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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen neuen basischen Estern der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
R ein durch mindestens 2 Alkoxygruppen sowie gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe substituiertes
Phenyl oder mindestens zweimal durch Halogen substituiertes Phenyl oder durch ein Halogen und eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro- und/oder Sulfamoylgruppe substituiertes Phenyl, eine ge- gebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen, einer niederen oder Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro- und/oder Sulfamoylgruppe substituierte Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe oder
Pyridyl, Furyl, Isoxazolyl, welche heteroeyelischen Gruppen durch Halogen, Nitro-, Alkoxy-, Al- kyl-,
Cyan- und Sulfamoylgruppen substituiert sein können, ist, n 2 oder 3 bedeutet,
R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe ist und
R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxy- und/oder Hydroxylgruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht mit der Massgabe,
EMI1.2
R2Kohlenstoffatom, dem sie sich anschliessen, einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bil- den können, und ihren therapeutisch annehmbaren Salzen.
Den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stehen nahe die in der USA-PatentschriftNr. 2, 372, 116 beschriebenen p-Alkoxybenzoesäureaminoäthanolester, welche eine lokalanästhetische Wirkung besitzen. In diesen Verbindungen ist der Substituent am Stickstoffatom eine primäre Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffkette C2-C7, Es wurden ferner schon p-Butoxybenzoesäureester beschrieben (J. A. C. S. 64 [1962], S. 1961).
Zahlreiche Publikationen befassen sich mit p-Aminobenzoesäureestern mit Aminoalkoholen, J. A. C. S. 59
EMI1.3
2251, 2280 ;Nr. 2, 363, 083, Nr. 2, 339, 914 ; Arzneimittel-Forschung 21 [1971], S. 1491.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1802656 wurden Substanzen bekannt, von denen das 3- (3, 3-Di- phenylpropylamino) -propyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoathydrochlorid als koronardilatierendes Mittel pharmakologisch ausführlicher beschrieben wurde (Arzneimittel-Forschung 21 [1971], S. 1628). Diese Verbindung ist teilweise in ihrer Wirkung von jenen der allgemeinen Formel (I) verschieden, sie war nach eigenen Versuchen an Ratten und Hundenbedeutend toxischer. In koronardilatierenden Dosen an Hunden verabreicht verursachte diese Verbindung oft EKG-Störungen und sie konnte aus isoliertem Froschnerv nicht ausgewaschen werden.
Unter dem obigen Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl,
EMI1.4
säure, Phosphorsäure oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Äthylendisulfonsäure, verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem man einen w-Halogen-oder w-Sulfonyloxyester der allgemeinen Formel
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mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI1.6
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in welchen Formeln R, R,R und n die obigen Bedeutungen haben und X für Halogen oder Sulfonyloxy steht, umsetzt und gewünschtenfalls einen erhaltenen basischen Ester der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären
Aminen, insbesondere Pyridin oder Triäthylamin, vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungs- mittel.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B. so, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure reagieren lässt. Ferner kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus ihren Salzen mit Alkalien in Freiheit setzen. Die therapeutisch nicht verwendbaren Salze kann man auf bekannte Weise in therapeutisch verwendbare Salze umwandeln.
Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendbaren Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder sie sind auf bekannte, analoge Weise herstellbar wie die bekannten Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen unter anderem eine lokalanästhesierende, antifibrilläre und antiarrhythmische Wirkung. Folgende Tests beweisen die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen :
1. Aufhebung der Strophantin-arrhythmie an Hunden :
Bei Hunden, welche mit Nembutal (25 mg/kg 1. v.) narkotisiert wurden, wurde von der Empfindlichkeit der Tiere abhängend durch eine langsame intravenöse Infusion von 40 bis 80 mg/kg Strophanthin eine Herzrhythmusstörung verursacht.
Nach dem Erscheinen von gehäuften Ventricularextrasystolen werden die untersuchten Verbindungen in ansteigenden Dosen intravenös injiziert und ihre arrhythmie-aufhebende Wirkung kann dann für positiv betrachtet werden, wenn nach dem Aufhören der Wirkung der Verbindungen die Herzrhythmusstörung wiederkehr
2. Vorhof- und Kammer-antifibrilläre Wirkung bei Katzen :
Bei Katzen, welche mit einer Mischung von Chloralose-Urethan (60/300 mg/kg i. p.) narkotisiert wurden, wurde der rechte Vorhof auf die rechte Kammer durch eine bipolare Silberelektrode 1 msec lang mit einer Frequenz von 20 Hz durch rechtwinkelige Stromschläge gereizt. Dann wurde der Schwellenwert der Stromstärke (die sogenannte Fibrillationsschwelle) bestimmt, welche nötig ist, um die Fibrillation des Vorhofes und der Kammer auszulösen.
Beim Testen der Verbindungen wurde untersucht, in welchem Masse diese intravenös injiziert die Fibrillationsschwelle zu erhöhen fähig sind. (British J. Pharmacol. 17 [1961], S. 167). (Tabelle I enthält die erzielten Resultate).
Tabelle I
EMI2.1
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Fibrillationsschwelle <SEP> Fibrillationsschwelle
<tb> mg/kg <SEP> des <SEP> Vorhofes <SEP> der <SEP> Kammer
<tb> i. <SEP> v. <SEP>
<tb> n <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abwei- <SEP> Basis- <SEP> Veränder- <SEP> Abwei- <SEP>
<tb> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> chung <SEP> v. <SEP> wert <SEP> ter <SEP> Wert <SEP> chung <SEP> v.
<tb>
(mA) <SEP> (mA) <SEP> Basis- <SEP> Basis- <SEP>
<tb> wert% <SEP> wert%
<tb> 2 <SEP> 16 <SEP> 0,67 <SEP> 0,95 <SEP> +42 <SEP> 0,76 <SEP> 1,02 <SEP> +34
<tb> 4 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 1, <SEP> 02 <SEP> + <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 67 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 75 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 1, <SEP> 18 <SEP> +79 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP> 1, <SEP> 68 <SEP> +121
<tb>
3. Einfluss, ausgeübt auf die elektrophysiologischen Charakteristiken des rechten bzw. linken, aus den Hasen isolierten Vorhofes :
Am isolierten und in einer Locke-Lösung von 32 C überlebenden rechten Vorhof der Hasen, welche durch Nackenschlag abgeschlachtet wurden, wurde die spontane Frequenz, am linken Vorhof dagegen die elektrische Schwelle, die Geschwindigkeit der Reizleitung und die maximale Treibfrequenz bestimmt.
(Weitere Details : Szekeres, L., Papp, J. Gy. : Experimental cardiac arrhythmias and antiarrhythmic drugs.
Publishing House of the Hungarian Academy of Sciences, Budapest 1971).
Die durch Einwirkung wachsender Konzentration der verschiedenen Verbindungen auftretende Schwellenerhöhung zeigt die Verminderung der myocardinalen Reizbarkeit, die Verminderung der maximalen Treibfrequenz dagegen zeigt die Verlängerung der Refrakterperiode. Die erzielten Resultate sind in den Tabellen
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II/A und II/B zusammengestellt.
Tabelle II/A
EMI3.1
<tb>
<tb> Konzen-Spontane <SEP> Frequenz <SEP> in <SEP> Elektrische <SEP> Reizschwelle
<tb> tration <SEP> min
<tb> (mg/1)
<tb> n <SEP> Basis- <SEP> Verän- <SEP> Abwei- <SEP> Basis- <SEP> Verän- <SEP> Abweichung
<tb> wert <SEP> derter <SEP> chung <SEP> v.
<SEP> wert <SEP> derter <SEP> vom <SEP> BasisWert <SEP> Basis- <SEP> Wert <SEP> wert <SEP> %
<tb> wert <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 121 <SEP> 116 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> + <SEP> 4 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 154 <SEP> 136-12 <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> + <SEP> 29
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 141 <SEP> 120 <SEP> -15 <SEP> 0,54 <SEP> 1,71 <SEP> +217
<tb>
Tabelle II/B
EMI3.2
<tb>
<tb> Konzen-Geschwindigkeit <SEP> der <SEP> Reiz- <SEP> Maximale <SEP> Treibfrequenz/min
<tb> tration <SEP> leitung
<tb> mgll
<tb> n <SEP> Basis <SEP> Verän- <SEP> Abwei- <SEP> Basis- <SEP> Verän- <SEP> Abweichung
<tb> wert <SEP> derter <SEP> chung <SEP> v.
<SEP> wert <SEP> derter <SEP> vom <SEP> BasisWert <SEP> Basis-Wert <SEP> wert <SEP> %
<tb> wert <SEP> % <SEP>
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> 0, <SEP> 49-6 <SEP> 379 <SEP> 352 <SEP> -7
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 0,57 <SEP> 0, <SEP> 34 <SEP> -40 <SEP> 402 <SEP> 264 <SEP> -34
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 20-54 <SEP> 392 <SEP> 226 <SEP> -43
<tb>
4. Lokalanästhesierende Wirkung :
Die auf der Mehrheit der antiarrhythmischen Mittel charakteristische lokalanästhesierende Wirkung wurde am isolierten Ischiasnerv der Frische untersucht. Als Mass der lokalanästhesierenden Aktivität diente die Bestimmung der Dose, welche die Amplitude des beim Reizen des Nerves ableitbaren Aktionspotentials mit 50% veringert(ED50).Die Resultate sind in der Tabelle m enthalten.
5. Toxizität :
Die akute Toxizität-Untersuchungen wurden an Ratten von 150 bis 200 g Gewicht ausgeführt. Die Injizierung der Dose geschieht in die Schwanzvene, während maximal 5 sec, in einem Volumen von 0,2 mol/100 g. Die Auswertung des LD50 Wertes und die der Grenzen der Verlässlichkeit geschah durch Bestimmung der Zahl der in 24 h verendeten Tiere (J. PharmacoL exp. Ther. 96 [1949], S. 99).
Tabelle III
EMI3.3
<tb>
<tb> Konzentration <SEP> n <SEP> Verringerung <SEP> des <SEP> Aktions- <SEP> ED50 <SEP>
<tb> mg/1 <SEP> potential-Amplitudos <SEP> des <SEP> (mg/ml)
<tb> Ischiasnerves <SEP> (%) <SEP>
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 26
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> 70
<tb>
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In den vorstehenden Tabellen wurde als Wirkstoff 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurecyclohexylaminoäthylester. hydrochlorid verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre therapeutisch geeigneten Salze können in der Therapie in Form von den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, organische oder anorganische Verdünnungsmittel und Träger enthaltenden, zur enteralen und parenteralen Dosierung geeigneten therapeutischen Präparaten verwendet werden. Als Träger können z. B. Talk, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Stärke, Polyalkylenglykole verwendet werden. Die Präparate können in fester (Tabletten, Kapseln, Dragees), halbfester (Salbe) oder flüssiger (Lösung, Suspension, Emulsion) Form formuliert werden. Die Präparate können gegebenenfalls sterilisiert werden und/oder Hilfsmaterialien, z. B. Dispergierungsmittel, Emulgier- und Netzmittel, ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Weitere Details des erfindungsgemässen Verfahrens werden aus dem folgenden Beispiel ersichtlich, ohne dass die Erfindung auf dasselbe beschränkt wäre.
Beispiel : 5, 95 g Cyclohexylamin werden in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, dann fügt man eine Lösung von 5,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-ss-chloräthylester in 20 ml Dimethylsulfoxyd hinzu. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserbad 8 h lang erwärmt und nachher eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und die Chloroformphase mit Salzsäuregas gesättigt. Die mit Äther gefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 3, 4, 5-Trimethoxybenzoe-
EMI4.1
hydrochloridmg/kg.
Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
EMI4.2
<tb>
<tb> Verb. <SEP> R <SEP> n <SEP> R <SEP> R2 <SEP> Fp.
<tb> oc
<tb> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 186 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 169-174
<tb> 3 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Wasser- <SEP> 4-Dimethstoff <SEP> oxybenzyl <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 215
<tb> 5 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 150
<tb> 6 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 158 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 190 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 3,
<SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 3 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 168-172
<tb> 9 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 3 <SEP> Pentamethylen <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 178 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 3 <SEP> Pentamethylen <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 174 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Wasser-3, <SEP> 4-Dimeth- <SEP>
<tb> stoff <SEP> oxybenzyl <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 140 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Hexamethylen <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 180 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethoxybenzyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 140 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 2-Furyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 207 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 3, <SEP> 4,
<SEP> 5-Trimethoxyphenyl <SEP> 2 <SEP> Tetramethylen <SEP> 166
<tb> 16 <SEP> 2-Chlor-5-sulfamoylphenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 216
<tb> 17 <SEP> 3-Sulfamoyl-4-ohlorphenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 259
<tb> 18 <SEP> 3-Nitro-4-chlor-5-sulf-2 <SEP> Pentamethylen
<tb> amoylphenyl <SEP> 250
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> Verb. <SEP> R <SEP> n <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> Fp.
<tb>
Oc
<tb> 19 <SEP> 3, <SEP> 5-Dimethoxy-4-hydroxy- <SEP>
<tb> phenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 211
<tb> 20 <SEP> 3- <SEP> Methyl-5-phenylisoxa- <SEP>
<tb> zol-4-yl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 140
<tb> 21 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlorphenyl <SEP> 2 <SEP> Pentamethylen <SEP> 209
<tb> Verbin- <SEP> Analysen <SEP> (%) <SEP>
<tb> dung <SEP> CHNCT
<tb> Nr. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb>
1 <SEP> 60, <SEP> 67 <SEP> 60, <SEP> 53 <SEP> 6, <SEP> 62 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 8, <SEP> 96 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 53, <SEP> 97 <SEP> 54, <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 33 <SEP> 10, <SEP> 62 <SEP> 10, <SEP> 89 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 57, <SEP> 95 <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> 7, <SEP> 77 <SEP> 7, <SEP> 87 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 56, <SEP> 0 <SEP> 56, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 27 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP> 19, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 52, <SEP> 5 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 59 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 21, <SEP> 07 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 54, <SEP> 0 <SEP> 53, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 11, <SEP> 45 <SEP> 11,
<SEP> 31 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 55, <SEP> 35 <SEP> 55, <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 4, <SEP> 61 <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> 11, <SEP> 66 <SEP> 11, <SEP> 45 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 56, <SEP> 68 <SEP> 57, <SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 61 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 66 <SEP> 11, <SEP> 15 <SEP> 11, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 60, <SEP> 4 <SEP> 60, <SEP> 9 <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> 9, <SEP> 91 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 58, <SEP> 03 <SEP> 59, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> 3, <SEP> 64 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 8, <SEP> 91 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 59, <SEP> 1 <SEP> 57, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 62 <SEP> 7, <SEP> 19 <SEP> 3, <SEP> 29 <SEP> 3, <SEP> 04 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 58, <SEP> 79 <SEP> 58,
<SEP> 26 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> 3, <SEP> 31 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 8,9
<tb> 13 <SEP> 60, <SEP> 6 <SEP> 58, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> 7, <SEP> 69 <SEP> 3, <SEP> 91 <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP> 9,91 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 57, <SEP> 03 <SEP> 57, <SEP> 86 <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> 12, <SEP> 95 <SEP> 12, <SEP> 69 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 56, <SEP> 85 <SEP> 55, <SEP> 96 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 07 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 9, <SEP> 62 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 45, <SEP> 33 <SEP> 45, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> 17, <SEP> 85 <SEP> 17, <SEP> 88 <SEP> E <SEP> Cl <SEP>
<tb> 17 <SEP> 45, <SEP> 34 <SEP> 45, <SEP> 91 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> 8,
<SEP> 92 <SEP> 8, <SEP> 36 <SEP>
<tb> 18 <SEP> xx <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 9, <SEP> 56 <SEP> 16, <SEP> 03 <SEP> 16, <SEP> 47 <SEP> e <SEP> Cl <SEP>
<tb> 19 <SEP> 56, <SEP> 84 <SEP> 57, <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 26 <SEP> 9, <SEP> 87 <SEP> 9, <SEP> 79 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 62, <SEP> 54 <SEP> 65, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> 6, <SEP> 93 <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 65 <SEP> 9, <SEP> 71 <SEP> 9, <SEP> 67 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 51, <SEP> 08 <SEP> 51, <SEP> 91 <SEP> 5,71 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> 3, <SEP> 97 <SEP> 3,95 <SEP> 30, <SEP> 16 <SEP> 30, <SEP> 55eCl <SEP>
<tb> Toxizität <SEP> Verbindung <SEP> xx <SEP> Ber. <SEP> Gef.
<tb>
LD50 <SEP> mg/kg <SEP> Nr.
<tb>
28 <SEP> (22-34)x <SEP> 1 <SEP> S <SEP> 7,25 <SEP> 7,38
<tb> 57 <SEP> (47 <SEP> - <SEP> 69t <SEP> 2
<tb>
EMI5.2