AT336587B - Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen basischen esternInfo
- Publication number
- AT336587B AT336587B AT362875A AT362875A AT336587B AT 336587 B AT336587 B AT 336587B AT 362875 A AT362875 A AT 362875A AT 362875 A AT362875 A AT 362875A AT 336587 B AT336587 B AT 336587B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- acid
- formula
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 isoxazole-4 -yl Chemical group 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 11
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 1
- HEIWWKMIWNFSPP-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCNC2CCCCC2)=C1 HEIWWKMIWNFSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMKRGIWLUMQQED-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-diphenylpropylamino)propyl 3,4,5-trimethoxybenzoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCC[NH2+]CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YMKRGIWLUMQQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAUFPZPAKULAGB-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzoic acid Chemical class CCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LAUFPZPAKULAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001942 anti-fibrillary effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen neuen basischen Estern der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
R ein durch mindestens 2 Alkoxygruppen sowie gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe substituiertes
Phenyl oder mindestens zweimal durch Halogen substituiertes Phenyl oder durch ein Halogen und eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro- und/oder Sulfamoylgruppe substituiertes Phenyl, eine ge- gebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen, einer niederen oder Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro- und/oder Sulfamoylgruppe substituierte Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe oder
Pyridyl, Furyl, Isoxazolyl, welche heteroeyelischen Gruppen durch Halogen, Nitro-, Alkoxy-, Al- kyl-,
Cyan- und Sulfamoylgruppen substituiert sein können, ist, n 2 oder 3 bedeutet,
R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe ist und
R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxy- und/oder Hydroxylgruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht mit der Massgabe,
EMI1.2
R2Kohlenstoffatom, dem sie sich anschliessen, einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bil- den können, und ihren therapeutisch annehmbaren Salzen.
Den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stehen nahe die in der USA-PatentschriftNr. 2, 372, 116 beschriebenen p-Alkoxybenzoesäureaminoäthanolester, welche eine lokalanästhetische Wirkung besitzen. In diesen Verbindungen ist der Substituent am Stickstoffatom eine primäre Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffkette C2-C7, Es wurden ferner schon p-Butoxybenzoesäureester beschrieben (J. A. C. S. 64 [1962], S. 1961).
Zahlreiche Publikationen befassen sich mit p-Aminobenzoesäureestern mit Aminoalkoholen, J. A. C. S. 59
EMI1.3
2251, 2280 ;Nr. 2, 363, 083, Nr. 2, 339, 914 ; Arzneimittel-Forschung 21 [1971], S. 1491.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1802656 wurden Substanzen bekannt, von denen das 3- (3, 3-Di- phenylpropylamino) -propyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoathydrochlorid als koronardilatierendes Mittel pharmakologisch ausführlicher beschrieben wurde (Arzneimittel-Forschung 21 [1971], S. 1628). Diese Verbindung ist teilweise in ihrer Wirkung von jenen der allgemeinen Formel (I) verschieden, sie war nach eigenen Versuchen an Ratten und Hundenbedeutend toxischer. In koronardilatierenden Dosen an Hunden verabreicht verursachte diese Verbindung oft EKG-Störungen und sie konnte aus isoliertem Froschnerv nicht ausgewaschen werden.
Unter dem obigen Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl,
EMI1.4
säure, Phosphorsäure oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Äthylendisulfonsäure, verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem man einen w-Halogen-oder w-Sulfonyloxyester der allgemeinen Formel
EMI1.5
mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
in welchen Formeln R, R,R und n die obigen Bedeutungen haben und X für Halogen oder Sulfonyloxy steht, umsetzt und gewünschtenfalls einen erhaltenen basischen Ester der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären
Aminen, insbesondere Pyridin oder Triäthylamin, vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungs- mittel.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B. so, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure reagieren lässt. Ferner kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus ihren Salzen mit Alkalien in Freiheit setzen. Die therapeutisch nicht verwendbaren Salze kann man auf bekannte Weise in therapeutisch verwendbare Salze umwandeln.
Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendbaren Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder sie sind auf bekannte, analoge Weise herstellbar wie die bekannten Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen unter anderem eine lokalanästhesierende, antifibrilläre und antiarrhythmische Wirkung. Folgende Tests beweisen die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen :
1. Aufhebung der Strophantin-arrhythmie an Hunden :
Bei Hunden, welche mit Nembutal (25 mg/kg 1. v.) narkotisiert wurden, wurde von der Empfindlichkeit der Tiere abhängend durch eine langsame intravenöse Infusion von 40 bis 80 mg/kg Strophanthin eine Herzrhythmusstörung verursacht.
Nach dem Erscheinen von gehäuften Ventricularextrasystolen werden die untersuchten Verbindungen in ansteigenden Dosen intravenös injiziert und ihre arrhythmie-aufhebende Wirkung kann dann für positiv betrachtet werden, wenn nach dem Aufhören der Wirkung der Verbindungen die Herzrhythmusstörung wiederkehr
2. Vorhof- und Kammer-antifibrilläre Wirkung bei Katzen :
Bei Katzen, welche mit einer Mischung von Chloralose-Urethan (60/300 mg/kg i. p.) narkotisiert wurden, wurde der rechte Vorhof auf die rechte Kammer durch eine bipolare Silberelektrode 1 msec lang mit einer Frequenz von 20 Hz durch rechtwinkelige Stromschläge gereizt. Dann wurde der Schwellenwert der Stromstärke (die sogenannte Fibrillationsschwelle) bestimmt, welche nötig ist, um die Fibrillation des Vorhofes und der Kammer auszulösen.
Beim Testen der Verbindungen wurde untersucht, in welchem Masse diese intravenös injiziert die Fibrillationsschwelle zu erhöhen fähig sind. (British J. Pharmacol. 17 [1961], S. 167). (Tabelle I enthält die erzielten Resultate).
Tabelle I
EMI2.1
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Fibrillationsschwelle <SEP> Fibrillationsschwelle
<tb> mg/kg <SEP> des <SEP> Vorhofes <SEP> der <SEP> Kammer
<tb> i. <SEP> v. <SEP>
<tb> n <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abwei- <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abwei- <SEP>
<tb> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> chung <SEP> v. <SEP> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> chung <SEP> v.
<tb>
(mA) <SEP> (mA) <SEP> Basis- <SEP> Basis- <SEP>
<tb> wert% <SEP> wert%
<tb> 2 <SEP> 16 <SEP> 0,67 <SEP> 0,95 <SEP> +42 <SEP> 0,76 <SEP> 1,02 <SEP> +34
<tb> 4 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 1, <SEP> 02 <SEP> + <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 67 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 75 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 1, <SEP> 18 <SEP> +79 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 1, <SEP> 68 <SEP> +121
<tb>
3. Einfluss, ausgeübt auf die elektrophysiologischen Charakteristiken des rechten bzw. linken, aus den Hasen isolierten Vorhofes :
Am isolierten und in einer Locke-Lösung von 32 C überlebenden rechten Vorhof der Hasen, welche durch Nackenschlag abgeschlachtet wurden, wurde die spontane Frequenz, am linken Vorhof dagegen die elektrische Schwelle, die Geschwindigkeit der Reizleitung und die maximale Treibfrequenz bestimmt.
(Weitere Details : Szekeres, L., Papp, J. Gy. : Experimental cardiac arrhythmias and antiarrhythmic drugs.
Publishing House of the Hungarian Academy of Sciences, Budapest 1971).
Die durch Einwirkung wachsender Konzentration der verschiedenen Verbindungen auftretende Schwellenerhöhung zeigt die Verminderung der myocardinalen Reizbarkeit, die Verminderung der maximalen Treibfrequenz dagegen zeigt die Verlängerung der Refrakterperiode. Die erzielten Resultate sind in den Tabellen
<Desc/Clms Page number 3>
II/A und II/B zusammengestellt.
Tabelle II/A
EMI3.1
<tb>
<tb> Konzen-Spontane <SEP> Frequenz <SEP> in <SEP> Elektrische <SEP> Reizschwelle
<tb> tration <SEP> min
<tb> (mg/1)
<tb> n <SEP> Basis- <SEP> Verän- <SEP> Abwei- <SEP> Basis- <SEP> Verän- <SEP> Abweichung
<tb> wert <SEP> derter <SEP> chung <SEP> v.
<SEP> wert <SEP> derter <SEP> vom <SEP> BasisWert <SEP> Basis- <SEP> Wert <SEP> wert <SEP> %
<tb> wert <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 121 <SEP> 116 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> + <SEP> 4 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 154 <SEP> 136-12 <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> + <SEP> 29
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 141 <SEP> 120 <SEP> -15 <SEP> 0,54 <SEP> 1,71 <SEP> +217
<tb>
Tabelle II/B
EMI3.2
<tb>
<tb> Konzen-Geschwindigkeit <SEP> der <SEP> Reiz- <SEP> Maximale <SEP> Treibfrequenz/min
<tb> tration <SEP> leitung
<tb> mgll
<tb> n <SEP> Basis <SEP> Verän- <SEP> Abwei- <SEP> Basis- <SEP> Verän- <SEP> Abweichung
<tb> wert <SEP> derter <SEP> chung <SEP> v.
<SEP> wert <SEP> derter <SEP> vom <SEP> BasisWert <SEP> Basis-Wert <SEP> wert <SEP> %
<tb> wert <SEP> % <SEP>
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> 0, <SEP> 49-6 <SEP> 379 <SEP> 352 <SEP> -7
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 0,57 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> -40 <SEP> 402 <SEP> 264 <SEP> -34
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 20-54 <SEP> 392 <SEP> 226 <SEP> -43
<tb>
4. Lokalanästhesierende Wirkung :
Die auf der Mehrheit der antiarrhythmischen Mittel charakteristische lokalanästhesierende Wirkung wurde am isolierten Ischiasnerv der Frische untersucht. Als Mass der lokalanästhesierenden Aktivität diente die Bestimmung der Dose, welche die Amplitude des beim Reizen des Nerves ableitbaren Aktionspotentials mit 50% veringert(ED50).Die Resultate sind in der Tabelle m enthalten.
5. Toxizität :
Die akute Toxizität-Untersuchungen wurden an Ratten von 150 bis 200 g Gewicht ausgeführt. Die Injizierung der Dose geschieht in die Schwanzvene, während maximal 5 sec, in einem Volumen von 0,2 mol/100 g. Die Auswertung des LD50 Wertes und die der Grenzen der Verlässlichkeit geschah durch Bestimmung der Zahl der in 24 h verendeten Tiere (J. PharmacoL exp. Ther. 96 [1949], S. 99).
Tabelle III
EMI3.3
<tb>
<tb> Konzentration <SEP> n <SEP> Verringerung <SEP> des <SEP> Aktions- <SEP> ED50 <SEP>
<tb> mg/1 <SEP> potential-Amplitudos <SEP> des <SEP> (mg/ml)
<tb> Ischiasnerves <SEP> (%) <SEP>
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 26
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 70
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
In den vorstehenden Tabellen wurde als Wirkstoff 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurecyclohexylaminoäthylester. hydrochlorid verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre therapeutisch geeigneten Salze können in der Therapie in Form von den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, organische oder anorganische Verdünnungsmittel und Träger enthaltenden, zur enteralen und parenteralen Dosierung geeigneten therapeutischen Präparaten verwendet werden. Als Träger können z. B. Talk, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Stärke, Polyalkylenglykole verwendet werden. Die Präparate können in fester (Tabletten, Kapseln, Dragees), halbfester (Salbe) oder flüssiger (Lösung, Suspension, Emulsion) Form formuliert werden. Die Präparate können gegebenenfalls sterilisiert werden und/oder Hilfsmaterialien, z. B. Dispergierungsmittel, Emulgier- und Netzmittel, ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Weitere Details des erfindungsgemässen Verfahrens werden aus dem folgenden Beispiel ersichtlich, ohne dass die Erfindung auf dasselbe beschränkt wäre.
Beispiel : 5, 95 g Cyclohexylamin werden in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, dann fügt man eine Lösung von 5,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-ss-chloräthylester in 20 ml Dimethylsulfoxyd hinzu. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserbad 8 h lang erwärmt und nachher eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und die Chloroformphase mit Salzsäuregas gesättigt. Die mit Äther gefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 3, 4, 5-Trimethoxybenzoe-
EMI4.1
hydrochloridmg/kg.
Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
EMI4.2
<tb>
<tb> Verb. <SEP> R <SEP> n <SEP> R <SEP> R2 <SEP> Fp.
<tb> oc
<tb> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 186 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 169-174
<tb> 3 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Wasser- <SEP> 4-Dimethstoff <SEP> oxybenzyl <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 215
<tb> 5 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 150
<tb> 6 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 158 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 190 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 3,
<SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 3 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 168-172
<tb> 9 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 3 <SEP> Pentamethylen <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 178 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 3 <SEP> Pentamethylen <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 174 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Wasser-3, <SEP> 4-Dimeth- <SEP>
<tb> stoff <SEP> oxybenzyl <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 140 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Hexamethylen <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 180 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxybenzyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 140 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 2-Furyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 207 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 3, <SEP> 4,
<SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Tetramethylen <SEP> 166
<tb> 16 <SEP> 2-Chlor-5-sulfamoylphenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 216
<tb> 17 <SEP> 3-Sulfamoyl-4-ohlorphenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 259
<tb> 18 <SEP> 3-Nitro-4-chlor-5-sulf-2 <SEP> Pentamethylen
<tb> amoylphenyl <SEP> 250
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> Verb. <SEP> R <SEP> n <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> Fp.
<tb>
Oc
<tb> 19 <SEP> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 211
<tb> 20 <SEP> 3- <SEP> Methyl-5-phenylisoxa- <SEP>
<tb> zol-4-yl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 140
<tb> 21 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlorphenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 209
<tb> Verbin- <SEP> Analysen <SEP> (%) <SEP>
<tb> dung <SEP> CHNCT
<tb> Nr. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb>
1 <SEP> 60, <SEP> 67 <SEP> 60, <SEP> 53 <SEP> 6, <SEP> 62 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 8, <SEP> 96 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 53, <SEP> 97 <SEP> 54, <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 33 <SEP> 10, <SEP> 62 <SEP> 10, <SEP> 89 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 57, <SEP> 95 <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> 7, <SEP> 77 <SEP> 7, <SEP> 87 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 56, <SEP> 0 <SEP> 56, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 27 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> 19, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 52, <SEP> 5 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 59 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 21, <SEP> 07 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 54, <SEP> 0 <SEP> 53, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 11, <SEP> 45 <SEP> 11,
<SEP> 31 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 55, <SEP> 35 <SEP> 55, <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 4, <SEP> 61 <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> 11, <SEP> 66 <SEP> 11, <SEP> 45 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 56, <SEP> 68 <SEP> 57, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 61 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 66 <SEP> 11, <SEP> 15 <SEP> 11, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 60, <SEP> 4 <SEP> 60, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> 9, <SEP> 91 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 58, <SEP> 03 <SEP> 59, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> 3, <SEP> 64 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 8, <SEP> 91 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 59, <SEP> 1 <SEP> 57, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 62 <SEP> 7, <SEP> 19 <SEP> 3, <SEP> 29 <SEP> 3, <SEP> 04 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 58, <SEP> 79 <SEP> 58,
<SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> 3, <SEP> 31 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 8,9
<tb> 13 <SEP> 60, <SEP> 6 <SEP> 58, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> 7, <SEP> 69 <SEP> 3, <SEP> 91 <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP> 9,91 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 57, <SEP> 03 <SEP> 57, <SEP> 86 <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> 12, <SEP> 95 <SEP> 12, <SEP> 69 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 56, <SEP> 85 <SEP> 55, <SEP> 96 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 07 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 9, <SEP> 62 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 45, <SEP> 33 <SEP> 45, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> 17, <SEP> 85 <SEP> 17, <SEP> 88 <SEP> E <SEP> Cl <SEP>
<tb> 17 <SEP> 45, <SEP> 34 <SEP> 45, <SEP> 91 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 8,
<SEP> 92 <SEP> 8, <SEP> 36 <SEP>
<tb> 18 <SEP> xx <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 9, <SEP> 56 <SEP> 16, <SEP> 03 <SEP> 16, <SEP> 47 <SEP> e <SEP> Cl <SEP>
<tb> 19 <SEP> 56, <SEP> 84 <SEP> 57, <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 26 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 9, <SEP> 79 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 62, <SEP> 54 <SEP> 65, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> 6, <SEP> 93 <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 65 <SEP> 9, <SEP> 71 <SEP> 9, <SEP> 67 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 51, <SEP> 08 <SEP> 51, <SEP> 91 <SEP> 5,71 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> 3, <SEP> 97 <SEP> 3,95 <SEP> 30, <SEP> 16 <SEP> 30, <SEP> 55eCl <SEP>
<tb> Toxizität <SEP> Verbindung <SEP> xx <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb>
LD50 <SEP> mg/kg <SEP> Nr.
<tb>
28 <SEP> (22-34)x <SEP> 1 <SEP> S <SEP> 7,25 <SEP> 7,38
<tb> 57 <SEP> (47 <SEP> - <SEP> 69t <SEP> 2
<tb>
EMI5.2
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R ein durch mindestens 2 Alkoxygruppen sowie gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe substituiertes Phenyl oder mindestens zweimal durch Halogen substituiertes Phenyl oder durch ein Halogen und eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro- und/oder Sulfamoylgruppe substituiertes Phenyl, eine ge- gebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen, einer niederen Alkyl-oder Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro-und/oder Sulfamoylgruppe substituierte Benzyl-, Phenyläthyl-oder Phenylpropylgruppe oder Pyridyl, Furyl, Isoxazolyl, welche heterocyclischen Gruppen durch Halogen, Nitro-, Alkoxy-, Al- kyl-, Cyan- und Sulfamoylgruppen substituiert sein können, ist, n 2 oder 3 bedeutet,R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe ist und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxy-und/oder Hydroxylgruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht mit der Massgabe, EMI6.2 den können, und ihren therapeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen M-Halogen-oder M-Sulfoyloxyester der allgemeinen Formel EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen, insbesondere Pyridin oder Tri- äthylamin, vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls einen erhaltenen basischen Ester der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Formel (n) solche einsetzt, in welchen R Trialkoxyphenyl, Dialkoxyphenyl oder Dialkoxybenzyl, Furyl, Pyridyl oder Isoxalyl bedeutet.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Formel (II) solche einsetzt, in welchen R 3, 4, 5-Trimethoxyphenyl, 3, 4-Dimethoxyphenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder Isoxazol-4-yl bedeutet 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amine der Formel (in) solche einsetzt, in denen R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amine der Formel (in) solche einsetzt, in denen R2 Methyl, Phenyl, Benzyl oder 3, 4- Dimethoxybenzyl bedeutet.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amine der Formel (m) solche einsetzt, in denen Ri und R2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe bilden.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung mit erhaltenen basischen Estern anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwe- <Desc/Clms Page number 7> felsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, vorzugsweise Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsteinsäure oder Äthandisulfonsäure einsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT362875A AT336587B (de) | 1972-04-28 | 1975-05-13 | Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1231A HU165022B (de) | 1972-04-28 | 1972-04-28 | |
| AT348973A AT336586B (de) | 1972-04-28 | 1973-04-19 | Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern |
| AT362875A AT336587B (de) | 1972-04-28 | 1975-05-13 | Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA362875A ATA362875A (de) | 1976-09-15 |
| AT336587B true AT336587B (de) | 1977-05-10 |
Family
ID=27149456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT362875A AT336587B (de) | 1972-04-28 | 1975-05-13 | Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT336587B (de) |
-
1975
- 1975-05-13 AT AT362875A patent/AT336587B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA362875A (de) | 1976-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1795823B2 (de) | Desacetylvincaleukoblastin und seine Salze mit Säuren | |
| DE1104499B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter Triphenylaethylenverbindungen | |
| DE1670935C3 (de) | 2-Methyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-1,4-dl-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| CH647505A5 (de) | Taurinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese verbindungen enthalten. | |
| DE2641896A1 (de) | Quaternaere ammoniumverbindung und deren verwendung | |
| DE1802162A1 (de) | Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0054873B1 (de) | 3,4-Disubstituierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2463088C1 (de) | Substituierte Thienylverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT336587B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern | |
| AT339888B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen basischen estern | |
| DE2320378A1 (de) | Basische ester und verfahren zur herstellung derselben | |
| AT354644B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1229096B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsaeure-N'-[5-nitrofuryl-(2)-methyliden]-hydraziden | |
| DE1954718A1 (de) | Wasserloesliche antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2029510B2 (de) | Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| DE2167258C2 (de) | s-Triazolyl-benzophenon-Derivate | |
| DE2536387A1 (de) | Pyrido(3,2-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| DE1131679B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen | |
| AT333292B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyridaziniumverbindungen | |
| DE1445969C (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5 Trimethoxybenzoesaureestern | |
| AT226691B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 2,5-disubstituierten Pyrrolidinen | |
| CH615181A5 (en) | Process for the preparation of novel ergolene derivatives | |
| DE2254478A1 (de) | Salicylsaeureamide | |
| AT336626B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n,n'-disubstituierten cyclischen diaminen und deren saureadditionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |