JPH0256479A - ピリドンカルボン酸系抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星！上座上月犬！ 本発明化合物は７位にアザビシクロ環を有し、ダラム陽
性菌およびダラム陰性菌に極めて強い抗菌作用を示すピ
リドンカルボン酸誘導体系抗菌剤に関する。

友立弦璽 従来、ピリドンカルボン酸系抗菌剤としては、特開昭４
９−１４２４０．５７−４６９８６．６゜０−２２８４
７９．６０−６４９７９．６１−２２５１８１．６４−
４７７８５および６４−４７７９０などの公報記載の化
合物が知られている。

明が　決しようとする 前述した化合物には、これを人体に投与したとき痙単等
の副作用を惹起するなどの課題をかかえているものが多
い、従って、本発明の目標は抗菌活性が強く、しかも連
単その他の中枢性の副作用が軽減した抗菌剤を提供する
ことにある。

課　を　決するための　段 本発明者らは、前述の事情を考慮し鋭意研究した結果、
下記一般式で示される化合物が優れた抗菌作用を有する
ことを見出して本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式 ％式％） （式中、Ｒ１１ｔ水素、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキ
ｘ、　Ｃｌ−Ｃ４アルフキシ、オキソとハロゲンまたは
置換されていてもよいアミノ、Ｒ２はアジド、ヒドロキ
シ、’　Ｃｌ−Ｃ−アルレフキシ、　Ｃ，−Ｃ，アルフ
キシカルボニノｂ、　Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルまたは置
換されていてもよいアミノ；Ａは Ｒ３は水素またはカルボキシの保護基；Ｒ４はＣ１−Ｃ
，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−ＣＩシクロ
アルキル、置換きれていてもよいフェニルもしくは５員
あるいは６員のへテロ環残基、Ｒ５は水素、アミノ、ヒ
ドロキシまたはＣｌ−Ｃｍｍアルキシ、Ｒ１１はハロゲ
ン；ＸはＣＩ−Ｃｌ−Ｃｓアルキル、Ｃ＝ＣＨｔ、Ｎ−
ＨまたはＮ−Ｃｌ−Ｃ４アルキル：２はＣＱまたはＮ；
Ｑは水素、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロゲン、　Ｃ，−
Ｃ，アルキルまたはシアノ；ｍは０またはＩＨｎおよび
ｐはそれぞれ１〜３の整数をそれぞれ表わす、）で示さ
れる化合物またはその製薬上許寝きれる塩。

本明細書中では、Ｃ，−Ｃ，アルキルとは、具体的には
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、　５ｅａ−ブチル、イソブチルおよびｔａｒｔ
−ブチルなどが例示される。

ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素などが例示され
る。

置換されていてもよいアミンとは、置換または非置換の
アミンを意味し、置換基としてはＣ，−Ｃ。

アルキル れる。

カルボキシの保護基としては，　Ｃ．−Ｃ．アルキルま
たはハロゲン等が挙げられる。

Ｃｌ−Ｃｓアルケニルとしては、ビニル、アリルおよび
ブチリルなどのＣ　＊　−　Ｃ　ｓアルケニルなどが例
示される。

Ｃ＝　　Ｃｓシクロアルキルとしては、シクロプロピル
、シクロブチ＆，シクロペンチルが例示される。

置換きれていてもよいフェニルとは、置換または非置換
のフェニルを意味し、置換基としては、１あるいは２個
のハロゲンが挙げられる。

５員あるいは６員のへテロ環残基としては、チエニル、
フリル、ピラニ４，　ビロリノ呟　イミダゾノル、チア
ゾリル、ピラジニルなどが例示され、置換基としては、
ハロゲンあるいはＣ１−Ｃ−アルキルなどがそれぞれ挙
げられる。

本発明化合物（１）は一般式 ％式％（） （式中、Ｈａｌはハロゲン、Ａは前記と同意義を有する
．） で示される化合物に一般式 ％式％） （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義を
有する。） で示される化合物を反応させて得られる。また、Ｒ１ま
たはＲ２として置換アミンが含まれるとき、所望により
さらにＩを脱保護反応に付してＲ１またはＲ２における
置換アミノから置換基を脱離させた化合物（Ｉａ）に導
くことができる。

すなわち、化合物（Ｉ）の製造法を次式で表わす。

（以下余白） （Ｒ１またはＲ２における置換アミンから置換基を脱離
させたもの） （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意
義を有する。） 以下に各工程について説明する。

第１工程 本発明化合物（Ｉ）は、原料物質（［）にアミン（ＩＩ
Ｉ）を反応させることによって得られる０本反応は、水
、アルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド−（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等
の溶媒中で実施することができる０反応温度は、１５〜
２００℃、好ましくは、８０〜１２０℃あるいは溶媒の
沸点程度に加熱して、１〜数時間反応させるのが好適で
ある。

反応を促進するために、常法によりトリエチルアミン、
ピリジン、ＤＢＵなとの塩基を添加してもよい。

暮主工１ 式（Ｉ）において、Ｒ１またはＲ２として置換きれたア
ミノが含まれる場合、所望により！を脱保護反応に付し
て、Ｉａに導くことができる。すなわち、脱保護反応は
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基や塩酸
、酢酸などの酸を用いて、水、水−アルコール類混液、
水−酢酸混液などの溶媒中で、室温〜溶媒の沸点付近の
温度−で、常法により容易に実施することができる。

なお、本発明の出発物質である一般式（Ｘ［）で表わさ
れる化合物は、特開昭８１−２２５２公報および特開昭
５７−４６９８６公報に記載された方法によって、合成
することができる。

次に式（Ｉ）で表わされる化合物は、所望ならば、常法
により、酸付加塩に変換することができる。そのような
塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸
等の無機酸あるいは、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、
酢酸等の有機酸が例示される。

またナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩に導い
てもよい。

また、本発明化合物（Ｉ）は、経口または非経口投与に
よって、ヒトまたは哺乳類に投与できる。それらは、製
剤上の常法により、錠剤、カプセル剤、先側、粒剤、注
射剤、坐剤、シロップ剤に製剤することができる。製剤
上、許賽される担体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、
ショ糖、小麦でんぷん、じゃがいもでんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天
、水などが例示される。必要に応じて、適宜安定剤、乳
化剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加しても
よい、１日当りの投与量は、経口投与で１〜５００ｍｇ
、注射の場合０．１〜３００ｍｇが適当である。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明の詳
細な説明するがこれらは本発明を何ら制限するものでは
ない。

実施例、参考例および表で用いた略字は以下に示す意味
を表わす。

Ｅｔ：エチル Ｍｅ：メチル Ａｃニアセチル ＤＢＵ：　１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］］ウ
ンデセンー １Ｕ ノリンカルボン　　ｌ−１ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−才キソー３−キノリンカルボン’ｌ
ｌＩｃ　１１−１　）　２　Ｑ　Ｏｍｇと（ＩＲ”、５
Ｓ”。

８　Ｓ”）−６−アミノメデルー３−アザビシクロ［：
　３．３．０コオクタン（Ｉ−１）１４９ｍｇをアセト
ニトリル１２ｍ１に懸濁させ、攪拌しながら、ＤＢＵ１
６ｆｍｇのアセトニトリル溶液を加え、窒素雰囲気下２
時間加熱還流する。冷却後、析出した結晶を濾取し、メ
タノール／クロロホルム混合溶媒より再結晶しＴｌ的化
合物（Ｉ−１）１０８■（収率：３８％）を得る。

融点：２３５〜２４２℃ 元素分析値（Ｘ）　Ｃ＊ｌＨ＊ｓＦ＊Ｎ５Ｏｓとして理
論値：　Ｃ，６２，２１＋　Ｈ，５，７２；　Ｆ、９．
３７；　Ｎ、１０．３６実験値：　Ｃ，６２，４３ｉ　
Ｈ，５，８３ｉ　Ｆ、９．２０ｉ　Ｎ、１０．２８火Ｊ
ＪＬＬニユ」− 前記実施例１と同様の方法で反応を行ない、化合物（り
を得る。

目的化合物の物性を表１および表２に示す。

（以下余白） 叉」口１’１１２１ （１）（ＩＲ”、５Ｒ”）−１−アセチルアミノメチル
−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン塩酸塩（Ｉ
ＩＩ−２）２３０ｍｇと１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−才キソー３−キノリンカルボン酸（Ｉｒ−２）２
５０ｍｇをアセトニトリル１０ｍ１に懸濁させ、攪拌し
なからＤＢＵｔ６０ｍｇを加え、２時間攪拌下にて還流
する。アセトニトリルを留去し、残渣を塩化メチレンに
溶かす、有機層を水洗、Ｈａ、ＳＯａにて乾燥し、濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに１
寸し、７％メタノール／塩化メチレンで溶出する。溶出
液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテル
の混合溶媒で洗い、濾取すると、淡黄色結晶（Ｉ−２１
’）２０８ｍｇを得る。

融点：１２３〜１２５℃ 元素分析値（Ｘ）： （Ｃ１ａＨ＊　５ＦａＮｓｏａ・０．５ＣＨｓＣＯＯＣ
Ｊｉとして）理論値：　Ｃ，５９，８９ｉ　）ｔ、４．
８５ｉ　Ｆ、１３．５３　Ｎ、７．４８実験値：　Ｃ，
６０，０４；　Ｈ，４，７６；　Ｆ、１３．５８　Ｎ、
７．８０〈２）化合物（Ｉ−２１’）１５０ｍｇを濃塩
酸８　ｍｌに加え、１３０℃で２時間還流する。溶媒留
去後、残渣をメタノール／エーテル混合溶媒で洗い、濾
取し、メタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶する
と目的化合物（Ｉ−２１）の結晶８６ｍｇを得る。

融点：２１４〜２１６℃ 元素分析値（Ｘ）： （Ｃ０ｌｂ　１Ｆ４Ｎ−Ｏｓ・Ｉ（Ｃ１として）理論値
：　Ｃ，５６，３１；　Ｈ，４，３３Ｆ　Ｃ１，６，９
３；　Ｆ、１４．８５Ｎ、　８．２１ 実験値、　ｃ、ｓａ、ｔｓ；　Ｈ，４，５７；　Ｃ１，
７，１５；　Ｆ、１４．５９Ｎ、　８．２３ 寒１土しＬＬ−１至 前記実施例２１と同様の方法で反応を行ない、化合物（
Ｉ）を得る。

目的化合物の物性を表３および表４に示す。

衷’１ｉｆｔ＠４ユ カルボン酸（ＩＩ−１）２００ｍｇと６′−才キソー３
−アザビシクロ［３，３，０１オクタン塩酸塩（■−３
）３５０ｍｇをアセトニトリル１０ｍ１に懸濁させて、
攪拌しながらＤＢＵ３３０ｍｇを加え、１時間還流する
。アセトニトリルを留去し、残渣の結晶をメタノールで
再結晶すると目的化合物（Ｉ−４３）７８ｍｇ（収率：
２８％）を得る。

融点：１５８〜１６２℃（分解） 元素分析値（％）　：　Ｃ＊Ｊ＋Ｊ’＋ＮｚＯ４として
理論値、　Ｃ，６１，８５ｉ　Ｈ，４，６７；　Ｆ、９
．７８；　Ｎ、７．２１実験値：　Ｃ，６１，６５；　
Ｈ，４，５６；　Ｆ、９．５４；　Ｎ、７．２５（以下
余白） １−シクロプロピル−６，７，８−ｈリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−才キソー３−キノリン実施例４３と
同様に反応を行ない、目的化合物（１−４４）１５０ｍ
ｇ（収率：６４％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ＊＊ＨｓＪ＊Ｎ＊０４として
理論値：Ｃ，６１，５３；　Ｈ，５，１６τＦ、９．０
３；　Ｎ、７．１８実験値：　Ｃ，６１，５２ｉ　ｎ、
ｓ、ｔｓ；　Ｆ、９．５１ｉ　Ｎ、７．２２二二二二り 試験例　（抗菌スペクトル） 抗菌力は日本化学療法学会指定の方法に準じて菌数１０
’／ｍｌにおける最小発育阻止濃度を測定した。その結
果を表５に示す。

表中、Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄは以下に示す意味を表わす。

Ａ：黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＳＭ
ＩＴＨ）Ｂ：黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　５Ｒ
７７）Ｃ：大腸菌 （Ｅｓｃｈａｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＥＣ−１４）Ｄ
：大腸菌 （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　５Ｒ３７７（Ｒ
））表５ 以上により、本発明化合物は、特に強い抗グラム陽性菌
活性を示すことが明らかになった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、オキソ、ハロゲン
   または置換されていてもよいアミノ；Ｒ＾２はアジド、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイル
   または置換されてもよいアミノ；Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ Ｒ＾３は水素またはカルボキシの保護基；Ｒ＾４はＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿６シクロアルキル、置換されていてもよいフェ
   ニルもしくは５員あるいは６員のヘテロ環残基；Ｒ＾５
   は水素、アミノ、ヒドロキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシ；Ｒ＾６はハロゲン；ＸはＣＨ−Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル、Ｃ＝ＣＨ＿２、Ｎ−ＨまたはＮ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル；ＺはＣＱまたはＮ；Ｑは水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   またはシアノ；ｍは０または１；ｎおよびｐはそれぞれ
   １〜３の整数をそれぞれ表わす。）で示される化合物ま
   たはその製薬上許容される塩。
2. （２）請求項１記載の化合物を含有する抗菌剤。