BRPI0720771A2 - Composto, droga, agentes antibacteriano e terapêutico para infecções, métodos para tratar doenças e infecções e para produzir uma droga, um agente antibacteriano e um agente terapêutico para infecções, e, uso do composto. - Google Patents

Composto, droga, agentes antibacteriano e terapêutico para infecções, métodos para tratar doenças e infecções e para produzir uma droga, um agente antibacteriano e um agente terapêutico para infecções, e, uso do composto. Download PDF

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BRPI0720771A2
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fluoro
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Hisashi Takahashi
Satoshi Komoriya
Takahiro Kitamura
Takashi Odagiri
Hiroaki Inagaki
Toshifumi Tsuda
Kiyoshi Nakayama
Makoto Takemura
Kenichi Yoshida
Rie Miyauchi
Masatoshi Nagamochi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

I “COMPOSTO, DROGA, AGENTES ANTIBACTERIANO E TERAPÊUTICO PARA INFECÇÕES, MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇAS E INFECÇÕES E PARA PRODUZIR UMA DROGA, UM AGENTE ANTIBACTERIANO E UM AGENTE TERAPÊUTICO PARA INFECÇÕES, E, USO DO COMPOSTO”
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a compostos de quinolona úteis como drogas, drogas veterinárias, drogas de piscicultura, ou conservantes antibacterianos.
Descrição da técnica relacionada
Desde a descoberta da norfloxacina, agentes antibacterianos sintéticos de quinolona (incluindo aqueles apresentando um esqueleto piridobenzoxazina) com atividade antibacteriana e farmacocinética 15 melhoradas foram desenvolvidos a agentes quimioterápicos efetivos para a quase todas as infecções sistêmicas, e muitos deles são usados agora clinicamente (ver Patente Japonesa aberta ao público n° 61-282382 ou Patente Japonesa aberta ao público n° 63-45261 e Clinicai Microbiology and Infection, vol. 11, n° 4, p. 256(2005)).
No entanto, o número de tipos de bactérias apresentando baixa
sensibilidade a agentes antibacterianos sintéticos de quinolona tendeu a aumentar no campo clínico nos anos mais recentes. Por exemplo, aumentou o número de tipos de bactérias resistentes a drogas diferentes de agentes antibacterianos sintéticos de quinolona, que são as assim-chamadas bactérias 25 resistentes a drogas múltiplas, como cocos Gram-positivos incluindo Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus resistente à meticilina: MRSA) e pneumococos (Streptoeoceus pneumonia resistente à penicilina: PRSP) apresentando baixa sensibilidade a antibiótiocos de β-lactama; e enterococos apresentando baixa sensibilidade a agentes antibacterianos de aminoglieosídeo (enterocoeos resistentes à vaneomicina: VRT:) e também apresentando baixa sensibilidade a agentes antibacterianos sintéticos de quinolona. Sabe-se que infecções baclerianas causas por referidas bactérias Gram-posilivas resistentes são geralmente graves (fatais) e intratáveis. Assim, drogas mais eletivas a cocos Gram-posilivos são particularmente desejadas no campo clínico (ver Drugs. vol. 66, n° 6, p. 751(2005)).
Por outro lado, compostos antibacterianos sintéticos de quinolona criados nos anos mais recentes apresentam atividades antibacterianas que sào muito maiores do que aquelas de outros que os precederam (ver Patente Japonesa aberta ao público n° 2-231475 ou Patente Japonesa aberta ao público n° 3-95176). No entanto, muitos desses compostos de quinolona apresentado elevada atividade antibacteriana causam eleitos secundários baseados em seus efeitos fisiológicos e farmacológicos não observados para agentes antibacterianos sintéticos de quinolona precedentes.
Fxemplos dos efeitos secundários de agentes antibacterianos sintéticos de quinolona incluem efeitos secundários convencionalmente reportados, como indução de convulsão por meio do uso em combinação com drogas antiinflamatórias nào-esteróides [NSAIDS, NonSteroidal AntiInfammatory Drugs], ações centrais (distúrbios brandos do sistema nervoso central, como oscilação do caminhar, cefaléia, e insônia, e efeitos secundários serios, como o início de convulsão latal). e fototoxicidade (Iblossensibilidade); bem como efeitos secundários recentemente revelados, como hepatotoxicidade (hepatite alérgica severa), cardioloxicidade (anormalidade elelrocardiográfica induzindo arrilmia fatal, observada como prolongamento QT ou Q'Tc), erupção retardada por droga (erupção cutânea), e anormalidade do nível de glucose no sangue (ver Iliroyuki Kobayasbi (ed.). Clinicai Application of New Quinolone Agenls, lyaku (Medicine and Drug) Journal Co., Ltd.; Drugs, vol. 62, n° 1, p. 13(2002); foxicology Letters, vol. 127, p. 269(2002); Clinicai Infeclious Diseases, vol. 41. p. 1269(2005)); e InleniiUionMl Journal o I'AnlimierobiM 1 Agenls, vol. 23, n° 5, p. 421(2004)). O início clínico da cardiotoxicidade entre referidos efeitos secundários é um problema particular nos anos mais recenles. Reporla-se o proloiigMinento distinto de QT ou QTc e algumas condições graves (anormalidade elelroeardiográlica induzindo arritmia lalal) também sào reportadas para alguns agentes antibaelerianos sinlélieos de quinolona comercialmente obteníveis (como grepafloxacina, esparfloxacina. moxifloxacina, gatifloxacina, e gemifloxacina). Lileilos secundários graves, como o início de liepalile iilérgica severa acompanhando transplante de fígado (trovafloxacina: ver Clinicai Infeclious Diseases, vol. 41, p. 1260(2005)) e anormalidade do nível de glucose no sangue incluindo hipoglicemia Iatal (gatifloxacina: ver International Journal of Antimierobial Agenls. vol. 23. n°
5. p. 421(2004)) também são problemas clínicos. Adicionalmente, reporla-se erupção retardada por droga (erupção cutânea) causada por administração repelida de um agente de quinolona em um ensaio clínico (gatifloxacina: ver Clinicai Infeclious Diseases, vol. 41, p. 1269(2005)). Nesles casos, a administração de alguns agentes antibaelerianos sintéticos de quinolona Ibi limitada, e abandonou-se o desenvolvimento e use como drogas humanas de alguns agentes antibaelerianos sinlélieos de quinolona. Ou seja, observou-se alguns agentes antibacterianos sintéticos de quinolona que apresentam Iorle atividade antibaeteriana. mas que, em termos de efeitos secundários, não são siiIicientemcnte vantajosos como drogas.
Assim, há lima necessidade de agentes anlibaclerianos sinlélieos de quinolona mais seguros para uso como drogas humanas, apresentando apenas baixos efeitos secundários, como indução de convulsão por meio do uso em combinação com drogas antiinllamatórias não-esteróides, ações centrais, e fototoxieidade (Iblossensibilidade) que são convcncionaimenle conhecidos como efeitos secundários; e também eardiotoxicidade, liepatoloxicidade, erupção retardada por droga (erupção cutânea), c anormalidade do nível de glucose no sangue que são problemas clínicos nos anos mais recentes. Portanto, há uma necessidade para o desenvolvimento de compostos conceilualmente diferentes de compostos convencionais que apresentam alta atividade antibacteriana, mas que causam 5 eleitos secundários e, assim, nào podem ser usados como drogas. Ou seja, há uma necessidade para compostos de quinolona apresentando tanto forte atividade antibacteriana e maior segurança (ver The Japanese Journal for llistory of Pharmacy. vol. 38, n°2, p. 161(2003)).
Atividade antibacteriana. Iarmaeocinctica, e segurança de um 10 agente antibacteriano sintético de quinolona sào conhecidos por serem influenciados pela estrutura dos substituintes em cada posição do esqueleto quinolona. em particular, a estrutura do subslituinte na posição 7 (correspondendo à posição 10 do esqueleto piridobenzoxazina) (ver Clinicai Microbiology and lnléclion, vol. 11, n° 4, p. 256(2005). por exemplo).
A particularidade característica dos compostos da presente
invenção é que eles apresentam, na posição 7 do esqucleto-mãe de quinolona, um subslituinte representado pela Ibrmula 1 a setiuir:
Fórmula 1 R5 R4
rHA
r7-7^(N
R1A 2R3
R2
sendo que R1. R2. R\ R1, R\ Ri', e R1 são como definido na
reivindicação I. Ou seja, o subslituinte na posição 7 nos compostos da presente invenção apresenta uma estrutura de amina bicíclica fundida que é formada por meio de fusão do anel pirrolidina com uma estrutura cíclica Iormada tomando-se Rfi e R' em conjunto com os átomos de carbono a que estão liaados, e adicionalmente a estrutura de amina bicíclica fundida apresenta um grupo amino na posição cabeça-de-ponte. Km relação a derivados de quinolona substituídos por um substituinte na posição 7 apresentando uma estrutura do tipo referido, conhece-se os compostos a seguir.
Por exemplo, Palenle Japonesa aberta ao públieo n° 64-56673 descreve um derivado de ácido piridonacarboxilico representado pela Iormula geral 2:
Fórmula 2
10
Y
rxV
COOH
N
i
R
sendo que R representa um grupo alquila inferior, um grupo halogênio alquila inlerior, um grupo alquenila inferior, um grupo cicloalquila. ou um grupo fenila que pode apresentar um substituinte; X representa um átomo de nitrogênio ou C-Λ, sendo que A representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, Y representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio: e Z representa um grupo representado pela fórmula 3 a seguir:
Fórmula 3
N
(R3-CH)n
N
20
R
sendo que Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquiloxicarbonila inferior, ou um grupo acila que pode ser substituído por um átomo de halogênio, dois de R:, R^, R1, e Rs são ligados diretamente ou através de uma cadeia alquila inferior Ibrmando um anel e os demais dois de R:, R^, Ri, c Rs reprcsenlani, cada um. um átomo de hidrogênio; e n representa 0 ou I, desde que R2 £ R;> sejam uma ligação quando csles são ligados entre si. As definições de substituintes e análogos no composto representado pela fórmula 2 não se aplicam aos compostos da presente invenção apesar de se usar os mesmos símbolos. No entanto, a Patente Japonesa aberta ao público n° 64-56673 não revela especificamente um composto de quinolina de acordo com a presente invenção, sendo que R i e na fórmula 3 sào tomados em conjunto para formar um anel com de quatro a sele membros e n ~ 0.
Λ ΠΡ-Α-343524 revela um agente antibaeteriano de ácido piridinocarboxílico representado pela fórmula geral 4;
Fórmula 4
<CH2)n
N-A
W---\-'
R' (CH2)OI-R2
sendo que R| é hidrogênio, hidróxi, CrCi alquila. CVCi alcóxi. oxo, halogênio, ou amino que pode ser opcionalmente substituído por CrCl alquila e/οιι C|-C_| alcanoíla; R2 é azida. hidróxi, C|-C| alcóxi, CrC.j alcoxicarbonila, CrCj alcanoíla, ou amino que pode ser opcionalmente substituído por CVC i alquila e/ou CrC1I alcanoíla; A é uma estrutura de quinolona representada pela fórmula 5 a seguir:
Fórmula 5
O
COOR.
01.1
COOR
Ri é hidrogênio ou um grupo protetor de carbóxi; Rj ê Ci-Cj alquila, CVCs alquenila, CrCs eicloalquila. mono- ou di-fluorolenila. ou um heteroeiclo com cinco ou seis membros que pode ser opcionalmente substituído por halogênio e/ou CVC4 alquila; R3 é hidrogênio, amino, hidróxi, ou CrC., alcóxi; R„ é halogênio; X é Cl I-(C|-Ci alquila), C~CI I2. N-H. ou N5 (C? 1-C1 alquila); Z é CQ ou N; Q é hidrogênio, CrCi alcóxi. halogênio. CrCi alquila, ou ciano; m ê um número inteiro de O ou .1; e n e p sào, cada um, um número inteiro de I a 3. No entanto, como um composto específico relacionado com os compostos da presente invenção, a F.P-A-343524 revela apenas um derivado de ácido quinolonacarboxílieo representado pela fórmula IO 6 a seguir, ou seja. um deriv ado em que m é 0, p é 1, e o substituinte R2 é um grupo amino na posição cabeça-de-ponte da amina bicíclica:
Fórmula 6
COOH
Além disso, a FP-A-343524 não divulga um composto apresentando um grupo halogenociclopropila na posição 1 que é um exemplo típico dos compostos da presente invenção. A estrutura do substituinte na posição 7 é uma configuração (1 R*,5S*) no composto representado como a fórmula 6 como divulgado na FP-A-343524. Este composto é um assimchamado racemizado eis. e a FP-A-343524 não descreve a atividade antibacteriana de um isômero óptico. Adicionalmente, a FP-A-343524 não descreve a segurança do composto revelado. Llm composto estereoquimicamente simples é preferível como uma droga humana em termos de efetividade e segurança. Adicionalmente, o composto representado pela fórmula 6 apresenta uma átomo de flúor na posição 8 do esqueleto de quinolona e, portanto, presume-se que causa Ibtoloxicidade (fotossensibilidade) com alta probabilidade (ver Journal of Antimicrobial Chcmolherapy. vol. 33, p. 683(1994), por exemplo). Ou seja, o composto representado pela fórmula 6 nào é considerado como sendo necessariamente suficiente como uma droga para uso eletivo em humanos, com segurança. Pluropean Journal of Medicinal Chemistry, vol. 26, p. 889 (1991) apenas descrev e o conteúdo de acordo com ϋΡ-Λ-343524.
O WO 95/21163 revela um aaente anlibaeteriano de ácido piridinoearboxílico subsliluído por um grupo amino bicíclico. que é representado pela fórmula 7 a geral:
Fórmula 7
sendo que R| e R2 sào iguais ou diferentes e cada um representa ιιιη átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, ou um grupo protetor de amino, R:, e R.( são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano. um grupo hidróxi. um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo alquila inferior, n representa um número inteiro de O ou I; R5 representa um grupo alquila interior, um grupo alquenila inferior, um grupo eicloalquila inferior, um grupo IeniIa. ou um grupo heleroeíclico (esles podem ser adicionalmente substituídos); Ci representa C-F, sendo que Π representa um álomo de hidrogênio οιι em conjunto com Rs forma uma ligaçào cruzada representada por -S-SF(CI I3)-; T representa C-Z ou um álomo de nitrogênio, sendo que Z representa um átomo de hidrogênio, um álomo de halogênio. um grupo ciano, um grupo alcóxi inferior, um grupo halogênio alcóxi inferior, um grupo alquila inferior, ou um grupo halogênio alquila inferior ou em conjunto com R5 Ibrniii uma ligação cruzada representada por -O-CI IrCM(CM;J-; X representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila inferior, ou um grupo amino que pode ser protegido: e D representa C-Y, sendo que Y representa um átomo de 5 hidrogênio ou um átomo de halogênio. No entanto, em relação aos compostos da presente invenção, como um grupo amino bicíelico 110 substituinte da posição 7 do derivado de quinolona, apenas o substituinte representado pela fórmula 8 a seguir, que é onde R:, e R| são, cada um. um átomo de hidrogênio na fórmula 7 e n é 0. é revelado especificamente:
Fórmula 8 H-N
d>
Adicionalmente, o WO 95/21163 não revela especificamente um derivado de aminopirrolidina substituída fundida (amina bieícliea) que é uma característica da presente invenção, que é onde. 110 composto representado pela fórmula 7. um ou ambos os substituintes R:, e R | na amina bieíclica apresentam um substituinte diferente de um átomo de hidrogênio.
O WO 96/23782 revela um derivado de ácido piridonacarboxílico substituído por Nr(halogenoeiclopropila) representado pela fórmula geral 9:
Fórmula 9
sendo que X1 representa um átomo de halogênio ou um átomo
de hidrogênio, X2 representa um átomo de halogênio, R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo liol, um grupo halogenometila. Lim grupo amino, um grupo alquila, ou um grupo alcóxi, R- representa um substituinte de fórmula 10:
Fórmula 10
.4
sendo que R'1 e R.1, cada uni. representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e n representa um número inteiro de 1 ou 2 ; A representa um grupo de fórmula 11:
Fórmula I 1
N 3
r*
sendo que X' representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio. um grupo ciano, um grupo amino. um grupo alquila, um grupo halogenometila. um grupo alcóxi. ou um grupo hnlogenometóxi: e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo lenila. um grupo aceloxiinetila, um grupo pivaloiloxinietila, um grupo etoxicarbonila, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetila. um grupo 5-indanila. um grupo ftalidinila, um grupo 5-alquil-2-oxo-1, grupo 3-dioxol-4-ilmetila, um grupo 3-acetóxi-2-o\obutila, um grupo alquila, um grupo alcoximetila, ou um grupo lenila. As definições de substituintes e análogos no composto representado pela fórmula 9 não se aplicam aos compostos da presente invenção embora se use os mesmos símbolos. No entanto, em relação aos compostos da presente invenção, como um grupo amino bicíelico no substituinte da posição 7 do derivado de quinolona, apenas o substituinte representado pela fórmula 12 a seguir, ou seja, onde n é 2 na fórmula 10, é rev elado espeeiHcamente: 15
H3N
i>
Adicionalmente, o WO 96/23782 nào revela um derivado de Iamino-3-azabieielo|3.2.0|heptano apresentando um substituinte diferente de um álomo de hidrogênio no anel bieíclieo, que é uma característica dos compostos da presente invenção. A Patente Japonesa aberta ao público n° 8- 225567 revela um derivado de ácido quinolona- ou nallilidona-carboxílico representado pela Ibrmulageral 13:
Fórmula 13
T-Q
Fórmula 14
sendo que Q representa um estrutura quinolona de fórmula 14:
CO-R' X'
CO"R 7.
CO-R2
">11
sendo que X1 representa halogênio ou nilro, X“ representa hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi. melóxi, ou análogos; a e D, cada um, representam N ou C-R' (sendo que R' = íl. F, OCH3. ou análogos); R1 represenla CrCi alquila. CrCfl eicloalquila, ou análogos; R2 representa hidróxi, melóxi, benzilóxi, ou análogos, R0 representa hidrogênio ou CrC;, alquila; e R11 representa hidrogênio, metila. ou CH2I': e T represenla a fórmula 15 a seguir:
Fórmula 15
N—
sendo que B represenla amino, hidróxi. ou análogos; e R(’ represenla hidrogênio ou melila. As definições de substituintes e análogos no eomposto representado pela fórmula 13 nào se aplicam aos compostos da presente invenção embora se use os mesmos símbolos. No entanto, a Patente Japonesa aberta ao público n° 8-225567 só revela um composto representado pela Ibrmula 16 a seguir, como Lim derivado do tipo relerido em que B c um grupo amino.
Fórmula 16
Ct>
Adicionalmente, a Patente Japonesa aberta ao público n° 8- 225567 nào descreve um composto específico relacionado com a presente invenção.
Sumário da invcncào
Assim, um objeto da presente invenção consiste em proporcionar um agenle anlibacleriano sintético de quinolona e um agenle terapêutico para infecções que apresenta atividade antibaeteriana ampla e lbrte para bactérias Gram-positivas. incluindo aquelas apresentando baixa sensibilidade à quinolona, e para bactérias Gram-negativas, e que também apresenta elevada segurança.
Os presentes inventores realizaram pesquisa em compostos apresentando um grupo 3-aminopirrolidinila na posição 7 de compostos de quinolona ou sua posição correspondente (por exemplo, a posição IO de compostos piridobcn/.oxazina). Os inventores verificaram que derivados de quinolona apresentando um substituinte de aminopirrolidinila substituída fundida [são] representados pela fórmula 17 a seguir:
Fórmula J 7 R5 R4 RH-<
N—
R7irk
sondo que subslitiiintes nas posições 3 e 4 no grupo 3- aminopirrolidinila, considerados em conjunto com os átomos dc carbono a que cstao ligados, formam uma estrutura cíclica com dc quatro a sete membros que pode conter uma dupla ligação e pode conter um álomo de oxigênio ou átomo de enxofre, sendo que a estrutura cíclica juntamente com o anel pirrolidina formam uma estrutura cíclica(bicíclica) fundida, têm atividade antibacteriana ampla e forte para bactérias Gram-positivas, notavelmente para cocos Gram-positivos resistentes, como pneumococo resistente a múltiplas drogas, incluindo quinolona. e para bactérias Gramnenativas.
Várias avaliações pré-clínicas revelaram que os compostos de quinolona nào só apresentam referida alta atividade antibacteriana. mas também causam, com apenas baixa probabilidade, efeitos secundários convencionalmente conhecidos de agentes antibacterianos de quinolona. como indução de convulsão e fototoxicidade (fotossensibilidade) e, recentemente, efeitos secundários reportados na clínica, como cardiotoxieidade (prolongamento de QT), anormalidade do nível de glucose no sangue, e erupção retardada por droga. Também Jlcou claro que os compostos dc quinolona apresentam excelente capacidade de absorção oral e de permeabilidade nos órgãos. Listes resultados são um tanto inesperados partindo dos teores divulgados nos documentos de patentes previamente indicados.
Finalmente, os inventores verificaram que compostos de quinolona representados pela fórmula (!) descrita mais adiante e seus hidratos e sais correspondentes são agonies antibacterianos sintéticos de quinolona apresentando excelentes propriedades como drogas, que apresentar elevada atividade antibacteriana e segurança e que também apresentam excelente farmacocinética. Hslas verificações levaram ao complelamento da presente invenção.
Especificamente, a presente invenção proporciona um composto representado pela IbrmuJa (I) a seguir, um sal, ou um hidrato do mesmo:
FcSrmula 18 R5 Ra
rH^
N-Q
t1' \ R
IO sendo que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo
alquila apresentando de I a 6 átomos de carbono, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo carbonila substituído derivado de um aminoácido. um dipeptídio, ou um tripeplídio, o referido grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo 15 que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino. um grupo ciano, um átomo de halogênio. um grupo alquiItio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de I a 6 átomos de carbono, e referido grupo eicloalquila podo apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 20 átomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi, e um átomo de halogênio:
R2 represenla um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, referido grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um álomo do halogênio, um grupo alquillio aproscnlando do I a 6 átomos do carbono, e um grupo alcóxi apresentando do
1 a 6 átomos do carbono, e referido grupo eicloalquila podo apresentar um ou mais subsliluinies selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de I a 6 átomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi. e um álomo de halogênio;
R’ e R1, cada um. representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e referido grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste do um átomo dc halogênio e um grupo alcóxi apresentando de I a 6 átomos de carbono;
R" representa um álomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquimia apresentando do
2 a 6 átomos de carbono, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substiluinte. um grupo LiriIa apresentando de 6 a 10 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, ou um grupo heleroarila que pode apresentar um substiluinte, referido grupo alquila, grupo alquenila, e grupo alquinila pode ser linear ou ramificado, o grupo alquila pode apresentar um ou mais substituinles selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi. um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo alquillio apresentando de I a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de I a 6 átomos de carbono, e o grupo alquenila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um álomo de halogênio e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono,
Ril e R considerados em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados formam uma estrutura cíclica com de quatro a sete membros, sendo que a estrutura cíclica representa uma estrutura parcial que. juntamente com o and pirrolidina, Ibrma estrutura cíclica (bicíclica) fundida, sendo cjiie a estrutura cíclica com dc quatro a sete membros pode conter uma dupla ligação e pode conter um álomo de oxigênio ou álomo de enxofre como um átomo constituinte do anel,
R1 pode ser um metiIeno tomado em conjunto com R(’ para
formar uma porção de estrutura cíclica Iundida com três membros, e o anel formado como descrito acima pode encontrar-se localizado em outra parte da estrutura cíclica (bicíclica) fundida, e referida estrutura cíclica com de quatro a sele membros pode apresentar um ou mais subsliluinies selecionados do 10 grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de I a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substiluinte. um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substiluinte. um grupo alquinila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono que 15 pode apresentar um substiluinte, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substiluinte, um grupo exomelileno que pode apresentar um substiluinte. um grupo espiroalquila que pode apresentar um substituinte, um grupo arila apresentando de 6 a IO átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo heteroarila 20 que pode apresentar um substituinte. um grupo alcoxiimino apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinle, um álomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, e um grupo hidroxiimino;
ou uma cadeia polimelileno com de 2 a 5 átomos de carbono pode ligar-se de modo a Ibrmar um sistema de anel espiroeíelico; e
Q representa uma estrutura parcial representada pela fórmula
(Il) a seguir:
1'órmula 19 COOR10
sendo que Us represenla um grupo alquila apresentando de I a
6 álomos de carbono, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 áiomos de carbono, um grupo alquila substituído por halogênio apresentando dc 1 a 6 álomos de carbono, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de 5 carbono que pode apresentar um substiluinte. um grupo lenila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte, um grupo heleroarila substituído por halogênio que pode apresentar um substiluinte, um grupo alcóxi apresentando de I a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino apresentando de 1 a 6 átomos de carbono;
Ry represenla um álomo de hidrogênio ou um grupo alquillio
apresentando de 1 a 6 álomos de carbono, ou R1 e Rs considerados em conjunto com os álomos a que estào ligados, Iormam uma estrutura cíclica, sendo que referida eslrulura cíclica pode conter átomo de enxolre como um átomo constituinte do anel e pode apresentar um grupo alquila apresentando 15 de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila substituído por halogênio apresentando de 1 a 6 átomos dc carbono como um substiluinte;
R1" representa um álomo de hidrogênio, um grupo lenila, um grupo acetoximetila, um grupo pivaloiloximetila, um grupo eloxicarbonila, um grupo colina, um grupo dimelilaminoelila, um grupo 5-indanila, um grupo 20 italidinila, um grupo 5-alquil-2-oxobulila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 álomos dc carbono, um grupo alcoximelila apresentando de 2 a 7 álomos de carbono, ou um grupo Ienilalquila Ibrmado por um grupo alquileno apresentando de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo lenila;
R11 representa um álomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo liol, um grupo halogenomelila, ou um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e o grupo amino pode apresentar um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste dc um grupo Iormila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 álomos de carbono, e um grupo acila apresentando de 2 a 5 álomos de carbono; X1 represenla um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio;
A1 representa um álomo de nitrogênio ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (III):
Fórmula 20
Y
sendo que X“ represenla um álomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando dc I a 6 álomos de carbono, um grupo ciano, um álomo de halogênio, um grupo melila substituído por halogênio, ou um grupo halogenomelóxi. οιι X2 e Rx considerados em conjunto com sua parle conecliva do esqucleto-mãe Iorniam uma estrutura cíclica, sendo que referida eslrulura cíclica pode contêm um álomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, ou álomo de enxofre como Lim átomo constituinte do anel, e pode ser substituída por um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substiluinte; e
A2 e A'\ cada um, represenla um álomo de nitrogênio ou um Litomo de carbono, e A1. A", A\ Rs e o átomo de carbono a que A“ e A’ são ligados em conjunto representam uma estrutura parcial:
>C=C(-A,-)-N(-Rs)OU uma estrutura parcial:
>N-C(-A'=)=C(-RSK
A presente invenção também proporciona uma droga compreendendo um composto representado pela fórmula (I), um sal. ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo. A presente invençào proporciona adicionalmente um método para tratar doenças compreendendo administrar um composto representado pela fórmula (I), um sal. ou um hidrato do mesmo. A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de um composto representado pela fórmula (I). um sal ou um hidrato do mesmo para a produção de uma droga.
A presente invençào pode proporcionar um agente antibacteriano sintético de quinolona apresentando excelentes propriedades como uma medicina, que apresenta forte ativ idade antibacteriana não só para bactérias Gram-negativas, mas também para cocos Gram-posilivos que apresentam baixa sensibilidade a agentes antibacterianos de quinolona. e apresenta alta segurança e excelente Iarmaeocinetica.
Breve descrição dos desenhos
A FIG. 1 mostra o diagrama ORTF.P obtido por meio de cristalografia de raios-X para t-butil ésler do ácido (3S)-3-(3-hidróxi-lpropil)-5-oxo-l-[( 1 R)-l-leniletir|pirrolidina-3-carboxílico obtido com referência ao Hxemplo de Referência 24,
a FIG. 2 mostra a configuração absoluta de t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-hidróxi-1 -propi 1 )-5-oxo-1.-[(IR.)-1 -IeniIetiIJpirrolidina-3- carboxílico obtido no Fxemplo de Referência 24.
Descrição detalhada das concretizações preferidas
R1 represenla um álomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo earbonila substituído derivado de um aminoáeido, um dipeptídio, ou um tripeptídio. O grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquillio apresentando de i a ó átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos dc carbono, e o grupo eicloalquila pode apresentar um ou mais substiluintes sclccionatlos do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi, e um átomo de halogênio.
R- represenla um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de I a 6 átomos de carbono, ou um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo alquillio apresentando de 1 a 6 álomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de
1 a 6 átomos de carbono. O grupo eicloalquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 álomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi, e um átomo de halogênio.
Quando R1 ou R: é um grupo alquila, o grupo alquila pode ser linear ou ramificado, e é. de preferência, um grupo melila, um grupo etila. um grupo propila, ou um grupo isopropila, mais preferivelmente um grupo melila ou um grupo etila, e ainda mais preferivelmente um grupo metila.
Quando R1 ou R“ é um grupo alquila apresentando um grupo hidróxi, um grupo amino, ou um grupo ciano como um substiluinte, o grupo alquila pode ser um grupo alquila linear ou ramificado apresentando de 1 a 6 átomos de carbono e, de preferência, é substituído pelo substiluinte no álomo de carbono terminal do grupo alquila.
O grupo alquila apresentando um grupo hidróxi é vantajosamente um grupo alquila apresentando até 3 álomos de carbono e é. de preferência, um grupo 2-hidroxielila, um grupo 2-hidroxipropila, ou um grupo 3-hidroxipropila. O grupo alquila apresentando um grupo amino é vantajosamente um grupo alquila apresentando alé 3 álomos de carbono e é, de preferência, um grupo 2-aminoelila. um grupo 2-aminopropila, ou um grupo 3-aminopropila. O grupo alquila apresentando um grupo ciano é Viintajosamenlo Lim grupo alquila apresentando de 2 a 4 álomos de carbono e é. do preferencia, um grupo 2-cianoctila ou Lim grupo 2-ciano-2,2-dimciilelila.
Quando R1 ou R é Lim grupo alquila apresentando um átomo do halogênio como Lim subsiiiuinle, o grLipo alqLiila podo ser 11111 grupo alquila linear ou ramiIlcado apresentando de 1 a 6 átomos de carbono e o átomo de halogênio ê, de preferência, um álomo de flúor. O grupo alquila pode ser substituído por monoflúor ato substituído por perfluoro. Plxomplos vantajosos do grupo alquila substituído por halogênio incluem um grupo monoUuorometila, um grupo dilliioronielila, um grupo IrinuoiOinetila. e um grupo 2, 2, 2-lrifluoroclila.
Quando R1 oli R- é 11111 grupo alquila apresentando um grupo alquiltio ou um grupo alcóxi como 11111 substiluinte, o grupo alquila pode ser linear ou ramificado e a porçào alquila no grupo alquiltio ou grupo alcóxi também podo ser linear ou ramificado. O grupo alquila apresentando um grupo alquillio é, de preferência, um grupo alquiltiomelila, um grupo alquiltioetila. ou um grupo alquiltiopropila, 0 o grupo alquiltio apresenta, de preferência, de 1 a 3 álomos de carbono. Pxeniplos mais preferidos do grupo alquila apresentando um grupo alquillio incluem um grupo metiltiometila. um grupo etiltiometila, e um grupo metillioetila. O grupo alquila apresentando um grupo alcóxi é. do preferência, um grupo alcoximetila, um grupo alcoxietila. ou um grupo alcoxipropila. e o grupo alcóxi apresenta, de preferência, de 1 a
3 álomos de carbono, txemplos mais preferidos do grupo alquila apresentando um grupo alcóxi incluem um grupo metoximeiila, um grupo eloximelila, e um grupo meloxiotila.
I ^
Quando R ou R" é um grupo eicloalquila. o grupo eicloalquila é. de preferência, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobuliki, e, mais preferivelmente, um grupo ciclopropila. O grupo eicloalquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando do 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino. um grupo Tl hidróxi. c um álomo de halogênio. HspcciIicamcnte. o substiluinte é, de preferência, um grupo melila, um grupo etila, um grupo amino, um grupo hidróxi, um álomo de llúor, ou um átomo de cloro.
Uma combinaçào preferida de R1 e R2 é que R1 é selecionado dentre um átomo de hidrogênio, um grupo alquila. um grupo eicloalquila e um grupo carbonila substituído derivado de um aminoácido, um dipeptídio. ou um tripeplídio, e R“ é um hidrogênio. Llma combinaçào mais preferida R1 e R2 é que R1 é selecionado dentre um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo eicloalquila e R2 é um hidrogênio. O grupo alquila é, de preferência, um grupo metiIa ou Lim grupo etila, e. de forma particularmente preferível, um grupo melila. O grupo eicloalquila é, de preferência, um grupo ciclopropila ou Lim grupo cielobulila, e, de forma particularmente preferível, um grupo ciclopropila. IJma combinaçào ainda mais preferida em que. ambos de R1 e R~, são álomos de hidrogênio ou em que. um de R1 e R2 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo meti Ia. um grupo etila, um grupo fluoroetila, ou um grupo ciclopropila.
Um derivado de quinolona. sendo que R1 é um grupo carbonila substituído derivado de um aminoácido, um dipeptídio, ou um tripeplídio e R“ é um átomo de hidrogênio, é iitil como uma pró-droga. Aminoácidos, dipeplídios, ou tripeplídios usados para proporcionar uma pró-droga são aqueles que formam uma ligação peptídica entre um grupo carboxila c o grupo amino a que R1 e R2 são ligados, e formando um composto amina livre após serem clivado in vivo. Hxemplos de grupos carbonila substituídos para proporcionar uma pró-droga do tipo referido incluem grupos carbonila substituídos derivados de aminoácidos, como glicina, alanina, c ácido aspártieo; dipeplídios formados por glicina, alanina, ou asparagina, como glicina-glicina, glicina-alanina. e alanina-alanina; e iripeptídios Iormados por glicina, alanina, ou asparagina, como giicina-giicina-alanina e giicina-alaninaalanina. R'" e R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um álomo de halogênio e um grupo alcóxi apresentando de I a 6 átomos de carbono.
T J
Quando R'1 e R são independentemente um grupo alquila, o grupo alquila pode ser linear ou ramificado, e ê, de preferência, um grupo melila. um grupo etila, um grupo propilu, ou um grupo isopropila. mais preferivelmente um grupo melila ou um grupo etila, e ainda mais
preferivelmente um grupo meti Ia.
í-l· ·
Quando R'1 e R são independentemente um grupo alquila, o
substiluinte pode ser um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi apresentando de I a 6 álomos de carbono. O átomo de halogênio é, de preferência, um álomo de flúor. O grupo alquila pode ser substituído por monolliior até substituído por perfluoro. Exemplos vantajosos do grupo alquila substituído por halogênio incluem um grupo monofluorometila, um grupo d i Iliioroinetil a, e um grupo IriIluoromelila. Exemplos preferidos do grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 álomos de carbono incluem um grupo metoximetila, um grupo etoximelila, e um grupo meloxielila. Quando R1 e R1 são independentemente um grupo alquila substituído, o grupo e, de Ibrma particularmente preferida, um grupo fluoromelila.
■* I
Uma combinaçào preferida de R' e R é aquela em que um de R’ e R1 é um álomo de hidrogênio e o outro é um grupo melila ou um grupo Iiuoromelila. Uma combinação mais preferida de R' e R1 é aquela em que ambos, R'' e R1, sào átomos de hidrogênio.
R'"1 representa um átomo de hidrogênio, um álomo de halogênio. um grupo alquila apresentando de i a ó álomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquimia apresentando de
2 a 6 átomos de carbono, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo arila apresentando de 6 a IO álomos de carbono que pode apresentar um substiluinte. οιι um grupo heteroarila que pode apresentar um substituinte.
Quando R'" é um grupo alquila, um grupo alquenila. ou um grupo alquimia, o grupo pode ser linear ou ramificado. O grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi. um grupo amino. um átomo de halogênio, um grupo alquillio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de
1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquenila pode apresentar um ou mais subsliluinies selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi apresentando de I a 6 álomos de carbono.
Quando R" é um álomo de halou,ênio, o átomo de halouênio é. de preferência, um álomo de Iltior ou um álomo de cloro, e, de Iorma particularmente preferível, um átomo de flúor.
Quando R1 é um grupo alquila apresentando de I a 6 álomos de carbono, o grupo alquila é, de preferência, um grupo meti Ia, um grupo etila, um grupo propila, ou um grupo isopropila. O grupo alquila é mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo elila, e, de forma particularmente preferível, um grupo metila.
O grupo alquila pode apresentar um ou mais subsliluinies selecionados do grupo que consisle de um grupo hidróxi. um grupo amino. um álomo de halogênio, um grupo alquillio apresentando de 1 a 6 álomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 álomos de carbono.
Quando um grupo hidróxi ou um grupo amino é a substituinte no grupo alquila, o substiluinte é, de preferência, no álomo de carbono terminal do grupo alquila. O grupo alquila apresentando um grupo hidróxi é, de preferência, um grupo hidroximelila. um grupo 2-hidroxieliki, um grupo 2- Iiidroxipropila, ou um grupo 3-hidroxipropila. 0 grupo alquila apresentando um grupo amino é. de preferência, um grupo aminomelila. um grupo 2- aminoelila, um grupo 2-aminopropila. ou um grupo 3-aminopropila. O grupo alquila apresentando um grupo hidróxi ou um grupo amino é, de preferência, um grupo melila ou um grupo etila. e. mais preferivelmente, um grupo IiidroximetiJa ou um grupo aminomelila apresentando um grupo hidróxi ou um grupo amino no grupo melila.
Quando o grupo alquila apresenta um átomo de halogênio como um substiluinte, o grupo alquila pode ser 11111 grupo alquila linear ou ramificado apresentando de 1 a 6 álomos de carbono, e é mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila, e, de forma particularmente preferível, um grupo melila. O álomo de halogênio é, de preferência, um álomo de lliior. O grupo alquila pode ser substituído por monoflúor até substituído por pertluoro. Exemplos do grupo alquila substituído por halogênio incluem um grupo ínonolluoromelila, um grupo dilluoromelila. um grupo IriIluoromelila. e um grupo 2,2,2-lrilluoiOclila. LJm grupo monolluoromclila, um grupo difluoromelila, ou um grupo IriJluoromeliIa são particularmente preferidos.
Quando o grupo alquila apresenta um grupo alquiltio ou um grupo alcóxi como um substituinte, o grupo alquila pode ser linear ou rami Ilcado e a porçào alquila no grupo alquillio ou grupo alcóxi também pode ser linear 011 ramificado. O grupo alquila apresentando um grupo alquillio é, de preferência, 11111 grupo alquilliomelila ou um grupo alqtiiItioelila, e o grupo alquillio apresenta, de preferência, 1 ou 2 álomos de carbono. Exemplos mais preferidos do grupo alquila apresentando um grupo alquiltio incluem um grupo metilliomelila, um grupo etiltiomelila, e um grupo metillioelila. Sendo que o grupo alquila apresenta um grupo alcóxi é. de preferência, um grupo aicoximeiiia ou um grupo alcoxietila, e o grupo alcóxi apresenta, de preferência, I ou 2 álomos de carbono. Exemplos mais preferidos do grupo alquila apresentando um grupo alcóxi incluem um grupo metoximetila. um grupo etoximetila. c um grupo metoxietila. Entre estes, um grupo metiItio e um grupo metoximetila sào ainda mais preferidos.
Quando R" é um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, o grupo alcóxi c. de preferência, um grupo alcóxi apresentando de I a 3 átomos de carbono, especificamente, um grupo metóxi ou um grupo elóxi.
Quando R' é um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono, o grupo alquenila contém, de preferência, uma dupla ligação e não há limitações específicas para a posição da dupla ligação. O grupo alquenila é, de preferência, um grupo vinila, um grupo propenila, ou um grupo butenila, e, de forma particularmente preferível, um grupo vinila. por exemplo.
O grupo alquenila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 álomos de carbono.
O átomo de halogênio é, de preferência, um álomo de flúor. Quando o grupo alquenila apresenta um álomo de halogênio como um substituinte, o grupo alquenila é. de preferência, um grupo alquenila apresentando 2 ou 3 álomos de carbono, mais preferivelmente um grupo vinila apresentando um álomo de flúor, e. de lorma particularmente preferível, um grupo Iluorovinil a.
Quando o grupo alquenila apresenta um grupo alcóxi como um substiluinte, o grupo alquenila apresenta, de preferência, 2 ou 3 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquenila apresentando um grupo alcóxi incluem um grupo alcoxivinila e um grupo aleoxipropenila. especilicamente. um grupo meloxivinila e um grupo etoxivinila. Um grupo meloxivinila é pa rl i c UI ar m e nte pre Ie ri d o.
Quando R:^ é um grupo alquimia apresentando de 2 a 6 álomos de carbono, o grupo alquinila contem, de preferência, uma tripla ligação e a tripla ligação pode encontrar-se em qualquer posição. O grupo alquimia é, de preferência, um grupo elinila, um grupo propinila, ou um grupo bulinila. e, de forma particularmente preferível, um grupo etinila.
Quando R' é um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substiluinte, o grupo eicloalquila é, de preferência, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobulila. e, mais preferivelmente, um grupo ciclopropila.
O grupo eicloalquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo lenila, um átomo de halogênio, um grupo amino, e um grupo hidróxi. Especificamente, o substituinte é, de preferência, um grupo metila. um grupo etila, um grupo lenila, um átomo de 'flúor, ou um álomo de cloro, e. mais preferivelmente, um grupo melila ou um átomo de flúor.
Quando R" c um grupo arila apresentando dc 6 a 10 átomos de carbono que pode apresentar um substiluinte ou é um grupo heteroarila que pode apresentar um substituinte, o grupo heteroarila é um anel de cinco membros ou um anel de seis membros, e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados arbitrariamente dentre um álomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e átomo de enxofre, e o grupo arila ou grupo heteroarila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo earboxila, um grupo carbamoíla, um grupo alquila apresentando dc 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 álomos de carbono, um grupo alcoxicarbonila apresentando de 2 a 6 álomos de carbono, e um grupo acila apresentando de 2 a 5 átomos de carbono. O grupo alquila, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonila, ou grupo acila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste dc um álomo de halogênio. um grupo hidróxi, e um grupo alcóxi apresentando de I a 6 álomos de carbono.
O substituinte no grupo arila ou grupo heteroarila é, de preferência, um álomo de halogênio. um grupo amino, um grupo hidróxi. um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 álomos dc carbono, ou um grupo alcoxicarbonila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono.
() átomo de halogênio como um substituinte preferido é, de preferência, um átomo de llúor ou um álomo de cloro, e, mais preferivelmente, um átomo de flúor.
O grupo alquila como um substituinte preferido pode ser um grupo alquila linear ou rami Iicado apresentando de I a 6 álomos de carbono e é por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, ou um grupo l-bulila. e, de preferência, um grupo melila ou um grupo elila. O substituinte no grupo alquila é, de preferência, um álomo de halogênio, e, mais preferivelmente, um átomo de flúor. Txemplos do grupo alquila substituído por halogênio incluem um grupo Iiuorometila c um grupo trifluoromelila.
O grupo alcóxi como um substituinte preferido é, de preferência, um grupo alcóxi apresentando dc 1 a 3 átomos de carbono, especificamente, um grupo metóxi ou um grupo elóxi, e, de Ibrma particularmente preferível, um grupo metóxi. O substiluinte no grupo alcóxi é. de preferência, um átomo de halogênio. e, mais preferivelmente, um átomo de flúor. Hxemplos do grupo alcóxi substituído por halogênio incluem um grupo trilluorometóxi.
O grupo alcoxicarbonila como um substiluinle preferido é. de preferência, um grupo alcoxicarbonila apresentando até 3 álomos de carbono. Hxemplos preferidos do grupo alcoxicarbonila incluem um grupo meloxicarbonila e um grupo etoxicarbonila. O substiluinte no grupo 2C> alcoxicarbonila c. de preferencia, um álomo dc halogênio, e. mais preferivelmente, um álomo de flúor. Fxemplos do grupo alcoxicarbonila subsliluído por halogênio incluem um grupo trifluoromeloxicarbonila.
R(’ c R1 considerados em conjunto com os álomos dc carbono a que estào ligados Ibrmam uma estrutura cíclica de quatro a sete membros, a estrutura cíclica representando uma estrutura parcial que juntamente com o anel pirrolidina Ibrma a estrutura cíclica (bicíclica) fundida. A porção de estrutura cíclica de quatro a sete membros formada desta maneira contêm um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre como um álomo constituinte do anel. Tais aminas cíclicas fundidas são representadas pelas seguintes fórmulas: Fórmula 21
Rs R4 R5 R4 RS R4
ο£_0]Λ
sendo que R1, R~, R’, R1 e R? são como definido na reivindicação I; D1, D2, D1. D4, c D\ cada um, representa um álomo de carbono que pode apresentar um substituinte, um álomo de oxigênio, ou átomo dc enxofre, desde que quando dois ou mais dc D1, D", D’, D4 e são, cada um, um átomo de oxigênio ou álomo de enxofre, nenhum dois adjacentes dos mesmos são. simultaneamente, álomos de oxigênio ou átomos de enxofre, e o átomo de enxofre pode ser um átomo dc enxofre oxidado, como S-O ou S(~0):; Y representa um substiluinte no anel (descrito mais adiante); e n representa um número inteiro de O a 3,
Ri' e R' formam uma estrutura cíclica com de quatro a sele membros quando considerados em conjunto com os átomos de carbono a que estào ligados. Exemplos preferidos da amina cíclica Iundida encontram-se listados como a seguir:
Fórmula 22 R
J i:
10
N
,JiI
^ \
A estrutura cíclica com de quatro a sete membros formadas tomando-se R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados pode conter uma dupla ligação do anel formada como uma estrutura constituinte. Quando a estrutura cíclica contém a dupla ligação como uma estrutura
constituinte, parte de R6 (o átomo de carbono substituído no anel pirrolidina) e R5 podem ser tomados em conjunto para formar uma estrutura parcial de dupla ligação que, em conjunto com R7, forma uma estrutura cíclica com de cinco a sete membros representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 23 η No entanto, a estrutura parcial de dupla ligação e R formam, de preferência, uma estrutura cíclica com de cinco ou seis membros. Exemplos preferidos da amina bicíclica encontram-se listados como a seguir: Fórmula 24
A estrutura cíclica com de quatro a sete membros pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo alquinila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo heterocicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo exometileno que pode apresentar um substituinte, um grupo espiroalquila que pode apresentar um substituinte, um grupo arila apresentando de 6 a 10 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo heteroarila que pode apresentar um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo hidroxiimino, e um grupo alcoxiimino apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte.
O grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte pode ser linear ou ramificado. Exemplos específicos do grupo alquila incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo t-butila, um grupo fluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2,2- 5 trifluoroetila, um grupo t-butila substituído por flúor, um grupo hidroximetila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 2-cianoetila, um grupo metoximetila, e um grupo 2-metoxietila. O grupo alquila é, de preferência, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo fluorometila, um grupo 2- cianoetila, ou um grupo metoximetila.
O grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que
pode apresentar um substituinte pode ser um grupo alcóxi derivado do grupo alquila previamente indicado, e é, de preferência, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 3 átomos de carbono, especificamente, um grupo metóxi ou um grupo etóxi.
0 grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono
que pode apresentar um substituinte contém, de preferência, uma dupla ligação e a posição da dupla ligação não é limitada. O grupo alquenila é, de preferência, um grupo vinila, um grupo propenila, ou um grupo butenila. O substituinte no grupo alquenila é, de preferência, um átomo de halogênio ou 20 um grupo alcóxi, e o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor. Exemplos do grupo alquenila substituído incluem um grupo fluorovinila e um grupo metoxivinila.
O grupo alquinila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte contém, de preferência, uma tripla 25 ligação e a tripla ligação pode ser em qualquer posição. O grupo alquinila é, de preferência, um grupo etinila, um grupo propinila, ou um grupo butinila. De preferência, o grupo alquimia não apresenta um substituinte diferente de um átomo de hidrogênio.
O grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte é, de preferência, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobutila. 0 grupo cicloalquila pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de halogênio, um grupo 5 amino, e um grupo hidróxi. Especificamente, o substituinte é, de preferência, um grupo metila, um grupo etila, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro.
O grupo heterocicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte é, de preferência, um grupo oxetan-3-ila, um grupo tioxetan-3-ila, um grupo tetraidrofuranila, um grupo IO tetraidropiranila, ou um grupo 2,2-dimetil-1,3 -dioxan-4-ila.
O grupo exometileno que pode apresentar um substituinte é, de preferência, um que não apresenta um substituinte diferente de um átomo de hidrogênio. O substituinte diferente de um átomo de hidrogênio é, de preferência, um grupo amino, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metiltio, ou um grupo metóxi.
O grupo espiroalquila que pode apresentar um substituinte é, de preferência, um grupo espirociclopropila ou um grupo espirociclobutila. O grupo espiroalquila é constituído de um componente alicíclico e forma um sistema de anel cíclico espiro. O grupo espirocicloalquila pode ser substituído 20 por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de halogênio, um grupo amino, e um grupo hidróxi. Especificamente, o substituinte é, de preferência, um grupo metila, um grupo etila, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro.
Quando o substituinte na estrutura cíclica com de quatro a sete
membros é um grupo arila apresentando de 6 a 10 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte ou é um grupo heteroarila que pode apresentar um substituinte, o grupo heteroarila é um anel com cinco ou seis membros e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados arbitrariamente de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e átomo de enxofre. O grupo arila ou grupo heteroarila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo 5 carboxila, um grupo carbamoíla, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono, e um grupo acila apresentando de 2 a 5 átomos de carbono (i.e. grupo alquil carbonila de 2 a 5 átomos de carbono). O grupo alquila, grupo alcóxi, grupo 10 alcoxicarbonila, ou grupo acila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono. O substituinte no grupo arila ou grupo heteroarila é, de preferência, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo 15 carboxila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxicarbonila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono. Substituintes particularmente preferidos no grupo arila ou grupo heteroarila incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo fluorometila, 20 um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo metoxicarbonila, e um grupo etoxicarbonila.
Quando o substituinte é um átomo de halogênio, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e, de forma particularmente preferível, um átomo de flúor.
Exemplos preferidos do grupo alcoxiimino apresentando de 1
a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte incluem um grupo metoxiimino e um grupo etoxiimino.
Exemplos preferidos do substituinte previamente indicado incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo fluorometila, um grupo 2-Πuoroctiki, um grupo metoximetila, um grupo eianoelila, um grupo melóxi, um grupo ciclopropila, um grupo espirociclopropila, um grupo lenila, um grupo oxazol, um álomo de flúor, um grupo hidróxi. um grupo hidroxiimino, e um grupo meloxiimino. Ifnlre esles, um grupo melila, um grupo IluoromeliIa, um grupo meloximelila. um grupo melóxi, um álomo de llúor. um grupo eianoelila, e um grupo meloxiimino sào particularmente preleridos.
A cadeia polimelileno que se liga para formar um sistema de anel espirocíclico é. de preferência, um de 2 ou 3 átomos de carbono, e ainda, preferivelmente, um apresentando 2 átomos de carbono.
R' pode ser um grupo metiIeno considerado em conjunto com Rh para Iormar uma estrutura cíclica fundida com três membros, e esta eslrulura cíclica proporciona a estrutura bicíclica fundida formada pela combinaçào de Rh e R1 em um sistema de anel trieíclico. Além disso, o terceiro sistema de anel derivado de R' e Ri' pode localizar-se em outra parte do sistema de anel bicíclico fundido derivado de R(> e R '. Pim outras palavras, o substiluinte bicíclico fundido na posiçào 7 pode tornar-se um sistema de anel iricíclico por meio de incorporação de um anel ciclopropano em qualquer parte da estrutura de anel bicíclico.
Q representa uma estrutura parcial representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 25
COORin
sendo que A: e A’’ , cada um, representa um álomo de >C=C(-A1=)-N(-R8)
ou uma estrutura parcial:
>N-C(-A1=)=C(-R8)
sendo que ">" significa que há duas ligações com um átomo de
nitrogênio ou um átomo de carbono (a seguir, considerados iguais).
Q representa, de preferência, uma estrutura parcial de sistema heterocíclico fundido representado pela fórmula:
Fórmula 26
6 átomos de carbono, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquila substituído por halogênio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de
carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo fenila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte, um grupo heteroarila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino apresentando de 1 a 6 átomos de carbono.
Quando R8 é um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos
,11
ou a fórmula:
Fórmula 27
sendo que R8 representa um grupo alquila apresentando de 1 a de carbono, o grupo alquila pode ser linear ou ramificado. Exemplos específicos do grupo alquila incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo s-butila, e um grupo t-butila. Entre estes, um grupo etila e um grupo t-butila são preferidos.
5 Quando R8 é um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos
de carbono, o grupo alquenila pode ser linear ou ramificado. Exemplos específicos preferidos do grupo alquenila incluem um grupo vinila e um grupo isopropenila.
Quando R8 é um grupo alquila substituído por halogênio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, a porção alquila pode ser linear ou ramificado. Exemplos específicos da porção alquila incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo s-butila, e um grupo t-butila. Entre estes, um grupo etila e um grupo t-butila são preferidos. O substituinte de átomo de halogênio no grupo alquila é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e, mais preferivelmente, um átomo de flúor. Exemplos do grupo alquila substituído por halogênio incluem um grupo fluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 1-fluoroetila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 1, l-dimetil-2-fluoroetila, um grupo 1-metil-l(fluorometil)-2-fluoroetila, e um grupo l,l-(difluorometil)-2-fluoroetila. Entre estes, um grupo 2-fluoroetila e um grupo l,l-dimetil-2-fluoroetila são preferidos.
Quando R8 é um grupo eicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, exemplos do grupo 25 eicloalquila incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, e um grupo ciclopentila. Entre estes, um grupo ciclopropila é preferido. O substituinte no grupo eicloalquila é, de preferência, um átomo de halogênio, um grupo metila, ou um grupo fenila, e, mais preferivelmente, um átomo de halogênio. O átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e, de forma particularmente preferível, um átomo de flúor. O número de substituintes pode ser 1 ou 2, mas é, de preferência, 1. Especificamente, o grupo eicloalquila que pode apresentar um substituinte é, de preferência, um grupo monofluorociclopropila, mais preferivelmente um grupo 1, 2-cis-2- 5 fluorociclopropila, e, de forma particularmente preferível, um grupo (1R,2S)
2-fluorociclopropila.
o
Quando R é um grupo fenila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e, mais preferivelmente, um átomo de 10 flúor. O número de substituintes de átomo de halogênio é, de preferência, 1 ou 2, o substituinte no grupo fenila substituído por halogênio é, de preferência, um grupo amino, um grupo hidróxi, ou um grupo metila. Exemplos do grupo fenila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte incluem um grupo 2-fluorofenila, um grupo 4-fluorofenila, um grupo 2,4-fluorofenila, 15 e um grupo 5-amino-2,4-difluorofenila. Entre estes, um grupo 2,4- difluorofenila e um grupo 5-amino-2,4-difluorofenila são preferidos.
Quando R8 é um grupo heteroarila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte, o grupo heteroarila pode ser um grupo heterocíclico aromático com cinco ou seis membros contendo um ou mais 20 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e um átomo de oxigênio. Um grupo heteroarila do tipo referido é, de preferência, um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio com cinco ou seis membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Exemplos específicos do grupo heteroarila incluem um grupo piridila, um grupo pirimidila, um 25 grupo piridazinila, um grupo imidazzolila, um tiazolila, e um grupo oxazolila. Entre estes, um grupo piridila é preferido. O átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e, mais preferivelmente, um átomo de flúor. O número de átomos de halogênio é, de preferência, 1 ou 2. Exemplos preferidos do substituinte no grupo heteroarila substituído por halogênio incluem um grupo amino, um grupo hidróxi, e um grupo metila. Um grupo heteroarila substituído por halogênio do tipo referido que pode apresentar um substituinte é, de preferência, um grupo 6-amino-3,5- difluoropiridin-2-ila.
Quando R8 é um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de
carbono, o grupo alcóxi é, de preferência, um grupo metóxi.
O
Quando R é um grupo alquilamino apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, o grupo alquilamino é, de preferência, um grupo metilamino.
o
O R previamente indicado é, de preferência, um grupo ciclopropila ou um grupo l,2-cis-2-fluorociclopropila, e, mais preferivelmente, um grupo (lR,2S)-2-fluorociclopropila.
R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquiltio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono. R9 e o R8 previamente indicado podem ser considerados em conjunto com parte do esqueleto-mãe (incluindo 15 o átomo de carbono a que R9 é ligado e A2; a seguir, considerados iguais) para formar uma estrutura cíclica. O anel formado desta maneira pode conter átomo de enxofre como um átomo constituinte do anel, e pode apresentar um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila substituído por halogênio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono como um 20 substituinte. O anel formado aqui pode ser um anel com de quatro a seis membros e pode ser saturado, parcialmente saturado, ou insaturado. A estrutura de anel fundido formada desta maneira pode ser representada pelas fórmulas a seguir:
Fórmula 28 R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo acetoximetila, um grupo pivaloiloximetila, um grupo etoxicarbonila, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetila, um grupo 5-indanila, um grupo ftalidinila, um grupo 5-alquil-2-oxobutila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetila apresentando de 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupo fenilalquila formado por um grupo alquileno apresentando de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenila.
R10 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
R11 representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo tiol, um grupo halogenometila, ou um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono. O grupo amino pode apresentar um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo formila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo acila apresentando de 2 a 5 átomos de carbono.
Quando R11 é um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, o grupo alquila pode ser linear ou ramificado e é, de preferência, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, ou um grupo isopropila, e, de forma particularmente preferível, um grupo metila.
Quando R11 é um grupo halogenometila, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor e o número de átomos de halogênio pode ser de 1 a 3. Quando R11 é um grupo amino, um grupo hidróxi, ou um grupo tiol, o grupo pode ser protegido por um grupo protetor ordinariamente usado.
Exemplos de um grupo protetor do tipo referido incluem grupos alcoxicarbonila (substituídos), como um grupo t-butoxicarbonila e um grupo 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonila, grupos aralquiloxicarbonila (substituído), como um grupo benziloxicarbonila, um grupo p-metoxibenziloxicarbonila, e um grupo p-nitrobenziloxicarbonila, grupos acila (substituídos), como um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo cloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila, e um grupo benzoíla; grupos alquila (substituídos) ou grupos aralquila (substituídos), como um grupo t-butila, um grupo benzila, um grupo p-nitrofenila, um grupo pmetoxibenzila, e um grupo trifenilmetila, éteres (substituídos), como um grupo metoximetila, um grupo t-butoximetila, um grupo tetraidropiranila, e 5 um grupo 2,2,2-tricloroetoximetila; e grupos silila substituídos (alquila e/ou aralquila), como um grupo trimetilsilila, um grupo isopropildimetilsilila, e um grupo t-butildifenilsilila. Um composto apresentando um substituinte protegido por um grupo protetor do tipo referido é particularmente preferível como um intermediário de produção.
Entre os exemplos previamente indicados, R11 é, de
preferência, um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, ou um grupo metila, e, de forma particularmente preferível, um átomo de hidrogênio ou um grupo amino.
X1 representa um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio. O átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e, mais preferivelmente, um átomo de flúor. X1 é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de hidrogênio.
A1 representa um átomo de nitrogênio ou a estrutura parcial representado pela fórmula (III):
Fórmula 29
W
sendo que X representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo metila substituído por halogênio, ou um grupo 25 halogenometóxi, o X2 e o R8 podem ser considerados em conjunto com sua parte conectiva do outro esqueleto-mãe (incluindo o átomo de carbono a que X2 está ligado e A2) para formar uma estrutura cíclica, o anel formado desta maneira pode conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, ou átomo de enxofre como um átomo constituinte do anel, e o anel pode ser substituído por um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte.
Quando A1 é uma estrutura parcial representada pela fórmula
(III) e X é um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, o grupo alquila pode ser linear ou ramificado, e é, de preferência, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, ou um grupo isopropila, mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila, e, ainda mais preferivelmente, um grupo metila.
Quando X2 é um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, o grupo alcóxi pode ser um grupo alcóxi derivado do grupo alquila previamente indicado. O grupo alcóxi é, de preferência, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 3 átomos de carbono, e, de forma particularmente preferível, um grupo metóxi.
Quando X é um átomo de halogênio, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro. Quando o R11 previamente indicado é um átomo de hidrogênio, X2 é, de preferência, um átomo de cloro, quando o R11 é um grupo amino, um grupo hidróxi, ou um grupo metila, X é, de preferência, um átomo de flúor.
Quando X2 é um grupo metila substituído por halogênio, o átomo de halogênio é, de preferência, um átomo de flúor. Exemplos preferidos do grupo metila substituído por halogênio incluem um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, e um grupo trifluorometila.
Quando X2 é um grupo halogenometóxi, o átomo de halogênio
é, de preferência, um átomo de flúor como no caso previamente indicado. Exemplos específicos do grupo halogenometóxi incluem um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, e um grupo trifluorometóxi. Entre estes, um grupo difluorometóxi é mais preferido. Quando A1 é uma estrutura parcial representada pela fórmula (III), X2 e R8 podem formar uma estrutura cíclica incluindo parte do esqueleto quinolona [o átomo de carbono a que X2 é ligado, A2 a que R8 está ligado (sendo que A2 é um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono), e o átomo de carbono do anel do esqueleto a que o átomo de carbono e o A2 estão ligados]. O anel formado aqui é, de preferência, um anel com de cinco a sete membros e pode ser saturado ou insaturado. A estrutura cíclica pode conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, ou átomo de enxofre e pode ser substituído por um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo halogenometila descrito para X2. A estrutura de anel fundida formada desta maneira pode ser representada pelas fórmulas a seguir:
Fórmula 30
Quando A1 é uma estrutura parcial representada pela fórmula
n ^ 2
(III) e o substituinte X não forma uma estrutura cíclica, X é, de preferência, um grupo metila, um grupo etila, um grupo metóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano, ou um átomo de cloro, e, de forma particularmente preferível, um grupo metila, um grupo metóxi, um grupo difluorometóxi, ou um grupo ciano. Um substituinte do tipo referido é particularmente preferido quando A é uma estrutura parcial representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 31
Além disso, um substituinte do tipo referido é mais particularmente preferido quando Q é uma estrutura parcial de esqueleto de ácido 1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-
carboxílico representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 32
Quando A1 é uma estrutura parcial representada pela fórmula
(III) e o substituinte X forma uma estrutura cíclica, forma-se, de preferência, um esqueleto de ácido 2,3-diidro-3-metil(ou fluorometil)-7-oxo-7Hpirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico. Um esqueleto de 3-(S)metilpiridobenzoxazina representado pela
fórmula a seguir (o composto de Y0 é metila) é particularmente preferido: Fórmula 33 O composto da presente invenção é caracterizado por apresentar um substituinte de uma estrutura representada pela fórmula a seguir na posição 7 do esqueleto quinolona (ou sua posição correspondente): Fórmula 34
Especificamente, o substituinte do composto da presente
invenção apresenta um grupo amino na posição correspondente à posição 3 do
grupo pirrolidinila, e o substituinte R7 no átomo de carbono substituído pelo
grupo amino e o substituinte R6 na posição correspondente à posição 4 do
grupo pirrolidinila são considerados em conjunto com os átomos de carbono a
que estão ligados para formar uma estrutura cíclica com de quatro a sete
membros. Ou seja, o substituinte do composto da presente invenção é uma
estrutura aminopirrolidina substituída fundida, em que a estrutura cíclica
juntamente com o anel pirrolidina forma uma estrutura cíclica (bicíclica)
fundida representada pela
fórmula a seguir, em que a estrutura cíclica fundida é substituída por um grupo amino na posição cabeça-de-ponte como a seguir:
Fórmula 35 Adicionalmente, o substituinte do composto da presente invenção apresenta uma estrutura cíclica representada pela fórmula a seguir, em que a estrutura cíclica formada tomando-se os substituintes R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão 5 ligados é um anel com de cinco a seis membros, e R5 e R6 são tomados em conjunto para formar uma estrutura parcial de dupla ligação como a seguir: Fórmula 36
O grupo amino bicíclico contém um átomo de carbono assimétrico e ocorre estereoisomerismo (isomerismo óptico). Este estereoisomerismo será descrito agora. Adicionalmente, há os seguintes dois tipos com relação à posição de cabeça-de-ponte substituída por um grupo amino:
Fórmula 37
Aqui, prefere-se a estrutura a seguir, em que o grupo amino encontra-se na configuração β: Fórmula 38
Adicionalmente, quando os substituintes R5 e R6 não são tomados em conjunto para formar uma dupla ligação, há os seguintes quatro tipos com relação ao átomo de carbono assimétrico substituído por R5:
Fórmula 39
Tipicamente, a estrutura 1 é mais preferida do que a estrutura 2 e a estrutura 3 é mais preferida do que a estrutura 4; no entanto, qual estrutura é preferida depende da estrutura do substituinte R5. Tipicamente, a estrutura 1 é mais preferida do que a estrutura 3 quando os substituintes R6 e R7 formam 10 um anel com quatro membros, e a estrutura 3 é mais preferida do que a estrutura 1 quando os substituintes R6 e R7 formam um anel com seis membros, contudo, que estrutura é preferida depende do tamanho do anel formado pelos substituintes R6 e R7. A presente invenção inclui todos os tipos previamente indicados.
Esqueletos-mães preferidos encontram-se listados abaixo,
considerando-se, como um exemplo, um esqueleto básico de ácido quinolonacarboxílico (ou ácido piridobenzoxazinacarboxílico) apresentando o substituinte previamente indicado na posição 7 (ou sua posição correspondente): Fórmula 40
comi
mm
jcüom ■ f,
.coou f.
COOH ^COOH
SOOU P.
,COOH
H,N
Exemplos preferidos do substituinte na posição 7 (ou sua posição correspondente) encontram-se listados abaixo:
um grupo (lR,5S)-l-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3-ila;
um grupo (lS,5S,6R)-l-amino-6-fluoro-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3-ila; um grupo (lS,5S,6S)-l-amino-6-fluoro-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3-ila;
um grupo (lS,5S)-l-amino-6,6-difluoro-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3-ila;
um grupo (lS,5R,6R)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3-ila;
um grupo (lS,5R,6S)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3-ila;
um grupo (lS,5R,6R)-l-amino-6-fluorometil-3-azabiciclo [3,2,0]heptan-3 -ila;
um grupo (lS,5R,6S)-l-amino-6-fluorometil-3-azabiciclo
[3,2,0]heptan-3-ila;
um grupo espiro[(lS,5S)-l-amino-3-azabiciclo[3,2,0]heptano6,1 '-ciclopropan]-3 -ila,
um grupo (1 S,5R)-1 -amino-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-ila;
um grupo (lS,5S)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-ila; um grupo (IR,5S)-l-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3,OJoctan
3-ila;
um grupo (lR,5R)-l-ammo-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan
3-ila;
um grupo (lS,5R,6S)-l-amino-6-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]
octan-3-ila;
um grupo (lS,5R)-l-amino-6,6-difluoro-3-azabiciclo[3,3,0]
octan-3-ila;
um grupo (1S,5R, 7S)-l-amino-7-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]
octan-3-ila;
um grupo (1S,5R, 7R)-l-amino-7-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]
octan-3-ila;
um grupo (lS,5R)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-3-ila; um grupo (lS,5R)-l-ammo-7-metil-3-azabiciclo[3,3,0]oct-7-
en-3-ila;
um grupo (lS)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-3-ila; um grupo (lS)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-3-
ila;
um grupo (lR,5R)-l-amino-3-oxa-5-azabiciclo[3,3,0]octan-5-
ila;
um grupo (lR,5S)-l-amino-3-oxa-5-azabiciclo[3,3,0]octan-5-
ila;
um grupo (lR,5R)-l-amino-4-oxa-5-azabiciclo[3,3,0]octan-5-
ila;
um grupo (lR,5S)-l-amino-4-oxa-5-azabiciclo[3,3,0]octan-5-
ila;
um grupo 6-amino-8-azatriciclo[4,3,0.01’3]nonan-8-ila;
um grupo (lS,5R)-l-amino-3-azabiciclo[4,3,0]nonan-3-ila;
um grupo (lS.5S)-l-amino-3-azabiciclo[4,3,0]nonan-3-ila; um grupo (lS.5S)-l-amino-3-azabiciclo[4,3,0]non-7-en-3-ila; um grupo (lS,5S)-l-amino-3-azabiciclo[4,3,0]non-8-en-3-ila; um grupo (lS)-l-amino-3-azabiciclo[4,3,0]non-5-en-3-ila;
um grupo (IR, 6S)-l-amino-5-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-
ila;
um grupo (lS,6S)-l-amino-4-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-
ila; e
um grupo (lS,6S)-l-amino-3-oxa-ô-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-
ila.
Fórmula 41 E exemplos ainda mais preferidos do substituinte na posição 7 (ou sua posição correspondente) encontram-se listados abaixo: Fórmula 42
Assim, compostos preferidos da presente invenção são compostos apresentando, cada um, o esqueleto quinolonacarboxílico exemplificado acima substituído pelo substituinte na posição 7 exemplificado 5 acima (uma combinação do esqueleto-mãe exemplificado com o substituinte exemplificado). Nas
fórmulas acima, a configuração da posição 3 (ou sua posição correspondente) substituída por um grupo amino no anel pirrolidina é, de preferência, a configuração β. A configuração absoluta da posição 3 (ou sua posição 10 correspondente) pode ser 3 S ou 3R de acordo com o tipo do substituinte da posição 4. Os compostos da presente invenção são, de preferência, estereoquimicamente simples.
Exemplos preferidos dos compostos da presente invenção, que podem encontrar-se em forma de sais ou hidratos são como a seguir:
ácido 7-[(l S,5R,6R)-1 -amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0] heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 7-[(lS,5R,6S)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]
heptan-3 -il]-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido 7-[(l S,5R,6S)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0] heptan-3-il]-6-fluoro-1-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 10-[(lS,5R,6S)-l-ammo-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0] heptan-3 -il]-9-fluoro-2,3 -diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3 de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico;
ácido 7-[(1 S,5R,6S)-1 -amino-6-fluorometil-3-azabiciclo[3,2,0] heptan-3-il]-6-fluoro-l -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l ,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido 7-[(lS,5R,6S)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo
[3.2.0]heptan-3 -il]-6-fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-8- metil-4-oxoquinolin a-3-carboxílico;
ácido 10-[(lS,5R,6S)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo
[3.2.0]heptan-3-il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3- de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico;
ácido 7- [(1 S,5 S,6R)-1 -amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo
[3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido 7-[( 1S,5S,6R)-1 -amino-3 -azabiciclo-6-fluorobiciclo
[3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8- metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido 10-[(l S,5 S,6R)~ 1 -amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3- de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico;
ácido 7- [(IS, 5 S,6S)-1 -amino-3 -azabiciclo-6-fluorobiciclo
[3.2.0]heptan-3 -il] -6-fluoro-1 -[(1 R,2 S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 7-[(l S,5 S,6S)-1 -amino-3 -azabiciclo-6-fluorobiciclo
[3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8- metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido 10-[(lS,5S,6S)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo[ 3,2,0]heptan-3-il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l, 2, 3- de] [1,4]benzoxazina-6-carboxílico;
ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6- fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico;
ácido 10-[(lR,5S)-l-amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3,3,Ojoctan
3 -il]-9-fluoro-2,3 -diidro-3 -(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l ,2,3-de] [ 1,4] benzoxazina-6-carboxílico;
ácido 7- [(1 R,5 S)-1 -amino-3 -aza-5 -fluorobiciclo[3,3,0]octan-3 il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido 7-[(lR,5S)-1 -amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3,3,0]octan-3- il]-8-ciano-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 7-[(1R,5S)-1 -amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3,3,0]octan-3- il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido 7-[(IR,5S)-1 -amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3,3,0]octan-3- il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3 -carboxílico; ácido 7- [(1 R,5 S)-1 -amino-3 -aza-5-clorobiciclo[3,3,0] octan-3 il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 7-[(lR,5S)-l-amino-3-aza-5-clorobiciclo[3,3,0]octan-3- il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-3~azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-3-il]-6- fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico;
ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-3-il]-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-íluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico;
ácido 7-[(l S)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-3-il]-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico;
ácido 7- [(IS)-1 -amino-3 -azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-3 -il]-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 carboxílico;
ácido 7-[(l S)-l-amino-5-metil-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-3- il]-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 10-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0.01,3]nonan-8-il]-9- fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazina-6- carboxílico;
ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0.013]nonan-8-il]-8-ciano6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxílico;
1 ^
ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0.0 =■ ]nonan-8-il]-6-fluorol-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0.01’3]nonan-8-il]-6-fluoro1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 carboxílico;
ácido 7-[(lS,5S)-l-amino-3-azabiciclo[4,3,0]nonan-3-il]-8- ciano-6-fluoro-1 - [(lR,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 carboxílico;
ácido 7- [(1 S,5S)-1 -amino-3 -azabiciclo[4,3,0]nonan-3 -il]-6- fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico;
ácido 7-[(l S,5 S)-1 -amino-3 -azabiciclo[4,3,0]nonan-3-il]-1 [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico;
ácido 7-[(l S,5S)-l-ammo-3-azabiciclo[4,3,0]nonan-3-il]-6- fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 carboxílico;
ácido 10- [(1 S,5 S)-1 -amino-3 -azabiciclo[4,3,0]nonan-3 -il] -9- fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l, 2, 3-de][l,4]benzoxazina-6- carboxílico;
ácido 7-[(l S,6S)-l-amino-8-aza-3-oxabiciclo[4,3,0]nonan-8- il] -8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 7-[(l S,6S)-l-amino-8-aza-3-oxabiciclo[4,3,0]nonan-8- il]-8-ciano-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 7-[(l S,6S)-l-amino-8-aza-3-oxabiciclo[4,3,0]nonan-8- il]-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina 3 carboxílico;
ácido 7-[( 1 S,6S)- l-amino-8-aza-3-oxabiciclo[4,3,0]nonan-8- il]-6-fluoro-1 - [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3 -carboxílico;
ácido 10-[(lS,6S)-l-amino-8-aza-3-oxa-biciclo[4,3,0]nonan-8- il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3- de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico.
Em seguida, descrever-se-á o substituinte na posição 7 do esqueleto quinolona (ou sua posição correspondente) em relação ao composto da presente invenção. Especificamente, o substituinte apresenta um grupo amino na posição correspondente à posição 3 do grupo pirrolidinila, e o
ιη e
substituinte R no átomo de carbono substituído pelo grupo ammo e o substituinte R6 na posição correspondente à posição 4 do grupo pirrolidinila são considerados em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados para formar uma estrutura cíclica com de quatro a sete membros. Mais especificamente, o substituinte é um derivado de aminopirrolidina substituída fundida, na estrutura cíclica juntamente com o anel pirrolidina forma uma estrutura cíclica (bicíclica) fundida representada pela fórmula a seguir, em que a estrutura cíclica fundida é substituída por um grupo amino na posição cabeça-de-ponte:
Fórmula 43
Adicionalmente, o substituinte é um substituinte de aminopirrolidinila substituída fundida apresentando uma estrutura cíclica representada pela fórmula a seguir, na estrutura cíclica formada tomando-se os substituintes R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados é um anel com cinco ou seis membros, e R3 e R6 são tomados em conjunto para formar uma estrutura parcial de dupla ligação: Fórmula 44
Compostos preferidos da presente invenção, que podem encontrar-se em forma de um sal ou de um hidrato são exemplificados como a seguir:
[1] O composto representado pela fórmula (I) em que ele é um
composto representado pela fórmula a seguir:
Fórmula 45
ou a fórmula a seguir:
Fórmula 46
[2] O composto representado pela fórmula (I) em que ele é um
composto representado pela fórmula a seguir:
Fórmula 47 [3] O composto, em que Q representado pela fórmula (II) no composto representado pela fórmula (I) tem a estrutura representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 48
ou a fórmula a seguir:
Fórmula 49
[4] O composto, em que Q representado pela fórmula (II) no composto representado pela fórmula (I) tem uma estrutura representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 50
[5] O composto, sendo que R1 e R2 na fórmula (I) são, cada um, um átomo de hidrogênio.
[6] O composto, em que um de R1 e R2 na fórmula (I) é um átomo de hidrogênio e o outro é um substituinte selecionado dentre um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo fluoroetila, um grupo
cianoetila, um grupo ciclopropila, e um grupo ciclobutila.
[7] O composto, sendo que R3 e R4 na fórmula (I) são, cada um, um átomo de hidrogênio.
[8] O composto, sendo que R3 na fórmula (I) é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um
grupo etila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo fluorometila, um grupo fluoroetila, um grupo trifluorometila, um grupo metoximetila, um grupo vinila, um grupo etinila, um grupo metóxi, um grupo fenila, ou um grupo oxazol-2-ila.
[9] O composto, em que a estrutura cíclica formada tomando
6 7· ·
se R e R em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de quatro membros que pode ser substituído por um ou mais substituintes.
[10] O composto, em que a estrutura cíclica formada tomando
6 7· *
se R e R em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na
fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros que pode ser substituído por um ou mais substituintes.
[11] O composto, em que a estrutura cíclica formada por tomar R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros contendo uma dupla ligação
como uma estrutura
constituinte que pode ser substituída por um ou mais substituintes.
[12] O composto, em que a estrutura cíclica formada por tomar R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros contendo um átomo de oxigênio como um átomo constituinte que pode ser substituído por um ou mais substituintes.
[13] O composto, em que a estrutura cíclica formada por tomar
6 7
R0 e R' em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros e é fundido com o anel pirrolidina para formar uma estrutura bicíclica fundida em cis representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 51
[14] O composto, em que a estrutura cíclica formada tomandose R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros e é fundido com o anel pirrolidina para formar uma estrutura bicíclica fundida em trans representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 52
[15] O composto, em que na fórmula (I), a estrutura cíclica formada por tomar R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados é um anel com cinco ou seis membros, R5 e R6 são tomados em conjunto para formar uma estrutura parcial de dupla ligação, e a estrutura cíclica resultante é representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 53 [16] O composto, sendo que X1 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[17] O composto, sendo que X1 é um átomo de flúor na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[18] O composto, sendo que A1 é um átomo de nitrogênio na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[19] O composto, sendo que A1 é uma estrutura parcial representada pela fórmula (III) na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[20] O composto, sendo que X2 na fórmula (III) é um grupo metila, um grupo etila, um grupo metóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano, ou um átomo de cloro.
[21] O composto, sendo que X2 na fórmula (III) é um grupo metila ou um grupo metóxi.
[22] O composto, sendo que R8 é um grupo l,2-cis-2- halogenociclopropila na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
o
[23] O composto, sendo que R é um grupo l,2-cis-2- halogenociclopropila estereoquimicamente simples na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[24] O composto, sendo que o grupo l,2-cis-2- halogenociclopropila de R8 é um grupo (lR,2S)-2-halogenociclopropila na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[25] O composto, sendo que o grupo (lR,2S)-2- halogenociclopropila de R8 é um grupo (lR,2S)-2-fluorociclopropila na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[26] O composto, sendo que Q no composto representado pela fórmula (I) é um composto representado pela fórmula a seguir:
Fórmula 54
sendo que Y0 é um grupo metila ou um grupo fluorometila.
[27] O composto, sendo que R9 é um átomo de hidrogênio na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[28] O composto, sendo que Q no composto representado pela fórmula (I) é um composto representado pela seguinte fórmula (IV):
Fórmula 55
sendo que Y0 é um grupo metila ou um grupo fluorometila.
[29] O composto, sendo que Y0 na fórmula (IV) é um grupo metila.
[30] O composto, sendo que R10 é um átomo de hidrogênio na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
[31] O composto, sendo que o composto representado pela fórmula (I) é um composto estereomericamente simples.
Síntese de um composto de pirrolidina necessário para introduzir o substituinte no esqueleto-mãe de quinolona será descrita abaixo. Há vários métodos possíveis para sintetizar o derivado de aminopirrolidina substituída fundida. Vários exemplos de métodos sintéticos representativos realizados pelos presentes inventores serão resumidos abaixo (os detalhes são descritos em exemplos de referência na seção de "Exemplos"). No entanto, o método para sintetizar o derivado de aminopirrolidina substituída fundida da presente invenção não se limita aos mesmos.
Os presentes inventores sintetizaram um importante intermediário sintético usando a reação de cicloadição 1,3-dipolar representada pelo esquema a seguir, com um composto não-cíclico ou cíclico α,β-insaturado substituído por grupo removedor de elétrons β e uma 10 azometina ilidae como elementos reativos, e derivados de aminopirrolidina substituída fundida sintetizados por meio de etapas de reação apropriadas: Fórmula 56
/’ Ie emeA-4-«’· f
=X H2N
' Je ' . Rl
WG R” R Iq * R5^sA-R4
Neste esquema, EWG é um grupo removedor de elétron; PG é um grupo protetor de amino; R31, R41, R51, R61, e R71 são, cada um, um átomo de hidrogênio ou um substituinte apropriado para o intermediário; e R35 R4,
6 V
R , R , R , Y, e n são como definido acima.
O composto ,β-insaturado substituído por grupo removedor de elétron β usado nesta reação pode ser cíclico ou não-cíclico. Os derivados de pirrolidina bicíclicos podem ser sintetizados a partir de compostos cíclicos em 20 uma só etapa. Compostos não-cíclicos podem ser convertidos aos derivados de pirrolidina bicíclicos submetendo-se um intermediário sintético apropriado a uma reação de fechamento de anel ou ciclização apropriada, como reação de formação de ligação carbono-carbono ou reação de formação de ligação de carbono-O- (ou enxofre) por meio de reação nucleofílica de um carbânion; reação de formação de 25 anel éter (ou tioéter) por meio de reação de Mitsunobu intramolecular; esterifícação cíclica ou amidação cíclica que é denominada reação de formação de lactona ou lactama; reação de fechamento de anel por condensação intramolecular, como condensação de aldol, condensação de Dieckmann, condensação de aciloína, condensação de Wittig, ou reação de metátese por 5 fechamento de anel (RCM, ring closing metathesis) - reação de Reformatsky; reação de Diels-Alder; reação de ciclização de acoplamento por desoxigenação, como reação de McMurry; reação de ciclização de radical; reação de fechamento de anel acoplamento usando um complexo de metal; ou reação de fotociclização.
Adicionalmente, o grupo removedor de elétron (EWG, electron-withdrawing group) no composto α,β-insaturado substituído por grupo removedor de elétron β usado na reação acima pode ser convertido a um grupo amino ou um grupo amino protegido por um grupo protetor apropriado em uma ou várias etapas. Exemplos de um grupo do tipo referido incluem um grupo éster, um grupo ciano, um grupo acila, um grupo carbamoíla, um grupo carboxila, e um grupo nitro. O grupo éster ou grupo ciano pode ser convertido a um derivado de amina por meio de reação de rearranjo de Curtius após conversão ao grupo carboxílico (ácido carboxílico) por meio de hidrólise. O grupo ciano ou grupo carboxílico pode ser convertido a um derivado de amina por meio de reação de rearranjo de Hofmann após conversão a um grupo carbamoíla. O grupo acila pode ser convertido em um derivado de amina por meio de reação de rearranjo de Beckmann ou análogos após conversão a um grupo hidroxiimino. O grupo nitro pode ser convertido a um derivado de amina por meio de redução.
Por outro lado, a azometina ilida usada como um elemento 25 reativo nesta reação pode ser produzida adicionando-se uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético ou uma quantidade catalítica de fluoreto de prata a N-benzil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina como um reagente, por exemplo [ver Journal of Organic Chemistry, vol. 52, n° 2, p.235 (1987)]. PG na azometina ilida na fórmula reacional acima representa um grupo protetor de amino apropriado. O grupo protetor é um grupo benzila no reagente previamente indicado para produzir a azometina ilida, mas pode ser um grupo 1-feniletila opticamente ativo como um exemplo preferido. O grupo protetor (GP) de amino e um grupo protetor de amino produzido por meio de 5 conversão do grupo removedor de elétron em uma etapa posterior pode ser igual ou diferente; os grupos protetores podem ser selecionados apropriadamente a partir de grupos protetores geralmente usados para um grupo amino desde que não afetem a reação, por exemplo, que não inibam cada etapa de reação, e podem ser facilmente desprotegidos mais tarde.
Em seguida, descreve-se a síntese de uma substância
opticamente ativa. Uma substância opticamente ativa pode ser sintetizada por meio de resolução óptica de um intermediário apropriado, por exemplo. Exemplos específicos da resolução óptica incluem resolução de HPLC usando uma coluna quiral e cristalização preferencial de sal de diastereômero para um 15 intermediário apropriado; e um método de ligar um elemento quiral a um intermediário apropriado para converter o intermediário a diaesterômeros, depois separar os diaesterômeros usando uma técnica de separação apropriada, como cromatografia em sílica-gel, e remover o elemento quiral para converter o diastereômero a uma substância opticamente ativa. Uma 20 substância opticamente ativa também pode ser sintetizada a partir de um bloco construtivo quiral como um material de partida. Especificamente, um produto de cicloadição química opticamente ativo pode ser obtido por meio de reação de cicloadição 1,3-dipolar enanciosseletiva usando um dipolarófilo apresentando um elemento assimétrico (por exemplo, um grupo funcional 25 assimétrico, como um grupo 1-metila, um grupo (2'S)-bomano-10,2-sultama, ou a grupo (S)-4-benzil-2-oxazolidinona); reação de cicloadição 1,3-dipolar enanciosseletiva usando uma azometina ilida apresentando um elemento assimétrico (por exemplo, um grupo (IR)-1-feniletila) na molécula; ou reação de cicloadição 1,3-dipolar diaestereosseletiva usando tanto um dipolarófilo assimétrico e uma azometina ilida assimétrica [ver Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1, p. 1076 (2002)]. Adicionalmente, é possível obter um produto de cicloadição química 1,3-dipolar assimétrico usando um complexo de metal assimétrico ou sal como um catalisador [ver Angewandte Chemie International Edition, vol. 44, p.6272(2005)].
realizada pelos presentes inventores usando, como uma reação-chave, reação de cicloadição 1,3-dipolar com um composto α,β-insaturado substituído por grupo removedor de elétron β e uma azometina ilida como elementos reativos serão descritos mais especificamente tomando a síntese de um derivado de 1- amino-3-azabiciclo[3,3,0]octana como um exemplo:
Fórmula 57
A síntese de derivados de aminopirrolidina substituída fundida
COORe Etapa 3- H
COOH Etapa 4'
Cta
Cbz
NHBoe
W-eto No esquema acima, Boc representa um grupo tbutoxicarbonila e Cbz representa um grupo benziloxicarbonila, desde que estes substituintes possam ser grupos protetores iguais ou diferentes geralmente usados para um grupo amino; e R12 representa um grupo alquila 5 apresentando de 1 a 6 átomos de carbono.
A etapa 1 é uma etapa de sintetizar um derivado de 1- alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3,3 ,OJoctano que é um derivado de pirrolidina substituída fundida usando reação de cicloadição 1,3-dipolar com um 1- ciclopenteno-1-éster e uma azometina ilida como elementos reativos. O 10 elemento reativo de azometina ilida é produzido adicionando-se uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético ou uma quantidade catalítica de fluoreto de prata a N-benzil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina como um reagente, por exemplo, como descrito acima. O solvente de reação pode ser qualquer solvente que não inibe a produção da azometina ilida e reação de 15 cicloadição 1,3-dipolar, mas é, de preferência, diclorometano ou 1,2- dicloroetano. A reação pode ser realizada a -20°C até a temperatura de refluxo do solvente, mas, de preferência, à temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente.
A etapa 2 é uma etapa de converter o grupo benzila na posição 20 3 do anel 3-azabiciclo[3,3,0]octana a um grupo protetor. Esta etapa é realizada para facilmente extrair, isolar, e purificar o derivado de ácido carboxílico produzido após hidrólise do éster na posição 1 (sem conversão do grupo benzila, um derivado de aminoácido é formado e isolamento e purificação pode ser difícil). O grupo protetor na posição 3 é, de preferência, 25 um grupo protetor que pode ser geralmente diferenciado na etapa de desproteção a partir do grupo protetor para o grupo amino na posição 1 produzido após conversão do ácido carboxílico na posição 1, mas pode ser igual ao grupo protetor para o grupo amino na posição I. O grupo protetor na posição 3 é, de preferência, um grupo benziloxicarbonila ou um grupo tbutoxicarbonila, e, de forma particularmente preferível, um grupo benziloxicarbonila. A reação de benziloxicarbonilação é realizada usualmente por meio de conversão direta por meio de reação de von Braun usando cloroformiato de benzila em um solvente, como diclorometano, ou reagindo 5 cloroformiato de benzila em um solvente apropriado na presença de uma base após hidrogenólise catalítica usando um catalisador, como paládio-carbono.
A etapa 3 é uma etapa de hidrolisar o éster na reposição do anel 3-azabiciclo[3,3,0]octana. O éster é um alquil éster apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e, de preferência, um metil éster, etil éster, ou t-butil éster. A reação de hidrólise pode ser realizada por meio de um método comum usando uma base ou um ácido que não afeta o grupo protetor na posição 3 na hidrólise de um metil éster ou etil éster, o éster é reagido com uma solução alcalina, como uma solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio, ou solução de hidróxido de bário em etanol ou água, depois tomada ácida com um ácido apropriado que não afeta o grupo protetor na posição 3, e isolado e purificado. O t-butil éster é hidrolisado em um solvente apropriado em que o éster pode ser dissolvido em condições ácidas ou na presença de um catalisador ácido. Ácidos preferidos incluem ácido clorídrico, ácido formico, ácido acético, ácido trifluoroacético, e ácido ptoluenossulfônico.
A etapa 4 é uma etapa de converter o ácido carboxílico na posição 1 do anel 3-azabiciclo[3,3,0]octana a uma amina. Esta etapa é realizada usualmente por meio de reação de rearranjo a partir de ácido carboxílico a uma amina. Por exemplo, quando a reação de rearranjo é reação 25 de rearranjo de Curtius, o ácido carboxílico é convertido a uma azida ácida em um solvente apropriado, como tolueno, usando um reagente, como azida de sódio, trimetilsilil azida, ou difenilfosforil azida (DPPA), a solução de reação é então aquecida formando um isocianato, e o isocianato é convertida a uma amina por meio de hidrólise usando-se ácido clorídrico ou análogos. A Etapa 5 é uma etapa de proteger o grupo amino na posição 1 do anel l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]octana; contudo, as etapas subsequentes podem ser realizadas sem esta proteção. O grupo protetor para o grupo amino na posição 1 pode ser um grupo protetor de amino comumente usado, mas é, 5 de preferência, um grupo protetor que pode ser diferenciado do grupo protetor da posição 3 na etapa de desproteção. Exemplos específicos do grupo protetor incluem um grupo t-butoxicarbonila, um grupo acetila, e um grupo trifluoroacetila. Os presentes inventores selecionaram um grupo tbutoxicarbonila.
Etapas 4 e 5 podem ser realizadas em uma etapa por meio de
reação de rearranjo usando-se um solvente apropriado. Por exemplo, um derivado de l-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3,3,0]octana pode ser preparado por meio de reação de rearranjo de Curtius usando-se difenilfosforil azida (DPPA) em álcool de t-butila.
A Etapa 6 é uma etapa de resolução óptica do derivado de 1-
amino-3-azabiciclo[3,3,0]octana. Esta etapa pode ser realizada por meio de resolução de HPLC usando-se uma coluna quiral apropriada. Como um resultado desta resolução óptica verificou-se que um derivado de ácido quinolonacarboxílico derivado do enanciômero resultante do derivado de 1- 20 amino-3-azabiciclo[3,3,Ojoctana apresentando uma rotação óptica positiva é superior em termos de atividade antibacteriana a um derivado de ácido quinolonacarboxílico derivado do enanciômero resultante apresentando uma rotação óptica negativa (ver a seção de "Exemplos"). Os presentes inventores selecionaram um grupo t-butoxicarbonila como o grupo protetor para o grupo 25 amino da posição 1; contudo, é possível realizar resolução óptica mesmo quando o grupo amino da posição 1 não é protegido ou é protegido por um grupo protetor diferente de um grupo t-butoxicarbonila. Por exemplo, quando
o grupo amino da posição 1 não é protegido ou é protegido por um grupo protetor, como um grupo benzila ou um grupo t-butila (o grupo amino protegido é básico, neste caso), também é possível realizar um método de converter um ácido opticamente ativo apropriado a um sal de diastereômero e, de preferência, cristalizar o sal de diastereômero, adicionalmente à resolução óptica por HPLC usando uma coluna quiral apropriada. Neste caso, um 5 derivado de 1-amino-3-azabiciclo[3,3,OJoctana opticamente ativo pode ser obtido convertendo-se o sal de diastereômero preferivelmente cristalizado a uma base livre. Adicionalmente, quando o grupo amino da posição 1 não é protegido, é possível usar um método de ligar um elemento quiral para converter o derivado a diastereômeros, depois separar os diastereômeros 10 usando uma técnica de separação apropriada, como cromatografia em sílicagel, e remover o elemento quiral para converter o diastereômero a uma substância opticamente ativa.
Os presentes inventores descreveram um método de resolução óptica específico nesta etapa; contudo, quando um intermediário sintético apropriado pode ser separado opticamente, o intermediário pode ser selecionado apropriadamente e separado opticamente como descrito acima.
A Etapa 7 é uma etapa de desproteção da posição 3 do derivado de 1-amino-3-azabiciclo [3,3 ,OJ octana. A reação de desproteção pode ser realizada em quaisquer condições que não alteram outros grupo funcionais 20 e a configuração. Assim, como o grupo protetor na posição 1, em relação ao composto da presente invenção, é um grupo benziloxicarbonila, a reação de desproteção é realizada em condições de desproteção comumente usadas, por exemplo, em condições em que se usa um catalisador, como paládio-carbono, ou por meio de reação de hidrogenólise catalítica usando-se formiato de 25 amônio em um solvente polar aprótico. Quando o derivado de 3- azabiciclo[3,3,OJoctana apresenta uma ligação carbono-carbono insaturada na molécula, a desproteção precisa ser realizada com a manutenção da ligação carbono-carbono insaturada. Assim, como o grupo protetor da posição 3 em relação ao composto da presente invenção é um grupo benziloxicarbonila, a desproteção pode ser realizada com a ligação carbono-carbono insaturada mantida no anel 3-azabiciclo[3,3,1OJoctana em fortes condições ácidas (por exemplo, ácido bromídrico-ácido acético, ácido trifluoroacético, ou ácido trifluorometanossulfônico-ácido trifluoroacético), por meio do uso de sódio5 amônia líquida (condições de redução de Birch), ou por meio do uso de hidróxido de bário, por exemplo.
Adicionalmente, o derivado de aminopirrolidina substituída fundida que é o composto da presente invenção pode ser sintetizado de um derivado de pirrolidina quiral como um material de partida. Os seguintes intermediários sintéticos usados na síntese empregando-se um assim-chamado bloco construtivo quiral, por exemplo.
Os derivados de pirrolidina quiral que podem ser usados como intermediários não são limitados aos compostos a seguir.
Fórmula 58
COOU -BOttHII cmMm · ■ HQ. COOMe , \ f
~®· W 0 H
[Journal of Medicinal Chemistry, vol. 30, n° 10, p.1171
(1987); WO 94/14794; Tetrahedron, vol. 61, n° 23, p.5465 (2005); Tetrahedron Asymmetry, vol. 15, n° 20, p.3249 (2004)]
Referidos derivados de pirrolidina quiral podem ser convertidos aos derivados de pirrolidina bicíclicos que são os compostos da 20 presente invenção em um número apropriado de etapas. Por exemplo, os derivados de pirrolidina quiral podem ser convertidos aos derivados de aminopirrolidina substituída fundida por meio de introdução de substituintes apropriados nas posição 3 e 4 no anel pirrolidina, depois realizar reação de homologação apropriada ou conversão de grupo funcional, e realizar reação 25 de ciclização (fechamento de anel). Exemplos de reações de ciclização (fechamento de anel) para um intermediário sintético apropriado que é uma etapa importante para esta conversão incluem reação de formação de ligação carbono-carbono ou reação de formação carbono-oxigênio (ou enxofre) por meio de reação nucleofílica de um carbânion; reação de formação de anel éter 5 (ou tioéter) por meio de reação de Mitsunobu intramolecular; esterificação cíclica ou amidação cíclica que é denominada reação de formação de lactama ou lactona; reação de fechamento de anel por condensação intramolecular, como condensação de aldol, condensação de Dieckmann, condensação de aciloína, condensação de Wittig, ou reação de Reformatsky; reação de 10 ciclização por acoplamento desoxigenação, como reação de McMurry; reação de metátese por fechamento de anel (RCM); reação de Diels-Alder; reação de ciclização de radical; reação de acoplamento fechamento de anel usando um complexo de metal; e reação de fotociclização.
A síntese de derivados de aminopirrolidina substituída fundida realizada pelos presentes inventores usando um derivado de pirrolidina quiral como um importante intermediário será descrita mais especificamente considerando a síntese de um derivado de (lS,5R)-l-amino-3- azabiciclo[3,3,0]octana como um exemplo. Os presentes inventores selecionaram um grupo t-butoxicarbonila como o grupo protetor para a porção de amina de reposição; no entanto, o grupo protetor para o grupo amino da posição 1 pode ser um grupo protetor diferente de um grupo t-butoxicarbonila que não afeta, por exemplo, não inibe cada etapa de reação e pode ser facilmente desprotegido, e o grupo protetor pode ser o mesmo que o grupo protetor da posição 3. No caso a seguir, o grupo protetor da posição 1 é um grupo (IR)-1 -feniletila group:
Fórmula 59 EUpa Ii Η'ή—I*'COOH EtapaIS H--JMfNH2
CTsIf Ι> Il
Etapa 14
Fh
Etapa
Etapa 16 M Λ—f· ΝΗΒΟβ
I"
10
No esquema acima, Boc representa um grupo tbutoxicarbonila.
A Etapa 8 é uma etapa de alilar a posição 3 do anel pirrolidina (a posição a do éster). A Etapa 8 é realizada usualmente um halogeneto de alila, como brometo de alila, como um agente alilador na presença de uma base. Exemplos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, sódio metálico, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA), e bis(trimetilsilil)amida de lítio. Exemplos do solvente de reação incluem tetraidrofurano, acetona, N5Ndimetilformamida, tolueno, e solventes mistos dos mesmos. Após o completamento da reação, diastereômeros do composto alilado podem ser separados e purificados por meio de cromatografia em sílica-gel ou análogos. Os presentes inventores usaram um t-butil éster como o éster na posição 3 do anel pirrolidina; no entanto, também é possível usar outros derivados de éster. A operação de separação de diastereômeros acima é facilmente realizada 5 quando se usa um t-butil éster volumoso.
A Etapa 9 é uma etapa de converter a porção grupo alila a um álcool primário, especificamente, um grupo 1-hidroxipropila por meio de reação de hidroboração-oxidação da olefma terminal da porção grupo alila. A reação de hidroboração é realizada usualmente em tetraidrofiirano anidro 10 usando, como reagentes, vários complexos de borano (como um complexo de borano-tetraidrofurano e um complexo de borano-sulfeto de dimetila), monoalquilboranos (como hexilborano), dialquilboranos (como 9- borabiciclo[3,3,1 Jnonano (9-BBN), dicicloexilborano, e disiamilborano), um complexo de cloroborano-sulfeto de dimetila, um complexo de dicloroborano15 sulfeto de dimetila, catecolborano, e análogos. Oxidação do composto de organoborano produzido por meio da reação de hidroboração é realizada usualmente empregando peróxido de hidrogênio aquoso em condições alcalinas de uma solução de hidróxido de sódio ou análogos em água ou água contendo etanol.
Os presentes inventores sintetizaram um composto em que um
grupo 1-hidroxipropila é introduzida em uma posição 3 do anel pirrolidina em duas etapas mostradas como Etapas 8 e 9; no entanto, este produto pode ser sintetizado por meio de outro método de síntese. Por exemplo, o produto pode ser sintetizado protegendo-se uma porção de grupo hidróxi de 3-iodopropanol 25 comercialmente obtenível usando-se um grupo protetor apropriado (como um grupo t-butildimetilsilila), depois oxipropilação de substituído em 3 na presença de uma base apropriada (como uma base descrita para a Etapa 8), e, subsequentemente, desprotegendo-se em condições apropriadas. Adicionalmente, a reação de oxipropilação substituição em 3 pode ser realizada após proteção de um grupo hidróxi de 1,3-propanodiol usando-se um grupo protetor apropriado e, depois, convertendo-se o outro grupo hidróxi a um átomo de halogênio ou um grupo de saída comumente conhecido. Exemplos do grupo de saída, neste caso, incluem um grupo 5 metanossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi, um grupo benzenossulfonilóxi, e um grupo p-toluenossulfonilóxi.
A Etapa 10 é uma etapa de bromação do grupo hidróxi. É inapropriado realizar a reação de bromação em condições ácidas fortes típicas de ácido bromídrico-ácido sulfurico concentrado, brometo de sódio-ácido 10 sulfurico, ou análogos, porque há um t-butil éster na molécula. A reação de bromação é, apropriadamente, reação usando trifenilfosfinotetrabromometano em diclorometano ou tetraidrofiirano, reação usando dibrometo de trifenilfosfmo em Ν,Ν-dimetilformamida, ou análogos [ver Journal of American Chemical Society, vol. 125, n° 43, p. 13625(2003)]. 15 Adicionalmente, é possível usar brometo de tetrabutilamônio ou um reagente de Vilsmeier [(clorometileno)cloreto de dimetilimínio] como um reagente em Ν,Ν-dimetilformamida nesta reação de bromação. A reação de bromação pode ser realizada usando um agente de bromação, como brometo de sódio, brometo de lítio, ou brometo de cálcio em Ν,Ν-dimetilformamida ou 20 sulfóxido de dimetila após converter a porção grupo hidróxi a um grupo de saída apropriado. Exemplos do grupo de saída, neste caso, incluem um grupo metanossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi, um grupo benzenossulfonilóxi, e um grupo p-toluenossulfonilóxi.
Os presentes inventores sintetizaram um composto em que um grupo 1-bromopropila é introduzido na posição 3 do anel pirrolidina como um composto usado na etapa seguinte. Exemplos de compostos que podem ser usados na etapa diferente, diferentes deste produto, incluem um composto de
1 -iodo e um composto em que um grupo de saída, como um grupo metanossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi, um grupo benzenossulfonilóxi, ou um grupo p-toluenossulfonilóxi é introduzido.
A Etapa 11 é uma etapa de gerando um carbânion na posição 4 do anel pirrolidina do composto de bromo sintetizado na Etapa 10 (amida: posição α da pirrolidona) usando-se uma base apropriada para causar uma reação de formação de uma dupla ligação carbono-carbono por meio de substituição nucleofílica molecular (reação de fechamento de anel intramolecular). Exemplos típicos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, sódio metálico, etóxido de sódio, tbutóxido de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA)3 bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, e bis(trimetilsilil)amida de sódio. Exemplos do solvente de reação incluem tetraidrofurano, acetona, Ν,Νdimetilformamida, tolueno, e solventes mistos dos mesmos. O anel ciclopentano formado pela reação de fechamento de anel intramolecular forma usualmente um anel fundido em cis (anel cis-3-azabiciclo[3,3,0]octana) juntamente com a porção de anel pirrolidina. Este método de síntese pode ser aplicada na síntese de um derivado de aminopirrolidina substituída fundida, como um derivado de 3-azabiciclo[4,3,0]nonano, mas pode produzir uma mistura de isômeros cis e trans do derivado de aminopirrolidina substituída fundida. Neste caso, um isômero necessário pode ser separado por meio de uma operação apropriada de separação e purificação, como cromatografia em sílica-gel.
A Etapa 12 é uma etapa de conversão do t-butil éster a ácido carboxílico por meio de hidrólise ou desproteção. Os presentes inventores selecionaram t-butil éster como um éster; contudo, o éster é vantajosamente 25 um alquil éster apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e, de preferência, um metil éster, etil éster, ou t-butil éster. O t-butil éster é hidrolisado ou desprotegido em um solvente apropriado em que o éster pode ser dissolvido em condições ácidas ou na presença de um catalisador de ácido. ÁCIDOS preferidos incluem ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, e ácido p-toluenossulfônico. Na hidrólise de um metil éster ou etil éster, o éster é reagido com uma solução alcalina, como uma solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio, ou solução de hidróxido de bário em etanol ou água, depois acidificado com um ácido 5 apropriado que não afeta o grupo protetor da posição 3, e isolado e purificado.
A Etapa 13 é uma etapa de conversão o ácido carboxílico na posição 1 do anel 3-azabiciclo[3,3,0]octana a uma amina. Esta etapa é realizada usualmente por meio de uma reação de rearranjo de ácido carboxílico a uma amina. Por exemplo, quando a reação de rearranjo é reação 10 de rearranjo de Curtius, o ácido carboxílico é convertido a uma azida ácida em um solvente apropriado, como tolueno, usando-se um reagente, como azida de sódio, trimetilsilil azida, ou difenilfosforil azida (DPPA), a solução de reação é então aquecida para formar um isocianato, e o isocianato é convertido a uma amina por meio de hidrólise usando ácido clorídrico ou 15 análogos.
A Etapa 14 é uma etapa de proteger o grupo amino na posição
1 do anel l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]octana; contudo, as etapas subsequentes podem ser realizadas sem esta proteção. O grupo protetor para o grupo amino da posição 1 pode ser um grupo protetor de amino comumente usado, mas é, 20 de preferência, um grupo protetor que pode ser diferenciado do grupo protetor da posição 3 na etapa de desproteção. Exemplos específicos do grupo protetor incluem um grupo t-butoxicarbonila, um grupo acetila, e um grupo trifluoroacetila. Os presentes inventores selecionaram um grupo tbutoxicarbonila.
As Etapas 13 e 14 podem ser realizadas em uma etapa por
meio de reação de rearranjo usando-se um reagente de azida em um solvente apropriado. Por exemplo, um derivado de l-(t-butoxicarbonil)amino-3- azabiciclo[3,3,OJoctana pode ser preparado por meio de reação de rearranjo de Curtius usando difenilfosforil azida (DPPA) em álcool de t-butila. A Etapa 15 é uma etapa de reduzir o grupo carbonila da pirrolidona (denominada amida). A Etapa 15 é realizada usando-se um hidreto de metal, como hidreto de lítio alumínio ou hidreto de sódio bis(2- metoxietóxi)alumínio, ou um composto de boroidreto, como diborano ou um 5 complexo de borano-tetraidrofurano, como um reagente de redução. Um solvente de éter representado por tolueno ou tetraidrofiirano é comumente usado como um solvente. A reação é realizada usualmente a uma temperatura de-78°Ca 100°C.
A Etapa 16 é uma etapa de desproteger a posição 1 do anel pirrolidina. A reação de desproteção pode ser realizada sob quaisquer condições que não alterem outros grupos funcionais e a configuração. Assim, como o grupo protetor da posição 1, em relação ao composto da presente invenção, é um grupo (IR)-1-feniletila, a reação de desproteção é realizada em condições de desproteção comumente usadas, por exemplo, em condições usando um catalisador, como paládio-carbono, ou por meio de reação de hidrogenólise catalítica usando formiato de amônio em um solvente polar aprótico. Quando há uma ligação carbono-carbono insaturada como um substituinte na molécula, a desproteção deve ser realizada mantendo-se a ligação carbono-carbono insaturada. Assim, como o grupo protetor da posição 1, em relação ao composto da presente invenção, é um grupo (IR)-Ifeniletila, a desproteção pode ser realizada com a ligação carbono-carbono insaturada mantida na molécula por meio do uso de sódio-amônia líquida (condições de redução de Birch), por exemplo. Após o grupo (IR)-1-feniletila da posição 1 ser convertido a um grupo benziloxicarbonila por meio de reação de von Braun usando cloroformiato de benzila tipicamente em um solvente, como diclorometano, o grupo pode ser desprotegido por meio do método descrito acima.
Adicionalmente, o anel pirrolidina dos derivados de aminopirrolidina substituída fundida que são os compostos da presente invenção pode ser formado por meio de um método comum de síntese ou análogos após sintetizar previamente um composto heterocíclico correspondente (intermediário sintético importante) apropriadamente, como mostrado no esquema a seguir:
Fórmula 60
»mT
r
mmM LiS
R R
13
sendo que R é um grupo éster apresentando de 2 a 7 átomos
de carbono, um grupo carbamoíla, um grupo nitro, ou um grupo ciano, que pode ser convertido a um grupo amino, ou um grupo amino que pode apresentar um substituinte; PG é grupo protetor de amino; R14 e R15 são substituintes apropriados de conhecimento geral que podem ser tomados 10 juntos e, depois, opcionalmente submetidos a uma reação apropriada para formar um anel pirrolidina; e R3, R4, R5, R6, R7, Y, e n são como definido acima.
1 3
O substituinte R é, de preferência, um grupo éster apresentando de 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo amino que pode apresentar um substituinte, e, de forma particularmente preferível, um grupo estável do tipo referido em cada etapa de reação listada abaixo na reação de formação de anel pirrolidina.
Descrever-se-á aqui os substituintes R14 e R15 e o método de formação de anel pirrolidina em que R14 e R15 são tomados em conjunto e, depois, opcionalmente submetidos a uma reação apropriada.
Quando os substituintes R14 e R15 são, cada um, um grupo hidroximetila (-CH2OH), o anel pirrolidina pode ser formado alquilando-se a amina primária diretamente ou após conversão da porção de grupo hidróxi a um átomo de halogênio ou um grupo de saída apropriado. Exemplos preferidos do átomo de halogênio incluem cloro, bromo, e iodo. Exemplos do grupo de saída incluem um grupo metanossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi, um grupo benzenossulfonilóxi, e um grupo p-toluenossulfonilóxi.
Quando os substituintes R14 e R15 são, cada um, um grupo carboxila, um grupo éster, ou um halogeneto de ácido, o intermediário sintético pode ser convertido ao derivado de pirrolidina por meio de síntese de um derivado de imida diretamente ou através de um anidrido ácido sintetizado por meio de uma reação de condensação apropriada e, depois, submetendo-se a imida a uma redução. O grupo éster apresenta, de preferência, de 2 a 7 átomos de carbono. A imida é reduzida usando-se um hidreto de metal, como hidreto de lítio alumínio ou hidreto de sódio bis(2-metoxietóxi)alumínio, ou um composto de boroidreto, como diborano ou um complexo de boranotetraidrofurano, como um reagente de redução de imida. Um solvente de éter representado por tetraidrofurano é usado comumente como um solvente. A reação é realizada usualmente a uma temperatura de -78°C a 100°C.
Quando um dos substituintes R14 e R15 é um grupo aminometila (-CH2NH2) e o outra é um grupo carboxílico ou um grupo éster, o intermediário sintético pode ser convertido ao derivado de pirrolidina por meio de sintetização de um derivado de amida (derivado de lactama) usando20 se uma reação de condensação apropriada e, depois, submetendo-se a amida a uma redução. O grupo éster apresenta, de preferência, de 2 a 7 átomos de carbono. O derivado de amida (derivado de lactama) é geralmente sintetizado por meio de aquecimento em um solvente de álcool na presença ou ausência de uma base apropriada. A amida é reduzida usando-se um hidreto de metal, 25 como hidreto de lítio alumínio ou hidreto de sódio bis(2- metoxietóxi)alumínio, ou um composto de boroidreto, como diborano ou um complexo de borano-tetraidrofurano como um reagente de redução de imida. Comumente usa-se um solvente de éter representado por tetraidrofurano como um solvente. A reação é realizada usualmente a uma temperatura de -78°C a IOO0C. Um dos substituintes R14 e R15 de um precursor útil para sintetizar o derivado de intermediário de amida (derivado de lactama) pode ser um grupo nitrometila (-CH2NO2), um grupo azidometila (-CH2N3), ou um grupo ciano (CN)(neste caso, o outro substituinte é um grupo carboxila ou um grupo éster). O precursor pode ser convertido ao derivado de amida (derivado de lactama) por meio de conversão do substituinte a um grupo aminometila (-CH2NH2) em uma etapa de redução e, depois, realizando-se uma reação de condensação. A etapa de redução é realizada usando-se redução de hidrogênio catalítico; um hidreto de metal, como boroidreto de lítio, hidreto de lítio alumínio ou hidreto de sódio bis(2-metoxietóxi)alumínio; ou um composto de boroidreto, como diborano ou um complexo de borano-tetraidrofurano. Adicionalmente, quando um dos substituintes R14 e R15 é um grupo hidroximetila (-CH2OH) ou um grupo halogenometila e o outra é um grupo carboxílico ou um grupo éster, um derivado de lactoma sintetizado por meio de uma reação de condensação apropriada pode ser convertido ao derivado de lactama.
Quando um dos substituintes R14 e R15 é um grupo aminometila (-CH2NH2) e o outra é um grupo formila, o intermediário sintético pode ser convertido ao derivado de pirrolidina por meio de síntese de um derivado de imina cíclico usando-se uma reação de condensação apropriada e, então, submetendo-se a imina a uma redução, especificamente, uma reação de aminação redutiva. O intermediário sintético pode ser convertido ao derivado de pirrolidina submetendo-se a imina a redução de hidrogênio catalítica e uma reação de condensação apropriada para sintetizar um derivado de amida (derivado de lactama) e, depois, submetendo-se a amida a uma redução.
Quando um dos substituintes R14 e R15 é um grupo metila e o outra é um grupo N-halogenoaminometila (como -CH2NCl-), o anel pirrolidina pode ser formado por meio de reação de radical (reação de síntese de pirrolidina de Hofmann-Loeffler-Freitag).
Vários métodos representativos de formação de anel pirrolidina são representados pelo mesmo esquema considerando-se, como um exemplo, a síntese de um derivado de 3-benzil-l-(t-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,3,Ojoctana que é um intermediário sintético para um derivado de l-amino-3-azabiciclo[3,3,Ojoctana que é um composto representativo da presente invenção:
Fórmula 61
Redução
\
Redução
PhCHyNHi
imidação
Redução
ou
Iminação cídica
-COQtSU
¥* -CÍ|NK2r ¥*» -COOR Y=-COm re -CpHg.
(-CHNH3
4*M,4N) Reações nas etapas exemplificadas acima para sintetização de derivados de aminopirrolidina substituída fundida podem ser modificadas apropriadamente por aqueles com prática na técnica, com base na descrição acima, para encontrar um novo método de síntese, e a descrição não deveria ser interpretada como limitante.
Para produzir um composto incluído na presente invenção por meio de introdução de um derivado de l-(t-butoxicarbonil)amino-3- azabiciclo[3,3 ,OJoctana que é um derivado de aminopirrolidina substituída fundida obtido como descrito acima como o substituinte na posição 7 (posição 10) de um esqueleto-mãe de ácido quinolonacarboxílico (esqueleto-mãe de ácido piridobenzoxazinacarboxílico), um composto de esqueleto-mãe de ácido quinolonacarboxílico representado pela fórmula a seguir:
Fórmula 62
sendo que R8, R9, R115 X1, e A1 são como definido acima; R101 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou um substituinte de boro que pode formar um quelato de boro; e X representa um grupo de saída, pode ser reagido com l-(tbutoxicarbonil)amino-3 -azabiciclo [3,3,0] octana.
Exemplos preferidos do grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, e um grupo t-butila. O substituinte de boro pode ser di-halogênio boro ou diacilóxi-boro. O di-halogênio boro é, de preferência, difluoroboro (BF2). O diacilóxi-boro é, de preferência, diacetiloxiboro [-B(OAc)2]. Referidos substituintes de boro podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos. A produção de um composto do tipo referido incluído na
presente invenção será descrita tomando-se um composto do Exemplo 11 descrito mais adiante como um exemplo.
5 de esqueleto-mãe de ácido quinolonacarboxílico em um solvente apropriado e reagindo-se o composto com (-)-l-(t-butoxicarbonil)amino-3- azabiciclo[3,3,OJoctana que é um composto para introdução como o substituinte na posição 7 na presença de uma base. O grupo amino no composto para introdução como o substituinte na posição 7 pode ser 10 protegido por um grupo protetor. Exemplos do grupo protetor incluem, adicionalmente a um grupo t-butoxicarbonila (grupo Boc), um grupo benziloxicarbonila, um grupo p-metoxibenziloxicarbonila, um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila, um grupo benzoíla, um grupo t-butila, um grupo benzila, um 15 grupo trimetilsilila, e um grupo isopropildimetilsilila. Exemplos de bases que podem ser usadas incluem carbonatos, bicarbonatos, ou sais de hidróxido de metais alcalino ou de metais alcalino-terrosos; trialquilaminas, como trietilamina e Ν,Ν-diisopropiletilamina; e compostos heterocíclicos contendo
2) HCl c., depois pH 7,4
1) Et3N í EtQH-Hp
MH2
:OOM
O composto-alvo pode ser obtido dissolvendo-se um composto nitrogênio, como piridina, 1,8-diazabicicloundeceno, e N-metilpiperidina.
Trialquilaminas, N-metilpiperidina, e trietilamina são preferidos. Não há limitações específicas para o solvente usado, desde que não iniba a reação. O solvente é, de preferência, Ν,Ν-dimetilformamida, 5 sulfóxido de dimetila, sulfolano, acetonitrila, dimetilacetamida, tetraidrofurano, ou N-metilpirrolidona, e, de forma particularmente preferível, sulfóxido de dimetila, sulfolano, acetonitrila, ou dimetilacetamida.
Quando o composto de esqueleto-mãe de ácido quinolonacarboxílico é um composto de quelato de boro, o composto-alvo pode ser obtido por meio de clivagem da porção do substituinte de boro por meio de hidrólise e, depois, desproteção do grupo protetor para o grupo amino. O substituinte de boro pode ser hidrolisado em condições comumente usadas. Por exemplo, o substituinte de boro pode ser hidrolisado reagindo-se uma base na presença de um solvente de álcool aquoso, como metanol ou etanol. A base é, de preferência, trietilamina. A reação é realizada, de preferência, em uma faixa de temperatura entre gelado e 90°C. A desproteção pode ser realizada em condições vantajosas para o grupo protetor usado por meio do tratamento do hidrolisado com ácido clorídrico concentrado, por exemplo. Após o completamento da reação, a solução de reação é tomada básica com uma solução de hidróxido de sódio, por exemplo, e, depois, neutralizada com um ácido apropriado, como ácido clorídrico; os cristais precipitados são recolhidos subsequentemente por meio de filtração ou extraídos com clorofórmio; e o composto resultante é purificado apropriadamente por meio de uma operação de recristalização usando-se um solvente apropriado, por exemplo, para se obter o composto-alvo.
Os compostos de quinolona da presente invenção, particularmente aqueles apresentando um grupo metila na posição 8, são preparados por meio de reação de derivados de aminopirrolidina substituída fundida e os compostos de esqueleto de quinolona da fórmula a seguir: Fórmula 64
na presença de um solvente apropriado e um catalisador, opcionalmente com a coexistência de um ligante, e na presença de uma base. Esta reação pode ser realizada sem ligante.
5 O substituinte R101 do composto de esqueleto de quinolona é
um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos grupos alquila preferidos são um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, e um grupo t-butila. Em relação ao grupo de saída X1, aqueles ordinariamente usados neste campo também são aplicáveis, de preferência, nesta reação. O exemplo preferido de referido grupo de saída é um átomo de halogênio, como um átomo de bromo, ou um átomo de iodo; um grupo sulfonilóxi, como um grupo trifluorometanossulfonilóxi. Quanto ao catalisador, aplica-se nesta reação, de preferência, aqueles usados ordinariamente neste campo são aplicáveis. Usa-se, de preferência, catalisador de Pd, catalisador de Cu, ou catalisador de Ni, e, mais preferivelmente, um catalisador de Pd ou um catalisador de Cu. O catalisador pode ser aplicado na mistura de reação em forma de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfmo)níquel(0), acetilacetonato de níquel(II), iodeto de cobre(I), ou brometo de cobre(I) e análogos. Quanto ao ligante para a presente reação, aplica-se nesta reação ligantes de monodentado ou ligantes de bidentado ordinariamente usados neste campo. Exemplos de referidos ligantes são l,l-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno, ou BINAP. Quanto à base, aplica-se nesta reação, de preferência, aquelas usadas ordinariamente neste campo. Os carbonatos de metal alcalino-terroso ou metal alcalino, como carbonato de césio, carbonato de potássio, ou carbonato de sódio, e alcóxido de metal alcalino, como metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou t-butóxido de potássio são usados preferivelmente.
Esta reação é explicada no esquema de reação a seguir:
Fórmula 65
Os compostos de quinolona da presente invenção são obtidos por meio de reação dos compostos de esqueleto de quinolona ácido carboxílico com compostos de aminopirrolidina substituída fundida em um solvente apropriado, na presença de um catalisador, opcionalmente com a coexistência de um ligante, e na presença de uma base. O grupo amino do grupo pirrolidina substituída fundida usado para a introdução de substituinte na posição 7 pode apresentar um grupo protetor. Exemplos de referidos grupos protetores são um grupo alquiloxicarbonila, como um grupo tbutoxicarbonila; um grupo aralquiloxicarbonila, como um grupo benziloxicarbonila, ou um grupo p-metóxi benziloxicarbonila; um acila ou um grupo alquil carbonila, como um grupo acetila, um grupo metóxi acetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo pivaloíla, ou um grupo formila; um grupo arilalquilcarbonila, como um grupo benzoíla, ou um grupo p-nitrobenzoíla; um grupo alquila, como um grupo t-butila; um grupo aralquila, como um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, ou um grupo p-nitro benzila; um grupo silila substituído, como um grupo trimetilsilila, ou um grupo isopropildimetilsilila. 0 exemplo da base para esta reação é um carbonato, um bicarbonato, um fosfato, um hidrato, ou um alcóxido de um átomo de metal
5 alcalino ou um átomo de metal alcalino-terroso; uma trialquilamina, como uma trietilamina, ou uma Ν,Ν-diisopropiletilamina; um composto heterocíclico contendo nitrogênio, como uma piridina, um 1,8- diazabicicloundeceno, ou uma N-metilpiperidina. Quanto ao solvente, aplicase nesta reação, de preferência, qualquer solvente que não inibe a reação. 10 Exemplos do solvente são uma amida, como uma Ν,Ν-dimetilformamida, uma Ν,Ν-dimetilacetamida, ou uma N-metil-2-pirrolidona; um hidrocarboneto de arila, como um tolueno, ou um xileno; um éter, como um tetraidrofurano, um 1,4-dioxano, ou um 1,2-dimetoxietano; e um acetonitrila. Solventes mais preferidos compreendem uma Ν,Ν-dimetilformamida, um 15 xileno, um 1,4-dioxano, ou um 1,2-dimetoxietano.
A reação pode ser conduzida nas formas de reações tanto homogêneas como também heterogêneas. A reação também é realizada, de preferência, em uma reação de fase catalítica. A reação é preenchidos em de 10 minutos a 7 dias. A reação pode ser conduzida a uma temperatura entre 20 O0C a 300°C, de preferência, entre 30°C até a temperatura do ponto de ebulição do solvente usado. O composto catalisador e composto ligante podem ser misturados para formar o complexo catalisador antes da adição dos outros compostos reativos, ou é possível misturar de uma só vez todos os componentes de reação. A quantidade do catalisador situa-se na faixa de uma quantidade 25 catalítica até a quantidade equimolar, e prefere-se uma quantidade catalítica.
No caso em que os compostos de esqueleto quinolona apresentam uma porção éster, os compostos carbóxi são obtidos por meio de clivagem do grupo éster de acordo com métodos já conhecidos neste campo. Os compostos de quinolona são obtidos por meio de clivagem do grupo protetor da porção amino na porção aminopirrolidina substituída fundida de acordo com um método já conhecido do grupo protetor correspondente. Os compostos de quinolona são isolados após clivagem do grupo protetor por meio de um método já conhecido neste campo, como recristalização de solventes apropriados, ou análogos.
Compostos representados pelas duas fórmulas a seguir são úteis como intermediários de produção para o composto (I) da presente invenção, respectivamente:
Fórmula 66
Na fórmula acima, R11 representa R1 como já definido (um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo carbonila substituído derivado de um aminoácido, um dipeptídio, ou um tripeptídio; o grupo alquila pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquiltio apresentando de 1 a
6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e o grupo cicloalquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi, e um átomo de halogênio) ou um grupo protetor de amino;
R21 representa R2 como já definido (um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono; o grupo alquila pode apresentar um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo alquiltio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de
1 a 6 átomos de carbono, e o grupo cicloalquila pode apresentar um ou mais 5 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi, e um átomo de halogênio) ou um grupo protetor de amino; e R3, R4, R5, R6, e R7 são como já definido.
Aqui descrever-se-á o grupo protetor de amino representado por R11 ou R21. O grupo protetor não é limitado desde que seja usado como geralmente na técnica. Exemplos do grupo protetor incluem grupos alcoxicarbonila, como um grupo t-butoxicarbonila e um grupo 2,2,2- tricloroetoxi carbonila; grupos aralquiloxicarbonila, como um grupo benziloxicarbonila, um grupo p-metoxibenziloxicarbonila, e um grupo pnitrobenziloxicarbonila; grupos acila, como um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo cloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila, e um grupo benzoíla; grupos alquila ou grupos aralquila, como um grupo t-butila, um grupo benzila, um grupo p-nitrofenila, um grupo pmetoxibenzila, e um grupo trifenilmetila; éteres, como um grupo metoximetila, um grupo t-butoximetila, um grupo tetraidropiranila, e um grupo 2,2,2- tricloroetoximetila; grupos silila substituídos (por alquila e/ou aralquila), como um grupo trimetilsilila, um grupo isopropildimetilsilila, um grupo t-butildimetilsilila, um grupo tribenzilsilila, e um grupo t-butildifenilsilila; e um grupo alila.
Fórmula 67 Na fórmula acima, R16 representa um grupo protetor de amino; e R11, R215 R3, R4, R5, R6, e R7 são como já definido.
O grupo protetor representado por R16 não é limitado desde que seja como usado geralmente na técnica. Exemplos do grupo protetor incluem grupos alcoxicarbonila, como um grupo t-butoxicarbonila e um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonila; grupos aralquiloxicarbonila, como um grupo benziloxicarbonila, um grupo p-metoxibenziloxicarbonila, e um grupo pnitrobenziloxicarbonila; grupos acila, como um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo cloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila, e um grupo benzoíla; grupos alquila ou grupos aralquila, como um grupo t-butila, um grupo benzila, um grupo p-nitrofenila, um grupo p-metoxibenzila, e um grupo trifenilmetila; éteres, como um grupo metoximetila, um grupo t-butoximetila, um grupo tetraidropiranila, e um grupo 2,2,2-tricloroetoximetila; grupos silila substituídos (por alquila e/ou aralquila), como um grupo trimetilsilila, um grupo isopropildimetilsilila, um grupo t-butildimetilsilila, um grupo tribenzilsilila, e um grupo tbutildifenilsilila; e um grupo alila.
Quando dois ou mais de R11, R21, e R16 são grupos protetores, quaisquer grupos protetores podem ser selecionados com base no conhecimento comum na técnica, de modo que os grupos protetores pode ser removidos seletivamente.
A partir do exemplo de teste descrito mais adiante, verificouse que compostos obtidos como descrito acima apresentando a posição 7 do esqueleto-mãe de ácido quinolonacarboxílico (ou sua posição correspondente) substituída pelo derivado de aminopirrolidina bicíclico fundida da presente invenção, que são representados por um composto do Exemplo X, apresentam atividade antibacteriana, em particular, atividade antibacteriana para Staphylococcus aureus e bactérias Gram-positivas, como pneumococcus, mais forte do que aquela da levofloxacina ou ciprofloxacina geralmente usada na técnica. Neste caso confirmou-se que o sítio substituído por um grupo amino no substituinte da posição 7 é um carbono assimétrico, e que o ácido quinolonacarboxílico substituído por um substituinte na posição 7 derivado de um enanciômero apresenta maior atividade e apresenta propriedades mais excelentes, farmacocinética, e segurança. Como um resultado de cristalografia 5 de raios-X do substituinte de posição 7 altamente ativo ou síntese de cada enanciômero por meio do método de combinação [pool] quiral e medição da atividade antibacteriana, confirmou-se que na posição 7 grupo amino tem uma configuração representada pela fórmula a seguir:
Fórmula 68
sendo que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Q são como já definido. O composto da presente invenção pode ser de uma forma livre.
Alternativamente, pode formar-se um sal de adição de ácido ou um sal com um grupo carboxílico. Exemplos do sal de adição de ácido incluem sais de ácido inorgânico, como cloridrato, sulfato, nitreto, bromidrato, iodidrato, e fosfato; e sais de ácidos orgânicos, como sulfonato (p. ex., metanossulfonato, 15 benzenossulfonato, p-toluenossulfonato), e carboxilato (p. ex., acetato, citrato, maleato, fümarato, lactato). Exemplos do sal com um grupo carboxila incluem sais de metal alcalino, como sal de lítio, sal de sódio, e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso, como sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amônio, sal de trietilamina, sal de N-metilglucamina, e sal de tris20 (hidroximetil)aminometano. O composto da presente invenção em forma livre e um sal de adição de ácido ou um sal com um grupo carboxila do composto pode estar presente como um hidrato.
O composto (!) da presente invenção apresenta forte atividade antibacteriana e, portanto, pode ser usado como uma droga para humanos, animais, e peixes, um químico agrícola, ou um conservante alimentício. A dose do composto da presente invenção usada como uma droga humana é de 50 mg a 1 g, e, mais preferivelmente, de 100 a 500 mg, por dia para um 5 adulto. A dose para um animal varia dependendo da finalidade da administração, do tamanho do animal a ser tratado, do tipo do patógeno com o qual o animal está infectado, e o grau da doença; a dose diária é geralmente de
1 a 200 mg, e, mais preferivelmente, de 5 a 100 mg, por kg de peso corporal do animal. A dose diária é administrada uma vez ou em duas a quatro doses 10 divididas. A dose diária pode exceder a dose previamente indicada, se necessário. O composto (I) da presente invenção é ativo para uma ampla faixa de microorganismos que causam várias infecções, e pode tratar, prevenir, ou aliviar doenças causadas por estes patógenos. Exemplos de bactérias ou de microorganismos semelhantes a bactérias para os quais o composto da 15 presente invenção é efetivo incluem Staphylococcus, Streptoeoeeus pyogenes, streptoeoceus hemolítieo, enteroeoecus, pneumococeus, Peptostreptocoeeus, gonoeoceus, Eseheriehia eoli, Citrobaeter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobaeter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophílus influenzae, Aeinetobaeter, Campylobaeter, e Chlamydia trachomatis.
Exemplos de doenças causadas por estes patógenos incluem
foliculite, furúnculo, carbúnculo, erisipelas, celulite, linfangite, panarício, abcesso subcutâneo, hidradenite, acne conglobata, ateroma infeccioso, abcesso perirretal, mastite, infecção secundária superficial, como infecção traumática, infecção de queimadura, ou infecção de ferimento cirúrgico, 25 laringofaringite, bronquite aguda, tonsilite, bronquite crônica, bronquiectasia, panbronquiolite difusa, infecção secundária a uma doença respiratória crônica, pneumonia, pielonefrite, cistite, prostatite, epidemiite, uretrite gonocócica, uretrite não-gonocócica, colecistite, colangite, shigelose, enterite, adnexite, infecção intrauterina, bartolinite, blefarite, hordéolo, dacriocistite, meibomianite, úlceras da córnea, otite média, sinusite, periodontite, pericoronite, inflamação da mandíbula, peritonite, endocardite, sepse, meningite, e infecção da pele.
Exemplos de Mycobacterium spp. para os quais o composto (I) da presente invenção é efetivo incluem bacilos da tuberculose (Mycobaeterium tubereulosis, M bobis, e M. africanuni) e micobactérias atípicas (M eansasii, M. marinum, M. serofulaeeum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. fortuitum, e M chelonaé). Micoinfecções bacterianas causadas por estes patógenos são amplamente classificadas em tuberculose, micoinfecções bacterianas atípicas, e lepra. Infecções por Myeobacterium tubereulosis são observadas na cavidade torácica, traquéia e bronco, nódulo linfático, disseminação sistêmica, juntas dos ossos, meninges e cérebro, órgãos digestivos (intestino e fígado), pele, glândula mamária, olhos, ouvido médio e faringe, trato urinário, órgãos genitais masculinos, e órgãos genitais femininos, adicionalmente ao pulmão. Micoinfecções bacterianas atípicas (micoinfecções bacterianas não-tuberculosas) afetam principalmente o pulmão, e também podem ocorrer como linfadenite local, infecção de tecidos moles da pele, osteoartrite, ou infecção de tipo de disseminação sistêmica.
O composto da presente invenção também é efetivo para 20 vários microorganismos que causam infecções em animais, como Eseheriehia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, e Myeoplasma. Exemplos específicos de doenças animais incluem doenças de aviárias, como doença por Eseheriehia eoli, doença de pullorum, paratifóide dos aves, cólera das aves, coriza infecciosa, doença 25 estafilocócica, e infecção por micoplasma; doenças suínas, como doenças por Eseheriehia eoli, salmonelose, pasteurelose, infecção por hemófilo, rinite atrófica, epidermite exudativa, e infecção por micoplasma; doenças bovinas, como doença por Eseheriehia eoli, salmonelose, septicemia hemorrágica, infecção por micoplasma, pleuropneumonia bovina contagiosa, e mastite; doenças caninas, como sepsia por Eseheriehia eoli, infecção por salmonella, septicemia hemorrágica, piometra, e cistite; e doenças dos gatos, como pleurite exudativa, cistite, rinite crônica, infecção por hemófilo, diarréia dos filhotes de gatos, e infecção por micoplasma.
Um agente antibacteriano contendo o composto (I) da presente
invenção pode ser selecionado apropriadamente de acordo com o método de
administração, e preparado por meio de um método para a preparação de
diversa preparações comumente usadas. Exemplos da forma de dosagem do
agente antibacteriano contendo o composto da presente invenção como um
agente principal incluem tabletes, pós, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes,
elixires, e suspensões oleosas e aquosas. Uma preparação injetável pode
conter um aditivo, como um estabilizador, um conservante, ou um adjuvante
de solução, e pode ser preparada antes do uso a partir de uma preparação
sólida formada por meio de armazenamento de uma solução que pode conter
um aditivo do tipo referido em um recipiente e, depois, liofilizando a solução,
por exemplo. Uma dose pode ser armazenada em um recipiente, ou é possível
armazenar doses múltiplas em um único recipiente. Exemplos de preparações
externas incluem soluções, suspensões, emulsões, ungüentos, géis, cremes,
loções, e sprays. Uma preparação sólida pode conter um aditivo
farmaceuticamente aceitável juntamente com o composto ativo. Exemplos do
aditivo incluem cargas, ligantes, desintegrantes, promotores de solução,
agentes umectantes, e lubrificantes. Uma preparação líquida pode ser uma
solução, uma suspensão, uma emulsão, ou análogos, e pode conter um aditivo,
como um agente de suspensão ou um emulsificante.
Em seguida descrever-se-á exemplos de preparação.
Exemplo de preparação 1 [cápsulas!:
Composto do Exemplo 11 100,0 mg
Amido de milho 23,0 mg
Cálcio carboximetilcelulose 22,5 mg Hidroximetilcelulose 3,0 mg
Estearato de magnésio_1,5 mg_
Total 150,0 mg Exemplo de preparação 2 Tpreparacao de solução]: Composto do Exemplo 11 IalOg
Ácido acético ou hidróxido de sódio 0,5 a 2 g
1 a 10 g
p-Oxibenzoato de etila Água purificada_
O5Ig
87,9 a 98,4 g
Total
100
Exemplo de preparação 3 Γρό a ser misturado com forragem!
Composto do Exemplo Amido de milho Ácido silícico anidro leve
0,5 g
17,1 a IOg 89,5 a 98,5 g
Total
100
Exemplos
A presente invenção será descrita especificamente abaixo com referência aos exemplos; contudo, a presente invenção não se limita aos exemplos, e os exemplos não deveriam ser interpretados como limitativos em qualquer sentido.
Exemplo de referência 1
metil éster do ácido (S)-3-(t-butildimetilsililóxi)-2-metilpropiônico Fórmula 69
(14,2 g, 94,1 mmol) foram adicionados a uma solução de metil éster do ácido (S)-3-hidróxi-2-metilpropiônico (11,0 g, 93,1 mmol) em dimetilformamida (100 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionou-se água à mistura de reação, seguido de extração com hexano duas vezes. O extrato foi então secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 24 g (quantitativo) do composto titular como um óleo incolor.
Imidazol (13,3 g, 196 mmol) e cloreto de t-butildimetilsilila
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 3,76-3,72(lH, m), 3,64(3H, s), metil éster do ácido (E)-(R)-5-(t-butildimetilsililóxi)-4-metilpent-2-eno Fórmula 70
foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (S)-3-(tbutildimetilsililóxi)-2-metilpropiônico (20 g, 86,1 mmol) em diclorometano (400 ml) a -78°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante duas horas. Adicionou-se uma solução saturada de tartarato de sódio potássio à mistura de reação que foi então agitada enquanto se aquecia à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 ml). Adicionou-se metil éster do ácido trifenilfosfonilidenoacético (32 g, 94,7 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se hexano ao resíduo resultante, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) dando 25 g (quantitativo) do composto titular como um óleo incolor.
Exemplo de referência 3
metil éster do ácido l-benzil-4-[(R)-2-(t-butildimetilsililóxi)-l
Hidreto de diisobutilalumínio (solução I M em hexano, 86 ml)
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 6,94(1H, dd, J=7,10, 15,90 Hz), 5,84(1H, dd, J=l,20, 15,90 Hz), 3,73(3H, s), 3,57-3,49(2H, m), 2,53- 2,46(1 H, m), 1,05(3H, d, J=6,80 Hz), 0,89(9H, s), 0,04(6H, s), (metil)etil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 71
.COCMi
3,4-dl-trans
N-Benzil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (16,6 ml, 65,0 mmol) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (E)-(R)-5-(t
butildimetilsililóxi)-4-metilpent-2-eno (14 g, 54,2 mmol) em cloreto de
trifluoroacético. A mistura foi agitada durante 30 minutos e depois adicionouse água bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de
14,6 g (69 %) da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação. Exemplo de referência 4 15 1-benzil éster 3-metil éster do ácido 4-[(R)-2-(t-butildimetilsililóxi)-l(metil)etil]pirrolidina-1,3-dicarboxílico Fórmula 72
metileno (100 ml), e então adicionou-se uma quantidade em traços de ácido
cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) dando
3,4-dl-trans
3,4-dl-trans Cloreto de benziloxicarbonila (10,2 ml, 71,5 mmol) foi
adicionado a uma solução de metil éster do ácido l-benzil-4-[(R)-2-(tbutildimetilsililóxi)-l-(metil)etil]pirrolidina-3-carboxílico (14,0 g, 35,8 mmol) em diclorometano (200 ml), e a mistura foi agitada durante uma hora. 5 Adicionou-se água bicarbonato de sódio saturado à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1) dando 13,9 g (89 %) da mistura de diastereômeros composto 10 titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação.
Exemplo de referência 5
1-benzil éster 3-metil éster do ácido 4-[(R)-2-hidróxi-l-(metil)etil]pirrolidina
1,3-dicarboxílico Fórmula 73
solução de 1-benzil éster 3-metil éster do ácido 4-[(R)-2-(tbutildimetilsililóxi)-l-(metil)etil]-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (6,0 g, 7,1 mmol) em piridina (20 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada 20 à temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada, seguido de extração com acetato de etila e lavagem com ácido clorídrico IN e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 4,1 g (93 %) da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os
HO /
^ - T» COOfWe
Cte
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3,4-dl-trans
S,4~dl-traa.g
Adicionou-se fluoreto de hidrogênio-piridina (4 ml) a uma diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação. Exemplo de referência 6
1-benzil éster 3-metil éster do ácido 4-[(R)-2-iodo-l-(metil)etil]-pirrolidina
1,3-dicarboxílico
Fórmula 74
HO / . . . .. ,
QOO MB 000
d
3,4-dl-trans 3,4-dl-trans. 3, 4~dl-tra»B
Trietilamina (2,7 ml, 19,1 mmol) e cloreto de mesila (1,2 ml, 15,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-benzil éster 3-metil éster do ácido 4-[(R)-2-hidróxi-l-(metil)etil]pirrolidina-l,3-dicarboxílico (4,1 g, 12,8 mmol) em diclorometano (100 ml) sob resfriamento com gelo, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adicionar metanol à mistura de reação, a mistura foi misturada com uma mistura de acetato de etila e uma solução de ácido cítrico a 10 %. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetona (100 ml). Adicionou-se iodeto de sódio (4,1 g, 27,4 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:0-> 7:3) dando 5,0 g (84 %)da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,33(5Η, m), 5,13(2Η, s), 3,83-3,71(4Η, m), 3,58-3,51(1Η, m), 3,27-3,23(1Η, m), 3,18-3,09(2Η, m), 2,92-2,83(1Η, m), 2,64-2,55(1Η, m), 1,81-1,75(1Η, m), 1,53-1,48(1Η, m), 1,06-1,01(3Η, m).
Exemplo de referência 7
3-benzil éster 1-metil éster de ácido (S)-6-metil-3-azabiciclo[3,2,Ojheptano
1,3-dicarboxílico Fórmula 75
3,4-dl-trans
Uma solução 0,5 M de hexametildisilazida de potássio em tolueno (28 ml, 14,0 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-benzil éster 3-metil éster de ácido 4-[(R)-2-iodo-l-(metil)etil]pirrolidina
1,3-dicarboxílico (5,0 g, 11,5 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 ml) em uma atmosfera de argônio a -IS0C. Após o completamento da adição por gotejamento, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. 15 Adicionou-se uma solução de cloreto de amônio, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após extração com acetato de etila, secagem sobre sulfato de magnésio, e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:0 -> 7:3) dando 3,2 g (91 %)da 20 mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,32(5H, m), 5,17- 5,14(2H, m), 3,94(0,5H, dd, J=I0,86, 18,92 Hz), 3,76-3,69(5H, m), 3,46(0,5H, d, J-11,72 Hz), 3,36(0,5H, dd, J=6,10, 11,47 Hz), 3,25(0,5H, dd, J=8,06, 11,96 Hz), 3,06(0,5H, t, J=8,30 Hz), 2,73-2,65(1,5H, m), 2,13- 2,09(1,5H, m), 1,11(1,5Η, d, J-6,10 Hz), 0,94(1,5H, brs).
Exemplo de referência 8
3-benzil éster de ácido (S)-6-metil~3-azabiciclo[3,2,Ojheptano-1,3- dicarboxílico Fórmula 76
V
V
'€&* · CM
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (21 ml) por gotejamento a uma solução mista de 3-benzil éster 1-metil éster de ácido
(S)-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-l,3-dicarboxílico (3,2 g, 10,4 mmol) em tetraidrofurano (60 ml) e metanol (20 ml) sob resfriamento com gelo, e a 10 mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico IN, seguido de extração com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e filtrado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 3,0 g (quantitativo)da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na 15 etapa seguinte sem purificação.
Exemplo de referência 9
benzil éster do ácido (S)-l-t-butoxicarbonilamino-6-metil-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico
(isômero óptico A, isômero óptico B)
Fórmula 77
V
o
Trietilamina (2,9 ml, 20,7 mmol) e difenil fosfoazida (3,4 ml,
15,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-benzil éster de ácido (S)6-metil-3~azabiciclo[3,2,0]heptano-l,3-dicarboxílico (3,0 g, 10,4 mmol) em tolueno (60 ml) à temperatura ambiente, e então adicionou-se álcool de tbutila (60 ml). A mistura foi aquecida com agitação a 100°C durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada, e então o solvente foi evaporado sob 5 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:0 -> 8:2) dando a mistura diaesteromérica composto titular (3,1 g) como um óleo incolor. Os diastereômeros foram separados por meio de Chiralpak AD (2 cm, hexano:álcool de isopropila = 92,5:7,5, fluxo: 30 ml/min) dando 1,48 g (40 10 %) de uma primeira fração óleo incolor (isômero óptico A) e 1,38 g (37 %) de uma segunda fração óleo incolor (isômero óptico B).
Isômero óptico A:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,29(5H, m), 5,14(2H, s),
4,81-4,76(1H, m), 3,84(1H, d, J=10,70 Hz), 3,61-3,53(3H, brm), 2,43- 2,31(2H, m), 1,92-1,86(1H, m), 1,75-1,68(1H, m), 1,43(9H, s), 1,14(3H, d, J=6,80 Hz).
Isômero óptico B:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,30(5H, m), 5,16(2H, s),
4,87-4,73(lH, brm), 3,88-3,79(lH, m), 3,72(1H, d, J=I 1,00 Hz), 3,43- 3,28(2H, brm), 2,89-2,77(lH, brm), 2,67-2,58(lH, m), 2,32(1H, t, J=I 1,70 Hz), 1,76-1,68(1H, m), 1,44(9H, s), 0,95 0,92(3H, m).
Com base em comparação de RMN entre o isômero mais polar e o isômero menos polar, o isômero óptico A foi identificado como benzil éster do ácido (lR,5S,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-6-metil-3- 25 azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico, e o isômero óptico B foi identificado como benzil éster do ácido (lS,5R,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-6-metil-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico.
Exemplo de referência 10
(lR,5S,6S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-6-metil~3-azabiciclo[3,2,0]heptano Fórmula 78
NHisr
W
Benzil éster do ácido (lR,5S,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-6- metil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico (1,4 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (20 ml) e tetraidrofurano (10 5 ml). Adicionou-se uma pequena quantidade de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante três horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 0,89 g (quantitativo) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,80(1H, brs), 3,09(1H, d,
J=I 1,20 Hz), 3,02(2H, dd, J=5,40, 11,20 Hz), 2,82(2H, d, J=I 1,20 Hz), 2,27- 2,22(2H, m), 1,77-1,69(2H, m), 1,44(9H, s), 1,17(3H, d, J=6,60 Hz).
Exemplo de referência 11
(lS,5R,6S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano Fórmula 79
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Benzil éster de ácido (1S,5R, 6S)-l-t-butoxicarbonilamino-6- metil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico (1,4 g, 3,8 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (20 ml) e tetraidrofurano (10 ml). Adicionou-se uma pequena quantidade de 10 % de paládio-carbono (50 20 % úmido), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante três horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 0,85 g (quantitativo) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,88(1H, brs), 3,06(1H, d, J= 12,00 Hz), 2,96-2,89(2H, m), 2,71-2,61(3H, m), 2,39-2,33(lH, m), 1,58(1H, dd, J=7,40, 12,80 Hz), 1,45(9H, s), 0,94(3H, d, J=6,80 Hz).
Exemplo 1
ácido 7-{(lR,5S,6S)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3.2,0]hept-3-il}-6-fluorol-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 80
azabiciclo[3,2,0]heptano(870 mg, 3,84 mmol) e ácido 6,7-difIuoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico-BF2 quelato (1,25 g, 3,46 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (15 ml). Adicionou-se trietilamina (0,64 ml), e a mistura foi agitada a 40°C durante 12 horas. Após resfriar da solução de reação com gelo, adicionou-se água, e o precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, e secado. O precipitado foi dissolvido em etanol (140 ml). Adicionou-se água (30 ml) e trietilamina (0,64 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante cinco horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 %, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (25 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, a solução de reação foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12,0 com uma solução de hidróxido de sódio a 10 mol/1 sob resfriamento com gelo e, depois, ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmiometanol (9:1) oito vezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio 5 anidro e então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o pó resultante foi secado sob pressão reduzida dando 562 mg (35 %) do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN *Η(400 MHz, 0,1N NaOD)ô: 8,49(1H, brs), 7,70(1H, d,
1=13,70 Hz), 5,03-4,85(lH, m), 4,09-4,03(lH, m), 3,90(1H, d, J=10,50 Hz), 3,67(3H, s), 3,48(1H, d, J=10,50 Hz), 3,03(1H, d, J=10,50 Hz), 2,44(1H, dd, J=12,00, 8,80 Hz), 2,15(1H, t, J=5,10 Hz), 1,92-1,84(1H, m), 1,69-1,62(1H, m), 1,61-1,49(1H, m), 1,14(3H, d, J=7,10 Hz).
Cale. analit. para C2IH23F2N3O4 0,7H20 0,2EtOH: C, 58,25; H,
5,85; F, 8,61; N, 9,52. Encontrado: C, 58,22; H, 5,84; F, 8,47; N, 9,37. MS(ESI)m/z: 420(M+H)+.
Exemplo 2
ácido 7-{(lS,5R, 6S)-l-amino-6-metil-B-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il}-6-fluoro1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l ,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 81
N
H»
Ilt wjwwi i!
O
I
H
(1 S,5R, 6S)-l-(t-Butoxicarbomlamino)-6-metil-3-
azabiciclo[3,2,0]heptano (820 mg, 3,62 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico-BF2 quelato (1,18 g, 3,26 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (15 ml). Adicionou-se trietilamina (0,61 ml), e a mistura foi agitada a 40°C durante 12 horas. Após resfriamento da solução de reação com gelo, adicionou-se água, e o precipitado foi recolhido por meio de filtração, 5 lavado com água, e secado. O precipitado foi dissolvido em etanol (120 ml). Adicionou-se água (30 ml) e trietilamina (0,61 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante cinco horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 %, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então 10 o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (25 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, a solução de reação foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12,0 com uma solução de hidróxido de sódio a 10 mol/1 sob resfriamento com gelo e então ajustada em 15 pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio-metanol (9:1) seis vezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o pó resultante foi 20 secado sob pressão reduzida dando 1,1 g (72 %) do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,46(1H, d, J=2,20 Hz), 7,72(1H, d, J=13,70 Hz), 5,10-4,90(1H, m), 4,07-4,02(lH, m), 3,75(1H, d, J=I 1,20 Hz), 3,64(3H, s), 3,64-3,59(lH, m), 3,49-3,47(lH, m), 3,09(1H, d, J=10,00 Hz), 2,68-2,60(lH, m), 2,51(1H, t, J=7,30 Hz), 2,20(1H, t, 10,5 Hz),
1,85(1H, dd, J=8,50, 12,70 Hz), 1,63-1,42(2H, m), 0,96(3H, d, J=7,30 Hz).
Cale. analit. para C21H23F2N3O4 0,7H20: C, 58,38; H, 5,69; F, 8,79; N, 9,73. Encontrado: C, 58,24; H, 5,69; F, 8,59; N, 9,52, MS(ESI)m/z: 420(M+H)+. Exemplo 3
ácido 10-{(lS,5R,6S)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il}-9-fluoro
2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazina-6- carboxílico Fórmula 82
v\
H«>;
O
(1S,5R, 6S)-l-(t-Butoxicarbonilamino)-6-metil-3-
azabiciclo[3,2,OJheptano (546,3 mg, 2,41 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (12 ml). Adicionou-se ácido 9,10-difluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil
7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico-BF2 quelato (794,1 mg, 2,41 mmol) e trietilamina (1221 mg, 12,07 mmol), e a mistura foi agitada durante cinco dias. Em seguida adicionou-se etanol aquoso a 90 % (135 ml) e trietilamina (15 ml) à mistura de reação, que foi agitada a 80°C durante 4,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 %, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílicagel (3 % de metanol/clorofórmio). O bruto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado e lavado com diclorometano. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com etanol e secado sob pressão reduzida dando o composto titular (695 mg) como um sólido amarelo claro, p.f.: 122-124°C. RMN 1H (400 MHz, Ο,ΙΝ NaOD) δ: 8,31(1Η, s), 7,46(1Η, d,J= 13,67 Hz), 4,55(1Η, d, J=6,84 Hz), 4,46(1Η, d, J=I 1,47 Hz), 4,30(1Η, d, J=I 1,47 Hz), 3,71(1Η, d, J=10,74 Hz), 3,45(1Η, d, J=9,77 Hz), 3,27(1H, t, J=8,79 Hz), 3,09(1H, d, J=9,77 Hz), 2,58-2,56(lH, m), 2,37(1H, t, J=7,81 5 Hz), 2,12(1H, t, J=I 1,47 Hz), 1,78(1H, dd, J=12,33, 8,42 Hz), 1,48(3H, d, J=6,59 Hz), 0,94(3H, d, J=7,08 Hz).
Cale. analit. para C20H22FN3O4H2O: C, 59,25; H, 5,97; N, 10,36; F, 4,69. Encontrado: C, 59,41; H, 5,65; N, 10,36; F, 4,97. MS(EI)m/z: 388(M+H)+.
IR (ATR) v: 2956, 2929, 2866, 1716, 1612, 1579, 1523, 1450,
1385, 1335, 1298, 1255 cm'1.
Exemplo de referência 12
metil éster do ácido (R)-3-(t-butildimetilsililóxi)-2-metilpropiônico Fórmula 83
HO^Vc00lto
Imidazol (6,44 g, 42,8 mmol) e cloreto de t-butildimetilsilila
(6,05 g, 88,8 mmol) foram adicionados a uma solução de metil éster do ácido (R)-3-hidróxi-2-metilpropiônico (5,0 g, 42,33 mmol) em dimetilformamida (50 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se água à mistura de reação, seguido de extração com hexano duas 20 vezes. O extrato foi então secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 9,3 g (95 %) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 3,76-3,72(lH, m), 3,64(3H, s), 3,63-3,59(lH, m), 2,65-2,57(lH, m), 1,10(3H, d, J=6,84 Hz), 0,84(9H, s), 0,01(3H, s), 0,00(3H, s).
Exemplo de referência 13
metil éster do ácido (E)-(S)-5-(t- 1,5 horas butildimetilsililóxi)-4-metilpent-2- eno
Fórmula 84
/ I
Hidreto de diisobutilalumínio(solução I M em hexano, 17,2 ml) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (R)-3-(t5 butildimetilsililóxi)-2-metilpropiônico (4,0 g, 17,2 mmol) em diclorometano (100 ml) a -78°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante quatro horas. Adicionou-se uma solução saturada de tartarato de sódio potássio à mistura de reação que foi então agitada enquanto se aquecia à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, e então a camada aquosa foi 10 extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando aldeído (3,5 g) como um óleo incolor. O aldeído foi dissolvido em diclorometano (50 ml). Adicionou-se metil éster do ácido trifenilfosfonilidenoacético (7,08 g, 20,75 mmol) sob resfriamento 15 com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1) dando 3,8 g (85 %) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 6,94(1H, dd, J=7,10, 15,90
Hz), 5,84(1 H, dd, J=I,20, 15,90 Hz), 3,73(3H, s), 3,57-3,49 (2H, m), 2,53- 2,46(1 H, m), 1,05(3H, d, J=6,80 Hz), 0,89(9H, s), 0,04(6H, s).
Exemplo de referência 14
metil éster do ácido l-benzil-4-[(S)-2-(t-butildimetilsililóxi)-l(metil)etil]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 85 3# 4-dl~trans
N-Benzil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (2,97 ml,
11,6 mmol) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (E)-(S)-5-(t
butildimetilsililóxi)-4-metilpent-2-eno (2,5 g, 9,67 mmol) em diclorometano (20 ml), e então adicionou-se uma quantidade em traços de ácido 5 trifluoroacético. A mistura foi agitada durante 30 minutos e então adicionouse bicarbonato de sódio saturado água. A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1) dando 10 3,0 g (78 %)da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação. Exemplo de referência 15
1-benzil éster 3-metil éster de ácido 4-[(S)-2-(t-butildimetilsililóxi)-l(metil)etil]pirrolidina-1,3-dicarboxílico Fórmula 86
Cloreto de benziloxicarbonila (3,25 ml, 22,8 mmol) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido l-benzil-4-[(S)-2-(tbutildimetilsililóxi)-l-(metil)etil]pirrolidina-3-carboxílico (2,97 g, 7,58
•o /
. COOMe
Nr
COOMé
3,4-dl-trans mmol) em diclorometano (20 ml), e a mistura foi agitada durante uma hora. Adicionou-se água bicarbonato de sódio saturado à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi 5 purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1) dando 3,1 g (96 %)da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação.
Exemplo de referência 16 1-benzil éster 3-metil éster de ácido 4-[(S)-2-hidróxi-l-(metil)etil]pirrolidina
1,3-dicarboxílico Fórmula 87
'3/ é-dl-trans·
Adicionou-se fluoreto de hidrogênio-piridina (2 ml) a uma solução de 1-benzil éster 3-metil éster de ácido 4-[(S)-2-(t15 butildimetilsililóxi)-l-(metil)etil]pirrolidina-l,3-dicarboxílico (6,0 g, 7,1 mmol) em piridina (20 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Adicionou-se mais 2 ml de fluoreto de hidrogênio-piridina, e a mistura foi agitada durante 23 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada, seguido de extração com acetato de etila 20 e lavagem com ácido clorídrico IN e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando
4,5 g (quantitativo) da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,31(5Η, m), 5,13(2Η, brs), 3,87-3,75(2Η, brm), 3,72(3Η, s), 3,52-3,47(3Η, m), 3,27-3,11(1Η, m), 2,98-2,90(1Η, m), 2,69-2,58(1Η, m), 1,82-1,66(2Η, m), 0,95(3Η, d, J=19,80 Hz).
Exemplo de referência 17
1-benzil éster 3-metil éster de ácido 4-[(S)-2-Iodo-l-(metil)etil]pirrolidina1,3 -dicarboxílico Fórmula 88
. I.
3’r4“dl>trans 3,4-âl-traxiB 3,4-ôl-traiui
Trietilamina (3,4 ml, 24 mmol) e cloreto de mesila (1,5 ml, 19,2 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-benzil éster 3-metil éster de ácido 4-[(S)-2-hidróxi-l-(metil)etil]pirrolidina-l,3-dicarboxílico (5,1 g, 16 mmol) em diclorometano (50 ml) sob resfriamento com gelo, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição de metanol à mistura de reação, a mistura foi misturada com uma mistura de acetato de etila e uma solução de ácido cítrico a 10 %. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi dissolvido em acetona (100 ml). Adicionou-se iodeto de sódio (4,8 g, 32 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e então filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 10:0 -> 7:3) dando 6,5 g (94 %)da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação.
Hz).
Exemplo de referência 18
3-benzil éster 1-metil éster de ácido (R)-6-Metil-3-azabiciclo[3,2,Ojheptano-1, 3 -dicarboxílico Fórmula 89
J -i
tolueno (33 ml, 16,5 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 1-benzil éster 3-metil éster de ácido 4-[(S)-2-iodo-l-(metil)etil]pirrolidina15 1,3-dicarboxílico (6,4 g, 14,8 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 ml) em uma atmosfera de argônio a -780C. Após o completamento da adição por gotejamento, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de cloreto de amônio, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após extração com acetato de etila, secagem sobre 20 sulfato de magnésio, e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:0-> 7:3) dando 3,5 g (78 %)da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,35(5H, m), 5,13(2H, s), 3,83-3,71(4H, m), 3,58-3,51(lH, m), 3,27-3,23(lH, m), 3,18-3,09(2H, m), 2,92-2,83(lH, m), 2,64-2,55(lH, m), 1,59-1,48(2H, m), 1,02(3H, d, J=6,60
Chi
3,4-dLL-trans
Uma solução 0,5 M de hexametildisilazida de potássio em
25
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,29(5H, m), 5,18(2H, brs), 3,97-3,89(lH, m), 3,77-3,69(4Η, m), 3,46(1Η, d, J=I 1,70 Hz), 3,25(1Η, dd, 1=12,10, 7,90 Hz), 3,08-3,03(1Η, m), 2,60-2,75(2Η, m), 1,51-1,57(1Η, m), 0,94(3Η, brs).
Exemplo de referência 19 3-benz;il éster de ácido (R)-6-Metil-3-azabiciclo[3,2, OJheptano-1, 3- dicarboxílico Fórmula 90
CbE ' Cte
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (23 ml) por gotejamento a uma solução mista de 3-benzil éster 1-metil éster de ácido 10 (R)-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0Jheptano-l,3-dicarboxílico (3,5 g, 11,5 mmol) em tetraidrofurano (60 ml) e metanol (20 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico IN, seguido de extração com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e filtrado. O solvente foi evaporado sob 15 pressão reduzida dando 3,4 g (quantitativo)da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação.
RMN JH(400 MHz, CDC13)5:7,38-7,30(5H, m), 5,19(2H, brs), 4,00-3,91 (1H, m), 3,81-3,70(1H, m), 3,50(1H, d, J=I 1,70 Hz), 3,27(1H, dd, J=I 1,70, 7,80 Hz), 3,11(1H, t, J=7,70 Hz), 2,80-2,66(2H, m), 0,95(3H, s). Exemplo de referência 20
benzil éster de ácido (R)-l-t-butoxicarbonilamino-6-metil-3-
azabiciclo[3,2,0Jheptano-3-carboxílico
(isômero óptico C, isômero óptico D)
Fórmula 91 mm H-i—^NHBog ,
Trietilamina (3,2 ml, 22,8 mmol) e difenil fosfoazida (3,7 ml, 17,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-benzil éster de ácido (R)6-metil-3-azabiciclo[3,2,0Jheptano-l,3-dicarboxílico (3,3 g, 11,4 mmol) em tolueno (70 ml) à temperatura ambiente, e então adicionou-se álcool de t5 butila (70 ml). A mistura foi aquecida com agitação a IOO0C durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:0-> 8:2) dando 3,5 g da mistura de diastereômeros composto titular como um óleo incolor. Os 10 diastereômeros foram separados por meio de Chiralpak AD(2 cm, hexano:álcool de isopropila = 92,5:7,5, fluxo: 30 ml/min) dando 1,72 g (42 %) de uma primeira fração óleo incolor (isômero óptico C) e 1,68 g (41 %) de uma segunda fração óleo incolor (isômero óptico D).
Isômero óptico C:
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) 6: 7,37-7,30(5H, m), 5,16(2H, s),
4,87-4,73(lH, brm), 3,88-3,79(lH, m), 3,72(1H, d, J=Il5OO Hz), 3,43- 3,28(2H, brm), 2,89-2,77(lH, brm), 2,67-2,58(lH, m), 2,32(1H, t, J=I 1,70 Hz), 1,76-1,68(1H, m), 1,44(9H, s), 0,95 0,92(3H, m).
Isômero óptico D:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,29(5H, m), 5,14(2H, s),
4,81-4,76(1H, m), 3,84(1H, d, J=10,70 Hz), 3,61-3,53(3H, brm), 2,43- 2,31(2H, m), 1,92-1,86(1H, m), 1,75-1,68(1H, m), 1,43(9H, s), 1,14(3H, d, J=6,80 Hz).
Com base nos resultados do teste NOE, o isômero óptico C foi identificado como benzil éster do ácido (lR,5S,6R)-l-t-butoxicarbonilamino6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico, e o isômero óptico D foi identificado como benzil éster do ácido (lS,5R,6R)-l-t-butoxicarbonilamino6-metil-6-azabiciclo [3,2,0]heptano-3 -carboxílico.
Exemplo de referência 21
(1 R,5 S,6R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6-metil-3-azabiciclo [3,2,OJheptano Fórmula 92
NHtoo H WHBtw
¥
t i Ctoz H
Benzil éster do ácido (1 R,5 S,6R)-1 -t-butoxicarbonilamino-6- metil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico (180 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em um metanol (5 ml). Adicionou-se uma pequena quantidade de 10 10 % de paládio-carbono(50 % úmido), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante uma hora. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 114 mg (85 %) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,88(1H, brs), 3,06(1H, d, J=I2,00 Hz), 2,96-2,89(2H, m), 2,71-2,61(3H, m), 2,39-2,33(lH, m), 1,58(1H, dd, J=12,80, 7,40 Hz), 1,45(9H, s), 0,94(3H, d, J=6,80 Hz).
Exemplo de referência 22
(1 S,5R,6R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6-metil-3 -azabiciclo [3,2,OJheptano Fórmula 93
Hh
H111 ** NHBoe
N N
• ' A
Cle H
Benzil éster do ácido (lS,5R,6R)-l-t-butoxicarbonilamino-6-
metil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-3-carboxílico (1,1 g, 3,1 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (20 ml) e tetraidrofurano (10 ml). Adicionou-se uma pequena quantidade de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante três horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 0,70 g (quantitativo) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,80(1H, brs), 3,09(1H, d, J-11,20 Hz), 3,02(2H, dd, J=I 1,20, 5,40 Hz), 2,82(2H, d, J=I 1,20 Hz), 2,27- 2,22(2H, m), 1,77-1,69(2H, m), 1,44(9H, s), 1,17(3H, d, J=6,60 Hz).
Exemplo 4
ácido 7-{(lR,5S,6R)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il}-6-
fluoro—1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina3-carboxílico Fórmula 94
(1R,5S,6R)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-6-metil-3- azabiciclo[3,2,0]heptano (114 mg, 0,50 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- Carboxilico-BF2 quelato (155 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (2 ml). Adicionou-se trietilamina (0,084 ml), e a mistura foi agitada a 40°C durante 12 horas. Após resfriamento da solução de reação com gelo, adicionou-se água, e o precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, e secado. O precipitado foi dissolvido em etanol (20 ml). Adicionou-se água (5 ml) e trietilamina (0,084 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante três horas. A mistura de reação foi dissolvido em acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 %, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (5 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, a solução de reação foi lavada com 5 clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12,0 com uma solução de hidróxido de sódio a 10 mol/1 sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio-metanol (9:1) oito vezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo 10 resultante foi dissolvido em etanol, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o pó resultante foi secado sob pressão reduzida dando 70 mg (39 %) do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, O5IN NaOD) δ: 8550(1H, s), 7,70(1H, d, 1=13,67 Hz), 5,02-4,84(1Η, m), 4,07-4,03(lH, m), 3,74(1H, d, J=10,25 Hz), 3,62(3H, s), 3,60-3,56(2H, m), 2,94(1H, d, J=10,25 Hz), 2,63-2,55(lH, m), 2,51-2,47(1H, m), 2,24-2,18(lH, m), 1,85(1H, dd, J=12,57, 7,93 Hz), 1,69- 1,48(2H, m), 0,87(3H, d, J=6,84 Hz).
Cale. analit. para C2iH23F2N3O4 0,4H20 0,3EtOH: C, 58,90; H, 5,86; F, 8,63; N, 9,54. Encontrado: C, 58,84; H, 5,78; F, 8,66; N, 9,51.
MS(ESI)m/z: 420(M+H)+.
Exemplo 5
ácido 7-{(lS,5R,6R)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il}-6-fluorol-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 95 -O
Nn2,
Ácido (1 S,5R,6R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6-metil-3
,COOH
azabiciclo[3,2,0]heptano(705 mg, 3,12 mmol) e 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (1,07 g, 2,96 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (12 5 ml). Adicionou-se trietilamina (0,52 ml), e a mistura foi agitada a 40°C durante 12 horas. Após resfriamento da solução de reação com gelo, adicionou-se água, e o precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, e secado. O precipitado foi dissolvido em etanol (120 ml). Adicionou-se água (30 ml) e trietilamina (0,52 ml), e a mistura foi aquecida 10 em refluxo durante três horas. A mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila e lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 %, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada, e
o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (25 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura 15 ambiente durante uma hora. Em seguida, a solução de reação foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12,0 com uma solução de hidróxido de sódio a 10 mol/1 sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio-metanol (9:1) oito vezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e 20 então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o pó resultante foi secado sob pressão reduzida dando 740 mg (57 %) do composto titular como um sólido amarelo claro.
25
RMN 1H (400 MHz, O5IN NaOD) δ: 8,47(1H, d, J=I ,71 Hz), 7,70(1 H, d, J= 13,67 Hz), 5,07-4,88(1Η, m), 4,08-4,03(1Η, m), 3,73-3,63(2Η, m), 3,67(3Η, s), 3,55-3,51(1Η, m), 3,18(1Η, d, J=IO,50 Hz), 2,40(1Η, dd, J=12,21, 8,79 Hz), 2,13 (1Η, t, J=5,13 Hz), 1,95-1,89(1H, m), 1,16(3H, d, J=7,08 Hz), 1,66-1,57(2H, m), 1,56-1,44(1H, m), Cale. analit. para C21H23F2N3O4-HCl-LSH2O-CeEtOH: C, 52,60; H, 6,00; Cl, 6,99; F, 7,50; N, 8,29. Encontrado: C, 52,35; H, 5,74; Cl, 6,84; F, 7,54; N, 8,01.
MS(ESI); m/z: 420(M+H)+.
Exemplo de referência 23
t-butil éster do ácido (3R)-3-alil-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3- carboxílico (isômero menos polar)
t-butil éster do ácido (3 S)-3-alil-5-oxo-1-[(IR)-I-feniletil]pirrolidina-3- carboxílico (isômero mais polar)
Fórmula 96
Pedido de Patente‘C
Japanesan00S menos polar mais polar
2005-140386
t-Butil éster do ácido 5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3- carboxílico (30 g, 104 mmol) e brometo de alila (62,71 g, 518 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (300 ml), e a atmosfera foi substituída por argônio. Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 55 %, 11,3 g, 259 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas. Adicionou-se solução a 10 % de ácido tartárico, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi separado e purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (hexano:
o acetato de etila = 100:0 -> 80:20 -> 65:35) dando 15,8 g (46 %) de um óleo incolor como uma primeira fração (isômero menos polar) e 15,1 g (44 %) de um óleo incolor como uma segunda fração (isômero mais polar). O isômero mais polar resultante foi deixado descansar à temperatura ambiente e cristalizado.
A configuração absoluta na posição 3 de cada isômero foi determinada com base em cristalografia de raios-X do produto descrito no Exemplo de Referência 24 após converter o isômero mais polar ao produto.
Isômero menos polar:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,26(5H, m), 5,52-
5,42(2H, m), 4,95(1H, dd, J=10,30, 1,00 Hz), 4,78(1H, dd, J=17,10, 1,20 Hz), 3,60(1H, d, J=10,30 Hz), 2,86(1H, d, J=17,10 Hz), 2,80(1H, d, J=10,30 Hz), 2,35(1H, d, J=17,10 Hz), 2,27(1H, dd, J=13,70, 6,80 Hz), 2,16(1H, dd, J=13,70, 7,80 Hz), 1,52(3H, d, J=7,30 Hz), 1,44(9H, s).
Isômero mais polar:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,24(5H, m), 5,72- 5,62(1H, m), 5,49(1H, q, J=7,20 Hz), 5,15(1H, s), 5,13-5,10(1H, m), 3,28(1H, d, J=10,30 Hz), 3,16(1H, d, J=10,30 Hz), 2,88(1H, d, J=17,10 Hz), 2,48- 2,35(3H, m), 1,51(3H, d, J=7,10 Hz), 1,35(9H, s).
Exemplo de referência 24
t-butil éster do ácido (3 S)-3-(3 -hidróxi-1 -propil)-5-oxo-1 - [(IR)-1 feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (derivado de isômero mais polar)
Fórmula 97
OH t-Butil éster do ácido (3S)-3-alil-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (isômero mais polar) (51,5 g, 0,156 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (780 ml). Em seguida, adicionou-se uma solução 0,5 M de 9-BBN em tetraidrofurano (345 ml, 0,173 mol), por 5 gotejamento, de um funil de gotejamento em um fluxo de nitrogênio sob resfriamento e agitação em um banho de sal e gelo a uma temperatura interna de 0°C. Após o completamento da adição por gotejamento, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e subsequentemente à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi novamente resfriada em 10 um banho de sal e gelo, e adicionou-se uma solução 0,5 M de 9-BBN em tetraidrofurano (156 ml, 78 mmol) por gotejamento de um funil de gotejamento a uma temperatura interna de 2°C. Após o completamento da adição por gotejamento, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e, depois, à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi 15 novamente resfriada em um banho de sal e gelo, e adicionou-se uma solução 0,5 M de 9-BBN em tetraidrofurano (120 ml, 60 mmol) por gotejamento de um funil de gotejamento a uma temperatura interna de 2°C. Após o completamento da adição por gotejamento, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e, depois, à temperatura ambiente durante 20 uma hora. A mistura foi novamente resfriada em um banho de sal e gelo, e adicionou-se 780 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN por gotejamento a uma temperatura interna de O0C ao longo de 15 minutos (temperatura interna: 2°C ou menos). A mistura foi agitada durante 10 minutos, e depois adicionou-se 78 ml de uma solução de peróxido de 25 hidrogênio a 30 %, por gotejamento, a uma temperatura interna de 4°C ou menos ao longo de 30 minutos. Após agitação vigorosa à mesma temperatura durante 30 minutos, adicionou-se 1,6 1 de éter de dietila. Após a adição de 1,6
1 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, as camadas são separadas, e a camada aquosa foi extraída com éter de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, uma solução de ácido cítrico a 10 %, uma solução de tiossulfato de sódio a 10 %, e, depois, salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna de vaporização 5 instantânea em sílica-gel e eluído com um solvente misto de metanolclorofórmio (1:50, v/v). As frações contendo a substância-alvo foram combinadas e concentradas e secadas sob pressão reduzida dando 40,61 g (74,9 %) do composto titular como um óleo incolor. Adicionalmente, parte do composto titular foi purificada por meio de recristalização de éter de dietila 10 dando cristais em forma de agulha que foram usados para cristalografia de raios-X. Como um resultado, a configuração absoluta na posição 3 deste produto foi determinada como uma configuração (3S).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,24(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,3 Hz), 3,62(2H, t, J=6,2 Hz), 3,34(1H, d, J=10,3 Hz), 3,14(1H, d, J=10,3 Hz), 2,95(1H, d, J=17,l Hz), 2,33(1H, d, J=16,8 Hz), 1,88-1,67(3H, m), 1,51(3H, d, J=7,l Hz), 1,54-1,47(1H, m), 1,33(9H, s).
Tabela 1
Condições de cristalografia de raios-X:
Tamanho do cristal 0,36 mm x 0,18 mm x 0,08 mm Radiação CuKa (1,54178 Á)
Corrente do tubo 50 kV
Voltagem do tubo 80 mA Difratômetro AFC7R
Temperatura 25°C
Fórmula CtoHtqNO4
Peso da fórmula 347.45
Sistema cristalino ortorrômbico Grupo espacial EZiZiZ
valor Z 4 Parâmetros da célula a = 13.2806Í14) Â b = 26.6894(16) Â c = 5.8585(11)À α 90.0000° β = 90.0000° γ = 90.0000°
dcaic Ul g/cm3
n° de reflexão medida 1828 Túnica)
IlI 6,19 cm'1
Determinação de fase Método direto (programa [software];
SIR92)
Refinamento de fase Matriz plena menos quadrados
Rl S ,3% = Σ I I Fo 1 - I Pc 1 1 / Σ I Fo I f orI>2 - o a data.
R 7^Q% s SiFO2-Fc2!/ SFo2
14^0% = [Sw IFo2-Fc2)VEw(POa)2J1/3
Dados foram recolhidos sob as condições de medição mostradas na tabela acima, e então a fase inicial foi determinada por meio do método direto, e a fase foi refinada por meio do método quadrados mínimos de matriz plena. Para o refino, aplicou-se um fator de temperatura anisotrópico a um átomo não-hidrogênio e a posição de um átomo de hidrogênio foi determinada por meio de cálculo para fixar as coordenadas. Como um resultado da análise, a configuração relativa deste composto é como mostrado no diagrama ORTEP da FIG. I. A configuração absoluta do carbono assimétrico b foi determinada a partir do carbono assimétrico a apresentando uma configuração absoluta conhecida. Os resultados são mostrados na FIG. 2.
Exemplo de referência 25
t-butil éster do ácido (3S)-5-oxo-3-(2-oxoetil)-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina
3-carboxílico
Fórmula 98 Uma solução de t-butil éster do ácido (3S)-3-alil-5-oxo-l[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (3,29 g, 10,0 mmol) em metanol (100 ml) foi borbulhada com ozônio a
Quando a solução de reação se tomou azul, interrompeu-se o borbulhamento de ozônio e, então, a solução foi borbulhada com nitrogênio à mesma temperatura. Adicionou-se boroidreto de sódio (568 mg) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada durante 1,5 hora enquanto se aquecia a 40°C. A solução de reação foi despejada em uma solução de ácido cítrico a 10 % (50 ml), e então a mistura foi agitada suficientemente. O componente de metanol foi evaporado, e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml, 100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 2), e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a uma calda. Adicionou-se hexano ao resíduo resultante, e a calda foi agitada. O sólido foi recolhido por meio de filtração e secado dando 1,70 g do composto titular como um sólido branco. O filtrado foi concentrado, adicionou-se hexano ao resíduo resultante, e a calda foi agitada. O sólido foi recolhido por meio de filtração dando 0,66 g do composto titular como um sólido branco. Repetiu-se a mesma operação dando 0,35 g do composto titular como um sólido branco (rendimento total: 2,71 g, 82 %).
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 9,71(1H, s), 7,35-7,24(5H, m), 5,50(1H, q, J=7,3 Hz), 3,41(1H, d, J=10,5 Hz), 3,20(1H, d, J=10,5 Hz), 2,98(1H, d, J=I7,1 Hz), 2,92(1H, d, J=17,8 Hz), 2,87(1H, d, J=17,8 Hz), 2,37(1H, d, J=I7,1 Hz), 1,51(3H, d, J=7,3 Hz), 1,31(9H, s). MS(ESI)m/z: 332(M+H)+.
Exemplo de referência 26
t-butil éster do ácido (3 S)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 99
Adicionou-se boroidreto de sódio (465 mg) a uma solução de t-butil éster do ácido (3 S)-5-oxo-3-(2-oxoetil)-l-[(IR)-I-feniletil]pirrolidina3-carboxílico (2,71 g, 8,19 mmol) em metanol a -40°C. Após aquecimento à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % à 10 solução de reação, e a mistura foi agitada. A solução de reação foi despejada em a mistura de acetato de etila (50 ml) e uma solução de ácido cítrico a 10 % (10 ml), seguido de extração com acetato de etila (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml), e então as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 ml x 2). A camada orgânica 15 resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:1-
> 1 :l-> 0:1-> acetato de etila-metanol = 10:1) dando 2,20 g (81 %) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,24(5H, m), 5,48(1H, q,
J=7,l Hz), 3,73-3,64(2H, m), 3,38(1H, d, J=10,2 Hz), 3,23(1H, d, J=10,2 Hz), 2,97(1H, d, J=I7,0 Hz), 2,41(1H, d, J=17,0 Hz), 2,05(1H, dt, J=14,0, 6,8 Hz), 1,91(1H, dt, J= 14,0, 6,6 Hz), 1,51(3H, d, J=7,l Hz), 1,32(9H, s).
MS(ESI)m/z: 334(M+H)+. Exemplo de referência 27
t-butil éster do ácido (3S)-3-[2-(t-butildimetilsililóxi)etil]-5-oxo-l-[(lR)-l
feniletil]pirrolídina-3-carboxílico
Fórmula 100
Adicionou-se trietilamina (3,0 ml, 21,8 mmol) a uma solução
de t-butil éster do ácido (3 S)-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (2,42 g, 7,25 mmol) em diclorometano (70 ml), e a mistura foi resfriada a 0°C. Adicionou-se t-butildimetilsilil trifluorometanossulfonato (2,50 ml, 10,9 mmol) por gotejamento, e a mistura 10 foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 hora. Após a adição de um pedaço de gelo e agitação, a solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (50 ml) e bicarbonato de sódio saturado (50 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml, 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 ml). Após secagem sobre sulfato de 15 sódio anidro e filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (hexano.acetato de etila = 4:l-> 2:1) dando 2,84 g (88 %) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,22(5H, m), 5,45(1H, q, J=7,l Hz), 3,62-3,57(2H, m), 3,38(1H, d, J=10,3 Hz), 3,26(1H, d, J=10,3 Hz), 2,93(1H, d, J=I7,0 Hz), 2,42(1H, d, J=17,0 Hz), 1,98(1H, dt, J=13,7, 6,8 Hz), 1,88(1H, dt, J-13,7, 6,7 Hz), 1,50(3H, d, J=7,l Hz), 1,31(9H, s) Exemplo de referência 28
t-butil éster do ácido (3S)-3-[2-(t-butildimetilsililóxi)etil]-4-fluoro-5-oxo-l[(1R)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico
Fórmula 101
tetraidrofurano (4,10 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de tbutil éster do ácido (3S)-3-[2-(t-butildimetilsililóxi)etil]-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico em tetraidrofurano em uma atmosfera de nitrogênio a -730C ao longo de 10 minutos. Após agitação à mesma 10 temperatura durante 15 minutos, uma solução de NfluorobenzenossuJfbnimida (2,63 g, 8,33 mmol) em tetraidrofurano (18 ml) foi adicionada por gotejamento ao longo de 15 minutos. Após agitação à mesma temperatura durante 30 minutos, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (20 ml), e a mistura foi aquecida a 0°C. A solução de 15 reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e 1 mol/ml de ácido clorídrico (50 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml x 2) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 20 Adicionou-se diclorometano ao resíduo resultante para preparar uma calda, e o sólido foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado, e o sólido resultante foi removido por meio de filtração. O filtrado foi
5
Uma solução 1,8 M de diisopropilamida de lítio em concentrado adicionalmente dando 3,44 g do composto titular bruto como um óleo amarelo claro. O bruto resultante foi então usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 29 5 t-butil éster do ácido (3 S)-4-fluoro-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-l-[(IR)-Ifenil etil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 102
Ácido acético (0,66 ml, 11,54 mmol) e uma solução I M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (8,3 ml, 8,3 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução do t-butil éster do ácido (3S)-3- [2-(t-butildimetilsililóxi)etil]-4-fluoro-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3- carboxílico bruto (3,44 g) em tetraidrofurano em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 horas, a solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 2), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:1) dando 2,06 g (91 %, duas etapas) do composto titular como cristais incolores.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,26(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,l Hz), 5,21(1H, d, J=51,7 Hz), 3,78-3,69(2H, m), 3,38(1H, dd, J=I,1, 10,5 Hz), 3,30(1H, d, J=10,5 Hz), 2,10(1 Η, m), 2,01(1Η, m), 1,56(3Η, d, J=7,l Hz), 1,32(9Η, s).
Exemplo de referência 30
t-butil éster do ácido (3S)-3-(2-bromoetil)-4-fluoro-5-oxo-l-[(lR)-lfenileti l]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 103
Tetrabrometo de carbono (1,88 g, 5,68 mmol) e trifenilfosfmo (1,49 g, 5,68 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de tbutil éster do ácido (3S)-4-fluoro-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (1,66 g, 4,74 mmol) em diclorometano (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Após aquecimento à temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada durante uma hora e concentrada a cerca de 5 ml. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano-> hexano: acetato de etila = 2:1) dando 2,17 g (91 %) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,25(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,l Hz), 5,22(1H, d, J=51,5 Hz), 3,39(1H, ddd, J=5,5, 10,7, 11,0 Hz), 3,30- 3,23(3H, m), 2,42(1H, dddd, J=I,2, 5,5, 11,0, 14,2 Hz), 2,32(1H, dddd, J=2,4, 5,5, 10,7, 14,2 Hz), 1,57(3H, d, J-7,1 Hz), 1,33(9H, s).
Exemplo de referência 31
t-butil éster do ácido (lS,5R)-5-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-1 -carboxílico Fórmula 104 Adicionou-se uma solução 1,0 M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (5,02 ml) por gotejamento a uma solução de t-butil éster do ácido (3 S)-3-(2-bromoetil)-4-fluoro-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (2,04 g, 4,92 mmol) em tetraidrofurano (40 5 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -Il0C ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos e então a O0C durante 30 minutos. A reação foi extinta com uma solução de ácido cítrico a 10 % (2 ml) e então despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml). Após extração com acetato de 10 etila (150 ml), a camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml x 2), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:1) dando 1,41 g (86 %) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,37-7,26(5H, m), 5,57(1H, q,
J=7,3 Hz), 3,53(1H, d, J=10,7 Hz), 3,09(1H, dd, J=4,9, 10,7 Hz), 2,76- 2,51 (3H, m), 1,57(3H, d, J=7,3 Hz), 1,45(9H, s), 1,42(1H, m).
MS(ESI)m/z: 334(M+H)+.
Exemplo de referência 32 (1R,5R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5~fluoro-4-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo[3,2,0]heptano Fórmula 105
Adicionou-se ácido trifluoroacético (10 ml) a uma solução de t-butil éster do ácido (lS,5R)-l-5-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-l-carboxílico (1,06 g, 3,18 mmol) em diclorometano 5 (10 ml). A mistura foi agitada durante quatro horas, e então o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno (40 ml) ao resíduo, e remover-se ácido trifluoroacético por evaporação. O resíduo foi secado sob pressão reduzida dando ácido carboxílico bruto como um sólido amarelo claro.
Trietilamina (0,89 ml) e difenilfosforil azida (0,75 ml) foram
adicionados seqüencialmente a uma solução do ácido carboxílico bruto obtido acima em tolueno (10 ml) e álcool de t-butila (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, a 40°C durante uma hora, e adicionalmente a 90°C durante uma hora. A solução de reação foi 15 concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 4:1-
> 3:2) dando 811 mg (73 %) do composto titular como um amorfo branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,27(5H, m), 5,59(1H, q, J=7,3 Hz), 5,36(1H, br), 3,68(1H, br), 2,96(1H, brd, J=I0,0 Hz), 2,66- 2,45(2H, m), 2,39(1H, br), 1,72(1H, dt, J=12,9, 9,0 Hz), 1,56(3H, d, J-7,3 Hz), 1,40(9H, s), MS(ESI)m/z: 349(M+H)+.
Exemplo de referência 33
(1 R,5R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3-[( IR)-1 -feniletil]-3 azabiciclo[3,2,0]heptano Fórmula 106 Uma solução 1,16 M de um complexo de boranotetraidrofurano em tetraidrofurano (6,0 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de (lR,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-lfeniletil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano (811 mg, 2,33 mmol) em tetraidrofurano 5 (6,0 ml) a O0C ao longo de cinco minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante cinco horas, e então resfriada a -10°C. Adicionou-se cuidadosamente, por gotejamento, uma mistura de etanol (9,0 ml)-água (1,0 ml). Após a adição de trietilamina (3,0 ml) por gotejamento, a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi 10 concentrada, e o sólido branco precipitado foi removido por meio de filtração através de Celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:l-> 4:1) dando 530 mg (68 %) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,18(5H, m), 5,19(1H,
br), 3,37(1H, q, J=6,8 Hz), 3,27(1H, dd, J=I,7, 9,0 Hz), 3,13(1H, brd, J=8,3 Hz), 2,49-2,38(2H, m), 2,23(1H, m), 2,13-2,08(2H, m), 2,00(1H, m), 1,39(9H, brs), 1,36(3H, d, J=6,8 Hz).
Exemplo de referência 34 (1 R,5R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3-azabiciclo [3,2,0]heptano Fórmula 107 Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido, 50 mg) a uma solução de (lR,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5- fluoro-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,2,OJheptano (530 mg, 1,58 mmol) em etanol, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 50°C 5 durante cinco horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 321 mg de amina bruta como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ: 3,07-3,00(2H, m), 2,87- 2,80(2H, m), 2,35(1H, m), 2,03-1,95(2H, m), 1,67(1H, dt, J=12,0, 9,0 Hz), 1,34(9H, s), 1,00(1H, dd, J=2,l, 6,2 Hz).
Exemplo 6
ácido 7- [(1 R,5 S)-1 -amino-5-fluoro-3 -azabiciclo[3,2,0]hept-3 -il]-6-fluoro-1 [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 108
F ··+-■+■ NHEfec
Ácido 6,7-difluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (577 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (0,699 ml, 5,02 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de (lR,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-fLuoro-3-
azabiciclo[3,2,0]heptano (bruto; 321 mg) em sulfóxido de dimetila (5,0 ml). A mistura foi aquecida com agitação a 40°C durante 24 horas. Adicionou-se trietilamina (0,35 ml), e a mistura também foi adicionada à mesma temperatura durante 17 horas. Em seguida, adicionou-se ácido 6,7-difluoro-1- [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- 25 carboxílico-BF2 quelato (58 mg) e trietilamina (0,125 ml). Adicionalmente, ácido 6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (480 mg, 240 mg) e trietilamina (0,389 ml, 0,195 ml) foram adicionados após 6 horas e 24 horas, respectivamente. Após a adição de reagente final, a mistura foi agitada durante 5,5 horas. Em seguida, adicionou-se uma mistura de etanol: água = 4:1 (30 ml) e trietilamina (4,5 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 ml) e lavado seqüencialmente com uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml), água (30 ml x 2), e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante (890 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (4,0 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução de reação foi diluída com ácido clorídrico 6 M e lavada com clorofórmio (5 ml x 15). A camada aquosa foi ajustada em pH 13,2 com uma solução saturada de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (80 ml x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o agente de secagem foi removido por meio de filtração. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado suficientemente sob vácuo e, depois, dissolvido em um solvente misto de clorofórmio:metanol = 10:1 e filtrado através de um filtro de membrana. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando um sólido castanho amarelo. O sólido resultante foi purificado por meio de recristalização de etanol-amônia aquosa dando 193 mg (33 %) do composto titular como cristais amarelos semelhantes a agulhas, p.f.: 235°C(dec.).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,48(1H, d, J=I,2 Hz), 7,73(1H, d, J=13,4 Hz), 4,96(1H, m), 4,13(1H, m), 4,07(1H, m), 3,72(3H, s), 3,60(1H, brd, J=IO,4 Hz), 3,52(1Η, m), 3,42(1Η, brd, J=IO,4 Hz), 2,51(1Η, m), 2,32(1Η, m), 1,99-1,92(2Η, m), 1,70-1,52(2Η, m).
Calc. analit. para C20H20F3N3O4: C, 56,74; Η, 4,76; F, 13,46; Ν, 9,92. Encontrado: C, 56,68; Η, 4,71; F, 13,15; Ν, 9,86, HRMS(FAB); m/z Calc. para C2oH2iF3N304(M+H)+: 424,1484. Encontrado: 424,1475.
IR(ATR) v: 2938, 2842, 1720, 1616, 1544, 1511, 1450, 1436, 1365, 1324, 1276, 1222, 1180, 1159, 1135, 1052, 1010, 931 cm'1.
Exemplo de referência 35
t-butil éster do ácido (3S)-3-[2-(t-butildimetilsililóxi)etil]-4- metil-5 -oxo-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 109
Uma solução 1,8 M de diisopropilamida de lítio em tetraidrofurano (3,10 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de tbutil éster do ácido (3S)-3-[2-(t-butildimetilsililóxi)etil]-5-oxo-l-[(lR)-l15 feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (2,24 g, 5,00 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -12°C ao longo de cinco minutos. Após agitação à mesma temperatura durante 10 minutos, adicionou-se iodeto de metila (0,34 ml, 5,50 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos e então aquecida a -IO0C ao longo de 10 minutos. Em 20 seguida, Adicionou-se uma solução aquosa de ácido cítrico a 10 % (5 ml). A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e solução de ácido cítrico a 10 % (50 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 2), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo castanho escuro resultante foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,23(5H, m), 5,46(0,5H, 5 q, J=7,l Hz), 5,45(0,5H, q, J=7,l Hz), 3,73-3,54(2H, m), 3,37(0,5H, d, J=IO,5 Hz), 3,36-3,31(1H, m), 3,28(0,5H, d, J=IO,2 Hz), 2,75(0,5H, q, J=7,3 Hz), 2,40(0,5H, q, J=7,3 Hz), 2,03(0,5H, m), 1,92(0,5H, ddd, J=5,4, 7,2, 13,8 Hz), 1,83(0,5H, m), 1,71(0,5H, m), 1,51(1,5H, d, J=7,l Hz), 1,50(1,5H, d, J=7,l Hz), 1,35(4,5H, s), 1,34(4,5H, s), 1,21(1,5H, d, J=7,3 Hz), 1,12(1,5H, d, J=7,3 10 Hz), 0,88(2x4,5H, s), 0,03(2x1,5H, s), 0,02(1,5H, s), 0,01(1,5H, S).
Exemplo de referência 36
t-butil éster do ácido (3 S)-3-(2-hidroxietil)-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-I
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 110
O t-butil éster do ácido (3S)-3-[2-(t-butildimetilsililóxi)etil]-4-
metil-5-οχο-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico bruto previamente indicado foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml). Em seguida, ácido acético (0,572 ml, 10,0 mmol) e adicionou-se seqüencialmente uma solução I M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (10,0 ml, 10,0 mmol) em uma 20 atmosfera de nitrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 12 horas, a solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e salmoura (50 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = l:l-> 1:2) dando 1,56 g (90 %, duas etapas)da mistura de diastereômeros composto 5 titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,25(5H, m), 5,46(0,5H, q, J=7,l Hz), 5,45(0,5H, q, J=7,l Hz), 3,73-3,62(2H, m), 3,35(0,5H, d, J=IO,5 Hz), 3,33(0,5H, d, J=10,5 Hz), 3,26(0,5H, d, J=10,5 Hz), 3,25(0,5H, d, J=10,5 Hz), 2,78(0,5H, q, J=7,3 Hz), 2,42(0,5H, q, J=7,3 Hz), 2,13(0,5H, dt, J=14,2, 10 6,6 Hz), 2,00(0,5H, dt, J=14,2, 6,8 Hz), 1,84(0,5H, dt, J=14,2, 6,4 Hz), 1,71(0,5H, dt, J= 14,2, 6,4 Hz), 1,52(1,5H, d, J=7,l Hz), 1,50(1,5H, d, J=7,l Hz), 1,37(4,5H, s), 1,35(4,5H, s), 1,22(1,5H, d, J=7,3 Hz), 1,14(1,5H, d, J=7,3 Hz).
Exemplo de referência 37 t-butil éster do ácido (3 S)-3-(2-bromoetil)-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 111
Tetrabrometo de carbono (1,64 g, 4,95 mmol) e trifenilfosfmo (1,30 g, 4,95 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de t~ 20 butil éster do ácido (3S)-3-(2-hidroxietil)-4-metil-5-oxo-l-t(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (1,56 g, 4,50 mmol) em diclorometano (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Após aquecimento à temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada durante 10 minutos e concentrada a cerca de 5 ml. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano-> hexano: acetato de etila = 4:l-> 2:l-> 1,5:1) dando 1,30 g (70 %) da mistura de diastereômeros composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6: 7,36-7,26(5H, m), 5,47(0,5H, q, J=7,l Hz), 5,46(0,5H, q, J=7,l Hz), 3,35-3,19(3H, m), 3,14(0,5H, d, J=IO,5 Hz), 3,13(0,5H, d, J=10,5 Hz), 2,80(0,5H, q, J=7,4 Hz), 2,48-2,39(lH, m), 2,30(0,5H, ddd, J=6,2, 10,4, 13,9 Hz), 2,19-2,02(1H, m), 1,54(1,5H, d, J=7,l Hz), 1,52(1,5H, d, J=7,l Hz), 1,37(4,5H, s), 1,36(4,5H, s), 1,22(1,5H, d, J=7,4 Hz), 1,14(1,5H, d, J=7,4 Hz).
MS(ESI)m/z: 410(M+H)+.
Exemplo de referência 38
t-butil éster do ácido (lS,5S)-5-metil-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,2,OJheptano-1 -carboxílico Fórmula 112
Uma solução 1,0 M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (3,8 ml, 3,80 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de t-butil éster do ácido (3S)-3-(2-bromoetil)-4-metil-5-oxo-l-[(lR)l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (1,30 g, 3,17 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -72°C ao longo de sete minutos. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos.
Após aquecimento a -10°C e agitação durante 1,5 hora. adicionou-se uma solução 1,0 M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (4,0 ml, 4,0 mmol) ao longo de dois minutos, e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 horas. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml) à mesma temperatura. A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e uma solução de ácido cítrico a 10 % (10 ml). Após extração com acetato de etila (150 ml), a camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e 5 filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:l-> 1:1) dando 0,845 g (81 %) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,35-7,26(5H, m), 5,56(1H, q, J=7,l Hz), 3,42(1H, d, J=10,2 Hz), 3,13(1H, d, J=10,2 Hz), 2,65(1H, ddd, J=4,7, 10,3, 11,9 Hz), 2,25(1H, ddd, J=4,7, 9,5, 11,9 Hz), 2,09(1H, m), 1,86(1H, dt, J=I 1,9, 9,5 Hz), 1,57(3H, d, J=7,l Hz), 0,71(9H, s), 1,25(3H, s). MS(ESI)m/z: 330(M+H)+.
Exemplo de referência 39 (1S,5S)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5 -metil-4-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo [3,2,0]heptano Fórmula 113
Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml) a uma solução de tbutil éster do ácido (lS,5S)-5-metil-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- 20 azabiciclo [3,2,Ojheptano-1-carboxílico (0,845 g, 2,56 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada durante 15 horas, e então a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno (3 x 40 ml) ao resíduo, e ácido trifluoroacético foi removido por evaporação. O resíduo foi secado sob pressão reduzida dando ácido carboxílico bruto 25 como um sólido branco. Trietilamina (0,786 ml) e difenilfosforil azida (0,608 ml) foram adicionados seqüencialmente a uma solução do ácido carboxílico bruto obtido acima em tolueno (10 ml) e álcool de t-butila (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e a 80°C durante 10 horas.
A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 7:3-> 3:2) dando 548 mg (62 %, duas etapas) do composto titular como um óleo viscoso incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,23(5H, m), 5,55(1H, q, J=7,l Hz), 4,81(1H, br), 3,60(1H, br), 3,02(1H, d, J=Il,3 Hz), 2,30-2,10(3H, m), 2,02(1 H, m), 1,56(3H, d, J=7,l Hz), 1,38(9H, s), 1,27(3H, s), MS(ESI)m/z: 345(M+H)+.
Exemplo de referência 40
(IS ,5 S)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5-metil-3-[( IR)-1 -feniletil]-3 azabiciclo[3,2,OJheptano Fórmula 114
.ição 1,09 M de um complexo de borano/tetraidrofurano em tetraidrofurano (3,6 ml, 3,98 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de (lS,5S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-metil20 4-oxo-3-[(lR)-l-feniletilJ-3-azabiciclo[3,2,OJheptano (548 mg, 1,59 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) a 0°C ao longo de cinco minutos. Após aquecimento à temperatura ambiente e agitação durante três horas, adicionouse uma solução 1,09 M de um complexo de borano/tetraidrofurano em tetraidrofurano (3,6 ml, 3,98 mmol) à mesma temperatura. A mistura foi 25 agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e então resfriada a 0°C. Adicionou-se cuidadosamente, por gotejamento, uma mistura de etanol (9,0 ml)-água (1,0 ml). Após a adição de trietilamina (3,0 ml) por gotejamento, a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada, e o sólido branco precipitado foi removido por meio de filtração 5 através de Celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:1-> 5:1) dando 184 mg (35 %) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,17(5H, m), 4,58(1H, br), 3,28(1H, q, J-6,6 Hz), 2,95(1H, d, J=8,5 Hz), 2,91(1H, brd, J=9,0 Hz), 2,14-2,05(4H, m), 1,68(1H, m), 1,38(9H, brs), 1,34(3H, d, J=6,6 Hz), 1,14(3H, s).
Exemplo de referência 41
(1S, 5 S)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5-metil-3 -azabiciclo[3,2,OJheptano Fórmula 115
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido, 200 mg) foi adicionado a uma solução de (lS,5S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5- metil-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,2,OJheptano (184 mg, 0,057 mmol) em etanol, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 40°C 20 durante cinco horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando amina bruta como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,69(1H, br), 3,27(1H, d, J=I 1,5 Hz), 2,92(1 H, br), 2,82(1H, d, J=I 1,2 Hz), 2,62(1H, brd, J=I 1,2 Hz), 2,13(1H, brm), 1,98(1H, ddd, J=5,6, 9,8, 12,7 Hz), 1,71(1H, m), 1,59(1H, m), l,44(9H,s), 1,16(3H, S).
Exemplo 7
ácido 7-[( IR, 5 S)-1 -amino-5-metil-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il]-6-fluoro-1 [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3~
carboxílico Fórmula 116
............
N
H
Ácido 6,7-difluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro
8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (231 mg, 0,668 mmol) e trietilamina (0,279 ml, 2,01 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução do (lS,5S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-metil-3-
azabiciclo[3,2,0]heptano bruto previamente indicado em sulfóxido de dimetila (2,0 ml). A mistura foi aquecida com agitação a 40°C durante cinco horas. Em seguida, adicionou-se uma mistura de etanol:água = 4:1 (7,5 ml) e trietilamina (1,0 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e lavada seqüencialmente com uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml), água (20 ml x 2), e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (sistema de solução de 0,1 % de ácido fórmico-acetonitrila) dando um sólido amarelo claro. O sólido amarelo claro resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1,0 ml), e então a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução de reação foi diluída com ácido clorídrico 6 M (8 ml) e lavada com clorofórmio (5 ml). A camada aquosa foi ajustada em pH 12,4 com uma solução saturada de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,3 com ácido clorídrico, e então diluída com água (10 ml), seguido de extração com clorofórmio (50 ml x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e 5 então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado suficientemente sob vácuo e então dissolvido em um solvente misto de clorofórmio:metanol = 10:1 e filtrado através de um filtro de membrana. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 60 mg (26 %) do composto titular como um sólido amarelo claro, p.f.: 123-125°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,46(1H, d, J=I,7 Hz),
7,70(1 H, d, J=13,7 Hz), 4,97(1H, m), 4,05(1H, m), 3,74(1H, d, J=I 1,5 Hz), 3,68(3H, s), 3,65(1H, m), 3,20(1H, brd, J=9,8 Hz), 3,11(1H, brd, J=10,3 Hz), 2,11(1H, m), 1,95(1H, m), 1,83(1H, m), 1,72-1,46(3H, m), 1,14(3H, s).
Cale. analit. para C2IH23F2N3O4-H2O 0,25EtOH: C5 57,52; H, 5,95; F, 8,46; N, 9,36. Encontrado: C, 57,80; H, 5,77; F, 8,41; N, 9,40, HRMS(FAB); m/z Cale. para C2IH24F2N3O4(MHTJ)+: 420,1735. Encontrado: 420,1739.
IR (ATR) υ: 2931, 2842, 1727, 1616, 1540, 1508, 1436, 1346, 1315, 1270, 1226, 1187, 1133, 1097, 1051 cm'1.
Exemplo de referência 42
(4R)-4-alil-4-hidroximetil-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona Fórmula 117
Boroidreto de lítio (4,96 g, 0,228 mol) foi suspenso em tetraidrofurano (500 ml). Uma solução de t-butil éster do ácido (3R)-3-alil-5- oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (50,0 g, 0,152 mol) em tetraidrofurano (100 ml)-etanol(17,7 ml) foi adicionada à suspensão usandose um funil de gotejamento ao longo de 10 minutos. A mistura foi aquecida a 40°C, agitada durante 12 horas, e então aquecida em refluxo durante 20 horas.
Após resfriamento a 0°C, adicionou-se cuidadosamente uma solução saturada de cloreto de amônio (100 ml). Em seguida, o componente de tetraidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida, a solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e uma solução saturada de cloreto de amônio (100 ml), seguido de extração com acetato de etila (1000 ml, 750 ml).
As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (200 ml). Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:4) dando 29,9 g (76 %) do composto titular como um óleo viscoso incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,25(5H, m), 5,59-
5,47(2H, m), 4,97(1H, m), 4,90(1H, m), 3,50(2H, d, J=5,l Hz), 3,23(1H, d, J=10,1 Hz), 2,71(1H, d, J=10,l Hz), 2,37(1H, d, J=16,8 Hz), 2,26(1H, d, J= 16,8 Hz), 2,08(2H, d, J=7,3 Hz), 1,84(1H, m), 1,51(3H, d, J=7,l Hz).
MS(ESI)m/z: 260(MH-H)+.
Exemplo de referência 43
(4R)-4-alil-4-benziloximetil-1 -[(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona Fórmula 118
Brometo de benzila (17,1 ml, 0,144 mol) e hidreto de sódio (55 % em parafina líquida, 6,27 g, 0,144 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de (4R)-4-alil-4-hidroximetil-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidin-2-ona (31,1 g, 0,120 mol) em tetraidrofurano (300 ml)dimetilformamida(75 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se 5 cuidadosamente metanol (5 ml) e isto foi agitado até não se gerar mais gás. Em seguida, a reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio (50 ml). A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (1000 ml) e água (150 ml), seguido de extração com acetato de etila (1500 ml). A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água (200 ml)
e salmoura (200 ml x 2), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:l-> 2:l-> 1:1) dando 41,3 g (99 %) do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,23(1 OH, m), 5,52-
5,42(2H, m), 4,93(1H, m), 4,84(1H, m), 4,51(1H, d, J=12,2 Hz), 4,47(1H, d, J= 12,2 Hz), 3,27(2H, s), 3,21(1H, d, J=10,0 Hz), 2,69(1H, d, J=I0,0 Hz), 2,37(1H, d, J= 16,9 Hz), 2,26(1H, d, J=16,9 Hz), 2,11(1H, m), 2,05(1H, m), 1,46(3H, d, J=7,3 Hz).
Exemplo de referência 44
(4R)-4-Benziloximetil-4-(2-hidroxietil)-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona Fórmula 119
Uma solução de (4R)-4-alil-4-benziloximetil-l-[(IR)-I feniletil]pirrolidin-2-ona (4,00 g, 11,45 mmol) em diclorometano (100 ml) foi borbulhada com gás de ozônio a -70°C e agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. O borbulhamento de ozônio foi interrompido quando a solução de reação se tomou azul escuro, e, então, a solução de reação foi borbulhada com gás de nitrogênio até que a solução se tomou incolor. Adicionou-se boroidreto de sódio (434 mg, 11,45 mmol) e metanol (40 ml) 5 foram adicionados à mesma temperatura, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de três horas. Adicionou-se boroidreto de sódio (325 mg, 8,58 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 24 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, a solução de 10 reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (200 ml) e água (200 ml), seguido de extração com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato 15 de etila = 1:2-> 1:9-> 0:1) dando 3,22 g (79 %) do composto titular como um óleo viscoso incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,23(10H, m), 5,46(1H, q, J=7,l Hz), 4,55(1H, d, J=I 1,8 Hz), 4,48(1H, d, J-11,8 Hz), 3,54-3,45(2H, brm), 3,36(2H, s), 3,24(1H, d, J= 10,2 Hz), 2,72(1H, d, J=I0,2 Hz), 2,38(1H, d, J= 17,0 Hz), 2,28(1H, d, J=17,0 Hz), 2,15(1H, br), 1,69-1,58(2H, m), 1,44(3H, d, J=7,l Hz).
Exemplo de referência 45
(4S)-4-Benziloximetil-4-(2-bromoetil)-1 -[(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona Fórmula 120 Tetrabrometo de carbono (3,17 g, 9,56 mmol) e trifenilfosfmo (2,51 g, 9,56 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de (4R)-4-benziloximetil-4-(2-hidroxietil)-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidin~2-ona (3,22 g, 9,10 mmol) em diclorometano (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:1-
> l:l-> 1:2) dando 3,18 g (84 %) do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) Ô: 7,37-7,25(1 OH, m), 5,46(1H, q, J=7,l Hz), 4,52(1H, d, J=I2,2 Hz), 4,46(1H, d, J=12,2 Hz), 3,28(2H, s), 3,25(1H, d, J=IO,I Hz), 3,17-3,04(2H, m), 2,67(1H, d, J=IO,I Hz), 2,37(1H, d, J=17,l Hz), 2,26(1H, d, J=I7,1 Hz), 2,05(1H, ddd, J=5,9, 10,4, 14,0 Hz), 1,96(1H, ddd, J=6,l, 10,6, 14,0 Hz), 1,44(3H, d, J=7,l Hz).
Exemplo de referência 46
metil éster do ácido (lS,5R)-5-benziloximetil-2-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo [3,2,0]heptano~ 1 -carboxílico Fórmula 121
Uma solução 1,0 M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (14,5 ml, 14,5 mmol) foi adicionada a uma solução de (4S)-4- benziloximetil-4-(2-bromoetil)-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona (2,7 5 g, 6,60 mmol) e cloroformiato de metila (0,54 ml, 6,93 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura foi agitada durante 12 horas enquanto se aquecia gradualmente à temperatura ambiente. A solução de reação foi resfriada a 0°C. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, a solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e água (50 ml), seguido de extração com acetato de 5 etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:l-> 2:l-> 1:1) dando 2,12 g (82 %) do composto 10 titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6: 7,36-7,24(10H, m), 5,59(1H, q, J=7,l Hz), 4,47(1H, d, J=12,0 Hz), 4,43(1H, d, J=12,0 Hz), 3,63(3H, s), 3,53(1H, d, J=9,3 Hz), 3,49(1H, d, J=9,3 Hz), 3,37(1H, d, J=IO5O Hz), 2,78(1 H, ddd, J=9,3, 9,5, 12,2 H2), 2,73(1H, d, J=IO5O Hz), 2,22(1H, ddd, 15 J=3,4, 9,3, 12,2 Hz), 1,91(1H, ddd, J=3,4, 10,5, 12,2 Hz), 1,63(1H, ddd, J=9,5, 10,5, 12,2 Hz), 1,58(3H, d, J=7,l Hz)
MS(ESI)m/z: 394(M+H)+.
Exemplo de referência 47
metil éster do ácido (lS,5R)-5-hidroximetil-2-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo [3,2,0]heptano-1 -carboxílico Fórmula 122
Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido, 200 mg) a uma solução de metil éster do ácido (lS,5R)-5- benziloximetil-2-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 -azabiciclo [3,2,0]heptano-1 carboxílico (1,82 g, 4,62 mmol) em etanol (20 ml)-tetraidrofurano (20 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 40°C durante 2,5 horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado dando o composto titular como cristais incolores.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,27(5H, m), 5,60(1H, q, 5 J=7,l Hz), 3,79(1H, dd, J=4,2, 11,8 Hz), 3,78(3H, s), 3,58(1H, dd, J=7,l, 11,8 Hz), 3,56(1H, d, J=IO5O Hz), 2,73-2,65(2H, m), 2,57(1H, dd, J=4,2, 7,1 Hz), 2,30(1H, m)5 1583(1H, m)5 1562(1H5 m), 1,59(3H, d, J=7,l Hz), MS(ESI)m/z: 304(M+H)+.
Exemplo de referência 48 metil éster do ácido (lS,5R)-5-fluorometil-2-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo [3,2,Ojheptano-1 -carboxílico Fórmula 123
Trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (1,98 ml, 10,7 mmol) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (lS,5R)-5- hidroximetil-2-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil]-3 -azabiciclo [3,2,0]heptano-1
carboxílico (1,30 g, 4,30 mmol) em diclorometano em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 12 horas. Em seguida, adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A 20 solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (50 ml) e água (30 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:l-> 2:l-> 1,5:1) dando 1,26 g (96 %) do composto titular como 25 um óleo amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40-7,29(5Η, m), 5,63(1Η, q,
J=7,2 Hz), 4,51(1Η, dd, J=9,8, 47,1 Hz), 4,47(1Η, dd, J=9,8, 47,0 Hz), 3,76(3H, s), 3,41(1H, d, J=10,0 Hz), 2,78(1H, m), 2,76(1H, d, J=IO,0 Hz), 2,27(1H, ddd, J=3,6, 9,3, 12,5 Hz), 1,93(1H, ddd, J=3,6, 10,5, 12,4 Hz),
1,68(1H, m), 1,62(3H, d, J=7,2 Hz).
MS(ESl)m/z: 306(M+H)+.
Exemplo de referência 49
(lS,5S)-l-(t-Butoxicarbonilamino)-5-fluorometil-2-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]3 -azabiciclo [3,2,0]heptano Fórmula 124
solução de metil éster do ácido (lS,5R)-5-fluorometil-2-oxo-3-[(lR)-lfeniletil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-l-carboxílico (1,26 g, 4,13 mmol) em tetraidrofiirano (10 ml)~metanol(5,0 ml). A mistura foi agitada durante 12 15 horas. A solução de reação foi ajustada em pH 2 ou menos com ácido clorídrico 6 M, e os componentes de tetraidrofurano e metanol foram removidos por meio de filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi despejada em uma mistura de acetato de etila e ácido clorídrico 1 M, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução 20 saturada de cloreto de sódio e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após remover do agente de secagem por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 1,17 g (97 %) de ácido carboxílico bruto como um sólido branco.
em uma mistura de tolueno (20 ml), álcool de t-butila (20 ml), e trietilamina
Adicionou-se uma solução IM de hidróxido de sódio a uma
O ácido carboxílico bruto (1,02 g, 3,51 mmol) foi dissolvido (0,98 ml, 7,03 mmol), e difenilfosforil azida (0,833 ml, 3,87 mmol) foi adicionado em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 40°C durante uma hora e então a 80°C durante 12 horas. A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (50 ml) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml), seguido de extração com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:1 -> 2:l-> 1:1) dando 746 mg (59 %) do composto titular como cristais incolores.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,39-7,29(5H, m), 5,60(1H, q, J=7,l Hz), 4,95(1H, br), 4,61(1H, dd, J=9,6, 47,3 Hz), 4,47(1H, dd, J=9,6,
47,3 Hz), 2,15(1H, d, J=9,5 Hz), 2,70(1H, d, J=9,5 Hz), 2,36(1H, m), 2,17- 2,08(2H, m), 1,60(3H, d, J=7,l Hz), 1,42(9H, s).
MS(ESI)m/z: 363(M+H)+.
Exemplo de referência 50
(1 S,5 S)- l-(t-Butoxicarbonilamino)-5-fluorometil-3-[(lR)-1 -feniletil]-3- azabiciclo[3,2,0]heptano Fórmula 125
Uma solução a 65 % de Red-Al™ em tolueno (1,76 ml, 5,85 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de (lS,5S)-l-(tbutoxicarbonilamino)-5-fluorometil-2-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo[3,2,0]heptano(707 mg, 1,95 mmol) em tolueno em uma atmosfera de nitrogênio a -15°C ao longo de 10 minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 1,5 hora, e resfriada a 0°C. Adicionouse cuidadosamente uma solução a 25 % de tartarato de sódio tetraidrato de potássio (10 ml) enquanto se mantinha a temperatura interna da solução de reação a 10°C ou menos. A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (10 ml) e salmoura (10 ml), seguido de extração com 5 acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro. O agente de secagem foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:l-> 5:l-> 2:1) dando 567 10 mg (83 %) do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,37-7,18(5H, m), 4,89(1H, br), 4,63(1H, dd, J=9,8, 47,9 Hz), 4,53(1H, J=9,8, 47,6 Hz), 3,33(1H, q, J=6,4 Hz), 2,95(2H, d, J=8,8 Hz), 2,40(1H, d, J=8,8 Hz), 2,18-2,14(3H, m), 1,93- 1,87(2H, m), 1,37(9H, s), 1,36(3H, d, J=6,4Hz).
MS(ESI)m/z: 349(M+H)+.
Exemplo 8
ácido 7-[(lS,5S)-l-amino-5-fluorometil-3-biciclo[3,2,0]hept-3-il]-6-fluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil- 1-il]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 126
Uma catalisador de 10 % de paládio-carbono (M, cerca de 50 % úmido, 50 mg) foi adicionado a uma solução de (lS,5S)-l-(tbutoxicarbonilamino)-5-fluorometil-3-[(lR)-1 -feniletil]-3- azabiciclo[3,2,0]heptano (567 mg, 1,63 mmol) em etanol (10 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 50°C durante 2,5 horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando amina bruta (364 mg) como cristais incolores.
A amina bruta foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (4,0 ml), e trietilamina (0,62 ml, 4,45 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- 5 fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2
quelato (642 mg, 1,78 mmol) foram adicionados seqüencialmente. A mistura foi aquecida com agitação a 40°C durante 24 horas. Em seguida, a mistura de etanolrágua = 3:1 (20,0 ml) e trietilamina (3,0 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A 10 solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (20 ml) e uma solução de ácido cítrico a 10 % (10 ml), seguido de extração com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 ml). Em seguida, as camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e então o filtrado foi concentrado sob 15 pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (sistema de solução de 0,1 % de ácido fórmicoacetonitrila) dando um sólido amarelo claro. O sólido amarelo claro resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1,5 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução de reação foi 20 diluída com ácido clorídrico 6 M (20 ml) e lavada com clorofórmio (7 ml). A camada aquosa foi ajustada em pH 12,4 com uma solução saturada de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,3 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (50 ml x 2). A camada aquosa foi reajustada em pH 7,4, seguido de extração com 25 clorofórmio (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado suficientemente em vácuo e então dissolvido em clorofórmio. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol e então reprecipitado com hexano. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e secado dando 219 mg (31 %) do composto titular como um sólido amarelo claro, p.f.: 186-188°C.
RMN 1H (400 MHz5 O5IN NaOD) δ: 8,47(1H, s), 4,34(1H, d,
J=7,9 Hz), 4,96(1H, m), 4,70(1H, dd, J=IO,0, 47,4 Hz), 4,64(1H, dd, J=10,0,
47,1 Hz), 4,02(1 H, m), 3,67-3,61(5H, m), 3,33(1H, brd, J=10,5 Hz), 3,22(1H, brd, J=9,8 Hz), 2,11(1H5 m), 2,00-l,88(2H, m), 1,73(1H, m), 1,60(1H, m), 1,47(1H, m), Cale. analit. para C21H22F3N3O4 0,25H20 0,25EtOH: C, 56,95;
H, 5,33; F, 12,57; N5 9,27. Encontrado: C, 56,94; H, 5,11; F, 12,74; N, 9,23,
HRMS(FAB); m/z Cale. para CziHzsFsNsO^M+H)+: 438,16406. Encontrado: 438,16743.
IR(ATR)ü: 3386, 2935, 1716, 1616, 1540, 1508, 1442, 1436, 1351, 1319, 1274, 1228,1184,1122, 1051 cm'1.
Exemplo de referência 51
(4R)-4-alil-4-metoximetil-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona Fórmula 127
Iodeto de metila (1,87 ml, 30,1 mmol) e hidreto de sódio (55 % em parafina líquida, 1,31 g, 30,1 mol) foram adicionados seqüencialmente 20 a uma solução de (4R)-4-alil-4-hidroximetil-l-[(IR)-I-feniletil]pirrolidin-2- ona (7,09 g, 27,3 mmol) em tetraidrofurano (80 ml)-dimetilformamida(20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. Adicionou-se cuidadosamente metanol (2 ml) e isto foi agitado até não se gerar mais gás. Em seguida, a reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio (10 ml). A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e água (100 ml), seguido de extração com acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água (200 ml) e salmoura (200 ml x 2), secada 5 sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:l-> 2:l-> 1:1) dando 7,42 g (99 %) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,24(5H, m), 5,54- 5,43(2H, m), 4,94(1H, m), 4,84(1H, m), 3,33(3H, s), 3,20(2H, s), 3,19(1H, d, J=10,0 Hz), 2,69(1H, d, J=IO3O Hz), 2,36(1H, d, J=17,l Hz), 2,24(1H, d, J=17,l Hz), 2,05-2,03(2H, m), 1,50(3H, d, J=7,3 Hz).
Exemplo de referência 52
(4R)-4-(2-Hidroxietil)-4-metoximetil-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidin-2-ona Fórmula 128
Uma solução de (4R)-4-alil-4-metoximetil-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidin-2-ona (3,28 g, 12,0 mmol) em metanol (20 ml)diclorometano (20 ml) foi borbulhada com gás de ozônio a -70°C e agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. O borbulhamento de ozônio foi 20 interrompido quando a solução de reação se tomou azul escura, e então a solução de reação foi borbulhada com gás de nitrogênio até a solução tomarse incolor. Adicionou-se boroidreto de sódio (454 mg, 12,0 mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de duas horas. Após aquecimento, adicionou-se boroidreto de sódio (227 mg, 6,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 24 horas. Em seguida, adicionou-se mais boroidreto de sódio (113 mg, 3,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (10 ml), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, a solução de reação foi 5 despejada em uma mistura de acetato de etila (50 ml) e água (50 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila:metanol = 10 10:0 -> 10:1) dando 2,85 g (86 %) do composto titular como um óleo viscoso incolor.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,35-7,25(5H, m), 5,49(1H, q, J=7,l Hz), 3,55-3,44(2H, m), 3,37(3H, s), 3,30(1H, d, J=9,5 Hz), 3,28(1H, d, J=9,5 Hz), 3,22(1H, d, J=10,0 Hz), 2,72(1H, d, J=IO5O Hz), 2,38(1H, d, J=I 6,8 Hz), 2,26(1 H, d, J=16,8 Hz), 1,64(2H, t, J=6,0 Hz), 1,50(3H, d, J=7,l Hz).
Exemplo de referência 53
(4S)-4-(2-Bromoetil)-4-metoximetil-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona Fórmula 129
Tetrabrometo de carbono (3,58 g, 10,8 mmol) e trifenilfosfino
(2,83 g, 10,8 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de (4R)-4-(2-hidroxietil)-4-metoximetil-1 -[(IR)-1 -feniletil]pirrolidin-2-ona (2,85 g, 10,3 mmol) em diclorometano (30 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas, e então a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano -> hexano: acetato de etila = 2:l-> l:l-> 1:2) dando 2,07 g (59 %) do composto titular como um óleo incolor.
2,03-l,90(2H, m), 1,50(3H, d, J=7,3 Hz).
Exemplo de referência 54
metil éster do ácido (lS,5R)-5-metoximetil-2-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-1 -carboxílico Fórmula 130
tetraidrofurano (13,4 ml, 13,4 mmol) foi adicionada a uma solução de (4S)-4- (2-bromoetil)-4-metoximetil-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidin-2-ona (2,07 g, 6,08 mmol) e cloroformiato de metila (0,493 ml, 6,38 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -70°C. A mistura foi agitada durante 14 horas enquanto se aquecia gradualmente à temperatura ambiente. 20 A solução de reação foi resfriada a 0°C. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, a solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (100 ml) e água (50 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), e então secada sobre 25 sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão
Br
Uma solução 1,0 M de hexametildisilazida de lítio em reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:l-> l:l-> 2:1) dando 1,53 g (79 %) do composto titular como um óleo castanho claro.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,35-7,26(5H, m), 5,60(1 H, q, >7,1), 3,72(3H, s), 3,43(1H, d, J=9,5 Hz), 3,40(1H, d, J=9,5 Hz), 3,36(1H, d, J=9,8 Hz), 3,28(3H, s), 2,75(1H, dt, J=12,2, 10,5 Hz), 2,72(1H, d, J=9,5 Hz), 2,21(1H, ddd, J=3,4, 9,3, 12,2 Hz), 1,86(1H, ddd, J=3,4, 10,5, 12,2 Hz), 1,62(1H, dt, J=12,2, 9,3 Hz), 1,58(3H, d, J=7,l Hz).
MS(ESI)m/z: 318(M+H)+.
Exemplo de referência 55
(I S ,5 S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5 -metoximetil-2-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil] 3-azabiciclo[3,2, OJheptano Fórmula 131
Uma solução I M de hidróxido de sódio (5,0 ml) foi adicionada a uma solução de metil éster do ácido (lS,5R)-5-metoximetil-2- oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-l-carboxílico (1,53 g, 4,82 mmol) em tetraidrofurano (10 ml)-metanol(5,0 ml). A mistura foi agitada durante nove horas. A solução de reação foi ajustada em pH 2 ou menos com ácido clorídrico 6 M , e os componentes de tetraidrofurano e metanol foram removidos por meio de filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi despejada em uma mistura de acetato de etila (30 ml) e ácido clorídrico I M (30 ml), seguido de extração com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (30 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida dando ácido carboxílico bruto como um óleo amarelo claro. O ácido carboxílico bruto foi dissolvido em uma mistura de álcool de t-butila (30 ml) e trietilamina (1,34 ml, 9,64 mmol), e adicionou-se difenilfosforil azida (1,14 ml, 5,30 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 40°C durante duas horas e então a 80°C durante 20 5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 2:l-> 1:1) dando 595 mg (33 %, duas etapas) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,23(5H, m), 2,25(1H, q, J=7,1H), 4,87(1H, brs), 3,55(1H, d, J=9,2 Hz), 3,42(1H, brd, J=9,2 Hz), 3,35(1H, d, J=9,6 Hz), 3,33(3H, s), 2,71(1H, d, J=9,6 Hz), 2,33(1H, m), 2,12- 2,00(2H, m), 1,60(3H, d, J=7,l Hz), 1,43(9H, s).
Exemplo de referência 56
(IS ,5 S)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5 -metoximetil-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo[3,2,0]heptano Fórmula 132
Adicionou-se uma solução a 65 % de Red-Al™ em tolueno (1,43 ml, 4,75 mmol) por gotejamento a uma solução de (lS,5S)-l-(tbutoxicarbonilamino)-B-metoximetil-2-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 20 azabiciclo[3,2,0]heptano (593 mg, 1,58 mmol) em tolueno em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C ao longo de dois minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante duas horas, e resfriada a 0°C. Adicionou-se cuidadosamente uma solução a 20 % de tartarato de sódio tetraidrato de potássio (10 ml) enquanto se mantinha a temperatura interna da 25 solução de reação a 10°C ou menos. A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila (10 ml) e salmoura (10 ml), seguido de extração com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi 5 purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 19:1->9:1) dando 244 mg (43 %) do composto titular como cristais incolores.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,37-7,17(5H, m), 5,56(1H, brs), 3,58(1H, d, J=IO5O Hz), 3,43(1H, d, J=10,0 Hz), 3,37(3H, S), 3,28(1H, q, J=6,5 Hz), 3,10(1H, br), 2,86(1H, d, J=8,7 Hz), 2,34(1H, d, J=8,7 Hz), 2,23-
2,01 (3H, brm), 1,84(2H, brt, J=8,l Hz), 1,35(9H, brs), 1,34(3H, d, J=6,5 Hz). MS(ESI)m/z: 361(M+H)+.
Exemplo 9
ácido 7- [(1 S,5 S)-1 -amino-5 -metoximetil-3 -azabiciclo [3,2,0]hept-3 -il] -6- fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil-1 -il]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico Fórmula 133
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido, 50 mg) foi adicionado a uma solução de (lS,5S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5- 20 metoximetil-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano (242 mg, 0,67 mmol) em etanol (20 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 50°C durante sete horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando amina bruta (164 mg) como um óleo viscoso incolor.
A amina bruta (164 mg) foi dissolvido em sulfóxido de
dimetila (2,0 ml), e adicionou-se seqüencialmente trietilamina (0,178 ml, 1,28 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metóxi-4-oxo
l,4-diidroquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (254 mg, 0,704 mmol). A mistura foi aquecida com agitação a 40°C durante 23 horas. Em seguida, uma mistura de etanoliágua = 5:1 (6,0 ml) e trietilamina (1,0 ml) foram 5 adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante duas horas. Após os componentes de etanol e trietilamina na solução de reação serem evaporados sob pressão reduzida, o resíduo foi despejado em uma mistura de acetato de etila (20 ml) e uma solução de ácido cítrico a 10 % (10 ml), seguido de extração com acetato de etila (80 ml). A camada orgânica 10 foi lavada com salmoura (20 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (sistema de solução de 0,1 % de ácido fórmico-acetonitrila) dando um amorfo amarelo claro. O amorfo amarelo claro resultante foi dissolvido em ácido 15 clorídrico concentrado (2,0 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução de reação foi diluída com ácido clorídrico 6 M (15 ml) e lavada com clorofórmio (10 ml). A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, 20 seguido de extração com clorofórmio (50 ml x 2,30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado suficientemente em vácuo e então dissolvido em clorofórmio. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana, e o 25 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de hexano, e os cristais foram recolhidos por meio de filtração e secados dando 184 mg (61 %) do composto titular como um sólido amarelo claro, p.f.: 86-88°C.
RMN 1H (400 MHz5 0,1N NaOD) δ: 8,47(1H, d, J= 1,5 Hz), 7,69(1H, d, J=I3,4 Hz), 4,95(1Η, m), 4,02(1Η, m), 3,70-3,58(7Η, m), 3,39(3Η, s), 3,23(IΗ, d, J=IO,5 Hz), 3,19(1Η, d, J=IO,3 Hz), 2,09(1Η, m), 1,99-1,87(2Η, m), 1,74(1Η, m), 1,61(1Η, m), 1,48(1Η, m).
Cale. analit. para C22H2SF2N3O5 0,25H20 0,25EtC)H: C, 58,06;
H, 5,85; F, 8,16; N, 9,03. Encontrado: C, 57,92; H, 5,86; F, 8,16; N, 9,09.
HRMS(FAB); m/z Cale. para C22H26F2N305(M+H)+: 450,18405. Encontrado: 450,18358.
IR(ATR) υ: 2931, 2827, 1724, 1616, 1546, 1504, 1434, 1392, 1348, 1313, 1274, 1228, 1184, 1101, 1051 cm'1.
Exemplo de referência 57
(3R)-3-[ 1 -(Hidroximetil)ciclopropan- 1-il]-5-oxo-1-[(1 S)-l
feniletil]pirrolidina
Fórmula 134
Boroidreto de lítio (1,174 g, 53,90 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster do ácido 1-[(3 R)-5-oxo-l-[(IS)-I-feniletil]pirrolidin-3- iljciclopropanocarboxílico [ver Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, n° 6, p. 1005(2003)] (2,03 g, 6,74 mmol) em tetraidrofurano (20 ml). A mistura foi aquecida com agitação em um banho de óleo a 70°C durante 30 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução de reação foi despejada em uma solução de ácido cítrico a 10 % resfriada com gelo (80 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (80 ml) e salmoura (80 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = l:2-> l:l-> 2:l-> l:0-> clorofórmio metanol = 9:1) dando 1,30 g (74 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,26-7,35(5H, m), 5,48(1H, q, J=6,9 Hz), 3,45(2H, s), 3,04-3,12(1H, m), 2,37-2,50(2H, m), 2,19(1H, dd, J= 16,0, 8,9 Hz), 1,51(2H, d, J=7,l Hz), 0,43(4H, s).
MS(ESI)m/z: 260(M+H)+.
Exemplo de referência 58
(3R)-3-[ 1 -(t-butildifenilsiloximetil)ciclopropan-1 -il]-5-oxo- 1-[(1S)-1- feniletiljpirrolidina Fórmula 135
Cloreto de t-butildifenilsilila (2,83 ml, 10,88 mmol) foi adicionado a uma solução de (3R)-3-[l-(hidroximetil)ciclopropan-l-il]-5-oxo
l-[(lS)-l-feniletil]pirrolidina (2,35 g, 9,06 mmol) e imidazol (925 mg, 13,59 mmol) em N,N-dimetilformamida(30 ml), e a mistura foi agitada à 15 temperatura ambiente durante 20 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (50 ml x 2) e salmoura (50 ml x 2), secada sobre sulfato de sódio anidro, e então filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = 1:19-> 20 1:9 -> l:4-> 1:1) dando 3,88 g (86 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,56-7,59(4H, m), 7,26- 7,46(11H, m), 5,48(1H, q, J=7,0 Hz), 3,46(1H, d, J=10,7 Hz), 3,39(1H, d, J=10,7 Hz), 3,10(2H, td, J=18,4, 9,6 Hz), 2,51(1H, m), 2,32(1H, dd, J=16,5, 8,9 Hz), 2,14(1H, dd, J=16,5, 10,4 Hz), 1,46(3H, d, J=7,l Hz), 1,01(9H, s), 0,33 0,39(4H, m).
MS(ESI)m/z: 498(Μ+Η)+.
Exemplo de referência 59
etil éster do ácido (3R)-3-[l-(t-butildifenilsiloximetil)ciclopropan-l-il]-5-oxo1-[(1 S)-l-feniletil]pirrolidin-4-ilcarboxílico Fórmula 136
Cloroformiato de etila (0,059 ml, 0,617 mmol) e uma solução de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (1,0 M, 0,57 ml, 0,570 mmol) foram adicionados seqüencialmente por gotejamento a uma solução de (3R)-3-[ 1 -(t-butildifenilsiloximetil)ciclopropan-1 -il]-5-oxo-1 -[(I S)-1
feniletiljpirrolidina (258 mg, 0,518 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) a O0C ao longo de dois minutos. A mistura foi agitada a O0C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos, e adicionou-se mais uma solução de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (1,0 M, 0,57 ml, 0,570 15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e então resfriada com gelo. A reação foi extinta com uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi 20 evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = l:9-> l:4-> 1:2) dando 227 mg (77 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,54-7,64(4H, m), 7,26- 7,45(11H, m), 5,46(1H, q, J=6,9 Hz), 4,23(1H, ddd, J=14,3, 7,1, 1,8 Hz), Exemplo de referência 60 etil éster do ácido (3R)-3-[l-(hidroximetil)ciclopropan-l-il]-5-oxo-l-[(lS)-lfeniletil]pirrolidin-4-ilcarboxílico Fórmula 137
(10 ml) por gotejamento a uma solução de etil éster do ácido (3R)-3-[l-(tbutildifenilsiloximetil)ciclopropan-1 -il] -5 -oxo-1 -[(IS)-1 -feniletil]pirrolidin-4- ilcarboxílico (2,81 g, 4,93 mmol) em piridina (20 ml) a 0°C ao longo de cinco minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e então despejada em água gelada(150 ml), seguido de extração com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 % (100 ml), água (100 ml), e salmoura (100 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = l:2-> l:l-> 2:1) dando 1,378 g (84 %) do composto titular como um sólido borrachoso amarelo claro.
Adicionou-se um complexo de fluoreto de hidrogênio-piridina
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,26-7,36(5H, m), 5,46(1H, q,
J=7,l Hz), 4,25(2H, q, J=7,2 Hz), 3,49(2H, dd, J=23,2, 10,5 Hz), 3,36(1H, d, J=I 1,7 Hz), 3,09(2H, dt, J=20,8, 8,9 Hz), 2,67(1H, q, J=8,5 Hz), 1,54(3H, d, J=7,l Hz), 1,31(3H, t, J=7,l Hz), 0,35 0,50(4H, m), MS(ESI)m/z:
332(M+H)+. Exemplo de referência 61
etil éster do ácido (3R)-3-[l-(iodometil)ciclopropan-l-il]-5-oxo-l-[(lS)-l
feniletil]pirrolidin-4-ilcarboxílico
Fórmula 138
Imidazol (708 mg, 10,40 mmol), trifenilfosfino (2,727 g, 10,40
mmol), e iodo (2,111 g, 8,32 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de etil éster do ácido (3R)-3-[l-(hidroximetil)ciclopropan-l-ilj5-oxo-l-[(lS)-l-feniletil]pirrolidin-4-ilcarboxílico (1,378 g, 4,16 mmol) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à 10 temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com água (50 ml x 2) e salmoura (50 ml). Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em 15 sílica-gel (acetato de etila: hexano = l:9-> l:4-> 1:2) dando 1,606 g (88 %) do composto titular como um sólido borrachoso amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,26-7,39(5H, m), 5,47(1H, q, J=7,2 Hz), 4,28(2H, q, J=7,2 Hz), 3,19-3,23(2H, m), 3,03-3,12(3H, m), 2,94(1 H, m), 1,54(3H, d, J=7,l Hz), 1,33(3H, t, J=7,l Hz), 0,80 0,87(2H, m), 0,63(2H, m), MS(ESI)m/z: 442(M+H)+.
Exemplo de referência 62
etil éster do ácido (lS,5S)-2-oxo-3-[(lS)-l-feniletil]-6-espirociclopropano-3- azabiciclo [3,2,0]heptan-1 -ilcarboxílico Fórmula 139 Uma solução de hexametildisilazida de potássio em tolueno (0,5 M, 8,94 ml, 4,47 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de etil éster do ácido (3R)-3-[l-(iodometil)ciclopropan-l-il]-5-oxo-l-[(lS)-lfeniletil]pirrolidin-4-ilcarboxílico (1,517 g, 3,44 mmol) em tolueno (30 ml) 5 sob resfriamento com gelo ao longo de cinco minutos. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora e 20 minutos e então à temperatura ambiente durante 5,5 horas. A solução de reação foi resfriada com gelo e a reação foi extinta com uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml), seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com 10 água (50 ml x 2) e salmoura (50 ml). Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila:hexano = l:9-> l:4-> 1:2) dando 717 mg (67 %) do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,27-7,38(5H, m), 5,61(1H, q,
J=7,l Hz), 4,14-4,28(2H, m), 3,02-3,07(3H, m), 2,91(1H, dt, J=9,8, 3,8 Hz), 2,29(1 H, d, J= 12,2 Hz), 1,61(3H, d, J=7,l Hz), 1,28(3H, t, J=7,2 Hz), 0,62(2H, m), 0,44(2H, m).
MS(ESI)m/z: 314(MH-H)+.
Exemplo de referência 63
etil éster do ácido (lR,5S)-3-[(lS)-l-feniletil]-6-espirociclopropano-2-tioxo3 -azabiciclo [3,2,0]heptan-1 -ilcarboxílico Fórmula 140
EtCKir"
■Η
ElOC
Adicionou-se reagente de Lawesson (1,146 g, 2,83 mmol) a
uma solução de etil éster do ácido (lS,5S)-2-oxo-3-[(l S)-l-fenileti1]-6- espirociclopropano-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-l-ilcarboxílico (592 mg, 1,89 5 mmol) em tolueno (20 ml). A mistura foi aquecida com agitação em uma atmosfera de nitrogênio em um banho de óleo a 90°C durante 6,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila hexano = 1:19 -> l:9-> 1:4) dando 0,57 g (92 %) do composto titular como um sólido 10 branco.
Exemplo de referência 64
etil éster do ácido (lS,5S)-3-[(lS)~l-feniletil]-6-espirociclopropano-3- azabiciclo[3,2,0]heptan-1 -ilcarboxílico Fórmula 141
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,36(5H, m), 6,40(1H, q,
15
MS(ESI)m/z: 330(M+H)+. Adicionou-se níquel de Raney (4 ml) a uma solução de etil éster do ácido (1 R,5S)-3-[(IS)-1 -feniletil]-6-espirociclopropano-2-tioxo-3- azabiciclo[3,2,OJheptan-1-ilcarboxílico (0,57 g, 1,73 mmol) em etanol (40 ml). A mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura 5 ambiente durante 30 minutos. Após filtração através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e então filtrado através de uma coluna curta de sílica-gel. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida dando 503 mg (97 %) do composto titular como um óleo incolor.
LO RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,22-7,44(5H, m), 4,20(2H, q,
J=7,0 Hz), 3,30(1H, m), 3,24(1H, d, J=8,8 Hz), 2,72(1H, d, J=S,I Hz), 2,59(1H, d, J=I 1,5 Hz), 2,52(1H, d, J=9,8 Hz), 2,45(1H, d, J=8,8 Hz), 2,26(1 H, d, J=I 1,5 Hz), 1,95(1H, dd, J=9,3, 5,6 Hz), 1,39(3H, d, J=6,3 Hz), 1,29(3H, t, J—7,1 Hz), 0,51(IH5 m), 0,31 0,40(3H, m). MS(ESI); m/z: 300(MH-H)+.
Exemplo de referência 65
etil éster do ácido (lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6-espirociclopropano-3- azabiciclo [3,2,0]heptan-1 -ilcarboxílico Fórmula 142
20
ÊtOOC*
N
Qjk
Cloroformiato de benzila (0,72 ml, 5,04 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster do ácido (lS,5S)-3-[(lS)-l-feniletil]-6- espirociclopropano-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-l-ilcarboxílico (503 mg, 1,68 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = 1:9-> 1:4-> 1:2) dando 505 mg (91 %) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,27-7,40(5H, m), 5,18(2H, m), 4,21(2H, q, J=7,2 Hz), 3,92(1H, dd, J-36,6, 12,0 Hz), 3,64(2H, dd, J=23,3, 11,6 Hz), 3,27(1H, m), 3,02(1H, d, J=6,l Hz), 2,73(1H, m), 2,02(1H, t, J=I0,4 Hz), 1,29(3H, t, J=7,l Hz), 0,47 0,58(3H, m), 0,32(1H, m). MS(ESI); m/z: 330(M+H)+.
Exemplo de referência 66
(lS,5R)-3-benziloxicarbonil-l-(t-butoxicarbonilamino)-6-espirociclopropano
3-azabiciclo[3,2,0]heptano
Fórmula 143
tfc èta
Uma solução de hidróxido de sódio IN (4,60 ml, 4,60 mmol) foi adicionada a uma solução de etil éster do ácido (lS,5S)-3- benziloxicarbonil-6-espirociclopropano-3-azabiciclo[3,2,OJheptan-1 ilcarboxílico (500 mg, 1,52 mmol) em etanol/tetraidrofurano (4,6 ml/2,3 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico IN, seguido de extração com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando ácido (1S,5S)3 -Benziloxicarbonil-6-espirociclopropano-3 -azabiciclo [3,2,OJheptan-1 ilcarboxílico bruto (501 mg) como um sólido borrachoso transparente incolor.
Difenilfosforil azida (0,393 ml, 1,82 mmol) foi adicionada a uma solução do ácido (lS,5S)-3-Benziloxicarbonil-6-espirociclopropano-3- azabiciclo [3,2,Ojheptan-1 -ilcarboxílico bruto resultante (501 mg) e trietilamina (0,381 ml, 2,73 mmol) em tolueno (7,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante cinco minutos e subsequentemente em um 5 banho de óleo a 90°C durante 40 minutos. Em seguida, adicionou-se álcool de t-butila (15 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida com agitação em um banho de óleo a 120°C durante seis horas. O solvente de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = 0 l:9-> l:4-> 1:2) dando 347 mg (duas etapas, 61 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,28-7,39(5H, m), 5,16(2H, m), 4,90(1H, m), 3,95(1H, t, J=I 1,6 Hz), 3,41-3,58(3H, m), 2,80(1H, m), 2,34(1H, t, J=10,3 Hz), 2,20(1H, d, J=12,0 Hz), 1,45(9H, s), 0,46 0,56(3H, m), 0,28(1 H, m).
MS(ESI)m/z: 317(M-tBu+H)+.
Exemplo 10
ácido 7-[(1 S,5R)-1 -amino-6-espirociclopropano-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3- il]-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-6-fluoro-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico Fórmula 144
25
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (cerca de 50 % úmido, 103 mg) foi adicionado a uma solução de (lS,5R)-3- benziloxicarbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6-espirociclopropano-3 azabiciclo[3,2,0]heptano (342 mg, 0,918 mmol) em metanol (30 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 1,5 hora. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando (1S,5R)-Iiftbutoxicarbonilamino)-6-espirociclopropano-3-azabiciclo[3,2,OJheptano bruto (230 mg) como um sólido borrachoso transparente incolor.
Uma mistura do (lS,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-6- espirociclopropano-3-azabiciclo[3,2,OJheptano bruto resultante (230 mg), ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)- 2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolma-3-carboxílico-BF2 quelato (331 mg, 0,918 mmol), trietilamina 10 (0,384 ml, 2,76 mmol), e sulfóxido de dimetila (3 ml) foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 17 horas. Em seguida, adicionou-se etanol (20 ml), água (5 ml), e trietilamina (2,5 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo em um banho de óleo a IlO0C durante três horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e 15 então adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (50 ml) ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml x 2) e salmoura (50 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (20 ml). A 20 solução ácida resultante foi transferida para um funil de separação e, então, lavada com clorofórmio (20 ml x 8). A camada aquosa foi ajustada em pH
12,0 com uma solução a 10 mol/1 de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com um solvente misto de clorofórmio:metanol = 9:1 (200 ml x 2). As 25 camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de recristalização de etanol e secadas sob pressão reduzida dando 125 mg (32 %) do composto titular como um pó rosa claro, p.f.: 182-203°C(dec.).[aJD23’5=-14,4°(C=0,104, O5INNaOH). RMN 1H (400 MHz, Ο,ΙΝ NaOD) δ: 8,48(1Η, d, J=I,2 Ηζ), 7,71(1Η, d, J=I3,9 Ηζ), 4,98(1Η, dm, J=47,4 Ηζ), 4,03-4,08(1Η, m), 3,70- 3,73(1Η, m), 3,70(3Η, s), 3,61(1Η, d, J=IO,7 Ηζ), 3,37(1Η, m), 3,23(1Η, d, J=IO5O Ηζ), 2,42(1 Η, d, J=5,9 Ηζ), 2,29(1Η, d, J=12,2 Ηζ), 2,16(1Η, d, J= 12,5 Ηζ), 1,44-1,66(2Η, m), 0,48 0,57(3Η, m), 0,29 0,33(1Η, m).
Cale. analit. para C22H23F2N3O4 0,75Η20 0,25HC1: C, 58,19;
8,43; Cl, 2,44.
MS(FAB)m/z: 432(M+H)+.
HRMS(FAB)Calc. para C22H23F2N3O4H-H: 432,1735. Encontrado: 432,1714.
IR(ATR)o: 2871, 2763, 2721, 2575, 2517, 1720, 1612, 1568, 1535, 1493, 1456, 1365, 1350, 1321, 1267, 1205, 1157 cm'1.
Exemplo de referência 67
metil éster do ácido (IR*,5R*)-3-benzil-3-azabiciclo[3,3,OJoctan-1-
ilcarboxílico
Fórmula 145
trifluoroacético a uma solução de metil éster do ácido 1-ciclopenteno-lcarboxílico (2,52 g, 20,0 mmol) e N-benzil-N-(metoximetil)-Ntrimetilsililmetilamina(5,00 g, 21,1 mmol) em diclorometano (40 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida com agitação à temperatura ambiente durante 15,5 horas. A solução de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de
(±)-eis
Adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido sódio (80 ml). A camada aquosa lavada foi extraída adicionalmente com diclorometano (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de 5 cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 95:5-> 90:10-> 80:20) dando 4,28 g (83 %) do composto titular como um óleo transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33-7,21(5H, m), 3,67(3H, s), 3,58(1H, d, J=I3,2 Hz), 3,52(1H, d, J=13,2 Hz), 2,92(1H, d, J=9,3 Hz), 0 2,88(1H, m), 2,67(1H, t, J=8,2 Hz), 2,44 (1H, d, J=9,3 Hz), 2,31(1H, dd, J=8,8, 4,4 Hz), 2,06-l,60(5H, m), 1,54-1,47(1H, m).
MS(ESI); m/z: 260(M+H)+.
Exemplo de referência 68
metil éster do ácido (IR*,5R*)-3-benziloxicarbonil-B-azabiciclo[3,3,0]octan15 1-ilcarboxílico Fórmula 146
Cbi
C±) -ci®
. (+}-cie
Cloroformiato de benzila (3,53 ml, 24,6 mmol) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (lR*,5R*)-3-benzil-3- azabiciclo[3,3,0]octan-l-ilcarboxílico (4,27 g, 16,46 mmol) em diclorometano 20 (50 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 40°C durante 23 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (hexano: acetato de etila = 90:10-> 80:20-> 67:33) dando 2,24 g (45 %) do composto titular como um óleo transparente incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,28(5Η, m), 5,12(2Η, s), 3,97(1Η, d, J=I 1,7 Ηζ), 3,71-3,64(4Η, m), 3,45-3,28(2Η, m), 2,94-2,87(1Η, m), 2,23-2,15(1Η, m), 2,03-1,94(1Η, m), 1,85-1,71(3Η, m), 1,52(1Η, m).
MS(ESI)m/z: 304(Μ+Η)+.
Exemplo de referência 69
(IR* ,5R*)-3 -Benziloxicarbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-3 azabiciclo[3,3,0] octana Fórmula 147
Cbz Chz
(±) “CÍS . C±J -cie
Uma solução IN de hidróxido de sódio (22,0 ml, 22,0 mmol) foi adicionada a uma solução de metil éster do ácido (lR*,5R*)-3- benziloxicarbonil-3-azabiciclo [3,3,Ojoctan-I-ilcarboxílico (2,21 g, 7,29 mmol) em metanol (22 ml)-tetraidrofiirano (44 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi acidifícado com ácido clorídrico 3N, seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando ácido carboxílico bruto. O bruto resultante ácido carboxílico foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Difenilfosforil azida (2,03 ml, 9,42 mmol) foi adicionada a uma solução do ácido carboxílico bruto obtida acima e trietilamina (2,02 ml,
14,5 mmol) em tolueno (40 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura foi aquecida com agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos e, depois, em um banho de óleo a 90°C durante 3,5 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada seqüencialmente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (80 ml), água (80 ml), e salmoura (80 ml). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando isocianato bruto. O isocianato bruto resultante foi dissolvido em 1,4- 5 dioxano (20 ml), e adicionou-se ácido clorídrico 6N (20 ml). Em seguida, a mistura foi aquecida com agitação em um banho de óleo a 50°C durante 0,5 hora. A solução de reação foi diluída com água e etanol, concentrada sob pressão reduzida, e então destilada azeotropicamente com etanol (duas vezes). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), e trietilamina (5,05 ml, 0 36,3 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (3,17 g, 14,5 mmol) foram adicionados seqüencialmente à temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas, e então diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (80 ml) e salmoura (80 ml). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 15 Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 90:10 -> 80:20 -> 67:33) dando 1,32 g (3,66 mmol, 51 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,27(5H, m), 5,12(2H, s), 4,75(1H, brs), 3,74-3,59(3H, m), 3,31-3,23(1H, m), 2,74-2,48(lH, m), 2,04- 1,88(3H, m), 1,80-1,71(2H, m), l,43(10H,m).
MS(ESI)m/z: 305(M-tBu+H)+.
Exemplo de referência 70
(+)-(1R* ,5 S * )-3 -Benziloxiearbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-3 azabiciclo[3,3,0] octana e (-)-(1R* ,5 S * )-3 -Ben zi 1 oxi carbonil-1 -(tbutoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3,3,0]octana Fórmula 148 O racemizado (IR* ,5 S*)-3 -benziloxicarbonil-1 -(tbutoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3,3,0]octana (1,32 g, 3,66 mmol) obtido como descrito acima foi separado opticamente por meio de uma coluna opticamente ativa (CHIRALCEL OJ, 20 mm de diâmetro x 250 mm, hexano: álcool de isopropila = 90:10, taxa de fluxo = 20 ml/min, separando 50 mg a cada vez) dando (+)-(IR* ,5 S * )-3 -benziloxi carbonil-1 -(t
butoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3,3,Ojoctana (586 mg, 1,626 mmol, tempo de retenção = 5,5 min, [a]D25,1 = +19,3°(c = 0,145, clorofórmio)) e (-)(1R* ,5 S*)-3 -benziloxicarbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-3- azabiciclo[3,3,0]octana (590 mg, 1,637 mmol, tempo de retenção = 6,9 min, [tt]D25,1 =-20,0° (c = 0,155, clorofórmio).
Exemplo 11
ácido 7-{(lR*,5S*)-l -amino-3-azabiciclotS [3,3,0] octan-3 -il} -6-fluoro-1 [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 carboxílico
[substituinte na posição 7 derivado de (+)-isômero óptico]
Fórmula 149 ο
,COOH
I
GhZ
C + ! “da
's;
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (cerca de 50 %
úmido, 115 mg) foi adicionado a uma solução de (+)-(lR*,5S*)-3- benziloxicarbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-3 -azabiciclo[3,3,0] octana (575 mg, 1,595 mmol) em metanol (20 ml), e a mistura foi agitada em uma 5 atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante duas horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando l-(t-butoxicarbonilamino)-3- azabiciclo[3,3,0]octana bruto (388 mg) como um sólido borrachoso transparente incolor.
A l-(t-butoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3,3,0]octana bruta
obtida acima (388 mg), ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]
l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (576 mg, 1,595 mmol), e trietilamina (0,667 ml, 4,79 mmol) foram dissolvidas em sulfóxido de dimetila (4 ml), e a solução foi aquecida com agitação em um banho de óleo a de 35 a 40°C durante 16 horas. Uma solução mista de etanol: água = 4:1 (50 ml) e trietilamina (5 ml) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo em um banho de óleo a 90°C durante três horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (80 ml), água (50 ml x 2), e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (10 ml) sob resfriamento com gelo. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos, a solução de reação foi lavada com clorofórmio (30 ml x 3). A camada aquosa foi ajustada em pH 12,0 com uma solução a 10 mol/1 de hidróxido de sódio solução sob resfriamento com gelo e, depois, ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol e filtrado. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (duas vezes), suspenso em um solvente misto de clorofórmio metanol = 9:1 subsequentemente, e filtrado. O licor-mãe foi concentrado sob pressão reduzida para remover cloreto de sódio. O resíduo resultante foi purificado por meio de PTLC (TLC preparativa; solvente da camada inferior de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1) e subsequentemente purificado por meio de recristalização de etanol-amônia aquosa dando 111 mg (17 %) do composto titular como um pó amarelo claro.
p.f.: 169-172°C.
[a]D25,1==+103,5°(c=0,228, O5INNaOH).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,47(1H, s), 7,68(1H, d, J=13,9 Hz), 5,05-4,80(lH, m), 4,04(1H, m), 3,77(1H, t, J=9,0 Hz), 3,63(3H, s), 3,52(2H, s), 3,35(1H, dd, J=9,8, 4,9 Hz), 2,30(1H, m), 2,04(1H, m), 1,89- 1,47(7H, m). Cale. analit. para C2IH23F2N3O4 0,25EtOH 0,75H20: C, 58,10;
H, 5,90; F, 8,55; N, 9,45. Encontrado: C, 57,87; H, 5,51; F, 8,60; N, 9,11. MS(EI); m/z: 419(ΐνΓ).
IR (ATR) v: 2952, 2873, 2831, 2177, 1712, 1614, 1577, 1535, 1498, 1460, 1389, 1360, 1323, 1271, 1205 cm1.
Exemplo 12
ácido 7- [(1R* ,5 S *)-1 -amino-3 -azabiciclol [3,3,0] octan-3 -il]-6-fluoro-1
[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxílico [substituinte na posição 7 derivado de (-)-isômero óptico] Fórmula 150 O
H
■B
-COOM
C-J-cis '
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (cerca de 50 %
úmido, 114 mg) foi adicionado a uma solução de (-)-(lR*,5S*)-3- benziloxicarbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-3 -azabiciclo [3,3,0] octana (569 mg, 1,579 mmol) em metanol (30 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante duas horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando l-(t-butoxicarbonilamino)-3- azabiciclo[3,3,0]octana bruta (373 mg) como um sólido borrachoso transparente incolor.
A l-(t-butoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3,3,OJoctana bruta obtida acima (373 mg), ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]
l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (570 mg, 1,579 mmol), e trietilamina (0,660 ml, 4,74 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (4 ml), e a solução foi aquecida com agitação em um banho de óleo a de 35 a 40°C durante 16 horas. Adicionou-se uma solução mista de etanol :água = 4:1 (50 ml) e trietilamina (5 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo em um banho de óleo a 90°C durante três horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (80 ml), água (50 ml x 2), e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (10 ml) sob resfriamento com gelo. Após agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos, a solução de reação foi lavada com clorofórmio (30 ml x 3). A camada aquosa foi ajustada em pH
12,0 com uma solução a 10 mo 1/1 de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 5 metanol:amônia aquosa = 20:1 e filtrado. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (duas vezes), e subsequentemente suspenso em um solvente misto de clorofórmiometanol = 9:1 e filtrado. O licor-mãe foi concentrado sob pressão reduzida para remover cloreto de sódio. O resíduo resultante foi purificado por meio de PTLC (solvente da camada 0 inferior de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1) e cristalizado em etanol-éter de dietila dando 32 mg (5 %) do composto titular como um pó castanho amarelo, p. f.: 171-174°C.
[a]D25, -+52,1 °(c=0,073, 0, INNaOH).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,47(1H, s), 7,65(1H, d, J=13,9 Hz), 5,02-4,82(lH, m), 4,00(1H, m), 3,86-3,80(lH, m), 3,62-3,55(4H, m), 3,36-3,31(1H, m), 3,15-3,10(1H, m), 2,24(1H, m), 2,05-l,30(8H, m).
Cale. analit. para C21H23F2N3O4 0,5EtOH-l,25H2O: C, 56,83;
H, 6,18; F, 8,17; N, 9,04. Encontrado: C, 56,41; H, 5,68; F, 8,76; N, 8,64. MS(EI); m/z: 419(M+).
IR(ATR)u: 2948, 2871, 2576, 2162, 1712, 1616, 1566, 1495,
1456, 1390, 1363, 1319, 1269 cm'1.
Exemplo de referência 71
t-butil éster do ácido (3S)-3-[3-(t-butildimetilsililóxi)-l-propil]-5-oxo-l[(1R)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 151 t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-hidróxi-l-propil)-5-oxo-l[(1R)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (46 g) e imidazol (11,9 g) foram dissolvidos em dimetilformamida (600 ml). Após a adição de cloreto de tbutildimetilsilila (23,2 g) sob resfriamento com gelo, a mistura foi agitada à 5 temperatura ambiente durante 59,5 horas. A solução de reação foi extraída com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio saturado água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi 10 submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:l-> 8:2-> 2:1) dando 29,7 g do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,22(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,11 Hz), 3,58(2H, t, J=6,13 Hz), 3,34(1H, d, J=10,05 Hz), 3,12(1H, d, J=10,05 Hz), 2,94(1H, d, J=16,91 Hz), 2,31(1H, d, J=17,16 Hz), 1,86- 1,74(1H, m), 1,72-1,62(1H, m), 1,51(3H, d, J—7,11 Hz), 1,49-1,24(2H, m), 1,33(9H, S), 0,88(9H, s), 0,03(6H, s).
Exemplo de referência 72
t-butil éster do ácido (3S)-3-[3-(t-Butildimetilsililóxi)-l-propil]-4-fluoro-5- oxo-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 152 '0 N
t-Butil éster do ácido (3S)-3-[3-(t-butildimetilsililóxi)-lpropil]-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (30 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (280 ml), e a atmosfera foi substituída por argônio. Em seguida, hexametildisilazida de lítio (solução 1,0 M em tetraidrofurano) (78,0 ml) foi adicionada por gotejamento a -15°C, e a mistura foi agitada a -5°C durante 30 minutos. Após resfriar novamente a -15°C, adicionou-se uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida(26,6 g) em tetraidrofurano (220 ml) por gotejamento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A solução de reação foi extraída com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:l-> 8:2) dando 8,15 g do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,23(5H, m), 5,53- 5,44(1H, m), 5,18(1H, d, J=51,72 Hz), 3,64-3,52(2H, m), 3,32-3,19(2H, m), 1,92-1,65(2H, m), 1,55(3H, d, J=4,66 Hz), 1,33(9H, S), 0,88(9H, s), 0,03(6H, s). MS(FAB)m/z: 480(M+H)+.
IR(ATR)u: 3421, 2977, 2935, 2877, 1698, 1454, 1369, 1309,
1249, 1153, 1058, 1035, 1006, 842 cm'1.
Exemplo de referência 73
t-butil éster do ácido (3S)-4-fluoro-3-(3-hidróxi-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 153
t-Butil éster do ácido (3S)-3-[3-(t-butildimetilsililóxi)-lpropil]-4-fluoro-5-oxo-1 -[(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (8,15 g) 5 foi dissolvido em tetraidrofurano (25,0 ml). Ácido acético (22,0 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em tetraidrofurano) (25,0 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21,5 horas. A solução de reação foi extraída com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada 10 orgânica foi lavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio saturado água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:l-> 8:2-> 1:1) dando 5,77 g do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,22(5H, m), 5,48(1H, q,
J=7,03 Fiz), 5,20(1H, d, J=51,48 Hz), 3,69-3,59(2H, m), 3,31-3,21(2H, m), 1,95-1,72(2H, m), 1,68-1,43(2H, m), 1,56(3H, d, J=7,ll Hz), 1,33(9H, s). Exemplo de referência 74
t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-benzenossulfonilóxi-l-propil)-4-fluoro-5-oxo1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 154 t-butil éster do ácido (3S)-4-fluoro-3-(3-hidróxi-l-propil)-5- oxo-1-[(IR)-I-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (12,20 g) foi dissolvido em diclorometano (400 ml).
Cloreto de benzenossulfonila (9,06 ml), trietilamina (10,7 ml), 5 e 4-dimetilaminopiridina(2,04 g) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12,5 horas. Adicionou-se água bicarbonato de sódio saturado à solução de reação, e a mistura foi agitada durante 30 minutos, seguido de extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com uma 10 solução de ácido cítrico a 10 % e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 8:2-> 1:1) dando 11,7 g do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6: 7,94-7,87(2H, m), 7,71-
7,63(1H, m), 7,60-7,53(2H, m), 7,37-7,23(5H, m), 5,46(1H, q, J=7,ll Hz), 5,15(1H, d, J=51,48 Hz), 4,10-3,98(2H, m), 3,26-3,15(2H, m), 1,88-1,50(4H, m), 1,55(3H, s), 1,30(9H, S).
Exemplo de referência 75 t-butil éster do ácido (lS,5R)-5-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3,0]octan-1 -ilcarboxílico Fórmula 155 t-Butil éster do ácido (3S)-3-(3-benzenossulfonilóxi-l-propil)
4-fluoro-5-oxo-1-[(1 R)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (10,9 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (350 ml), e a atmosfera foi substituída por argônio. Em seguida, adicionou-se hexametildisilazida de potássio (solução 5 0,5 M em tolueno)(86,5 ml) por gotejamento a -15°C, e a mistura foi agitada a O0C durante 1,5 hora. Após resfriar a -IO0C, adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) por gotejamento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi extraída com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a 10 camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:1 -> 7:1) dando 4,36 g do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,25(5H, m), 5,58-
5,49(1H, m), 3,63(1H, d, J=10,3 Hz), 2,91(1H, dd, J=10,3, 3,2 Hz), 2,67- 2,56(1H, m), 2,50-2,38(lH, m), 2,26-2,09(lH, m), 2,06-l,94(lH, m), 1,74- 1,66(1H, m), 1,54(3H, d, J=7,l Hz), 1,50-1,40(1H, m), 1,34(9H, s).
Exemplo de referência 76 (1 R,5R)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5 -fluoro-4-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo [3,3,0] octana Fórmula 156 t-Butil éster do ácido (lS,5R)-5-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-lfeniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-ilcarboxílico (4,36 g, 12,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (70 ml). Ácido trifluoroacético (70 ml) foi adicionado por gotejamento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 5 durante seis horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi destilado azeotropicamente com tolueno dando ácido carboxílico (3,70 g).
O ácido carboxílico resultante foi dissolvido em tolueno. Adicionou-se trietilamina (3,51 ml, 25,2 mmol) e difenilfosforil azida (2,98 ml, 13,8 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante cinco horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se 1,4- dioxano (110 ml) e ácido clorídrico 6N (110 ml) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. Após extração com água e acetato de etila, a camada aquosa foi alcalinizada com uma solução saturada de hidróxido de sódio e extraída com clorofórmio duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionouse dicarbonato de di-t-butila (11,05 g) ao resíduo, e a mistura foi agitada a 75°C durante seis horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílicagel (hexano: acetato de etila = 9:l-> 1:1) dando 3,69 g do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,23(5H, m), 5,50(1H, q, J=7,l Hz), 5,22(1 H, brs), 3,34(2H, s), 2,49-2,37(lH, m), 2,32-2,03(3H, m), 2,02-l,90(lH, m), 1,51(3H, d, J-7,1 Hz), 1,55-1,48(1H, m), 1,35(9H, s). Exemplo de referência 77
(1 R,5S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3 -[(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo [3,3,0] octana Fórmula 157
(lR,5R)-l-(t-Butoxicarbonilamino)-5-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l
fenileti 1]-3-azabiciclo[3,3,0]octana (3,69 g, 10,2 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (200 ml). Uma solução 1,20 M de um complexo de boranotetraidrofurano em tetraidrofurano (42,4 ml, 50,9 mmol) foi adicionada por gotejamento sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante duas horas enquanto se aquecia gradualmente à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Sob resfriamento com gelo, adicionou-se ao resíduo etanol aquoso a 90 % (100 ml) e trietilamina (100 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi extraído com bicarbonato de sódio saturado água e diclorometano. Em seguida, a substância-alvo foi extraída da camada aquosa com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 95:5-> 90:10) dando 3,33 g do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,18(5H, m), 5,38(1H, brs), 3,22(1H, q, J-6,37 Hz), 2,92-2,57(4H, m), 2,12-1,86(4H, m), 1,80- 1,67(1H, m), 1,63-1,52(3H, m), 1,42(9H, s), 1,32(3H, d, J=6,37 Hz).
Exemplo de referência 78 (1R,5S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3, OJoctana Fórmula 158
(1 R,5 S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3 - [(IR)-1 feniletil]-3-azabiciclo[3,3,OJoctana (700 mg, 2,0 mmol) foi dissolvida em 5 etanol (30 ml). Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (50 % úmido) (1,01 g), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 50°C durante 15 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 98:2-> 95:5) 10 dando 446 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
[a]D23-15°(c=0,100, MeOH).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 5,29(1H, brs), 3,47-3,18(2H, m), 2,93-2,79(2H, m), 2,15-1,71(6H, m), 1,45(9H, s).
Exemplo 13
ácido 10-[( IR,5 S)-1 -amino-5-fluoro-3 -azabiciclo [3,3,0] octan-3-il]-9-fluoro
2,3 -diidro-3 -(S)-metil-7-oxo-7H-pirido [ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazina-6- carboxílico Fórmula 159
Trietilamina (0,222 ml, 1,59 mmol) e ácido 9,10-difluoro-2,3- diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7F[-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílicoBF2 quelato (209 mg, 0,64 mmol) foram adicionados a uma solução de (1 R,5S)-1 -(t-butoxicarbonilammo)-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3 ,OJoctana (129 mg, 0,53 mmol) em sulfóxido de dimetila (4,0 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante 18,5 horas. Adicionou-se mais trietilamina (0,111 ml, 0,80 mmol) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 40°C durante 6,5 horas. Etanol (6,0 ml), água (2,0 ml), e trietilamina (2,0 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura, secada sobre 0 sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 99:1 -> 98:2) dando um óleo (261 mg). O óleo resultante (261 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (2,4 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. A solução de reação foi lavada com clorofórmio duas vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se 10 % de metanol-clorofórmio ao resíduo. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de recristalização de etanol-amônia aquosa dando 145 mg do composto titular como um sólido amarelo claro, p.f.: 285-293°C(dec).
[a]D24-40,3°(c=0,100,05INNaOH).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) 6: 8,48(1H, d, J=I,23 Hz), 7,70(1H, d, J=13,7 Hz), 5,07-4,85(lH, m), 4,10-4,02(1H, m), 3,93-3,78(2H, m), 3,70-3,53(2H, m), 3,66(3H, s), 2,21-2,04(2H, m), 2,01-1,83(2H, m), 1,83- 1,46(4H, m). MS(FAB)tn/z: 406(M+H)+. 800 cm'1.
Exemplo 14
ácido 7-[(lR,5S)-l-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-8-ciano-6- fluoro-1 - [(lR,2S)-2-fluorociclopropan-1 -il] -1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 0 carboxílico Fórmula 160
ácido 8-ciano-6,7-diíluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropano]-6,7-difluoro
l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (240 mg, 0,71 mmol) foram adicionados a uma solução de (lR,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3- azabiciclo[3,3,0]octana (148 mg, 0,61 mmol) em acetonitrila (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:1 ->3:7) dando etil éster substituído com um substituinte na posição 7 (231 mg). O etil éster resultante (231 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (3,0 ml) e etanol (6,0 ml). Adicionou-se uma solução de
Q
H
Adicionou-se trietilamina (0,272 ml, 1,95 mmol) e etil éster do hidróxido de sódio IN (0,82 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2,0 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, a solução de reação foi lavada com clorofórmio duas vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução L 0 saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se 10 % de metanol-clorofórmio ao resíduo, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de recristalização de etanol-amônia aquosa dando 128 mg do composto titular como um sólido amarelo claro, p.f.: 268-280°C(dec.).
[a]D24-1,8°(c=0,100, O5INNaOH).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) Ô: 8,40(1H, d, J=I,96 Hz),
7,96(1 H, d, J= 14,46 Hz), 5,29-5,05(lH, m), 4,28-4,00(3H, m), 3,94-3,80(2H, m), 2,23-2,10(2H, m), 2,04-l,56(6H, m). MS(FAB); m/z: 433(M+H)+.
Cale. analit. C2IH19F3N4O3: C, 58,33; H, 4,43; F, 13,18; N,
12,96
Encontrado: C, 58,24; H, 4,36; F, 13,10; N, 12,84, IR(ATR)u:
3359, 3039, 2213, 1720, 1623, 1552, 1477, 1452, 1405, 1375, 1311, 1259, 1226, 1172, 1137, 1112, 1074, 1054, 991,931, 887, 806 cm1.
Exemplo 15
ácido 7-[(lR,5S)-l-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6-fluoro-1 [(1 R,2S)-2-fluorociclopropan-1 -il] -1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-
carboxílico
Fórmula 161
Trietilamina(3,30 ml, 23,7 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l5 [(lR,2S)-2-fluorociclopropano]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-
carboxílico-BF2 quelato (2,93 g, 8,12 mmol) foram adicionados a uma solução de (lR,5S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3-
azabiciclo[3,3,0]octana (1,32 g, 5,40 mmol) em sulfóxido de dimetila (30 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante 19 horas. Trietilamina (1,70 ml, 12,3 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropano]-l,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (1,00 g, 2,77 mmol) também foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 40°C durante 16 horas. Etanol (45 ml), água (15 ml), e trietilamina (15 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água três vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano :metanol = 99:1). O óleo resultante (3,30 g) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (20 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi lavada com clorofórmio duas vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pFI 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi 5 purificado por meio de recristalização de etanol dando 769 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
p.f.: 191-195°C(dec.).
[a]D24+97°(00,100, O5INNaOH).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,48(1H, d, J=I,23 Hz), 7,70(1H, d, J=13,73 Hz), 5,07-4,85(lH, m), 4,10-4,02(1H, m), 3,93-3,78(2H, m), 3,70-3,53(2H, m), 3,66(3H, s), 2,21-2,04(2H, m), 2,01-1,83(2H, m), 1,83-
1,46(4H, m). MS(FAB); m/z: 438(M+H)+.
Cale. analit. C2IH22F3N3O4 0,75H20: C, 55,94; H, 5,25; F, 12,64; N, 9,32. Encontrado: C, 56,03; H, 5,51; F, 12,79; N, 9,66.
IR(ATR)d: 2958, 2871, 1724, 1621, 1513, 1452, 1319, 1056,
929, 804 cm'1.
Exemplo 16
ácido 7-[(lR,5S)-l-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-l-[(lR,2S)
2-fluorociclopropano] -1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 -carboxílico Fórmula 162
Trietilamina (0,447 ml, 3,21 mmol) e ácido 7-fluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropan-1 -il]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico (450 mg, 1,61 mmol) foram adicionados a uma solução de (1R,5S)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3 -azabiciclo[3,3,0]octana (260 mg, 1,07 mmol) em sulfóxido de dimetila (6,0 ml), e a mistura foi agitada a de 70 a 80°C durante 18,5 horas. Adicionou-se novamente trietilamina (0,224 ml, 1,61 mmol) à solução de reação, e a mistura foi agitada a de 70 a 80°C durante seis dias. Adicionou-se mais trietilamina (0,447 ml, 3,21 mmol), a mistura foi agitada a de 70 a 8 0°C durante 10 dias. A solução de reação foi 5 extraída com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 98:2) dando um óleo (369 0 mg). O óleo resultante (369 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (3,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi lavada com clorofórmio duas vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em 15 pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de PTLC (revelado com a camada inferior de clorofórmio:metanol: água = 7:3:1). Em seguida, a fiação resultante foi concentrada sob pressão reduzida 20 dando um resíduo, que foi solidificado com isopropanol dando 21 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,50(1 H, d, J=2,94 Hz), 8,06(1H, d, J=8,58 Hz), 7,13(1H, d, J=8,82 Hz), 5,13-4,90(1H, m), 4,18- 4,10(1H, m), 3,89-3,77(lH, m), 3,45-3,25(3H, m), 2,58(3H, s), 2,20-l,98(3H, m), 1,93-1,82(1H, m), 1,81~1,57(3H, m), 1,37-1,22(1H, m).
MS(FAB); m/z: 404(M+H)+.
Cale. analit. CziH23F2N3O3 0,5H20 0,25IPA: C, 61,11; H5 6,13; N, 9,83. Encontrado: C, 61,11; H, 5,72; N, 9,74.
IR(ATR)u: 2956, 2873, 2823, 1708, 1610, 1508, 1432, 1355, 1313, 1255, 1133,929 cm'1.
Exemplo 17
ácido 7- [(1R, 5 S)-1 -amino-5-fliioro-3 -azabiciclo[3,3,0] octan-3 -il] -6-fluoro-1 [(lR,2S)-2-fluorociclopropano]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 163
Trietilamina (0,215 ml, 1,54 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropano]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico-BF2 quelato (530 mg, 1,53 mmol) foram adicionados a uma solução de (lR,5S)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3-
azabiciclo[3,3,0]octana (250 mg, 1,02 mmol) em sulfóxido de dimetila (5,0 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante sete dias. Trietilamina (0,215 ml, 1,54 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropano]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 15 quelato (530 mg, 1,53 mmol) também foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante sete dias. Trietilamina (0,215 ml, 1,54 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropano]
l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (530 mg, 1,53 mmol) também foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada 20 à temperatura ambiente durante dez dias. Etanol(6,0 ml), água (2,0 ml), e trietilamina (2,0 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água duas 25 vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometanometanol = 98:2), e a fração resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (3,5 ml) sob resfriamento com 5 gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi lavada com clorofórmio cinco vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de 0 sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de PTLC (revelado com a camada inferior de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1). O resíduo resultante foi solidificado com isopropanol dando 7,1 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,50(1H, s), 7,77(1H, d,
J=13,73 Hz), 5,80-4,80(lH, m), 4,22-4,10(1H, m), 3,99-3,85(lH, m), 3,68- 3,47(2H, m), 3,43-3,34(lH, m), 2,68 (3H, s), 2,21-1,98(3H, m), 1,97-1,56(4H, m), 1,42-1,23(1H, m).
MS(FAB); m/z: 422(M+H)+.
Cale. analit. C2IH22F3N3O3 0,5H20-0,25IPA: C, 58,65; H, 5,66;
F, 12,80; N, 9,43. Encontrado: C, 58,63; H, 5,35; F, 12,35; N, 9,22.
IR(ATR)O: 2971, 2856, 1722, 1614, 1450, 1432, 1322, 1132, 1097, 987, 954, 929, 887, 856, 804 cm'1.
Exemplo 18
ácido 7- [(1 R,5 S)-1 -amino-5 -fluoro-3 -azabiciclo [3,3,0] octan-3 -il] -1 -(6-amino
3,5 -difluoropiridin-2-il)-1,4-diidro-8-cloro-6-fluoro-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 164
,OOOH
P
N-metilpirrolidma(0,246 ml, 2,37 mmol) e ácido l-(6-amino
3,5-difhioropiridin-2-il)-8-cloro-6,7-difluoro-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxílico (306 mg, 0,79 mmol) foram adicionados a uma solução de (1 R,5 S)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3 ,Ojoctana (193 mg, 0,79 mmol) em acetonitrila (10,0 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo
difluoro-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (92 mg, 0,24 mmol) foi novamente adicionado à solução de reação, e a mistura foi aquecida
pressão reduzida, e então o resíduo foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O 15 resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 99:1). O óleo resultante (409 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (3,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de reação foi lavada com clorofórmio duas vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em 20 pFI 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo, e o material insolúvel foi removido por meio de
durante 10 horas. Ácido l-(6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6,7-
adicionalmente em refluxo durante 4,5 horas. O solvente foi evaporado sob filtração. Em seguida, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi
purificado por meio de recristalização de etanol dando 47 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN *Η(400 MHz, DMSO-d6)ô: 8,79(1H, s), 8,07-7,90(2H, m), 6,75(2H, d, J=8,58 Hz), 3,87-3,65(2H, m), 3,50-3,25(2H, m), 2,09-
1,96(2H, m), 1,88-1,53(4H, m).
MS(FAB); m/z: 512(M+H)+.
Cale. analit. C22H18ClF4N5O3 0,5H20: C, 50,73; H, 3,68; Cl, 6,81; F, 14,59; N, 13,45. Encontrado: C, 50,75; H, 3,58; Cl, 6,52; F, 14,31; N, 13,09,
IR(ATR)u: 3480, 3345, 3070, 2954, 2865, 1724, 1606, 1484, 1438, 1386, 1307, 1112 cm'1.
Exemplo de referência 79
t-butil éster do ácido 3-(oxiran-2-ilmetil)-5-oxo-l-[(IR)-I
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 165
t-Butil éster do ácido (3S)-3-alil-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3 ácido carboxílico (4,9 g, 14,9 mmol) foi dissolvido em 20 cloreto de metileno, e adicionou-se mCPBA (10,3 g, 59,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e então aquecida em refluxo durante três horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi misturado com uma mistura de acetato de etila e uma solução saturada de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi lavada com
0
15 bicarbonato de sódio saturado água, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel(hexano/acetato de etila = 4:1 -> 1:1) dando 4,33 g (84 %) do óleo incolor composto titular como uma mistura de diastereômeros. Os diastereômeros foram usados na etapa seguinte sem purificação e purificação.
Exemplo de referência 80
t-butil éster do ácido (lS,5S)-7-hidróxi-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3,0]octan-1 -ilcarboxílico Fórmula 166
t-Butil éster do ácido 3-(oxiran-2-ilmetil)-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (4,2 g, 12,16 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml). Adicionou-se uma solução I M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (18 ml, 1,5 equivalente) em uma atmosfera de argônio a -78°C, e a mistura foi aquecida gradualmente. Quando a temperatura de reação atingiu aproximadamente a temperatura ambiente, a reação foi extinta com uma solução de cloreto de amônio, seguido de extração com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílicagel(hexano: acetato de etila = 4:l-> 2:l-> l:l-> 1:2) dando 1,07 g (26 %) do composto titular apresentando um isômero simples como um óleo incolor. Recolheu-se 1,0 g (24 %) da matéria bruta. 1,20 g (29 %) de um composto fechado-em-anel, com quatro membros, como um subproduto, foi obtido como uma mistura de diastereômeros.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,26(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,08 Hz), 4,36-4,30(lH, m), 3,35-3,30(2H, m), 3,12(1H, d, J=IO,25 Hz), 2,44-2,38(2H, m), 2,29(1H, dt, J=13,83, 4,94 Hz), 2,16-2,09(1H, m), 1,84(1H, dd, J=13,79, 5,25 Hz), 1,50(3H, d, J=7,08 Hz), 1,37(9H, s).
Exemplo de referência 81
t-butil éster do ácido (lR,5R)-7-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo [3,3,0] octan-1 -ilcarboxílico Fórmula 167
t-Butil éster do ácido (lS,5S)-7-hidróxi-4-oxo-3-[(lR)-l
feniletil]-3-azabiciclo[3,3,Ojoctan-I-ilcarboxílico (1,0 g, 2,89 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 ml). Adicionou-se trifluoreto de bis(2- metoxietil)amino-enxofre (BAST) (0,59 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora. A solução de 15 reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado água, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel(hexano: acetato de etila = 10:1 -> 4:1-> 1:1) dando 711 mg (71 %) do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,25(5H, m), 5,50(1H, q,
J=7,l Hz), 5,24(1H, dt, J=52,2, 3,2 Hz), 3,48(1H, d, J=10,0 Hz), 3,26- 3,21(2H, m), 2,61-2,37(2H, m), 2,21-2,04(2H, m), 1,48(3H, d, J=7,l Hz), 1,36(9H, s).
Exemplo de referência 82 ácido (lR,5R)-7-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l
ilcarboxílico
Fórmula 168
t-Butil éster do ácido (lR,5R)-7-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l5 feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-ilcarboxílico (705 mg, 2,03 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (4 ml) sob resfriamento com gelo, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno ao resíduo, e a mistura foi novamente 10 concentrada sob pressão reduzida dando 595 mg (quantitativo) do composto titular como um sólido branco.
RMN !H(400 MHz, CDC13)6: 7,36-7,14(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,08 Hz), 5,32-5,19(1H, m), 3,61(1H, d, J=10,74 Hz), 3,43(1H, d, J=IO5Ol Hz), 3,33(1H, d, J=10,50 Hz), 2,64-2,05(4H, m), 1,49(3H, d, J=7,08 Hz).
Exemplo de referência 83
(1 R,5 S)-1 -amino-7-fluoro-4-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]
octana
Fórmula 169
Tolueno (10 ml) e trietilamina (565 μΐ, 4,05 mmol) foram adicionados a ácido (lR,5R)-7-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3,OJoclan-1 -ilcarboxílico (590 mg, 2,03 mmol). Em seguida, adicionou-se difenilfosforil azida (567 μΐ), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida em refluxo durante uma hora e misturada com uma mistura de acetato de etila-bicarbonato de sódio saturado água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dioxano (10 ml). Adicionou-se ácido clorídrico 6N (10 ml), e a mistura foi aquecida com agitação a 70°C durante duas horas. Após lavagem com éter, a camada aquosa foi basificada com uma solução 10 M de hidróxido de sódio, seguido de extração com tolueno cinco vezes. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e filtrado, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 476 mg (90 %) do composto titular como um óleo incolor. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,16(5H, m), 5,53(1H, q, J=7,00 Hz), 5,20(1H, dt, J=52,70, 4,40 Hz), 3,49(1H, d, J=I0,30 Hz), 2,86(1H, d, J=10,30 Hz), 2,66(1H, d, J=10,00 Hz), 2,52-2,19(3H, m), 1,93(1H, ddd, J=39,50, 15,00, 4,10 Hz), 1,52(2H, brs), 1,47(3H, d, J=7,10 Hz).
Exemplo de referência 84
(1R, 5 S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-7-fluoro-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo [3,3,0] octana (1 R,5 S)-1 - Amino-7-fluoro-4-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil]
3-azabiciclo[3,3,Ojoctana (537 mg, 2,05 mmol) foi dissolvida em tolueno (20 ml). Adicionou-se Red-Al™(solução a 65 % em tolueno) (2,53 ml, 8,12 mmol) em uma atmosfera de argônio, a mistura foi agitada a
sobre sulfato de magnésio e filtrado, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (20 ml). Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (475 mg, 2,18 mmol), e a mistura foi agitada a 50°C 10 durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 9:l-> 8:2-> 7:3) dando 450 mg (71 %) do composto titular como um óleo incolor.
feniletil]-3-azabiciclo[3,3,Ojoctana (450 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em metanol (15 ml). Adicionou-se uma quantidade catalítica de um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido), e a mistura foi agitada em uma
80°C durante uma hora. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 5 M à solução de reação, seguido de extração com tolueno. O extrato foi secado
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,20(5H, m), 5,20(1H, d,
Fórmula 171
r
(1 R,5 S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-7-fluoro-3 - [(IR)-1 atmosfera de hidrogênio a 40°C durante 12 horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 316 mg (quantitativo) do composto titular como um óleo incolor.
5 RMN 1H (400 MHz3 CDCl3) δ: 5,24(1H, d, J=53,71 Hz),
5,07(1H, s), 3,48-3,42(lH, m), 3,23(2H, dd, J=14,77, 12,33 Hz), 2,93- 2,87(1 H, m), 2,76(1H, brs), 2,44-2,16(3H, m), 1,95-1,86(1H, m), 1,44(9H, s). Exemplo 19
ácido 7-{(lR,5S)-l-amino-7-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il}-6-fluoro-1 0 [(1 R,2 S)-2~fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 172
(1 R,5 S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-7-fluoro-3 azabiciclo[3,3,0]octana (296 mg, 1,21 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (437 mg, 1,21 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (6 ml). Adicionou-se trietilamina (203 μΐ, 1,45 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante um dia. Adicionou-se água ã solução de reação, e os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água, e secados dando um pó amarelo. Isto foi dissolvido em etanol (35 ml)-água (9 ml). Adicionou-se trietilamina (202 μΐ), e a mistura foi aquecida em refluxo durante quatro horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi misturado com uma mistura de acetato de etila e uma solução de ácido cítrico a 10 %. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se ácido clorídrico concentrado (9 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi diluída com ácido clorídrico concentrado, depois transferida para um funil de separação, e lavada com clorofórmio três vezes. Em seguida, a camada de 5 ácido clorídrico foi ajustada em pH 12 com uma solução de hidróxido de sódio 12 M sob resfriamento com gelo. A camada foi ajustada adicionalmente em pH 7,4 com ácido clorídrico IMe ácido clorídrico 0,01 M, seguido de extração com clorofórmio-metanol (9:1). Em seguida, a camada aquosa foi ajustada novamente em pH 7,4 e realizou-se uma operação de extração. Após 0 repetição desta operação cinco vezes, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se etanol ao resíduo, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida dando 220 mg (42 %) do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,47(1H, s), 7,66(1H, d,
J=13,70 Hz), 5,45-5,31(1H, brm), 5,04-4,86(lH, brm), 4,06-4,01(lH, m), 3,87(1H, t, 1=8,90 Hz), 3,73-3,51(6H, m), 2,52-2,25(3H, m), 2,15-1,89(2H, m), 1,64-1,47(2H, m)
Cale. analit. para C21H22F3N3O4 IjOH2O 0,4EtOH: C, 55,26; H, 5,62; F, 12,03; N, 8,87. Encontrado: C, 55,05; H, 5,35; F, 12,32; N, 8,76, MS(ESI)m/z: 438(M+H)+.
Exemplo de referência 86
t-butil éster do ácido (3S)-3-(2-metoxicarbonil-l-etil)~5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 173
Tetracloreto de carbono (550 ml), acetonitrila (550 ml), e água (550 ml) foram dissolvidos em t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-hidróxi-lpropil)-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (38,2 g, 0,110 5 mol), e hidrato de cloreto de rutênio(III) (456 mg, 2,20 mmol) e periodeto de sódio (94,1 g, 0,440 mol) foram adicionados seqüencialmente. A mistura foi agitada em um banho de água com um circulador termostático a 15°C durante 2,5 horas enquanto se mantinha a temperatura interna a de 20 a 25°C. A solução de reação foi resfriada em um banho de gelo e adicionou-se uma 10 solução de ácido clorídrico IN (2,2 1) a uma temperatura interna de 10°C ou menos, seguido de extração com 2 1 de clorofórmio. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (I 1 x 3). Em seguida, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 1 x 2), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O 15 bruto resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (370 ml). Adicionou-se bicarbonato de sódio (37,9 g, 0,451 mol) e iodeto de metila (70,7 g, 0,498 mol) com agitação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante três dias. A solução de reação foi despejada em água gelada (1,8 1), seguido de extração com acetato de etila (1,8 1, 0,5 I). As camadas 20 orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e então secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:1), e a fração contendo a substância-alvo foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila, lavado com uma solução de tiossulfato de sódio a 10 %, e secado sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi secado dando 35,0 g do composto titular como um sólido castanho amarelo claro.
5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,25(5H, m), 5,48(1H, q,
J=7,l Hz), 3,68(3H, s), 3,33(1H, d, J=IO,3 Hz), 3,13(1H, d, J=10,3 Hz), 2,93(1H, d, J=I6,8 Hz), 2,34-2,20(3H, m), 2,13-1,94(2H, m), 1,51(3H, d, J=7,l Hz), 1,32(9H, s).
Exemplo de referência 87 t-butil éster do ácido {(lS,5R)-4,6-dioxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo [3,3,0] octan-1 -il} carboxílico Fórmula 174
t-Butil éster do ácido (3S)-3-(2-metoxicarbonil-l-etil)-5-oxo1-[(1 R)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (35,0 g, 93,2 mmol) foi 15 dissolvido em tetraidrofurano (1 1). Adicionou-se uma solução 2 M de diisopropilamida de lítio/heptano/tetraidrofurano/etilbenzeno (100 ml, 200 mmol) por gotejamento em uma atmosfera de nitrogênio a uma temperatura interna de -69°C ao longo de 30 minutos. Após agitação à mesma temperatura durante uma hora, a solução de reação foi despejada em uma solução de ácido 20 clorídrico IN (2 1) em um banho de gelo, seguido de extração com acetato de etila (2 I, I I). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração dando 22,2 g do composto titular como cristais vermelhos claros. O filtrado foi concentrado adicionalmente dando 2,88 g do composto titular como cristais vermelhos claros. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 1:1) dando 2,09 g do composto titular como cristais incolores.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,26(5H, m), 5,50(1H, q, J=7,l Hz), 3,38(1H, d, J=IO,5 Hz), 3,23(1H, d, J=IO,5 Hz), 2,55-2,35(3H, m), 2,05-l,94(lH, m), 1,53(3H, d, J=7,l Hz), 1,38(9H, s).
Exemplo de referência 88 0 t-butil éster do ácido {(lS,5R,6R)-6-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3,0]octan-1 -iljcarboxílico;
t-butil éster do ácido {(1S,5R, 6S)-6-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-l-fenila etil]-3- azabiciclo [3,3,0] octan-1 -il} carboxílico Fórmula 175
t-Butil éster do ácido {(lS,5R)-4,6-dioxo-3-[(lR)-l-feniletil]
3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-il}carboxílico (1,30 g, 3,88 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (40 ml). Adicionou-se boroidreto de sódio (185 mg, 4,92 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante uma hora. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amônio à solução de reação, seguido de extração com 20 acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Adicionou-se trifluoreto de [bis(2-metoximetil)amino]enxofre (1,73 g, 7,82 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada 25 durante duas horas. A solução de reação foi despejada em bicarbonato de sódio saturado água em um banho de gelo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante 5 foi submetida a cromatografia de coluna em sílica-gel (30 % de acetato de etila/hexano) dando 797 mg do isômero (6R)-flúor titular como um óleo incolor e 170 mg do isômero (6S)-flúor titular como um óleo incolor.
isômero (6R)-flúor:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,26(5H, m), 5,46(1H, q, 0 J=7,08 Hz), 5,28(1H, d, J=51,76 Hz), 3,48(1H, d, J=22,71 Hz), 3,41(1H, d, J=IO,50 Hz), 3,08(1H, d, J=10,50 Hz), 2,57-2,49(lH, m), 2,21-2,12(1H, m),
1,83-1,58(2H, m), 1,50(3H, d, J=7,08 Hz), 1,35(9H, s). MS(EI); m/z: 348(M+H)+.
isômero (6S)-flúor:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,26(5H, m), 5,49-
5,40(2H, m), 3,51(1H, d, J=I0.24 Hz), 3,41(1H, d, J=29,76 Hz), 3,21(1H, d, J=ICOO Hz), 2,46-2,44(1H, m), 2,23-2,20(lH, m), 2,03-l,93(lH, m), 1,88- 1,82(1H, m), 1,52(3H, d, J=6,83 Hz), 1,32(9H, s). MS(EI); m/z: 348(M+H)+. Exemplo de referência 89 20 t-butil éster do ácido {(lS,5S,6R)-3-benziloxicarbonil-6-fluoro-3- azabiciclo [3,3,0] octan-1 -il} carboxílico Fórmula 176
t-Butil éster do ácido { (IS ,5R,6R)-6-íluoro-4-oxo-3 - [(IR)-1 feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-il]carboxílico (420 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), e adicionou-se um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (3,63 ml, 3,63 mmol) por gotejamento em uma atmosfera de nitrogênio. Após cinco horas, adicionou-se um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (3,63 ml, 3,63 mmol); após 15 horas, adicionou-se mais complexo de I M de borano-tetraidrofurano (3,63 ml, 3,63 mmol). Após 5 agitação durante três horas, adicionou-se etanol (18 ml), água (2 ml), e trietilamina (2 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e 10 salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Adicionou-se cloreto de benziloxicarbonila (1,03 g, 6,04 mmol), e a mistura foi agitada durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo 15 foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (30 % acetato de etila/hexano) dando 367 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6: 7,38-7,26(5H, m), 5,12(2H, s), 4,85(1H, d, J=52,44 Hz), 3,86(1H, d, J=I 1,71 Hz), 3,77-3,73(lH, m), 3,40- 3,35(2H, m), 3,16-3,10(1H, m), 2,46-2,42(lH, m), 2,03-l,82(3H, m), 1,45(9H, s).
MS(EI)m/z: 386(M+Na)+.
Exemplo de referência 90
t-butil éster do ácido {(lS,5S,6S)-3-benziloxicarbonil-6-fluoro-3- azabiciclo [3,3,0]octan-1 -il} carboxílico Fórmula 177
t-Butil éster do ácido {(1S,5R, 6S)-6-fluoro-4-oxo-3-[(lR)-lfeniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-il}carboxílico (402 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), e adicionou-se um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (5,79 ml, 5,79 mmol) por gotejamento em uma atmosfera de nitrogênio.
Após duas horas, adicionou-se um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (3,47 ml, 3,47 mmol); após 14 horas, adicionou-se mais de um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (3,47 ml, 3,47 10 mmol). Após agitação durante 2,5 horas, adicionou-se etanol (18 ml), água (2 ml), e trietilamina (2 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e 15 salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (2,8 ml). Adicionou-se cloreto de benziloxicarbonila (1,03 g, 6,04 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante
14 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (25 % acetato de etila/hexano) dando 359 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,29(5H, m), 5,13(2H, s), 5,06(1H, d, J=49,84 Hz), 3,99(1H, dd, J=20,12, 11,59 Hz), 3,79(1H, d, J=Il,.95 Hz), 3,58-3,55(lH, m), 3,38(1H, dd, J=46,71, 11,34 Hz), 3,00(1H, brd, J=25,37 Hz), 2,26-l,94(4H, m), 1,43(9,OH, s). MS(EI)m/z: 386(M+Na)+. Exemplo de referência 91
benzil éster do ácido {(lS,5R,6R)-l-t-butoxicarbonilamino-6-fluoro-3- azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]carboxílico Fórmula 178
t-Butil éster do ácido {(lS,5S,6R)-3-benziloxicarbonil-6- fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-il}carboxílico (362 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (2,5 ml), e a mistura foi agitada durante 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se solução de hidróxido de sódio IN ao resíduo resultante, e a mistura foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi acidifícada com uma solução de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (10 ml). Adicionou-se trietilamina (202 mg, 1,99 mmol) e difenilfosforil azida (339 mg, 1,20 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 100°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se dioxano (20 ml) e ácido clorídrico 6N (20 ml), e a mistura foi agitada a 40°C durante três horas. Após concentração sob pressão reduzida e destilação azeotrópica com etanol, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionouse dicarbonato de di-t-butila (1087 mg, 4,98 mmol) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 50°C durante duas horas. A solução de reação foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (20 % acetato de etila/hexano) dando 125 mg do composto titular como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,35-7,26(5H, m), 5,11(2H, s), 4,95-4,80(2H, m), 3,88-3,63(3H, m), 3,28-3,24(lH, m), 2,83-2,75(lH, m), 2,12-1,98(4H, m), 1,44(9H, s). MS(EI)m/z: 401(M+Na)+.
Exemplo de referência 92
benzil éster do ácido {(1S,5R, 6S)-l-t-butoxicarbonilamino-6-fluoro-3- azabici clo[3,3,0]octan-3 -il} carboxílico Fórmula 179
t-Butil éster do ácido éster do ácido {(lS,5S,6S)-3- benziloxicarbonil-6-fluoro-3-azabiciclo[3,3,Ojoctan-1 -il}carboxílico (354 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura foi agitada durante 21 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN ao resíduo resultante, e a mistura foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com uma solução de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (8 ml). Adicionou-se trietilamina (197 mg, 1,95 mmol) e difenilfosforil azida (359 mg, 1,27 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante uma hora. Em seguida, adicionou-se t-butanol (8 ml), e a mistura foi agitada a IOO0C durante 19 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e
o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (25 % acetato de etila/hexano) dando 136 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,26(5H, m), 5,13(2H, s), MS(EI); m/z: 40I(M+Na)+. Exemplo de referência 93
(lS,5R,6R)-l-t-Butoxicarbonilamino-6-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octana Fórmula 180
íluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il}carboxílico (120 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (M, úmido) (50 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante três horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 77,5 mg do composto titular como um óleo incolor.
MS(EI); m/z: 245(M+H)+.
Exemplo de referência 94
(1 S,5R, 6S)-1 -t-Butoxicarbonilamino-6-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octana Fórmula 181
Benzil éster do ácido {(lS,5R,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-6- fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il} carboxílico (132 mg, 0,35 mmol) foi
Benzil éster do ácido {(1 S,5R,6R)-l-t-butoxicarbomlamino-6- dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (M, úmido) (50 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante três horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de 5 hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 85 mg do composto titular como um óleo incolor.
MS(EI); m/z: 245(M+H)+.
Exemplo 20
ácido 7-{(l S,5R,6R)-l-amino-6-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il}-6- fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 182
(1 S,5R,6R)-1 -t-Butoxicarbonilamino-6-fluoro-3- azabiciclo[3,3,0]octana (77,5 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (2 ml). Adicionou-se ácido 6,7-Difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (120,2 mg, 0,33 mmol) e trietilamina (96,3 mg, 0,95 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas. Em seguida, adicionou-se etanol aquoso a 90 % (30 ml) e trietilamina (3 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante três horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetida a cromatografia cromatografia de coluna curta em sílica-gel (5 % metanol/clorofórmio). O bruto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e 5 então ajustado em pH 7,5 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com éter de dietila e secado sob pressão reduzida dando 96 mg do composto titular como um sólido incolor, p.f.: 179-181°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,48(1H, s), 7,71(1H, d,
J=I3,67 Hz), 5,10-5,07(1H, m), 5,09(1H, d, J=52,00 Hz), 4,07-4,04(lH, m), 3,88(1H, t, J=9,64 Hz), 3,68-3,63(4H, m), 3,57(1H, dd, J=16,97, 10,62 Hz), 3,45(1H, d, J=I 1,72 Hz), 2,63-2,56(lH, m), 2,10-2,01(4H, m), 1,61-1,51(2H, m).
Cale. analit. para C2iH22F3N3O4 0,5H20: C, 56,50; H, 5,19; N,
9,41; F5 12,77. Encontrado: C, 56,28; H, 5,17; N, 9,03; F, 12,47. MS(EI); m/z: 438(M+H)+.
IR(ATR)D: 3390, 2943, 2872, 1720, 1618, 1512, 1452, 1360, 1321, 1277, 1213 cm'1.
Exemplo 21
ácido 7-[(l S,5R, 6S)-l-amino-6-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6- fluoro-1 - [(1 R,2 S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 183
(IS, 5R, 6S)-1 -t-Butoxicarbonilamino-6-fluoro-3- azabiciclo[3,3,OJoctana (85,2 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (2 ml). Ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4- diidro-8-metòxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (132,2 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (105,9 mg, 1,05 mmol) foram adicionados, e a mistura 5 foi agitada a 40°C durante 15 horas. Em seguida, adicionou-se etanol aquoso a 90 % (30 ml) e trietilamina (3 ml) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante três horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 10 água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (5 % metanol/clorofónnio). O bruto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH
12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada em pH 7,5 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com éter de dietila e secado sob pressão reduzida dando 101 mg do composto titular como 20 um sólido incolor, p.fi: 117-119°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,45(1H, s), 7,70(1H, d, J=I4,15 Hz), 5,28(1H, d, J=53,41 Hz), 5,07-4573(lH, m), 4,05-4,02(lH, m),
3,84-3,64(6H, m), 3,47(1H, d5 J=10,73 Hz), 2,59-2,53(lH, m), 2,26-2,06(3H, m), 1,79-1,78(1H, m), 1,58-1,46(2H, m).
Cale. analit. para C2iH22F3N3O4-H2O: C, 55,38; H, 5,31; N,
9,23; F, 12,51. Encontrado: C, 55,43; H, 5,46; N, 9,00; F, 12,21.
MS(EI)m/z: 438(M+H)+.
IR(ATR)D: 2966, 2839, 1720, 1614, 1576, 1537, 1508, 1446, 1362, 1319, 1271, 1207 cm’1. Exemplo de referência 95
t-butil éster do ácido {(lS,5S)-6,6-difluoro-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3 ,Ojoctan- 1-il} carboxílico Fórmula 184
3-azabiciclo[3,3;Ojoctan- 1-il}carboxílico (500 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Adicionou-se trifluoreto de [bis(2- metoximetil)amino]enxofre (966,3 mg, 4,37 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura foi agitada a 20°C durante 17 horas. A solução 10 de reação foi despejada em bicarbonato de sódio saturado água em um banho de gelo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de 15 coluna curta em sílica-gel (25 % acetato de etila/hexano). O bruto resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (15 ml). Adicionou-se um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (4,37 ml, 4,37 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 16 horas. Adicionou-se um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (4,37 ml, 4,37 mmol), e a mistura 20 foi agitada durante nove horas. Adicionou-se mais de um complexo de I M de borano-tetraidrofurano (4,37 ml, 4,37 mmol), e a mistura foi agitada durante
16 horas. Adicionou-se etanol (45 ml), água (5 ml), e trietilamina (5 ml) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80oC durante quatro horas. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio ao resíduo. A camada orgânica foi
P
5
t-Butil éster do ácido {(lS,5R)-4,6-dioxo-3-[(lR)-l-feniletiljextraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (15 % acetato de etila/hexano) dando 375,8 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,22(5H, m), 3,28(1H, d, J-9,77 Hz), 3,13(1H, q, J=6,51 Hz), 3,01(1H, dd, J=19,04, 7,08 Hz), 2,60(1H, d, J=9,28 Hz), 2,39-2,30(3H, m), 2,15-2,09(2H, m), 1,80-1,75(111, m), 1,41(9H, s), 1,33(3H, d, J=6,59 Hz).
MS(EI)m/z: 352(M+H)+.
Exemplo de referência 96
t-butil éster do ácido {(lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6,6-difluoro-3- azabiciclo [3,3,0] octan-1 -il} carboxílico Fórmula 185
t-Butil éster do ácido {(lS,5S)-6,6-difluoro-3-[(lR)-l
feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-1 -il}carboxílico (370,0 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml). Adicionou-se cloreto de benziloxicarbonila(898 mg, 5,26 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 20 o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (20 % acetato de etila/hexano) dando 338 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,26(5H, m), 5,13(2H, s), 3,86(2H, d, J=I 1,71 Hz), 3,54-3,42(2H, m), 3,16-3,07(1H, m), 2,37-2,11(3H, m), 1,88-1,82(1H, m), 1,45(9H, s). MS(EI)m/ z: 404(M+Na)+.
Exemplo de referência 97
benzil éster do ácido {(lS,5R)-l-t-butoxicarbonilamino-6,6-difluoro-3- azabiciclo [3,3,0] octan-3-il} carboxílico 5 Fórmula 186
t-Butil éster do ácido {(lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6,6- difluoro-3-azabiciclo[3,3,Ojoctan-1-il jcarboxílico (332,0 mg, 0,87 mmol) foi
ml), e a mistura foi agitada durante 23 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, e a mistura foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com uma solução de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (10 ml). Adicionou-se trietilamina (176,2 mg, 1,74 mmol) e difenilfosforil azida (370,4 mg, 1,31 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 100°C durante 20 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se dioxano (10 ml) e ácido clorídrico 6N (10 ml), e a mistura foi agitada a 40°C durante 1,5 hora. Após concentração sob pressão reduzida e destilação azeotrópica com etanol, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionouse dicarbonato de di-t-butila (949,9 mg, 4,35 mmol) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas. A solução de reação foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (25 % acetato de
dissolvido em diclorometano (10 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (2 etila/hexano) dando 67,0 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,17(5H, m), 5,13(2H, s), 4,80(1H, S), 3,84-3,80(lH, m), 3,71-3,65(3H, m), 3,06-2,96(lH, m), 2,39- 2,31(1H, m), 2,16-2,08(3H, m), 1,44(9H, s).
MS(EI)m/z: 397(M+H)+.
Exemplo de referência 98
(IS ,5R)-1-t-butoxicarbonilamino-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3,3,0] octana Fórmula 187
Benzil éster do ácido [(lS,5R)-l-t-butoxicarbonilamino-6,6- 10 diíluoíO-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]carboxílico (65,0 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (50 % úmido) (20 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante uma hora. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de 15 hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 43 mg do composto titular como um sólido incolor.
MS(EI); m/z: 263(M+H)+.
Exemplo 22
ácido 7-[(l S,5R)- l-amino-6,6-difluoro-3-azabiciclo [3,3,0]octan-3-il]-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 188 (1 S,5R)-1 -t-Butoxicarbonilamino-6,6-difluoro-3 azabiciclo[3,3,OJoctana (43,0 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (1,8 ml). Adicionou-se ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropilj -1,4-diidro-8~metóxi-4-oxoquinolina-3 -carboxílico-BF2 5 quelato (62,2 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (49,8 mg, 0,49 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 16 horas. Em seguida, etanol aquoso a 90 % (20 ml) e trietilamina (2 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % ao 10 resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (3 % de metanol/clorofórmio). O bruto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico 15 concentrado e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em etanol20 amônia aquosa, e a solução foi aquecida e agitada. Após vaporização de amônia, os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e secados sob pressão reduzida dando 15,2 mg do composto titular como um sólido amarelo claro, p.f.: 239-241 °C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,47(1H, s), 7,73(1H, d, J= 13,67 Hz), 5,07-4,91(lH, m), 4,08-4,05(lH, m), 3,91-3,88(1H, m), 3,79- 3,77(1H, m), 3,72-3,70(1Η, m), 3,68(3Η, s), 3,55(1Η, d, J=IO,74 Hz), 2,67- 2,62(1Η, m), 2,36-2,33(2Η, m), 2,16-2,12(1Η, m), 1,96-1,89(1Η, m), 1,64- l,51(2H,m).
Cale. analit. para C21H21F4N3O4 0,25H20: C, 54,84; H, 4,71;
5 N, 9,14; F, 16,52. Encontrado: C, 54,97, H, 4,53; N, 9,09; F, 16,53 MS(EI); m/z: 456(M+H)+.
IR(ATR)u: 3392, 3031, 2883, 1718, 1618, 1510, 1450, 1360, 1333, 1306, 1250 cm'1.
Exemplo de referência 99 t-butil éster do ácido (lS,5R)-5~metil-4,6-dioxo-3-[(lR)-l-fenila etil]-3- azabiciclo[3,3 ,Ojoctan-1 -ilcarboxílico Fórmula 189
Adicionou-se N,N-dimetilformamida(2,0 ml) a hidreto de sódio (152 mg, 3,48 mmol) em uma atmosfera de argônio. Uma solução de tbutil éster do ácido (lS,5R)-4,6-dioxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3,0]octan-l-ilcarboxílico (1,00 g, 2,91 mmol) em N,Ndimetilformamida (8,0 ml) foi adicionada por gotejamento a esta suspensão sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Subsequentemente adicionou-se por gotejamento iodeto de metila (0,217 ml, 3,49 mmol) por gotejamento sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de reação foi esfriada com gelo e, então, a reação foi extinta com água, seguido de extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila — 2:l-> 1:1) dando 0,79 g do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,41-7,23(5H, m), 5,48(1H, q, J=6,62 Hz), 3,40(1H, d, J=10,54 Hz), 3,13(1H, d, J=IO,54 Hz), 2,63-2,40(3H, m), 1,96-1,83(1H, m), 1,54(3H, d, J=7,ll Hz), 1,39(9H, s), 1,22(3H, s). Exemplo de referência 100
metil éster do ácido (lS,5R)-6,6-etanodiildimercapto-5-metil-4-oxo-3-[(lR)
1 -feniletil]-3 -azabiciclo [3,3,0] octan-1 -ilcarboxílico Fórmula 190
t-Butil éster do ácido (lS,5R)-5-metil-4,6-dioxo-3-[(lR)-l
feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-ilcarboxílico (0,28 g, 0,78 mmol) foi dissolvido em tolueno (14 ml). Adicionou-se monoidrato de ácido toluenossulfônico (155 mg, 0,81 mmol) e etanoditiol (0,14 ml, 1,7 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante nove horas. O solvente foi evaporado 15 sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 98:2) dando o alvo ácido carboxílico na posição 1 (289 mg) como um sólido amarelo claro. O ácido carboxílico (289 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml) e metanol (3,0 ml). Adicionou-se trimetilsilildiazometano (1,7 ml) sob resfriamento com 20 gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 3:2) dando 267 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,23(5H, m), 5,52(1H, q, J=6,86 Hz), 3,60(3H, s), 3,55(1H, d, J=10,05 Hz), 3,44-3,31(1H, m), 3,28- 3,19(1H, m), 3,16(1Η, d, J=IO,05 Hz), 2,79-2,70(1Η, m), 2,54-2,44(1Η, m), 2,26-2,15(1Η, m), 1,81-1,70(1Η, m), 1,59-1,52(2Η, m), 1,56(3Η, d, J=7,ll Hz), 1,33(3Η, s).
Exemplo de referência 101 metil éster do ácido (lS,5R)-5-metil-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo [3,3,0]octan-1 -ilcarboxílico Fórmula 191
Metil éster do ácido (lS,5R)-6,6-etanodiildimercapto-5-metil
4-oxo-3 - [(IR)-1 -feniletil]-3 -azabiciclo [3,3,0] octan-1 -ilcarboxílico (266 mg, 10 0,68 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml). Adicionou-se níquel de Raney (2,0 ml) por gotejamento, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 5,5 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 7:3-> 1:1) 15 dando 133 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,24(5H, m), 5,56- 5,44(1H, m), 3,64(3H, s), 3,51(1H, d, J=10,05 Hz), 3,02-2,96(lH, m), 2,49- 2,26(2H, m), 1,91-1,44(4H, m), 1,52(3H, d, J-7,35 Hz), 1,12(3H, s).
Exemplo de referência 102 (lS,5S)-l-(t~Butoxicarbonilamino)-5-metil-4-oxo-3-[(lR)-l-feníletil]-3- azabiciclo[3,3,0]octana Fórmula 192 Metil éster do ácido (lS,5R)-5-metil-4-oxo-3-[(lR)-lfeniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-ilcarboxílico (130 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em metanol (5,0 ml). Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (1,5 ml) por gotejamento sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. Em seguida, adicionouse uma solução de hidróxido de sódio IN (1,5 ml) por gotejamento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se mais hidróxido de sódio (93 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante seis horas. Adicionou-se novamente hidróxido de sódio (90 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas e então a 5 0o C durante uma hora. A solução de reação foi tomada ligeiramente ácida com ácido clorídrico, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com diclorometano e ácido clorídrico diluído. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (5,0 ml). Adicionou-se trietilamina (0,132 ml, 0,95 mmol) e difenilfosforil azida (0,111 ml, 0,52 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante três horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado água. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se 1,4- dioxano (2,0 ml) e ácido clorídrico 6N (2,0 ml) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 50°C durante 15 horas. Após extração com água e acetato de etila, a camada aquosa foi tomada alcalina com uma solução saturada de hidróxido de sódio e extraída com clorofórmio duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionouse tolueno(3,0 ml) e Red-Al™(65 % solução em tolueno) (0,50 ml) seqüencialmente ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 2,5 horas. Adicionou-se solução de hidróxido de sódio 3N à solução de reação sob resfriamento com gelo, e as camadas foram separadas com tolueno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e metanol (5,0 ml). Adicionou-se 10 dicarbonato de di-t-butila (560 mg, 2,57 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi submetida a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometanoimetanol = 98:2) dando 77 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
1,28(3H, d, J=6,59 Hz), 1,07(3H, s).
Exemplo de referência 103
(IS, 5 S )-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5 -metil-4-oxo-3 -azabiciclo [3,3,0] octana Fórmula 193
(1 S,5S)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5-metil-4-oxo-3-[( IR)-1 feniletil]-3-azabiciclo[3,3,OJoctana (77 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida em etanol (6,0 ml). Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (50 % úmido) (69
19,5 horas. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33-7,16(5H, m), 4,79(1H, brs), 3,17-3,00(1H, m), 2,74-2,58(2H, m), 2,53-2,44(lH, m), 2,27-2,13(1H, m), 2,08-l,89(2H, m), 1,74-1,62(2H, m), 1,60-1,24(2H, m), 1,41(9H, s),
mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 450C durante concentrado sob pressão reduzida dando 50 mg do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,68(1H, brs), 3,36-3,19(lH, m), 3,00-2,58(4H, m), 2,40-l,89(4H, m), 1,81-1,26(2H, m), 1,44(9H, s), 5 1,07(3H, s).
Exemplo 23
ácido 7- [(1 R,5R)-1 -amino-3 -aza-5 -metilbiciclo [3,3,0] octan-3 -il]-6-fluoro-1 [(1 R,2S)-2-fluorociclopropano] -1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 194
,‘"NHBoe
Trietilamina (0,092 ml, 0,66 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(1 R,2 S)-2-fluorociclopropano] -1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico-BF2 quelato (79,1 mg, 0,22 mmol) foram adicionados a uma solução de (lR,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-5-metil-3-
azabiciclo [3,3,0]octana (50,1 mg, 0,21 mmol) em sulfóxido de dimetila (2,0 ml). A mistura foi agitada a 45°C durante 24 horas. Adicionou-se etanol (3,0 ml), água (1,0 ml), e trietilamina (1,0 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi extraído com uma solução de ácido cítrico 20 a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano:metanol = 99:1). O óleo resultante (92,5 mg) foi dissolvido 25 em ácido clorídrico concentrado (1,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A solução de reação foi lavada com clorofórmio duas vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de 5 extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de recristalização de etanol dando 47 mg do composto titular como um sólido amarelo claro, p.f.: 109-113°C(dec.).
[a]D24+78,2°(c=0,135, 0, INNaOH).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,45(1H, s), 7,66(1H, d, J=I4,5 Hz), 4,79-4,85(lH, m), 4,00-4,10(lH, m), 3,61(3H, s), 3,51-3,75(3H, m), 3,34-3,44(lH, m), 1,94-2,07(1H, m), 1,43-1,93(7H, m), 1,10(3H, s). MS(FAB); tn/z: 434(M+H)+.
Cale. analit. para C22H25F2N3O4 2H20: C, 56,28; H, 6,23; F,
8,09; N, 8,95. Encontrado: C, 56,57; H, 6,24; F, 8,19; N, 9,01.
IR(ATR)ü: 2942, 2877, 1612, 1573, 1448, 1434, 1392, 1349, 1342, 1311, 1301, 1290, 1272, 821, 804 cm-1.
Exemplo dc referência 104 t-butil éster do ácido (3S)-3-hidroximetil-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 195
t-Butil éster do ácido 5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3- carboxílico (4 g, 13,82 mol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (40 ml), e paraformaldeído (0,83 g, 27,65 mmol) foi suspenso na solução. Adicionouse hidreto de sódio (0,60 g, 13,82 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi despejada em uma solução de ácido cítrico a 10 % (150 ml) a 0°C. A mistura foi extraída com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada com 5 água (100 ml x 2) e salmoura (100 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (30 % acetato de etila/hexano-> 80 % acetato de etila/hexano) dando 1,03 g do composto titular como um sólido incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,28(5H, m), 5,51(1H, q,
J=7,16 Hz), 3,77(1H, dd, J=I 1,23, 5,37 Hz), 3,61(1H, dd, J=I 1,23, 7,81 Hz), 3,39(1H, d, J=10,50 Hz), 3,21(1H, d, J=10,25 Hz), 2,78(1H, d, J=17,09 Hz), 2,51(1H, dd, J=7,81, 5,37 Hz), 2,40(1H, d, J=17,33 Hz), 1,53(3H, d, J=7,33 Hz), 1,35(9H, s).
MS(EI); m/z: 320(M+H)+.
Exemplo de referência 105
t-butil éster do ácido (3S)-3-foraiil-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-
carboxílico
Fórmula 196
t-Butil éster do ácido (3S)-3-hidroximetil-5-oxo-l-[(lR)-l
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (4,0 g, 12,52 mmol) foi dissolvido em diclorometano. Adicionou-se trietilamina (6,34 g, 62,62 mmol), sulfóxido de dimetila (3,91 g, 50,09 mmol), e um complexo de S03-piridina (3,99 g, 25,05 mmol) foram adicionados seqüencialmente a 0°C, e a mistura foi agitada durante 17 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se água ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o 5 resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (60 % acetato de etila/hexano) dando 2,85 g do composto titular como um sólido incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 9,62(1H, s), 7,35-7,28(5H, m), 5,47(1H. q, J=7,00 Hz), 3,79(1H, t, J=9,52 Hz), 3,24(1H, d, J=10,50 Hz), LO 2,93(1H, d, J=I7,33 Hz), 2,85(1H, d, J=I7,33 Hz), 1,53(3H, d, J=7,08 Hz), 1,38(9H, s).
MS(EI); m/z: 318(M+H)+.
Exemplo de referência 106
t-butil éster do ácido (3R)-5-oxo-l-[(IR)-I-feniletil]-3-vinilpirrolidina-3- carboxílico Fórmula 197
Brometo de metiltrifenilfosfônio (187,4 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano. Adicionou-se uma solução 2,62 M de n-butil lítio em hexano (0,16 ml, 0,42 mmol), por gotejamento, em uma atmosfera de 20 nitrogênio a -78°C, e a mistura foi agitada durante uma hora. Após aquecimento a 0°C, adicionou-se uma solução de t-butil éster do ácido (3S)-3- formil-5-oxo-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico (111 mg, 0,35 mmol) em tetraidrofurano, por gotejamento, e a mistura foi agitada durante uma hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio à solução 25 de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (25 % acetato de etila/hexano) dando 54 mg do composto titular como um óleo amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33-7,26(5H, m), 5,96(1H, dd, J=I7,33, 10,74 Hz), 5,52-5,45(lH, m), 5,21-5,17(2H, m), 3,45(1H, d, J=10,25 Hz), 3,26(1H, d, J=IO5Ol Hz), 3,01(1H, d, J=16,60 Hz), 2,54(1H, d, J=16,60 Hz), 1,50(3H, d, J=7,08 Hz), 1,33(9H, s).
MS(EI)m/z: 318(M+H)+.
Exemplo de referência 107
t-butil éster do ácido (3S,4S)-4-alil-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]-3- vinilpirrolidina-3-carboxílico Fórmula 198
t-Butil éster do ácido (3 R)-5-oxo-1 - [ (IR)-1 -fenil etilj -3 vinilpirrolidina-3-carboxílico (236,0 mg, 0,75 mmol) e brometo de alila (271,6 mg, 2,24 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano. Adicionou-se uma solução I M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (1,12 ml,
1,12 mmol) por gotejamento em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Após agitação durante 1,5 hora, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (10 % acetato de etila/hexano) dando 135 mg do composto titular como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33-7,26(5Η, m), 5,98- 5,82(2Η, m), 5,47(1Η, q, J=7,00 Hz), 5,24-4,97(4Η, m), 3,35-3,25(2Η, m), 3,03(1Η, t, J=6,82 Hz), 2,48-2,41(lH, m), 2,39-2,32(lH, m), 1,54(3H, d, J=7,08 Hz), 1,33(9H, s). MS(EI); m/z: 356(M+H)+.
Exemplo de referência 108
t-butil éster do ácido [(lS,5S)-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo [3,3,0] oct-7-en-1 -il] carboxílico Fórmula 199
t-Butil éster do ácido (3S,4S)-4-alil-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]3-vinilpirrolidina-3-carboxílico (130,0 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em benzeno(8 ml). Adicionou-se o catalisador Grubbs de segunda geração (31,0 mg, 0,04 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (15 % de acetato de etila/hexano) dando 93,2 mg do composto titular como um óleo amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,28(5H, m), 5,94- 5,91(1H, m), 5,60-5,59(lH, m), 5,51(1H, q, J=7,16 Hz), 3,34-3,24(3H, m), 2,81-2,79(2H, m), 1,45(3H, d, J=7,32 Hz), 1,38(9H, s).
MS(EI)m/z: 328(M+H)+.
Exemplo de referência 109
t-butil éster do ácido [(lS,5S)-3-[(lR)-l-feniletil]-4-tioxo-3- azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-1 -il]carboxílico Fórmula 200 t-Butil éster do ácido [(lS,5S)-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-l-il]carboxílico (88,0 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em tolueno (8 ml). Adicionou-se reagente de Lawesson (81,5 mg, 0,20 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante quatro horas. A solução de 5 reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (10 % acetato de etila/hexano) dando 91,6 mg do composto titular como um óleo amarelo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,26(5H, m), 6,41(1H, q, 1=7,08 Hz), 5,95-5,94(lH, m), 5,55-5,54(lH, m), 3,74(1H, d, J=8,30 Hz), 3,60(1H, d, J=Il,96 Hz), 3,49(1H, d, J=12,21 Hz), 3,15(1H, d, J=17,09 Hz), 3,02-2,98(lH, m), 1,51(3H, d, J=7,08 Hz), 1,36(9H, s). MS(EI)m/z: 344(M+H)+.
Exemplo de referência 110
t-butil éster do ácido [(lS,5S)-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]oct-7-en1 -iljcarboxílico Fórmula 201
t-Butil éster do ácido [(lS,5S)-3-[(lR)-l-feniletil]-4-tioxo-3- azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-l-iljcarboxílico (88,2 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em etanol. Adicionou-se níquel de Raney, e a mistura foi agitada durante uma hora. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (10 % acetato de etila/hexano) dando 55,4 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,21(5H, m), 5,74(1 H, brs), 5,54(1 H, brs), 3,15(1H, q, J=6,75 Hz), 3,04(1H, brs), 2,72-2,70(2H, m), 2,61(1H, t, J=7,81 Hz), 2,53-2,51(2H, m), 2,18(1H, d, J=16,85 Hz), 1,41(9H, s), 1,32(3H, d, J=6,59 Hz).
MS(EI)m/z: 314(M+H)+.
Exemplo de referência 111
t-butil éster do ácido [(lS,5S)-3-benziloxicarbonil-3-azabiciclo[3,3,0]oct-7- en- 1-il] carboxílico
t-Butil éster do ácido [(lS,5S)-3-[(lR)-l-feniletil]-3- azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-l-il]carboxílico (370 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (3 ml). Adicionou-se cloreto de benziloxicarbonila(l,01 g, 15 5,90 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante três horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (10 % acetato de etila/hexano) dando 385 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) Ô: 7,35-7,29(5H, m), 5,79(1H, brs), 5,64(1H, brs), 5,12(2H, s), 3,79~3,68(3H, m), 3,21-3,12(2H, m), 2,74(1H, dd, J-17,44, 6,22 Hz), 2,19(1H, t, J=18,54 Hz), 1,43(9H, s).
MS;(EI)m/z: 366(M+Na)+.
Exemplo de referência 112
benzil éster do ácido [(lS,5R)-l-t-butoxicarbonilamino-3- azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-3-il]carboxílico Fórmula 203
N
COOIBm
t
Obz
t-Butil éster do ácido [(lS,5S)-3-benziloxicarbonil-3-
azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-1 -il]carboxΠico (380 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,5 ml), e a 5 mistura foi agitada durante um dia. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (100 ml), e a mistura foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com uma solução de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (200 ml x 2). Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o 10 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (10 ml). Trietilamina (223,3 mg, 2,21 mmol) e difenilfosforil azida (469,5 mg, 1,66 mmol) foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 80°C durante 20 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, 15 adicionou-se 1,4-dioxano (10 ml) e ácido clorídrico 6N (10 ml), e a mistura foi agitada durante três dias. Após concentração sob pressão reduzida e destilação azeotrópica com etanol, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 20 Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (1204 mg, 5,52 mmol) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas. A solução de reação foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (20 % acetato de etila/hexano) dando 92,1 mg do composto titular como um óleo incolor.
25
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,25(5H, m), 5,84(1H, s), 5,78(1H, s), 5,10(2H, s), 4,70(1H, s), 3,87(1H, dd, J=I 1,23, 8,79 Hz), 3,79- 3,76(2H, m), 3,24-3,21(1Η, m), 2,87-2,72(2Η, m), 2,21-2,18(1Η, m), 1,43(9Η, s).
MS(EI); m/z: 359(Μ+Η)+.
Exemplo de referência 113 (1 S,5R)-l-t-Butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-7-eno
Fórmula 204
1N
I
Oisr
I
["'NHBoc
Benzil éster do ácido [(lS,5R)-l-t-butoxicarbonilamino-3-
azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-3-il]carboxílico (85,0 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml). Após borbulhamento com amônia líquida (20 ml) 10 a -78°C, adicionou-se sódio (17,1 mg, 0,71 mmol), e a mistura foi agitada durante uma hora. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amônio (6 gotas), e então amônia foi vaporizada em um banho de água gelada. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, 15 secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 52,9 mg do composto titular como um sólido incolor.
MS(EI)m/z: 225(M+H)+.
Exemplo 24
ácido 7-[(l S,5R)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-7-en-3-il]-G-fluoro-l
[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-
carboxílico Fórmula 205 (1 S,5R)-1-t-Butoxicarbonilamino-3-azabiciclo [3,3,0]oct-7-eno (52,9 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (2 ml). Adicionou-se ácido 6,7-difluoro-1 -[(lR,2S)-2-fhiorociclopropil]-8-metóxil,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (89,4 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (71,6 mg, 0,71 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 20 horas. Em seguida, etanol aquoso a 90 % (20 ml) e trietilamina (2 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 %, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (3 % de metanol/clorofórmio). O bruto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada em pH 8 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com etanol-éter de dietila e secado sob pressão reduzida dando 57,8 mg do composto titular como um sólido amarelo claro, p.fi: 206-208°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,47(1H, s), 7,69(1H, d, J= 13,67 Hz), 5,90(1H, brs), 5,69(1H, brs), 4,96(1H, d, J=60,79 Hz), 4,08- 4,04(1H, m), 3,77(1H, t, J=8,91 Hz), 3,70(3H, d, J=10,25 Hz), 3,64(1H, s), 3,59-3,57(lH, m), 3,54-3,51(1H, m), 2,91-2,87(1 H, m), 2,55-2,53(lH, m), 2,30(1H, d, J=17,09 Hz), 1,63-1,55(2H, m). Cale. analit. para C2IH21F2N3O4 0,25H20 0,5EtOH: C, 59,39;
H, 5,55; N, 9,44; F5 8,54. Encontrado: C, 59,32; H, 5,44; N, 9,50; F, 8,28. MS(EI); m/z: 418(M+H)+.
IR(ATR)u: 2929, 2848, 2758, 1726, 1614, 1577, 1537, 1504, 1435, 1392, 1352, 1315, 1269 cm'1.
Exemplo de referência 114
(lR*,5S*)-7-Benzil-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona Fórmula 206
(±) -eis
Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,136 ml) a uma solução de N-benzil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililamina (43,9 g, 185 mmol) e γcrotonolactona (12,5 g, 176 mmol) em 1,2-diclorometano (176 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante quatro horas. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (250 ml) à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio (200 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (400 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25-> 66:34-> 50:50) dando 37,1 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,26(5H, m), 4,48(1H, t, J=8,58 Hz), 4,08(1H, dd, J=9,19, 3,55 Hz), 3,69(1H, d, J=13,24 Hz), 3,54(1H, d, J= 13,24 Hz), 3,26(1H, d, J=9,31 Hz), 3,08-2,98(2H, m), 2,80(1H, d, J=9,56 Hz), 2,49-2,38(2H, m).
MS(ESI)m/z: 218(MH-H)+.
Exemplo de referência 115
l-alil-7-benzil-3-oxa~7-azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona
Fórmula 207
í±) -eis
Adicionou-se brometo de alila (2,48 ml, 29,3 mmol) a uma
solução de (lR*,5S*)-7-benzil-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona (4,25 g, 19,6 mmol) em tetraidrofurano (98 ml) com agitação sob resfriamento com gelo. Adicionou-se solução I M de hexametildisilazida de litio em 10 tetraidrofurano (23,5 ml, 23,5 mmol) por gotejamento sob resfriamento com acetona gelada. A mistura foi agitada durante duas horas enquanto se aquecia gradualmente à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (200 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (250 15 ml) e salmoura (250 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexanoracetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25-> 66:34 -> 50:50) dando 1,51 g do composto titular.
20
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,21(5H, m), 5,80-
5,70(1H, m), 5,20-5,14(2H, m), 4,35(1H, t, J-8,95 Hz), 4,03(1H, dd, J=9,19, 3,55 Hz), 3,63(1H, d, J=13,24 Hz), 3,51(1H, d, J=13,24 Hz), 3,26(1H, d, J-9,07 Hz), 2,81(1H, d, J=9,56 Hz), 2,73~2,71(1H, m), 2,57(1H, dd, J=13,73, 6,62 Hz), 2,49(1 H, dd, J=9,44, 6,74 Hz), 2,30(1H, dd, J=13,85, 8,21 Hz), 2,23(1H, d, J=9,07 Hz).
MS(ESI); m/z: 258(M+H)+.
Exemplo de referência 116
7-Benzil-1 -(3 -hidroxipropil)-3 -oxa-7-azabiciclo [3,3,0] octan-2-ona
Uma solução de l-alil-7-benzil-3-oxa-7-
azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona (11,0 g, 42,7 mmol) em tetraidrofurano (142 ml) foi resfriada com acetona gelada. Adicionou-se 0,5 mol/1 de solução de 9- borabiciclo[3,3,l]nonano em tetraidrofurano (264 ml, 132 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Após resfriar com acetona gelada, adicionou-se uma solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio (142 ml) e uma solução de peróxido de hidrogênio a 30 % em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A camada orgânica da solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com clorofórmio (300 ml x 1, 250 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (600 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 66:34-> 50:50-> 34:66-> 20:80) dando 12,9 g de um resíduo contendo o composto titular que foi usado diretamente na reação seguinte.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,22(5H, m), 4,41(1H, t, J=8,82 Hz), 4,05(1H, dd, J=9,19, 3,55 Hz), 3,81(1H, t, J=8,95 Hz), 3,68- 3,63(3H, m), 3,51(1H, d, J=13,24 Hz), 3,29(1H, d, J=9,31 Hz), 2,83(1H, d, J=9,56 Hz), 2,69(1H, s), 2,49(1H, t, J=7,84 Hz), 2,19(1H, t, J=8,58 Hz), 1,93- 1,82(3H, m).
MS(ESI); m/z: 276(M+H)+.
Exemplo de referência 117 5 7-Benzil-3 -oxa-1 -(3 -oxopropil)-7-azabiciclo [3,3,0] octan-2-ona Fórmula 209
Uma solução de diclorometano (113 ml) foi resfriada com metanol gelado seco em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se cloreto de oxalila (11,2 ml, 128 mmol) e sulfóxido de dimetila (15,2 ml, 214 mmol), 10 e a mistura foi agitada sob resfriamento durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução do resíduo contendo 7-benzil-l-(3-hidroxipropil)-3-oxa-7- azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona (12,9 g, 42,7 mmol) em diclorometano (100 ml), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante uma hora. Adicionou-se trietilamina (35,8 ml, 256 mmol) sob resfriamento com gelo, e a 15 mistura foi agitada sob resfriamento durante uma hora e então à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (200 ml) à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (450 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro Após filtração, o filtrado foi concentrado 20 sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 50:50) dando 8,91 g de um resíduo contendo o composto titular que foi usado diretamente na reação seguinte.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 9,77(1H, s), 7,32-7,22(5H, m), 4,42(1H, t, J=8,95 Hz), 4,06(1H, dd, J=9,31, 3,68 Hz), 3,62(1H, d, J-12,99 Hz), 3,53(1H, d, J=13,24 Hz), 3,30(1H, d, J=9,31 Hz), 2,84(1,OH, d, J=9,31 Hz), 2,73-2,62(2,OH, m), 2,55-2,51(2,OH, m), 2,04-2,00(2H, m).
MS(ESI); m/z: 274(M+H)+.
Exemplo de referência 118
5 7-Benzil-l-(3-buten-l-il)-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona Fórmula 210
Adicionou-se tetraidrofurano (45,7 ml) a iodeto de
metiltrifenilfosfônio (6,16 g, 15,2 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se 1,57 mol/1 de solução de butil lítio em hexano (14,0 ml, 22,0 mmol) sob resfriamento com gelo, e então a solução de reação foi agitada durante 15 minutos. Uma solução do resíduo contendo 7-benzil-3-oxa-l-(3- oxopropil)-7-azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona (5,00 g, 18,3 mmol) em tetraidrofurano (45,7 ml) foi adicionada a isto, por gotejamento, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se água (150 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25) dando 1,09 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,22(10,8H, m), 5,83- 5,73(1H, m), 5,07-4,96(2,IH5 m), 4,40(1H, t, J=8,95 Hz), 4,04(1H, dd, >=9,19, 3,55 Hz), 3,63(1H, d, J-12,99 Hz), 3,50(1H, d, J=13,24 Hz), 3,29(1H, d, J=9,31 Hz), 2,83(1H, d, J=9,56 Hz), 2,71~2,69(1H, m), 2,47(1H, dd, J=9,56, 6,62 Hz), 2,23-2,02(3H, m), 1,92-1,88(1H, m), 1,69-1,65(1H, m).
MS(ESI); m/z: 272(M+H)+.
Exemplo de referência 119
7-Benziloxicarbonil-l-(3-buten-l-il)-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona Fórmula 211
a uma solução de 7-benzil-l-(3-buten-l-il)-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,0]octan-2- ona (1,09 g, 4,02 mmol) em diclorometano (13,4 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco dias.
A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25-> 66:34-> 50:50) dando
1,13 g do composto titular.
m). MS(ESI); m/z: 316(M+H)+.
Exemplo de referência 120 metil éster do ácido l-benziloxicarbonil-3-(3-buten-l-il)-4-fenilselenilmetil-3- carboxílico Fórmula 212
Cloroformiato de benzila (1,72 ml, 12,0 mmol) foi adicionado
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,28(5H, m), 5,82- 5,72(1H, m), 5,12-5,00(4H, m), 4,42(1H, t, J=8,33 Hz), 4,12(1H, brs), 4,00(1 H, d, J=I 1,77 Hz), 3,83(1H, dd, J=I 1,77, 8,33 Hz), 3,44(2H, d, J=37,75 Hz), 2,95-2,89(lH, m), 2,26-2,17(1H, m), 2,10-2,06,(1H, m), 1,90-1,76(2H, .ο.
-COO Us
Adicionou-se N,N-dimetilformamida( 16,3 ml) a disseleneto de
difenila (946 mg, 3,03 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura foi despressurizada a vácuo e desgaseificada com congelamento (x 3) enquanto era resfriada com nitrogênio líquido. Adicionou-se boroidreto de 5 sódio (229 mg, 6,05 mmol) a isto à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até completar-se a geração de gás, e então despressurizada a vácuo e desgaseificada com congelamento (x 3) para preparar uma solução de reação A.
Separadamente, uma solução de 7-benzil-l-(3-buten-l-il)-3- 10 oxa-7-azabiciclo[3,3,0]octan-2-ona (955 mg, 3,03 mmol) em N,Ndimetilformamida (14,0 ml) foi despressurizada em vácuo e desgaseificada com congelamento (três vezes) enquanto se resfria com nitrogênio líquido para preparar uma solução de reação B. A solução de reação B foi adicionada à solução de reação A, e a mistura foi agitada a IOO0C durante uma hora. A
solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então adicionou-se ácido clorídrico IN (de 10 a 20 ml), seguido de extração com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de 20 coluna em sílica-gel (clorofórmiormetanol = 100:0-> 99:l-> 98:2-> 97:3-> 96:4) dando 2,08 g do composto titular que foi usado diretamente para a etapa de esterificação. Adicionou-se trimetilsilildiazometano (9,09 ml) a uma solução de 2,08 g do resíduo metanol IN (30,3 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A 25 solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25) dando 485 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,49-7,23(5H, m), 5,73- 5 5,69(1H, m), 5,16-5,09(2H, m), 4,98-4,95(2H, m), 3,98(1H, dd, J-21,33, 11,28 Hz), 3,80(1H, ddd, J=24,08, 10,97, 7,05 Hz), 3,70(3H, s), 3,32- 3,21(2H, m), 3,12(1H, dd, J-12,38, 3,06 Hz), 2,49(1H, t, J=12,01 Hz), 2,34- 2,29(1 H, m), 2,10-2,05(1H, m), 1,96-1,92(2H, m), 1,38-1,35(1H, m). MS(ESI); m/z: 378(M+H)+.
0 Exemplo de referência 121
metil éster do ácido l-benziloxicarbonil-3-(3-buten-l-il)-4- metilenopirrolidina-3-carboxílico Fórmula 213
Ctjz . Cte
Uma solução de periodeto de sódio 0,5N (4,99 ml, 2,50 mmol) 15 foi adicionada a uma solução de 1-metil éster do ácido benziloxicarbonil-3-(3- buten-l-il)-4-fenilselenilmetil-3-carboxílico (485 mg, 0,997 mmol) em tetraidrofurano (9,97 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas e então a de 40°C a 50°C durante 24 horas. Adicionou-se água (50 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila 20 (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25) dando 285 mg do composto titular. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,42-7,28(5Η, m), 5,79- 5,75(1Η, m), 5,20-5,15(4Η, m), 5,03-4,98(2Η, m), 4,21-4,13(3Η, m), 3,69(3Η, s), 3,41(1Η, dd, J=19,49, 11,40 Hz), 2,17-2,10(1Η, m), 2,04-
2,02(2Η, m), 1,68-1,64(1Η, m). MS(ESI)m/z: 330(Μ+Η)\
Exemplo de referência 122
metil éster do ácido {3-benziloxicarbonil-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-lil} carboxílico Fórmula 214
benziloxicarbonil-3-(3-buten-l-il)-4-metilenopirrolidina-3-carboxílico (286 mg, 0,871 mmol) em diclorometano (8,71 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas, e adicionou-se o diclorometano (17,4 ml). Após agitação a 45°C durante seis 15 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexanoiacetato de etila = 100:0-> 95:5->
I
| Cte
Cte
O catalisador de Grubbs de segunda geração (29,6 mg, 0,871 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil éster do ácido
20
87:13-> 85:15-> 83:17-> 80:20-> 75:25-> 66:34) dando 187 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,29(5H, m), 5,72(1H, d,
J=13,73 Hz), 5,17-5,12(2H, m), 4,20(1H, dd, J=10,79, 2,70 Hz), 4,04- 3,94(2H, m), 3,68(3H, d, J=I,47 Hz), 3,07(1H, dd, J=10,79, 7,11 Hz), 2,95- 2,87(1H, m), 2,63-2,48(2H, m), 1,88-1,83(1H, m).
MS(ESI)m/z: 302(M+H)+.
Exemplo de referência 123 ácido { S-benziloxicarbonil-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-1 -il}carboxílico Fórmula 215
w
I
ZOOUb
'CQO H
Uma solução de hidróxido de sódio IN (1,86 ml) foi
adicionada a uma solução de metil éster do ácido {3-benziloxicarbonil-3- azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-l-il}carboxílico (187 mg, 0,620 mmol) em metanol (6,20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada
aquosa foi acidificada com ácido clorídrico IN sob resfriamento com gelo, seguido de extração com acetato de etila (100 ml x 1,80 ml x I). A camada orgânica foi lavada com água (80 ml) e salmoura (80 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 186 mg (quantitativo) do composto titular.
Exemplo de referência 124 3-Benziloxicarbonil-l-t-butoxicarbonilammo-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (isômero óptico A, isômero óptico B)
sob pressão reduzida e então lavada com éter de dietila (50 ml x 2). A camada
1,93-1,83(1H, m).
MS(ESI); m/z: 288(M+H)+. Fórmula 216 •Q3QH
isomero óptico A
N i .
Os:
-NHBoe
isômero óptico B
Trietilamina (0,181 ml, 1,30 mmol) e difenilfosforil azida
(0,181 ml, 0,840 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido {3- benziloxicarbonil-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-l-il}carboxílico (186 mg, 0,647 mmol) em tolueno (3,23 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então a IOO0C durante minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e trietilamina foi destilada azeotropicamente com tolueno (x 3). Adicionou-se
1,4-dioxano (1,62 ml) e ácido clorídrico 6N (1,62 ml) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 5 0°C durante uma hora. A solução de reação foi destilada com água (6,5 ml), e a camada orgânica foi removida por filtração por meio de concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de dietila (20 ml x 2). A camada aquosa foi tomada alcalina com a solução de hidróxido de sódio IN sob resfriamento com gelo, seguido de extração com clorofórmio (40 ml x 1,30 ml x I). A camada orgânica foi lavada com água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano (3,23 ml) ao resíduo resultante, e adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (283 mg, 1,30 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 17 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25) dando 120 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,31(5H, m), 5,74(1H, d, J=7,48 Hz), 5,17-5,11(2H, m), 4,58(1H, s), 4,26(1H, dd, J=25,37, 11,40 Hz), 4,02-4,01(2H, m), 3,14(1H, dd, J=I 1,28, 8,82 Hz), 2,80(1H, brs), 2,55- 2,52(1H, m), 2,37(1H, brs), 1,94-1,91(1H, m), 1,43(9H, s).
O racemizado 3-benziloxicarbonil-l-t-butoxicarbomlamino-3- azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (108 mg, 0,301 mmol) obtido como descrito acima foi separado opticamente por meio de uma coluna opticamente ativa 10 (CHIRALCEL OJ, 20 min de diâmetro x 250 mm, hexano: álcool de isopropila = 90:10, taxa de íluxo = 20 ml/min, separação de 20 mg a cada tempo) dando 3-benziloxicarbonil-1 -t-butoxicarbonilamino-3-
azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (isômero óptico A) (50,5 mg, 1,41 mmol, tempo de retenção = 8,0 min) e seu enanciômero 3-benziloxicarbonil-l-tbutoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (isômero óptico B) (55,6 mg, 0,155 mmol, tempo de retenção = 11,5 min).
Exemplo de referência 125
l-t-Butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (derivado do isômero óptico A)
isômero óptico A
Uma solução de 3-benziloxicarbonil-l-t-butoxicarbonilamino3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (isômero óptico A) (50,5 mg, 0,141 mmol) em tetraidrofurano (1,41 ml) foi borbulhada com gás de amônia sob resfriamento com acetona seca gelada para adicionar de 30 a 40 ml de amônia líquida à solução. Adicionou-se sódio (17,0 mg, 0,709 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (3 gotas) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para evaporar amônia. Adicionouse uma solução de hidróxido de sódio IN (12,0 ml), seguido de extração com 5 clorofórmio (40 ml x 1,20 ml x 1) e a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1(40 ml x 1, 20 ml x I). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 33 mg (quantitativo) do composto titular.
Exemplo 25
ácido 7-[l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxilico (substituinte na posição 7: derivado do isômero óptico A)
Fórmula 218
[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-
oxoquinolma-3-carboxílico-BF2 quelato (51,2 mg, 0,142 mmol) foram adicionados a uma solução de l-t-butoxicarbonilamino-3- azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (derivado do isômero óptico A) (33,0 mg, 0,135 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,284 ml). A mistura foi agitada à
10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 5,58(1H, brs), 4,62(1H, brs), 3,47(3H, tt, J=14,34, 9,68 Hz), 2,96-2,87(lH, m), 2,61-2,57(2H, m), 2,28- 2,25(1H, m), 1,85(1H, dt, J=16,42, 6,62 Hz), 1,45(9H, s).
MS(ESI)m/z: 225(M+H)+.
Q
Trietilamina (0,0595 ml, 0,426 mmol) e ácido 6,7-difluoro-ltemperatura ambiente durante duas horas e a 40°C durante 14 horas. Uma solução mista de etanol: água = 4:1 (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O 5 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (15 ml), água (15 ml), e salmoura (15 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0- 10 > 99:l-> 98:2). 61,4 mg do resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após lavagem com clorofórmio (15 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 15 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (80 ml), clorofórmio/metanol = 10/1(80 ml), e a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1(80 ml x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em hot etanol (5 ml) e 20 uma solução de amônia a 28 % (de 1 a 2 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente sob pressão reduzida enquanto se aquecia com agitação. Adicionalmente, amônia foi destilada azeotropicamente com etanol (de 3 a 5 ml) (x 10). Etanol foi concentrado até cristais se precipitarem, seguido de agitação à temperatura 25 ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com etanol e éter de dietila, e então secados sob pressão reduzida a 60°C dando 9,65 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,40(1H, d, J=3,19 Hz), 7,69(1H, d, J= 14,46 Hz), 5,62(1H, s), 5,12-4,96(1H, m), 4,50(1H, d, J=12,50 Hz), 4,04-4,01 (2Η, m), 3,60(5H, dd, J=16,67, 9,31 Hz), 2,91(1Η, s), 2,62- 2,59(1Η, m), 2,15-2,07(1Η, m), 1,99-1,92(1Η, m), 1,58-1,54(1Η, m), 1,48- 1,37(1Η, m).
Cale. analit. para C2IH2IF2N3O4 1,5H20: C, 56,75; H, 5,44; N,
99,45. Encontrado: C, 56,53; H, 4,96; N, 9,01, MS(ESI); m/z: 418(M+H)+.
IR(ATR)u: 2935, 2852, 2755, 2657, 2572, 2103, 1716, 1614,
1569, 1531, 1498, 1463, 1455, 1361, 1324, 1116, 1043, 943, 919, 808 cm'1.
Exemplo de referência 126
l-t-Butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (derivado do isômero óptico B)
Fórmula 219
isomero óptico B
Uma solução de 3-benziloxicarbonil-1-t-butoxicarbonilamino3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-eno (isômero óptico B) (54,7 mg, 0,153 mmol) em tetraidrofurano (1,53 ml) foi borbulhada com gás de amônia sob resfriamento
solução. Adicionou-se sódio (18,4 mg, 0,767 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (10 gotas) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para evaporar amônia. Adicionou20 se uma solução de hidróxido de sódio IN (de 3 a 4 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
Após tratamento ultrassônico, o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 150 mg de
H
com acetona seca gelada para adicionar de 30 a 40 ml de amônia líquida à
Adicionou-se clorofórmio/metanol = 10/1 (de 10 a 20 ml). 10
15
20
um resíduo contendo o composto titular, que foi usado diretamente na reação seguinte.
Exemplo 26
ácido 7-[l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]oct-5-en-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico (substituinte na posição 7: derivado do isômero óptico B)
Fórmula 220
Trietilamina (0,0641 ml, 0,460 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolma-3- carboxílico-BF2 quelato (58,0 mg, 0,161 mmol) foram adicionados a uma solução do resíduo contendo l-t-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,3,0]oct
5-eno (derivado do isômero óptico B) (150 mg, 0,153 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,306 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se sulfóxido de dimetila (0,306 ml) e trietilamina (0,0641 ml, 0,460 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante um dia. Adicionou-se ácido 6,7-difluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoguinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (174 mg, 0,483 mmol) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 40°C durante 15 horas. Adicionou-se uma solução mista de etanol:água = 4:1 (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml), água (20 ml), e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob
MS(ESI)m/z: 225(M+H)+.
O pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). 194 mg do resíduo resultante foram dissolvidos em ácido clorídrico concentrado (1 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após lavagem com clorofórmio (30 ml x 5), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (80 ml), clorofórmio/metanol = 10/1(80 ml), e a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1(50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de PTLC (camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1). Adicionou-se clorofórmio/metanol (10/1) ao resíduo resultante, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se etanol (1 ml) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se éter de dietila (2 ml), e os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com etanol e éter de dietila, e então secados sob pressão reduzida a 50°C dando 2,38 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, OsIN NaOD) δ: 8,50(1H, s), 7,70(1H, d, J=I4,46 Hz), 5,62(1H, s), 5,05-4,90(lH, m), 4,65-4,59(lH, m), 4,11(1H, s), 3,93(1H, d, J=14,95 Hz), 3,70(1H, d, J=I0,05 Hz), 3,62(3H, s), 3,53(1H, d, J=10,79 Hz), 3,00-2,82(lH, m), 2,67-2,56(1H, m), 2,15-2,12(1H, m), 2,00- l,95(lH,m), 1,72-1,58(2H, m).
MS(ESI); m/z: 418(M+H)+.
Exemplo de referência 127
6-t-butoxicarbonilamino-8-benziloxicarbonil-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonano (derivado do isômero óptico A) Fórmula 221
Gta.
-NH80C
isômero óptico A
Uma solução de diclorometano (3,52 ml) foi resfriada com
acetona gelada. Uma solução de 1,0 M de dietil zinco IN n-hexano (0,88 ml, 0,88 mmol) e diiodometano (0,071 ml, 0,881 mmol) foram adicionados lentamente em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante minutos sob resfriamento. Uma solução de 3-benziloxicarbonil-1-tbutoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,2,0]oct-5-eno (isômero óptico A) (126 mg, 0,352 mmol) em diclorometano (3,52 ml) foi adicionada lentamente sob resfriamento, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e uma solução de tiossulfato de sódio a 10 % (10 ml), sob resfriamento, com acetona gelada, e a mistura foi agitada até desaparecer a cor avermelhada. A camada orgânica foi extraída com clorofórmio (50 ml x 1,40 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida.
1,76 mmol) foram adicionados seqüencialmente a 212 mg do resíduo resultante em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 19 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografía de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 84:16-
> 80:20-> 75:25) dando 95,2 mg do composto titular.
Acetonitrila (7,04 ml) e dicarbonato de di-t-butila (384 mg,
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,31(5H, m), 5,17- 5,11(2H, 0 m), 4,93(1H, brs), 4,21-4,11(1H, m), 3,75(1H, dd, J=10,91, 6,74 Hz), 3,32-3,12(2H, m), 2,47-2,31(lH, m), 1,97-1,88(1H, m), 1,81-1,78(1H, 10
15
20
MS(ESI); m/z: 395(M+Na)+.
Exemplo de referência 128
6-t-ButoxicarbonÍlamino-8-Benziloxicarbonil-8-azatriciclo[4.3,0,ü1’3jnonano (derivado do isômero óptico B)
Fórmula 222
isômero óptico B
Uma solução de diclorometano (4,18 ml) foi resfriada com acetona gelada. Uma solução 1,0 M de dietil zinco IN n-hexano (1,05 ml,
1,05 mmol) e diiodometano (0,0842 ml, 1,05 mmol) foi adicionada lentamente em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante minutos sob resfriamento. Uma solução de 3-benziloxicarbonil-l-tbutoxicarbonilamino-3~azabiciclo[3,2,0]oct-5-eno (isômero óptico B) (150 mg, 0,418 mmol) em diclorometano (4,18 ml) foi adicionada lentamente sob resfriamento, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e uma solução de tiossulfato de sódio a 10 % (10 ml) foram adicionadas sob resfriamento com acetona gelada, e a mistura foi agitada até a cor avermelhada desaparecer. A camada orgânica foi extraída com clorofórmio (60 ml x 1, 50 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. Acetonitrila (8,36 ml) e dicarbonato de di-t-butila (274 mg, 1,25 mmol) foram adicionados seqüencialmente a 256 mg do resíduo resultante em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 13 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila ~ 100:0-> 95:5-> 90:10-> 84:16-> 80:20-> 75:25) dando 113 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz3 CDCl3) δ: 7,40-7,29(5H, m), 5,13(2H, t, J=6,74 Hz), 4,93(1H, d, J=16,18 Hz), 4,23-4,09(lH, m), 3,75(1H, dd, J=I 1,03, 6,62 Hz), 3,27-3,19(2H, m), 2,43(1H, brs), 1,98-1,88(1H, m), 1,82- 1,74(2H, m), 1,43(9H, s), 1,37-1,22(1H, m), 1,22-1,14(1H, m), 0,81 0,77(2H, m)MS(ESI); m/z: 395(M+Na)+.
Exemplo de referência 129
1 Λ >
6-t-Butoxicarbonilamino-8-azatriciclo[4,3,0,0 ’ jnonano (derivado do isômero óptico A)
Fórmula 223
Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (47,6
mg, 50 % em peso) a uma solução de 6-t-butoxicarbonilamino-8-
»·· · 1 -2 , ,
benziloxicarbonil-8-azatriciclo[4,3,0,0 5 jnonano (derivado do isômero óptico
A) (95,2 mg, 0,255 mmol) em metanol (2,55 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (28,6 mg, 30 % em peso). Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada à temperatura 20 ambiente durante uma hora. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida dando 56,0 mg do composto titular como um óleo preto.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,98(1H, brs), 3,63(1H, s),
3,46-3,44(lH, m), 2,92(2H, dd, J=30,52, 11,15 Hz), 2,37(1H, brs), 2,00- 1,96(1H, m), 1,76-1,70(1H, m), 1,44(9H, s), 1,35-1,25(1H, m), 1,21-1,15(1H, m), 0,86 0,69(2H, m)MS(ESI); m/z: 239(M+H)+. Exemplo 27 ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0,01’3]nonan-8-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metóxi~4-oxoquinolina-3 -carboxílico (substituinte na posição 7: derivado do isômero óptico A)
Fórmula 224
Trietilamina (0,0984 ml, 0,705 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico-BF2 quelato (89,1 mg, 0,247 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-t-butoxicarbonilamino-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonano (derivado do isômero óptico A) 56,0 mg (0,235 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,470 ml). A mistura foi agitada a 35°C durante 19 horas. Uma solução mista de etanol:água = 4:1 (5,0 ml) e trietilamina (0,5 ml) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora.
A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (35 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (25 ml), água (25 ml), e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio metanol = 100:0-
> 99:1). 80,5 mg do resíduo resultante foram dissolvidos em ácido clorídrico concentrado (1 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos.
Após lavagem com clorofórmio (30 ml x 4), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (60 ml x 2) e clorofórmio/metanol = 10/1 (60 ml x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1). O 5 resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio/metanol = 10/1(10 ml). O material insolúvel foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol quente (de 20 a 30 ml), e então concentrado sob pressão reduzida e secado. Adicionou-se etanol (0,5 ml) e éter de dietila (5 ml) ao resíduo 10 resultante, e a mistura foi tratada com ultrassom e resfriada com gelo. Em seguida, os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e lavados com éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 45°C dando 21,0 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz5 0,1 N NaOD) δ: 8,38(1H, d, J=2,94 Hz), 7,67(1H, d, J=14,22 Hz), 5,12-4,96(1H, m), 4,32-4,29(lH, m), 4,04-3,99(lH, m), 3,80(1H, d, J=10,30 Hz), 3,61(3H, s), 3,44(1H, d, J=10,54 Hz), 3,31(1H, d, J=10,30 Hz), 2,02-l,89(2H, m), 1,77(1H, dd, J=12,62, 8,46 Hz), 1,58- 1,24(4H, m), 0,82(2H, dt, J=23,78, 5,82 Hz).
Cale. analit. para C22H23F2N3O4: C, 57,64; H, 5,72; F, 8,29; N, 9,17. Encontrado: C, 57,70; H, 5,77; F, 8,57; N, 9,09.
MS(ESI); m/z: 432<M+H)+.
IR(ATR)u: 2935, 2869, 1725, 1616, 1432, 1363, 1319, 1182, 1137, 1045, 943, 923, 806 cm'1.
Exemplo de referência 130 6-t-Butoxicarbonilamino-8-azatriciclo[4,3,0,01’3]nonano (derivado do isômero óptico B)
Fórmula 225 Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (27,7 mg, 30 %
em peso) foi adicionado a uma solução de 6-t-butoxicarbonilamino-8-
• · 1 · ·
Benziloxicarbonil-8-azatriciclo[4,3,0,0 ’ Jnonano (derivado do isômero óptico
B) (92,3 mg, 0,248 mmol) em metanol (2,48 ml) em uma atmosfera de 5 nitrogênio. A mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (18,5 mg, 20 % em peso), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada 10 através de Celite e concentrada sob pressão reduzida dando 64,4 mg de um resíduo contendo o composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,87(1H, brs), 3,50(1H, brs), 3,29(1H, d, J=Il,03 Hz), 3,14-3,12(1H, m), 2,76(2H, dd, J=19,12, 11,28 Hz),
2,47-1,66(3H, m), 1,43(9H, s), 1,32 (1H, dd, J=24,14, 10,17 Hz), 1,08- 1,04(1H, m), 0,82 0,67(2H, m). MS(ESI); m/z: 239(M+H)+.
Exemplo 28
ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonan-8-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoqmnolina-3-carboxílico (substituinte na posição 7: derivado do isômero óptico B)
Fórmula 224
Trietilamina (0,104 ml, 0,745 mmol) e ácido l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropan- l-il]-6,7-difluoro-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- Carboxilico-BF2 quelato (89,5 mg, 0,248 mmol) foram adicionados a uma solução de 64,4 mg do resíduo contendo 6-t-butoxicarbonilamino-8- azatriciclo[4,3,0,0I,3]nonano (0,248 mmol equivalente) em sulfóxido de 5 dimetila (0,496 ml), e a mistura foi agitada a 35°C durante 17 horas. Uma solução mista de etanohágua = 4:1 (5,0 ml) e trietilamina (0,5 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante
1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (35 ml) e lavado com uma solução de ácido 10 cítrico a 10 % (25 ml), água (25 ml), e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0-
> 99:1). 75,5 mg do resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico 15 concentrado (1 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foram agitados à temperatura ambiente durante minutos. Após lavagem com clorofórmio (30 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (80 ml x 1, 70 ml x 1, 50 ml 20 x I). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol quente (10 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente sob pressão reduzida enquanto se aquecia com agitação. Em seguida, a solução foi concentrada até 25 o etanol atingir cerca de 0,5 ml, e depois reconduzida à temperatura ambiente. Adicionou-se éter de dietila (5 ml) e a mistura foi resfriada com gelo. Em seguida, os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e então lavados com éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 50°C dando 25,9 mg do composto titular. 10
15
20
RMN 1H (400 MHz5 O5INNaOD) δ: 8,50(1Η, s), 7,67(1Η, d, J=I4,71 Hz), 4,99-4,93(1Η, m), 4,39(1Η, dd, J=IO,30, 3,43 Hz), 4,09(1Η, q, J=6,21 Hz), 3,87(1Η, dd, J=10,54, 2,94 Hz), 3,63(3Η, s), 3,37(1Η, d, J=IO,54 Hz), 3,23(1Η, d, J=IO,30 Hz), 2,01-1,95(2Η, m), 1,79-1,58(3Η, m), 1,34- 1,17(2Η, m), 0,82(2Η, dt, J=22,22, 5,94 Hz).
Cale. analit. para C22H23F2N3O4-CBH2O: C, 59,99; H, 5,49; F, 8,63; N, 9,54. Encontrado: C, 60,28; H, 5,34; F, 8,57; N, 9,52.
MS(ESI); m/z: 432(M+H)+.
IR(ATR)ü: 2937, 2863, 1716, 1616, 1508, 1434, 1321, 1187, 1120, 1054, 939, 889, 804 cm'1.
Exemplo de referência 131
metil éster do ácido [(lR*,6R*)-8-benzil-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-l
il]carboxílico
Fórmula 227
OOOftfe
í±)-Gis
Adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético a uma solução de metil éster do ácido 1-cicloexeno-lcarboxílico (25,0 g, 178 mmol) e N-benzil-N-(metoximetil)-Ntrimetilsililmetilamina (46,6 g, 196 mmol) em 1,2-dicloroetano (178 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio (150 ml x 1,100 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (450 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 85:15-> 75:25) dando 21,3 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,24(5H, m), 3,70- 3,65(5H, m), 2,92(1H, d, J=9,31 Hz), 2,73-2,68(3H, m), 1,93(1H, td, J=9,01, 4,82 Hz), 1,79-1,65(2H, m), 1,53-1,21(6H, m).
MS(ESI); m/z: 274(M+H)+.
Exemplo de referência 132
metil éster do ácido [(IR* ,6R*)-8-benziloxicarbonil-8- azabiciclo[4,3,OJnonan-l-il]carboxílico Fórmula 228
Cloroformiato de benzila (33,4 ml, 234 mmol) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido [(lR*,6R*)-8-benzil-8- azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il]carboxílico (21,3 g, 77,9 mmol) em diclorometano (259 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi 15 agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo (58,0 g) foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5 -> 90:10-> 80:20-> 75:25) dando 17,5 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,29(5H, m), 5,13(2H,
m), 3,71(3H, d, J—3,19 Hz), 3,63(1H, dd, J=10,91, 8,21 Hz), 3,52-3,28(3H, m), 2,72-2,64(lH, m), 1,93(1H, m), 1,75(1H, dq, J=20,41, 5,23 Hz), 1,63- 1,38(6H, m). MS(ESI); m/z: 318(M+H)+.
Exemplo de referência 133 ácido [(1R* ,6R* )- 8-benziloxicarbonil-5- azabiciclo [4,3,0] nonan-1 iljcarboxílico
Fórmula 229
{±J -ci® ' (±) -eis
Adicionou-se 1 mol/1 de solução de hidróxido de sódio (70,8 ml) e tetraidrofurano (78,8 ml) a uma solução de metil éster do ácido [(lR*,6R*)-8-benziloxicarbonil-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il]carboxílico (7,50 g, 23,6 mmol) em metanol (78,8 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante três dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então lavada com éter de dietila (50 ml x 2). A camada aquosa foi acidificada com 3 mol/1 ácido clorídrico (28 ml) sob resfriamento com gelo, seguido de extração com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (250 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 6,70 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,29(5, in), 5,13(2H, m), 3,70(1H, dd, J=10,91, 4,78 Hz), 3,51(2H, m), 3,40-3,30(lH, m), 2,68(1H, m), 2,00-l,96(lH, m), 1,78-1,76(1H, m), 1,65-1,60(1H, m), 1,51-1,45(5H, m). MS(ESI); m/z: 304(M+H)+.
Exemplo de referência 134
(lR*,6S*)-8-benziloxicarbonil-l-t-butoxicarbonilamino-8-
azabiciclo[4,3,0]nonano
Fórmula 230 Adicionou-se trietilamina (6,17 ml, 44,2 mmol) e difenilfosforil azida (6,19 ml, 28,7 mmol) a uma solução de ácido [(lR*,6R*)-8-benziloxicarbonil-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il]carboxílico (6,70 g, 22,1 mmol) em tolueno (110 ml) enquanto se agitava sob 5 resfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos e, então, a 90°C durante uma hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml) à temperatura ambiente, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml), água (200 ml), e salmoura (200 ml), e secada sobre sulfato de 10 sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
1,4-Dioxano (55,0 ml) e 6 mol/1 ácido clorídrico (55,0 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 5 O0C durante duas horas. A solução de reação foi destilada com água (55,0 ml) e concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi secado azeotropicamente com etanol (x 15 5). Adicionou-se diclorometano (110 ml) ao sólido branco precipitado (7,41 g). Adicionou-se trietilamina (15,4 ml, 110 mmol) e di-t-butoxicarbonila (9,65 g, 44,2 mol) foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se acetato de etila 20 (150 ml). A mistura foi lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 83:17-> 66:34) dando 6,65 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,29(5H, m), 5,13(2H, s), 4,55(1H, d, J=I3,97 Hz), 3,69(1Η, d, J=I 1,28 Hz), 3,58-3,45(2Η, m), 3,30(1Η, ddd, J=21,33, 10,66, 6,74 Hz), 2,03-l,99(lH, m), 1,66-1,43(17H, m).
MS(ESI); m/z: 374(M+H)+.
Exemplo de referência 135
(1 R,6S)-/( 1 S,6R)-8-Benziloxicarbonil-1 -t-butoxicarbonilamino-8- azabiciclo[4,3,Ojnonano (isômero óptico A, isômero óptico B)
Fórmula 231
isômero óptico eis A
isômero óptico cis B O racemizado (1 R*,6S*)-8-benziloxicarbonil-1 -t
butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (6,65 g, 17,8 mmol) foi separado opticamente por meio de uma coluna opticamente ativa (CHIRALPAK AD, 20 mm de diâmetro x 250 mm, hexano: álcool de isopropila = 95:5, taxa de fluxo = 20 ml/min) dando 8-Benziloxicarbonil-l-tbutoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano opticamente ativo (isômero 15 óptico A) (427 mg, 1,14 mmol, tempo de retenção = 14,2 min) e seu enanciômero opticamente ativo 8-benziloxicarbonil-l-t-butoxicarbonilamino8-azabiciclo[4,3,0]nonano (isômero óptico B) (415 mg, 1,11 mmol, tempo de retenção = 19,4 min).
Exemplo de referência 136 1 -t-Butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,OJnonano (derivado do isômero óptico A) Fórmula 232
is&mero óptico cis A
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (80,0 mg, 20 % em peso) foi adicionado a uma solução de 8-benziloxicarbonil-l-tbutoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,Ojnonano (isômero óptico A) (400 mg, 5 1,07 mmol) em metanol (10,7 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante uma hora. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular 10 quantitativamente.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,61(1H, brs), 3,18-3,12(2H, m), 3,02(1H, d, J=I 1,28 Hz), 2,81(1H, dd, J=10,66, 6,74 Hz), 2,16(1H, brs), 2,01(1H, brs), 1,57-1,43(8H, m), 1,43(9H, s).
MS(ESI); m/z: 241(M+H)+.
Exemplo 29
ácido 7-[l-amino-8-azabiciclo[4,3,0jnonan-8-ilj-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropan-1 -ilj-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 -carboxílico (substituinte na posição 7: derivado do isômero óptico A)
Fórmula 233
Trietilamina (0,407 ml, 2,92 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropan-1 -il]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico-BF2 quelato (351 mg, 0,972 mmol) foram adicionados a uma solução de l-t-butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (derivado do isômero óptico A) (277 mg, 1,07 mmol) em sulfóxido de dimetila (1,94 ml), e 5 a mistura foi agitada a 35°C durante 17 horas. Uma solução mista de etanol:água = 4:1 (20 ml) e trietilamina (2 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (50 ÍO ml), água (50 ml), e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio metanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). 456 mg do resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico 15 concentrado (3,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução de reação foi ajustada em pH 13,6 com uma solução saturada de hidróxido de sódio, e a solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml), clorofórmio/metanol = 10/1 (150 ml x 1, 100 ml x 2), e 20 a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1 (150 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol quente (67,5 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com agitação. A 25 solução foi concentrada até que o etanol atingisse 10 ml, e então agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e então lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 50°C dando 271 mg do composto titular. RMN 1H (400 ΜΗζ, Ο,ΙΝ NaOD) δ: 8,42(1Η, d, J=I,96 Hz), 7,65(1Η, d, J= 14,71 Hz), 4,97(1Η, dt, J=49,76, 17,89 Hz), 4,05-4,00(1Η, m), 3,84(1Η, t, J=7,48 Hz), 3,71(1Η, d, J=IO,30 Hz), 3,60(4Η, t, J—12,01 Hz), 3,36(1H, d, J=8,33 Hz), 2,01(1H, m), 1,77(2H, m), 1,60-1,41(8H, m).
Cale. analit. para C22H25F2N3O4 0,5SH20: C, 59,72; H, 5,92; F, 8,59; N, 9,50. Encontrado: C, 59,91; H, 5,97; F, 8,68; N, 9,39, MS(ESI); m/z: 434(M+H)+.
IR(ATR)O: 2927, 2856, 1724, 1616, 1508, 1430, 1324, 1268, 1186, 1120, 1049, 925, 877, 806 cm'1.
Exemplo de referência 137
l-t-Butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[4,3,OJnonano (derivado do isômero óptico B)
Fórmula 234
isômero óptico cis B
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (83,0 mg, 20 % 15 em peso) foi adicionado a uma solução de 8-benziloxicarbonil-l-tbutoxicarbomlamino-8-azabiciclo[4,3 ,OJnonano (isômero óptico B) (415 mg, 1,11 mmol) em metanol (11,1 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante uma hora. Após a 20 atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular quantitativamente.
RMN 1H (CDCl3) δ: 4,60(1H, brs), 3,17-3,12(2H, m), 3,02(1H, d, J=I 1,52 Hz), 2,81(1H, brs), 2,15(1H, brs), 2,00(1H, s), 1,63-1,36(8H, m), 1,43(9H, s).
5
10 MS(ESI); m/z: 241(M+H)+.
Exemplo 30
ácido 7-[l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-
fluorociclopropan-1 -il]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 -carboxílico (substituinte na posição 7: derivado do isômero óptico B)
Fórmula 235
[(1 R,2S)-2-fluorociclopropan-1-il] -1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico-BF2 quelato (364 mg, 1,01 mmol) foram adicionados a uma solução de l-t-butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (derivado do isômero óptico B) (273 mg, 1,11 mmol) em sulfóxido de dimetila (1,94 ml), e a mistura foi agitada a 35°C durante 17 horas. Uma solução mista de etanol:água = 4:1 (20 ml) e trietilamina (2 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (50 ml), água (50 ml), e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio metanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). 536 mg do resíduo resultante foram dissolvidos em ácido clorídrico concentrado (3,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após lavagem com clorofórmio (20 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7 com
O
Trietilamina (0,422 ml, 3,03 mmol) e ácido 6,7-difluoro-lácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio/metanol = 10/1(150 ml x 1, 100 ml x 2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol quente (67,5 ml), e o material insolúvel foi removido por 5 meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com agitação. A solução foi concentrada até que o etanol atingisse 10 ml, e então agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 50°C dando LO 315 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz5 0,1N NaOD) δ: 8,45(1H, d, J=I,47 Hz), 7,64(1H, d, J= 14,95 Hz), 5,04-4,84(lH, m), 4,06-3,99(2H, m), 3,88(1H, dd, J=10,54, 2,21 Hz), 3,57(3H, s), 3,42(1H, d, J=10,54 Hz), 3,20(1H, d, J=8,82 Hz), 1,94(1H, m), 1,83(1H, m), 1,73(1H, m), 1,67-1,46(6H, m), 1,33(2H, m).
Cale. analit. para C22H25F2N3O4 0,75H20: C, 59,12; H, 5,98; F, 8,50; N, 9,40. Encontrado: C, 59,05; H5 6,12; F, 8,36; N, 9,20,
MS(ESI); m/z: 434(M+H)+.
IR(ATR)o: 2927, 2859, 1724, 1616, 1573, 1509, 1432, 1369, 1355, 1319, 1267, 1118, 1049,933,879, 804 cm'1.
Exemplo de referência 138
t-butil éster do ácido (3S,4R)-3,4-dialil-5-oxo-l~[(lR)-l-feniletil]pirrolidina
3-carboxílico
Fórmula 236
Brometo de alila (1,36 ml, 16,1 mmol) foi adicionado a uma solução de t-butil éster do ácido (3S)-3-alil-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (4,05 g, 12,3 mmol) em tetraidrofurano (41,0 ml) com agitação sob resfriamento com gelo. Uma solução I M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (16,0 ml, 16,0 mmol) foi 5 adicionada por gotejamento com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 15 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amônio (40 ml) e água (20 ml) foram adicionados à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (40 ml x 1, 20 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (140 ml) e
secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 89:11-> 88:12-> 87:13-> 83:17-> 80:20-> 75:25) dando 2,02 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32(5H, m), 5,77-5,62(2H,
m), 5,48(1H, q, J=7,ll Hz), 5,13(2H, dd, J=13,36, 11,89 Hz), 5,02(1H, t, J=9,07 Hz), 4,91(1H, dd, J=5,52, 2,76 Hz), 3,21(1H, d, J=10,54 Hz), 3,09(1H, d, J=10,79 Hz), 2,56(1H, dd, J=14,34, 6,01 Hz), 2,40(3H, d, J=4,41 Hz), 2,27(1H, dd, J=13,73, 8,33 Hz), 1,50(3H, d, J=7,l I Hz), 1,40(9H, s).
MS(ESI); m/z: 370(M+H)+.
Exemplo de referência 139
t-butil éster do ácido [(lS,6R)-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-
azabiciclo[4,3,0]non-3-en-l-il]carboxílico
Fórmula 237 O catalisador de Grybbs de segunda geração (91,9 mg, 0,108 mmol) foi adicionado a uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4R)-3, 4- dialil-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (2,00 g, 5,41 mmol) em diclorometano (54,1 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi 5 agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 80:20-> 75:25-> 66:34-> 50:50) dando 1,61 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,21(5H, m), 5,75(1H,
m), 5,67-5,62(lH, m), 5,49(1H, q, J=7,19 Hz), 3,22(2H, dd, J=13,97, 10,05 Hz), 2,74(1H, dd, J=16,42, 5,15 Hz), 2,62-2,54(lH, m), 2,49(1H, d, J=5,39 Hz), 2,42(1 H, m), 2,15-2,08(1H, m), 1,48(3H, d, J=7,ll Hz), 1,18(9H, s). MS(ESI); m/z: 342(M+H)+.
Exemplo de referência 140
ácido [(lS,6R)-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-en-l
il]carboxílico
Fórmula 238
Adicionou-se ácido trifluoroacético (18,0 ml) a uma solução 20 de t-butil éster do ácido [(lS,6R)-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8- azabiciclo[4,3,0]non-3-en-l-il]carboxílico (2,04 g, 5,99 mmol) em diclorometano (18,0 ml) com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido trifluoroacético foi destilado 25 azeotropicamente com tolueno (x 3). Adicionou-se uma solução de 1 mol/1 de hidróxido de sódio (15,0 ml) ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, e a mistura foi lavada com éter de dietila (40 ml x 2). A camada aquosa foi acidificada com 1 mol/1 ácido clorídrico (20 ml) sob resfriamento com gelo. Em seguida, os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e 5 lavados com 0,5 mol/1 de ácido clorídrico, acetato de etila, e éter de dietila. Os cristais resultantes foram secados sob pressão reduzida a 5 0°C de um dia para o outro dando 1,40 g do composto titular como cristais brancos. A camada aquosa do filtrado foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (150 ml) e salmoura (150 10 ml), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 250 mg do composto titular como cristais brancos.
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,23(5H, m), 5,81(1H, m), 5,69 (1H, m), 5,51(1H, q, J=7,ll Hz), 3,27(1H, d, J=10,05 Hz), 3,18(1H, d, J=I0,05 Hz), 2,74(1H, dd, J=16,67, 4,90 Hz), 2,59(1H, m), 2,47(1H, m), 2,22(1 H, d, J=I 6,67 Hz), 2,14(1H, brs), 1,49(3H, d, J=7,ll Hz).
MS(ESI); m/z: 286(M+H)+.
Exemplo de referência 141
(1 S,6R)-1 -amino-7-oxo-8-[( 1 R)-l -feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno Fórmula 239
Trietilamina (1,61 ml, 11,5 mmol) e difenilfosforil azida (1,62 ml, 7,52 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido [(lS,6R)-7-oxo-8- [(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-en-l-il]carboxílico (1,65 g, 5,78 mmol) em tolueno (28,9 ml) em uma atmosfera de nitrogênio com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 100°C durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e trietilamina foi destilada azeotropicamente com tolueno (x 3). 1,4-Dioxano (14,4 ml) e 4 mol/1 de ácido clorídrico (14,4 ml) foram adicionados ao resíduo 5 resultante, e a mistura foi agitada a 50°C durante seis horas. A solução de reação foi diluída com água (30,0 ml) e lavada com acetato de etila (50 ml x 2). Adicionou-se uma solução de 1 mol/1 de hidróxido de sódio (55,0 ml) à camada aquosa, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 1, 80 ml x 1). A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 ml) e secada sobre sulfato [ 0 de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 1,24 g do composto titular como um amorfo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,23(5H, m), 5,81- 5,77(1H, m), 5,67-5,62(lH, m), 5,53(1H, q, J-7,11 Hz), 3,70(2H, s), 3,23(1H, d, J-9,80 Hz), 2,96(1 H, d, J=9,80 Hz), 2,45(2H, m), 2,33(1H, m), 2,27- 2,16(1H, m), 2,10(1H, dd, J-16,79, 5,02 Hz), 1,50(3H, d, J=7,11 Hz).
MS(ESI); m/z: 257(M+H)+.
Exemplo de referência 142
(lS,6S)-l-amino-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno Fórmula 240
20
metoxietóxi)alumínio em tolueno (2,87 ml, 9,56 mmol) foi adicionada a uma solução de (lS,6R)-l-amino-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-
azabiciclo[4,3,0]non-3-eno (612 mg, 2,39 mmol) em tolueno (11,9 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante uma hora. Adicionou-se uma solução de 5 mol/1 de hidróxido de sódio (15,0 ml) à solução de reação com agitação sob resfriamento com gelo, seguido de extração com tolueno (30 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (90 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 450 mg do composto titular.
0 Exemplo de referência 143
(1 S,6S)-1 -t-butoxicarbonilamino-8-[( IR)-1 -feniletil] 8-azabiciclo[4,3,0]non~3- eno
Fórmula 241
uma solução de (lS,6S)-l-amino-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,OJnon3-eno (450 mg, 1,86 mmol) em diclorometano (9,3 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel 20 (hexanoracetato de etila = 100:0-> 90:10-> 80:20-> 66:34-> 50:50-> 25:75-> 16:84) dando 456 mg do composto titular.
5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,19(5H, m), 5,72-
MS(ESI); m/z: 243(M+H)+.
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (689 mg, 3,16 mmol) a
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,29-7,18(5H, m), 5,69- 5,59(2FIi m), 4,43(1H, s), 3,62(1H, q, J=6,54 Hz), 3,53(1H, d, J=10,54 Hz), 3,04(1 H, dd, J=8,95, 7,23 Hz), 2,89(1H, d, J-18,38 Hz), 2,60(1H, d, J=I 1,03 Hz), 2,52(1H, dd, J=Il,28, 9,31 Hz), 2,26-2,08(2H, m), 1,99-1,83(2H, m), 1,44(9H, s), 1,32(3Η, d, J=6,62 Hz).
MS(ESI); m/z: 343(M+H)+.
Exemplo de referência 144
(lS,6S)-l-t-Butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (406 mg, 100 % em peso) foi adicionado a uma solução de (lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-8- [(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno (406 mg, 1,18 mmol) em etanol (11,8 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser 10 substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a de 40°C a 50°C durante sete horas. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida dando o composto titular quantitativamente.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,24(1H, brs), 3,59(1H, brs), 3,01(1H, dd, J=9,80, 7,60 Hz), 2,67-2,62(2H, m), 2,52(1H, d, J=I 1,28 Hz), 1,79-1,53(9H, m), 1,44(9H, s). MS(ESI); m/z: 241(M+H)+.
Exemplo 31
ácido 7-[(lS,6S)-l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)
2-fluorociclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico Fórmula 243 Trietilamina (0,449 ml, 3,22 mmol) e ácido l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropan-1 -il]-6,7-difluoro-1,4-diidro- 8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico-BF2 quelato (387 mg, 1,07 mmol) foram adicionados a uma solução de (lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (301 5 mg, 1,18 mmol) em sulfóxido de dimetila (2,14 ml), e a mistura foi agitada a 35°C durante 15 horas. Uma solução mista de etanol e água = 4:1 (20 ml) e trietilamina (2 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e 10 lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (40 ml), água (40 ml), e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). 506 mg do resíduo resultante 15 foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (3,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após lavagem com clorofórmio (20 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com 20 clorofórmio (150 ml) e clorofórmio/metanol = 10/1 (100 ml x 2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol quente (45 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com agitação. A 25 solução foi concentrada até que o etanol atingisse 10 ml, e então agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e então lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a de 50°C a 60°C dando 126 mg do composto titular. RMN 1H (400 ΜΗζ, Ο,ΙΝ NaOD) δ: 8,35(1Η, d, J=3,92 Hz), 7,65(1Η, d, J=I4,71 Hz), 5,15-4,96(1Η, m), 3,99(1Η, dt, J=IO,21, 4,47 Hz), 3,62(3Η, m), 3,54(3Η, s), 3,44(1Η, t, J=8,46 Ηζ), 3,27(1Η, d, J=9,56 Hz), 1,87-1,28(1 lH,m).
Cale. analit. para C22H25F2N3O4 0,25H20: C, 60,33; H, 5,87; F, 8,68; N, 9,59. Encontrado: C, 60,27; H, 5,84; F, 8,60; N, 9,58.
MS(ESI); m/z: 434(M+H)+.
IR(ATR)u: 2929, 2859, 1722, 1617, 1508, 1432, 1363, 1319, 1045, 925, 804 cm'1.
Exemplo 32
ácido 7-[(lS,6S)-l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-8-ciano-6-fluoro-l[(1 R,2 S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 -carboxílico Fórmula 244
Trietilamina (478 μΐ, 3,42 mmol) e etil éster do ácido 8-ciano6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropan-1 -il]-1,4-diidro-4-oxoquinolina3-carboxílico (384 mg, 1,14 mmol) foram adicionados a uma solução de
(lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (302 mg, 1,26 mmol) em acetonitrila (2,28 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e então a 45°C durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 50:50-> 40:60-
> 30:70) dando a amorfo amarelo claro. Adicionou-se uma solução de 1 mol/1 de hidróxido de sódio (4,64 ml) a uma solução de 644 mg do amorfo em etanol (5,80 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, adicionou-se tetraidrofurano (8,70 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (15 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (50 ml x 1,40 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol = 100:0-> 99: l-> 98:2). 554 mg do resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (2 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução foi lavada com clorofórmio (25 ml x 2). A solução de reação foi ajustada em pH 12,5 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1(200 ml x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se etanol quente (80 ml) e amônia aquosa a 28 % (5 ml) foram adicionados ao resíduo, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com agitação. Amônia foi removida azeotropicamente com etanol várias vezes. A solução foi concentrada a cerca de 20 ml e então agitada à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e então lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 50°C de um dia para o outro dando 341 mg do composto titular como cristais amarelos claros.
RMN 1H (400 ΜΗζ, 0,1N NaOD) δ: 8,29(1H, d, J=3,92 Hz), 7,85(1H, d, J= 15,44 Hz), 5,18(1H, ddd, J=66,61, 6,92, 4,47 Hz), 4,01- 3,88(3H, m), 3,70-3,65(lH, m), 3,46(1H, t, J=5,27 Hz), 1,95-1,32(11H, m).
Cale. analit. para C22H22F2N4O3 1,25H20 0,25EtOH: C, 58,91; Η, 5,71; F, 8,28; Ν, 12,21. Encontrado: C, 58,71; Η, 5,66; Ν, 11,96.
MS(ESI); m7z: 429(Μ+Η)+.
IR(ATR)o: 3623, 2938, 2886, 2202, 1641, 1610, 1556, 1535, 1515, 1490, 1461, 1353, 1342, 1301, 1261 cm'1.
Exemplo 33
ácido 7-[(lS,6S)-l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-l-[(lR,2S)-2-
fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico Fórmula 245
Trietilamina (0,277 ml, 1,98 mmol) e ácido 7-fluoro-l10 [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 -carboxílico (185 mg, 0,663 mmol) foram adicionados a uma solução de (lS,6S)-l-tbutoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (175 mg, 0,728 mmol) em sulfóxido de dimetila (1,33 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 75°C durante 12 dias. A solução de reação foi diluída com 15 acetato de etila (45 ml) e então lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 % (40 ml), água (40 ml), e uma solução saturada de hidróxido de sódio (40 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel 20 (clorofórmio:metanol = 100:0-> 99:1 -> 98:2). 260 mg (0,578 mmol) do resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (2,5 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após lavagem com clorofórmio (50 ml x 2), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 2) e clorofórmio/metanol = 10/1(100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi 5 purificado por meio de PTLC (revelado com a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1). Após a parte fluorescente ser recolhida, adicionou-se a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1(70 ml). Após tratamento ultrassônico, o sílica-gel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e então secado em vácuo. 0 Adicionou-se etanol (1 ml), éter de dietila, e 2-propanol ao resíduo. Adicionou-se éter de dietila. Após repetir o tratamento ultrassônico e o resfriamento com gelo várias vezes, a mistura foi agitada a 40°C durante 30 minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante duas horas, os cristais foram recolhidos por meio de filtração e secadas sob pressão reduzida dando
88,7 mg do composto titular como cristais amarelos claros.
RMN 1H (400 ΜΗζ, 0,1N NaOD) δ: 8,40(1H, d, J=3,68 Hz), 7,98(1 H, d, J=8,82 Hz), 7,07(1H, d, J=9,31 Hz), 5,17-4,94(1H, m), 4,06(1H, dd, J=I3,97, 5,64 Hz), 3,55(2H, dd, J=19,36, 10,30 Hz), 3,22(1H, t, J=8,09 Hz), 3,13(1H, d, J=9,56 Hz), 2,43(3H, s), 1,92-1,19(11H, m). Cale. analit.
para C22H26FN3O3 0,25H20: C, 65,41; H, 6,61; F, 4,70; N, 10,40. Encontrado: C, 65,18;' H, 6,60; N, 10,48, MS(ESI); m/z: 400(M+H)+.
IR(ATR)D: 3380, 2927, 2863, 1712, 1614, 1509, 1428, 1396, 1359, 1348, 1340, 1315, 1301, 1035, 927 cm'1.
Exemplo 34
ácido 10-[(lS,6S)-l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-9-fluoro-2,3-
diidro-3 -(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico Fórmula 246 Trietilamina (0,208 ml, 1,49 mmol) e ácido 9,10-difluoro-2,3- diidro-3 -(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílicoBF2 quelato (164 mg, 0,498 mmol) foram adicionados a uma solução de
(lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (126 mg, 0,524 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,996 ml), e a mistura foi agitada a 35°C durante 15 horas. Uma solução mista de etanol:água = 4:1 (10 ml) e trietilamina (1 ml) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante três horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml) ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila (30 ml). A parte de interface foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), respectivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). 169 mg do resíduo resultante foram dissolvidos em ácido clorídrico concentrado (1 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante minutos. Após lavagem com clorofórmio (20 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 2) e clorofórmio/metanol = 10/1(100 ml x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (130 mg) foi dissolvido em etanol/28 % de amônia aquosa = 7/1(60 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi aquecido com agitação para evaporar gradualmente o solvente. Amônia foi removida azeotropicamente com etanol várias vezes. A solução foi concentrada a 10 ml e então reconduzida à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com etanol e éter de dietila, e então 5 secados sob pressão reduzida dando 109 mg do composto titular como cristais amarelos claros.
1,22(4H, m), 1,52(3H, d, J=6,86 Hz).
Cale. analit. para C21H24FN3O4 0,25H20: C, 62,13; H, 6,08; F,
402(M+H)+.
IR(ATR)u: 3590, 3295, 3222, 2929, 2883, 1614, 1554, 1471
1344, 1311, 1259, 1234, 1110, 1041, 985, 815 cm"1.
Exemplo de referência 145
(lS,6S)-8-benziloxicarbonil-l-t-butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]non
3-eno Fórmula 247
adicionado a uma solução de (lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-8-[(lR)-lfeniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno (479 mg, 1,40 mmol) em diclorometano (4,66 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A solução de reação foi
RMN 1H (400 ΜΗζ, 0,1N NaOD) Ô: 8,30(1H, s), 7,51(1H, d, J= 14,46 Hz), 4,62-4,54(lH, m), 4,45(1H, dd, J=I 1,40, 2,08 Hz), 4,26(1H, dd, J=I 1,28, 2,21 Hz), 3,74(1H, dd, J=10,05, 3,43 Hz), 3,70-3,64(lH, m), 0 3,43(1H, t, J=8,33 Hz), 3,34(1H, d, J=8,33 Hz), 1,87-1,63(5H, m), 1,56-
4,68; N, 10,35. Encontrado: C5 62,03; H, 6,10; N, 10,31, MS(ESI); m/z:
Cloroformiato de benzila (0,600 ml, 4,20 mmol) foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 75:25-> 66:34) dando 401 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,43-7,18(5H, m), 5,76- 5,58(2H, m), 5,19-5,09(2H, m), 4,54-4,32(2H, m), 3,70(1H, dd, J=18,02, 7,97 Hz), 3,17-2,97(3H, m), 2,39-l,47(4H, m), 1,41(9H, s).
MS(ESI); m/z: 395(M+Na)+.
Exemplo de referência 146
(1 S,6S)-1 -t-Butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno Fórmula 248
Htec
Uma solução de (lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-8- benziloxicarbonil-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno (400 mg, 1,07 mmol) em tetraidrofurano (5,35 ml) foi borbulhada com gás de amônia sob resfriamento com metanol gelado seco durante 10 minutos para adicionar de 30 a 40 ml de amônia líquida à solução. Adicionou-se sódio (128 mg, 5,34 mmol), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (15 gotas) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para evaporar amônia. Adicionou-se uma solução de 1 mol/1 de hidróxido de sódio (15,0 ml), seguido de extração com clorofórmio (30 ml x 2). A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de 1 mol/1 de hidróxido de sódio (5,0 ml), seguido de extração com a camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1 (35 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 136 mg do composto titular como um amorfo branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 5,74-5,63(2H, m), 4,44- 4,36(1H, m), 3,12(1Η, dd, J=9,93, 7,72 Hz), 3,02-2,88(2Η, m), 2,72(1Η, t, J=I0,79 Hz), 2,60(2Η, d, J=I 1,52 Hz), 2,30(1Η, t, J=I 1,52 Hz), 2,18-1,82(4Η, m), 1,39(9Η, s).
MS(ESI); m/z: 239(Μ+Η)+.
Exemplo 35
ácido 7-[(lS,6S)-l-Amino-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-en-8-il]-6-fluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 249
Trietilamina (0,217 ml, 1,55 mmol) e ácido l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropan-l-il]-6,7-difluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico-BF2 quelato (187 mg, 0,518 mmol) foram adicionados a uma solução de (1 S,6S)-1 -t-butoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]non-3 -eno (136 mg, 0,571 mmol) em sulfóxido de dimetila (2,04 ml), e a mistura foi agitada a 35°C durante 16 horas. Uma solução mista de etanol:água = 4:1 (10 ml) e trietilamina (1 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml), água (30 ml), e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). 242 mg do resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (2,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após lavagem com clorofórmio (25 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de 5 extração com clorofórmio/metanol = 10/1(150 ml x 1, 75 ml x 1, 50 ml x 1). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então
o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em
2-propanol quente (40 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com .0 agitação. A solução foi concentrada a 10 ml e então agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com 2-propanol e éter de dietila, e então secados sob pressão reduzida dando 129 mg do composto titular.
RMN 1H (400 ΜΗζ, 0,1N NaOD) δ: 8,36(1H, d, J=3,68 Hz), 7,66(1H, d, J= 14,46 Hz), 5,88-5,72(2H, m), 5,15-4,94(1H, m), 4,05-3,98(lH, m), 3,80-3,61 (3H, m), 3,57(3H, s), 3,45(1H, d, J=9,31 Hz), 2,48-l,97(5H, m), 1,55-1,48(1H, m), 1,45-1,29(1H, m).
Cale. analit. para C22H23F2N3O4 0,5H20 iPrOII: C, 59,99; H, 6,44; F, 7,59; N, 8,39. Encontrado: C, 59,95; H, 6,30; F, 7,61; N, 8,25, MS(ESI); m/z: 432(M+H)+.
IR (ATR) v: 2962, 1725, 1612, 1450, 1436, 1386, 1351, 1309, 1035, 819 cm'1.
Exemplo de referência 147
t-butil éster do ácido (3S,4R)-3-alil-4-benziloximetil-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico;
t-butil éster do ácido (3S,4S)-3-alil-4-benziloximetil-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 250
Brometo de alila (11,0 ml, 79,1 mmol) foi adicionado a uma solução de t-butil éster do ácido (3 S)-3-alil-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (20,0 g, 60,7 mmol) em tetraidrofurano (303 ml) com agitação sob resfriamento com gelo. Adicionou-se uma solução de 1 M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (78,9 ml, 78,9 mmol) por gotejamento com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (300 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (600 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 84:16-> 75:25-> 66:34) dando 9,81 g do composto titular isômero (3S,4R) e 6,76 g do composto titular isômero (3R,4S).
isômero (3S,4R):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,21(1 OH, m), 5,75- 5,59(1H, m), 5,51-5,41(1H, m), 5,17-5,08(1H, m), 5,06-4,97(lH, m), 4,71(1H, S), 4,50(1H, dd, J=22,31, 11,77 Hz), 3,97-3,95(1H, m), 3,85- 3,83(1H, m), 3,35-3,04(2H, m), 2,64-2,61 (1H, m), 2,45-2,37(lH, m), 1,49(1H, dd, J=7,ll, 4,66 Hz), 1,42(3H, d, J=7,35 Hz), 1,28(9,H, s).
MS(ESI); m/z: 450(M+H)+.
isômero (3R,4S):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,27-6,96(10H, m), 5,76- 5,65(1H, m), 5,52(1Η, q, J=7,03 Hz), 5,17-5,12(2Η, m), 4,42-4,35(2Η, m), 3,50(1Η, d, J=IO,05 Hz), 3,04(1Η, d, J=10,05 Hz), 2,52(1Η, dd, J=13,73, 6,37 Hz), 2,45(1H, t, J=2,82 Hz), 2,36(1H, dd, J=I3,73, 8,09 Hz), 1,51(3H, d, J=7,ll Hz), 1,38(9H, s).
MS(ESI); m/z: 450(M+H)+.
Exemplo de referência 148
t-butil éster do ácido (3S,4R)-4-benziloximetil-3-hidroxietil-5-oxo-l-[(lR)-l
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 251
Uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4R)-3-alil-4-
benziloximetil-5-oxo-1 -[(IR)-I -feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (8,00 g, 17,8 mmol) em metanol (177 ml) foi borbulhada com oxigênio durante 10 minutos. Após borbulhamento com ozônio durante 30 minutos, com agitação, sob resfriamento com metanol gelado seco, ozônio foi removido por meio de 15 borbulhamento com nitrogênio. Adicionou-se boroidreto de sódio (1,68 g, 44,4 mmol) sob resfriamento com acetona gelada, e a mistura foi agitada sob resfriamento durante 1,5 hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (150 ml) à solução de reação, e metanol foi evaporado por meio de concentração sob pressão reduzida. A mistura foi extraída com acetato de etila 20 (200 ml x 1, 150 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 50:50) dando 3,79 g do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (400 MHz5 CDCl3) δ: 7,38-7,22(5H, m), 5,46(1H, q, J=7,03 Hz), 4,50(2H, dd, J=17,28, 11,64 Hz), 3,97(1H, dd, J=9,80, 4,41 Hz), 3,84(1H, dd, J=9,80, 2,45 Hz), 3,60(2H, t, J=6,37 Hz), 3,42(1H, d, J=9,31 Hz), 3,26(1H, d, J=9,31 Hz), 3,10(1H, dd, J=4,41, 2,45 Hz), 2,11(1H, dt, J=I5,52, 5,58 Hz), 1,99-1,93(1H, m), 1,41(3H, d, J=7,35 Hz), 1,28(9H, s).
MS(ESI); m/z: 454(MH-H)+.
Exemplo de referência 149
t-butil éster do ácido (3S,4R)-3-benziloximetil-3-metanossulfoniloxietil-5- oxo-1 -[(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 252
Adicionou-se trietilamina (2,79 ml, 19,9 mmol) a uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4R)-4-benziloximetil-3-hidroxietil-5-oxo-l[(1R)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (4,57 g, 10,0 mmol) em 15 diclorometano (50,0 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,17 ml, 15,1 mmol) sob resfriamento com acetona gelada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se água (150 ml) à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio (150 ml x 1, 80 ml x I). A camada orgânica foi 20 lavada com salmoura (200 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 7,09 g de um resíduo contendo o composto titular, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,25(10H, m), 5,45(1H, q, J=7,ll Hz), 4,50(2H, dd, J=17,16, 11,52 Hz), 4,23-4,20(lH, m), 4,14- 4,11(1H, m), 3,99(1H, dd, J=9,93, 4,29 Hz), 3,81(1H, dd, J=9,93, 2,57 Hz), 3,37(1H, d, J=9,56 Hz), 3,25(1H, d, J=9,56 Hz), 3,08(1H, dd, J=4,41, 2,45 Hz), 2,90(3H, S), 2,33-2,26(lH, m), 2,21-2,17(1H, m), 1,42(3H, d, J=7,ll Hz), 1,28(9H, s).
MS(ESI); m/z: 532(M+H)+.
Exemplo de referência 150
t-butil éster do ácido (3S,4R)-4-hidroximetil-3-metanossulfoniloxietil-5-oxo
1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico ÍO Fórmula 253
Adicionou-se catalisador de 20 % de hidróxido de paládiocarbono (7,09 g, 100 % em peso) a uma solução de t-butil éster do ácido (3 S,4R)-3-benziloximetil-3-metanossulfoniloxietil-5-oxo- 1-[(1R)-1- feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (7,09 g) em etanol (100 ml) em uma 15 atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante uma hora e a 5 O0C durante uma hora. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite, concentrada sob pressão reduzida, e secada sob pressão reduzida dando 4,49 g 20 de um resíduo contendo o composto titular, que foi usado diretamente na etapa sem purificação adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6: 7,39-7,25(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,03 Hz), 4,30-4,19(2H, m), 4,11-3,96(2H, m), 3,34(2H, dd, J=26,72, 10,54 Hz), 2,99(3H, s), 2,98-2,95(lH, m), 2,31-2,24(1H, m), 2,17-2,10(1H, m), 1,56(3H, d, J=7,11 Hz), 1,37(9H, s).
MS(ESI); m/z: 442(M+H)+.
Exemplo de referência 151
t-butil éster do ácido (lS,6R)-{4-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8- azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il}carboxílico Fórmula 254
Uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4R)-4-hidroximetil3 -metanossulfoniloxietil-5-oxo-1 - [(IR)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico (4,49 g) em piridina (100 ml) foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 10 50°C durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 50:50-> 10:90) dando 1,75 g do composto titular como cristais brancos.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,23(5H, m), 5,58(1H, q, J=7,ll Hz), 4,38(1H, d, J=I 1,77 Hz), 3,83-3,79(lH, m), 3,71(1H, dd, J=12,01, 3,92 Hz), 3,42(1H, td, J=12,01, 2,21 Hz), 3,04(1H, d, J—10,05 Hz), 2,96(1 H, d, J=9,80 Hz), 2,62(1H, d, J-3,43 Hz), 1,97(1H, d, J=14,22 Hz), 1,75(1H, ddd, J=15,44, 10,79, 3,19 Hz), 1,54(3H, d, J=7,ll Hz), 1,44(9H, s).
MS(ESI); m/z: 346(M+H)+.
Exemplo de referência 152
ácido (lS,6R)-{4-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-lil} carboxílico Fórmula 255 Adicionou-se ácido trifluoroacético (6,63 ml) a uma solução de t-butil éster do ácido (lS,6R)-{4-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8- azabiciclo [4,3,Ojnonan-1-il} carboxílico (763 mg, 2,21 mmol) em diclorometano (6,63 ml) com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido trifluoroacético foi destilado azeotropicamente com tolueno (três vezes). Adicionou-se uma solução de 1 mol/1 de hidróxido de sódio solução (20 ml) ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, e a mistura foi lavada com éter de dietila (50 ml x 2). A camada aquosa foi acidificada com 1 mol/1 de ácido clorídrico (20 ml) sob resfriamento com gelo, seguido de extração com acetato de etila (60 ml x 1,50 ml x I). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (90 ml), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 637 mg do composto titular como cristais brancos.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,43-7,24(5H, m), 5,58(1H, q, J=7,ll Hz), 4,41(1H, d, J-12,26 Hz), 3,83(1H, dd, J=12,13, 2,82 Hz), 3,70(1H, dd, J=12,01, 3,68 Hz), 3,44(1H, td, J=12,13, 1,88 Hz), 3,11(1H, d, J-10,05 Hz), 3,02(1H, d, J=I0,05 Hz), 2,69(1H, d, J=3,43 Hz), 2,09-2,05(lH, 20 m), 1,84-1,76(1H, m), 1,55(3H, d, J=7,l I Hz). MS(ESI); m/z: 290(M+H)+. Exemplo de referência 153
(1 S,6R)-1 -t-Butoxicarbonilamino-4-oxa-7-oxo-8-[(lR)-1 -feniletil]-8- azabiciclo[4,3 ,Ojnonano Fórmula 256 Trietilamina (0,720 ml, 5,16 mmol) e difenilfosforil azida (0,723 ml, 3,35 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (lS,6R)-{4- oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il}carboxílico (747 mg, 2,58 mmol) em tolueno (12,9 ml) em uma atmosfera de nitrogênio com 5 agitação sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então a IOO0C durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e trietilamina foi destilada azeotropicamente com tolueno (x 3). 1,4-Dioxano (6,45 ml) e 6 mol/1 ácido clorídrico (6,45 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi 10 agitada a 50°C durante uma hora. A solução de reação foi diluída com água (15 ml) e lavada com acetato de etila (50 ml x 2). A camada aquosa foi tomada alcalina com a 1 mol/1 hidróxido de sódio solução sob resfriamento com gelo, seguido de extração com clorofórmio (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml) e secada sobre sulfato de sódio 15 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano (14,9 ml) ao resíduo resultante, adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (813 mg, 3,73 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 20 resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 75:25-> 60:40-> 50:50) dando 470 mg (51 %) do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,25(5H, m), 5,58(1H, q, J=7,19 Hz), 4,81(1H, brs), 4,31(1H, dd, J=12,26, 1,72 Hz), 3,77(1H, td, J=7,54, 4,09 Hz), 3,61(1H, dd, J=12,26, 3,92 Hz), 3,48(2H, m), 3,09(1H, d, J=IO,05 Hz), 2,39(1H, brs), 2,16-2,05(1H, m), 1,81(1H, ddd, J=15,26, 10,85, 3,62 Hz), 1,53(3H, d, J=7,ll Hz), 1,39(9H, s).
MS(ESI); m/z: 361(M+H)+.
Exemplo de referência 154
(1 S,6R)- l-t-butoxicarbonilamino-4-oxa-8-[( IR)-1 -feniletil]-7-tioxo-8-
azabiciclo[4,3,0]nonano
Fórmula 257
Adicionou-se reagente de Lawesson a uma solução de (1 S,6R)-1 -t-butoxicarbonilamino-4-oxa-8-[( IR)-1 -feniletil]-7-oxo-8-
azabiciclo [4,3 ,Ojnonano (470 mg, 1,30 mmol) em tetraidrofurano (13,0 ml), e a mistura foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 15 100:0-> 95:5-> 90:10-> 80:20-> 75:25-> 66:34) dando um resíduo contendo o composto titular, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,29(5H, m), 6,97(1H, dt, J=12,83, 4,60 Hz), 6,44(1H, q, J=7,03 Hz), 4,39(1H, d, J=9,31 Hz), 3,87- 3,82(3H, m), 3,72-3,57(2H, m), 2,70(1H, brs), 2,03-l,94(lH, m), 1,90- 1,79(1H, m), 1,60(3H, d, J=7,l I Hz), 1,36(9H, s). MS(ESI); m/z: 377(M+H)+. Exemplo de referência 155
(1 S,6R)-1 -t-Butoxicarbonilamino-4-oxa-8-[( IR)-1 -feniletil]-8- azabiciclo[4,3 ,Ojnonano Fórmula 258 Adicionou-se níquel de Raney (14,2 ml) a uma solução de (1 S,6R)-1 -t-butoxicarbonilamino-4-oxa-8-[( IR)-1 -feniletil]-7-tioxo-8- azabiciclo[4,3,OJnonano (700 mg) em etanol (28,4 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente
concentrada sob pressão reduzida dando 423 mg do composto titular quantitativamente.
mg) a uma solução de (lS,6R)-l-t-butoxicarbonilamino-4-oxa-8-[(lR)-lfeniletil]-8-azabiciclo[4,3,OJnonano (205 mg, 0,592 mmol) em etanol (5,92 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 45 minutos e a 50°C durante uma hora. Após a
durante uma hora. A solução de reação foi filtrada através de Celite e
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,20(5H, m), 4,66(1H,
1,41 (9H, s), 1,34(3H, d, J=6,59 Hz). MS(ESI); m/z: 347(M+H)+.
Exemplo de referência 156
(1 S,6S)-1 -t-Butoxicarbonilamino-4-oxabiciclo[4,3 ,OJnonano
Fórmula 259
Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (205 atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se um catalisador de 10 % de paládio-carbono (205 mg) a uma solução de o resíduo resultante em etanol (5,92 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a 5 atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. Adicionouse catalisador de 20 % de hidróxido de paládio-carbono (205 mg) a uma solução de o resíduo resultante em etanol (5,92 ml) em uma atmosfera de 10 nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 50°C durante uma hora. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite, concentrada sob pressão reduzida, e secada sob pressão reduzida dando 128 mg do composto titular como um óleo vermelho claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,83(1H, brs), 3,68-3,57(4H,
m), 3,30-3,19(3H, m), 3,00-2,98(lH, m), 2,14-1,96(3H, m), 1,44(9H, s).
MS(ESI); m/z: 243(M+H)+.
Exemplo 36
ácido 7-[(lS,6R)-l-amino-4-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l[(1 R,2 S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 260
Trietilamina (0,198 ml, 1,42 mmol) e ácido 6,7-difluoro-lt( 1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico-BF2 quelato (171 mg, 0,474 mmol) foram adicionados a uma solução de (1 S,6R)-8-aza-l-t-butoxicarbonilamino-4-oxabiciclo[4,3,0]nonano (126 mg, 0,520 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,948 ml), e a mistura foi agitada a 350C durante 16 horas. Uma solução mista de etanol:água =4:1 (10 5 ml) e trietilamina (1 ml) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml), água (30 ml), e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro 10 e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio rmetanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,694 ml, 3 volume/peso) a uma solução de 125 mg do resíduo resultante em diclorometano (2,31 ml) com agitação sob resfriamento 15 com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido trifluoroacético foi destilada azeotropicamente com tolueno (x 3). Adicionouse clorídrico em pH 1 (20,0 ml) ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, e a mistura foi lavada com éter de dietila (40 ml x 4). A camada aquosa 20 foi ajustada em pH 12 com uma solução de 1 mol/1 de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com 1 mol/1 de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 2) e clorofórmio/metanol = 10/1(100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob 25 pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol quente (10 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com agitação. O resíduo foi concentrado até que o etanol atingisse de 3 a 4 ml, e então agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com etanol e éter de dietila, e então secados sob pressão reduzida a 60°C dando 20,5 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,45(1H, s), 7,68(1H, d, J= 14,71 Hz), 5,08-4,92(lH, m), 4,07(1H, dd, J=13,73, 6,13 Hz), 3,92(1H, dd, J=12,50, 3,68 Hz), 3,83(4H, dd, J=13,85, 8,95 Hz), 3,73-3,58(6H, m), 2,20- 2,13(1H, tn), 2,06-l,99(lH, m), 1,68-1,49(3H, m).
Cale. analit. para C21H23F2N3O5 0,75H20: C, 56,18; H, 5,50; N, 9,36. Encontrado: C, 56,15; H, 5,46; N, 9,65, MS(ESI); m/z: 436(M+H)+.
IR(ATR)v: 2937, 2892, 2856, 1724, 1625, 1515, 1454, 1324, 1137, 1099, 1054, 985, 927, 887, 802 cm'1.
Exemplo de referência 157
t-butil éster do ácido (3S,4S)-4-benziloximetil-5-oxo-3-(2-oxoetil)-l-[(lR)-l
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 261
Uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4S)-3-alil-4-
benziloximetil-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (6,76 g, 15,0 mmol) em metanol (150 ml) foi borbulhada com oxigênio durante cinco minutos. Após borbulhamento com ozônio durante 1,5 hora, com agitação, sob resfriamento com metanol gelado seco, o ozônio foi removido por meio 20 de borbulhamento com nitrogênio. Adicionou-se sulfeto de dimetila (5,64 ml, 76,8 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante 19 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 80:20-> 75:25-> 66:34-> 50:50) dando 4,58 g do composto titular como um óleo transparente.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 9,74(1H, s), 7,37-7,15(5H, m), 5,47(1H, q, J=7,19 Hz), 4,42(2H, s), 3,92(1H, dd, J=9,80, 3,68 Hz), 3,81(1H, dd, J=9,56, 6,62 Hz), 3,68(1H, d, J=IO,54 Hz), 3,21(1H, t, J=8,58 Hz), 5 3,13(1H, d, J=IO,54 Hz), 2,70(1H, dd, J=6,37, 3,68 Hz), 2,61(1H, d, J=17,16 Hz), 1,50(3H, d, J=7,11 Hz), 1,27(9H, s). MS(ESI); m/z: 452(M+H)+. Exemplo de referência 158
t-butil éster do ácido (3S,4S)-4-benziloximetil-3-carboximetil-5-oxo-l-[(lR)1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 262
Adicionou-se 2-metil-2-buteno a uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4S)-4-benziloximetil-5-oxo-3-(2-oxoetil)-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (4,58 g, 10,1 mmol) em álcool de t-butila (25,2 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada. Adicionou-se 15 clorito de sódio (2,29 g, 25,3 mmol) a uma solução de diidrato de diidrogenofosfato de sódio (4,10 g, 26,3 mmol) em água (20,2 ml) para preparar separadamente uma solução. Esta solução foi adicionada à solução acima sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O sólido precipitado foi recolhido por meio de 20 filtração, lavado com água e hexano, e então secado sob pressão reduzida a 40°C dando 3,93 g do composto titular como cristais em forma pó branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,14(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,03 Hz), 4,42(2H, s), 3,90(1H, dd, J=9,68, 3,55 Hz), 3,82(1H, dd, J=9,56, 6,13 Hz), 3,69(1H, d, J=10,54 Hz), 3,27(1H, d, J=10,79 Hz), 3,10(1H, d, J—16,18 Hz), 2,70(1H, dd, J=6,13, 3,68 Hz), 2,58(1H, d, J=16,18 Hz), 1,79(1H, brs), 1,52(3H, d, J=7,ll Hz), 1,29(9H, s). MS(ESI); m/z: 468(M+H)+.
Exemplo de referência 159 t-butil éster do ácido (3S,4S)-3-carboximetil-4-hidroximetil-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 263
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (3,93 g) foi adicionado a uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4S)-4-benziloximetil10 3-carboximetil-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (3,93 g, 8,41 mmol) em metanol (84,0 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante três dias. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada 15 através de Celite e concentrada sob pressão reduzida dando 2,54 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,27(5H, m), 5,44(1H, q, J=7,ll Hz), 3,88(1H, dd, J=I 1,28, 7,60 Hz), 3,80(1H, dd, J=I 1,28, 5,39 Hz), 3,69(1H, d, J=10,79 Hz), 3,26(1H, d, J=10,79 Hz), 3,05(1H, d, J=16,91 Hz), 2,68(1H, dd, J=7,35, 5,39 Hz), 2,59(1H, d, J=16,91 Hz), 1,53(3H, d, J=7,ll Hz), 1,28(9H, s).
MS(ESI); m/z: 378(M+H)+.
Exemplo de referência 160
t-butil éster do ácido {(lS,6S)-4-oxa-3,7-dioxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8- azabiciclo[4,3,0]nonan-1 -il}carboxílico Fónnula 264
Trietilamina (1,32 ml, 9,46 mmol) e cloreto de 2,4,6- triclorobenzoíla (1,16 ml, 7,45 mmol) foram adicionados a uma solução de tbutil éster do ácido (3S,4S)-3-carboximetil-4-hidroximetil-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (2,54 g, 6,73 mmol) em tetraidrofurano (44,8 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, e então adicionou-se tolueno (179 ml) e 4- dimetilamino piridina (1,23 g, 10,1 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a solução de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com 1 mol/1 de ácido clorídrico (150 ml), água (150 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (150 ml), água (150 ml), e salmoura (150 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 80:20-> 66:34-> 50:50-> 34:66-> 25:75) dando 2,06 g do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,27(5H, m), 5,43(1H, q, J=7,19 Hz), 4,76-4,72(2H, m), 3,34-3,20(3H, m), 2,90(1H, dd, J=10,42, 7,97 Hz), 2,56(1 H, d, J= 16,91 Hz), 1,52(3H, d, J=7,35 Hz), 1,24(9H, s).
MS(ESI); m/z: 360(M+H)+.
Exemplo de referência 161
t-butil éster do ácido {(lS,6S)-3-acetóxi-4-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8- azabiciclo[4,3,0]nonan-1 -iljcarboxílico Fórmula 265
Uma solução a 0,97 mol/1 de hidreto de diisobutilalumínio em hexano (1,65 ml, 1,60 mmol) foi adicionada a uma solução de t-butil éster do ácido {(lS,6S)-4-oxa-3,7-dioxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,OJnonan5 l-il}carboxílico (500 mg, 1,39 mmol) em diclorometano (6,95 ml) com agitação sob resfriamento com metanol gelado seco. Após agitação sob resfriamento durante uma hora, adicionou-se uma solução a 0,97 mol/1 de hidreto de diisobutilalumínio em hexano (0,716 ml, 0,695 mmol). Após agitação sob resfriamento durante duas horas, adicionou-se uma solução de 10 piridina (0,338 ml, 4,18 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (204 mg, 1,67 mmol) em diclorometano (3,5 ml) e uma solução de anidrido acético (0,526 ml, 5,56 mmol) em diclorometano (1,8 ml). A mistura foi agitada sob resfriamento durante uma hora e então esfriada com gelo, e adicionou-se uma solução saturada de cloreto de tetraamônio (20 ml). Após agitação sob 15 resfriamento com gelo durante 30 minutos, a solução de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 1, 40 ml x I). A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 10 % (60 ml), água (60 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (60 ml), e salmoura (60 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi 20 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 60:40~> 50:50) dando 350 mg do composto titular como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-7,23(5H, m), 5,74(1H, dd, J=7,35, 4,17 Hz), 5,45(1H, dd, J=20,84, 10,42 Hz), 4,29-4,14(2H, m), 2,70- 2,60(2H, m), 2,09(3H, s), 1,67(1H, dd, J=12,62, 7,23 Hz), 1,48(3H, d, J=7,ll Hz), 1,23(9H, s).
MS(ESI); m/z: 404(M+H)+.
Exemplo de referência 162
(IS ,5 S)-3 -aza-4,10-dioxo-3 - [(IR)-1 -feniletil]-7,9~dioxatriciclo [6,2,1,01,s]
undecano
Fórmula 266
Uma solução de t-butil éster do ácido {(lS,6S)-3-acetóxi-7- oxa-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il}carboxílico (663 mg, 1,64 mmol) em acetonitrila (8,20 ml) foi resfriada com acetona gelada. Adicionou-se trietilsilano (0,787 ml, 4,93 mmol) e triflato de trimetilsilila (0,595 ml, 3,29 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada sob resfriamento durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (100 ml x 1,60 ml x I). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 80:20-> 75:25-> 66:34-> 50:50-> 34:66) dando 413 mg do composto titular como um óleo transparente.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,34-7,17(5H, m), 5,45(1 H, q, J=7,03 Hz), 4,25(1H, dd, J=I 1,28, 4,17 Hz), 4,18-4,10(1H, m), 3,97-3,92(2H, Exemplo de referência 163
ácido {(lS,6S)-4-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-lil}carboxílico Fórmula 267
7,9-dioxatriciclo[6,2,1,OlpJundecano (413 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (7,20 ml) foi resfriada com metanol gelado seco. Trietilsilano (0,690 ml, 4,32 mmol) e uma solução de 1,0 mol/1 de tetraclorotitânio em diclorometano (2,88 ml, 2,88 mmol) foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada sob resfriamento durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) ã solução de reação, e a mistura foi lavada com acetato de etila (100 ml x 2). A camada aquosa foi acidificada com 6 mol/1 ácido clorídrico e 1 mol/1 ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 1,60 ml x I). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (150 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida e secado sob pressão reduzida dando 235 mg do composto titular como cristais brancos.
Uma solução de (lS,5S)-3-aza-4,10-dioxo-3-[(lR)-l-feniletilJ
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33-7,23(5H, m), 5,46(1H, d,
J=7,35 Hz), 4,26(1H, dd, J=I 1,03, 4,41 Hz), 3,97-3,91(2H, m), 3,33-3,24(3H, m), 2,60(1 H, dd, J=10,66, 4,29 Hz), 2,19(1H, d, J=12,50 Hz), 1,85-1,67(2H, m), 1,49(3H, d, J=7,ll Hz). MS(ESI); m/z: 290(M+H)+. Exemplo de referência 164
(1 S,6S)-1 -t-butoxicarbonilamino-4-oxa-7-oxo-8-[( IR)-1 -feniletil]-8- azabiciclo[4,3 ,OJnonano Fórmula 268
Adicionou-se trietilamina (0,330 ml, 2,36 mmol) e
difenilfosforil azida (0,330 ml, 1,53 mmol) a uma solução de ácido [(1S,6S)4-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il]carboxílico (340 mg, 1,18 mmol) em tolueno (5,90 ml) em uma atmosfera de nitrogênio com agitação sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura 10 ambiente durante 30 minutos e, depois, a IOO0C durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e trietilamina foi destilada azeotropicamente com tolueno (x 3). Adicionou-se 1,4-dioxano (2,95 ml) e 6 mol/1 de ácido clorídrico (2,95 ml) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 50°C durante uma hora. A solução de reação foi diluída com água 15 (9,0 ml) e lavada com éter de dietila (40 ml x 2). A camada aquosa foi tomada alcalina com uma solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo, seguido de extração com clorofórmio (80 ml x 1,60 ml x I). A camada orgânica foi lavada com água (80 ml) e salmoura (80 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob 20 pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano (5,90 ml) ao resíduo resultante, e adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (773 mg, 3,54 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante
14 horas e a 5O0C durante sete horas, adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (515 mg, 2,36 mmol). Após agitação a 50°C durante 17 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 80:20-> 66:34-> 60:40) dando 320 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,23(5H, m), 5,44(1H, q, J=6,95 Hz), 4,53(1H, brs), 4,16-4,11(1H, m), 3,81(1H, dd, J=12,13, 3,80 Hz), 3,62(3H, tt, J=14,83, 6,37 Hz), 3,15(1H, d, J=10,30 Hz), 2,69(1H, dd, J=I 1,52, 4,41 Hz), 1,71(1H, td, J=12,68, 4,98 Hz), 1,49(3H, d, J=7,ll Hz), 1,26(9H, s).
MS(ESI); m/z: 361(M+H)+.
Exemplo de referência 165
(lS,6S)-l-t-butoxÍcarbonilamino-4-oxa-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo
[4,3,0]nonano
Fórmula 269
Uma solução de (lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-4-oxa-7- oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (331 mg, 0,918 mmol) em tetraidrofurano (3,0 ml) foi resfriada com acetona gelada. Adicionou-se uma solução a 1,2 mol/1 de borano em tetraidrofurano (3,83 ml, 4,59 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Após resfriamento novamente com acetona gelada, adicionou-se uma solução a 1,2 mol/1 de borano em tetraidrofurano (3,83 ml, 4,59 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se uma solução mista de etanol:água = 4:1 (10 ml) e trietilamina (1 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) ao resíduo, seguido de extração com clorofórmio (50 ml x 1, 40 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0->-> 90:10-> 60:40-> 50:50-> 34:66-> 25:75-> 16:84-> 10:90-> 5:95-> 2:98-> 0:1.00) dando 255 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,31-7,21(5H, m), 4,35(1H, s), 3,81(2H, ddd, J=22,43, 11,64, 4,04 Hz), 3,62(2H, td, J=I 1,95, 2,37 Hz), 3,49(1H, t, J=Il,52 Hz), 3,37(1H, d, J=10,05 Hz), 2,91(1 H, t, J=8,33 Hz), 2,55-2,42(2H, m), 2,17(1H, t, J=5,88 Hz), 1,56-1,50(1H, m), 1,47(9H, s), 1,32(3H3 d, J=6,37 Hz).
MS(ESI); m/z: 347(M+H)+.
Exemplo de referência 166
(lS,6S)-l-t-Butoxicarbonilamino-4-oxa-8-biciclo[4,3,0]nonano
Uma solução de catalisador de 20 % de hidróxido de paládiocarbono (262 mg) foi adicionada a uma solução de (lS,6S)-l-tbutoxicarbonilamino-4-oxa-8-[(lR)-l-feniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (262 mg, 0,756 mmol) em etanol (7,56 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 450C durante 2,5 horas. Após a atmosfera ser substituída por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite, concentrada sob pressão reduzida, e secada sob pressão reduzida dando 183 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,33(1H, brs), 3,95(1H, dd, J=I 1,64, 4,29 Hz), 3,84(1H, dd, J=12,50, 4,66 Hz), 3,72(1H, q, J=7,03 Hz), 3,62-3,55(2H, m), 3,49(1H, t, J=I 1,64 Hz), 3,06(1H, dd, J=9,93, 7,97 Hz), 2,68-2,57(3H, m), 2,13-2,04(1H, m), 1,57(1H, td, J=12,93, 4,74 Hz), 1,45(9H, S).
MS(ESI); m/z: 243(M+H)+.
Exemplo 37
ácido 7-[(lS,6S)-l-amino-4-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]~ 1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 271
Trietilamina (0,165 ml, 1,18 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l[(lR,2S)-2-fhiorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-
carboxílico-BF2 quelato (142 mg, 0,393 mmol) foram adicionados a uma solução de (1 S,6S)-1 -t-butoxicarbonilamino-4-oxa-8-biciclo[4,3,0]nonano (142 mg, 0,421 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,787 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Uma solução mista de 20 etanoliágua = 4:1 (10 ml) e trietilamina (1 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml), água (30 ml), e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre 25 sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,975 ml, 3 volume/peso) a uma solução de 174 mg do resíduo resultante em diclorometano (3,25 ml) com 5 agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e destilou-se azeotropicamente ácido trifluoroacético com tolueno (x 3). Adicionou-se ácido clorídrico IN (25,0 ml) ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, e a mistura foi lavada com éter de dietila (50 ml x 5). 10 A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com 1 mol/1 de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 2,50 ml x 2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob 15 pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio/metanol = 10/1, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e dissolvido em etanol quente. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com agitação. Em seguida, a solução foi concentrada até que o etanol atingisse cerca de 10 ml, e agitada à 20 temperatura ambiente durante três horas. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e então lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 5 O0C de um dia para o outro dando 55,3 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,36(1H, d, J=3,68 Hz), 7,67(1H, d, J=14,46 Hz), 5,15-4,96(1H, m), 4,00(3H, ddd, J=20,71, 11,03, 4,53 Hz), 3,84-3,63(4H, m), 3,58(3H, s), 3,53(1H, t, J=8,58 Hz), 3,39(1H, d, J=9,31 Hz), 2,32-2,20(lH, m), 1,99-1,85(2H, m), 1,58-1,43(1H, m), 1,43- 1,27(1H, m).
Cale. analit. para C2IH23F2N3O5 0,25H20: C5 57,33; H, 5,38; N5 9,55. Encontrado: C, 57,55; H, 5,40; N, 9,47. MS(ESI); m/z: 436(M+H)+.
IR(ATR)u: 3052, 2927, 2869, 1727, 1614, 1594, 1508, 1446, 1428, 1363, 1322, 1110, 1078, 1043, 989, 948, 910, 809 cm'1.
Exemplo 38
ácido 7-[(lS,6S)-l-amino-4-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-8-ciano-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 carboxílico
Trietilamina (0,263 ml, 1,88 mmol) e etila 8-ciano-6,7- difluoro-1 - [(1 R,2 S)-2-fluorociclopropan-1-il]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxilato (211 mg, 0,627 mmol) foram adicionados a uma solução de (1 S,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-4-oxa-8-azabiciclo[4,3,OJnonano (151 mg, 0,628 mmol) em acetonitrila (1,25 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 60:40-> 50:50-> 34:66-> 25:75-> 16:84). Uma solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio (1,94 ml) foi adicionada a uma solução de o resíduo resultante em etanol
(2,42 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (40 ml x 1,30 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (45 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,38 ml, 3 volume/peso) a uma solução de 243 mg do resíduo resultante em 5 diclorometano (4,58 ml) com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se ácido clorídrico a pH 1 ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, e a mistura foi lavada com clorofórmio (40 ml x 3). A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com *■ 10 uma solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com 1 mol/1 de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 1,70 ml x 1, 50 ml x I). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi 15 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio/metanol = 10/1, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração (x 2). O resíduo obtido da camada orgânica e a camada aquosa foram purificados por meio de PTLC (camada inferior de clorofórmio/metanol/água = 7/3/1), respectivamente. Estes foram combinados e dissolvidos em 20 diclorometano (20 ml), e removeu-se azeotropicamente diclorometano com etanol (três vezes). Adicionou-se etanol (5 ml) ao resíduo resultante, e a mistura foi tratada com ultrassom e então resfriada. O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com etanol e éter de dietila, e secado sob pressão reduzida a 60°C dando 122 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,30(1H, d, J=3,92 Hz),
7,90(1H, d, J= 15,44 Hz), 5,19(1H, dd, J=63,24, 3,43 Hz), 4,06-3,97(5H, m), 3,81-3,74(3H, m), 3,58(1H, d, J=I0,30 Hz), 2,33-2,31(1H, m), 2,03-l,73(3H, m), l,61-l,49(lH,m).
Cale. analit. para C21H20F2N4O4 0,25H20: C, 58,00; H, 4,75; F, 8,74; N, 12,88. Encontrado: C, 58,07; H, 4,60; F, 8,70; N, 12,74 MS(ESI); m/z: 431(M+H)+.
IR(ATR)ü: 3081, 2960, 2873, 2211, 1725, 1629, 1446, 1400,
1307, 1261, 927, 912, 804 cm'1.
Exemplo 39
ácido 7-[( 1 S,6S)-l-amino-4-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-1 -[(lR,2S)-2- fluorociclopropil] -1,4-diidro- 8 -metil-4-oxoquinolina-3 -carboxílico Fórmula 273
Trietilamina (0,0737 ml, 0,528 mmol) e ácido 7-fluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,04-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-
carboxílico (49,0 mg, 0,175 mmol) foram adicionados a (lS,6S)-l-tbutoxicarbonilamino-4-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (42,2 mg, 0,176 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,352 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 75°C durante dois dias. Sulfóxido de dimetila (0,352 ml) e trietilamina (0,147 ml, 1,06 mmol) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 75°C durante quatro dias. Adicionou-se sulfóxido de dimetila (0,352 ml) e trietilamina (0,147 ml, 1,06 mmol) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 75°C durante dois dias. Ácido 7-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (24,6 mg, 0,0881 mmol) e trietilamina (0,147 ml, 1,06 mmol) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada durante cinco dias. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml) e então lavada com uma solução de ácido cítrico a 10 % (25 ml), água (25 ml), e uma solução saturada de hidróxido de sódio (25 ml). Adicionalmente, a camada orgânica foi extraída novamente da solução de lavagem de ácido cítrico a 10 % e a água de
Q lavagem com acetato de etila (40 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel 5 (clorofórmio imetanol = 100:0-> 99:l-> 98:2). Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,402 ml, 3 volume/peso) a uma solução de 67,5 mg do resíduo resultante em diclorometano (1,32 ml) com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido 10 trifluoroacético foi destilado azeotropicamente com tolueno (x 3). Adicionouse 6 mol/1 de ácido clorídrico ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, e a mistura foi lavada com clorofórmio (30 ml x 5). A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio sob resfriamento com gelo. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com 1 mol/1 15 de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 2) e clorofórmio/metanol = 10/1(50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (camada inferior de clorofórmio / metanol / água = 7/3/1) e concentrado sob pressão 20 reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol quente, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dissolvido em etanol quente (1 ml), tratado com ultrassom, e resfriado com água gelada. Em seguida, a calda foi lavada com éter de dietila (10 ml). Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, 25 os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração, lavados com etanol e éter de dietila, e então secados sob pressão reduzida a 60°C dando 12,4 mg do composto titular.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,41(1H, d, J=3,68 Hz), 8,00(1H, d, J=8,58 Hz), 7,09(1H, d, J=8,82 Hz), 5,16-4,96(1H, m), 4,10- 3,95(3H, m), 3,83-3,77(2Η, m), 3,66(1Η, d, J=9,80 Hz), 3,59(1Η, t, J=IO,91 Hz), 3,26(2Η, dd, J=15,32, 8,70 Hz), 2,45(3Η, s), 2,33-2,23(1Η, m), 2,02- 1,87(3Η, m), 1,68-1,57(1Η, m), 1,33-1,21(1Η, m).
Cale. analit. para C21H24FN3O4 1,5H20: C, 58,87; H, 6,35; N, 9,81. Encontrado: C, 58,97; H, 5,98; N, 9,40, MS(ESI); m/z: 402(M+H)+.
IR(ATR)ü: 2937, 2865, 1710, 1608, 1508, 1428, 1388, 1349, 1315, 1257, 794 cm'1.
Exemplo de referência 167
t-butil éster do ácido (3 S)-3-etoxicarbonilmetoximetil-5-oxo-l-[(IR)-I
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 274
t-Butil éster do ácido (3 S)-3-hidroximetil-5-oxo-l-[(IR)-Ifeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (2,0 g, 6,26 mmol) e acetato de bromoetila (2,09 g, 12,52 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (40 ml). Adicionou-se hidreto de sódio (0,33 g, 7,51 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (100 ml) à solução de reação a 0°C, seguido de extração com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (40 % acetato de etila/hexano) dando 1,74 g do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30(5H, m), 5,49(1H, q, 1=6,99 Hz), 4,21 (2Η, q, J=7,15 Hz), 4,08(2H, s), 3,68(2H, brs), 3,46(1H, d, J=IO,24 Hz), 3,31(1H, d, J=IO,24 Hz), 2,80(1H, d, J=17,07 Hz), 2,56(1H, d, J=17,07 Hz), 1,53(3H, d, J=7,32 Hz), 1,35(9H, s), 1,28(3H, t, J=7,19 Hz).
MS(EI)m/z: 406(M+H)+.
5 Exemplo de referência 168
t-butil éster do ácido {(lS)-3-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8- azabiciclo [4,3,0]non-5 -en-1 -il} carboxílico Fórmula 275
1-[(1 R)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico (9,31 g, 25,9 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (200 ml). Adicionou-se uma solução I M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofurano (64,7 ml) por gotejamento em uma atmosfera de nitrogênio a O0C, e a mistura foi agitada durante 1,5 hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (300 ml), seguido 15 de extração com acetato de etila (900 ml). A camada orgânica foi lavada com água (300 ml) e salmoura (100 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (200 ml). Adicionou-se boroidreto de sódio (1,27 g, 33,67 mmol) a O0C5 e a mistura foi agitada durante uma 20 hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (200 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de
t-Butil éster do ácido (3S)-3-etoxicarbonilmetoximetil-5-oxocoluna curta em sílica-gel (40 % de acetato de etila/hexano). O concentrado foi dissolvido em diclorometano (150 ml). Adicionou-se trietilamina (5,69 ml, 41,02 mmol), e cloreto de metanossulfonila (1,90 ml, 24,61 mmol) por gotejamento a -IO0C. Após agitação durante uma hora, adicionou-se uma 5 solução saturada de cloreto de amônio (200 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (150 ml). Adicionou-se DBU (12,24 ml, 10 82,03 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (150 ml), seguido de extração com acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi 15 evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (75 % acetato de etila/hexano) dando 3,28 g do composto titular como um sólido incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,29(5H, m), 6,60(1H, t, J=2,32 Hz), 5,57(1H, q, J=7,16 Hz), 4,50-4,45(2H, m), 4,24(1H, dd, J=I 8,55, 2,44 Hz), 3,26(1H, d, J=10,25 Hz), 3,21(1H, d, J=10,01 Hz), 3,13(1H, d, J=I0,01 Hz), 1,51(3H, d, J=7,08 Hz), 1,27(9H, s).
MS(EI)m/z: 344(M+H)+.
Exemplo de referência 169
t-butil éster do ácido {(lS,6S)-3-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletil]-8- azabiciclo [4,3 ,OJnonan-1 -il} carboxílico;
t-butil éster do ácido {(lS,6R)-3-oxa-7-oxo-8-[(lR)-l-feniletilJ-8- azabiciclo[4,3 ,OJnonan-1 -il} carboxílico Fórmula 276 azabiciclo[4,3,0]non-5-en-l-il}carboxílico (231 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano. adicionou-se 10 % de paládio-carbono (50 % úmido) (100 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio 5 durante quatro horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (20 % de acetato de etila/hexano-> 50 %) dando 187 mg do composto titular isômero
(1S,6S) como um sólido incolor e 44 mg do composto titular isômero (1S,6R) como um sólido incolor.
isômero (1S,6S):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,29-7,24(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,24 Hz), 4,41 (1H, d, J=I0,24 Hz), 4,10(1H, dd, J=I0,98, 4,39 Hz), 3,38- 3,33(2H, m), 3,17(1H, d, J=9,76 Hz), 3,08(1H, d, J=IO5OO Hz), 2,28-2,19(2H, m), 1,96-1,92(1H, m), 1,46(3H, d, J=7,32 Hz), 1,23(9H, s).
MS(EI)m/z: 346(M+H)+.
isômero (1S,6R):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,26(5H, m), 5,54(1H, q, J=7,07 Hz), 4,12(1H, d, J-11,71 Hz), 3582-3,77(lH, m), 3,39(1H, m), 3,29(1H5 d, J=I 1,71 Hz), 3,02(1H, t, J=4,63 Hz), 2,91(2H, dd, J=18,29, 10,24 Hz), 2,03-2,01(2H, m), 1,53(3H, d, J=7,07 Hz), 1,41(9H, s). MS(EI)m/z: 346(M+H)+.
t-butil éster do ácido [(lS,6S)-3-oxa-8-Benziloxicarbonil-8- azabiciclo[4,3 ,OJnonan-1 -il] carboxílico Fórmula 277 t-Butil éster do ácido [(lS,6S)-3-oxa-7-oxo-8-[(lR)-lfeniletil]-8-azabiciclo[4,3,<OJnonan- 1-il]carboxílico (3,36 g, 9,73 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml), e adicionou-se uma solução I M de um complexo de borano-tetraidrofurano em tetraidrofurano (48,63 ml), por 5 gotejamento, em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante três dias, adicionou-se etanol aquoso a 90 % (30 ml) e trietilamina (3 ml) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (100 ml), seguido de extração 10 com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (35 % de acetato de etila/hexano). O bruto resultante foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (18 ml).
Adicionou-se cloreto de benziloxicarbonila (3,40 g, 19,91 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante um dia. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (35 % acetato de etila/hexano) dando 2,39 g do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,24(5H, m), 5,14(2H, s),
3,88(1H, dd, J=20,63, 11,84 Hz), 3,77-3,54(6H, m), 3,48(1H, t, J=10,50 Hz), 3,41-3,33(1H, m), 2,81-2,70(1H, m), 1,93-1,80(1H, m), 1,44(9H, S).
MS(EI)m/z: 384(M+Na)+.
Exemplo de referência 171 t-butil éster do ácido {(lS,6R)-8-benziloxicarbonil-3-oxa-8- azabiciclo[4,3,OJnonan-1 -il} carboxílico Fórmula 278
t-Butil éster do ácido {(lS,6R)-3-oxa-7-oxo-8-[(lR)-lfeniletil]-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il} carboxílico (709 mg, 2,05 trianol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), e adicionou-se uma solução I M de um complexo de borano-tetraidrofurano em tetraidrofurano (10,26 ml), por gotejamento, em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante três dias, adicionou-se etanol aquoso a 90 % (30 ml) e trietilamina (3 ml) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (80 ml), seguido de extração com acetato de etila (240 ml). A camada orgânica foi lavada com água (80 ml) e salmoura (80 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (35 % acetato de etila/hexano). A fração resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 1, 2-dicloroetano (4 ml).
Adicionou-se cloreto de benziloxicarbonila (788 mg, 4,62 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante quatro dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (40 % acetato de etila/hexano) dando 435 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33-7,28(5H, m), 5,13(2H, d, J=3,42 Hz), 4,48(1H, dd, J=20,75, 10,50 Hz), 4,10-4,07(1H, m), 3,77(1H, dd, MS(EI); m/z: 384(M+Na)+.
5 Exemplo de referência 172
benzil éster do ácido [(lS,6R)-l-t-butoxicarbonilamino-3~oxa-8- azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]carboxílico Fórmula 279
t-Butil éster do ácido {(lS,6S)-8-benziloxicarbonil-3-oxa-8- azabiciclo[4,3,0]nonan-l-il}carboxílico (2,30 g, 6,94 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (10 ml), e a mistura foi agitada durante um dia. A solução de reação foi concentrada sob
(200 ml x 2). Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (40 ml). Adicionou-se 1,1-carbonilbis-lH-imidazol (1,55 g, 9,53 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, e a mistura foi 20 agitada durante uma hora e então borbulhado com gás de amônia à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila e água, e a mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel 25 (acetato de etila). O bruto resultante foi dissolvido em t-butanol (50 ml).
•O
■0
pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (100 ml), e a mistura foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com uma solução de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio Adicionou-se tetraacetato de chumbo (3,98 g, 8,97 mmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 80°C durante uma hora. Adicionou-se bicarbonato de sódio (3,52 g, 41,86 mmol) e acetato de etila à solução de reação, e a mistura foi filtrada através de Celite. Em seguida, o 5 filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (30 % de acetato de etila/hexano) dando 1,70 g do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,31(5H, m), 5,13(2H, s),
4,66(1H, d, J=7,57 Hz), 3,86-3,57(7H, m), 3,36(1H, dq, J=23,01, 5,45 Hz), 2,63-2,55(lH, m), 1,87-1,79(1H, m), 1,54-1,50(1H, m), 1,43(9H, s).
MS(EI)m/z: 399(M+Na)+.
Exemplo de referência 173 benzil éster do ácido {(lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-3-oxa-8- biciclo[4,3,0]nonan-8-il}carboxílico Fórmula 280
bm, Cta
t-Butil éster do ácido {(lS,6R)-8-benziloxicarbonil-3-oxa-8- biciclo[4,3,0]nonan-l-il}carboxílico (725 mg, 2,01 mmol) foi dissolvido em 20 diclorometano (20 ml). Adicionou-se ácido trifluoroacético (4 ml), e a mistura foi agitada durante 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (50 ml), e a mistura foi lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com uma solução de ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (50 ml 25 x 2). Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (20 ml). Adicionou-se trietilamina (406 mg, 4,01 mmol) e difenilfosforil azida (740 mg, 2,61 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a IlO0C durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se dioxano (20 ml) 5 e ácido clorídrico 6N (20 ml), e a mistura foi agitada a 5 0°C durante duas horas. Após concentração sob pressão reduzida e destilação azeotrópica com etanol, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (50 ml), seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 2). Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (2189 mg, 10,03 mmol) ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 5 0°C durante 1,5 hora. A solução de reação foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (60 % acetato de etila/hexano) dando 623 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,52-7,26(5H, m), 5,13(2H, s),
4,55(1H, dd, J=19,51, 11,22 Hz), 4,45(1H, d, J=IO,73 Hz), 4,25(1H, t, J=12,44 Hz), 4,13-4,08(1H, m), 3,70-3,62(lH, m), 3,36~3,34(1H, m), 3,16- 3,09(3H, m), 2,02-l,97(lH, m), 1,69-1,62(2H, m), 1,43(9H, s).
MS(EI)m/z: 399(M+Na)+.
Exemplo de referência 174
(IS ,6R)-1 -t-butoxicarbonilamino-3 -oxa-8-azabiciclo [4,3,0]nonano
Benzil éster do ácido [(lS,6R)-l-t-butoxicarbonilamino-3-oxa8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]carboxílico (401 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml). Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (50 % úmido) (200 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante 2,5 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 256 mg do composto titular como um sólido incolor.
Exemplo 40
ácido 7-[(lS,6R)-l-amino-3-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ?4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 282
oxabiciclo[4,3,0]nonano (252 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (8 ml). Adicionou-se ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2
quelato (450,6 mg, 1,25 mmol) e trietilamina (315,7 mg, 3,12 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 17 horas. Em seguida, etanol aquoso a 90 % (30 ml) e trietilamina (3 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante cinco horas. O solvente foi evaporado sob 20 pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (3 % de
MS(EI)m/z: 243(MH-H)+.
0
(1 S,6R)-8-Aza-1 -t-butoxicarbonilamino-3- metanol/clorofórmio). A fração resultante foi dissolvida em ácido clorídrico concentrado e lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada em pH 8 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi 5 secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com etanol e éter de dietila e secado sob pressão reduzida dando 302 mg do composto titular como cristais amarelos claros, p.f.: 132-134°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,41 (1H, s), 7,66(1H, d,
J= 14,63 Hz), 4,99(1H, d, J-63,90 Hz), 4,04-4,03(2H, m), 3,91-3,88(1H, m), 3,82(2H, t, J=I 1,22 Hz), 3,68-3,62(2H, m), 3,59(3H, s), 3,51(1H, d, J=I 1,95 Hz), 3,37(1H, d, J-10,98 Hz), 2,23-2,20(lH, m), 1,93-1,91(1H, m), 1,57- 1,47(3H, m).
Cale. analit. para C21H23F2N3O5 0,5H20 0,4CHC13: C, 55,42;
H, 5,30; N, 9,06; F, 8,19. Encontrado: C, 55,19; H, 5,19; N, 9,09; F, 8,32.
MS(EI)m/z: 436(M+H)+.
IR(ATR)D: 2943, 2887, 2845, 1720, 1622, 1516, 1452, 1346, 1323, 1275 cm-1.
Exemplo 41
ácido 7-[(l S,6R)-l-amino-3-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico Fórmula 283
(1 S,6R)-1 -t-Butoxicarbonilamino-3-oxa-8- azabiciclo[4,3,0]nonano (187 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (4 ml). Adicionou-se ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (316,5 mg, 0,92 mmol) e trietilamina (93,6 mg, 0,92 mmol), e a mistura foi agitada durante 14 dias. Em seguida, etanol aquoso a 90 % (18 ml) 5 e trietilamina (2 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após 10 filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de PTLC (5 % de metanol/clorofórmio), e a fração resultante foi dissolvida em ácido clorídrico concentrado e lavada com clorofórmio duas vezes. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a O0C e então ajustada em pH 7,9 com ácido 15 clorídrico, seguido de extração com 5 % metanol/clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e secados sob pressão reduzida dando 51 mg do composto titular como cristais incolores, p.f.: 158-160°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,44(1H, d, J=3,17 Hz),
7,67(1H, d, J=14,16 Hz), 5,01(1H, d, J=64,94 Hz), 4,16(1H, t, J=6,71 Hz), 4,07(1H, dt, J=9,93, 4,46 Hz), 4,01(1H, d, J=10,01 Hz), 3,95-3,92(lH, m), 3,85(1H, d, J=I 1,96 Hz), 3,62-3,54(lH, m), 3,47(1H, d, J=I 1,72 Hz), 3,17(1H, d, J=9,77 Hz), 3,06(1H, d, J=10,01 Hz), 2,48(3H, s), 2,20-2,15(1H, m), 1,89-1,82(1H, m), 1,65-1,60(2H, m), 1,26-1,19(1H, m).
Cale. analit. para C2IH23F2N3O4OJSH2O 0,25EtOH: C, 58,10;
H, 5,90; N, 9,45; F, 8,55. Encontrado: C, 58,35; H, 5,86; N, 9,19; F, 8,53.
MS(EI)m/z: 420(M+H)+.
IR(ATR) v: 3365, 2945, 2839, 1716, 1616, 1510, 1466, 1454, 1431, 1342, 1311, 1265, 1215 cm'1.
Exemplo de referência 175
(1 S,6S)-1 -t-butoxicarbonilamino-3-oxa-8-azabiciclo[4,3 ,OJnonano Fórmula 284
leNHBoe
H
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H
/'iNHEtoC
5
Benzil éster do ácido {(lS,6S)-l-t-butoxicarbonilamino-3-oxa
8-biciclo[4, 3,0]nonan-8-il}carboxílico (610 mg, 1,62 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml). Adicionou-se 10 % de paládio-carbono (50 % úmido) (200 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante três horas. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado 10 foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extração com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 362 mg do composto titular como um sólido incolor.
Exemplo 42
ácido 10-[(lS,6S)-l-amino-3-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-9-fluoro-2,3- diidro-3-metil-(S)-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazina-6-carboxílico Fórmula 285
(1 S,6S)-1 -t-Butoxicarbonilamino-3 -oxa-8- azabiciclo[4,3,0]nonano (147,7 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (2,5 ml). Adicionou-se 9,10-difluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-
MS(EI)m/z: 243(M+H)+.
O
**ΝΙβ«
.COW oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l, 4]benzoxazina-6-carboxílico-BF2 quelato (211,3 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (185,7 mg, 1,83 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas. Em seguida, etanol aquoso a 90 % (33 ml) e trietilamina (3 ml) foram adicionados à mistura de reação, que foi agitada a 5 80°C durante quatro horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 %, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de 10 coluna curta em sílica-gel (3 % de metanol/clorofórmio). A fração resultante foi dissolvida em ácido clorídrico concentrado e lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e 15 filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol-amônia aquosa, e a solução foi aquecida e agitada. Após vaporização de amônia, os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e secados sob pressão reduzida dando 180 mg do composto titular como cristais incolores.
p.f.: >300°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) Ò: 8,31(1H, s), 7,51(1H, d, J= 14,63 Hz), 4,58(1H, d, J=7,07 Hz), 4,45(1H, dd, J-11,34, 1,83 Hz), 4,27(1 H, d, J=I 1,22 Hz), 4,08(1H, dd, J=I 1,22, 3,66 Hz), 3,93(1H, d, J=10,49 Hz), 3,78(1H, dd, J=10,37, 3,05 Hz), 3,75-3,68(lH, m), 3,55(1H, d, J=I0,98 25 Hz), 3,49-3,43(2H, m), 3,29(1H, d, J=10,00 Hz), 2,04-2,01(lH, m), 1,81- 1,72(2H, m), 1,52(3H, d, J=6,59 Hz).
Cale. analit. para C20H22FN3O51,5SH20: C, 55,81; H, 5,85; N, 9,76; F, 4,41. Encontrado: C, 55,80; H, 5,89; N, 9,74; F, 4,34.
MS(EI)m/z: 404(M+H)+. IR(ATR)V. 3498, 3407, 3224, 3045, 2956, 2877, 1616, 1573, 1523, 1473, 1379, 1352, 1306, 1261 cm'1.
Exemplo 43
ácido 7-[(l S, 65)-l-amino-8-aza-3-oxabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l5 [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 286
(1 S,6S)-8-Aza-1 -t-butoxicarbomlamino-3- oxabiciclo[4,3,Ojnonano (108,8 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (4 ml). Adicionou-se ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 -carboxílico-BF2 quelato (210,7 mg, 0,58 mmol) e trietilamina (136,3 mg, 1,35 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas. Em seguida, adicionou-se etanol aquoso a 90 % (30 ml) e trietilamina (3 ml) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C durante cinco horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (3 % de metanol/clorofórmio). O bruto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada era pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de recristalização de etanol e secado sob pressão reduzida dando 121 mg do composto titular as cristais amarelos claros, p.f.: 190-192°C.
RMN 1H (400 MHz5 0,1N NaOD) 6: 8,36(1H, d, J=3,66 Hz), 7,65(1H, d, J= 14,40 Hz), 5,06(1H, dd, J=64,09, 3,54 Hz), 4,09(1 H, dd, J=I 1,35, 4,03 Hz), 4,02-3,95(2H, m), 3,67-3,51(8H, m), 3,24(1H, d, J=10,25 Hz), 2,14-2,11(1H, m), 1,88-1,71(2H, m), 1,54-1,48(1H, m), 1,36-1,32(1H, m).
Cale. analit. para C21H23F2N3O5 0,25H20: C, 57,33; H, 5,38; N, 9,55; F, 8,64. Encontrado: C, 57,28; H, 5,39; N, 9,27; F, 8,48.
MS(EI)m/z: 436(M+H)+.
IR(ATR)v: 3502, 3374, 3091, 2948, 2881, 2850, 1716, 1617, 1513, 1450, 1365, 1321, 1309, 1268, 1223 cm'1.
Exemplo 44
ácido 7-[(lS,6S)-l-amino-3-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-8-il]-6-fluoro-l[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(1 S,6S)-1 -t-Butoxicarbonilamino-3 -oxa-8- azabiciclo[4,3,0]nonano (184,7 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (4 ml). Adicionou-se ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico-BF2 quelato (289,4 mg, 0,84 mmol) e trietilamina (115,7 mg, 1,14 mmol), e a mistura foi agitada durante sete dias. Em seguida, adicionou-se etanol aquoso a 90 % (22 ml) e trietilamina (2 ml) à solução de reação, e a mistura foi agitada a 75°C durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 %, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna curta em sílica-gel (3 % de metanol/clorofórmio). A fração resultante foi dissolvida in ácido clorídrico concentrado e lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com hidróxido de sódio aquoso a 0°C e então ajustada em pH 7,5 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol-amônia aquosa, e a solução foi aquecida e agitada. Após vaporização de amônia, os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e secados sob pressão reduzida dando 94,7 mg do composto titular como cristais incolores.
p. f.: 159-161°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) Ô: 8,42(1H, s), 7,67(1H, d, J=I4,15 Hz), 5,03(1H, d, J=60,24 Hz), 4,10-4,08(2H, m), 3,96(1H, d, J=10,49 Hz), 3,82(1H, d, J=9,27 Hz), 3,68(1H, t, J=10,49 Hz), 3,61(1H, d, J=10,49 Hz), 3,49(1H, t, J=ll,10 Hz), 3,26(1H, t, J=8,17 Hz), 3,08(1H, d, J=9,51 Hz), 2,45(3H, s), 2,21-2,18(1 H, m), 1,84-1,57(3H, m), 1,23(1H, d, J=26,10 Hz).
Cale. analit. para C2IH23F2N3O41,25H20: C, 57,07; H, 5,82; N, 9,51; F, 8,60. Encontrado: C, 56,87; H, 5,99; N, 9,49; F, 8,43.
MS(EI)m/z: 420(M+H)+.
IR(ATR)v: 3518, 3251, 3059, 2935, 2885, 1720, 1614, 1540,
1508, 1441, 1387, 1358, 1325, 1306, 1273 cm'1.
Exemplo de referência 176
metanossulfonato de (5,6-diidro-4H-piran-2-il)metila Fórmula 288 Adicionou-se cloreto de netanossulfonila (17,9 ml, 232 mmol) por gotejamento a uma solução de (5,6-diidro-4H-piran-2-ilmetanol (25,51 g, 193 mmol) [ver Synlett, vol. 5, p.533(1997)] e trietilamina (40,4 ml, 290 mmol) em diclorometano (600 ml) sob resfriamento com gelo ao longo de 15 5 minutos. Após agitação à mesma temperatura durante duas horas, adicionouse trietilamina (18,8 ml, 135 mmol) e cloreto de metanossulfonila (7,5 ml, 97 mmol), e a mistura também foi adicionada durante 30 minutos. Adicionou-se água (300 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (1,5 I). A camada orgânica resultante foi lavada com água (300 ml) e 10 salmoura (300 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O bruto resultante composto titular foi usado na reação seguinte sem purificação.
Exemplo de referência 177 2-Azidometil-5,6-diidro-4H-pirano Fórmula 289
Adicionou-se água (35 ml) e azida de sódio (15,1 g, 232 mmol) a uma solução do metanossulfonato de (5,6-diidro-4H-piran-2- il)metila bruto (cerca de 193 mmol) em N,N-dimetilformamida(350 ml), e a 20 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se água (300 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (1,5 I). A camada orgânica resultante foi lavada com água (3 x 200 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida a cerca de 300 ml. O bruto resultante composto titular solução foi usado na reação seguinte sem purificação.
Exemplo de referência 178 2-Aminometil-5,6-diidro-4H-pirano Fórmula 290
Adicionou-se seqüencialmente tetraidrofurano (500 ml), água (50 ml), e trifenilfosfino (35,4 g, 135 mmol) ao 2-azidometil-5,6-diidro-4Hpirano bruto (cerca de 193 mmol), e a mistura foi aquecida com agitação em um banho de óleo a 60°C durante duas horas. Adicionou-se acetato de etila (1 10 1) à solução de reação, e a camada aquosa foi removida. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O bruto resultante composto titular foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Exemplo de referência 179 2-(Tritilamino)metil-5,6-diidro-4H-pirano Fórmula 291
Adicionou-se trietilamina (37,7 ml, 270 mmol) e cloreto de tritila (41,4 g, 149 mmol) seqüencialmente a uma solução do 2-aminometil
5,6-diidro-4H-pirano bruto (cerca de 193 mmol) em diclorometano (500 ml), 20 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 11 horas. A solução de reação foi diluída com diclorometano (500 ml), lavada com água (2 x 500 ml) e salmoura (500 ml), e então secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = 5:95-> 10:90) dando 22,2 g (quatro etapas, 32 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,16-7,49(15H, m), 4,81(1H, brs), 3,97(2H, t, J=5,l Hz), 2,66(2H, brs), 2,02-2,04(2H, m), 1,76-1,82(2H, 5 m).
Exemplo de referência 180
2-(Tritilamino)metil-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran-3 -ol Fórmula 292
Adicionou-se uma solução de um complexo de boranotetraidrofurano em tetraidrofurano (1 M, 187 ml, 187 mmol) por gotejamento a uma solução de 2-(tritilamino)metil-5,6-diidro-4H-piran(22,2 g, 62,4 mmol) em tetraidrofurano (180 ml) à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a solução de reação foi resfriada com gelo, e adicionou-se por gotejamento uma solução de hidróxido de sódio 3N (208 ml, 624 mmol) ao longo de 10 minutos. Subsequentemente, adicionou-se uma solução de peróxido de hidrogênio a 31 % (69 ml, 629 mmol) à mesma temperatura ao longo de 10 minutos, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi extraída com éter de dietila (2 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) e salmoura (300 ml), e então secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo foi suspenso em um solvente misto de diclorometano/hexano(l:l, 80 ml). O material insolúvel foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida dando 18,54 g (80 %) do composto titular como um sólido borrachoso amarelo claro.
RMN 1II (400 MHz, CDCl3) δ: 7,41-7,46(6H, m), 7,26- 7,33(6H, m), 7,18-7,23(3H, m), 3,81-3,84(1H, m), 3,73-3,76(lH, m), 3,60- 3,66(1H, m), 3,25-3,32(1Η, m), 3,05-3,10(1Η, m), 2,64(1Η, dd, J=I 1,6, 7,7 Hz), 2,35(1Η, dd, J=I 1,7, 4,9 Hz), 2,13-2,21(1Η, m), 1,83-1,86(1Η, m), 1,62- 1,68(1 Η, m), 1,38-1,48(1Η, m).
Exemplo de referência 181 5 2-(Tritilammo)metil-5,6-diidro-2H-piran-3(4H)-ona Fórmula 293
Uma solução de um complexo de trióxido de nitrogêniopiridina (23,7 g, 149 mmol) em sulfóxido de dimetila (150 ml) foi adicionada a uma solução de 2-(tritilamino)metil-3,4,5,6-tetraidro-2H-piran~3-ol (18,54 g, 49,6 mmol) e trietilamina (45 ml, 323 mmol) em sulfóxido de dimetila (150 ml) em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 horas. A solução de reação foi despejada em água gelada(l 1), seguido de extração com acetato de etila (2x1 I). Em seguida, as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 1 1) e salmoura (I I). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: hexano = 5:95-> 10:90-> 20:80) dando 9,56 g (52 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,44-7,47(6H, m), 7,15- 7,28(9H, m), 3,93-4,00(2H, m), 3,65-3,72(lH, m), 2,41-2,61(4H, m), 1,99- 2,20(2H, m).
Exemplo de referência 182 6-(Tritilamino)metil-7-oxa-l, 3-diazaspiro[4,5]decano-2,4-diona Fórmula 294 .NWr
Uma mistura de 2-(tritilamino)metil-5,6-diidro-2H-piran
3(4H)-ona (9,56 g, 25,7 mmol), cianeto de sódio (2,52 g, 51,4 mmol), cloreto de amônio (2,75 g, 51,4 mmol), amônio carbonato (10,18 g, 128,7 mmol), amônia aquosa concentrada (50 ml), e etanol (50 ml) foi agitada em uma 5 atmosfera de nitrogênio em um banho de óleo a 60°C durante 4,5 horas. Adicionou-se carbonato de amônio (10,18 g, 128,7 mmol), e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante mais 19,5 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (300 ml, 100 ml). Em seguida, as camadas orgânicas foram 10 combinadas e lavadas com água (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de amônio anidro e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 11,35 g (quantitativo) do composto titular como um amorfo incolor.
Exemplo de referência 183
ácido (2R*,3R*)-3-amino-2-(t-butoxicarbonilamino)metil-3,4,5,6-tetraidro2H-pirano-3-carboxílico Fórmula 295
diona (10,69 g, 24,2 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (50 ml) à
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,65(1H, s), 7,38-7,49(6H, m), 7,15-7,30(9H, m), 5,79(1H, s), 3,97(1H, dm,J= 13,2 Hz), 3,68(1H, dd, J=7,l, 5,1 Hz), 3,51(1H, dt, J=I 1,2, 4,4 Hz), 2,34(1H, dd, J=12,l, 5,0 Hz), 2,18- 2,23(1H, m), 2,05-2,14(1H, m), 1,81(1H, brd, J=13,4 Hz), 1,55-1,70(2H, m).
' M
6-(Tritilamino)metil-7-oxa-l,3-diazaspiro[4,5]decano-2,4- temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Adicionouse água (50 ml) à solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se água (200 ml) ao resíduo, e a mistura foi lavada com éter de dietila (2 x 100 ml).
5 Adicionou-se hidróxido de sódio (40 g, 1,0 mol) à solução
resultante (cerca de 250 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo em um banho de óleo a 13 0°C durante 16 horas. A solução de reação foi resfriada com gelo e, então, ajustada em pH 7,0 por meio de adição gradual de ácido clorídrico concentrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O 10 resíduo resultante foi suspenso em uma solução de hidróxido de sódio IN (75 ml) e 1,4-dioxano (150 ml). Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (52,8 g, 242 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante cinco dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi suspenso em uma solução de hidróxido de 15 sódio 1N(300 ml), e a mistura foi lavada com éter de diisopropila (3 x 300 ml). Adicionou-se gradualmente ácido clorídrico concentrado à camada aquosa resultante sob resfriamento com gelo para ajustar a camada aquosa a pH 7,0. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol (100 ml), e então removeu-se a maior parte do cloreto 20 de sódio por meio de filtração (duas vezes). Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de uma resina de troca de íon HP-20 (eluída com metanol) dando 1,21 g (três etapas, 18 %) do composto titular como um sólido castanho claro.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) 6: 3,99-4,03(lH, m), 3,69- 3,73(1H, m), 3,53(1H, t, J=12,0 Hz), 3,00-3,12(2H, m), 2,00-2,06(lH, m), 1,70-1,87(2H, m), 1,52-1,56(1H, m), 1,43(9H, s).
Exemplo de referência 184
ácido (2R*,3R*)-3-(benziloxicarbonilamino)-2-(t-butoxicarbonilamino)metil
3,4,5,6-tetraidro-2H-pirano-3 -carboxílico Fórmula 296
ODOH
.NHBoe
COOH
Adicionou-se N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (1,49 g,
5,98 mmol) a uma solução de ácido (2R*,3R*)-3-amino-2-(tbutoxicarbonilamino)metil-3,4,5,6-tetraidro-2H-pirano-3-carboxílico (1,09 g, 5 3,99 mmol) e trietilamina (1,11 ml, 7,96 mmol) em tetraidrofurano (10 ml)/água (10 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com ácido clorídrico IN (50 ml). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em 10 seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol: clorofórmio = 2:98-> 5:95) e então dissolvido em uma solução de hidróxido de sódio IN (50 ml) e lavado com éter de dietila (2 x 20 ml) para remover o álcool de benzila remanescente. A camada aquosa resultante foi ajustada em 15 pH de 1 a 2 com ácido clorídrico concentrado, seguido de extração com diclorometano (2 x 80 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, e filtradas. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 1,08 g (66 %) do composto titular como um sólido branco.
20
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,28(5H, m), 5,53(1H,
brs), 5,20-5,07(2H, m), 4,94(1H, brs), 3,99(1H, dd, J=IlsIs 4,5 Hz), 3,65(1H, m), 3,55-3,30(2H, m), 3,17(1H, m), 2,59(1H, m), 2,06(1H, m), 1,73(1H, m), 1,57-1,51(1H, m), l,43(9H,m).
MS(ESI); m/z: 309(M-Boc+2H)+.
Exemplo de referência 185
(lR*,6R*)-6-(benziloxicarbonilamino)-2-oxa-7-oxo-8- azabiciclo[4,3,0]nonano Fórmula 297
COCW
0
'0'
'NHCbz
. ^NHBec
Oi
Ácido
<±Jí -trans
(2R*,3R*)-3-(benziloxicarbonilamino)-2-(t
butoxicarbonilamino)metil-3,4,5,6-tetraidro-2H-pirano-3-carboxílico (1,08 g,
1,4-dioxano à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi destilado azeotropicamente com dioxano (duas vezes) dando 921 mg (quantitativo) de um resíduo.
diisopropiletilamina (1,75 ml, 10,0 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (25 ml). Adicionou-se cloreto de bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfinila (1,02 g, 4,01 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 18 horas. A solução de reação foi 15 diluída com clorofórmio (50 ml) e lavada seqüencialmente com ácido clorídrico IN (30 ml), água (30 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml), e salmoura (30 ml). A camada orgânica resultante foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O resíduo foi purificado por 20 meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (metanol: clorofórmio = 2:98- > 5:95) dando 834 mg (quantitativo) do composto titular como um sólido borrachoso castanho claro.
2,64 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio 4N em
10
691 mg (2,00 mmol) do resíduo resultante e N,N
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,23(5H, m), 5,60(1H, brs), 5,42(1H, brs), 5,12(2H, s), 4,06(1H, dd, J-11,7, 5,4 Hz), 3,67-3,55(2H, m), 3,43-3,38(lH, m), 3,33(1H, t, J-4,2 Hz), 2,76-2,68(lH, m), 1,94-1,82(1H,
m), 1,65-l,55(2H,m). MS(ESI); m/z: 291(M+H)+.
Exemplo de referência 186
(lR*,6R*)-8-benzil-6-(benziloxicarbonilamino)-2-oxa-7-oxo-8- azabiciclo [4,3,0]nonano Fórmula 298
(±)-trans ' ' (±J~traas
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 55 %, 111 mg, 2,54 mmol) a uma solução de (lR*,6R*)-6- (benziloxicarbonilamino)-2-oxa-7-oxo-8-azabiciclo[4,3,OJnonano (818 mg, cerca de 1,96 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. Em seguida, adicionou-se brometo de benzila (0,304 ml, 2,56 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução de reação foi despejada em uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml), seguido de extração com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml). Isto foi secado sobre sulfato de sódio anidro e filtrado, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila: clorofórmio = 50:50-> metanol: clorofórmio = l:99-> 2:98) dando 224 mg (0,59 mmol, três etapas, 30 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,16(5H, m), 5,38(1H, brs), 5,20-5,09(2H, m), 4,46(2H, s), 4,02(1H, dd, J=I 1,5, 5,7 Hz), 3,57- 3,50(2H, m), 3,23(1H, t, J=9,2 Hz), 3,13(1H, dd, J=9,2, 6,7 Hz), 2,75(1H, m),
1,94-1,84(1H, m), 1,68-1,61(1H, m), 1,56-1,53(1H, m),
MS(ESI); m/z: 381(M+H)+. Exemplo de referência 187
(IR*, 6R*)-6-amino-8-Benzil-2-oxa-7-oxo-8-azabiciclo[4,3, OJnonano Fórmula 299
N-Bn
(+) “tratis
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido, 80 5 mg) foi adicionado a uma solução de (lR*,6R*)-8-benzil-6- (benziloxicarbonilamino)-2-oxa-7-oxo~8-azabiciclo[4,3,OJnonano (220 mg, 0,58 mmol) em metanol (10 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 143 mg 10 (quantitativo) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,24(5H, m), 4,58(1H, d, J=15,l Hz), 4,38(1H, d, J-14,9 Hz), 4,09(1H, dd, J=I 1,6, 5,5 Hz), 3,58- 3,40(3H, m), 3,17(1H, dd, J=8,l, 6,1 Hz), 2,53(2H, brs), 2,15-2,04(2H, m), 1,79-1,72(1 H, m), 1,60-1,55(1H, m).
MS(ESI); m/z: 247(M+H)+.
Exemplo de referência 188
(lR*,6S*)-8-benzil-6-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxa-8- azabiciclo[4,3 ,OJnonano
Fórmula 300
O
N-Bi
Adicionou-se hidreto de lítio alumínio (65 mg, 1,71 mmol) a uma solução de (lR*,6R*)-6-amino-8-Benzil-2-oxa-7-oxo-8- azabiciclo[4,3,OJnonano (140 mg, 0,57 mmol) em tetraidrofurano (6 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi resfriada com gelo. Adicionou-se seqüencialmente água (0,06 ml), uma solução de hidróxido de sódio a 15 % 5 (0,06 ml), e água (0,18 ml) foram adicionados seqüencialmente cuidadosamente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante de um dia para o outro. Em seguida, adicionou-se sulfato de amônio anidro, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura resultante foi filtrada através de Celite, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (3 ml).
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (252 mg, 1,15 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi purificado por meio de PTLC (metanol:clorofórmio = 2:98) dando 50 mg (0,152 mmol, 15 duas etapas, 26 %) do composto titular como um sólido borrachoso transparente incolor.
RlvlN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,20(5H, m), 4,93(1H,
brs), 4,02(1H, dd, J=I 1,6, 5,2 Hz), 3,81(2H, s), 3,61-3,48(3H, m), 3,07(1H, t, J=8,0 Hz), 2,71-2,67(2H, m), 2,52(1H, m), 1,90-1,55(3H, m), 1,47(9H, s).
MS(ESI); m/z: 333(M+H)+.
Exemplo 45
ácido 7-[(lR*,6S*)-6-amino-2-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonan-3-il]-l
ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico
Fórmula 301
o
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (50 % úmido, 50
25 mg) foi adicionado a uma solução de (lR*,6S*)-8-benzil-6-(tbutoxicarbonilamino)-2-oxa-8-azabiciclo[4,3,Ojnonano (50 mg, 0,152 mmol) em metanol (10 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 1,5 hora. O catalisador foi removido por meio 5 de filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 45 mg de (1R*,6S*)-6-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonano.
Uma mistura do resultante (lR*,6S*)-6-(tbutoxicarbonilamino)-2-oxa-8-azabiciclo[4,3,0]nonano (45 mg), ácido 1- ciclopropil-6,7-difluoro-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico- 10 BF2 quelato (572 mg, 1,67 mmol), trietilamina (0,128 ml, 0,92 mmol) e sulfóxido de dimetila (0,5 ml) foi agitada em um banho de óleo a 40°C durante 19 horas. Em seguida, adicionou-se etanol (16 ml), água (4 ml), e trietilamina (2 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo em um banho de óleo a 110°C durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado 15 sob pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (20 ml) ao resíduo resultante, seguido de extração com acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml x 2) e salmoura (20 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido 20 clorídrico concentrado (10 ml) à temperatura ambiente. A solução ácida resultante foi transferida para um funil de separação e, depois, lavada com clorofórmio (5 x 30 ml, 3 x 50 ml). A camada aquosa foi ajustada em pH 12,0 com uma solução de hidróxido de sódio a 10 mol/1 sob resfriamento com gelo e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico. Em seguida, o solvente foi 25 evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol e filtrado, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi novamente suspenso em metanol e filtrado, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de PTLC (solvente da camada inferior de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1) e cristalizado adicionalmente usando-se éter de dietila e purificado dando 10 mg (16 %) do composto titular como um pó amarelo claro.
417,1695.
. 10 Exemplo 46
ácido (3S)-10-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonan-8-il]-9-fluoro-2,3- diidro-3 -(S)-metil-7-oxo-7H-pirido [ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico Fórmula 302
2,3-diidro-3 -metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílicoBF2 quelato (209 mg, 0,635 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-tbutoxicarbonilammo-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonano (160 mg, 0,666 mmol) em sulfóxido de dimetila (1,27 ml), e a mistura foi agitada a 35°C durante 16 horas. Uma solução mista de etanoliágua = 4:1 (10 ml) e trietilamina (1 ml) 20 foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (40 ml) ao resíduo, seguido de extração com acetato de etila (50 ml). A parte de interface foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água (40 ml) e 25 salmoura (40 ml), respectivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 8,78(1H, s), 7,79(1H, d, J=12,9 Hz), 4,20-3,60(5H, m), 3,58(3H, s), 3,50-3,40(3H, m), 2,02(2H, m), 1,80- 5 1,60(2H, m), 1,35-1,05(3H, m), 0,81(1H, m).
Cale. Anal. para C21H24FN3O5 0,25H20 0,25Et20: C, 59,99; H, 6,18; N, 9,54. Encontrado: C, 59,94; H, 5,94; N, 9,12, MS(EI)m/z: 417(M+).
HRMS(FAB)Calc. para C21H24FN3O5: 417,1700. Encontrado:
o
Trietilamina (0,266 ml, 1,91 mmol) e ácido (3S)-9,10-difluorofoi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol = 100:0-> 99,5:0,5-> 99:l-> 9B:2-> 96:4-> 92:8). O resíduo resultante (224 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1,5 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura 5 ambiente durante 15 minutos. Após lavagem com clorofórmio (25 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (80 ml x 3,60 ml x I). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado 10 foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (190 mg) foi dissolvido em etanol quente (cerca de 100 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração através um filtro de papel canelado. O solvente foi evaporado gradualmente por meio de aquecimento do filtrado com agitação. A solução foi concentrada a cerca de 10 a 20 ml e então agitada à temperatura ambiente 15 de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 60°C de um dia para o outro dando 120 mg do composto titular como cristais amarelos claros.
RMN 1H (O5INNaOD) Ô: 8,32(1H, s), 7,53(1H, d, J= 14,46 Hz), 4,61-4,59(1H, m), 4,48(1H, dd, J=I 1,52, 1,96 Hz), 4,32-4,30(2H, m), 3,85(1H, dd, J=10,54, 2,70 Hz), 3,49(1 H, d, J=9,80 Hz), 3,29(1H, d, J=10,30 Hz), 1,95-1,91(2H, m), 1,75(1H, dd, J=12,50, 8,58 Hz), 1,52(3H, d, J=6,86 Hz), 1,31-1,17(3H, m), 0,82 0,76(2H, m).
Cale. Anal. para C21H22FN3O4: C, 63,15; H, 5,55; F, 4,76; N,
10,52.
Encontrado: C, 62,94; H, 5,53; F, 4,62; N, 10,40.
MS(ESI)m/z: 400(M+H)+.
IR(ATR): 3370, 2933, 2877, 1708, 1618, 1523, 1463, 1444, 1396, 1353, 1311, 1274, 1228, 1145, 1085, 1045, 985, 970, 956, 860, 831, 800 cm'1.
Exemplo de referência 189
t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-oxo-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 303
em uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se cloreto de oxalila (3,45 ml, 39,5 mmol) e sulfóxido de dimetila (4,68 ml, 66,0 mmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de t10 butil éster do ácido (3S)-3-(3-hidróxi-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (4,58 g, 13,2 mmol) em diclorometano (31 ml), e a mistura foi agitada sob resfriamento durante uma hora. Adicionou-se trietilamina (11,1 ml, 79,5 mmol) sob resfriamento, e a mistura foi agitada sob resfriamento durante uma hora e então à temperatura ambiente durante uma 15 hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (100 ml) à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 1, 80 ml x
I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (120 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de 20 coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 60:40-> 50:50-> 40:60-> 34:66-> 25:75) dando 4,59 g do composto titular como cristais brancos.
Diclorometano (35 ml) foi resfriado com metanol gelado seco
RMN 1H (CDCl3) δ: 9,76(1H, s), 7,35-7,24(5H, m), 5,49(1H, q, J=7,19 Hz), 3,34(1H, d, J=10,05 Hz), 3,13(1H, d, J=10,05 Hz), 2,94(1H, d, J= 16,91 Hz), 2,44(2Η, dt, J=I 1,52, 4,72 Hz), 2,29(1Η, d, J=16,91 Hz), 2,12- 2,05(1Η, m), 1,99-1,91 (1Η, m), 1,52(3H, d, J=7,ll Hz), 1,32(9H, s).
MS(ESI)m/z: 346(M+H)+.
Exemplo de referência 190 5 t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-oxo-2-metileno-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 304
D, O
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (2,17 ml, 14,5 mmol) e sal de Eschenmoser (3,66 g, 19,8 mmol) foram adicionados a uma solução de tbutil éster do ácido (3S)-3-(3-oxo-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico em diclorometano (88,0 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, adicionou-se sal de Eschenmoser (1,22 g, 6,59 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (150 ml) à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio (100 ml x 1, 150 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 60:40-> 50:50 -> 34:66) dando 3,14 g do composto titular como cristais brancos.
RMN 1H (CDCl3) δ: 9,51(1H, s), 7,34-7,24(5H, m), 6,31(1H, s), 6,12(1H, s), 5,47(1H, q, J=7,08 Hz), 3,31(1H, d, J=10,50 Hz), 3,22(1H, d, J=10,25 Hz), 2,89(1H, d, J=17,09 Hz), 2,75-2,64(2H, m), 2,41(1H, d, J=17,09 Hz), 1,51(3H, d, J=7,08 Hz), 1,30( 9H, s).
MS(ESI)m/z: 358(M+H)+.
Exemplo de referência 191
t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-hidróxi-2-metileno-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3 -carboxílico Fórmula 305
O . OH
Adicionou-se etanol (43,9 ml) a boroidreto de sódio (644 mg,
17,0 mmol) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi resfriada com acetona gelada. Heptaidrato de cloreto de cério (6,55 g, 17,6 mmol) e t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-oxo-2-metileno-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-lfeniletil]pirrolidina-3-carboxílico (3,14 g, 6,55 mmol) foram adicionados sob resfriamento. A mistura foi agitada sob resfriamento durante uma hora, e então adicionou-se heptaidrato de cloreto de cério (1,64 g, 4,40 mmol) e boroidreto de sódio (166 mg, 4,39 mmol). A mistura foi agitada sob resfriamento durante 30 minutos e então resfriada com gelo. A solução saturada de cloreto de amônio (150 ml) foi adicionada à solução de reação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e etanol foi removido. A mistura foi extraída com acetato de etila (150 ml x 1, 100 ml x 1).A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml) e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após fíltração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 90:10-> 66:34-> 50:50-> 34:66-
> 25:75-> 17:83 -> 5:95) dando 2,83 g do composto titular.
RMN 1H (CDCl3) 6: 7,35-7,23(5H, m), 5,49(1H, q, J—7,11 Hz), 5,15(1H, d, J=I,23 Hz), 4,87(1Η, d, J= 1,23 Hz), 3,98(2Η, d, J=6,37 Hz), 3,33(1H, d, J=IO,30 Hz), 3,22(1H, d, J=IO,30 Hz), 2,94(1H, d, J=17,16 Hz), 2,62(1H, d, J= 14,95 Hz), 2,46(1H, d, J=15,44 Hz), 2,44(1H, d, J=17,16 Hz), 1,72(1H, t, J=6,25 Hz), 1,52(3H, d, J-7,11 Hz), 1,32(9H, s).
MS(ESI)m/z: 360(M+H)+.
Exemplo de referência 192
t-butil éster do ácido (3S)-3-(3-bromo-2-metileno-l-propil)-5-oxo-l-[(lR)-l
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 306
OH
Tetrabrometo de carbono (3,24 g, 9,77 mmol) e trifenilfosfmo
(2,57 g, 9,80 mmol) foram adicionados a uma solução de t-butil éster do ácido (3 S)-3-(3-hidróxi-2-metileno- l-propil)-5-oxo-1 - [(I R)-1 -feniletil]pirrolidina3-carboxílico em diclorometano (113 ml) sob resfriamento com água gelada em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob resfriamento com 15 água gelada durante 15 minutos e então concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente.
O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 80:20 —75,25“^ 66#34^ ds-rido 3^22 2, do composto tituls.r como cnstüis brancos.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,34-7,22(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,19 Hz), 5,26(1H, s), 4,89(1H, s), 3,88(2H, s), 3,36(1H, d, J=10,05 Hz), 3,21(1H, d, J=10,30 Hz), 2,99(1H, d, J=16,91 Hz), 2,72(1H, d, J=15,44 Hz), 2,57(1H, d, J= 15,44 Hz), 2,44(1H, d, J=16,91 Hz), 1,51(3H, d, J=7,35 Hz), 1,30(9H, S). MS(ESI)m/z: 422(M+).
Exemplo de referência 193
t-butil éster do ácido [(lS,5S)-7-metileno-4-oxo-3-[(lR)-l-fenila etil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-1 -iljcarboxílico Fórmula 307
(9,15 ml, 9,15 mmol) foi adicionado a uma solução de t-butil éster do ácido (3 S)-3-(3-bromo-2-metileno- l-propil)-5-oxo-1 -[(IR)- l-feniletil]pirrolidina-3- carboxílico (3,22 g, 7,62 mmol) em tetraidrofurano (76,2 ml) sob resfriamento 10 com acetona gelada em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % (120 ml) à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila (100 ml x
2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão 15 reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 83:17-> 80:20-> 75:25) dando 2,47 g do composto titular como cristais brancos.
Uma solução I M de hexametildisilazida de lítio em THF
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,34-7,23(5H, m), 5,46(1H, q, J=7,ll
Hz), 4,88(2H, d, J=I,72 Hz), 3,31(1H, d, J=10,30 Hz), 3,13(2H, t, J=6,37 Hz), 3,08(2H, d, J=10,30 Hz), 2,89(1H, d, J=I5,69 Hz), 2,72(2H, d, J=6,13 Hz), 2,30(1H, d, J= 15,93 Hz), 1,47(3H, d, J=7,ll Hz), 1,35(9H, s).
MS(ESI)m/z: 342(M+H)+.
Exemplo de referência 194
ácido [(lS,5S)-7-metileno-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo [3,3 ,OJoctan-1 -iljcarboxílico Fórmula 308
Adicionou-se ácido trifluoroacético (26,0 ml) a uma solução de [(lS,5S)-7-metileno-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3-aza-biciclo[3,3,0]octan-liljcarboxílico (2,47 g, 8,66 mmol) em diclorometano (26,0 ml) com agitação sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido trifluoroacético foi destilado azeotropicamente com tolueno (x 3). Adicionou-se solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio (15,0 ml) ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, e a mistura foi lavada com éter de dietila (60 ml x 2). A camada aquosa foi acidificada com 6 mol/1 ácido clorídrico (4 ml) sob resfriamento com gelo, seguido de extração com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2,15 g do composto titular como cristais brancos.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,36-7,24(5H, m), 5,48(1H, q, J=7,03 Hz), 4,93(2H, s), 3,40(1H, d, J=10,30 Hz), 3,27(1H, dd, J=7,48, 4,78 Hz), 3,16(1H, d, J=10,54 Hz), 3,02(1H, d, J—15,93 Hz), 2,77(2H, d, J=5,39 Hz), 2,38(1H, d, J=15,93 Hz), 1,50(3H, d, J-7,11 Hz).
MS(ESI)m/z: 342(M+H)+.
Exemplo de referência 195
(1 S,5 S)-1 -amino-7-metileno-4-oxo-3-[(lR)-1 -feniletil]-3- azabiciclo [3,3,0] octana Fórmula 309
Trietilamina (0,489 ml, 3,50 mmol) e difenilfosforil azida (0,491 ml, 2,28 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido [(lS,5S)-7- metileno-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-il]carboxílico 5 (500 mg, 1,75 mmol) em tolueno (8,75 ml) em uma atmosfera de nitrogênio com agitação sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então a IOO0C durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e trietilamina foi removida azeotropicamente com tolueno (x 3). 1,4-Dioxano (4,37 ml) e 6 mol/1 ácido 10 clorídrico (4,37 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada a 5 0°C durante uma hora. A solução de reação foi diluída com água (18,0 ml) e lavada com éter de dietila (60 ml x 2). A camada aquosa foi tomada alcalina com uma solução a 1 mol/1 de hidróxido de sódio, seguido de extração com clorofórmio (80 ml x 1,70 ml x I). A camada orgânica foi 15 lavada com água (80 ml) e salmoura (80 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 238 mg do composto titular.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,38-7,24(5H, m), 5,53(1H, q, J=7,ll Hz), 4,92(2H, brs), 3,25(1H, d, J=10,05 Hz), 2,79-2,73(3H, m), 2,58(1H, dd, J=9,44, 4,04 Hz), 2,40(2H, dd, J=35,17, 15,57 Hz), 1,48(3H, d, J=7,ll Hz). MS(ESI)m/z: 257(M+H)+.
Exemplo de referência 196
(1 S,5R)-1 -amino-7-metileno-3-[( IR)- l-feniletil]-3-azabiciclo[3,3 ,Ojoctana Fórmula 310 Uma solução a 65 % de hidreto de sódio bis(2-
metoxietóxi)alumínio em tolueno (0,539 ml, 1,79 mmol) foi adicionada a uma solução de (1 S,5S)-l-amino-7-metileno-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletilJ-3- azabiciclo[3,3,OJoctana (115 mg, 0,449 mmol) em tolueno (2,24 ml), e a
durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução a 5 mol/1 de hidróxido de sódio (15,0 ml) à solução de reação com agitação sob resfriamento com gelo, seguido de extração com tolueno (30 ml x 1, 20 ml x I). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após 10 filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 106 mg do composto titular.
adicionado a uma solução de (lS,5R)-l-amino-7-metileno-3-[(lR)-l
mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e a 80°C
RMN 1H (CDCl3) 6: 7,38-7,19(5H, m), 4,80-4,78(2H, m), 3,14
m), 1,31 (3H, d, J=6,62 Hz).
MS(ESI)m/z: 243(M+H)+.
Exemplo de referência 197
(1 S,5R)-1 -t-butoxicarbonilamino-7-metileno-3 - [(IR)-1 -feniletilJ-3 azabiciclo [3,3,0] octana
Fórmula 311
Dicarbonato de di-t-butila (191 mg, 0,875 mmol) foi feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octana (106 mg, 0,437 mmol) em diclorometano (2,18 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de 5 cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 88:12-> 84:16-> 80:20-> 75:25) dando 203 mg do composto titular como um óleo transparente.
Exemplo de referência 198
(1 S,5R)-3 -benziloxicarbonil-1 -t-butoxicarbonilamino-7-metileno-3 azabiciclo[3,3,0]octana Fórmula 312
adicionado a uma solução do resíduo contendo (lS,5R)-l-tbutoxicarbonilamino-7-metileno-3-[(lR)-l-feniletil]-3- 20 azabiciclo[3,3,0]octana (200 mg, equivalente a 0,437 mmol) em diclorometano (1,94 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e a 40°C durante quatro horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:
acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 87:13-> 86:14-> 83:17-> 80:20-> 75:25) dando 95,1 mg do composto titular como um óleo transparente.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,29-7,22(5H, m), 4,86(1H, brs), 4,79(2H, d, J=7,84 Hz), 3,16(1H, q, J=6,45 Hz), 2,92(1H, d, J=9,07 Hz), 2,76(4H, t, J=8,58 Hz), 2,67-2,57(4H, m), 2,40(2H, d, J=9,56 Hz), 2,08-l,99(2H, tn),
1,43(9H, s), 1,31(3H, d, J=6,62 Hz).
MS(ESI)m/z: 343(M+H)+.
Cloroformiato de benzila (0,250 ml, 1,75 mmol) foi RMN 1H (CDCl3) δ: 7,36-7,30(7Η, m), 5,12(2Η, s), 4,92(2Η, d, J=8,82 Hz), 4,67(1Η, brs), 3,74-3,72(2Η, m), 3,56(1Η, d, J=I 1,77 Hz), 3,27-3,24(1Η, m), 2,72-2,68(4Η, m), 2,19-2,17(1Η, m), 1,43(9Η, s).
MS(ESI)m/z: 373(Μ+Η)+.
Exemplo de referência 199
(1 S,5R)-3-Benziloxicarbonil- l-t-butoxicarbonilaminospiro(3- azabiciclo[3,3,0]octana-7,1 '-ciclopropano)
Fórmula 313
Ôbí ■ Cta
N-Metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidiiia (mistura a 50 % com água, 6 g) foi adicionado a uma solução de duas camadas de solução de hidróxido de potássio a 40 % (18 ml) e éter de dietila (60 ml) em um sistema aberto sob resfriamento com água para preparar uma solução de diazometano em éter de dietila. Adicionou-se acetato de paládio (5,26 mg, 0,0234 mmol) a (1 S,5R)-3 -Benziloxicarbonil-1 -t-butoxicarbonilamino-7-metileno-3- azabiciclo[3,3,OJoctana (175 mg, 0,469 mmol) em éter de dietila (4,69 ml) em um sistema aberto sob resfriamento com gelo. A solução de diazometano em éter de dietila previamente preparada (20 ml) foi adicionada lentamente a esta solução sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Após filtração através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:0-> 95:5-> 90:10-> 88:12-> 87:13-> 86:14-> 85:15-> 83:17-> 80:20-> 75:25) dando 138 mg do composto titular como um óleo transparente.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,38-7,28(5H, m), 5,13(2H, s), 4,80(1H, d, J=9,31 Hz), 3,77-3,72(3H, m), 3,37-3,35(lH, m), 2,66(1H, s), 2,05- 1,97(3H, m), 1,60(1H, s), 1,43(10H, s), 0,47 0,46(4H, m). MS(ESI)m/z: 387(Mn-H)+.
Exemplo de referência 200
(1 S,5R)-1 -t-Butoxicarbonilaminospiro(3-azabiciclo[3,3,0]octana-7,1 ciclopropano)
Fórmula 314
em peso) foi adicionado a uma solução de (lS,5R)-3-benziloxicarbonil-l-tbutoxicarbomlaminospiro(3-azabiciclo[3,3,0]octana-7,r~ciclopropano) (152 mg, 0,393 mmol) em metanol (3,93 ml) em uma atmosfera de nitrogênio.
temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a atmosfera ser substituída
sob pressão reduzida dando 97,9 mg do composto titular como um óleo transparente.
Exemplo 47
ácido 7-[(lS,5R)-l-aminospirop-azabiciclo[3,3,0]octana-7,l'-ciclopropano)-3- il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropan-l-il]-8-metóxi-4-oxo-l,4- diidroquinolina-3 -carboxílico Fórmula 315
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (45,6 mg, 30 %
Após a atmosfera ser substituída por hidrogênio, a mistura foi agitada à
por nitrogênio, a solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada
15
MS(ESI)m/z: 253(M+H)+.
Q
O
COOBFa
Trietilamina (0,162 ml, 0,388 mmol) e ácido l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropan-l-il]-6,7-difluoro-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3- Carboxilico-BF2 quelato (140 mg, 0,388 mmol) foram adicionados a uma solução de (1 S,5R)-1 -t-butoxicarbonilaminospiro(3-azabiciclo[3,3,0]octana7,l'-ciclopropano) (97,9 mg, 0,388 mmol) em sulfóxido de dimetila (0,776 ml), e a mistura foi agitada a 35°C durante 14 horas. Uma solução mista de 5 etanol: água = 4:1 (10,0 ml) e trietilamina (1,0 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com uma solução de ácido cítrico a 10 % (30 ml), água (30 ml), e salmoura (30 ml). A camada orgânica 10 foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol = 100:0-
> 99:l-> 98:2). O resíduo resultante (165 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1,0 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi 15 agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após lavagem com clorofórmio (25 ml x 3), a camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (80 ml x 5) e clorofórmio/metanol = 10/1(60 ml x I). A camada orgânica foi secada sobre 20 sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol quente (20 ml), e o material insolúvel foi removido por meio de filtração através de um papel filtrante canelado. O solvente foi evaporado gradualmente por meio de aquecimento do filtrado com agitação. A solução foi concentrada a cerca de 5 25 ml e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 50°C de um dia para o outro dando 86,0 mg do composto titular como cristais amarelos claros. RMN 1H (O5INNaOD) δ: 8,46(1Η, s), 7,70(1Η, d, J=U,15 Hz), 5,06-5,04(1Η, m), 4,09-4,04(1Η, m), 3,92-3,86(1Η, m), 3,70-3,68(4Η, m), 3,58(1Η, d, J=IO,73 Hz), 3,53-3,49(1Η, m), 2,54-2,46(1Η, tn), 2,15- 2,09(1 Η, tn), 1,86-1,76(2Η, m), 1,67-1,46(3Η, m), 0,57 0,45(4Η, m).
Cale. Anal. para C23H25F2N3O4 0,5Η20: C, 60,79; Η, 5,77; F,
8,36; Ν, 9,25.
Encontrado: C, 60,82; Η, 5,73; F, 8,17; Ν, 9,23,
MS(ESI)m/z: 446(M+H)+.
IR(ATR): 2931, 2850, 1725, 1616, 1508, 1434, 1342, 1315, 1270, 1209, 1186, 1120, 1052, 1014, 987, 927, 881, 850, 806, 746 cm'1.
Exemplo 48
ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-l-ciclopropil-6,8- difluoro-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 -carboxílico Fórmula 316
úmido, 72,6 mg) foi adicionado a uma solução de (+)-(lS,5R)-3- benziloxicarbonil-1 -t-butoxicarbonilamino-3 -azabiciclo [3,3,0] octana (3 63 mg, 1,01 mmol) em metanol (10,1 ml), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em um balão de borracha à temperatura ambiente durante 45 minutos. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando 229 mg de um resíduo contendo (1 S,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-3-azabiciclo[3,3,0]octana como um sólido borrachoso transparente incolor.
Trietilamina (0,423 ml, 3,03 mmol) e ácido 1-ciclopropil
6,7,8-triíluoro-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (272 mg, 0,960 mmol) foram adicionados a uma solução do resíduo contendo (1 S,5R)
O
o
Um catalisador de 10 % de paládio-carbono (M, cerca de 50 % 1-t-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,3,Ojoctana obtida acima (229 mg) em acetonitrila (3,84 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida em refluxo durante seis horas. A solução de reação foi resfriada com gelo, e, então, os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e 5 lavados com acetonitrila e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 50°C de um dia para o outro. O resíduo resultante (410 mg) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (3 ml) sob resfriamento com gelo, e então a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após lavagem com clorofórmio (40 ml x 3), a camada aquosa foi 10 ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio (80 ml x 2) e clorofórmio/metanol = 10/1 (100 ml x 6). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se etanol 15 quente (150 ml) e 28 % de amônia aquosa (de 3 a 5 ml) ao resíduo, e o material insolúvel foi removido por meio de filtração através um papel filtrante canelado. O solvente foi evaporado gradualmente enquanto se agitava com agitação. Amônia foi removida azeotropicamente com etanol várias vezes. A solução foi concentrada a cerca de 10 ml e depois agitada à 20 temperatura ambiente durante quatro horas. Os cristais precipitados foram recolhidos por meio de filtração e lavados com etanol e éter de dietila. Os cristais foram secados sob pressão reduzida a 450C de um dia para o outro dando 289 mg do composto titular as cristais amarelos claros.
RMN 1H (O5INNaOD) δ: 8,44(1H, s), 7,62(1H, d, J-13,73 Hz), 3,97-3,86(2H, m), 3,59(1H, d, J=IO,30 Hz), 3,49(1H, d, J=10,30 Hz), 3,32(1H, d, J=5,64 Hz), 2,31-2,26(1H, m), 2,02(1H, dt, J=20,43, 7,48 Hz),
1,90-1,84(1H, m), 1,81-1,74(2H, m), 1,70-1,63(1H, m), 1,51-1,48(1H, m), 1,19(2H, t, J=7,ll Hz), 1,07(2H, s).
Cale. Anal. para C20H21F2N3O3 0,75H20: C, 59,62; H, 5,63; F, 9,43; Ν, 10,43,
Encontrado: C, 59,69; Η, 5,58; F, 9,31; Ν, 10,35.
MS(ESI)m/z: 390(M+H)+.
IR(ATR): 2956, 1612, 1573, 1542, 1508, 1459, 1402, 1351,
1317, 1274, 1201, 1166, 1106, 1031,979, 817, 732 cm'1. Exemplo de referência 201
(3 S,4S)-3-alil-4-(t-butildimetilsililóxi)metil-2-oxo-1 - [(IR)-1
feniletiljpirrolidina
Fórmula 317
feniletiljpirrolidina (333,5 g, 1,00 mol) e brometo de alila (90,9 ml, 1,05 mol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (1,10 I). Hexametildisilazida de lítio (solução 1,0 M em tetraidrofurano) (1,10 1, 1,10 mol) foi adicionada por gotejamento a -15°C, e a mistura foi agitada a -5°C durante uma hora. A 15 solução de reação foi extraída com uma solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:l-> 2:1) dando 327 g do 20 composto titular como um xarope incolor.
JPM13SS8ÍA ílllfl
10
(4S)-4-(t-Butildimetilsililóxi)metil-2-oxo-l-[( IR)-1
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,42-7,32(5H, m), 5,93-
5,80(1H, m), 5,57(1H, q, J=7,l Hz), 5,22-5,12(2H, m), 3,56(1H, dd, J=10,0,
4.9 Hz), 3,48-3,43(lH, m), 3,34(1H, dd, J=10,3, 8,1 Hz), 2,82(1 H, dd, J=9,8,
5.9 Hz), 2,65-2,57(lH, m), 2,48-2,40(2H, m), 2,32-2,24(lH, m), 1,59(3H, d, J=7,6 Hz), 0,86(9H, s), 0,00(6H, s).
Exemplo de referência 202
(3 S,4S)-3-alil-4-(t-butildimetilsililóxi)metil-1 - [(IR)-1 -fenila etiljpirrolidina Fórmula 318
Uma solução a 65 % de Red-Al™ em tolueno (788 ml, 2,63
mol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de (3S,4S)-3~alil-4-(tbutildimetilsililóxi)metil-2-oxo-l-[(IR)-I-feniletiljpirrolidina (327 g, 875 mmol) em tolueno (1500 ml) em uma atmosfera de nitrogênio ao longo de uma hora. A solução de reação foi agitada a 45°C durante cinco horas e então 10 resfriada a O0C, e adicionou-se solução a 20 % de (+)-tartarato de sódio tetraidrato de potássio solução (2,00 I). A solução de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila e salmoura, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante 15 foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 20:l-> 4:1) dando 213 g do composto titular como um xarope incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,29-7,10(5H, m), 5,73- 5,63(1H, m), 4,97-4,87(2H, m), 3,49(2H, d, J=6,8 Hz), 3,09(1H, q, J=6,6 Hz), 2,57-2,49(2H, m), 2,39(1H, t, J=8,5 Hz), 2,20-2,13(1H, m), 2,09-2,00(2H, m),
1,91-1,83(1H, m), 1,78-1,68(1H, m), 1,28(3H, d, J=6,6 Hz), 0,85(9H, s), 0,27(6H, d, J=1,0 Hz).
Exemplo de referência 203
(3S,4S)-3-alil-l-benziloxicarbonil-4-hidroximetilpirrolidina Fórmula 319 r~m
(3 S,4S)-3-alil-4-(t-butildimetilsililóxi)metil- 1-[(1R)-1
feniletil]pirrolidina(213 g, 592 mmol) foi dissolvido em diclorometano (420 ml). Cloroformiato de benzila (169,2 ml, 1,19 mol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura foi agitada a 55°C durante 10 horas e, então, à
mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução de reação foi extraída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, 10 secada sobre sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:1-> 1:1) dando 140 g do composto titular como um óleo amarelo claro.
m), 2,32-2,26(lH, m), 2,14-2,03(3H, m).
Exemplo de referência 204
t-butil éster do ácido (3S,4S)-4-alil-l-benziloxicarbonilpirrolidina-3- carboxílico Fórmula 320
temperatura ambiente durante 14 horas. Adicionou-se ainda uma solução I M de ácido clorídrico em etanol (250 ml, 250 mmol) à solução de reação, e a
RMN 1H (400 iMIIz, CDCl3) δ: 7,38-7,25(5H, m), 5,75(1H, brs), 5,13-5,02(4H, m), 3,76-3,54(4H, m), 3,31-3,23(1H, m), 3,15-3,07(1H,
Dicloreto de oxalila (48,0 ml, 559 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1000 ml). Adicionou-se sulfóxido de dimetila (39,7 ml, 559 mmol) por gotejamento a -70°C, e a mistura foi agitada durante 15 horas. Adicionou-se uma solução de (3S,4S)-3-alil-l-Benziloxicarbonil-4- hidroximetilpirrolidina (140 g, 508 mmol) em diclorometano (400 ml) por 5 gotejamento à solução de reação, e a mistura foi agitada durante 50 minutos. Adicionou-se trietilamina (354 ml, 2,54 mol) por gotejamento à solução de reação, e então a mistura foi agitada a -IO0C durante 10 minutos. A solução de reação foi extraída com água e diclorometano. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de amônio anidro, e 10 concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em uma solução mista de álcool de t-butila (250 ml) e tetraidrofurano (750 ml). Adicionou-se 2-metil-2- buteno(538 ml, 5,08 mol) e,então, adicionou-se uma suspensão de clorito de sódio (60,3 g, 533 mmol) e diidrogenodiidrato de sódio (238 g, 1,52 mol) em 15 água (250 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução de ácido clorídrico IN, seguido de extração com éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 5 % de tiossulfato de sódio e salmoura, e então secada sobre sulfato de amônio anidro 20 e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1000 ml). Adicionou-se Ν,Ν'-diisopropil-O-t-butilisouréia (509 g, 2,54 mol) por gotejamento, e a mistura foi agitada a 50°C durante quatro horas e, então, à temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido precipitado foi removido por 25 filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 10:l-> 4:1) dando 126 g do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,31(5H, m), 5,81- 5,65(1H, m), 5,14-5,07(2Η, m), 5,06-5,00(2Η, m), 3,77-3,63(2Η, m), 3,58- 3,49(1 Η, m), 3,13-3,01(1Η, m), 2,71-2,59(1Η, m), 2,48(1Η, brs), 2,36- 2,26(1Η, m), 2,16-2,04(1Η, m), 1,45(9Η, s).
Exemplo de referência 205
t-butil éster do ácido (3S,4R)-l-benziloxicarboml-4-(l-formilvinil)pirrolidina3-carboxílico Fórmula 321
%. . . ’ OHO
OODtEPU
t-Butil éster do ácido (3S,4S)-4-alil-lbenziloxicarbonilpirrolidina-3-carboxílico (70,0 g, 203 mmol) foi dissolvido 10 em uma solução mista de tetraidrofurano (350 ml) e água (350 ml). Adicionou-se em seqüência metaperiodato de sódio (86,7 g, 406 mmol) e tetróxido de ósmio (uma quantidade catalítica), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se uma solução a 10 % de bissulfíto de sódio à solução de reação, seguido de extração com 15 diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então secada sobre sulfato de amônio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (700 ml). Adicionou-se iodeto de N,N-dimetilmetilenoamônio (56,3 g, 305 mmol) e
l,8-diazabiciclo[5,4,OJundeceno (33,4 ml, 223 mmol) por gotejamento, e a 20 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 59 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e então secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de 25 coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 24:l-> 4:1) dando 56,7 g do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 9,55(1H, d, J=5,l Hz), 7,40- 7,28(5H, m), 6,38(1H, d, J=2,0 Hz), 6,15(1H, d, J=3,2 Hz), 5,13(2H, d, J=4,l Hz), 3,89-3,74(2H, m), 3,60(1H, t, J=9,6 Hz), 3,49-3,41(lH, m), 3,29(1H, dt, J=30,0, 9,7 Hz), 3,15-3,07(1H, m), 1,41(9H, s).
Exemplo de referência 206
t-butil éster do ácido (3S,4R)-l-benziloxicarbonil-4-[l
(hidroximetil)vinil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 322
HO
Heptaidrato de cloreto de cério (ΙΠ) (57,0 g, 153 mmol) foi
dissolvido em etanol (700 ml). Adicionou-se boroidreto de sódio (5,79 g, 153 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução de t-butil éster do ácido (3S,4R)-l-benziloxicarbonil-4-(lformilviml)pirrolidina-3-carboxílico (55,0 g, 153 mmol) em etanol (700 ml) 15 por gotejamento à solução de reação a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três horas. A solução de reação foi extraída com uma solução de ácido cítrico a 10 %, água, e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi 20 purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 24:l-> 2:1) dando 42,2 g do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,28(5H, m), 5,20(1H, brs), 5,17-5,10(2H, m), 5,04(1H, d, J=5,4 Hz), 4,16-4,09(3H, m), 3,87- 3,77(2H, m), 3,52(1H, dd, J=17,2, 8,9 Hz), 3,29(1H, q, J=10,9 Hz), 3,18- 2,98(2H, m), 1,43(9H, s). Exemplo de referência 207
t-butil éster do ácido (3 S,4R)-1 -benziloxicarbonil-4-[ 1
(bromometil)vinil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 323
t-Butil éster do ácido (3S,4R)-l-benziloxicarbonil-4-[l
(hidroximetil)vinil]pirrolidina-3-carboxílico (30,0 g, 83,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (300 ml). Adicionou-se trifenilfosfino (23,2 g, 87,2 mmol) e tetrabrometo de carbono (29,4 g, 87,2 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi 10 concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:1 -> 1:1) dando 26,9 g do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,30(5H, m), 5,34(1H, s), 5,16-5,12(3H, m), 3,99(2H, q, J-10,6 Hz), 3,91-3,78(2H, m), 3,59-3,53(lH, m), 3,34-3,22(2H, m), 3,08-2,96(lH, m), 1,44(9H, s).
Exemplo de referência 208
t-butil éster do ácido (lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6-metileno-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-1 -carboxílico Fórmula 324 t-Butil éster do ácido (3S,4R)-l-benziloxicarbonil-4-[l
(bromometil)vinil]pirrolidina-3-carboxílico (22,8 g, 53,7 mmol) e 1,3-dimetil3,4,5,6-tetraidro-2(lH)-pirimidinona (19,5 ml, 161 mmol) foram dissolvidos em uma solução mista de tetraidrofurano (220 ml) e tolueno (220 ml).
Adicionou-se hexametildisilazida de lítio (solução 1,0 M em tetraidrofurano) (80,6 ml, 80,6 mmol) por gotejamento a -78°C, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cinco minutos. A solução de reação foi extraída com uma solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de 10 sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 24:1 -> 2:1) dando 8,34 g do composto titular como um xarope incolor.
m), 1,46(9H, s).
Exemplo de referência 209
t-butil éster do ácido (lS,5S,6R)-/(lS,5S,6S)-3-benziloxicarbonil-6- hi droxirneti]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-1-carboxílico Fórmula 325
3-azabiciclo[3,2,0]heptano-l-carboxílico (2,00 g, 5,82 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (40 ml). Adicionou-se por gotejamento um dímero 9- borabiciclo[3,3,l]nonano (solução 0,5 M em tetraidrofurano) (17,5 ml, 8,73 mmol) por gotejamento, e então a mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se uma solução 3 M de hidróxido de sódio (3,49 ml, 10,5 mmol) e
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6: 7,37-7,24(5H, m), 5,14(2H, d, J=2,4 Hz), 4,98-4,88(2H, m), 3,93-3,76(2H, m), 3,66(1H, d, J=I 1,7 Hz), 3,59- 3,54(1H, m), 3,45-3,38(lH, m), 3,24(1H, dt, J=16,4, 2,6 Hz), 2,67-2,57(lH,
t-Butil éster do ácido (lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6-metilenoperóxido de hidrogênio aquoso a 30 % (2,47 ml) foram adicionados por gotejamento à solução de reação a O0C, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi extraída com água e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:l-> 1:2) dando 1,58 g de um isômero A (isômero menos polar) do composto titular e 50,0 mg de um isômero B (isômero mais polar) do composto titular como xaropes incolores, isômero A;
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40-7,30(5H, m), 5,17(2H, s), 4,00(1H, d, J= 12,4 Hz), 3,75-3,54(4H, m), 3,42(1H, d, J=I 1,7 Hz), 3,29(1H, dd, J= 12,6, 7,9 Hz), 3,09(1H, t, J=8,2 Hz), 2,74~2,64(1H, m), 2,67-2,54(lH, m), 1,47(9H, S).
isômero B;
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,28(5H, m), 5,17(2H, s), 3,86-3,56(6H, m), 3,38(1H, dd, J=I 1,6, 6,0 Hz),
2,85-2,78(lH, m), 2,32-2,22(1H, m), 2,19-2,09(1H, m),
1,45(9H, s).
Exemplo de referência 210
t-butil éster do ácido (lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6-fluorometil-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-l-carboxílico (derivado do isômero A)
Fórmula 326
t-Butil éster do ácido (1 S,5S)-3-benziloxicarbonil-6- hidroximetil-3-azabiciclo [3,2,0]heptano-l-carboxílico (isômero A) (1,51 g, 4,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (30 ml). Adicionou-se trietilamina (1,28 ml, 9,20 mmol) e cloreto de clorometilsulfonila (746 μΐ, 8,36 mmol) por gotejamento a 0°C, e então a mistura foi agitada durante 15 minutos. A solução de reação foi extraída com uma solução saturada de 5 cloreto de amônio e acetato de etila a O0C. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
Fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em tetraidrofurano) (16,7 ml, 16,7 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0°C, e então a mistura foi
(hexano: acetato de etila = 100:l-> 1:1) dando 1,01 g do composto titular como um xarope incolor.
2,62-2,53(lH, m), 1,69-1,60(1H, m), 1,48(9H, s).
Exemplo de referência 211 t-butil éster do ácido (lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6-fluorometil-3- azabiciclo[3,2,0]heptano-l-carboxílico (derivado do isômero B)
Fórmula 327
O resíduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml).
agitada durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel
15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40-7,31(5H, m), 5,18(2H, s), 4,48-4,26(2H, m), 3,99(1H, d, J=12,7 Hz), 3,72(1H, brs), 3,43(1H, d, J=12,6 Hz), 3,31(1H, dd, J=13,2, 7,8 Hz), 3,11(1H, t, J=8,0 Hz), 2,96-2,79(lH, m),
t-Butil éster do ácido (lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6- hidroximetil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano-l-carboxílico (isômero B) (180 mg, 498 μιηοΐ) foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Adicionou-se trietilamina (153 μΐ, 1,10 mmol) e cloreto de clorometilsulfonila (89,0 μΐ, 996 μπιοί) por gotejamento a 0°C, e então a mistura foi agitada durante 15 minutos. A solução de reação foi extraída com uma solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila a O0C. Em seguida, a camada orgânica foi lavada 5 com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (4 ml). Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em tetraidrofurano) (1,99 ml, 1,99 mmol) por gotejamento a 0°C, e então a mistura foi agitada 10 durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 100:1 -> 1:1) dando 80,6 mg do composto titular como um xarope incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40-7,31(5H, m), 5,17(2H, s), 4,52-4,31(2H, m), 3,89-3,56(3H, m), 3,38(1H, dd, J=12,0, 6,6 Hz), 2,89(1H, t, J=5,6 Hz), 2,40-2,25(2H, m), 2,06-2,02(lH, m), 1,46(9H, s).
Exemplo de referência 212
(lS,5R)-3-Benziloxicarbonil-l-(t-butoxicarbonilamino)-6-fluorometil-3- azabiciclo[3,2,0]heptano (derivado do isômero A)
Fórmula 328
— H"H
N
Cte
Adicionou-se ácido trifluoroacético (4 ml) por gotejamento a uma solução de t-butil éster do ácido (lS,5S)-3-benziloxicarbonil-6- fluorometil-3-azabiciclo[3,2,OJheptano-1 -carboxílico (derivado do isômero A) (887 mg, 2,44 mmol) em diclorometano (4 ml) sob resfriamento com gelo, e a 25 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então adicionou-se uma
rnmm solução I M de hidróxido de sódio ao resíduo sob resfriamento com gelo. A solução foi lavada com éter de dietila, e então a camada aquosa foi ajustada em pH de 2 a 3 com ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre 5 sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
Ι,Γ-Carbonilbis-lH-imidazol (594 mg, 3,66 mmol) foi adicionado a uma solução de o resíduo resultante em acetonitrila (16 ml), e a mistura foi agitada durante uma hora. A solução de reação foi borbulhada com gás de amônia durante 1,5 hora. Em seguida, adicionou-se água à 10 solução de reação, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se tetraacetato de chumbo (2,16 g, 4,88 mmol) a uma solução de o resíduo resultante em álcool de t-butila (16 ml), e a mistura foi aquecida com agitação a 80°C durante 15 minutos. Após deixar 15 resfriar, adicionou-se bicarbonato de sódio (2,50 g) e éter de dietila à solução de reação, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. O material insolúvel foi removido por meio de filtração através de Celite, e então o filtrado foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de amônio 20 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 7:l-> 1:1) dando 754 mg do composto titular como um xarope incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40-7,29(5H, m), 5,16(2H, s),
4,89-4,79(lH, m), 4,53-4,27(2H, m), 3,91(1H, d, J=12,5 Hz), 3,77(1H, d, J=I 1,5 Hz), 3,51-3,40(1H, m), 3,33-3,26 (1H, m), 3,00-2,86(2H, m), 2,37- 2,23(1H, m), 1,87(1H, dd, J=13,l, 6,7 Hz), 1,45(9H, s).
Exemplo de referência 213
(1 S,5R)-3-benziloxicarbonil-1 ~(t-butoxicarbonilamino)-6-fluoromeíil-3 azabiciclo[3,2,0]heptano (derivado do isômero B) Fórmula 329
Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 ml) por gotejamento a uma solução de t-butil éster do ácido (lS,5S)-3-Benziloxicarbonil-6- fluorometil-3-azabiciclo[3,2,OJheptano-1 -carboxílico (derivado do isômero B) 5 (660 mg, 1,82 mmol) em diclorometano (3 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e então adicionou-se uma solução I M de hidróxido de sódio ao resíduo sob resfriamento com gelo. A solução foi lavada com éter de dietila, e então a camada aquosa foi ajustada 10 em pH de 2 a 3 com ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
Adicionou-se Ι,Γ-carbonilbis-lH-imidazol (443 mg, 2,73 mmol) a uma solução de o resíduo resultante em acetonitrila (12 ml), e a 15 mistura foi agitada durante uma hora. A solução de reação foi borbulhada com gás de amônia durante 1,5 hora. Em seguida, adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida.
Adicionou-se tetraacetato de chumbo (1,61 g, 3,64 mmol) a
uma solução de o resíduo resultante em álcool de t-butila (12 ml), e a mistura foi aquecida com agitação a 80°C durante 15 minutos. Após deixar esfriar, adiciona-se bicarbonato de sódio (2,00 g) e éter de dietila à solução de reação, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. O material insolúvel foi removido por filtração através de Celite, e então o filtrado foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de amônio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 16:1-> 1:1) dando 590 mg do composto titular como um xarope incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,30(5H, m), 5,15(2H, s),
4,89-4,74(lH, m), 4,58-4,32(2H, m), 3,91(1H, d, J=I 1,7 Hz), 3,76-3,46(3H, m), 2,83-2,66(lH, m), 2,31(1H, dd, J=IO,7, 8,8 Hz), 2,19-2,05(2H, m), 1,43(9H, s).
Exemplo de referência 214
(IS ,5R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6-fluorometil-3 -azabiciclo [3,2,0]heptano (derivado do isômero A)
Fórmula 330
Hsf
N
(IS ,5R)-3 -Benziloxicarbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6- 15 fluorometil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano (derivado do isômero A) (625 mg, 1,65 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (12 ml). Adicionou-se 20 % de hidróxido de paládio-carbono(50 % úmido) (200 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante uma hora. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão 20 reduzida. Adicionou-se uma solução I M de hidróxido de sódio ao resíduo sob resfriamento com gelo, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida dando 403 mg do composto titular como um xarope incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6: 4,89-4,78(lH, m), 4,66- 4,39(2H, m), 3,15(1H, d, J=I 1,5 Hz), 3,07-2,78(4H, m), 2,71(1H, d, J=IO,3 Hz), 2,34-2,26(lH, m), 1,90(1Η, dd, J=12,7, 8,3 Hz), 1,46(9Η, s).
Exemplo de referência 215
(1 S,5R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6-fluorometil-3 -azabiciclo[3,2,0]heptano (derivado do isômero B)
Fórmula 331
O
(1 S,5R)-3-Benziloxicarbonil-1 -(t-butoxicarbonilamino)-6- fluorometil-3-azabiciclo[3,2,OJheptano (derivado do isômero B) (305 mg, 806 μπιοί) foi dissolvido em tetraidrofurano (6 ml). Adiciona-se 20 % de hidróxido de paládio-carbono (50 % úmido) (100 mg), e a mistura foi agitada 10 em uma atmosfera de hidrogênio durante uma hora. O catalisador foi removido por meio de filtração, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se solução I M de hidróxido de sódio ao resíduo sob resfriamento com gelo, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão 15 reduzida dando 196 mg do composto titular como um xarope incolor.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 4,82(1H, brs), 4,58-4,39(2H, m), 3,16(1H, d, J=I 1,2 Hz), 3,06(1H, dd, J=I 1,1, 5,2 Hz), 2,85(2H, dd, J=19,3, 11,7 Hz), 2,65-2,53(lH, m), 2,27-l,86(3H, m), 1,44(9H, s).
Exemplo 49
ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-6-fluorometil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-ilJ-6- fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico (derivado do isômero A)
Fórmula 332 T
H
,"lNHBoc
.COOH ·
Trietilamina(143 μΐ, 1,03 mmol) e ácido 6,7-difluoro-l
[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -cicloopropil] - 8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 carboxílico-BF2 quelato (309 mg, 855 μιηοΐ) foram adicionados a uma
azabiciclo[3,2,0]heptano (derivado do isômero A) (209 mg, 855 μιηοΐ) em
etanol (20 ml), água (2 ml), e trietilamina (0,5 ml) à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água três vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol = 99: l-> 9:1). O óleo resultante (1,02 g) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (5 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução de reação foi lavada com clorofórmio cinco vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 11 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (usando a camada inferior de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1 como um solvente revelador), e então a fração resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de etanol dando 120 mg do composto titular como um sólido branco.
solução de (lS,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-6-fluorometil-3-
sulfolano (3 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante 87 horas. Adicionou-se p.f.: 122-125°C.
RMN 1H (400 MHz, O5IN NaOD) δ: 8,47(1H, brs), 7,74(1H, d, J=13,4 Hz), 5,00(1H, d, J=64,5 Hz), 4,70-4,49(2H, m), 4,09-4,01(lH, m),
3,75-3,54(6H, m), 3,14(1H, d, J=IO,5 Hz), 3,02-2,89(lH, m), 2,65(1H, t, J=7,8 Hz), 2,16(1H, t, J=Il,8 Hz), 2,00(1H, dd, J=12,7, 7,8 Hz), 1,67- 1,41(2H, m).
Cale. Anal. para C2iH22 F3N3O4 2,5H20: C, 52,28; H, 5,64; N, 8,71. Encontrado: C, 52,03; H, 5,50; N, 8,47.
IR(KBr)u: 3404, 2963, 1731, 1619, 1579, 1541, 1452, 1392, 1360, 1320, 1293, 1270, 1053 cm'1.
Exemplo 50
ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-6-fluorometil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-6- fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico (derivado do isômero B)
Fórmula 333
4'«r|S|HBo©
Trietilamina(135 μΐ, 967 μιτιοί) e ácido 6,7-difluoro-l[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil] -8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 carboxílico-BF2 quelato (291 mg, 806 μηιοί) foram adicionados a uma solução de (lS,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-6-fluorometil-3-
azabiciclo[3,2,0]heptano (derivado do isômero B) (196 mg, 806 μιηοΐ) em sulfolano(2 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante 111 horas, etanol (10 ml), água (1 ml), e trietilamina (0,5 ml) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida em refluxo durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e então o resíduo resultante foi extraído com uma solução de ácido cítrico a 10 % e acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água três vezes e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetida a cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmioimetanol = 99:l-> 9:1). O 5 óleo resultante (515 mg) foi dissolvida em ácido clorídrico concentrado (5 ml) sob resfriamento com gelo, e então a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução de reação foi lavada com clorofórmio cinco vezes, e então a camada aquosa foi ajustada em pH 11 com uma solução saturada de hidróxido de sódio. A solução básica foi ajustada em 10 pH 7,4 com ácido clorídrico, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (usando-se a camada inferior de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1 como um solvente revelador), e então a fração resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 15 resultante foi recristalizado de etanol dando 125 mg do composto titular como um sólido branco, p.f.: 193-195°C.
RMN 1H (400 MHz, O5INNaOD) Ô: 8,48(1H, brs), 7,73(1H, d, J=13,7 Hz), 4,98(1H, d, J=65,2 Hz), 4,68-4,48(2H, m), 4,10-4,04(1H, m),
3,76-3,67(5H, m), 3,58-3,52(lH, m), 3,22(1H, d, J=IO,5 Hz), 2,46-2,41(lH, m), 2,40-2,22(2H, m), 1,96-1,87(1H, m), 1,69-1,44(2H, m).
Cale. Anal. para C21H22F3N3O4: C, 57,66; H, 5,07; F, 13,03; N, 9,61. Encontrado: C, 57,42; H, 5,07; F, 12,98; N, 9,53.
IR(KBr)D: 3393, 3086, 3063, 3034, 2954, 2930, 2897, 2872, 1720, 1621, 1514, 1452, 1395, 1365, 1344, 1318, 1288, 1273, 1186, 1123, 1108, 1060, 1038, 1020 cm'1.
Exemplo 51
ácido 7-[( 1 S,5R)-1 -amino-6-fluorometil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-6- fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil] -8-metil-1,4-diidro-4-oxoquinolina3-carboxílico (derivado do isômero A) Fórmula 334 O
?"»®0C
Ψ
-COOH
Uma solução de (lS,5R)-l-(t-butoxicarbonilamino)-6-
fluorometil-3-azabiciclo[3,2,OJheptano (derivado do isômero A) (157 mg, 643 μηιοί), etil éster do ácido 7-bromo-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluoro-lciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (226 mg, 643 μηιοί), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-dinaftil (273 mg, 438 μιηοΐ), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (134 mg, 146 μιηοΐ), e carbonato de césio (381 mg, 1,17 mmol) em dioxano (5,00 ml) foi agitada em uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante 30 minutos e a IOO0C durante 16 horas. Adicionou-se água à solução de reação, seguido de extração com acetato de etila e clorofórmio. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano: acetato de etila = 7:l-> acetato de etila).
adicionada a uma solução da espuma amarela clara resultante em etanol (5 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 horas. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 10 % à solução de reação a 0°C, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (5 ml) a O0C. A mistura foi agitada durante 15 minutos e então lavada com clorofórmio cinco vezes. A camada aquosa foi ajustada em pH 12 com uma solução saturada de hidróxido de sódio a O0C e então ajustada em pH 7,4 com ácido clorídrico,
Uma solução de hidróxido de sódio IN (1,21 ml) foi seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de PTLC (usando-se a camada inferior de clorofórmiometanol: água = 7:3:1 como um solvente revelador). Em seguida, 5 a fração resultante foi recristalizada de etanol dando 28,5 mg do composto titular como um sólido branco, p.fi: 130-133°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,46(1H, d, J=3,2 Hz), 7,73(1H, d, J=13,8 Hz), 5,01(1H, d, J=64,2 Hz), 4,78-4,46(2H, m), 4,13- 4,06(1H, m), 3,91-3,84(1H, m), 3,51(1H, d, J=9,6 Hz), 3,34(1H, d, J=Il5O Hz), 2,99-2,87(2H, m), 2,71-2,64(4H, m), 2,24-2,12(2H, m), 1,66-1,55(1H, m), 1,29-1,16(1H, m).
Cale. Anal. para C21H22F3N3O3 2,25H20 0,25IPA: C, 54,77; H, 6,02; F, 11,95; N5 8,81. Encontrado: C, 54,82, H, 5,71; F5 11,84; N, 8,85.
IR(KBr)u: 3414, 2970, 1723, 1616, 1580, 1546, 1508, 1458, 1434, 1394, 1363, 1320, 1103, 1023 cm"1.
Exemplo de referência 216
2-(4-bromo-2,5-difluoro-3-metilbenzoil)-3-dimetilaminoacrilato de etila Fórmula 335
0 0 0
Ácido 2,5-difluoro-4-bromo-3-metilbenzóico (10,7 g, 42,4 mmol) foi dissolvido em tolueno (160 ml). Adicionou-se cloreto de tionila (5,00 ml, 63,9 mmol) e dimetilformamida (5,0 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (300 ml). Adicionou-se
3-dimetilaminoacrilato de etila (7,30 ml, 50,9 mmol) e trietilamina (7,60 ml, 54,5 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante três horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se diclorometano e água ao resíduo para separar as camadas. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de vaporização 5 instantânea (hexano: acetato de etila = 2:l-> l:l-> 1:2) dando o composto titular( 11,35 g)como um óleo amarelo.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,81-7,74(1H, m), 7,27-7,16(lH, m), 4,00(2H, q, J=7,l Hz), 3,31(3H, br s), 2,89(3H, br s), 2,35(3H, d, J=2,9 Hz), 0,97(3H, t, J=7,l Hz).
Exemplo de referência 217
7-bromo-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-4-oxo-l,4-diidro-3- quinolinacarboxilato de etila Fórmula 336
2-(4-Bromo-2,5 -difluoro-3 -metilbenzoil)-3 dimetilaminoacrilato de etila (11,4 g, 30,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 ml). Adicionou-se tosilato de (lR,2S)-2- fhiorociclopropilamina (8,24 g, 33,3 mmol), e a mistura foi resfriada a -25°C. Adicionou-se trietilamina (6,60 ml, 47,4 mmol) por gotejamento à solução de reação a -25°C, e a mistura foi agitada a -15°C durante uma hora e a 0°C durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionou-se acetato de etila e água ao resíduo para separar as camadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando um aminoacrilato como um óleo amarelo. O aminoacrilato resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (350 ml). Adicionou-se carbonato de césio (19,8 g, 60,9 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e adicionouse acetato de etila e água ao resíduo para separar as camadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro, e o 5 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de vaporização instantânea (hexano: acetato de etila = 9:l-> l:l-> 1:2) dando o composto titular(2,98 g) como um pó incolor.
RMN 1H (CDCl3) δ: 8,56(1H, d, J=3,2 Hz), 8,06(1H, d, J=8,l Hz), 4,98-4,73(lH, m), 4,40(2H, q, J=7,l Hz), 3,91-3,82 (1H, m), 2,85(3H, s), 1,61-1,22(2H, m), 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz).
Exemplo de referência 218
7-[(lS,5R)-l-t-butoxicarbonilamino-6,6-difluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3- il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3-carboxilato de etila Fórmula 337
Uma mistura de (lS,5R)-l-t-butoxicarbonilamino-6, 6- difluoro-3-azabiciclo[3,3 ,Ojoctana (318 mg, 1,21 mmol), 7-bromo-6-fluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropilj-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etila (426 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenilfosfmo)ferroceno (183 mg, 20 0,331 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (101 mg, 0,110 mmol) e carbonato de césio (718 mg, 2,20 mmol) em dioxano (5,51 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e a IOO0C durante 11 horas sob atmosfera de argônio. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila e clorofórmio (3x). A camada orgânica combinada foi secada sobre 25 sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de vaporização instantânea em sílica-gel (acetato de elila/hexano = 10:90 —> 50:50 —> 67:33 —>· acetato de etila) dando 436 mg do composto titular como uma espuma amarela clara.
RMN !H(400 MHz, CDC13)Ô: 8,54(1H, d, J = 2,9 Hz),
7,96(1H, d, J = 12,9 Hz), 4,99(1H, brs), 4,94-4,72(lH, m), 4,39(2H, q, J = 7,1 Hz), 3,91-3,79(2H, m), 3,62(2H, s), 3,49-3,41(lH, m), 2,91-2,76(1H, m), 2,62(3H, s), 2,42-2,12(4H, m), 1,45(9H, s), 1,61-1,43(1H, m), 1,41(3H, t, J =
7,1 Hz), 1,34-1,21 (lH,m).
MS(ESI)m/z: 568(M+H)+.
Exemplo de referência 219
ácido 7-[( 1 S,5R)-1 -t-butoxicarbonilamino-6,6-difluoro-3-azabiciclo[3,3,0] octan-3-il]-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3-carboxílico Fórmula 338
A uma solução de 7-[(lS,5R)-l-t-butoxicarbonilamino-6,6- difluoro-3 -azabiciclo[3,3,0] octan-3-il]-6-fluoro-1 - [(1 R,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etila (436 mg, 0,769 mmol) em etanol (5 ml) adicionou-se 1 mol/1 de solução 20 aquosa de hidróxido de sódio (0,845 ml) a O0C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Adicionou-se à mistura mais solução aquosa a 1 mol/1 de hidróxido de sódio (0,845 ml) a O0C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se à mistura solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, e etanol foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com diclorometano (3x). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de vaporização 5 instantânea em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1:3 —» 1:1 -» 2:1 —» acetato de etila) dando 342 mg do composto titular como uma espuma incolor.
RMN 1H (CDCl3) δ: 14,98(1H, s), 8,78(1H, d, J = 2,9 Hz), 7,95(1 H, d, J - 12,7 Hz), 5,03-4,77(2H, m), 4,02-3,87(2H, m), 3,77-3,64(2H, m), 3,57-3,49(lH, m), 2,98-2,83(lH, m), 2,66(3H, s), 2,43-2,12(4H, m), 1,70- 1,53(1H, m), 1,46(9H, s), 1,40-1,26(1H, m).
MS(ESI)m/z: 540(M+H)+.
Exemplo 52
ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-6,6-difluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6- fluoro-l-[(lR,2S)-2-(fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 339
O O
Ácido 7-[( 1 S,5R)-1 -t-butoxicarbonilamino-6,6-difiuoro-3 azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4- 20 diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (414 mg, 0,767 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (4 ml) a O0C, e a mistura foi agitada a O0C durante uma hora. A solução aquosa foi lavada com clorofórmio (3 x). A mistura foi basificada até pH 12 com solução aquosa saturada de hidróxido de sódio, e então neutralizada em pH 7,4 a O0C. A solução foi extraída com clorofórmio (5 x). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol dando 219 mg do composto titular como um sólido branco.
Ponto de fusão: 211 -212°C.
RMN 1H (400MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,52-8,46(lH, m), 7,79- 7,67(1H, m), 5,12-4,88(1H, m), 4,18-4,05(1H, m), 3,91-3,79(1H, m), 3,68- 3,55(1H, m), 3,52-3,40(lH, m), 3,36-3,25(lH, m), 2,71-2,58(4H, m), 2,45- 2,28(2H, m), 2,24-2,12(1H, m), 1,97-1,85(1H, m), 1,69-1,54(1H, m), 1,38- l,17(lH,m).
Cale. Anal. para C21H21F4N3O3 0,2H20: C, 56,93; H, 4,87; N, 9,49; F, 17,15. Encontrado: C, 56,91, H, 4,83; N, 9,47; F, 17,55 MS(ESI)m/z: 440(M+H)+.
IR(ATR)d: 3391, 3061, 2962, 2871, 1714, 1615, 1510, 1460, 1434, 1356, 1336, 1301, 1235, 1207, 1177, 1157, 1140, 1075, 1061, 1045, 1015 cm'1.
Exemplo de referência 220
ácido t-butil(3 S)-4-cloro-3 -(3 -hidróxi-1 -propil)-5-oxo-1 - [(IR)-1
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico Fórmula 340
Sob atmosfera de nitrogênio, adicionou-se a uma solução de ácido (3S)-3-[3-(t-butildimetilsililóxi)propan-1 -il]-5-oxo-1 - [(IR)-1
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico de t-butila (960 mg, 2,08 mmol) em THF (15 ml) adicionou-se 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em solução de THF (2,29 ml, 2,29 mmol) a -78°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se N-clorosuccinimida (333 mg, 2,50 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora a -60°C, e agitada adicionalmente durante 10 minutos a O0C. Adicionou-se à mistura solução aquosa saturada de 5 cloreto de amônio e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. A O0C3 a uma solução deste resíduo em THF (20 ml) adicionou-se ácido acético (0,24 ml, 4,16 mmol) e 1,0M de fluoreto de tetrabutilamônio em solução de THF (4,16 10 ml, 4,16 mmol), a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura solução aquosa a 10 % de ácido cítrico e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de 15 cromatografia de coluna de vaporização instantânea em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1:1 -> 1:2) dando 506 mg do composto titular como um óleo amarelo claro.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,34-7,26(5H, m), 5,49-5,40(1 H, m), 4,75(1H, s), 3,68-3,61(2H, m), 3,39-3,34(2H, m), 3,24(0,75H, d, J = 10,0 Hz), 3,14(0,25H, d, J = 10,9 Hz), 1,95-1,80(2H, m), 1,68-1,40(2H, m), 1,52(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,28(9H, s).
Exemplo de referência 221
ácido (lS,5R)-5-cloro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-lilcarboxílico de t-butila Fórmula 341
COOlBo
Fh
Cf
0
j μ „X_i»COOt8u
1 N'
Ph
A O0C5 a uma solução de ácido (3S)-4-cloro-3-(3-
hidroxipropan-1 -il)-5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidina-3-carboxílico de tbutila (500 mg, 1,31 mmol) em diclorometano (10 ml) foram adicionados 5 tetrabrometo de carbono (434 mg, 1,31 mmol) e trifenilfosfmo (344 mg, 1,31 mmol). Após agitação da mistura durante 2 horas à temperatura ambiente,adicionou-se tetrabrometo de carbono (143 mg, 0,431 mmol) e trifenilfosfmo (114 mg, 0,434 mmol) à mistura. Após agitação durante 2 horas, adicionou-se tetrabrometo de carbono (72 mg, 0,216 mmol) e 10 trifenilfosfmo (57 mg, 0,217 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em coluna curta em sílica-gel (15 % acetato de etila/hexano) dando um óleo incolor. Sob atmosfera de nitrogênio, adicionou-se a uma solução deste óleo em THF (12 15 ml) solução 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (1,46 ml, 1,46 mmol) a -78°C, e a mistura de reação foi aquecida a O0C ao longo de 2 horas. Adicionou-se à mistura solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido 20 por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de vaporização instantânea em sílica-gel (15 % acetato de etila/hexano) dando 337 mg do composto titular como um sólido amarelo claro.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,37-7,26(5H, m), 5,54(1H, q, J = 7,1 Hz), 3,51(1H, d, J = 10,7 Hz), 3,02(1Η, d, J = 10,7 Hz), 2,76-2,71(1Η, m), 2,52-2,45(1Η, m), 2,38-2,30(1Η, m), 2,02-1,96(1Η, m), 1,74-1,60(2Η, m),
1,53(3Η, d, J= 7,1 Hz), 1,45(9Η, s).
Exemplo de referência 222 ácido (IS ,5R)-5-cloro-4-oxo-3- [(IR)-1 -feniletil] -3 -azabiciclo [3,3,0] octan-1 ilcarboxílico Fórmula 342
feniletil]-3-azabiciclo[3,3,0]octan-l-ilcarboxílico de t-butila (332 mg, 0,912 10 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (4 ml) foi agitada durante 14,5 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo éter de dietila (3 ml), e então o precipitado foi recolhido por meio de filtração dando 245 mg do composto titular como um sólido incolor.
(1 R,5R)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5-cloro-4-oxo-3-[(l R)-1 -feniletil] -3 azabiciclo[3,3,0]octana
Uma mistura de ácido (lS,5R)-5-cloro-4-oxo-3-[(IR)-I
15
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,38-7,26(5H, m), 5,50(1H, q, J = 7,1
Exemplo de referência 223 Fórmula 343
NHBoc
Uma solução de ácido (IS, 5R)-5-cloro-4-oxo-3-[(IR)-Ifeniletil]-3-azabiciclo[3,3,Ojoctan-1 -i] carboxílico (239 mg, 0,777 mmol), trietilamina (0,215 ml, 1,55 mmol) e difenilfosforil azida (0,184 ml, 0,855 5 mmol) em tolueno (6 ml) foi agitada durante 30 minutos a 8 O0C. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em 1,4-dioxano (5 ml) adicionou-se solução aquosa 6N de ácido clorídrico (5 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas a 5O0C. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo em solução 10 aquosa de hidróxido de sódio. A solução foi extraída com CHCI3 duas vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. A mistura do resíduo e dicarbonato de di-t-butila (847 mg, 3,89 mmoles) foi agitada durante 3 horas a 50°C e a mistura foi purificada por meio de 15 cromatografia de coluna de vaporização instantânea em sílica-gel (15 % de acetato de etila/hexano) dando 222 mg do composto titular como um óleo incolor.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,37-7,26(5H, m), 5,50(1H, q, J = 6,9 Hz), 5,25(1H, brs), 3,66(1H, brd, J = 10,0 Hz), 2,96(1H, d, J = 6,8 Hz), 2,76- 2,69(1H, m), 2,55-2,51(lH, m), 2,18-2,08(1H, m), 1,98-1,84(2H, m), 1,51(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,65-1,50(1H, m), 1,40(9H, s).
Exemplo de referência 224
(IR, 5R)-1 -(t-Butoxicarbonilamino)-5-cloro-3 - [(IR)-1 -feniletil]-3 azabiciclo[3,3,0]octana Fórmula 344
("ilNHBoc
Cl»
h-**+1'1 NHBoc N
Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de (lR,5R)-l-(t
butoxicarbonilamino)-5-cloro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3~ azabiciclo[3,3,0]octana (217 mg, 0,573 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se 5 complexo de 1,0M de borano-THF em solução de THF (1,72 ml, 1,72 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 14 horas, adicionou-se complexo de I5OM de borano-THF em solução de THF (0,86 ml, 0,86 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C, e agitada durante 18 horas. Adicionou-se à mistura mais complexo de 1,0M de borano-THF em solução de THF (0,86 ml, 10 0,86 mmol) e a mistura foi agitada durante 24 horas a 50°C. Após ser resfriada a O0C, adicionou-se à mistura água (I ml), EtOH (9 ml) e trietilamina (1 ml). A mistura foi aquecida a 8O0C, e agitada durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etila. A 15 camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de vaporização instantânea em sílica-gel (10 % de acetato de etila/hexano) dando 67,3 mg do composto titular como um óleo incolor.
20
RMN 1H (CDCl3) 6: 7,29-7,19(5H, m), 5,53(1H, brs), 3,22(1H,
q, J = 6,8 Hz), 3,07(1H, brd, J = 8,8 Hz), 2,93(1H, brd, J = 8,7 Hz), 2,82- 2,71(1H, m), 2,64-2,57(lH, m), 2,27-2,15(2H, m), 2,09-2,06(2H, m), 1,74- 1,67(2H, m), 1,55(9H, s), 1,31(3H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo de referência 225 (IR, 5R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5 -cloro-3 -azabiciclo [3,3,0] octana Fórmula 345
5
10
O
Uma mistura de complexo de ácido (lR,5R)-l-(t
butoxicarbonilamino)-5-cloro-3-azabiciclo[3,3,0]octana (45,0 mg, 0,173 mmol), 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropan]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico-difluoroboro (62,3 mg, 0,173 mmol) e trietilamina (0,0598 ml, 0,433 mmol) em sulfóxido de dimetila (3 ml) foi agitada durante 45 horas a 45°C. Adicionou-se à mistura água (I ml), EtOH (9
Sob atmosfera de hidrogênio, adicionou-se uma mistura de (1 R,5R)-1 -(t-butoxicarbonilamino)-5-cloro-3 - [(IR)-1 -feniletil] -3 azabiciclo[3,3,0]octana (63,0 mg, 0,173 mmol), 10 % de Pd-C (50% em peso, M, 32 mg) em metanol (6 ml), durante 4 horas à temperatura ambiente e durante 19 horas a 40°C. Após se remover o catalisador por meio de filtração, o filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida.
MS(ESI)m/z: 261(M + H)+.
Exemplo 53
ácido 7-[(lR,5R)-l-amino-5-cloro-3-azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6-fluoro-l[(1 R,2S)-2-fluorociclopropan-1 -il]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico Fórmula 346 ml) e trietilamina (1 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 hora a 80°C. Após ser resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo solução aquosa a 10 % de ácido cítrico e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com H2O e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC (5 % de MeOH/CHCl3) dando 48,0 mg do composto protegido com NBoc como um óleo amarelo. A este óleo adicionou-se ácido clorídrico e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi basificada em pH 12 com solução aquosa de hidróxido de sódio, e então neutralizada até pH 7,8 a O0C. A solução foi extraída com clorofórmio duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida dando 33,9 mg do composto titular como um sólido amarelo claro. Ponto de fusão: 161-163 0C.
RMN 1H (400MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,48(1H, s), 7,70(1H, d, J = 14,2 Hz), 5,07-4,85(lH, m), 4,19-4,08(2H, m), 3,92(1H, d, J = 11,8 Hz),
3,76-3,63(5H, m), 2,48-2,41(lH, m), 2,30-2,25(lH, m), 2,08-l,87(4H, m), 1,70-1,51(2H, m), 1,19(1,8H, t, J= 7,2 Hz).
Cale. Anal. para C2IH22ClF4N3O3 0,6EtOH: C, 55,38; H, 5,36; N, 8,73; F, 7,89; Cl, 7,36. Encontrado: C, 55,24, H, 4,91; N, 8,85; F, 8,27; Cl, 6,92.
MS(ESI)m/z: 454(M + H)+.
IR(ATR)o: 3384, 3075, 2880, 1728, 1621, 1513, 1453, 1360, 1318, 1188, 1136, 1120, 1103, 1056 cm'1.
Exemplo 54
ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonan-8-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropan-l-il]-8-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxílico (posição 7: derivado do isômero óptico A) Fórmula 347
A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (332 mg, 0,363 mmol) e 4,5-bis(difenil)fosfmo-9,9-dimetilxanteno(462 mg, 0,798 mmol) em 1,4-dioxano (9,06 ml) foram adicionados 7~bromo-6-fluoro-l5 [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etila (350 mg, 0,906 mmol), amino-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonano de 6-tbutoxicarbonila (216 mg, 0,906 mmol) e carbonato de césio (355 mg, 1,09 mmol) e a mistura foi agitada a 90°C durante 22 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (80 ml) e extraída com 10 acetato de etila (90 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 ml) e secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio-metanol; 100:0 ->99:1 -> 98:2) dando um sólido amarelo claro. A uma solução deste sólido em etanol 15 (3,32 ml) adicionou-se 1 mol/1 de solução aquosa de hidróxido de sódio (1,50 ml) em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A esta solução de reação adicionou-se 1 mol/1 de solução aquosa de ácido clorídrico (1,50 ml) em um banho de gelo e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída 20 com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio-metanol; 100:0 -> 99:1 -> 98:2) dando um sólido amarelo claro. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1,0 ml) em um
Λ
banho de gelo e a solução aquosa foi lavada com clorofórmio (25 ml x 3). A camada aquosa adicionou-se solução saturada de hidróxido de sódio para ajustar o pH em 12,0 e a solução aquosa básica foi ajustada com ácido clorídrico até pH 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio (120 ml x 1, 80 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e 5 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de recristalização de etanol dando o composto titular 68,1 mg (18 %) como sólido amarelo claro, p.f.: 145-149°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,43(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,70(1 H, d, J = 14,2 Hz), 5,12-4,92(1H, m), 4,29(1H, d, J = 9,2 Hz), 4,12- 10 4,07(1 H, m), 3,91-3,88(1H, m), 3,24(1H, d, J = 9,6 Hz), 3,08(1H, d, J = 9,2 Hz), 2,54(3H, s), 2,08-l,97(lH, m), 1,92-1,87(1H, m), 1,79-1,74(1H, m), 1,65-1,55(1H, m), 1.32-1,19(3H, m), 0,84 0,76(2H, m). Cale. analit. para C22H23F2N3O3 1,5H20: C, 59,72; H, 5,92; F, 8,59; N, 9,50,
Encontrado: C, 59,72; H, 5,65; F, 59,08; N, 9,47.
MS(ESI)m/z: 416(M 4- H)+.
IR(ATR): 2939, 2867, 1719, 1612, 1542, 1507, 1460, 1428, 1354, 1314, 1284, 1184, 1136, 1024, 967, 921, 884, 806 cm'.
Exemplo 55
ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0,01,3]nonan-8-il]-l-[(lR,2S)-2-
fluorociclopropan-1 -il] -8-metil-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3 -carboxílico (posição 7: derivado do isômero óptico A)
Fórmula 348
A uma solução de 6-t-butoxicarbonila amino-8- azatriciclo[4,3,07O1l3Jnonano (290 mg, 1,22 mmol) em sulfóxido de dimetila (2,42 ml) foram adicionados trietilamina (0,507 ml, 3,63 mmol) e ácido 7- fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico (337 mg, 1,21 mmol) e a mistura foi agitada a 70°C durante 13 dias sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi diluída com acetato 5 de etila e lavada com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (50 ml), água (60 ml), e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (60 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio-metanol; 100:0-> 99:l-> 98:2 -> 95:5) dando um 10 sólido amarelo claro. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1,0 ml) em um banho de gelo e a solução aquosa foi lavada com clorofórmio (30 ml x 5). À camada aquosa adicionou-se solução aquosa saturada de hidróxido de sódio para ajustar o pH em 12,0 e a solução aquosa básica foi ajustada com ácido clorídrico em pH 7,4. A solução foi extraída com 15 clorofórmio (80 ml x 4) e 10 % de metanol-clorofórmio (80 ml x 1, 50 ml x I). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de recristalização de etanol dando o composto titular 138 mg (29 %)como um sólido amarelo claro, p.f.: >254°C (decomp.).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,42(1H, d, J = 3,9 Hz),
8,00(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,14(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,13-4,94(1H, m), 4,3 2(1 H, d, J = 10,0 Hz), 4,10-4,04(1H, m), 3,73(1H, d, J = 10,3 Hz), 3,23(1H, d, J =
10,0 Hz), 3,00 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,46(3H, s), 2,04-l,92(2H, m), 1,79- 1,73(1H, m), 1,66-1,55(1H, m), 1,35-1,17(3H, m), 0,86 0,77(2H, m).
Cale. analit. para CaaH24FN3O3 0,25H20: C, 65,74; H, 6,14; F,
4,73; N, 10,45.
Encontrado: C, 65,84; H, 6,28; F, 5,00; N, 10,41, MS(ESI)m/z:
398(M + H)+.
IR(ATR): 3376, 3030, 2989, 2929, 2858, 1703, 1614, 1547, 1510, 1450, 1430, 1387, 1354, 1337, 1313, 1295, 1266, 1230, 1189, 1177,
1153, 1138, 1090, 1079, 1054, 1022, 998, 990, 923 cm'1.
Exemplo 56
ácido 7- { (1 R,5 S)-1 -amino-5-fluoro-3 -azabiciclo[3,2,0]heptan-3 -il} -6-fluoro
mg, 0,452 mmol) e 4,5-bis(difenil)fosfino-9,9-dimetilxanteno(522 mg, 0,902 mmol) em 1,4-dioxano (20,0 ml) foram adicionados 7-bromo-6-fluoro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etila (1,28 g, 3,31 mmol), (lR,5S)-l-(t-butoxicarbonila amino)-5-fluoro-3- azabiciclo[3,2,0]heptano (693 mg, 3,01 mmol) e carbonato de césio (1,96 g,
6,02 mmol) e a mistura foi agitada a 95°C durante 14 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano-acetato de etila; 100:0 -> 95:5 -> 90:10 -> 75:25 -> 5:95-> 0:100) dando um sólido amarelo claro. A uma solução deste sólido em etanol (15,9 ml) adicionou-se 1 mol/1 de solução aquosa de hidróxido de sódio (5,98 ml) em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A esta solução de reação adicionou-se 1 mol/1 de solução aquosa de ácido clorídrico (5,98 ml) em um banho de gelo e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com água (80 ml) e extraída com
A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (414 acetato de etila (100 ml x 1, 80 ml x I). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol; 100:0 -> 99:1 -> 98:2 -> 97:3 -> 96:4 -> 95:5 -> 94:6-> 93:7) dando 5 um sólido amarelo claro. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (3,0 ml) em um banho de gelo e a solução aquosa foi lavada com clorofórmio (40 ml x 4). A camada aquosa adicionou-se solução saturada de hidróxido de sódio para ajustar o pH em 12,0 e a solução aquosa básica foi ajustada com ácido clorídrico em pH 7,4. A solução foi extraída com 10 clorofórmio (250 ml x 4). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de recristalização de etanol dando o composto titular 690 mg (56 %)como sólido amarelo claro, p.f.: >272°C (decomp.).
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,49(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70(1H, dd, J - 13,2, 4,2 Hz), 5,08-4,88(lH, m), 4,12-4,06(1H, m), 3,69- 3,56(2H, m), 3,42-3,39(lH, m), 3,21-3,18(1H, m), 2,64(3H, d, J = 5,1 Hz), 2,54-2,39(lH, m), 2,31-2,20(1H, m), 2,12-1,93(2H, m), 1,66-1,56(1H, m),
1,32-1,19(1H, m).
Cale. analit. para C20H20F3N3O3: C, 58,96; H, 4,95; F, 13,99;
N, 10,31.
Encontrado: C, 58,76; H, 4,88; F, 14,11; N, 10,28, MS(ESI)m/z: 408(M + H)+.
IR(ATR): 3089, 2980, 2936, 2862, 2837, 1719, 1614, 1544, 1506, 1474, 1454, 1432, 1350, 1318, 1268, 1231, 1213, 1181, 1159, 1140, 1093, 1058, 1047, 1021, 1009, 977, 962, 930, 898, 864, 837, 805 cm'1. Exemplo 57
metanossulfonato de ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4,3,0,0I,3]nonan-8-il]-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropan-1 -il] -8-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3 -carboxilico Fórmula 350
A uma suspensão de ácido 7-[6-amino-8- azatriciclo[4,3,0,0L3]nonan-8-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropan-lil]-8-metóxi-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxílico (2,24 g, 4,82 mmol) em 5 etanol (48,2 ml) adicionou-se ácido metanossulfônico (0,316 ml, 4,87 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A esta solução de reação adicionou-se água (5 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se a este resíduo 2-propanol (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Os sólidos precipitados 10 foram recolhidos por meio de filtração. Os sólidos foram lavados com uma quantidade em excesso de 2-propanol dando o composto titular 2,41 g (95 %) como sólido amarelo claro, p.f.: 202-204°C.
RMN 1H (400 MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,39(1H, d, J = 2,9 Hz), 7,64(1H, d, J = 14,4 Hz), 5,09-4,93(lH, m), 4,21(1H, dd, J = 10,0, 2,7 Hz), 15 3,97(1H, dt, J = 10,0, 4,6 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 10,6, 2,7 Hz), 3,53(3H, s), 3,39(1H, d, J = 10,3 Hz), 3,18(1H, d, J = 10,3 Hz), 2,83(3H, s), 1,99-1,85(2H, m), 1,73(1H, dd, J = 12,2, 8,5 Hz), 1,56-1,46(1H, m), 1,39-1,23(2H, m), 1,17- 1,13(1H, m), 0,79 0,74(2H, m).
Cale. analit. para C22H23F2N3O4 CH4O3S 0,5H20: C, 51,49; H, 5,26; F, 7,08; N, 7,83; S, 5,98.
Encontrado: C, 51,21; H, 5,20; F, 7,44; N, 7,82; S, 6,00, MS(ESI)m/z: 432(M + H)+.
IR(ATR): 3412, 2944, 2878, 1694, 1617, 1597, 1536, 1513, 1437, 1361, 1330, 1315, 1297, 1273, 1219, 1167, 1135, 1109, 1040, 952, 925, 883, 805 cm'1. Exemplo 58
metanossulfonato de ácido 7-[(lR,5S)-l-amino-5-fluoro-3- azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6-fluoro- l-l(lR,2S)-2-fluorociclopropano]-1,4- diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico Fórmula 351
OO OO
OH
MaOH
A uma suspensão de ácido 7-[(lR,5S)-l-amino-5-fluoro-3- azabiciclo[3,3,0]octan-3-il]-6-fhioro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropano]-l,4- diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (4,50 g, 10,7 mmol) em etanol (90 ml) adicionou-se ácido metanossulfônico (0,695 ml, 10,7 mmol), e a 10 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água (20 ml), e removida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de calda em 2-propanol dando 4,96 g do composto titular como um pó amarelo claro.
RMN 1H (400MHz, 0,1N NaOD) δ: 8,48(1H, d, J=2,9Hz), 7,72(1H, d, J=13,7Hz), 5,ll-4,86(lH,m), 4,15-4,07(1H, m), 3,93-3,81(lH,m), 3,60-3,3l(3H,m), 2,82(3H,s),.62(3H,s), 2,16-l,98(3H,m), l,92-l,55(4H,m),
1,33-1,19(1H, m). MS(FAB);m/z: 422(M+H)+.
Cale. analit. C2iH22F3 N3 O3 CH3SO3H 1,75H20: C, 48,13; H, 5,42; F, 10,38; N, 7,65;S, 5,84. Encontrado: C, 47,81;H, 5,09; F, 10,43; N, 7,63; S, 5,75.
IR(ATR)D: 3442, 2871, 1709, 1615, 1509, 1432, 1370, 1319, 1265, 1161, 1038, 971, 929, 892, 853, SOócm'1.
Exemplo de referência 226
t-butil éster do ácido (3aS)-l-hidróxi-6-oxo-5-[(R)-lfeniletil]tetraidrofuro[3,4-c]pirrol-3a-carboxílico Fórmula 352
Uma mistura de t-butil éster do ácido (3aS,7aS)-l-oxo-2-[(R)
1 -feniIeti 1 ]-1,2,3, 7a-tetraidropirano[3,4-c]pirrol-3a-carboxílico (4,0 g, 11,6 mmol), N-metilmorfolina-N-óxido (2,95 g, 22,0 mmol) e tetróxido de ósmio (cat.) foi dissolvida em t-butanol (20 ml) e água (10 ml), e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com AcOEt e adicionou-se 10 % de tiossulfato de sódio aq.. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt. Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secados (Na2SO4), e concentrados em vácuo, dando um óleo castanho escuro (4,4 g). O produto bruto (2,6 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (60 ml) e água (30 ml), e adicionou-se periodato de sódio (2,6 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e diluída com AcOEt e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com AcOEt. Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 aq. sat., salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol e tetraidrofurano (20 ml; 17:3) e em NaOH aq. (5,2 ml) adicionado por gotejamento a O0C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, sendo que após este tempo adicional adicionou-se NaOH aq. (2,2 ml) e a mistura de reação foi agitada durante mais uma I h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi repartido entre AcOEt e água, e a camada aquosa foi extraída.
Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 aq. sat., salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com 50 % de AcOEt em hexano dando o composto titular (1,10 g) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,25(5H, m), 5,71(1H, d, J
- 7,3 Hz), 5,66-5,44(1,2H, m), 4,96(0,2H, d, J = 7,3 Hz), 4,49(0,8H, d, J = 9,6 Hz), 4,25(0,2H, d, J - 9,6 Hz), 4,00(0,2H, d, J = 9,2 Hz), 3,90(0,8H, d, J - 9,2 Hz), 3,64(0,8H, d, J = 7,3 Hz), 3,38-3,24(3H, m), 1,54-1,38(12H, m).
MS(ESI)m/z:348(M + H)+.
Exemplo de referência 227
t-butil éster do ácido (35)-3,4-bis(hidroximetil)~5-oxo-l-[(R)-l
feniletil]pirrolidina-3-carboxílico
Fórmula 353
A uma solução resfriada (-20°C) de t-butil éster do ácido (3 aS)-1 -hidróxi-6-oxo-5- [(R)-1 -feniletiljtetraidrofuro [3,4-c]pirrol-3 acarboxílico (350 mg, 1,01 mmol) em tetraidrofurano e etanol (10 ml; 4:1), adicionou-se boroidreto de sódio (38,0 mg, 1,00 mmol) por gotejamento, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 5,5 h. A mistura de reação foi concentrado em vácuo e recolhida em AcOEt e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com AcOEt. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com 90 % de AcOEt em hexano dando o composto titular (153 mg) como um óleo incolor.
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,25(5H, m), 5,50(1H, q, J
- 7,0 Hz), 4,19-3,80(4H, m), 3,40-3,05(5H, m), 1,52(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,40(9H, s). MS(ESI)m/z:350(M + Η)+.
Exemplo de referência 228
t-butil éster do ácido (3aS)-6-Oxo-5-[(R)-l-feniletil]tetraidrofuro[3,4-c]pirrol
3a-carboxílico
Fórmula 354
A uma solução resfriada (O0C) de t-butil éster do ácido (3 S)
3,4-bis(hidroximetil)-5 -oxo-1 - [(R)-1 -feniletil]pirrolidina-3 -carboxílico (710 mg, 2,03 mmol) e trifenilfosfmo (450 mg, 2,64 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) adicionou-se uma solução de 40 % de azodicarboxilato de dietila em tolueno (1,06 ml, 2,33 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 6 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com 40 % de AcOEt em hexano dando o composto titular (435 mg) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,25(5H, m), 5,48(1H, q, J = 7,2 Hz), 4,32-4,26(1H, m), 4,01(1H, d, J = 9,6 Hz), 3,97-3,91(lH, m), 3,85(1H, d, J = 9,6 Hz), 3,43(1H, d, J - 10,1 Hz), 3,37-3,32(lH, m), 3,26(1H, d, J = 10,1 Hz), 1,54(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,38(9H, br s).
MS(ESI)m/z:332(M + H)+.
Exemplo de referência 229
t-butil éster do ácido [(3aS)-5-[(R)-l-fenil etil]tetraidrofuro[3,4-c]pirrol-3ailjcarbâmico Fórmula 355
A uma solução de t-butil éster do ácido [(3aS)-6-oxo-5-[(R)-lfeniletil]tetraidrofuro[3,4-c]pirrol-3a-il]carbâmico (820 mg, 2,47 mmol) em diclorometano (8 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (8 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removida em vácuo e bombeado à secura, dando um sólido branco (680 mg).
Ι,Γ-Carbonilbis-lH-imidazol (480 mg, 2,94 mmol) foi adicionado a uma solução do produto bruto (540 mg) em acetonitrila (10 ml) a O0C, e a mistura foi agitada durante 1 h à mesma temperatura e então 10 aquecida à temperatura ambiente. Borbulhou-se gás de amônia através da mistura de reação durante 30 min e o solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi recolhido em diclorometano, lavado com HCl IN, NaHCO3 aq. sat. e salmoura, secado (Na2SOzt), e concentrado em vácuo dando um sólido branco (536 mg).
A uma suspensão do sólido branco (536 mg) em t-butanol (20
ml) adicionou-se tetraacetato de chumbo (1,73 g, 3,90 mmol), e a mistura foi aquecida a IOO0C durante 5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída com éter de dietila (200 ml) e adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (3 g). Após agitação durante 30 min, o 20 precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi recolhido cm diclorometano, lavado com NatlCO^ aq. sat. e salmoura, secado (Na2SO4), e concentrado em vácuo. O produto bruto foi obtido como um sólido branco (620 mg).
Adicionou-se ácido trifluoroacético (6 ml) a uma solução do produto bruto (200 mg) em diclorometano (6 ml), e a mistura de reação foi agitada durante 1 h então o solvente foi removido em vácuo e bombeado à secura. Isto foi levado adiante para a etapa seguinte.
A uma solução deste material em tolueno (6 ml) adicionou-se 5 lentamente hidreto de sódio bis(2-metoxietóxi)alumínio (solução a 65 % de tolueno, 690 μΐ, 2,3 mmol), e a mistura foi aquecida a 60°C durante I h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, depois adicionou-se NaOH aq. 5N, e isto foi agitado durante I h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno. Os extratos combinados foram 10 lavados com salmoura, secados (Na2SO4), e concentrados em vácuo. O produto bruto (540 mg) foi levado à frente sem purificação.
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (589 mg) a uma solução do produto bruto em diclorometano (6 ml), e a mistura foi agitada durante 18 h e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com 30 % de AcOEt em hexano dando o composto titular (150 mg) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ: 7,31-7,21(5H, m), 5,00(1H, s), 4,09-3,78(3H, m), 3,53(1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 3,27(1H, q, J = 6,7 Hz), 2,78- 2,65(3H, m), 2,50-2,36(2H, m), 1,42(9H, s), 1,33(3H, d, J = 6,4 Hz).
MS(ESI)m/z:333(M + H)+
Exemplo de referência 230
t-butil éster do ácido (3aS)-(tetraidrofuro[3,4-c]pirrol-3a-il)carbâmico Fórmula 356
do ácido [(3 aS)-5-[(R)-Ifeniletil]tetraidrofuro[3,4-c]pirrol-3a-il]carbâmico (355 mg, 1,06 mmol) foi dissolvido em dioxano (10 ml) e adicionou-se catalisador de 20 % de hidróxido de paládio (20 % em peso de Pd sobre carbono, úmido; cat.). A mistura foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio a 40°C durante 24 h. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em diclorometano, e lavado com NaOH aq. IN e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido em vácuo dando o composto titular bruto (243 mg) como um xarope incolor.
MS(ESI)m/z: 229(M + H)+.
Exemplo 59
ácido 7- [(3 aS)-3 a-aminotetraidroíuro[3,4-c]pirrol-5-il] -6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2- fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico Fórmula 357
A uma solução de complexo de ácido 6,7-difluoro-l-[(2S, IR)
2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3 -carboxílicodifluoroboro (426 mg, 1,18 mmol) em sulfóxido de dimetila (6 ml) adicionouse t-butil éster do ácido (S)-(tetraidro-2-oxa-5-azaciclopropa[c]pentalen-3ail)carbâmico (270 mg, 1,18 mmol) e trietilamina (0,50 ml, 3,54 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 17 h. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o concentrar foi dissolvido em uma solução mista de etanol e água (9:1) (150 ml). Após adicionar trietilamina (5 ml), a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acOEt (100 ml x 2), e lavado com ácido cítrico aq. a 10 % (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Após purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (3 % MeOH em CHCI3), o sólido obtido foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (5 ml) em um banho de gelo, e
a solução aquosa foi lavada com clorofórmio (50 ml x 3). A camada aquosa adicionou-se 10 mol/1 de solução aquosa de hidróxido de sódio para ajustar o pH em 12,0, e a solução aquosa básica foi ajustada com ácido clorídrico em pH 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio (100 ml x 10 6) e os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia preparativa, e purificado adicionalmente por meio de recristalização de etanol, e subsequentemente, secado sob pressão reduzida dando o composto titular (220 mg) como cristais 15 amarelos claros.
p.f.: 201-202°C.
RMN 1H (400MHz, CDCl3) õ: 8,76(1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,87(1H, d, J = 12,8 Hz), 4,92-4,71(lH, m), 4,27(1H, dd, J = 9,2, 7,3 Hz), 3,93-3,57(11H, m), 2,57-2,49(lH, m), 1,68-1,47(2H, m).
Cale. analit. para CioH2IF2N3Os H2OrC, 54,67;H, 5,28,-N,
9,56;F, 8,65. Encontrado: C, 54,52;H, 5,18;N, 9,58;F, 8,73, MS(ESI)m/z:422(M + H)+.
IR(ATR)0: 3301, 2974, 2847, 1722, 1614, 1580, 1516, 1447, 1403, 1378, 1365, 1355, 1340, 1316, 1289, 1265cm_1.
Exemplo 60
ácido 7-[( 1 R,5 S)-1 -amino-5 -fluoro-3 -azabiciclo[3,3,0]octan-3 -il] -6-fluoro-1 [(1 R,2 S)-2-fluorociclopropano] -1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 358
A uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (7,75 g, 8,46 mmol), 4,5-bis(difenil)fosfino-9,9-dimetilxanteno(14,7 g, 25,4 mmol), 7 -bromo-6-fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -8-metil-1,4-diidro-4- 5 oxoquinolina-3-carboxilato de etila (14,2 g, 36,8 mmol) e (lR,5S)-l-(tbutoxicarbonila amino)-5-fluoro-3-azabiciclo[3,3,0]octano (6,90 g, 28,2 mmol) em 1,4-dioxano (345 ml) foram adicionados carbonato de césio (18,4 g, 56,5 mmol) e a mistura foi agitada a IIO0C durante 23 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (400 ml) e extraída 10 com acetato de etila (600 ml x 1, 250 ml x I). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmiometanol; 100:0 -> 99,5:0,5 -> 99,25:0,75 -> 99:1) dando um sólido. A uma solução deste sólido em etanol (273 ml) adicionou-se 1 mol/1 de solução 15 aquosa de hidróxido de sódio (68,2 ml) em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 horas. A esta solução de reação adicionou-se etanol (327 ml) e 1 mol/1 de solução aquosa de hidróxido de sódio (27,3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Adicionou-se a esta solução de reação 1 mol/1 de solução aquosa de 20 ácido clorídrico (95,5 ml) em um banho de gelo e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com água (150 ml) e extraída com clorofórmio (250 mlx 1, 150 ml x I). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano-acetato de etila; 100:0 -> 2:1 -> l:l-> 1 :l,5-> l:l,7-> 1:1,85 -> l:2-> 1:5 -> l:9-> 0:100) dando um sólido amarelo claro. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (30 ml) em um banho de gelo e a solução aquosa foi lavada com clorofórmio (100 ml x 5). A camada 5 aquosa adicionou-se solução saturada de hidróxido de sódio para ajustar o pH em 12,0. Adicionou-se à solução água (1,8 1) e a solução aquosa básica foi ajustada com ácido clorídrico em pH 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio (1,5 lxl, 800 ml x I). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi 10 purificado por meio de recristalização de 2-propanol/metanoI =10/1 dando o composto titular 6,14 g (52 %) como sólido amarelo claro e todos os dados espectroscópicos deste composto provaram coincidir com aqueles do Exemplo 17.
Exemplo de referência 231 t-butil éster do ácido (3aS)-6-oxo-5-[(R)-l-feniletil]-5,6-diidro-4H-furo[3,4- c]pirrol-3 a-carboxílico Fórmula 359
A uma solução de t-butil éster do ácido (3aS)(tetraidrofiiro[3,4-c]pirrol-3a-il)carboxílico (8,80 g, 25,0 mmol) e trietilamina 20 (7,8 ml) em diclorometano (75 ml) adicionou-se por gotejamento cloreto de metanossulfonila (3,13 ml, 40,0 mmol) a -IO0C e a mistura foi agitada durante 1,5 h à mesma temperatura e então adicionou-se mais trietilamina (7,8 ml). A mistura de reação foi aquecida a 40°C e agitada durante 5 dias. Após resfriar à temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com uma solução mista de AcOEt, hexano e trietilamina (40:60:0,5) dando o composto titular como um sólido branco (2,56 g).
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,25(5H, m), 7,08(1H, s), 5,48(1H, q, J = 6,9 Hz), 5,03(1H, d, J= 9,6 Hz), 4,25(1H, d, J = 9,6 Hz), 3,43(1H, d, J = 10,1 Hz), 3,26(1H, d, J = 10,1 Hz), 1,38(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,30(9H, s).
MS(ESI)m/z:33 0(M+H)+.
Exemplo de referência 232
t-butil éster do ácido (S)-6-oxo-5-[(R)-l-feniletil]tetraidro-2-oxa-5-
azaciclopropa[c]pentaleno-3a-carboxílico
Fórmula 360
A uma solução de dietil zinco (solução IM de hexano, 22,3 ml) em diclorometano (75 ml) adicionou-se por gotejamento diiodometano (1,79 ml, 22,3 mmol) a -IO0C, e a mistura foi agitada durante 15 min à mesma temperatura. Adicionou-se uma solução de t-butil éster do ácido (S)-6-oxo-5- [(R)-l-feniletil]-5,6-diidro-4H-furo[3,4-c]pirrol-3a-carboxílico em
diclorometano, a -IO0C, e a mistura resultante foi agitada durante 8 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com ácido cítrico aq. a %. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. sat. e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com 30 % de AcOEt em hexano dando o composto titular (1,96 g) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ: 7,38-7,25(5H, m), 5,54(1H, q, J = 7,0 Hz), 4,45(1H, d, J = 9,2 Hz), 4,24(1H, dd, J = 5,5, 2,8 Hz), 4,14(1H, d, J = 9,2 Hz), 3,51(1H, d, J = 10,1 Hz), 3,40(1H, d, J = 10,1 Hz), 1,73-1,67(1H, m), 1,58-1,53(4H, m), 1,33(9H, s).
MS(ESI)m/z: 344(M + H)+
Exemplo de referência 233
t-butil éster do ácido [(S)-5-[(R)-l-feniletil]tetraidro-2-oxa-5- azaciclopropa[c]pentalen-3a-il]carbâmico Fórmula 361
A uma solução de t-butil éster do ácido (S)-6-oxo-5-[(R)-lfeniletil]tetraidro-2-oxa-5-azaciclopropa[c]pentaleno-3a-carboxílico (880 mg, 2,56 mmol) em diclorometano (7 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (8 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo dando um sólido branco (800 mg).
1,1 '-carbonibis-1 H-imidazol (677 mg, 4,18 mmol) foi adicionado a uma solução do sólido branco (800 mg) em acetonitrila (15 ml) a -O0C, e a mistura foi agitada durante 1 h à mesma temperatura e então deixada 20 aquecer à temperatura ambiente. Borbulhou-se gás de amônia através da mistura de reação durante 30 min e o solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi recolhido em diclorometano, lavado com HCl IN, NaHCO3 aq. sat. e salmoura, secado (Na2SO4)5 e concentrado em vácuo dando um sólido branco (750 mg).
A uma suspensão do sólido branco (120 mg) em t-butanol (5 ml) adicionou-se tetraacetato de chumbo (558 mg, 1,26 mmol), e a mistura foi aquecida a IOO0C durante 5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à 5 temperatura ambiente, diluída com éter de dietila (50 ml) e adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (1 g). Após agitação durante 30 min, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi removido em vácuo, e o resíduo foi recolhida em diclorometano, lavado com NaHCO3 aq. sat. e salmoura, secado (Na2SO4), e concentrado em vácuo. O produto bruto foi recolhido sem 10 purificação adicional.
Adicionou-se ácido trifluoroacético (6 ml) a uma solução do produto bruto em diclorometano (5 ml), e a mistura de reação foi agitada durante 1 h, depois o solvente foi removido em vácuo, e bombeado à secura. Isto foi levado adiante para a etapa seguinte.
A uma solução deste material em tolueno (4 ml) adicionou-se
lentamente hidreto de sódio bis(2-metoxietóxi)alumínio (solução a 65 % de tolueno, 600 μΐ, 2,0 mmol), e a mistura foi aquecida a 60°C durante I h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se NaOH aq. 5N, e então agitada durante I h. As camadas foram separadas e a camada 20 aquosa foi extraída com tolueno. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), e concentrados em vácuo. O produto bruto foi levado adiante sem purificação.
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butila (163 mg) a uma solução do produto bruto em diclorometano (6 ml), e a mistura foi agitada durante 18 h e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo-se com 25 % de AcOEt em hexano dando o composto titular (140 mg) como um sólido branco.
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ: 7,36-7,19(5H, m), 4,92(1H, s), 4,20(1 H, d, J = 9,6 Hz), 3,98-3,85(2H, m), 3,43(1H, q, J = 6,6 Hz), 2,99(1H, d, J = 8,7 Hz), 2,81-2,62(3H, m), 1,40(9H, s), 1,35(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,19(1H, d, J = 6,4 Hz), 0,91(1H, t, J = 5,7 Hz).
MS(ESI)m/z:345(M + H)+.
Exemplo de referência 234 t-butil éster do ácido (S)-(tetraidro-2-oxa-5-azaciclopropa[c]pentalen-3ail)carbâmico Fórmula 362
ΪΊ'
M
Um t-butil éster do ácido [(S)-5-[(R)-l-Feniletil]tetraidro-2- oxa-5-azaciclopropa[c]pentalen-3a-il]carbâmico (480 mg, 1,39 mmol) foi 10 dissolvido em dioxano (10 ml) e adicionou-se catalisador de 20 % de hidróxido de paládio (20 % em peso de Pd sobre carbono, úmido; cat.). A mistura foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio, à temperatura ambiente, durante 3 dias. Após remoção do catalisador por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi 15 recolhido em diclorometano, e lavado com NaOH aq. IN e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido em vácuo dando o composto titular bruto como um sólido branco (280 mg).
MS(ESI)m/z:241 (M + H)+.
Exemplo 61
ácido 7- [(3 aS)-3 a-amino-5-aza-oxatetraidrociclopentalen-5-il] -6-fluoro-1 [(1 R,2 S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro~8-metóxi-4-oxoquinolina-3 carboxílico Fórmula 363 A uma solução de complexo de ácido 6,7-difluoro-l-[(2S, IR)
2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxílicodifluoroboro (361 mg, 1,00 mmol) em sulfóxido de dimetila (5 ml) adicionouse t-butil éster do ácido (S)-(tetraidro-2-oxa-5-azaciclopropa[c]pentalen-3a5 il)carbâmico (250 mg, 1,08 mmol) e trietilamina (0,50 ml, 3,54 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução de reação foi concentrada em vácuo, e o concentrado foi dissolvido em uma solução mista de etanol e água (9:1) (150 ml). Após se adicionar trietilamina (5 ml), a mistura foi aquecida em refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi 10 concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em AcOEt (100 ml x 2), e lavado com ácido cítrico aq. a 10 % (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Após purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (5 % MeOH em CHCl3), o resíduo foi 15 dissolvido em ácido clorídrico concentrado (5 ml) em um banho de gelo, e a solução aquosa foi lavada com clorofórmio (50 ml x 3). À camada aquosa adicionou-se 10 mol/1 de solução aquosa de hidróxido de sódio para ajustar o pH em 12,0, e a solução aquosa básica foi ajustada com ácido clorídrico em pH 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio (100 ml x 6) e os extratos 20 combinados foram secados com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia preparativa, e purificado adicionalmente por meio de recristalização de etanol, e subsequentemente, secado sob pressão reduzida dando o composto titular (135 mg) como cristais em formas de agulhas amarelas claras.
p.f.: 189-191°C.
RMN 1H (400MHz, O5IN NaOD) δ: 8,42(1H, d, J = 2,8 Hz), 7,71(1H, d, J = 13,8 Hz), 5,13-4,89(1H, m), 4,17-4,01(4H, m), 3,94(1H, dd, J = 10,5, 2,3 Hz), 3,67(3H, s), 3,64-3,47(3H, m), 1,63-1,37(3H, m), 1,02(1H, dd, J = 7,8, 5,5 Hz). Cale. analit. para C2IH2IF2N3O5 1,25H20:C, 55,32;H, 5,20;N, 9,22;F, 8,33. Encontrado: C, 55,48;H, 5,12;N, 9,00; F, 8,61.
MS(ESI)m/z:434(M + H)+.
IR(ATR)o: 3358, 3076, 2941, 2879, 1721, 1620, 1513, 1437,
1367, 1323, 1274 cm'1.
Exemplo de teste 1
A atividade antibacteriana dos compostos da presente invenção foi medida de acordo com o método convencional especificado pela Sociedade Japonesa de Quimioterapia. Os resultados são mostrados como MIC (pg/ml) (Tabela 2).
Para comparação com os valores MIC dos compostos da presente invenção, a Tabela 2 também mostra valores MIC de ácido 7-[3-(R)(1 -aminociclopropil)pirrolidin-1 -il] -8-ciano-1 - [2-(S)-fluoro-1 -(R)ciclopropil]-l,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico descrito no WO 02/40478 (droga de controle 1: a
fórmula a seguir), levofloxacina (LVFX), ciprofloxacina (CPFX), e moxifloxacina (MXFX).
O composto especificamente exemplificado na EP-A-343524 descrito na seção "Descrição da técnica Relacionada", que é representado pela fórmula a seguir:
Fórmula 364 apresenta um de dois isômeros óptico como seu substituinte na posição 7. Os presentes inventores sintetizaram um composto representado pela fórmula a seguir:
Fórmula 365
que apresenta um grupo (lS,5R)-l-amino-3-
azabiciclo[3,3,0]octan-3-ila que é um isômero altamente ativo como seu substituinte na posição 7. O composto representado pela fórmula 365 foi confirmado como sendo positivo para indução de micronúcleos em um teste com micronúcleo de medula óssea de camundongo após administração 10 intravenosa. Ou seja, o composto foi sugerido como sendo genotóxico. Adicionalmente, verificou-se que o composto é positivo para fototoxicidade em um teste de fototoxicidade em camundongo após administração intravenosa. Por outro lado, verificou-se que o composto descrito no Exemplo
11 que é um composto representativo da presente invenção é negativo nos dois testes acima. Ou seja, o composto foi sugerido como sendo fracamente genotóxico e não fototóxico e, portanto, altamente seguro como uma droga para humanos. Tabela 2 Tabela da atividade antibacteriana
Bactéria/Composto (Exemplo N0)
E. coliNIHJ
K. pneumoniae ΤΥΡΕ 1
P. mirabilis 08103
E.cloacae 03400
S. marcescens 10100
P. aeruginosaPAOl
H. influenzae ATCC49247
M(B). Caterrhalis ATCC2523 8
S. aureus FDA 209-P
S. epidermidis 56500
S. pneumoniae J24
S. pyogenes JCM5674(ATCC12344)
E. faecalis 19433
Ui S. aureus 870307
-,1 S. pneumoniae 104835
Bactéria/Composto (Exemplo N0) E. coliNIHJ K. pneumoniae ΤΥΡΕ 1 P. mirabilis 08103 E.cloacae 03400 S. marcescens 10100 P. aeruginosaPAOl H. influenzae ATCC25238 M(B). Caterrhalis ATCC49247 S. aureus FDA 209-P S. epidermidis 56500
2 5 10 0,025 0,025 0,025 0,1 0,1 0,2 0,012 0,025 0,05 0,025 0,025 0,025 0,2 0,2 0,2 0,78 0,78 0,78 0,006 0,012 0,012 0,025 0,05 0,025 50,003 0,006 0,006 0,012 0,025 0,025 0,012 0,025 0,025 0,025 0,05 0,025 0,05 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 31 34 35 0,006 0,006 0,006 0,05 0,025 0,05 0,012 0,012 0,025 0,012 0,006 0,012 0,1 0,05 0,1 0,39 0,2 0,39 0,012 0,006 0,012 0,025 0,012 0,025 0,012 0,025 0,025 0,05 0,05 0,05 11 15 17 24 25 27 0,025 0,006 0,003 0,025 0,012 0,012 0,1 0,05 0,012 0,1 0,05 0,1 0,05 0,025 0,006 0,025 0,025 0,05 0,012 0,025 0,006 0,025 0,012 0,025 0:1 0,2 0,05 0,2 0,1 0,2 0,78 0,78 0,2 0,39 0,39 0,78 0,006 0,003 50,003 0,006 0,006 0,006 0,025 0,025 0,006 0,05 0,025 0,05 0,012 0,012 0,006 0,025 0,025 0,012 0,05 0,05 0,025 0,1 ο,ι 0,05 0,05 0,05 0,025 0,05 0,05 0,025 0,025 0,05 0,025 ο,ι 0,05 0,05 0,1 0,2 0,05 0,1 0,2 0,1 0,78 0,39 0,2, 0,78 0,39 0,2 0,39 0,39 ο,ι 0,39 0,39 0,2 37 43 44 LVFX CPFX MXFX 0,006 0,006 50,003 0,012 50,003 0,012 ο,ι 0,05 0,025 0,05 0,025 0,1 0,05 0,025 0,025 0,025 0,012 0,025 0,025 0,012 0,006 0,012 0,006 0,012 0,2 0,2 0,05 0,05 0,025 0,2 1,56 0,78 0,39 0,39 0,05 0,78 0,003 0,006 0,003 0,012 0,006 0,012 0,025 0,025 0,006 0,025 0,025 0,05 0,006 0,012 0,012 0,1 0,1 0,05 0,012 0,05 0,025 0,39 0,2 0,1 420

Claims (46)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I) a seguir, um sal, ou um hidrato do mesmo: sendo que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo carbonila substituído derivado de um aminoácido, um dipeptídio, ou um tripeptídio, sendo que referido grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquiltio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e sendo que referido grupo cicloalquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi, e um átomo de halogênio; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono, sendo que referido grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo alquiltio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e sendo que referido grupo cicloalquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino, um grupo hidróxi, e um átomo de halogênio; R3 e R4 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, sendo que referido grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono; R5 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila apresentando de2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo arila apresentando de 6 a 10 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, ou um grupo heteroarila que pode apresentar um substituinte, sendo que referido grupo alquila, grupo alquenila, e grupo alquinila pode ser linear ou ramificado, sendo que o grupo alquila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi, um grupo amino, um átomo de halogênio, um grupo alquiltio apresentando de 1 a6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquenila pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono; ReR considerados em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados formam uma estrutura cíclica de quatro a sete membros, sendo que a estrutura cíclica que representa uma estrutura parcial que, em conjunto com o anel pirrolidina, forma uma estrutura cíclica (bicíclica) fundida, a estrutura cíclica de quatro a sete membros pode conter uma dupla ligação e pode conter um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre como um átomo constituinte do anel, R5 pode ser um grupo metileno considerado em conjunto com R6 para formar uma porção de estrutura cíclica fundida de três membros, e, adicionalmente, esta estrutura cíclica fundida pode encontrar-se localizada em outra parede da estrutura cíclica (bicíclica) íundida, e o anel formado como descrito acima pode encontrar-se localizado em outra parte da estrutura cíclica (bicíclica) fundida, e sendo que referida estrutura cíclica com de quatro a sete membros pode apresentar um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo alquinila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo exometileno que pode apresentar um substituinte, um grupo espiroalquila que pode apresentar um substituinte, um grupo arila apresentando de 6 a 10 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo heteroarila que pode apresentar um substituinte, um grupo alcoxiimino apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, e um grupo hidroxiimino, ou uma cadeia polimetileno com de 2 a 5 átomos de carbono pode ligar-se de modo a formar um sistema de anel espirocíclico, e Q representa uma estrutura parcial representada pela fórmula (II) a seguir: <formula>formula see original document page 424</formula> sendo que R8 representa um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquila substituído por halogênio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila apresentando de 3 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte, um grupo fenila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte, um grupo heteroarila substituído por halogênio que pode apresentar um substituinte, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquilamino apresentando de 1 a 6 átomos de carbono; R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquiltio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, ou R9 e R8 considerados em conjunto com os átomos a que estão ligados formam uma estrutura cíclica, sendo que referida estrutura cíclica pode conter um átomo de enxofre como um constituinte de anel pode conter um átomo de enxofre como um átomo constituinte de anel e pode apresentar um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquila substituído por halogênio apresentando de 1 a 6 átomos de carbono como um substituinte, R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo acetoximetila, um grupo pivaloiloximetila, um grupo etoxicarbonila, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetila, um grupo 5-indanila, um grupo ftalidinila, um grupo 5-alquil-2-oxobutila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetila apresentando de 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupo fenilalquila formado por um grupo alquileno apresentando de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenila; R11 representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo tiol, um grupo halogenometila, ou um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos d e carbono, sendo que o grupo amino pode apresentar um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo formila, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo acila apresentando de 2 a 5 átomos de carbono, X1 representa um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, A1 representa um átomo de nitrogênio ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (III): <formula>formula see original document page 426</formula> sendo que X2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo metila substituído por halogênio, ou um halogenometóxi, ou X e R considerados em conjunto com sua parte conectada do esqueleto-mãe, formam uma estrutura cíclica, sendo que referida estrutura cíclica pode conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, ou um átomo de enxofre como um átomo constituinte de anel, e pode ser substituído por um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar um substituinte; e A2 e A3 representam, cada um, um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono, e A , A , A , R e o átomo de carbono a que AeA estão ligados representam, em conjunto, uma estrutura parcial: XXX-A1=) -N(-R8)ou uma estrutura parcial: >N-C(-A1 =)=C(-R8):
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é um composto representado pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 427</formula> ou a fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 427</formula> sendo que R1, R25 R3, R4, R5, R6, R7, e Q são como definido na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do5 mesmo, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (!) é um composto representado pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 427</formula> sendo que R , R , R , R , R , R , R , e Q são como definido na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q representado pela fórmula (II) no composto representado pela fórmula (I) apresenta a estrutura representada pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 428</formula> ou a fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 428</formula> sendo que R8, R9, R10, R115 X1, e A1 são como definido na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q representado pela fórmula (II) no composto representado pela fórmula (I) apresenta a estrutura representada pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 428</formula> sendo que R8, R9, R10, R11, X15 e A1 são como definido na reivindicação 1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R e R na fórmula (I) são, ambos, um átomo de hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que um de R e R na fórmula (I) é um átomo de hidrogênio e o outra é um substituinte selecionado dentre um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, a grupo fluoroetila, um grupo cianoetila, um grupo ciclopropila, e um grupo ciclobutila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 na fórmula (I) são, cada um, um átomo de hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 na fórmula (I) é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo fluorometila, um grupo fluoroetila, um grupo trifluorometila, um grupo metoximetila, um grupo vinila, um grupo etinila, um grupo metóxi, um grupo fenila, ou um grupo oxazol-2-ila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura cíclica formada considerando R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de quatro membros que pode ser substituído por um ou mais substituintes.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura cíclica formada considerando R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel com cinco ou seis membros que pode ser substituído por um ou mais substituintes .
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 e 11, um sai, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura cíclica formada considerando ReR em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros contendo uma dupla ligação como uma estrutura constituinte que pode ser constituída por um ou mais substituintes.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações dela9ellal2, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura cíclica formada considerando R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel com cinco ou seis membros contendo um átomo de oxigênio como um átomo constituinte de anel.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 e de 11 al3, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura cíclica formada considerando R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros e é fundido com o anel pirrolidina para formar uma estrutura bicíclica fundida em cis representada pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 430</formula> sendo que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Q são como definido na reivindicação1.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações dela9edellal3, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura cíclica formada considerando R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados na fórmula (I) é um anel de cinco ou seis membros e é fundido com o anel pirrolidina para formar uma estrutura bicíclica fundida em trans representada pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 431</formula> sendo que R1, R2, R35 R4, R5, R6, R7, e Q são como definido na reivindicação1.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações dela9edellal3, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), a estrutura cíclica formada considerando R6 e R7 em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados é um anel de cinco ou seis membros, R5 e R6 são considerados em conjunto para formar uma estrutura parcial de dupla ligação, e a estrutura cíclica resultante é representada pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 431</formula> sendo que R1, R2, R3, R4, R7, e Q são como definido acima.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é um átomo de flúor na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de I a 18, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A1 é um átomo de nitrogênio na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A1 é uma estrutura parcial representada pela fórmula (III) na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X na fórmula (III) é um grupo metila, um grupo etila, um grupo metóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo ciano, ou um átomo de cloro.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X na fórmula (III) é um grupo metila ou um grupo metóxi.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo l,2-cis-2-halogenociclopropila na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações • de 1 a 22, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é um grupo l,2-cis-2-halogenociclopropila estereoquimicamente simples na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo l,2-cis-2- halogenociclopropila de R8 é um grupo (1R,2S) -2-halogenociclopropila na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo (1R,2S) -2- halogenociclopropila de R8 é um grupo (lR,2S)-2-fluorociclopropila na estrutura parcial Q na fórmula (!) representada pela fórmula (II).
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q no composto representado pela fórmula (I) é um composto representado pela fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 433</formula> sendo que R9, R10, R115 e X1 são como definido na reivindicação I e Y0 é um grupo metila ou um grupo fluorometila.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é um átomo de hidrogênio na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q no composto representado pela fórmula (I) é um composto representado pela fórmula a seguir (IV): <formula>formula see original document page 433</formula> sendo que R10 e X1 são como definido na reivindicação I e Y0 é um grupo metila ou um grupo fluorometila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou um sal dos mesmos, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y0 na fórmula (IV) é um grupo metila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é um átomo de hidrogênio na estrutura parcial Q na fórmula (I) representada pela fórmula (II).
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é um composto estereoquimicamente simples.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q na fórmula (I) apresenta a estrutura a seguir: um grupo 7-carbóxi-9-ciclopropil-3-fluoro-6(H)-6- oxopirido[l,2-a]pirimidin-4-ila; um grupo 3-carbóxi-l-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4(H)-4- oxoquin olizin-8 -ila; um grupo 5-carbóxi-9-fluoro-2,3-diidro-3-(R)-metil-6(H)-6- oxopirano [2,3,4-ij] quinolizin-10-ila; um grupo l-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-3- carbóxi-6-fluoro-1,4-diidro-4-quinolin-7-ila; um grupo l-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-3-carbóxi-6- fluoro-1,4-diidro-8-metil-4-quinolin-7-ila; um grupo 6-carbóxi-9-fluoro-3-(R)-fluorometil-2,3-diidrometil-7(H)-7-oxopirido[ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazin-10-ila; um grupo 6-carbóxi-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7(H)-7- oxopirido[ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazin-10-ila; um grupo 8-amino-6-carbóxi-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil7(H)-7-oxopirido[l ,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-10-ila; um grupo 3-carbóxi-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-diidro-4- oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-8-ciano-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro- 4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-8-ciano-l-ciclopropil-l,4-diidro-4- oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-ciclopropil-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-ciclopropil-6-fluoro-8-difluorometóxi- 1,4-diidro-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-ciclopropil-8-difluorometóxi-l,4-diidro- 4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-diidro-8-metil- 4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-ciclopropil-l,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-ammo-5-carbóxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4- diidro-8-metóxi-4-oxoquinolin-7-ila, um grupo 5-amino-3-carbóxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4- diidro-8-metil-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-8-cloro-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-diidro-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-8-cloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1,4-diidro-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-8-ciano-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-diidro-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-8-ciano-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4-diidro-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4- diidro-8-metóxi-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]- 8-difluorometóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8- difluorometóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4-diidro-8-metil-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 3-carbóxi-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4- diidro-8-metil-4-oxoquinolin-7-ila; um grupo 5-amino-3-carbóxi-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolin-7-ila; ou um grupo 5-amino-3-carbóxi-6-fhioro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolin-7-ila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal, ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura parcial substituída em Q na fórmula (I) apresenta a estrutura a seguir: um grupo (lR,5S)-l-amino-5-fluoro-3- azabiciclo [3.2.0]heptan-3 -ila; um grupo (lS,5S,6R)-l-amino-6-fluoro-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3 -ila; um grupo (lS,5S,6S)-l-amino-6-fluoro-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila; um grupo (lS,5S)-l-amino-6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila; um grupo (lS,5R,6R)-l-amino-6-metil-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila; um grupo (lS,5R,6S)-l-amino-6-metil-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila; um grupo (lS,5R,6R)-l-amino-6-fluorometil-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila; um grupo (lS,5R,6S)-l-amino-6-fluorometil-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3 -ila; um grupo espiro[(lS,5S)-l-amino-3-azabiciclo[3.2.0]heptano6,l'-ciclopropan]-3-ila; um grupo (IS, 5R)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]octan-3-ila; um grupo (IS, 5S)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]octan-3-ila; um grupo (IR, 5S)-l-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3.3.0]octan3-ila; um grupo (IR, 5R)-l-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3.3.0]octan-3-ila; um grupo (IS, 5R, 6S)-l-amino-6-fluoro-3- azabiciclo [3.3.0] octan-3 -ila; um grupo (lS,5R)-l-amino-6,6-difluoro-3- azabiciclo[3.3.0]octan-3-ila; um grupo (lS,5R,7S)-l-amino-7-fluoro-3- azabiciclo[3.3.0]octan-3-ila; um grupo (lS,5R,7R)-l-amino-7-fluoro-3- azabiciclo[3.3.0] octan-3 -ila; um grupo (IS, 5R)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]oct-7-en-3-ila; um grupo (IS, 5R)-l-amino-7-metil-3-azabiciclo[3.3.0]oct-7- en-3-ila; um grupo (lS)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]oct-5-en-3-ila; um grupo (lS)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3.3.0]oct-5-en-3- ila; um grupo (IR, 5R)-l-amino-3-oxa-5-azabiciclo[3.3.0]octan~5- ila; um grupo (IR, 5S)-l-amino-3-oxa-5-azabiciclo[3.3.0]octan-5- ila; um grupo (IR, 5R)-l-amino-4-oxa-5-azabiciclo[3.3.0]octan-5- ila; um grupo (IR, 5S)-l-amino-4-oxa-5-azabiciclo[3.3.0]octan-5- ila; um grupo 6-am ino- 8 -azatriciclo [4.3.0.0 u]nonan- 8 -ila; um grupo (IS, 5R)-l-amino-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-3-ila; um grupo (IS, 5S)-l-amino-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-3-ila; um grupo (IS, 5S)-l-amino-3-azabiciclo[4.3.0]non-7-en-3-ila; um grupo (IS, 5S)-l-amino-3-azabiciclo[4.3.0]non-8-en-3-ila; um grupo (lS)-l-amino-3-azabiciclo[4.3.0]non-5-en-3-ila; um grupo (IR, 6S)-l-amino-5-oxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8- ila; um grupo (IS, 6S)-l-amino-4-oxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8- ila; ou um grupo (IS, 6S)-l-amino-3-oxa-8-azabiciclo[4.3.0]nonan-8- ila.
35. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I), um sal, ou um hidrato do mesmo, como a seguir: ácido 7-[(lS,5R,6R)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico; ácido 7-[(l S,5R,6S)-l-amino-e-metil-S-azabiciclo[3.2.0] heptan-3 -il] -6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7- [(1 S,5R,6 S)-1 -amino-6-metil-3 -azabiciclo[3.2.0] heptan-3-il]-6-fluoro-1 - [(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3 -carboxílico; ácido 10-[(lS,5R,6S)-l-amino-6-metil-3-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4] benzoxazina-6-carboxílico; ácido 7-[(l S,5R,6S)-l-amino-6-fluorometil-3-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-[(lS,5R,6S)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8- metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 10-[(l S,5R,6S)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-9-fluoro-2,3-diÍdro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3- de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico; ácido 7-[(l S,5S,6R)-1 -amino-S-azabiciclo-Ô-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxilico; ácido 7-[(lS,5S,6R)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8- metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 10-[(lS,5S,6R)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3- de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico; ácido 7-[(lS,5S,6S)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8- metóxi-4-oxoquinolina-3-carboxilico, ácido 7-[(lS,5S,6S)-l -amino-3 -azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8- metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 10-[(lS,5S,6S)-l-amino-3-azabiciclo-6-fluorobiciclo [3.2.0]heptan-3-il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3- de] [ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico; ácido 7-[(lS,5R)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]octan-3-il]-6- fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metóxi4-oxoquinolina-3 carboxílico; ácido 10-[(1R, 5S)-l-amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3.3.0]octan-3 -il]-9-fluoro-2,3 -diidro-3 -(S)-metil-7-oxo-7H-pirido [ 1,2,3 -de] [ 1,4] benzoxazina-6-carboxílico; ácido 7-[(lR,5S)-l-amino-3-aza-5'fluorobiciclo[3.3.0]octan-3- il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3 -carboxílico; ácido 7-[(IR, 5S)-l-amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3.3.0]octan3-il]-8-ciano-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-[(lR, 5S)-l-amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3.3.0]octan-3 -il] -6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico; ácido 7-[(lR, 5S)-l-amino-3-aza-5-fluorobiciclo[3.3.0]octan-3-il]-6-fluorol-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4- oxoqmnolina-3 -carboxílico; ácido 7-[(lR, 5S)-l-amino-3-aza-5-clorobiciclo[3.3.0]octan-3- il]-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-[(lR, 5S)-l-amino-3-aza-5-clorobiciclo[3.3.0]octan-3- il]-6-fluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-[(lS, 5R)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]oct-7-en-3-il]-6- fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 7-[(lS, 5R)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]oct-7-en-3-il]-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 carboxílico; ácido 7-[(l S)-l-amino-3-azabiciclo[3.3.0]oct-5-en-3-il]-6- fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 7- [(IS)-1 -amino-3 -azabiciclo[3.3.0]oct-5-en-3 -il] -6- fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 carboxílico; ácido 7-[(l S)-1 -amino-5-metil-3-azabiciclo[3.3.0]oct-5-en-3- il]-6-fluoro-l -[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico; ácido 10-[6-amino-8-azatriciclo[4.3.0.0 ’ ]nonan-8-il]-9- fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazina-6- carboxílico; ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4.3.0.0 ’ ]nonan-8-il]-8-ciano-6-fluoro-1 - [(lR,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-4-oxoquinolina-3 carboxílico; ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4.3.0.01’3]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 7-[6-amino-8-azatrÍciclo[4.3.0.01’3]nonan-8-il]-6-fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3 carboxílico; ácido 7-[(l S,5S)-1 -amino-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-3-il]-8- ciano-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 7-[(lS,5S)-1-amino-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-3-il]-Gfluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 7-[(l S,5S)-l-amino-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-3-il]-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 7-[(lS,5S)-l-amino-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-3-il]-6- fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolina-3- carboxílico; ácido 10-[(l S,5S)-1 -amino-3-azabiciclo[4.3.0]nonan-3 -il] -9- fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][Í,4]benzoxazina-6- carboxílico; ácido 7-[(l SjóS^l-amino-S-aza^-oxabiciclo^.S.OJnonan-SilJ-S-cloro-ó-fluoro-l-KlR^S^-fluorociclopropilJ-l^-diidro^oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-[(lS,6S)-l-amino-8-aza-3-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8- il]-8-ciano-6-fluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxílico; ácido 7-[(lS,6S)-l -amino- 8 -aza-3 -oxabiciclo [4.3.0] nonan-8 il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metóxi-4- oxoquinolina-3 -carboxílico; ácido 7-[(1 S,6S)-l-ammo-8-aza-3-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8- il]-6-fluoro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil] -1,4-diidro-8-metil-4- oxoquinolina-3-carboxílico; ou ácido 10-[(lS,6S)-l-amino-8-aza-3-oxa-biciclo[4.3.0]nonan-8- il]-9-fluoro-2,3-diidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazina -6-carboxílico.
36. Droga, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
37. Agente antibacteriano, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
38. Agente terapêutico para infecções, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
39. Método para tratar doenças, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
40. Método para tratar infecções, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
41. Método para produzir uma droga, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
42. Método para produzir um agente antibacteriano caracterizado pelo fato de que compreende adicionar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
43. Método para produzir um agente terapêutico para infecções, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo como um ingrediente ativo.
44. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de I a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo caracterizado pelo fato de que é para a produção de uma droga.
45. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente antibacteriano.
46. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 34, um sal, ou um hidrato do mesmo caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente terapêutico para infecções.
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