TW519542B - Bicyclic amine derivative - Google Patents

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519542 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明為關於具有1-胺基-3-吖雙環[3,1，0]己烷-3-基 作為其取代基之吡啶並苯並噚畊衍生物，其具有優異的抗 菌活性、良好的藥物動力學及高安全性，且關於含該化合 物之藥物、抗菌劑和抗菌製劑。 發明背景 由於諾弗薩辛（Nor floxac in)的發現，使得疃諾酮抗菌 劑之抗菌活性和藥物動力學被改善，且許多化合物現今於 臨床領域中，被使用作為有效於幾乎全身性感染疾病之化 學治療劑。 近年來，隨著細菌對於疃諾酮抗菌劑之低敏感性的增加 ，而於臨床領域中變成問題。例如，類似於對内醯胺 抗生素非敏性之金黃色葡萄球菌（MRS A)之狀況，最初對疃 諾嗣抗菌劑Μ外之藥物具有抗性之细菌，乃有增加對疃諾 酮抗菌劑變成非敏性之狀況。因此，於臨床領域中要求暴 具有更高效力之藥物的開發。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 另一方面，顯示出疃諾酮抗菌劑當於同時攝取非類固醇 消炎藥時，導致誘發出痙攣之副作用，以及其他之副作阑如 光毒性等，因此於臨床領域中亦要求具有更高安全性之疃 諾酮抗菌劑的開發。 本發明雨相關之具有衍生自3-吖雙環[3.1.0]己胺取代 基之疃諾麵羧酸衍生物類，已揭示於例如JP-A-64-56673 和JP-A-7-48367 (此處所使用之術語「JP-A」意指「未審 查公開日本專利申講案」）。雖然其揭示下式所代表之化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519542 A7 B7 五、發明説明（） 物，但其僅描述具有疃啭骨架之化合物類*而未描逑關於 本發明於後所述之具有吡啶並苯並噚哺骨架之化合物類。

COOH 又，JP-A-386875和JP-A-7-1 49758揭示下式所代表之化 合物類，但其未具體揭示本發明之任何化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - W Ο

R R COOR1 訂 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (上式中，A、Ri 、R3 、R6 、R7 、R9 、R10 、《和¥為不同之取代基如烷基。就此而論，上述化合物所 相關之取代基的定義為無關於本發明之化合物。） 此外，JP-A-3-86875和JP-A-7-149758揭示下式所代表 之具有吡啶並苯並噚畊骨架之化合物類。然而，雖然於此 些公報中具體描述於第10位置具有3_胺基-3-吖雙環 [3.L0]乙烷-3-基作為取代基之吡啶並苯並曙畊衍生物類 ，但對於有關本發明之於第10位置具有卜胺基-3-吖雙環 [3.1.0]己烷-3-基作為取代基之吡啶並苯並噚畊衍生物類 ，則未具體描逑。而且，其中並未描逑關於本發明之於第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 一 519542 A7 B7 五、發明説明（3 ) 10位置具有1-胺基-3-吖雙環[3. 1.0]己烷-3-基作為取代 基之吡啶並苯並噚畊之優異的藥物動力學和安全性。 〇 R>

(就此而論，上逑化合物所相關之取代基的定義為無關於 本發明之化合物。） 發明概述 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鑑於上述，本發明者針對提供具有優異抗菌活性、高功 效和優異安全性之化合物，進行深入研究。其努力之結果 ，發現下式（I)所代表之吡啶並苯並噚畊化合物優於下式 (H)所代表之對應化合物，藉此完成本發明。 即，發現式（I)所代表之化合物對於革蘭氐陰性菌及革 蘭氏陽性菌具有廣效和優異的抗菌活性，特別對於疃諾醒 耐性菌顯示出強力的抗菌活性並且亦具有優異的藥物動力 學和安全性。 式（I)所代表之化合物 R2 Ο

(I) 、?τ 其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 6 其鹽、或其水合物。 〇 R、

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 五、發明説明（4 ) R1代表氫原子或具有1至6個碳原子之烷基，其中該烷基 可具有一個取代基選自羥基、鹵原子、具有1至6個碳原子 之烷硫基和具有1至6個碳原子之烷氧基所組成之基團； R2代表氫原子或胺基，其中該胺基可具有一個或二個取 代基選自甲醯基、具有1至6個碳原子之烷基和具有2至6個 碳原子之醜基所組成之基團；和 R3代表氫原子、苯基、乙醯氧甲基、新戊醯氧甲基、 乙氧羰基、氯基、二甲胺基乙基、5-茚滿基、酞嗣烷基、 5-烷基-2-氧基-1,3 -二噚茂-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧 丁基、具有1至6個碳原子之烷基、具有2至7個碳原子之烷 氧甲基或由具有1至6個碳原子之伸烷基和苯基所組成之苯 烷基， (工工） 依此，本發明為關於前述式（I)所代表之化合物、其鹽 、或其水合物。 本發明亦關於前述化合物、其鹽、或其水合物，其中式 (I)化合物為立體化學純化合物； 式（I)也合物、其鹽、或其水合物，其中R2為氫原子； 10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-1-基）-9-氟基-2,3-二氫- 3-(S)-甲基-7-氧基- 711-¾:啶並[1,2,3-de]苯並噚畊 -6-羧酸（下式所代表之化合物）、其酯、其鹽、或其水合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 7 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 519542 A7 B7 五、發明説明（5 物； 〇

10-（1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基）-9-氟-2, 3-二 氫-3-(S)-甲基-7-氧基-711-吡啶並[1,2,3-de]苯並噚畊 -6-羧酸、其酯、其鹽（羧酸或酯之鹽）、或其水合物（羧酸 、酯、羧酸鹽或酯鹽之水合物），其包括純的異構物； 式（I)化合物，其鹽、或其水合物，其中R 2為胺基； 8-胺基-10-( 1-胺基-3-吖雙環[3. 1.0]己烷-3-基）-9-氟 基-2,3-二氫-3 -（S)-甲基-7-氧基-711-¾:啶並[1,2,3 - de] 苯並噚畊-6-羧酸（下式所代表之化合物）、其酯、其鹽（羧 酸或酯之鹽）、或其水合物（羧酸、酯、羧酸鹽或酶鹽之水 合物）； ΝΗ0 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基）-9-氟 基-2,3-二氫-3 -（S)-甲基-7 -氧基-7H - 吡啶並[1,2,3 - de] 苯並鳄喷-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物，其包括鈍 的異構物； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 五、發明説明（6 ) 一種製藥製劑，其包括式（I)所代表之化合物、其鹽、 或其水合物（其中式（I)化合物為立體化學純化合物）作為 活性成分； 一種製藥製劑，其包括式（I)所代表之化合物、其鹽、 或其水合物（其中R2為氫原子）作為活性成分； 一種製藥製劑，其包括10-(1-胺基-3-吖雙環[3,1,0]己 烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3 -（S)-甲基-7-氧基-7H-吡旋 並[1,2,3-d e]苯並噚畊狻酸、其酯、其鹽、或其水合 物作為活性成分； 一種製藥製劑，其包括10-(1-胺基-3-吖雙環[3, 1/0]己 综-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3-（$)-甲基-7-氧基-7[1-&比唯 並[1,2,3-d e]苯並噚哺-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合 物（其包括純的異構物）作為活性成分； 一種製藥製劑，其包括式（I)所代表之化合物、其鹽、 或其水合物（其中R2為胺基）作為活性成分，· 一種製藥製劑，其包括8-胺基-10-(1 -胺基-3-吖雙環 [3.1.0] 己烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3 -（S)-甲基-7-氧 基啶並[1,2,3-de]苯並喟岍-6-羧酸、其酯、其鹽 、或其水合物作為活性成分； 一種製藥製劑，其包括8_胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環 [3.1.0] 己烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3-(S)-甲基 _7-氧 基-7H-吡啶並[1,2,3-de]苯並鳄啩-6-羧酸、其酯、其鹽 、或其水合物（其包括純的異構物）作為活性成分； 一種抗菌劑，其包括式（I)所代表之化合物、其鹽、或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 五、發明説明（7 ) … 其水合物作為活性成分* 一種抗菌劑，其包括式（I)所代表之化合物、其鹽、或 其水合物（其中式（I)化合物為立體化學純化合物）作為活 性成分； 一種抗菌劑，其包括式（I)所代表之化合物、其鹽、或 其水合物（其中R2為氫原子）作為活性成分； 一種抗菌劑，其包括10_(1-胺基-3-吖雙環[3.1,0]己烷 -3-基）-9-氟基-2, 3-二氫-3 -（S)-甲基-7-氧基啶並 [1,2,3-de]苯並噚畊-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物 作為活性成分； 一種抗菌劑，其包括10-(1 -胺基-3-吖雙環[3. 1 . 0]己烷 -3-基）-9-氟基-2,3-二氫- 3-(S)-甲基-7-氧基-7 H-¾啶並 [1,2,3-de]苯並噚畊-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物（ 其包括純的異構物）作為活性成分； 一種抗菌劑，其包括式（I)所代表之化合物、其鹽、或其 水合物（其中R2為胺基）作為活性成分； 一種抗菌劑，其包括8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環 [3.1.0]己烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3-(5)-甲基-7-氧 基-711-¾啶並[1，2, 3-de]苯並曙岍-6-羧酸、其酯、其鹽 、或其水合物作為活性成分； 一種抗菌劑，其包括8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環 [3*1.0]己烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3-(3)-甲基-7-氧 基-7H-吡啶並[1,2,3-de]笨並曙畊-6-羧酸、其酯、其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —·

、1T 一 10 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 ---------------- 五、發明説明（8 ) 、或其水合物（其包括純的異構物）作為活性成分； 〜種治療感染性疾病之方法，其包括對需要此類治療之 患者投予有效量之式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水 合物； 〜種治療感染性疾病之方法，其包括對需要此類治療之 患者投予有效量之式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水 合物，其中式（I)化合物為立體化學純化合物； 一種治療感染性疾病之方法，其包括對需要此類治療之 患者投予有效量之式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水 合物，其中R2為氫原子； 一種治療感染性疾病之方法，其包括對需要此類治療之 患者投予有效量之10-(1-胺基-3-吖雙環[3,1.0]己烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3-（$)-甲基-7-氧基-7卜吡啶並[1， 2,3-de]苯並曙啩-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物； 一種治療感染性疾病之方法，其包括對需要此類治療之 患者投予有效量之10-(1-胺基-3-吖雙環[3*1.0]己烷-3-基）-9-氟基-2 ,3-二氫-3-（S)-甲基-7 -氧基-7Η-βΰ：啶並[1， 2, 3-de]苯並噚畊-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物，其 包括純的異構物； 一種治療感染性疾病之方法，其包括對需要此類治療之 患者投予有效量之式（I)所代表之化合物，其鹽、或其水 合物，其中R2為胺基； 一種治療感染性疾病之方法，其包括對霈要此類治療之 患者投予有效量之8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1·〇] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 一 11 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •Jm 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 五、發明説明（9 ) … 己_-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3-（8)-甲基-7-氧基-7[{-咐 啶並[1,2,3-de]苯並曙岍-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水 合物； 一種治療感染性疾病之方法，其包括對需要此類治療之 患者投予有效量之8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0] 己烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3 -（S)-甲基-7 -氧基-7 H-¾ 啶並[1，2,3-d e]苯並噚畊-6_羧酸、其酯、其鹽、或其水 合物，其包括純的異構物； 一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物之用途 ，係用於製備製藥製劑； 一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物（其中式 (I)化合物為立體化學純化合物）之用途，係用於製備製藥 製劑； 一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物（其中R2 為氫原子）之用途，係用於製備製藥製劑； 一種10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1*0]己烷-3_基）-9-氟基 -2,3-二氫-3-（5)-甲基-7-氧基-7卜吡啶並[1,2,3-<^]苯 並曙畊-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物之用途，係用 於製備製藥製劑； 一種10-(卜胺基-3-吖雙環[3,1,0]己烷-3-基）-9-氟基 -2,3-二氫-3-（3)-甲基-7-氧基-7{1-吡啶並[1,2,3_(^]苯 並曙岍_6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物（其包括純的異 構物）之用途，係用於製備製藥製劑； _一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物（其中！ί2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -.

、1T -12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 五、發明説明（1〇) … 為胺基）之用途，係用於製備製藥製劑； 一種8-胺基-10-U-胺基-3-吖雙環[3.1,0]己烷-3-基 )-9-氟基-2, 3-二氫-3 -（S)-甲基-7-氧基-7H-% 啶並[1,2, 3 - de]苯並曙畊-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物之用途 ，係用於製備製藥製劑； 一種8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基）-9-氟基-2，3-二氫-3-($)-甲基-7_氧基-7[1-咐1!$並[1,2,3-de]苯並噚岍-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物（其包括 純的異構物）之用途，係用於製備製藥製劑； 式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物之上述用途 ，其中該製藥製劑為抗菌劑； 一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物之用途 ，係用於治療感染性疾病； 一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物（其中式 (I)化合物為立體化學純化合物）之用途，係用於治療感染 性疾病； 一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物（其中R2 為氫原子）之用途，係用於治療感染性疾病； 一種10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1,0]-己烷-3-基）-9-氟基 -2,3-二氫-3-（$)-甲基-7-氧基-711-吡啶並[1，2,3-<^]苯 並喟哺-61羧酸、其酯、其鹽、或其水合物之用途，係用 於治療感染性疾病； 一種10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基）-9-氟基 - 2,3-二氫-3 -（S)-甲基-7-氧基-7 H-吡啶並[1,2,3 - de]苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -13 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7___ 五、發明説明（u) 並噚畊-6-羧酸、其德、其鹽、或其水合物（其包括純的異 構物）之用途，係用於治療感染性疾病； 一種式（I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物（其中R2 為胺基）之用途’係用於治療感染性疾病； 一種8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3,1.0]己烧-3-基）- 9- 氟基-2, 3-二氫-3-（S)- 甲基-7-氧基唆並[1,2, 3-de]苯並嗶畊-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物之用途， 係用於治療感染性疾病； 一種8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基 )-9-氟基-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧基-7H-〇Jt 啶並[1,2, 3-de]苯並鳄畊_6_羧酸、其酯、其鹽、或其水合物（其包 括純的異構物）之用途，係用於治療感染性疾病； 一種製備感染性疾病治療劑之方法，其特徼為使用式 (I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物， 一種製備感染性疾病治療劑之方法，其特徵為使用式 (I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物，其中式（I)化合 物為立體化學鈍化合物； 一種製備感染性疾病治療劑之方法，其特徵為使用式 (I)所代表之化合物、其鹽、或其水合物，其中R2為氫原 子； 一種製柄感染性疾病治療劑之方法，其特徵為使用 10- (1-胺基-3-吖雙環[3,1,0]己烷-3_基）-9-氟基-2,3-二 氫-3-(Sh甲基-7-氧基啶並[1，2,3-(^]苯並鳄喷_6- 駿酸、其酯、或其水合物； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7__ 五、發明説明（12 ) ’ 一種製備感染性疾病治療劑之方法，其特徼為使用10-(1-胺基-3-吖雙環[3. 1,0]己烷-3_基）-9-氟基-2, 3-二氫 -3-（S)-甲基-7-氧基-7H-¾:啶並[1,2, 3-de]苯並喟畊-6-羧酸、其酯、 或其水合物，其包括純物的異構物； 一種製備感染性疾病治療劑之方法，其特徵為使用式 (I)所代表之化合物、其鹽、其水合物，其中R2為胺基； 一種製備感染性疾病治療劑之方法，其特徵為使用8-胺 基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3_基）-9-氟基-2, 3 -二氫-3 -（S)-甲基-7-氧基啶並[1,2,3-《^]苯並噚 畊-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物；和 一種製備慼染性疾病治療劑之方法，其特徵為使用8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基）-9-氟基-2,3-二氫-3-（5)-甲基-7-氧基-711-啪啶並[1,2,3_<^]苯並 噚研-6-羧酸、其酯、其鹽、或其水合物，其包括純的異 構物。 本發明之其他目的和優點將隨描逑進展而顯明。 發明之詳细描述 依據本發明式（I)所代表之化合物的各取代基為敘逑如下。 取代基R1為氫原子或具有1至6個碳原子之烷基’旦烷 基可具有一個取代基選自羥基、鹵原子、具有1至6個碳原 子之烷硫*和具有1至6個碳原子之烷氧基所組成之基團。 烷基可為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈，且其較較 佳例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。具有1至6個碳原 子之經羥基取代之烷基可為直鐽或分支鐽，且其較佳例包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 15 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 519542 A7 ______ B7 五、發明説明（1 3 ) 括羥乙基和羥丙基p 取代基R2為氫原子或胺基，且胺基可具有一或二個取 代基選自甲醮基、具有1至6個碳原子之烷基和具有2至6個 碳原子之醃基。 當取代基R2為胺基時，其可經一般所使用之保護基予 Μ ®護。保護基之典型例包括（經取代）烷氧羰基如第三丁 和2,2,2-三氯乙氧羰基；（經取代）芳烷氧羰基如苄 氧_基、對甲氧苄氧羰基和對硝苄氧羰基；（經取代）醢基 如乙驢基、甲氧乙醯基、三氟乙醸基、氯乙醯基、新戊醯 基、甲醸基和苄醯基；（經取代）烷基或（經取代）芳烷基如 第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基和三苯甲基；（經 取代）醚基如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫吡喃基和 2,2,2-三氯乙氧甲基；和經取代甲矽烷基如三甲基甲矽烷 基、異丙基二甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、 三苄基甲矽烷基和第三丁基二苯基甲矽烷基（三烷基甲矽 _基和三芳烷基甲矽烷基，其可經不同取代基所取代）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有取代基經此些取代基所保護之化合物為特別適於作為 生產物之中間產物（就此而論，此處所使用之術語「（經取 代）」意指「其可具有一個取代基」）。 取代基R3為氫原子、苯基、乙醯氧甲基、新戊醯氧甲 基、乙氧ϋ基、氯基、二甲胺基乙基、5-茚滿基、酞酮烷 基、5-烷基-2-氧基-1,3-二茂-4-基甲基、3-乙鼸氧基 -2-氧丁基、具有1至6個碳原子之烷基、具有2至7個碳原 子之烷氧甲基或由具有1至6個碳原子之伸烷基及苯基所組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 16 519542 A7 B7 五、發明説明“4 ) 成之笨烷基° 本發明之化合物其特徵在於其在吡啶並苯並噚岍骨架之 第10位置具有下式所代表之取代基且其對革蘭氏陰性菌和 革蘭氏陽性菌’特別是對疃諾_耐性菌顯示出強抗菌活性 ，且對兩者均具有優異的藥物動力學和安全性。於下式之 取代基中，橋頭位置之碳原子（其變成第1位置）對於所連 結之胺基為不對稱碳’因此出琨被視為對映體之取代基， 且由此類取代基所衍生之化合物均被包含於本發明。

In· an— 1---- jHi —Li h Hal I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由於本發明式（I)化合物中存在非對映體，故當將：本Μ 明化合物投予人類和動物時，其適於投予包括純的非 體之化合物。此處所使用之術語「包括純的非對映體^ 意指其完全無其他非對映體之狀況且亦為其Μ化學 級之狀況。換言之，其可解釋成其他非對映體可在 化合物物理常數和生理活性之此類程度下存在。 而且，此處所使用之術語「立體化學純的」 合物因不對稱碳原子而存在複數個異構物型式時， 物僅包括其中之一種。於此狀況中之術語「純的」 上逑之相同方式考慮。 本發明之吡啶並苯並噚畊羧酸衍生物可K其游離 酸加成鹽或其羧基之鹽供使用。酸加成鹽之實括無機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 〜 -- 17 519542 A7 B7 五、發明説明（15 ) 溴酸鹽、氫碘酸鹽 烷磺酸鹽、苯磺酸 酸鹽、反丁烯二酸 型例包ίέ無機鹽如鹼 金屬鹽類（如鎂鹽 N-甲基-葡糖胺鹽 酸鹽類如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫 或磷酸鹽；和有機酸鹽類如醋酸鹽、甲 鹽、甲苯磺酸鹽、檸樣酸鹽、順丁烯二 鹽或乳酸鹽。 羧基之鹽可為無機或有機鹽，且其典 金屬鹽類（如鋰鹽、納鹽和鉀鹽）、鹼土 和鈣鹽）或銨鹽；和有機鹽如三乙胺鹽 或三（羥甲基）胺基甲烷鹽。 而且，吡啶並苯並噚嘀羧酸衍生物之此些游雛型式、酸 加成鹽類和羧基之鹽類可Μ水合物型式存在。 另一方面，於其羧酸部分為一酯之疃諾酮衍生物可用於 作為合成的中間產物或前體藥物。例如，烷基酯類、苄基 酯類、烷氧烷基酯類、苯烷基酯類和苯基酯類可用於作為 合成的中間產物。 而且，被使用作為前體藥物之酯為 割形成游離羧酸之酯類，且其具體例包 新戊釀氧甲基酯、乙氧羰基酯、氯酯、二甲胺乙基酯、5- 種易於在活體中切 括乙醯氧甲基酯、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 茚滿基酯、酞酮烷基、5-烷基-2-氧基-1,3-二曙茂-4-基 甲基醋和氧烧基醋如3 -乙釀氧基-2 -氧丁基酿等。 依據本發明式（I)所代表之化合物可經各種方法製備， 且於此些方法之較佳例中，其例如可經由令式（m )所代表 之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 519542 A7 B7 五、發明説明（16 )

COOR (Hi) 其中X為作為離去基，如氟原子、氯原子、溴原子、具有1 至3個碳原子之烷磺醸基、或芳磺醯基如苯磺釀基、甲苯 磺醯基；R3為如同式（I)中R3之定義或式（IV)所代表之 含硼基： 一B (R4 )R5 (IV) 其中R4和R5為氟原子或低烷羰氧基；且R2為如式（I) 中之定義， 與式（V)所代表之化合物反應而製得： R· Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R1為如同式（I)中之定義， 保護基R X，且保護基R X之具體例 第三丁氧羰基和2,2,2-三氯乙氧 基如芊氧羰基、對甲氧苄氧羰基 代）醯基如乙醯基、甲氧乙醯基、 、新戊醯基、甲醢基和苄醯基； 芳烷基如第三丁基、芊基、對硝 甲基；（經取代）醚基如甲氧甲基 喃基和2, 2,2-三氯乙氧甲基；和 甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷 燒基、三苄基甲矽烷基和第三丁 (V) 除了 R1可變成氮原子之 包括（經取代）烷氧羰基如 羰基；（經取代）芳烷氧羰 和對硝苄氧羰基；（經取 三氟乙釀基、氯乙醯基 (經取代）烷基或（經取代） 苄基、對甲氧芊基和三苯 、第三丁氧甲基、四氫吡 經取代甲矽烷基如三甲基 基、第三丁基二甲基甲矽 基二苯基甲矽烷基），或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19 - 519542 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (17) - 1 1 I 其 酸 加 成 鹽 0 1 1 1 當 R3 為具有1 至6個碳原子之烷基、具有2至7個碳原子 I 之 烷 請 1 I 氧 甲 基 或具 有1至6個 碳原子之伸烷基 與苯基之組 合時 先 閲 1 I > 其 轉 變 成 對應 的羧 酸為 在通常水解羧酸 酯之酸性或 饊性 背 1 | 條 件 下 進 行 ，若 需要 脫保 護，則在符合於 保護基之適 當絛 之 注 意 1 1 件 下 移 除 保 護基 ，藉 此取 得式（I)所代表之化合物。 事 項 \ I 再 1 I 當 式 (I ) 化合 物中 之R3 為式（IV)所代表之化合物時， 4 έ 寫讀 m 其 I 可 在 式 (里）和 (V)化合物之取代反應後， ►經由與酸性或 頁 ^^ 1 I 鹼 性 化 合 物 進行 處理 而轉 變成對應的狻酸 0 1 1 I 式 (I ) 化 合物 與式 (V)化合物之取代反應可在溶劑存否 1 1 I 下 進 行 0 所 使用 之溶 劑並 無特別限制，但 規定其對反 膨為 1 訂 惰 性 〇 適 當 溶劑 之典 型例 包括二甲基亞礙 、吡嘭、乙 腈、 1 1 乙 醇 Λ 氯 仿 > 二 甲基 甲醯 胺、二甲基乙醯 胺、甲基- •啪咯 1 I 烷 酮 四 氫 呋喃 、水 和3- 甲氧基丁醇。此 些溶劑可單 獨或 1 1 I K 其 混 合 物 供使 用。 m 反 應 通 常 在室 溫至 2 0 0 1C，較佳為2 5 10至1 5 0 1C之範 圍溫 1 1 度 下 進 行 〇 反應 時間 為30分鐘至48小時* 且反應通常 於30 τ 1 分 鐘 至 2小時之時段中完成< I 利 於 在 無 機或 有機 鹼存 在作為酸受體下 進行反應， 無機 1 1 鹼 例 如 為 鹼 金屬 碳酸 鹽類 (如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀）、 1 1 鹼 土 金 屬 m 酸鹽 類（如碳酸鈣和碳酸鎂）、 鹼金屬碳酸 氫鹽 1 1 類 (如碳酸氫鋰， 、碳酸氫納和碳酸氫鉀）或 鹼土金颺碳 酸氫 1 1 鹽 類 (如碳酸氫鈣和碳酸氫鎂和有機鹼 化合物如三 烷胺 1 I (如三乙胺 、三丁胺和二異丙基乙胺）或含 氮雜環化合 物（ 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 20 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7_____ 五、發明説明（18 ) 如吡啶、二甲胺基吡啶、N-烷基_嗎福啭、H-烷基哌啶和 1,8-二吖雙環十一烯）。 由於式（V)化合物具有不對稱碳，故其可Μ光學活性型 式存在，且其消旋化合物可依JP-A-64-56673中所揭示之 方法製備。於該狀況中，本發明化合物之式（I)化合物乃 變成非對映體混合物。當令本發明化合物投予至人類或動 物時，其適於投予純的非對映體。本發明式（I)之非對映 體混合物，可使用已知方法分雛成純的個別之非對映體。 就此而論，雖然式（V)之光學活性化合物可依各種方法 製備，但（不特別限定的）其較佳依參考例所示之方法合成。 本發明化合物對於革蘭氐陰性菌和革蘭氏陽性菌具有優 異的抗菌活性且顯示出儍異的藥物動力學和安全性，且在 通式（I)之化合物中，Κ其中R2為氫原子或胺基之化合物 、或其酸加成鹽或其水合物為適當，而Κ其中R2為胺基 之化合物、或其酸加成鹽或其水合物為特別適當。適當化 合物之具體例為如下。 10 -（1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基）-9-氟基-2, 3-二 氫-3 _(S)-甲基-7-氧基-7 Η-吡啶並[1,2,3-de]苯並鳄叻 -6-羧酸，和 8-胺基-10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基卜9-氟基 並噚畊-6-羧酸。 由於本發明化合物具有強的抗菌作用，故其可用於作為 使用於人體、動物和魚類之藥物或作為農業化學品和食品 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -1^ϋ· emimMmw 1ϋ__1·* —·1_ϋ ι_ϋ mu ·1Β·ϋ« I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 21 519542 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (19 1 1 I 之 保 存 劑 〇 1 1 1 當 本 發 明 化 合 物俛If)作 為 人 體 用 藥 時 ， 其 劑 量 對 成 人 每 天 —V I 通 常 為 在 50 毫 克 至 1克 較佳為100 毫 克 至 300毫克之範圍 請 先 1 1 閱 I 内 〇 讀 背 1 1 ιέ I 其 作 為 動 物 用 藥 之 劑 量 可 依 其 投 予 (治療或預防）目 的 、 之 注 1 I 意 \ 欲 治 療 各 動 物 之 種 類 和 大 小 \ 及 各 感 染 病 原 细 菌 之 種 類 和 事 項 1 | 程 度 而 異 但 其 劑 量 對 每 1公斤體重每天通常為在1 毫 克 至 再 填 寫 本 4 200毫克 較佳為5 毫 克 至 100毫克之範圍内C > 頁 1 I 每 曰 劑 量 可 一 曰 一 次 或 將#分成 每 天 2至4次 _ 量 〇 視 情 況 1 1 I 所 需 9 每 曰 劑 量 可 能 超 趣 前 逑 範 圍 〇 1 1 由 於 本 發 明 化 合 物 為 有 效 對 抗 導 致 出 不 同 感 染 疾 病 之 廣 1 訂 泛 範 圍 之 微 生 物 9 故 其 可 治 療 Λ 預 防 或 減 經 此 些 病 原 所 1 | 誘 發 之 疾 病 〇 1 I 本 發 明 化 合 物 可 有 效 作 用 之 細 菌 和 细 菌 狀 微 生 物 之 具 體 1 1 4 例 包 括 屬 於 葡 萄 球 菌 屬 、 醸 膿 鏈 球 菌 溶 血 性 鏈 球 菌 、 腸 球 菌 Λ 肺 炎 球 菌 屬 者 > 屬 於 肽 鐽 球 菌 Λ 淋 病 雙 球 菌 Λ 大 腸 1 1 桿 菌 屬 者 f 屬 於 丨玄、 賀 氏 菌 肺 炎 桿 菌 屬 者 屬 於 腸 稈 菌 靨 「 | 者 屬 於 沙 門 氏 菌 靨 者 9 屬 於 變 形 桿 菌 、 銅 綠 假 單 胞 桿 菌 卜 I 流 感 嗜 血 桿 菌 屬 者 > 屬 於 不 動 桿 菌 屬 者 9 靥 於 彎 曲 桿 菌 1 1 沙 眼 衣 原 體 屬 者 等 〇 1 1 此 些 病 原 所 誘 發 之 疾 病 的 具 體 例 包 括 毛 囊 炎 、 癤 癱 1 1 丹 毒 Λ 蜂 窩 織 炎 Λ 淋 巴 管 炎 > 瘟 疸 Λ 皮 下 膿 腫 汗 腺 炎 Λ 1 I 粉 剌 團 Λ 感 染 性 粥 瘤 % 直 腸 周 圍 膿 腫 > 乳 腺 炎 外 傷 燒 1 1 I 傷 手 術 性 創 傷 等 後 之 表 面 二 度 感 染 咽 炎 、 急 性 支 氣 管 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 五、發明説明（20) 炎、扁桃腺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張炎、彌漫性细 支氣管炎、慢性呼吸性疾病之二度感染、肺炎、腎盂腎炎 、膀胱炎、前列腺炎、副睪炎、淋球菌性尿道炎、非特異 性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、桿菌痢疾、腸炎、子宮附件 炎、子宮內感染、巴多林氏腺炎、瞼炎、瞼腺炎、淚囊炎 、瞼板腺炎、角膜潰瘍、octitis media、寶炎、齒骨膜 炎、齒冠周圍齦炎、颔骨感染、腹膜炎、心內膜炎、敗血 病、腦膜炎、皮虜感染等。 本發明化合物亦可有效對抗於動物導致感染性疾病之各 種微生物，如屬於大腸桿菌、沙門氐菌、巴斯德氏菌、嗜 血桿菌、博代氏桿菌、葡萄球菌、支原菌屬者。 此類疾病之具體例，於鳥類情況中包括大腸菌病、鷄白 痢疾病、鳥副傷寒、鳥霍亂、感染性典炎、葡萄球菌、支 原菌感染等；於豬類情況中包括大腸菌病、沙門氏菌病、 巴斯德氏菌病、嗜血桿菌感染、萎縮性鼻炎、滲出性表皮 、支原菌感染等； 於牛類情況中包括大腸菌病、沙門氏 菌病、出血性敗血病、支原菌感染、牛之傳染性胸膜肺炎 、牛乳腺炎等；於狗類情況中包括腸菌性敗血病、沙門氏 菌感染、出血性敗血病、子宮積膿、女陰炎等；於貓類情 況中包括滲出性胸膜炎、女陰炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感 染、小貓腹瀉、支原菌慼染等。 內含本發明化合物之抗菌製劑可依各投予方法所選出之 適當製劑並使用通常何用之各種製備方法予以製備。關於 使用本發明化合物作為其主要藥劑之抗菌製劑的劑型，於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) —裝· 太

、1T 519542 A7 B7 五、發明説明（2 ϊ) 口腋製劑 酏劑、油 關於注 等，或將 乾燥等手 可列舉藥片、粉 狀或水狀懸浮液 射劑，於製劑中 内含此些輔助劑 段作成固體製劑 單一劑量收容於單一容器 器中。 於外用 、乳霜、 固體製 如令化合 、加溶增 至於液 懸浮劑、 製劑亦可列舉溶 洗液、噴霧劑等 劑可内含製藥容 物與任意選自充 強劑、濕潤劑、 體製劑可列擧溶 乳化劑等作為添 末、顆粒、膠囊、溶疲、糖漿、 等。 可使用安定劑、殺菌劑、肋溶劑 之溶液收容在一容器中並經冷凍 ，於使用時再溶解。此外，可將 或者可將複數劑量收容於相同容 液、懸浮液、乳劑、藥膏、凝膠 〇 許添加劑及活性化合物，且可例 填劑、增量劑、黏合劑、崩散劑 潤滑劑等之添加劑混合而製得。 液、懸浮液、乳劑等，其可內含 加_ 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 投接投 可、 口直射 ，粒 經後注 劑細 接其經 製、 直且及 藥末 其液、 製粉 令溶法 之成 括成方 用製 f 製之 使地 i 其合 所意 1 法令混 中任 。 方、等 予術液 予法料 投技射 投方飼 物之注 之之、 動用或。¾ 物合水 對使液下 動混飲 物般溶於 ： 對等與 合一 、示 } 物料其 化所漿為 囊 合飼令 明中糖例 膠 化與或。發域、方1( 明其予法本領末配 例 發令投方於此粉劑 劑 本或 口之關用溶製 製 予經予 使可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 4 519542 A7 B7 五、發明説明（22 ) 本發明實施例2化合物 玉米澱粉 CHC鈣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 羥甲基纖維素 硬脂酸鎂 100. 0毫克 23 . 0毫克 22. 5毫克 3 . 0毫克 1 . 5毫克 總計 150.0毫克 製劑例2 (溶 液）： 本發明實 施例2化合物 1 - 10 克 醋酸鈉或 氫氧化納 0♦5-2克 對羥基苯 甲酸乙酯 0 . 1克 純水 87 ♦9-98·4克 總計 100克 製劑例3 (混 合飼料用粉末）： 本發明實 施例2化合物 1 -10 克 玉米澱粉 98 • 5-89·5克 軟矽酸酐 0· 5克 總計 100克 K下列舉作 為說明且不作為侷 限 之本發 明之實施例。 此 而論，各重 要化合物之抗菌活 性 為依Ja pan Society Ch emotherapy 所詳细描述之標準 方 法測定 ，結果為Κ Μ : 值 (微克/毫升 )示於表2。 參 考例A-1 N - (2-氰乙基） -N-（（1S)-苯乙基] - 3 -胺基- 1 , 2-丙二醇 令縮水甘油（37克* 0.5奠耳）加至已在冰浴中冷卻之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 519542 A7 _____B7 __ 五、發明説明（23 ) (S)-(-)-苯乙胺（7 5毫升，0.58毫莫耳）之乙醇（500毫升） 溶液*並將此混合液於室溫下攬拌20分鐘且其後於迴流下 加熱62小時。令其與乙腈（40毫升）混合並再於迴流下加熱 45小時，且其後將反應溶液濃縮。將所得之殘渣令以矽膠 柱層析，由5¾甲醇-氯仿之洗提液取得121克（84S!)之標題 化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.41 - 1.48 (3 H, m) , 2.39 - 2·50 (2 Η, m) f 2·60 - 3·25 (4 Η, m), 3·41 - 3·46 (1 Η, m), 3·68 - 3·78 (2 Η, m), 3·93 - 4·02 (1 Η, m), 7·27 - 7·40 (5 Η, ιη)· 參考例Α-2 Η-（2-氰乙基）-N-[(lS)_苯乙基]-3-胺基-1,2-二溴丙烷 令三苯膦（57·21克，0·22奠耳）和四溴化碳（73克，0,22 莫耳）加至Ν-(2-氟乙基）~N-[(1S)-苯乙基]-3 -胺基-1,2-丙二醇（24.8克，0.1莫耳）之苯（400毫升）溶液，並於攪拌 下將混合液加熱至90 υ。收集上清液、蒸發溶劑並將殘渣 令Κ砂膠柱層析。由正己烧：醋酸乙酷=4: 1之洗提液取 得38克（100%)之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ: 1.43 - 1.46 (3 H, m), 2·35 - 2.44 (2 H, m) r 2 · 8 2 - 2 · 9 6 ( 3 Η，m) , 3 · 14 - 3 · 2 7 (1 Η, m) , 3 · 6 7 _ 4 · 15 (4 η f m) , 7·27 - 7·40 (5 Η, m)· 參考例Α-3 1-氰基-3-[US)_苯乙基]-3-吖雙環[3^.〇]己烷 於冰浴中冷卻下，於N-(2-氰乙基）-H-[(lS)-苯乙基]-3 -胺基-1,2 -二溴丙燒（37.4克，0.1莫耳)之甲苯（700毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '' .mi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 辞· -26 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 519542 A7 B7 五、發明説明（24) 溶液中逐滴加入（雙三甲基甲矽烷基）醯胺納之1M_四氫呋 喃溶液（220毫升，0.22奠耳），並於同溫下將混合液攪拌 20分鐘。反應完成後，將飽和氯化銨水溶液（100毫升）逐 滴加至反應溶液，其後續溫熱至室溫。收集有機層、K飽 和鹽水清洗且其後Μ硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並將所得殘渣 令Κ矽膠柱層析，由正-己烷：醋酸乙酯=9; 1之洗提液 取得7.93克（37%)之較低極性標題化合物（Fr.l)，且其後 取得7.85克（36¾)之較高極性標題化合物（Fr.2)。

Fr. 1; ^-NMR (CDC13) δ: 1.09 (1 ddf J = 4.5f 8.3 Hz)f 1.29 (3 Hf df J = 6.4 Hz)f 1.57 (1 H, t, J = 4.5 Hz)f 1.95 - 1.99 (1 m), 2·27 (1 H, dd, J = 3·9, 9·8 Hz), 2·61 (1 H, d, J = 8·8 Hz), 2-68 (1 H, df J = 9-8 Hz)f 3.33 - 3.38 (2 H, m)r 7.21 -7.31 (5 H, m)·

Fr. 2; iH-NMR (CDC13) δ: 1·09 (1 H, dd, J = 4·9, 8.3 Hz), 1·29 (3 d, J = 6·4 Hz), 1·55 - 1·58 (1 H, m), 2·04 - 2·09 (1 H, m), 2·35 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 2·53 (1 H, dd, J = 3·9, 9.3 Hz), 2.86(lH,drJ=9.3Hz),3.18(lH,d,J=9.3Hz)f3.32-3·37 (1 7.21 - 7.32 (5 H, m)· 參考例A - 4 3-[(15)-苯乙基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸（？「，1) 於1-氟基-3-[(IS)-苯乙基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷 (Pr,l; 5.6克，26·4毫莫耳）之甲醇（50毫升）溶液，加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ϋϋ·- -ϋϋ 1·ι_ϋ —all— ——ϋ···— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -27 - 519542 A7 B7 五、發明説明（25) 2N氫氧化鈉水溶液（50毫升），並將混合液於迴流下加熱30 小時。蒸發甲醇，並將所得之殘渣K氯仿（30毫升X2)清 洗，Μ濃鹽酸調整至pH3並Μ正丁醇（80毫升X3)萃取。萃 取物Μ硫酸鈉乾燥，且其後蒸發溶劑可取得6.11克（100¾) 之粗製標題化合物。此為直接使用於後續反應。 參考例Α-5 3-[(15)-苯乙基]-3-吖雙環[3,1.0]己烷-1-羧酸（「^2) 將Fr.2令K如參考例A-4之相同反應。 參考例A-6 卜第三丁氧羰胺基- 3-[(lS)_苯乙基]-3-吖雙環[3·1·0]己 烷（Fr· 1) 將二苯基磷醯叠氮酸酯（9*99克，34.3毫莫耳）和三乙胺 U.23克，36.9毫莫耳）加至3-[(13)-苯乙基卜3-吖雙環 [3,1.〇]己烷-卜羧酸（「「，1;6,11克，26.4毫莫耳）之第三 丁醇（200毫升）溶液，並將混合液於迴流下加熱4小時。冷 卻後，蒸發溶劑並將所得殘渣與200毫升醋酸乙酷混合。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 並Μ飽和食鹽水（50毫升X 2)清洗混合液且其後Μ硫酸納 乾燥。將溶劑蒸發並將所得殘渣令Κ矽膠柱層析。由正-己烷：醋酸乙酯=4: 1之洗提液取得3.19克（40¾)之標題 化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 0.67 - 0.71 (1 Hf m) , 1.25 - 1.31 (4 Hf m), 1.45 (9 Hf s)f 1.60 (1 Hf brs), 2.30 - 2.38 (1 Hf m) , 2.51 -2·58 (2 H, m), 3·20 - 3·35 (2 H, m), 4·96 (1 H, brs), 7.20 -7.29 (5 H, m)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 - 519542 A7 B7 五、發明説明（26 ) 參考例A-7 1-第三丁氧羰胺甚^ _ --—卜本乙基]-3-吖雙環[3·1·0]己 烷（Fr.2) ^ - 將Fr.2令Μ如參考例卜6之相同反應。 V臟（CDCl3)S:0.69_〇7i(iH,m),i25(3H,d,j=6.4 Ηζ), 1·39 (9 H, s), 1 …。。 •50 - 1·72 (2 H, m), 2·29 (1 H, d, J = 8·3 Hz), 2·58 - 2·82 ο w 、… (2 Hf m)f 3.08 - 3.15 (1 Hr m), 3.30 -3 · 38 (1 H, m) , 4 · 82 m k 、 …（1 H, brs), 7·19 - 7.37 (5 H, m)· 參考例A-8 i二y二丁氧鑛胺—吖雙環[3 · 1 . 〇]己烷（Fr . 1) 於卜第二丁氧幾胺基-3-[(lS)-苯乙基]-3-吖雙環[3·1. 0]己烧（Fr.l; 3.1克，ίο.26毫莫耳）之乙酵（50毫升）溶液 加人lOiiffi /碳（3克），並將混合液令於4大氣壓力下進行3 小時催化性氫化作用，同時以紅外線燈加熱反應容器。遇 濾移除觸媒後，蒸發溶劑可取得2.04克（100¾)之標題化合 物0 ^-NMR (CDC13) δ: 0.85 - 1.44 (2 Hf m) f 1.44 (9 H, s), 1.44 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1·70 (1 H, m), 2·95 - 3.34 (4 H, m), 5.08 (1 H, brs)· 發明例1 10-(1-胺基-3-吖雙環[3.1·0]己烷-3-基）-9-氟基-2, 3-二 氫-3 - (S)-甲基-7-氧基-7H-aJt 啶並[1,2,3-<^][1，4]笨並 曙岍-6-羧酸（異構物A) 於 9, 10 -二氟基-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧基一 7H~ait 啶 並[l,2,3-de][l,4]苯並噚岍-6-羧酸BF2嵌合物（900毫克 29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 519542 Α7 Β7 五、發明説明（27) ，2*74毫莫耳）之二甲基亞颯（l〇毫升）溶液加入卜第三丁 氧羰胺基-3-吖雙環[3. 1.0]己烷（Fr. 1 ; 800毫克，4毫莫 耳）和三乙胺（690毫克），並將混合液於室溫下攪拌23小時 。於減壓下蒸發三乙胺後，令如此所得之殘渣與水（80毫 升）混合並於室溫下攪拌30分鐘。將如此沈澱之結晶K水 清洗、過濾收集並溶於甲醇：水=4: 1(300毫升）之混合 液中，並將所得溶液與三乙胺（20毫升）混合且於迴流下加 熱3·5小時。於減壓下蒸發溶劑，令如此所得之殘渣與氯 仿（300毫升）混合、M10S!擰檬酸（70毫升X 2)清洗並Μ硫 酸鈉乾燥。將如此所得之殘渣與濃鹽酸（20毫升）混合並於 室溫下攪拌5分鐘，加入2 0¾氫氧化納水溶液令混合液鹼化 ，其後，Κ濃鹽酸調整至ρΗ7·2並Κ氯仿（200毫升Χ3)萃 取。萃取物Μ硫酸納乾燥並於減壓下蒸發溶劑，可得980 毫克之標題化合物。由28¾氨水溶液-乙醇令其再結晶，可 得8 30毫克（85¾)之標題化合物。 ΊΓ ^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'J1, 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (0.1 N NaOD) δ: 0-71-0.74 (1 Hf m), 0.79-0.83 (1 H， m)， 1.37 - 1·41 (1 H, m)， 1.45 (3 H, d, J = 6·84 Hz), 3·47 -3·50 (2 H, m), 3.56 - 3·67 (2 H, m), 4·26 (1 H, d, J = 10·74 Hz)， 4·43 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 4·50 - 4·60 (1 H, m), 7·38 (1 H, d, J = 13.67 Hz), 8·30 (1 H, s)· Melting point: 212 - 216°C (decomp·) [a]D = -14.45。 （c = 0.595, 0·1 N NaOH) 兀素分析；於Ci8HieFN3〇4: 計算值：C， 60·16; Η， 5·05; N， 11.69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 30 519542 A7 B7 ___ 五、發明説明（28) 實測值：C * 6 0 · 1 3 ; Η，5 ♦ 1 8 ; N，11 · 4 5 發明例2 8-胺基-10-(卜胺基-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-基卜9-氟基 -2,3-二氫-3-(5)-甲基-7-氧基-7卜啪啶並[1，2,3-<^][1, 4]苯並喟岍-6-羧酸（異構物Α) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於8-胺基-9,10-二氟基-2,3-二氫-3 -（S)-甲基-7-氧基 -7Η-^:啶並[1,2, 3-de] [1,4]苯並喟哺-6 —羧酸（2〇〇毫克， 0.68毫莫耳）之二甲基亞礙（5毫升）溶液加入卜第三丁氧羰 胺基-3-吖雙環[3,1·0]己烷（Fr.l; 270毫克，1·36毫莫耳 )和三乙胺（1毫升），並將混合液於lOOt：下加熱24小時。 於減壓下蒸發溶劑，令如此所得之殘渣與氯仿（50毫升）混 合、所得之溶液M10S：擰檬酸（20毫升X 2)清洗並Μ硫酸鈉 乾燥，且其後於減壓下蒸發溶劑。將如此所得之殘渣與濃 鹽酸（5毫升）混合並於室溫下攪拌5分鐘，且Μ氯仿（30毫 升X 3)清洗混合液，加入2 0»!氫氧化鈉水溶液令混合液鹼 化，其後，Κ濃鹽酸調整至ρΗ7*2並Μ氯仿（50毫升χ 3)萃 取。萃取物Κ硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發溶劑，可得201 毫克之標題化合物。由28¾氨水溶液-乙酵令其再結晶’可 得160毫克（6 3¾)之標題化合物。 ^-NMR (0.1 N NaOD) δ: 0.65 - 0.76 ( 1 H, m) , 0.78 - 0.79 (1 Η, m), 1·33 - 1·35 (1 Η, m), 1·40 (3 Η, d, J = 6·84 Hz), 3·40 -3·52 (3 Η, m), 3·60 - 3·65 (1 Η, m), 3·96 (1 Η, d, J = 10·74 Hz), 4·27 (1 Η, d, J = 10.74 Hz), 4·35 - 4·39 (1 Η, m), 8·12 (1 Η, s)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） _ q- 519542 A7 B7五、發明説明（29 ) … 熔點：>224 10 (分解·） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析：於 C18H13FN4〇4· 0,25H20: 計算值：C ， 57.06 ; Η ， 5.19 ; H ， 14.79 實測值：C， 56.92; Η， 5,27; Ν， 14.63 表 细 菌 /化合物（ 實 施例Ho.) 1 1 大 腸 桿 菌 Η IH J 0. 003 0, 006 弗 氏 志 賀 氐 菌 ) 2A 5503 0 . 003 0 . ,013 普 通 變 形 桿 菌 5 08601 0 . 003 0 , 006 奇 異 變 形 桿 菌 $ IF0-3849 0 . .025 0 , ,05 黏 質 沙 雷 氏 菌 9 10100 0 . 05 0, ,05 銅 綠 假 單 胞 菌 32104 0 , ]0 0, ,10 銅 綠 假 單 胞 菌 5 32121 0, ,05 0 . ,05 瞎 麥 芽 葡 萄 球 菌 ，IID-1275 0 , ,10 0, ,39 金 黃 色 葡 萄 球 菌 * 209P 0 , ,006 0 , ,025 表 皮 葡 萄 球 菌 > 56500 0、 .025 0 , ,10 釀 膿 鐽 球 菌 G- 36 0, .05 0， .20 糞 鏈 球 菌 ， ATCC-19433 0 , .10 0 .20 金 黃 色 葡 萄 球 菌 ，870307 0 .20 1 • 56 肺 炎 鏈 球 菌 % J24 0 • 025 0 .20 -----,φ,_ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 111111 細菌/化合物_ 2 Β 大腸稈菌，HIHJ S 0.003 多0.003 弗氏志賀氏菌，2A 5503_^ 0> 003_0.013 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 519542 A7 B7 五、發明説明（30 ) 普 通 變 形 稈 菌 9 0860 1 0.013 0 · 025 奇 異 變 形 桿 菌 ， IF0-3849 0 . 05 0.10 黏 質 沙 雷 氏 菌 9 10100 0.10 0. 05 銅 綠 假 單 胞 菌 > 32104 (K 20 0.10 鋦 綠 假 單 胞 菌 9 32121 0.10 0 .05 嗜 麥 芽 葡 萄 球 菌 ，IID-1275 0,05 0,20 金 黃 色 葡 萄 球 菌 ，209P ^ 0*003 0 ♦ 006 表 皮 葡 萄 球 菌 ， 56500 0.013 0,05 釀 膿 鐽 球 菌 G - 36 0.10 0· 20 糞 鏈 球 菌 f ATCC -19433 0. 10 0.10 金 黃 色 葡 萄 球 菌 ，870307 (K 10 0.78 肺 炎 鏈 球 菌 9 J24 0.025 0.10 JL----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 訂 注：各化合物A及B於第10位置具有6-胺基-吖雙環[3.1.0] 己烷-3-基，且化合物A於此位置以外之其他取代基為同於 化合物1，而化合物B者則同於化合物2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此，如前所述，本發明化合物對於廣範圍之革蘭氏陰 性菌及革蘭氏陽性菌具有優異的抗菌作用，特別對於革蘭 氏陽性菌，最特別為對於疃諾酮耐性菌顯示出強抗菌活性 。除此之外，本發明化合物為均具有儍異的藥物動力學和 高安全性，因此其為優異且有用於作為抗菌化合物。 雖然本發明已參照其特殊具體例詳细描述，但顯然熟悉 本技藝者在不離開本發明之精神和範嚼內，當可作出各種 變化和修改。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33

Claims (1)

1. 519542 ABCD 12.正 ο*修

   1 . 一種式（1 )所代表之化合物，其_或其水合物： R2〇

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R1代表氫原子； R2代表氫原子或胺基；以及 R3代表氫原子。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或其水合物， 其中，式（I)化合物爲立體化學純化合物。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其鹽或其水合 物，其中，式（I)中之R2爲氫原子。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，式（1 )化合物 爲1 〇 · ( 1 -胺基-3 ·吖雙環[3 . 1 . 0 .]己烷-3 -基）-9 -氟基 -2,3-二氫-3-(3)-甲基-7-氧基-7[1-吡啶並[1,2,3-(^]苯 並^畊-6-羧酸及其鹽類。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，式（1 )化合物 爲 1 〇 - ( 1 -胺基-3 ·吖雙環[3 . 1 . 0 ·]己烷-3 -基）-9 -氟基 -2,3-二氫- 3- (S) -甲基-7-氧基- 7H-吡啶並[l，2,3-de]苯 並4哄-6 -羧酸及其鹽類，其包含純的異構物。 6 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其鹽類，其中， 式（1 )中之R8爲胺基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，式（1 )化合物 爲8 -胺基-1 0 - ( 1-胺基-3 -吖雙環[3 . 1 · 0 .]己烷-3 -基）-9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519542 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氟基-2 , 3-二氫-3- (S)-甲基-7-氧基- 7H-吡啶並[1 , 2，3-de] 苯並。^畊-6 -羧酸及其鹽類。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，式（1 )化合物 爲8 -胺基-1 0 - ( 1 -胺基-3 -吖雙環[3 · 1 · 0 .]己烷-3 -基）-9 - 氟基-2 , 3 -二氫-3 - (S) ·甲基-7-氧基- 7H-吡啶並[1，2，3-de：] 苯並巧哄-6 -羧酸及其鹽類，其包含純的異構物。 9 . 一種用於治療感染性疾病之醫藥組成物，係可用作胃 抗菌劑，其包含式（I )所代表之化合物，其鹽類或其水合^勿 作爲活性成分：

   R2代表氫原子或胺基；以及 R3代表氫原子。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，式（j > 化合物爲立體化學純化合物。 1 1 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，式（j } 中之R2爲氫原子。 1 2 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該、活,丨生 成分爲1 0 · ( 1 -胺基-3 -吖雙環[3 · 1 . 0 .]己烷-3 -基）-9 _氣 基-2，3 -二氫· 3 - ( S)-甲基-7-氧基- 7H -吡啶並[1 , 2，3_de] 苯並fl°|畊-6 -羧酸及其鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2 519542 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 1 3 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該活性 成分爲1 0 - ( 1 -胺基-3 -吖雙環[3 . 1 . 0 .]己烷-3 -基）-9 -氟 基- 2,3 -二氫- 3- (S) -甲基-7-氧基- 7H-吡啶並[l，2,3-de] 苯並d1!畊-6 -羧酸及其鹽類，其包含純的異構物。 1 4 .如申請專利範圍第9或1 0項之醫藥組成物，其中， 式（1 )中之R2爲胺基。 1 5 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該活性 成分爲 8 -胺基· 1 0 - ( 1 ·胺基-3 -吖雙環[3 . 1 . 0 ·]己烷-3 -基）-9-氟基- 2,3 -二氫- 3-(S)-甲基-7-氧基-7H-吡啶並 [1 , 2，3-de]苯並％哄-6-羧酸及其鹽類。 1 6 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，該活性 成分爲8 -胺基-1 0 - ( 1 -胺基-3 -吖雙環[3 . 1 . 0 .]己烷-3 -基卜9-氟基- 2,3-二氫- 3-(S) -甲基-7-氧基-7H-吡啶並 [1，2 , 3 - d e ]苯並β畊-6 -羧酸及其鹽類，其包含純的異構 物0 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 3