95→0:100)獲得淡黃色固體。於冰浴中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(5.98ml)至此固體於乙醇之溶液(15.9ml)並於室溫下攪拌此混合物13小時。於冰浴添加1mol/L氫氯酸水溶液(5.98ml)至此反應溶液並於減壓下濃縮有機層，水溶液以水(80ml)稀釋並以乙酸乙酯提取(100ml×1, 80ml×1)，以無水硫酸鈉鹽乾燥有機層並於減壓下濃縮。殘餘 物經矽膠管柱色層分析純化(氯仿-甲醇；100:0→99:1→98:2→97:3→96:4→95:5→94:6→93:7)獲得淡黃色固體。於冰浴中將此固體溶解於濃氫氯酸(3.0ml)並以氯仿洗滌水溶液(40ml×4)。添加氫氧化鈉飽和水溶液至水溶液層以調整pH至12.0且此鹼性水溶液以氫氯酸調整至pH 7.4。以氯仿提取溶液(250ml×4)，有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物自乙醇再結晶純化獲得呈淡黃色固體之標題化合物690mg (56%)。
mp:>272℃ (decomp.).
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 849(1H, d,J =2.2 Hz),7.70 (1H, dd,J =13.2, 4.2 Hz),5.08-4.88 (1H, m),4.12-4.06(1H, m),3.69-3.56(2H, m),3.42-3.39(1H, m),3.21-3.18(1H, m),2.64(3H, d,J =5.1 Hz),2.54-2.39(1H, m),2.31-2.20(1H, m),2.12-1.93(2H, m),1.66-1.56(1H, m),1.32-1.19 (1H, m).
分析計算值for C20 H20 F3 N3 O3 :C, 58.96;H, 4.95;F,13.99;N, 10.31.
實測值：C, 58.76;H, 4.88;F, 14.11;N, 10.28.
MS (ESI)m/z:408 (M+H)+ .
IR (ATR):3089, 2980, 2936, 2862, 2837, 1719, 1614,1544, 1506, 1474, 1454, 1432, 1350, 1318, 1268, 1231,1213, 1181, 1159, 1140, 1093, 1058, 1047, 1021, 1009, 977,962, 930, 898, 864, 837, 805cm-1 .
[實施例57]
7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.0 1,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-8-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲烷磺酸鹽
添加甲烷磺酸(0.316ml, 4.87mmol)至7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-8-甲氧基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(2.24g,4.82mmol)於乙醇之懸浮液(48.2ml)並於室溫下攪拌此混合物15小時，於此反應溶液添加水(5ml)並於減壓下濃縮混合物。於此殘餘物添加2-丙醇(20ml)並於室溫下攪拌此混合物15小時。經過濾收集沉澱固體，以過量2-丙醇洗滌此固體獲得呈淡黃色固體之標題化合物2.41g (95%)。
mp:202-204℃.
1 H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD)δ: 8.39(1H, d,J =2.9 Hz),7.64 (1H, d,J =14.4 Hz),5.09-4.93 (1H, m),4.21 (1H, dd,J =10.0, 2.7 Hz),3.97(1H, dt,J =10.0, 4.6 Hz),3.72 (1H, dd,J =10.6, 2.7 Hz),3.53 (3H, s),3.39 (1H, d,J =10.3 Hz),3.18 (1H, d,J =10.3 Hz),2.83 (3H, s),1.99-1.85(2H, m), 1.73(1H, dd,J =12.2, 8.5 Hz), 1.56-1.46 (1H, m), 1.39-1.23(2H, m), 1.17-1.13(1H, m), 0.79-0.74 (2H, m).
分析計算值for C22 H23 F2 N3 O4 CH4 O3 S 0.5H2 O:C,51.49;H, 5.26;F, 7.08;N, 7.83;S, 5.98.
實測值：C, 51.21;H, 5.20;F, 7.44;N, 7.82;S, 6.00.
MS (ESI)m/z:432 (M+H)+ .
IR (ATR):3412, 2944, 2878, 1694, 1617, 1597, 1536,1513, 1437, 1361, 1330, 1315, 1297, 1273, 1219, 1167,1135, 1109, 1040, 952, 925, 883, 805cm-1 .
[實施例58]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸甲烷磺酸鹽
添加甲烷磺酸(0.695ml, 10.7mmol)至7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸(4.50g, 10.7mmol)於乙醇之懸浮液(90ml)，室溫下攪拌此混合物30分鐘，混合物以水稀釋(20ml)，並於減壓下蒸餾。殘餘物經由於2-丙醇之漿料純化獲得4.96g呈淡黃色粉末之標題化合物。
1 H-NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ:8.48(1H,d,J =2.9Hz),7.72(1H,d,J =13.7Hz), 5.11-4.86(1H,m), 4.15-4.07(1H,m), 3.93-3.81 (1H,m),3.60-3.31 (3H,m),2.82 (3H,s),.62(3H,s),2.16-1.98 (3H,m),1.92-1.55 (4H,m),1.33-1.19(1H,m).
MS( FAB);m/z:422 (M+H)+ .
分析計算值C21 H22 F3 N3 O3 ．CH3 SO3 H．1.75H2 O:C,48.13;H, 5.42;F, 10.38;N, 7.65;S, 5.84.實測值：C, 47.81;H, 5.09;F, 10.43;N, 7.63;S, 5.75.
IR (ATR)v: 3442, 2871, 1709, 1615, 1509, 1432, 1370,1319, 1265, 1161, 1038, 971, 929, 892, 853, 806cm-1 .
[參考實施例226]
(3aS)-1-羥基-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羧酸第三丁基酯
將(3aS,7aS)-1-酮基-2-[(R)-1-苯基乙基]-1,2,3,7a-四氫哌喃并[3,4-c]吡咯-3a-羧酸第三丁基酯(4.0g, 11.6mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(2.95g, 22.0mmol)及四氧化鋨(cat.)之混合物溶解於第三丁醇(20mL)及水(10mL)，於室溫下攪拌3日。以AcOEt稀釋反應混合物並添加10%aq.硫代硫酸鈉鹽。分離各層並以AcOEt提取水溶液層。合併之提取物以飽和aq. NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮，得到暗棕色油狀物(4.4g)。 將此粗製產物(2.6g)溶解於四氫呋喃(60mL)及水(30mL)，添加過碘酸鈉(2.6g)。於室溫下攪拌反應混合物18h，以AcOEt及水稀釋。分離各層並以AcOEt提取水溶液層，合併之提取物以飽和aq. NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇並於0℃逐滴添加四氫呋喃(20mL;17:3)及1N aq. NaOH (5.2mL)，室溫下攪拌此混合物3h，此時之後添加額外的1N aq.NaOH (2.2mL)並攪拌此反應混合物另1h。於真空中移除溶劑且生成的殘餘物被分層於AcOEt及水，提取水溶液層。合併之提取物以飽和aq. NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮。生成的殘餘物經矽膠色層分析純化以50%AcOEt於己烷洗析以獲得呈白色固體之標題化合物(1.10g)。
1 H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ: 7.39-7.25(5H, m), 5.71 (1H, d,J =7.3 Hz),5.66-5.44 (1.2H, m),4.96 (0.2H, d,J =7.3 Hz),4.49 (0.8H, d,J =9.6 Hz),4.25 (0.2H, d,J =9.6 Hz),4.00 (0.2H, d,J =9.2 Hz),3.90 (0.8H, d,J =9.2 Hz),3.64 (0.8H, d,J =7.3 Hz),3.38-3.24 (3H, m),1.54-1.38 (12H, m).
MS (ESI)m/z:348 (M+H)+ .
[參考實施例227]
(3S)-3,4-雙(羥基甲基)-5-酮基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於(3aS)-1-羥基-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羧酸第三丁基酯(350mg, 1.01mmol)於四氫呋喃及乙醇(10mL;4:1)之經冷卻溶液(-20℃)中分部添加硼氫化鈉(38.0mg, 1.00mmol)，於相同溫度下攪拌此混合物5.5h。於真空中濃縮反應混合物並於AcOEt及水收取。分離各層並以AcOEt提取水溶液層。合併之提取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )。並於真空中濃縮。殘餘物經矽膠色層分析純化，以90%AcOEt於己烷洗析，獲得呈無色油之標題化合物(153mg)。
1 H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ:7.38-7.25(5H, m),5.50(1H, q,J =7.0 Hz),4.19-3.80(4H, m),3.40-3.05(5H, m),1.52 (3H, d,J =7.0 Hz),1.40 (9H, s).
MS (ESI)m/z:350 (M+H)+ .
[參考實施例228]
(3aS)-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羧酸第三丁基酯
逐滴添加40%二乙基偶氮二羧酸酯於甲苯(1.06mL,2.33mmol)之溶液至(3S)-3,4-雙(羥基甲基)-5-酮基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(710mg, 2.03mmol)及三苯基膦(450mg, 2.64mmol)於四氫呋喃(10mL)之經冷卻溶液(0℃)中，使反應混合物回暖至室溫並攪拌6h。混合物於真空中濃縮，殘餘物經矽膠色層分析純化，以40%AcOEt於己烷洗析，獲得呈白色固體之標題化合物(435mg)。
1 H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ:7.39-7.25(5H, m),5.48(1H, q,J =7.2 Hz),4.32-4.26(1H, m),4.01(1H, d,J =9.6 Hz),3.97-3.91 (1H, m),3.85 (1H, d,J =9.6 Hz),3.43(1H, d,J =10.1 Hz), 3.37-3.32(1H, m), 3.26(1H, d,J =10.1 Hz),1.54 (3H, d,J =6.9 Hz),1.38 (9H, br s).
MS (ESI)m/z:332 (M+H)+ .
[參考實施例229]
[(3aS)-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基]胺基甲酸第三丁基酯
添加三氟乙酸(8mL)至[(3aS)-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫呋喃并[4,4-c]吡咯-3a-基]胺基甲酸第三丁基酯(820mg, 2.47mmol)於二氯甲烷(8mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物2h，於真空中移除溶劑並抽氣至乾燥，得到白色固體(680mg)。
於0℃添加1,1'-羰基雙-1H-咪唑(480mg, 2.94mmol)至粗製產物(540mg)於乙腈(10ml)之溶液，於相同溫度下攪拌此混合物1h，然後回暖至室溫。將氨氣通入反應混合物30min並於真空中濃縮溶劑。於二氯甲烷收取生成的殘餘物，以1N HCl、飽和aq. NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮獲得白色固體(536mg)。
添加四乙酸鉛(1.73g, 3.90mmol)至此白色固體(536mg)於第三丁醇(20mL)之懸浮液，並加熱此混合物至100℃ 5h。使反應混合物冷卻至室溫，以二乙基醚(200mL)稀釋並添加碳酸氫鈉(3g)。攪拌30min後，濾除沉澱物。於真空中濃縮濾液，於二氯甲烷收取殘餘物，以飽和aq.NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮。獲得呈白色固體之粗製產物(620mg)。
添加三氟乙酸(6ml)至粗製產物(200mg)於二氯甲烷(6mL)之溶液，攪拌反應混合物1h，然後於真空中移除溶劑並抽氣至乾燥。取此至下一步驟。
此材料於甲苯(6mL)之溶液中緩慢添加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁(65%甲苯溶液，690μL，2.3mmol)，加熱此混合物至60℃ 1h。冷卻反應混合物至室溫，然後添加5N aq. NaOH，攪拌1h。分離各層並以甲苯提取水溶液層。合併之提取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮。取此粗製產物(540mg)至下一步驟無須純化。
添加二-第三丁基二碳酸酯(589mg)至粗製產物於二氯甲烷(6mL)之溶液，攪拌此混合物18h，並於真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠色層分析純化，以30%AcOEt於己烷洗析，獲得呈白色固體之標題化合物(150mg)。
1 H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ:7.31-7.21(5H, m),5.00(1H, s),4.09-3.78(3H, m), 3.53(1H, dd,J =8.7, 4.6 Hz),3,27(1H, q,J =6.7 Hz),2.78-2.65(3H, m),2.50-2.36(2H, m),1.42 (9H, s),1.33 (3H, d,J =6.4 Hz).
MS (ESI)m/z:333 (M+H)+
[參考實施例230]
(3aS)-(四氫呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基)胺基甲酸第三丁基酯
將[(3aS)-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基]胺基甲酸第三丁基酯(355mg, 1.06mmol)溶解於二烷(10ml)並添加20%氫氧化鈀催化劑(20wt. %Pd於碳，溼性；cat.)。於40℃氫氛圍下劇烈攪拌混合物24h。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液。於二氯甲烷收取殘餘物，並以1N aq. NaOH及鹽水洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於真空移除溶劑獲得呈無色漿料之粗製標題化合物(243mg)。
MS (ESI)m/z:229 (M+H)+ .
[實施例59]
7-[(3aS)-3a-胺基四氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加(S)-(四氫-2-氧雜-5-氮雜環丙[c]並環戊二烯-3a-基)胺基甲酸第三丁基酯(270mg, 1.18mmol)及三乙基胺 (0.50ml, 3.54mmol)至6,7-二氟-1-[(2S,1R)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-二氟硼錯合物(426mg, 1.18mmol)於二甲基亞碸(6ml)之溶液,並於40℃下攪拌此混合物17h，於真空中濃縮反應溶液，溶解此濃縮物於乙醇及水(9:1)之混合溶液(150ml)。添加三乙基胺(5ml)後，於反流下加熱混合物5h。於減壓下濃縮反應混合物，溶解此濃縮物於AcOEt (100ml×2)，並以10%aq.檸檬酸(100ml)及鹽水(100ml)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並於減壓下餾除溶劑。經矽膠管柱色層分析純化後(3%MeOH於CHCl3 )，於冰浴將獲得之固體溶解於濃氫氯酸(5ml)，水溶液以氯仿洗滌(50mlx3)。添加10mol/L氫氧化鈉水溶液至水溶液層以調整pH至12.0，以氫氯酸調整此鹼性水溶液至pH 7.4。以氯仿提取溶液(100ml×6)且以無水硫酸鈉鹽乾燥合併之提取物，於減壓下餾除溶劑。殘餘物經預備色層分析純化，進一步自乙醇再結晶而純化，隨後，於減壓下乾燥獲得呈淡黃色結晶之標題化合物(220mg)。
mp:201-202℃.
1 H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ:8.76(1H, d,J =1.4 Hz)，7.87(1H, d,J =12.8 Hz),4.92-4.71(1H, m),4.27(1H, dd,J =9.2, 7.3 Hz),3.93-3.57 (11H, m),2.57-2.49 (1H, m),1.68-1.47 (2H, m).
分析值；計算值C20 H21 F2 N3 O5 H2 O:C, 54.67;H, 5.28;N, 9.56;F, 8.65.實測值：C, 54.52;H, 5.18;N, 9.58;F, 8.73.
MS (ESI)m/z:422 (M+H)+ .
IR(ATR)v: 3301, 2974, 2847, 1722, 1614, 1580, 1516,1447, 1403, 1378, 1365, 1355, 1340, 1316, 1289, 1265cm-1 .
[實施例60]
7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸
於參(亞芐基丙酮)二鈀(0)(7.75g, 8.46mmol), 4,5-雙(二苯基)膦-9,9-二甲基氧雜蒽(14.7g, 25.4mmol)、乙基7-溴-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸酯(14.2g, 36.8mmol)及(1R,5S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷(6.90g, 28.2mmol)於1,4-二烷(345ml)之溶液添加碳酸銫(18.4g, 56.5mmol)並於氮氣氛圍110℃下攪拌此混合物23小時。以水(400ml)稀釋反應混合物並以乙酸乙酯提取(600ml×1, 250ml×1)。有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥並於減壓下濃縮。殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(氯仿-甲醇；100:0→99.5:0.5→99.25:0.75→99:1)獲得固體。於冰浴添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(68.2ml)至此固體於乙醇(273ml)之溶液並於室溫下攪拌此混合物1小時。添加乙醇(327 ml)及1mol/L氫氧化鈉水溶液(27.3ml)至此反應溶液並於室溫下攪拌此混合物13小時，於冰浴添加1mol/L氫氯酸水溶液(95.5ml)至此反應溶液並於減壓下濃縮有機層。以水(150ml)稀釋此水溶液並以氯仿提取(250ml×1, 150ml×1)。有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥並於減壓下濃縮，殘餘物經矽膠管柱色層分析純化(n-己烷-乙酸乙酯；100:0→2:I→1:1→1:1.5→1:1.7→1:1.85→1:2→1:5→1:9→0:100)獲得淡黃色固體。於冰浴將此固體溶解於濃氫氯酸(30ml)且水溶液以氯仿洗滌(100ml×5)。添加氫氧化鈉飽和水溶液至水溶液層以調整pH至12.0，添加水(1.81)至此溶液並以氫氯酸調整此鹼性水溶液至pH 7.4.。以氯仿提取溶液(1.51×1, 800ml×1)，有機層以無水硫酸鈉鹽乾燥並於減壓下濃縮，殘餘物自2-丙醇/甲醇=10/1再結晶而純化獲得呈淡黃色固體之標題化合物6.14g (52%)。此化合物之所有光譜數據證明其完整呼應彼等實施例17。
[參考實施例231]
(3aS)-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]-5,6-二氫-4H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羧酸第三丁基酯
於-10℃逐滴添加甲烷磺醯氯(3.13mL, 40.0mmol)至(3aS)-(四氫呋喃井[3,4-c]吡咯-3a-基)羧酸第三丁基酯 (8.80g, 25.0mmol)及三乙基胺(7.8mL)於二氯甲烷(75mL)之溶液並於相同溫度下攪拌此混合物1.5h，然後添加另外的三乙基胺(7.8mL)。加熱此反應混合物至40℃並攪拌5日。冷卻至室溫後，於真空中移除溶劑且殘餘物經矽膠色層分析純化，以AcOEt、己烷及三乙基胺(40:60:0.5)之混合溶液洗析，獲得呈白色固體之標題化合物(2.56g).
1 H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ:7.38-7.25(5H, m), 7.08(1H, s),5.48(1H, q,J =6.9 Hz),503(1H, d,J =9.6 Hz),4.25(1H, d,J =9.6 Hz),3.43(1H, d,J =10.1 Hz),3.26(1H, d,J =10.1 Hz),1.38 (3H, d,J =6.9 Hz),1.30 (9H, s).
MS (ESI)m/z:330 (M+H)+ .
[參考實施例232]
(S)-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫-2-氧雜-5-氮雜環戊[c]並環戊二烯-3a-羧酸第三丁基酯
於-10℃逐滴添加二碘甲烷(1.79mL, 22.3mmol)至二乙基鋅(1M己烷溶液,22.3ml)於二氯甲烷(75mL)之溶液，於相同溫度下攪拌此混合物15min。於-10℃添加(S)-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]-5,6-二氫-4H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羧酸第三丁基酯於二氯甲烷之溶液，於室溫攪拌生成之混合物8h。以10%aq.檸檬酸終止反應混合物，分離各層 並以二氯甲烷提取水溶液層。合併的有機層以飽和aq.NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並於真空濃縮。殘餘物經矽膠色層分析純化，以30%AcOEt於己烷洗析獲得呈白色固體之標題化合物(1.96g)。
1 H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ: 7.38-7.25(5H, m),5.54(1H, q,J =7.0 Hz),4.45(1H, d,J =9.2 Hz),4.24(1H, dd,J =5.5, 2.8 Hz), 4.14(1H, d,J =9.2 Hz), 3.51(1H, d,J =10.1 Hz), 3.40(1H, d,J =10.1 Hz), 1.73-1.67(1H, m), 1.58-1.53(4H, m),1.33 (9H, s).
MS (ESI)m/z:344 (M+H)+
[參考實施例233]
[(S)-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫-2-氧雜-5-氮雜環丙[c]並環戊二烯-3a-基]胺基甲酸第三丁基酯
添加三氟乙酸(8ml)至(S)-6-酮基-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫-2-氧雜-5-氮雜環丙[c]並環戊二烯-3a-羧酸第三丁基酯(880mg, 2.56mmol)於二氯甲烷(7mL)之溶液，室溫下攪拌此混合物2h。於真空中移除溶劑獲得白色固體(800mg)。
於-0℃添加1,1'-羰基雙-1H-咪唑(677mg, 4.18mmol至此白色(800mg)於乙腈之溶液(15ml)，於相同溫度 下攪拌此混合物1h，然後使回暖至室溫。將氨氣通氣打泡反應混合物30min並於真空中濃縮溶劑。於二氯甲烷收取生成的殘餘物，以1N HCl飽和aq. NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮獲得白色固體(750mg)。
添加四乙酸鉛(558mg, 1.26mmol)至此白色固體(120mg)於第三丁醇(5mL)之懸浮液，加熱混合物至100℃5h。使反應混合物冷卻至室溫，以二乙基醚(50mL)稀釋並添加碳酸氫鈉(1g)。攪拌30min後，濾除固體。於真空中移除濾液，於二氯甲烷收取殘餘物，以飽和aq. NaHCO3 及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮，取此粗製產物無須進一步純化。
添加三氟乙酸(6mL)至此粗製產物於二氯甲烷(5mL)之溶液，攪拌反應混合物1b，然後真空中移除溶劑，並抽氣至乾燥。取其至下一步驟。
緩慢添加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁(65%甲苯溶液，600μL, 2.0mmol)至此材料於甲苯(4mL)之溶液，加熱混合物至60℃ 1h。冷卻反應混合物至室溫並添加5N aq.NaOH，然後攪拌1h。分離各層，並以甲苯提取水溶液層，合併之提取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並於真空中濃縮。直接取此粗製產物無須純化。
添加二-第三丁基二碳酸酯(163mg)至粗製產物於二氯甲烷(6mL)之溶液，攪拌此混合物18h，並於真空中移除溶劑。殘餘物經矽膠色層分析純化，以25%AcOEt於己烷洗析，獲得呈白色固體之標題化合物(140mg)。
１ H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ: 7.36-7.19(5H, m), 4.92 (1H, s), 4.20(1H, d,J =9.6 Hz), 3.98-3.85(2H, m), 3.43 (1H, q,J =6.6 Hz), 2.99(1H, d,J =8.7 Hz), 2.81-2.62(3H, m),1.40 (9H, s),1.35 (3H, d,J =6.6 Hz),1.19 (1H, d,J =6.4 Hz),0.91 (1H, t,J =5.7 Hz).
MS (ESI)m/z: 345 (M+H)+ .
[參考實施例234]
(S)-(四氫-2-氧雜-5-氮雜環丙[c]並環戊二烯-3a-基)胺基甲酸第三丁基酯
將[(S)-5-[(R)-1-苯基乙基]四氫-2-氧雜-5-氮雜環丙[c]並環戊二烯-3a-基]胺基甲酸第三丁基酯(480mg, 1.39mmol)溶解於二烷(10ml)並添加20%氫氧化鈀催化劑(20wt. %Pd於碳，濕性；cat.)，於室溫氫氛圍下劇烈攪拌混合物3日。經過濾移除催化劑，於減壓下濃縮此濾液，於二氯甲烷中收取殘餘物，並以1N aq. NaOH及鹽水洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥並於真空中移除溶劑，獲得呈白色固體之粗製標題化合物(280mg)。
MS (ESI)m/z:241 (M+H)+ .
[實施例61]
7-[(3aS)-3a-胺基-5-氮雜-氧雜四氫環並環戊二烯-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸
添加(S)-(四氫-2-氧雜-5-氮雜環丙[c]並環戊二烯-3a-基)胺基甲酸第三丁基酯(250mg, 1.08mmol)及三乙基胺(0.50ml, 3.54mmol)至6,7-二氟-1-[(2S,1R)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸-二氟硼錯合物(361mg, 1.00mmol)於二甲基亞碸(5ml)之溶液，室溫下攪拌此混合物2日。於真空中濃縮反應溶液，將濃縮物溶解於乙醇及水(9:1)之混合溶液(150ml)，添加三乙基胺(5ml)後，於反流下加熱混合物5h，反應混合物於減壓下濃縮，將濃縮物溶解於AcOEt (100ml×2)，並以10%aq.檸檬酸(100ml)及鹽水(100ml)洗滌。有機層於無水硫酸鈉鹽上乾燥，並於減壓下餾除溶劑。經矽膠色層分析(5%MeOH於CHCl3 )純化後，於冰浴中將殘餘物溶解於濃氫氯酸(5ml)，水溶液以氯仿洗滌(50ml×3)。於水溶液層中添加10mol/L氫氧化鈉水溶液調整pH至12.0，此鹼性水溶液以氫氯酸調整至pH 7.4。溶液以氯仿提取(100ml×6)並以無水硫酸鈉鹽乾燥合併之提取物，並於減壓下餾除溶劑。殘餘物經預備色層分析純化，進一步自乙醇再結晶， 於減壓下乾燥獲得呈淡黃色針狀結晶之標題化合物(135mg)。
mp:189-191℃.
1 H-NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ: 8.42(1H, d,J =2.8 Hz),7.71(1Hwd,J =13.8 Hz), 5.13-4.89(1H, m), 4.17-4.01(4H, m),3.94(1H, dd,J =10.5, 2.3 Hz), 3.67(3H, s), 3.64-3.47(3H, m), 1.63-1.37(3H, m), 1.02(1H, dd,J =7.8, 5.5 Hz).
分析值；計算值C21 H21 F2 N3 O5 1.25H2 O:C, 55.32;H, 5.20;N, 9.22;F, 8.33.實測值：C, 55.48;H, 5.12;N, 9.00;F, 8.61.
MS (ESI)m/z:434 (M+H)+ .
IR (ATR)v: 3358, 3076, 2941, 2879, 1721, 1620, 1513,1437, 1367, 1323, 1274cm-1 .
[試驗實施例1]
依據日本化療協會(Japanese Society of Chemotherapy)指定之標準方法測量本發明化合物之抗菌活性，結果以MIC(μg/mL)表示(表2)。
為與本發明化合物之MIC值比較，表2亦顯示WO 02/40478所述之(對照藥品1：下式)7-[3-(R)-(1-胺基環丙基)吡咯啶-1-基]-8-氰基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1,4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸、勒沃弗羅辛(LVFX)、西普弗沙辛(CPFX)及莫西弗(moxifloxacin)(MXFX)之MIC值。
此化合物具體示例於“先前技術”章節所述之 EP-A-343524，其以下式代表之：
具有2個光學異構物之1個作為其7-位置取代基。本發明者們合成下式代表之化合物：
其具有(1S,5R)-1-胺基-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基，為極活性的異構物，作為其7-位置取代基。式365代表之化合物被確認於靜脈投與後之小鼠骨髓微核試驗(micronucleus test)中對微核誘導為陽性。即，此化合物被認為是基因毒性(genotoxic)。又，發現此化合物於靜脈投與後之小鼠光毒性中為光毒性陽性。另一方面，發現為本發明代表性化合物之實施例11所述化合物於上述2試驗中為陰性，即，此化合物被認為是弱基因毒性且無光毒性，因此作為人類係極為安全的。
第1圖顯示參考實施例24獲得之(3S)-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯以X-射線結晶學獲得之ORTEP圖。
第2圖顯示參考實施例24獲得之(3S)-3-(3-羥基-1-丙基)-5-酮基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯之絕對構形。

Claims (25)

  1. 一種下式(I)代表之化合物或其鹽， 其中R1 代表氫原子；R2 代表氫原子；R3 及R4 獨立代表氫原子；R5 代表氫原子或氟原子；R6 及R7 一起與其結合之碳原子形成5-或6-員環形結構，此環形結構代表與吡咯啶環形成稠合環形(雙環)結構之部分結構，此5-或6-員環形結構可含有氧原子作為環構成原子，R5 可為一起與R6 形成3-員稠合環形結構基團之亞甲基；及Q代表下式(II)代表之部分結構： 其中R8 代表1,2-順式-2-鹵代環丙基、環丙基、或6-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基；R9 代表氫原子；R10 代表氫原子；R11 代表氫原子或胺基；X1 代表氟原子或氫原子；A1 代表式(III)代表之部分結構： 其中X2 代表甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、氰基或氯原子，或X2 及R8 一起與其母骨架之連接部份形成Q代表下式代表之部分結構之環形結構： 其中Y0 為甲基或氟甲基，且X1 、R9 、R10 及R11 係如前述定義。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中式(I)代表之化合物為下式代表之化合物： 或下式： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及Q如申請專利範圍第1項之定義。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中式(I)代表之化合物為下式代表之化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及Q如申請專利範圍第1項之定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中式(I)中R6 及R7 一起與其鍵結之碳原子形成的環形結構為含氧原子作為環構成原子之5-或6-員環。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中式(I)中R6 及R7 一起與其鍵結之碳原子形成的環形結構為5-或6-員環且與吡咯啶環稠合形成下式代表之順式-稠合雙環形結構： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及Q如申請專利範圍第1項之定義。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中式(I)中R6 及R7 一起與其鍵結之碳原子形成的環形結構為5-或6-員環且與吡咯啶環稠合形成下式代表之反式-稠合雙環形結構： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及Q如申請專利範圍第1項之定義。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中式(I)中以式(II)代表之部分結構Q中之X1 為氟原子。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中式(III)中之X2 為甲基或甲氧基。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中式(I)中以式(II)代表之部分結構Q中之R8 為1,2-順式-2-鹵代環丙基。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物或其鹽，其中式(I)中以式(II)代表之部分結構Q之R8 的1,2-順式-2-鹵代環丙基為(1R,2S)-2-鹵代環丙基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物或其鹽，其中式(I)中以式(II)代表之部分結構Q之R8 的(IR,2S)-2-鹵代環丙基為(1R,2S)-2-氟環丙基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中式(I)代表之化合物中Q為下式代表之化合物： 其中R9 、R10 、R11 及X1 如申請專利範圍第1項之定義且Y0 為甲基或氟甲基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中式(I)代表之化合物中Q為下式(IV)代表之化合物： 其中R10 及X1 如申請專利範圍第1項之定義且Y0 為甲基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物係具有下式之7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并 [3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸或其鹽：
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物係具有下式之7-[(1R,5S)-1-胺基-5-氟-3-氮雜雙環并[3.3.0]辛烷-3-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸或其鹽：
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物係具有下式之7-[6-胺基-8-氮雜三環并[4.3.0.01,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸或其鹽：
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物係具有下式之7-[(1S,6S)-1-胺基-4-氧雜-8-氮雜雙環并[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸或其鹽：
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中其中該化合物係具有下式之7-[(1S,6S)-1-胺基-8-氮雜-3-氧雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基-1-基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-羧酸或其鹽：
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物係具有下式之7-[(1S,6S)-1-胺基-3-氧雜-8-氮雜雙環并[4,3,0]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基-1-基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸或其鹽：
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物係具有下式之7-[6-胺基-8-氮雜三環并[43.0.01,3 ]壬烷-8-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-基]-1,4-二氫-8-甲基-4-酮基喹啉-3-羧酸或其鹽：
  21. 一種醫藥，其包含如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。
  22. 一種抗菌劑，其包含如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。
  23. 一種感染用治療劑，其包含如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。
  24. 一種如專利範圍第1至20項中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於製造抗菌劑。
  25. 一種如專利範圍第1至20項中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於製造感染用治療劑。
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