PL214849B1 - Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie - Google Patents
Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL214849B1 PL214849B1 PL379192A PL37919203A PL214849B1 PL 214849 B1 PL214849 B1 PL 214849B1 PL 379192 A PL379192 A PL 379192A PL 37919203 A PL37919203 A PL 37919203A PL 214849 B1 PL214849 B1 PL 214849B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- hydroxypiperidin
- benzo
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- -1 Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 61
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 61
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 claims 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKNLKLKKBPMHN-UHFFFAOYSA-N 4h-quinolizine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CCN21 IAKNLKLKKBPMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000611330 Chryseobacterium Species 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000589566 Elizabethkingia meningoseptica Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierająca przedmiotowy tetrahydrat soli, oraz jego zastosowanie w profilaktyce i/lub leczeniu infekcji bakteryjnych.
Stan techniki
Sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, należącym z medycznego punktu widzenia do grupy antybiotyków klasy fluorochinolonu, które ujawniono i zastrzeżono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 6514986 B2 współautorów niniejszego zgłoszenia, którą to sól wydzielone w mniej krystalicznej formie niehydratowanej i bardziej krystalicznej formie hydratu. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 6664267 współautorów niniejszego zgłoszenia wskazano krystaliczny monohydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, dla którego ujawniono zalety w stosunku do niehydratowanych i hydratowanych form wskazanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6514986 B2. Do takich korzystnych właściwości krystalicznej formy monohydratu, w porównaniu z mniej krystalicznymi formami niehydratowanymi i hydratowanymi, należy większa trwałość w określonych warunkach wilgotności i temperatury.
Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w silnie homogenicznej formie jest korzystniejszy w stosunku do uprzednio znanych form oraz, z uwagi na jego przeważnie fizycznie trwałą postać i nie występowanie w miarę upływu czasu tendencji do przemiany w inne formy krystaliczne, można go stosować do przygotowywania trwałych farmaceutycznie postaci dawkowania, obejmujących roztwór wodny.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia diagram rentgenowski otrzymany metodą ORTEP dla monokryształu tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 2 przedstawia układ wiązań wodorowych cząsteczek wody w tetrahydracie soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 3 przedstawia dyfraktogram proszkowy (XRPD) tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 4 przedstawia widma XRPD ilustrujące konwersję monohydratu do tetrahydratu.
Fig. 5 przedstawia wyniki analizy różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) dla tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 6 przedstawia wyniki analizy termograwimetrycznej dla tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Fig. 7 przedstawia teoretyczne widmo XRPD obliczone z zastosowaniem standardowego oprogramowania ze współrzędnych analizy rentgenowskiej dla monokryształu.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, który jest silnie homogeniczny w porównaniu z jego innymi formami solwatomorficznymi i ma lepsze właściwości niż jego inne niehydratowane lub hydratowane solwatomorficzne formy niekrystaliczne lub krystaliczne.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, zawierających go kompozycji farmaceutycznych, oraz jego zastosowania do wytwarzania kompozycji do leczenia i/lub zapobiegania wielu rozmaitym infekcjom bakteryjnym.
PL 214 849 B1
Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według wynalazku jest związkiem, który wykazuje silne działanie przeciwbakteryjne przeciw bakteriom Gram-dodatnim, bakteriom Gram-ujemnym i bakteriom beztlenowym, jak to opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem, jego przedmiotem jest nowy silnie homogeniczny krystaliczny tetrahydrat (w formie hydratomorficznej) soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo) -5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizino-2-karboksylowego z L-argininą o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego i budowie reprezentowanej następującym wzorem:
Wykazano, że sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą działa skutecznie u ssaków przeciw szerokiemu spektrum mikroorganizmów, do których należą oporne na antybiotyki szczepy Staphylococcus aureus, dokładniej oporne na glikopeptyd staphylococci, oraz jest doskonale tolerowana przez organizm. (Posters F-535, F-537, F-538, F-539 i F-540 przedstawione na 41 konferencji ICAAC 2001, Chicago, IL, USA i Poster F-564 przedstawiony na 42 konferencji ICAAC 2002, San Diego, CA, USA).
Początkowe metody otrzymywania soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą jako masowego aktywnego składnika prowadziły do niehydratowanej formy solwatomorficznej i jej hydratowanej formy solwatomorficznej.
Fizykochemiczne właściwości tych solwatomorfów przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6514986 B2. Solwatomorfizm występuje wówczas gdy cząsteczka wykazuje zdolność do krystalizacji w różnych strukturach, które z kolei różnią się stopniem solwatacji (Brittain, Spectroscopy, (2000), 15 (7), 34-39). Hydratomorf można określić jako solwatomorf, w którym rozpuszczalnikiem jest woda. Dalsze badania nad wytwarzaniem masowego materiału ujawniły, że formę krystaliczną można otrzymywać z monohydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą. Fizykochemiczne właściwości przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki współtwórców tego wynalazku nr patentu 6664267. Kolejne prace nad wytwarzaniem tego monohydratu i jego monokryształów doprowadziły do hydratomorfu, który na podstawie rentgenowskiej analizy krystalograficznej nieoczekiwanie okazał się tetrahydratem, a dotyczące go szczegółowe dane przedstawiono poniżej i na ilustracjach. Rozległe badania różnych hydratów soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowegoz L-argininą na podstawie ich odpowiednich dyfraktogramów rentgenowskich, wykresów różnicowej kalorymetrii skaningowej, ich zawartości wody, ich trwałości w funkcji temperatury i/lub wilgotności doprowadziły do konkluzji, że tetrahydrat jest najbardziej trwałym polimorfem.
Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą charakteryzują dokładniej przedstawione poniżej parametry określone metodą rentgenowskiej analizy krystalograficznej dla monokryształu.
Stwierdzono, że kryształ soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą stanowi twór cząsteczkowy o składzie C19H21N2O4F.C5H14N4O2.4H2O, będący kompleksem kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metyIo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego i L-argininy w stosunku 1:1 z czterema cząsteczkami wody krystalizacyjnej. Sól występuje w formie dwubiegunowej w układzie ortorombowym z grupą przestrzenną P212121 Szczegółowe zestawienie danych, strukturę i metodę udokładniania podano w tablicy 1.
PL 214 849 B1
T a b l i c a 1
Parametry monokryształu tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
| Dane | Związek według wynalazku |
| Wzór | C19H21 N2O4F.C6H14N4O2.4H20 |
| Masa według wzoru | 606,64 |
| Temperatura/K | 293 (2) |
| Długość fali | MoKa |
| Układ krystaliczny | Ortorombowy |
| Grupa przestrzenna | p2^21 |
| a/A | 8,475 (5) |
| b/L | 9,378 (6) |
| c/L | 36,753 (3) |
| o/° | 90,0 |
| β/° | 90,0 |
| γ/° | 90,0 |
| Objętość/L3 | 2129,2 (3) |
| Z | 4 |
| Gęstość/gcm-3 | 1,38 |
| Wspł. abs. /mm-1 | 0,111 |
| F(000) | 1407,8 |
| 6min, max | 2,2, 23,3 |
| hmin, rr^ kmin, rr^ lmin, max | -9, 9; -10, 10; -36, 40 |
| Zmierz, licz. refl. | 18378 |
| L. refl. niezależ. | 4197 |
| Liczba, parametrów | 551 |
| Met. udokładniania | Met. najmn. kwadr, dla F2 |
| R all | 0,062 |
| R obs | 0,041 |
| WR2 (all) | 0,072 |
| WR2 (obs) | 0,067 |
| pmin,max/e A | -0,132, 0,132 |
| GooF | 1,064 |
Dane przedstawione w tablicy 1 otrzymano stosując standardowe w dziedzinie testy i metody, a fachowiec będzie wiedział jak przeprowadzić te testy na podstawie tego opisu i swej wiedzy w dziedzinie.
Stwierdzono, że grupy -COOH zarówno kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinoIizyno-2-karboksylowego i L-argininy są zjonizowane jako -COO- i H+. Te jony H+ są pobierane przez wolne pary elektronów atomu azotu L-argininy z utworzeniem odpowiednio NH3+ i NH2+. Stwierdzono, że cztery cząsteczki wody tworzą silne wiązania wodorowe z grupami -COO- (fig. 2). Właściwie, H71 jednej spośród cząsteczek wody tworzy silne wiązanie wodorowe O-H...O z grupą -COO- (H71...O2 na fig. 2) kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego, wraz z jeszcze innym silnym wiązaniem wodorowym O...H-N z grupą -NH3+
PL 214 849 B1
L-argininy (O7...H31 na fig. 2). Tak więc, ta cząsteczka wody (O7) mostkuje dwie grupy prowadząc w efekcie do silniejszej asocjacji. Jednakże, inne trzy cząsteczki wody, z których dwie tworzą silne wiązania wodorowe O-H...O z grupą -COO- L-argininy (O9H01...O5 i O10H102...O6), a pozostała cząsteczka wody jest słabiej związana z grupą -COO- kwasu benzochinolizyno-2-karboksylcwego (O8H81...O2), przy czym wszystkie wiązania pokazano na fig. 2. Badania różnicowej kalorymetrii skaningowej (porównaj fig. 5) i analizy termograwimetrycznej (porównaj fig. 6) soli według wynalazku potwierdzają charakter wiązań, bowiem trzy z czterech cząsteczek wody (O8, O9 i O10) znikają podczas ogrzewania w temperaturze 70°C, początkowo dając monohydrat przez zatrzymanie O7.
Krystaliczny tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą z cząsteczkami wody związanymi jak to przedstawia analiza rentgenowska monokryształu, można wytworzyć uzyskując dużą homogeniczność przez powolne odparowanie roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w organicznym rozpuszczalniku i wodzie.
Sposób wytwarzania krystalicznej formy tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą obejmuje następujące kolejne etapy:
a) ogrzewanie zawiesiny soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metyIo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w organicznym rozpuszczalniku i wodzie w temperaturze 70-80°C, do uzyskania klarownego roztworu;
b) oziębienie roztworu do uzyskania krystalicznej substancji;
c) oddzielenie krystalicznej formy tetrahydratu sol kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w temperaturze 30-35°C, przez filtrację lub odwirowanie; i
d) suszenie na powietrzu krystalicznej formy tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą w temperaturze pomiędzy 30-35°C.
Według etapu a) można stosować dowolną sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą.
Korzystne organiczne rozpuszczalniki stanowią acetonitryl i aceton. Najkorzystniejszym organicznym rozpuszczalnikiem jest aceton. Korzystny stosunek soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą do organicznego rozpuszczalnika do wody wynosi 1:5:1,25 (wagowo/objętość/objętość). Korzystny stosunek acetonu lub acetonitrylu do wody wynosi (4:1 objętościowo).
Roztwór według etapu a) ogrzewa się aż do osiągnięcia klarownego roztworu. Klarowny roztwór uzyskuje się zazwyczaj w czasie od 15 minut do 3 godzin lecz może on się zmieniać.
Według etapu b), roztwór można chłodzić do temperatury pokojowej lub temperatury pomiędzy 30-35°C.
Spośród różnych krystalicznych form soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, pierwszy z wodnych roztworów acetonu bezpośrednio krystalizuje tetrahydrat. Analiza Karl'a Fischer'a (KF) tego tetrahydratu wskazuje na zawartość wody 11,87%, (wartości obliczone dla 4H2O: 11,88%), co odpowiada czterem cząsteczkom wody hydratacyjnej. Po suszeniu przez 16 godzin w temperaturze 70°C i pod ciśnieniem 1 mm słupa Hg, tetrahydrat przekształca się w monohydrat, a analiza wskazuje na zawartość wody 4,0%, (wartości obliczone dla 1H2O:3,98%).
Ten monohydrat jest bardzo nietrwały i szybko absorbuje wilgoć w warunkach otoczenia, tj. temperatury (35°C) i wilgotności względnej (60%). W ciągu 20 minut widma XRPD monohydratu ulegają zmianom zilustrowanym przez dyfraktogramy na fig. 4, na których charakterystyczne piki 2Θ monohydratu występujące przy 5,28 i 10,66 na fig. 4-A przesuwają się w kierunku pików o mniejszej intensywności jak pokazano na fig. 4-B, czemu towarzyszy pojawienie się pików przy wartościach 2Θ wynoszących 4,84 i 39,2, charakterystycznych dla tetrahydratu. Na fig. 4-C obserwuje się całkowite zniknięcie pików monohydratu. Jego konwersję do tetrahydratu może potwierdzać zwiększenie intensywności pików 2Θ przy 4,84 i 39,42, tj. pików które pokrywają się ze wskazanymi na fig. 3, otrzymanymi dla autentycznej próbki tetrahydratu.
Dużą homogeniczność otrzymanego tetrahydratu można potwierdzić przez porównanie jego widma XRPD (fig. 3) z widmem obliczonym teoretycznie dla jednofazowego tetrahydratu (fig. 7) przez
PL 214 849 B1 wprowadzenie do standardowego programu współrzędnych uzyskanych dla rentgenowskiej struktury monokryształu. Widmo XRPD na fig. 3 jest identyczne z widmem przedstawionym na fig. 7.
Zawartość wody w tetrahydracie może mieścić sie w zakresie od 11,0 do 12,5% według analizy Karl'a Fischer'a.
Ta nowa krystaliczna forma soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według wynalazku jest trwała w typowych warunkach przechowywania, wykazuje dobrą biodostępność u ssaków, ma mniejszą skłonność wywoływania zapalenia żyły przy podawaniu ssakom, wykazuje małą lub zmniejszoną toksyczność, dopuszczalne szybkości rozdrabniania i rozpuszczania, a zatem jest bardzo przydatna w procesach farmaceutycznego wytwarzania i do stosowania w medycynie. Wytwarzanie najbardziej trwałej termodynamicznie formy jest, uzasadnione dla procesu prowadzonego poprzez roztwór. Stosowanie raczej najbardziej trwałej a nie metastabilnej formy, jest korzystne biorąc pod uwagę fizyczną trwałość formy krystalicznej. Zwiększona trwałość fizyczna ma dodatkowe korzyści w procesie wytwarzania. Ta forma jest szczególnie odpowiednia do leczenia chorób wywołanych przez infekcje bakteryjne. Form ta nadaje się do długotrwałego leczenia dożylnego pacjentów w stanie krytycznym lub pacjentów w oddziałach intensywnej terapii. Preparaty do wstrzykiwania soli L-argininy można łatwo przygotować z uwagi na masową dostępność tej formy, która pozostaje trwała w określonych warunkach, jest korzystnie rozpuszczalna w wodzie, idealnie nadaje się do powtarzalnego podawania dożylnego bez wywoływania zapalenia żył, i bezpieczeństwo jej stosowania z uwagi na małą toksyczność.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku do wytwarzania kompozycji zawierającej przedmiotowy związek, do zapobiegania i/lub leczenia szerokiego spektrum bakteryjnych infekcji, takich jak liszajec, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie wsierdzia, infekcje układu moczowego, infekcje gastro-jelitowe i bakteriemie spowodowane przez Staphylococcus aureus, coagulase negative Stachylococci, oporne na metycylinę Staphylococcus aureus, oporne na metycylinę coagulase negative staphylococci, enterococci, beta-haemolytic streptococci, streptococci z grupy viridans, infekcje mykobakteryjne wywołane przez oporne na wiele leków M. tuberculosis i inne atypowe mykobakterie, takie jak M. intracellulare i M. avium, jak również ostatnio pojawiające się Gram-ujemne patogeny, takie jak Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologense i inne Gram-ujemne patogeny, takie jak E.coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobacter i Pseudomonas.
Wynalazek także obejmuje przeciwzakaźną kompozycję do leczenia ludzi i zwierząt potrzebujących profilaktyki i/lub leczenia systemowych lub miejscowych infekcji, a zwłaszcza infekcji wywołanych przez oporne organizmy Gram-dodatnie, organizmy Gram-ujemne, infekcje mykobakteryjne i zakażenia szpitalne. Kompozycja zawiera związek według wynalazku w ilości zasadniczo wystarczającej do zniszczenia danego zakażenia bez powodowania jakichkolwiek nadmiernych efektów ubocznych. Związek i kompozycje według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom narażonym na zainfekowanie, np. związek lub kompozycję według wynalazku można podawać pacjentowi przed i/lub po zabiegu operacyjnym, pracownikom służby zdrowia lub innym narażonym na ryzyko zainfekowania.
Te wyniki badań mają ważną implikację z punktu widzenia systemowego stosowania związku według wynalazku, a to z uwagi na jego większą moc, lepszą aktywność bakteriobójczą, szersze spektrum biologicznego działania, lepszą biodostępność i lepsze tolerowanie, co umożliwia obecnie podawanie systemowe w terapeutycznie skutecznych dawkach. Wykorzystanie związku według wynalazku, czy to w postaci do dawkowania systemowego czy miejscowego, prowadzi do klarownego zdefiniowania skutecznej dawki, zmniejszenia efektów toksycznych i zgodnie z tym poprawy wskaźnika terapeutycznego.
Wynalazek obejmuje związek do podawania ludziom lub zwierzętom. Związek i kompozycja do stosowania według wynalazku muszą być farmaceutycznie dopuszczalne. Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” składnik, oznacza, że jest on odpowiedni do użytku dla ludzi i/lub zwierząt bez nadmiernie szkodliwych efektów ubocznych (takich jak toksyczność, podrażnienie i odpowiedź alergiczna) proporcjonalnie do uzasadnionej wartości stosunku korzyść/ryzyko.
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się typowymi metodami stosowanymi w dziedzinie w celu uzyskania trwałych i skutecznych kompozycji. Do takich metod należy połączenie tetrahydratu według wynalazku z odpowiednim nośnikiem, rozcieńczalnikiem, rozpuszczalnikiem lub rozczynnikiem. W stałych, ciekłych, pozajelitowych i miejscowych postaciach dawkowania, skuteczna ilość aktywnego związku lub aktywnego składnika jest to jakakolwiek ilość, która prowadzi do pożądanych wyników.
PL 214 849 B1
Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że dzięki korzystnej trwałości i rozpuszczalności tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą można go stosować do przygotowywania farmaceutycznych postaci dawkowania. Tabletki zapewniające trwałość i rozpuszczalność wskazano w przykładach. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą można stosować w celu przygotowania wodnych postaci dawkowania. Można go także stosować do przygotowania tabletek metodą granulowania na mokro; a także można je komponować metodą typowego granulowania na sucho.
Postacie dawkowania można wytwarzać dowolnymi, typowymi znanymi w dziedzinie technikami, lecz korzystnie komponuje się je przez zmieszanie tetrahydratu soli według wynalazku z innymi składnikami. Do innych składników stosowanych do wytwarzania stałych doustnych postaci dawkowania należą typowe obojętne składniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza itp., odpowiednie środki słodzące i/lub smakowe, oraz środki konserwujące jeśli są wymagane.
Takie stałe doustne postacie dawkowania lub suche preparaty odpowiednie do przygotowania zawiesin komponuje się tak, aby zawierały związek według wynalazku w skutecznej dawce. Na ogół przyjmuje się, że stałe postacie dawkowania zawierają 100-1500 mg związku według wynalazku. Preparaty nadające się do doustnej zawiesiny zawierają podobne dawki.
Farmaceutyczne preparaty można komponować razem ze środkami wspomagającymi i dodatkami stosowanymi zazwyczaj w farmacji, takimi jak spoiwa tabletek, wypełniacze, środki konserwujące, środki rozdrabniające do tabletek, środki regulujące płynięcie, plastyfikatory, środki zwilżające, środki dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, dodatki zmieniające pH, środki smakowe itp.
Drugą korzystną metodą jest podawanie pozajelitowe, tj. domięśniowe, dożylne lub podskórne.
Do komponowania kompozycji farmaceutycznej jako preparatu do wstrzykiwania, występującej w postaci roztworu lub zawiesiny, można stosować wszystkie rozcieńczalniki zwyczajowo używane w dziedzinie. Przykłady odpowiednich rozcieńczalników stanowią woda, alkohol etylowy, poliglikol propylenowy, etoksylowany alkohol izostearylowy, polioksyetylenowany sorbitol i estry sorbitolu. Do środka terapeutycznego można wprowadzać chlorek sodu, glukozę lub glicerol.
W preparacie do wstrzykiwania korzystne jest stężenie aktywnego składnika w zakresie 0,1 do 100 mg/ml.
Trzecim korzystnym sposobem podawania jest podawanie miejscowe, dla którego starannie opracowano kremy, maście, opryski, szampony, lotiony, żele, proszki do napylania itp. preparaty. Na ogół, skuteczna ilość związku według wynalazku w postaci do podawania miejscowego wynosi od 0,1% do około 10% wagowych w przeliczeniu na całą kompozycję. Korzystnie, ta skuteczna ilość wynosi 1% w przeliczeniu na całą kompozycję.
Do miejscowego stosowania, jako postacie nie występujące jako spraje, stosuje się lepkie ciało półstałe lub stałe, zawierające nośnik kompatybilny z użytym miejscowo związkiem, oraz posiadające lepkość dynamiczną korzystnie większą niż woda. Odpowiednie preparaty obejmują, lecz nie ograniczając się do nich, roztwory, zawiesiny, emulsje, kremy, maście, proszki, mazidła, balsamy, aerozole, itp., które są, jeśli to pożądane, sterylizowane lub zmieszane ze środkami pomocniczymi, jak np. środki konserwujące, antyutleniacze, stabilizatory, środki zwilżające, bufory lub sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, itp. Do miejscowego stosowania odpowiednie są także preparaty w postaci aerozolu, w których aktywny składnik występuje korzystnie w połączeniu ze stałym lub ciekłym obojętnym nośnikiem.
Oprócz przedstawionych powyżej, powszechnych postaci dawkowania, związki według wynalazku można też podawać metodami kontrolowanego uwalniania i/lub dostarczać w urządzeniach, takich jak wskazano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 i 4008719, które to ujawnienia niniejszym załącza się na zasadzie odsyłacza.
Ogólna dzienna dawka mieści się na ogół w zakresie od około 200 mg do około 1500 mg soli argininy. Jednakże, dawka ta może być większa lub mniejsza zależnie od potrzeb i stanu pacjenta.
Następujące szczegółowe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu. Zrozumiałe jest, że różne inne rozwiązania i modyfikacje będą oczywiste w praktycznej realizacji wynalazku, oraz fachowiec w dziedzinie może je przeprowadzić łatwo bez odchodzenie od opisanego powyżej zakresu i myśli przewodniej wynalazku. Zgodnie z tym, nie ma zamiaru ograniczania zakresu załączonych zastrzeżeń patentowych do dokładnego, przedstawionego powyżej Zastrzeżenia patentowe skonstruowano tak, aby obejmowały wszystkie cechy posiadającej zdolność
PL 214 849 B1 patentową nowości, które występują w opisie wynalazku, a w tym wszystkie cechy i rozwiązania, które mogą być przez fachowców w stosownej dziedzinie potraktowane jako im równoważne. Wynalazek opisano całej w odniesieniu do następujących prac doświadczalnych.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie monokryształu terahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metyIo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą
Sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą (1,0 g) rozpuszczono w mieszaninie acetonu (40 ml) i wody (10 ml) przez ogrzewanie zawiesiny w temperaturze 70°C przez 15 minut. Uzyskany klarowny roztwór pozostawiono do powolnego odparowania w temperaturze pokojowej w zlewce przykrytej perforowaną folią aluminiową. Po upływie 2 dni zaczęły się wytrącać kryształy. Na koniec, z materiału po całkowitym odparowaniu rozpuszczalnika, wybrano monokryształ i poddano badaniu rentgenograficznemu. Diagramy otrzymane metodą ORTEP przedstawiono na fig. 1 i 2.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie terahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-arginina w większej skali
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w łaźnię olejową oraz mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną umieszczono sól kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą (20,0 g, 55,55 mmoli) w mieszaninie acetonu (100 ml) i wody (25 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli, mieszając w temperaturze 70°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 30-35°C, a uzyskane krystaliczne ciało stałe odsączono i osuszono na powietrzu w temperaturze pomiędzy 30 i 35°C, uzyskując tytułowy związek 23,5 g, (80%). Zawartość wilgoci oznaczona metodą miareczkowania Karl'a Fisher'a wynosiła 11,87% (wymagana dla tetrahydratu - 11,88%). Dane XRPD, DSC i TGA określono jak to opisano w poniższych przykładach testowych. Otrzymane wyniki przedstawiono na fig. 3, 5, 6.
Przykład testowy 1
Analiza rentgenowska monokryształu
Dane dyfrakcji rentgenowskiej w temperaturze pokojowej dla słupkowatego monokryształu otrzymano z dyfraktometru rentgenowskiego Bruker AXS do badania monokryształów z zastosowaniem detektora SMART APEX CCD, pracującego w temperaturze pokojowej [293(2)°K]. Generator rentgenowski pracował przy 50 KV i 35 mA z zastosowaniem promieniowania MoKa. Dane zebrano przy skanie ω o kroku pomiarowym 0,3°. Ogółem zebrano 606 klatek na sekundę w trzech różnych ustawieniach φ (0°, 90° i 130°), utrzymując próbkę w odległości 6,03 cm od detektora dla wartości 2Θ ustalonej przy -25°. Te dane zredukowano metodą SAINTPLUS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madizon. Wisconsin, USA. 1998] i stosowano doświadczalną korekcję absorpcji z wykorzystaniem pakietu SADABS [Bruker. SMART, SAINT, SADABS, XPREP, SHELXTL. Bruker AXS Inc. Madizon. Wisconsin, USA. 1998]. Wszystkie struktury opracowano stosując SIR92 [Altomare, A.; Cascarano, G.; Giacovazzo, C.; Guagliardi, A. SIR92 - tj. program wyznaczający strukturę kryształu. J. Appl. Crystallogr. 1993, 26, 343.] i udokładniono z zastosowaniem SHELXL97 [Sheldrick G. M. SHELXL97, tj. programu udokładniania struktury kryształu, University of Gottingen, Germany. 1997.].
Diagramy cząsteczki i diagramy upakowania w sieci generowano z zastosowaniem metody ORTEP32 [Farrugia, L. J. J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565.] i CAMERON [Watkin, D. M.; Pearce, L.; Prout, C. K. CAMERON - A Molecular Graphics Package. Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, England. 1993.] występującej w pakiecie programowym WINGX (Version 1.64.03b) [Farrugia, L. J. WINGX. J. Appl. Cryst. 1999, 32, 837.]. Obliczenia geometryczne przeprowadzono stosując PARST95 [Nardelli, M. J. Appl. Cryst. 1995, 28, 569.] i PLATON97 [Spek, A. L. Acta Crystallogr. Sect A 1990, 46, C34.].
Diagram otrzymany metodą ORTEP dla monokryształu (fig. 1) wskazuje cztery cząsteczki wody.
Produkt analizowano na zawartość wilgoci (12,37%) z zastosowaniem miareczkowania Karl'a Fisher'a.
Przykład testowy 2
Proszkowa rentgenowska analiza dyfrakcyjna
300 mg tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą wytworzonego według
PL 214 849 B1 przykładu 1, rozprowadzono jako cienką warstwę w próbniku. Dyfrakcyjną analizę rentgenowską (40 kv x 40 mA Rigaku D/max 2200) przeprowadzono w wyszczególnionych poniżej warunkach:
Szybkość skanowania 5°/minutę lub 20°/minutę
Czas próbkowania 7 minut lub 2 minuty
Tryb skanowania: ciągły
2Θ/Θ odbicie
Lampa Cu (filtr Ni)
Dyfraktogram proszkowy (XRPD) tytułowego związku pokazano na fig. 3.
(2Θ) : 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2.
Dyfraktogram proszkowy (XRPD) monohydratu, tetrahydratu i ich mieszaniny pokazano na fig. 4.
Przykład testowy 3
Różnicowa kalorymetria skaningowa
Przebieg analizy metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) rejestrowano stosując system METTLER TOLEDO STAR. 5 do 6 mg próbki odważono do aluminiowej miseczki i następnie uszczelniono wciskając aluminiowe wieczko. W wieczku wykonano igłą trzy maleńkie otwory i próbkę testowano przez ogrzewanie od temperatury 30 do 300°C z szybkością 10°C/minutę.
Wyniki analizy metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) dla tytułowego związku pokazano na fig. 5. Egzoterma DSC przy 194,93°C (onset przy 189,42°C) i jedna endoterma przy 87,83°C, 144,03°C i 251, 26°C.
Przykład testowy 4
Analiza termograwimetryczna
Przebieg analizy termo grawimetrycznej (TGA) rejestrowano stosując system METTLER TOLEDO TGA/SDTA 851. 5 do 10 mg próbki odważono do aluminiowej miseczki i próbkę badano przez ogrzewanie od temperatury 30 do 300°C z szybkością 10°C/minutę.
Wyniki analizy termograwimetrycznej (TGA) dla tytułowego związku pokazano na fig. 6.
Przykład testowy 5
Zależność rozpuszczalności tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą od pH w temperaturze 30°C.
Dokładnie odważoną próbkę około 20 mg związku umieszczono w stożkowej kolbie i, porcjami (jednorazowo 0,2 ml), dodawano roztwór buforowy o odpowiednim pH aż do uzyskania klarownego roztworu. Dla buforów o wartości pH 8,0 i 8,5 jego dodawanie przerwano przy 20 ml.
pH buforu Rozpuszczalność (mg/ml)
8,0 < 1,0
8, 5 < 1,0
9,0 2,0
9,5 5,0
Przykład testowy 6
Wpływ temperatury i wilgotności względnej na trwałość tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą próbki związku przechowywano w warunkach badania wskazanych w poniższej tablicy. Wyniki badania uwierzytelniono metodą HPLC.
Wyniki te przedstawiono w poniższej tablicy.
| Temp. (°C)/wilg. wzgl. (%) | Czas (miesiące) | |||
| Początkowa | 1 | 2 | 3 | |
| 40/75 | 99,31% | 99,30% | 99,25% | 99,27% |
| 25/60 | 99,31% | - | - | 99,22% |
Na podstawie obserwacji widma XRPD stwierdzono, że krystaliczność substancji nie ulegała
Claims (17)
1. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą o wzorze I w formie krystalicznej.
2. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, który charakteryzuje następujący rentgenowski dyfraktogram proszkowy: (2Θ) : 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2.
3. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, który charakteryzuje następujący rentgenowski dyfraktogram proszkowy: (2Θ) : 4,86 ± 0,2, 14,10 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 19,35 ± 0,2, 22,20 ± 0,2, 23,04 ± 0,2, 23,54 ± 0,2, 28,44 ± 0,2, 39,44 ± 0,2.; egzoterma DSC przy 194,93°C (onset przy 189,42°C) i jedna endoterma przy 87,83°C, 144,03°C i 251,26°C oraz zawartość wody pomiędzy 11,0 i 12,5% wagowych co określa się metodą miareczkowania Karl'a Fischer'a.
4. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2, charakteryzujący się egzotermą DSC przy 194,93°C (onset przy 189,42°C) i jedną endotermą przy 87,83°C, 144,03°C i 251,26°C.
5. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2, którego rozpuszczalność w roztworze o pH 9,5 wynosi 5,0 mg/ml.
6. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]-chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 3, którego rozpuszczalność w roztworze o pH 9,5 wynosi 5,0 mg/ml.
7. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 1, w którym zawartość wody wynosi pomiędzy 11,0 i 12,5% wagowych, co określa się metodą miareczkowania Karl'a Fischer'a.
8. Tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2, w którym zawartość wody wynosi pomiędzy 11,0 i 12,5% wagowych, co określa się metodą miareczkowania Karl'a Fischer'a.
9. Sposób wytwarzania tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą, znamienny tym, że w etapach:
a) zawiesinę tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą ogrzewa się w organicznym rozpuszczalniku i wodzie w temperaturze 70 - 80°C w celu uzyskania klarownego roztworu;
b) ten roztwór oziębia się, uzyskując krystaliczne substancję;
c) krystaliczną formę tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą oddziela się w temperaturze 30 - 35°C przez filtrację lub odwirowanie;
PL 214 849 B1
d) krystaliczną formę tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1Η,5H-benzo[ij]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą suszy się na powietrzu w temperaturze pomiędzy 30 - 35°C.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się aceton lub acetonitryl.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się aceton.
12. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 1 oraz nośnik, rozcieńczalnik, rozpuszczalnik lub rozczynnik.
13. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 2 oraz nośnik, rozcieńczalnik, rozpuszczalnik lub rozczynnik.
14. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera tetrahydrat soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą według zastrz. 3 oraz nośnik, rozcieńczalnik, rozpuszczalnik lub rozczynnik.
15. Zastosowanie tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą określonego w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania choroby wywołanej przez infekcję bakteryjną u ssaków.
16. Zastosowanie tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą określonego w zastrz. 2, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania choroby wywołanej przez infekcję bakteryjną u ssaków.
17. Zastosowanie tetrahydratu soli kwasu S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo[i,j]chinolizyno-2-karboksylowego z L-argininą określonego w zastrz. 3, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub zapobiegania choroby wywołanej przez infekcję bakteryjną u ssaków.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN915MU2003 | 2003-09-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379192A1 PL379192A1 (pl) | 2006-07-24 |
| PL214849B1 true PL214849B1 (pl) | 2013-09-30 |
Family
ID=34224984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379192A PL214849B1 (pl) | 2003-09-04 | 2003-12-31 | Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7164023B2 (pl) |
| EP (1) | EP1660495B1 (pl) |
| JP (2) | JP5255183B2 (pl) |
| KR (2) | KR20120030558A (pl) |
| AT (1) | ATE366734T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003304460A1 (pl) |
| BR (1) | BR0318460A (pl) |
| CA (1) | CA2537066C (pl) |
| DE (1) | DE60314920T2 (pl) |
| DK (1) | DK1660495T3 (pl) |
| ES (1) | ES2290560T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20060079B1 (pl) |
| PL (1) | PL214849B1 (pl) |
| WO (1) | WO2005023805A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1175217B8 (en) * | 1999-05-07 | 2009-03-18 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| US20130059774A1 (en) * | 2000-08-01 | 2013-03-07 | Mahesh Vithalbhai Patel | Efflux pump inhibitors |
| WO2011101710A1 (en) * | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Wockhardt Research Centre | Efflux pump inhibitors |
| ES2567051T3 (es) * | 2006-10-27 | 2016-04-19 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Formas sólidas que comprenden 4-[9-(3S)-(tetrahidro-furan-3-il)-8-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-9H-purin-2-ilamino]-trans-ciclohexan-1-ol, sus composiciones y sus usos |
| WO2009027762A2 (en) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Wockhardt Research Centre | Liquid dosage forms of fluoroquinolone antibiotics or salt thereof for ophthalmic, otic and nasal administration |
| JP6126102B2 (ja) * | 2011-09-28 | 2017-05-10 | ウォックハート リミテッド | 純粋なＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩４水和物およびその製造方法 |
| TWI636978B (zh) | 2014-03-06 | 2018-10-01 | 美商Ｐｔｃ治療公司 | １，２，４－二唑苯甲酸之鹽及醫藥組合物 |
Family Cites Families (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3984403A (en) | 1972-06-30 | 1976-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Arginine and lysine salts of acid cephalosporins |
| US3985882A (en) | 1972-11-02 | 1976-10-12 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents |
| US3924042A (en) | 1973-03-26 | 1975-12-02 | Minnesota Mining & Mfg | Method for treatment of bacterial plant disease |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4051247A (en) | 1975-04-14 | 1977-09-27 | Riker Laboratories, Inc. | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US4416884A (en) | 1978-04-12 | 1983-11-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds |
| JPS5746986A (en) | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| NO156828C (no) | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| JPS57176987A (en) | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
| JPS5781486A (en) | 1980-11-10 | 1982-05-21 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid derivative |
| US4404207A (en) | 1981-11-06 | 1983-09-13 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines |
| JPS5890511A (ja) | 1981-11-25 | 1983-05-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗菌剤 |
| JPS59106488A (ja) | 1982-12-10 | 1984-06-20 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンゾキノリジン誘導体 |
| US4777175A (en) | 1982-09-09 | 1988-10-11 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4638067A (en) | 1982-09-09 | 1987-01-20 | Warner-Lambert Co. | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4443447A (en) | 1982-10-25 | 1984-04-17 | Riker Laboratories, Inc. | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents |
| US4472406A (en) | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives |
| DE3248507A1 (de) | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| JPS59137482A (ja) | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
| JPS59155381A (ja) | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法 |
| US4472407A (en) | 1983-03-17 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
| US4642355A (en) | 1984-02-24 | 1987-02-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
| US5097032A (en) | 1984-07-20 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents - II |
| US4822801A (en) | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| JPH089597B2 (ja) | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| DE3705621C2 (de) | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPS62215572A (ja) | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS63198664A (ja) | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| FI871419L (fi) | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning. |
| JPS63192753A (ja) | 1987-02-05 | 1988-08-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 |
| US5290934A (en) | 1987-04-16 | 1994-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| US5563138A (en) | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| HU200917B (en) | 1987-07-20 | 1990-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient |
| JP2621392B2 (ja) * | 1987-07-28 | 1997-06-18 | 藤沢薬品工業株式会社 | Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イルノ―１―フェノキシ―４ｈ―キノリジン―４―オン―３―カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶性ノ水和物 |
| US4851418A (en) | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| ATE117685T1 (de) | 1988-05-19 | 1995-02-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Chinoloncarbonsäure-derivate. |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| AU618823B2 (en) | 1988-07-20 | 1992-01-09 | Sankyo Company Limited | 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use |
| JP2688711B2 (ja) | 1988-11-10 | 1997-12-10 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾヘテロ環化合物 |
| JP2688712B2 (ja) | 1989-01-17 | 1997-12-10 | 大塚製薬株式会社 | ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法 |
| JP2731853B2 (ja) | 1989-01-17 | 1998-03-25 | 大塚製薬株式会社 | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法 |
| US5185337A (en) | 1989-03-29 | 1993-02-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrroloquinoline derivatives and pharmaceutical compositions for antimicrobial use |
| IL92187A (en) | 1989-04-28 | 1994-08-26 | Daiichi Seiyaku Co | Antibiotic preparations Human immunodeficiency history containing fluoride containing pyridonecarboxylic acid fluorine |
| FR2675144B1 (fr) | 1991-04-10 | 1995-06-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| US5869661A (en) | 1991-07-16 | 1999-02-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative |
| US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
| JP3256311B2 (ja) * | 1992-01-31 | 2002-02-12 | 中外製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体水和物結晶 |
| NO304832B1 (no) | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| JPH05339238A (ja) | 1992-06-10 | 1993-12-21 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロキノリン誘導体のラセミ化方法 |
| JPH06145167A (ja) | 1992-11-06 | 1994-05-24 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ８−メトキシ−５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| EP0677522A4 (en) | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYCHINOLONE CARBONIC ACID DERIVATIVES. |
| KR0148277B1 (ko) | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| TW301607B (pl) | 1993-03-09 | 1997-04-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| KR100191943B1 (ko) | 1993-03-10 | 1999-06-15 | 오스카 아키히코 | 인터루킨-1 저해제 |
| US6034100A (en) | 1993-03-10 | 2000-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting cytokine secretion |
| CA2152828A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE4342186A1 (de) | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| WO1996022988A1 (en) | 1995-01-24 | 1996-08-01 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivatives |
| US5656288A (en) * | 1995-06-08 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | Stable pharmaceutical compositions containing tiludronate hydrates and process for producing the pharmaceutical compositions |
| US6121285A (en) | 1995-11-22 | 2000-09-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives |
| US5753269A (en) | 1995-12-27 | 1998-05-19 | Bayer Corporation | Otic microbial combinations |
| EP0882047A1 (en) | 1996-02-21 | 1998-12-09 | Darwin Discovery Limited | Quinolones and their therapeutic use |
| US6136806A (en) | 1996-05-20 | 2000-10-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for rosacea |
| CN1113064C (zh) | 1996-07-12 | 2003-07-02 | 第一制药株式会社 | 顺式取代氨基环丙烷衍生物 |
| CN1268132A (zh) | 1997-06-24 | 2000-09-27 | 第一制药株式会社 | 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物 |
| SK286420B6 (sk) | 1997-09-15 | 2008-09-05 | The Procter & Gamble Company | Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
| DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
| WO2000018404A1 (en) | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose |
| EP1175217B8 (en) * | 1999-05-07 | 2009-03-18 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
| CA2403264A1 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Noel John De Souza | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms |
| AU7866701A (en) | 2000-05-08 | 2001-11-20 | Shiv Kumar Agarwal | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo (i, j) quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| CA2417799A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Wockhardt Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
-
2003
- 2003-12-31 DK DK03818516T patent/DK1660495T3/da active
- 2003-12-31 ES ES03818516T patent/ES2290560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-31 WO PCT/IN2003/000421 patent/WO2005023805A1/en not_active Ceased
- 2003-12-31 KR KR1020127001597A patent/KR20120030558A/ko not_active Withdrawn
- 2003-12-31 AU AU2003304460A patent/AU2003304460A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-31 PL PL379192A patent/PL214849B1/pl unknown
- 2003-12-31 DE DE60314920T patent/DE60314920T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-31 BR BRPI0318460-9A patent/BR0318460A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-31 EP EP03818516A patent/EP1660495B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-31 HR HR20060079A patent/HRP20060079B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-31 US US10/749,932 patent/US7164023B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-31 AT AT03818516T patent/ATE366734T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-31 JP JP2005508722A patent/JP5255183B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-31 CA CA2537066A patent/CA2537066C/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-03 KR KR1020067004492A patent/KR101269336B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-08 US US11/594,349 patent/US20070167627A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-11 JP JP2011106540A patent/JP2011162553A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60314920D1 (de) | 2007-08-23 |
| CA2537066C (en) | 2011-05-24 |
| KR20120030558A (ko) | 2012-03-28 |
| ES2290560T3 (es) | 2008-02-16 |
| JP2011162553A (ja) | 2011-08-25 |
| JP2007518666A (ja) | 2007-07-12 |
| KR101269336B1 (ko) | 2013-05-29 |
| DE60314920T2 (de) | 2008-03-13 |
| ATE366734T1 (de) | 2007-08-15 |
| JP5255183B2 (ja) | 2013-08-07 |
| WO2005023805A1 (en) | 2005-03-17 |
| BR0318460A (pt) | 2006-09-12 |
| EP1660495B1 (en) | 2007-07-11 |
| AU2003304460A1 (en) | 2005-03-29 |
| CA2537066A1 (en) | 2005-03-17 |
| HRP20060079B1 (en) | 2008-05-31 |
| US20050054666A1 (en) | 2005-03-10 |
| US7164023B2 (en) | 2007-01-16 |
| DK1660495T3 (da) | 2007-11-05 |
| PL379192A1 (pl) | 2006-07-24 |
| HRP20060079A2 (en) | 2006-11-30 |
| EP1660495A1 (en) | 2006-05-31 |
| KR20060092207A (ko) | 2006-08-22 |
| US20070167627A1 (en) | 2007-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1175217B1 (en) | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| EP0981527B1 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| JP6215827B2 (ja) | キサントン化合物の誘導体 | |
| JP2011162553A (ja) | ベンゾキノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩四水和物 | |
| US6750224B1 (en) | Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment | |
| US20080027043A1 (en) | Preparation of antimicrobial formulations using 7-oxa-2-thia-1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonane-2,2-dione | |
| BRPI0810192B1 (pt) | aspartato do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-diaza-espiro [3,4] oct-6-il)-4-oxo-1,4-diidro- [1,8] naftiridina-3-carboxílico, método para preparação do mesmo e composição farmacêutica antimicrobiana compreendendo o mesmo. | |
| US9751840B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| PL95094B1 (pl) | ||
| JP2005527629A (ja) | 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態 | |
| CN106103448B (zh) | 1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(8‑甲氧亚氨基‑2,6‑二氮杂‑螺[3,4]辛‑6‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑[1,8]萘啶‑3‑羧酸d‑天冬氨酸盐水合物及包含它们的水合物的抗菌药物组合物 | |
| EP1918289A2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| HK1026698B (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |