JP7343910B2 - 肺線維症の治療方法 - Google Patents

Description

本発明は、肺線維症の治療のためのアリールピペラジン誘導体の利用方法に関する。

肺繊維症（ＰＦ）は酸素の輸送及び交換能力の不可逆的な欠失を生じる肺粘膜の瘢痕及び肥厚で特徴づけられる進行性の呼吸器疾患である。肺組織が瘢痕化すると、それはより硬直し、肺が膨張及び圧縮することがより難しくなる。これが生じた場合に、血流内により少ない酸素が運搬され、呼吸を困難にする。ＰＦを悪化するにつれて、人は進行性に呼吸がより弱く及び短くなり、そしてこの損傷は最終的に死をもたらす。ＰＦの病因が明確に特定できない場合、その状態は特発性肺繊維症（ＩＰＦ）と名付けられる。

肺内の小さな間質空間を破壊する慢性疾患のＩＰＦは、びまん性実質性肺疾患の最も一般的なタイプである。ＩＰＦは不可逆な繊維増殖性の及び異常な創傷治癒のカスケードの結果としてますます理解されている。肺線維症の経過及び症状の重症度は人によりかなり異なりうる。ＰＦの主要な徴候及び症状は、息切れ（呼吸困難）、乾性咳嗽、疲労、原因不明の体重低下、筋肉及び関節の痛み、並びに指先又はつま先の広がり及び丸み（ばち指）を含む。合併症はＰＦを有する個人に一般的である。最も一般的な付随する合併症は肺気腫（しばしば臨床でＣＰＦＥと称される：肺線維症と肺気腫との組み合わせ）、肺高血圧症（ＰＨ）、静脈血栓塞栓症、肺癌、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、循環器疾患、糖尿病及び精神神経症状例えばうつ、不安、及び認知障害である。

世界のＩＰＦの正確な有病率は未知であるが、米国肺協会はＩＰＦが毎年約１４０，０００人のアメリカ人に影響を与え、そして約４０，０００人が毎年それによって亡くなっていると推定する。ＩＰＦは典型的に≧５０歳（４０－７０歳）の人に生じ、女性よりも男性の方が影響を受けやすい。生存期間中央値は初診後２－３年である。約３分の２のＩＰＦ患者は５年以内に死亡し、そして死亡リスクは年齢とともに増加する。

特に肺線維症（ＰＦ）の分子遺伝学及び細胞生物学に関して、近年多くの進歩がもたらされたが、ＰＦの原因は未だ十分に理解されていない。上皮又は内皮細胞の損傷及び通常の創傷治癒過程の破壊は肺線維症の発症の要因になる（Ｗｙｎｎ ２０１１）。肺胞繊維症、血管の繊維症、血液凝固、肺炎症及び呼吸抵抗は、肺線維症の形態学的な特徴である（Ｗｙｎｎ ２０１１）。セロトニン（５－ＨＴ）及び重要なセロトニン受容体はＰＦの病態生物学において重要な役割を果たすことが報告された。上昇したセロトニンレベル並びにセロトニン５－ＨＴ_2A、５－ＨＴ_2B及び５－ＨＴ₇受容体の発現はＰＦ患者の上皮及び内皮細胞内で報告される。５－ＨＴ_2A受容体の調節は血液凝固、増殖及び血管弛緩を制御することが報告された。５－ＨＴ_2B受容体の調節は繊維化及び増殖の制御において重要な役割を果たすことが報告され、一方で５－ＨＴ₇は炎症性サイトカイン及びケモカインを制御することが報告された（Ｌｏｆｄｈａｌ ２０１６，Ｍａｎｎ ２０１３，ａｎｄ Ｄｅｅｓ ２０１１）。

肺線維症（ＰＦ）の病態生物学の知識の増加に関わらず、患者の予後は依然として不良のままである。ＰＦは不可逆的でありそして現在、病気の進行を止める又は有意に遅らせる治療はない。典型的に、ＰＦの治療方針はクオリティ・オブ・ライフの改善（すなわち、病気の徴候／症状の軽減）又はさらなる炎症及び瘢痕の制限を試みることを目的とする。抗炎症薬、例えば副腎皮質ステロイド薬及び細胞傷害性薬物は、長期生存率について利点の証拠はないにも関わらず用いられる。ピルフェニドン及びニンテダニブはＩＰＦの処置のための２つのＦＤＡ承認薬である。ピルフェニドンとニンテダニブとの両方が肺線維症を有する患者の肺において繊維組織をある程度減少すると報告されているが、その治療は最適とはほど遠い。治療法の提供及び患者の全体的なクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善のない場合でも、肺線維症の進行を有意に遅らせうるより効果的及び許容できる次世代の治療法又は処置について差し迫った必要がある。

ブレオマイシン誘発ＩＰＦ試験の間の動物の様々な処置のスケジュールを示す。

シャム、ＢＬＭ誘発、及び処置グループの動物の（Ａ）１－１０日及び（Ｂ）１１－２１日の生存曲線、並びに（Ｃ）体重を示す。ＢＬＭ：ブレオマイシン；シャム：媒体による非誘導動物。＊Ｐ＜０．０５ ＢＬＭ＋Ｖｅｈ；シャムと比較して。＊＊Ｐ＜０．０５；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。

２１日目に測定した（Ａ－Ｃ）血行動態及び心臓のパラメータ及び（Ｄ－Ｆ）全身動脈圧を示す。ＢＬＭ：ブレオマイシン；シャム：媒体による非誘導動物。＊Ｐ＜０．０５ ＢＬＭ＋Ｖｅｈ；シャムと比較して。♯Ｐ＜０．０５；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。♯♯Ｐ＜０．０５；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。

２１日目に測定した（Ａ）呼吸抵抗及び（Ｂ）肺のヒドロキシプロリン。ＢＬＭ：ブレオマイシン；シャム：媒体による非誘導動物。＊Ｐ＜０．０５ ＢＬＭ＋Ｖｅｈ；シャムと比較して。＊＊＊Ｐ＜０．００１；シャムと比較して。♯Ｐ＜０．０５；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。♯♯Ｐ＜０．０１；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。

（Ａ）肺重量、（Ｂ）ＢＡＬＦ中の細胞数、及び（Ｃ）ＢＡＬＦ中の総タンパク量を含む２１日目の肺水腫を反映するパラメータを示す。ＢＡＬＦ：気管支肺胞洗浄液検査；ＢＬＭ：ブレオマイシン；シャム：媒体による非誘導動物。＊＊Ｐ＜０．０１、ＢＬＭ＋Ｖｅｈ；シャムと比較して。＊＊＊Ｐ＜０．００１；シャムと比較して。♯Ｐ＜０．０５；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。

（Ａ、Ｃ）Ｈ＆Ｅ染色及びＡｓｈｃｒｏｆｔスコアにより示された形態学的な変化を示す。（Ｂ、Ｄ）２１日目のラットにおいてＢＬＭで誘導されたマッソントリクローム染色によりコラーゲン沈着は反映された。ＢＬＭ：ブレオマイシン；シャム：媒体による非誘導動物。ＢＬＭ＋ＲＰ５０６３（全ての動物）。＊＊＊Ｐ＜０．００１；シャムと比較して。♯♯♯Ｐ＜０．００１；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。

２１日目に測定した（Ａ）血中酸素飽和度及び（Ｂ）血中乳酸値のＢＬＭ誘導効果を示す。ＢＬＭ：ブレオマイシン；シャム：媒体による非誘導動物。＊＊Ｐ＜０．０１；シャムと比較して。♯Ｐ＜０．０５；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。♯♯Ｐ＜０．０１；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。

２１日目のＢＡＬＦ中のサイトカインレベルを示す：（Ａ）ＭＩＰ１；（Ｂ）ＭＣＰ１；（Ｃ）ＩＬ６；（Ｄ）ＩＰ１０；及び（Ｅ）ＲＡＮＴＥＳ。ＢＬＭ：ブレオマイシン；シャム：媒体による非誘導動物。＊Ｐ＜０．０５；シャムと比較して。＊＊＊Ｐ＜０．００１；シャムと比較して。♯Ｐ＜０．０５；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。♯♯Ｐ＜０．０１；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。♯♯♯Ｐ＜０．００１；ＢＬＭ＋Ｖｅｈと比較して。

定義：
「アルキル」又は「アルカニル」は、親アルカンの一つの炭素原子から一つの水素原子の除去により由来する、飽和した、枝分かれした又は直鎖又は環状の一価の炭化水素遊離基を意味する。典型的なアルキル基はメチル；エチル；プロピル例えばプロパン－１－イル、プロパン－２－イル、シクロプロパン－１－イル；ブチル例えばブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、シクロブタン－１－イル等を含むが限定されない。好ましくは、アルキル基は１－２０の炭素原子を、より好ましくは、１から１０又は１から６又は１－４の炭素原子を含む。

「アルケニル」は、親アルケンの一つの炭素原子から一つの水素原子の除去により由来する少なくとも一つの炭素間二重結合を有する不飽和の枝分かれした、直鎖又は環状のアルキル遊離基を意味する。その集団は二重結合を中心にシス又はトランス構造のいずれかにありうる。典型的なアルケニル基はエテニル；プロペニル例えばプロパ－１－エン－１イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１イル（アリル）、プロパ－２－エン－２イル、シクロプロパ－１－エン－１－イル、シクロプロパ－２－エン－１－イル；ブテニル例えばブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、シクロブタ－１－エン－１－イル、シクロブタ－１－エン－３－イル、シクロブタ－１，３－ジエン－１－イル、等；等を含むが限定されない。

「アルキニル」は、親アルキンの一つの炭素原子から一つの水素原子の除去により由来する少なくとも一つの炭素間二重結合を有する不飽和の枝分かれした、直鎖又は環状のアルキル遊離基を意味する。典型的なアルキニル基はエチニル；プロピニル例えばプロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イル、等；ブチニル例えばブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イル、等；等を含むが限定されない。

「アシル」は－Ｃ（Ｏ）Ｒの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであって、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例はホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、等が含まれるが限定されない。

「アシルアミノ」は本明細書で規定した「アミド」を意味する。

「アルキルアミノ」は－ＮＨＲの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したようにアルキル、又はシクロアルキル基を示し、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、１－メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等を含むが限定されない。

「アルコキシ」は－ＯＲの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したようにアルキル、又はシクロアルキル基を示し、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等を含むが限定されない。

「アルコキシカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－アルコキシを意味し、ここでアルコキシは本明細書で規定した通りである。

「アルキルスルフォニル」は－Ｓ（Ｏ）₂Ｒの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したようにアルキル、又はシクロアルキル基であり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、プロピルスルフォニル、ブチルスルフォニル、等を含むが限定されない。

「アルキルスルフィニル」は－Ｓ（Ｏ）Ｒの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したようにアルキル、又はシクロアルキル基であり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、等を含むが限定されない。

「アルキルチオ」は－ＳＲの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したようにアルキル又はシクロアルキル基であり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、等を含むが限定されない。

「アミド」又は「アシルアミノ」は－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’の遊離基を意味し、ここでＲ’又はＲ’’はそれぞれ独立して、本明細書で規定したように水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノ等を含むが限定されない。

「アミノ」は－ＮＨ₂の遊離基を意味する。

「アリール」は親の芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子の除去により由来する１価の芳香族炭化水素遊離基を意味する。典型的にアリール基はアセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フッ素、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等に由来する基を含むが限定されない。好ましくは、アリール基は６から２０の炭素原子を、より好ましくは６から１２の間の炭素原子を含む。

「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端又はｓｐ³炭素原子に結合している１つの水素原子をアリール基に置換した非環式アルキルを意味する。典型的にアリールアルキル基はベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等を含むが限定されない。好ましくは、アリールアルキル基は（Ｃ₆－Ｃ₃₀）アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は（Ｃ₁－Ｃ₁₀）及びアリール部分は（Ｃ₆－Ｃ₂₀）であり、さらに好ましくは、アリールアルキル基は（Ｃ₆－Ｃ₂₀）アリールアルキル、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は（Ｃ₁－Ｃ₈）及びアリール部分は（Ｃ₆－Ｃ₁₂）である。

「アリールアルコキシ」は－Ｏ－アリールアルキル遊離基を意味し、ここでアリールアルキルは本明細書で規定した通りであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「アリールオキシカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アリール遊離基を意味し、ここでアリールは本明細書で規定した通りであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「カルバモイル」は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲの遊離基を意味し、ここで各Ｒ基は独立して、本明細書に規定したように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「カルバメート」は－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’の遊離基を意味し、ここでＲ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、本明細書に規定したように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、メチルカルバミン酸（－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ₃）、エチルカルバミン酸（－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、ベンジルカルバミン酸（－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）等を含むが限定されない。

「カーボネート」は－ＯＣ（Ｏ）ＯＲの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書に規定したように、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。代表的な例は、炭酸メチル（－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃）、炭酸シクロヘキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＣ₆Ｈ₁₁）、炭酸フェニル（－Ｃ（Ｏ）ＯＣ₆Ｈ₅）、炭酸ベンジル（－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）等を含むが限定されない。

「カルボキシ」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨの遊離基を意味する。

「シアノ」は－ＣＮの遊離基を意味する。

「シクロアルキル」は置換された又は置換されていない環状アルキル遊離基を意味する。典型的なシクロアルキル基はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から由来する基を含むが限定されない。好ましい態様において、シクロアルキル基は（Ｃ₃－Ｃ₁₀）シクロアルキルであり、より好ましくは（Ｃ₃－Ｃ₇）シクロアルキルである。

「シクロヘテロアルキル」は１以上の炭素原子（及び任意の関連する水素原子）が独立して同じ又は異なるヘテロ原子と置換される飽和又は不飽和の環状アルキル遊離基を意味する。典型的に炭素原子に置換するヘテロ原子は、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、等を含むが限定されない。特定のレベルの飽和が意図された場合に、命名法「シクロヘテロアルカニル」又は「シクロヘテロアルキニル」が用いられる。典型的なシクロヘテロアルキル基は、エポキシド、イミダゾリジン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から由来する基を含むが限定されない。

「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。

「ヘテロアリール」は親ヘテロ芳香族環系の一つの原子から一つの水素原子の除去により由来する一価のヘテロ芳香族環系遊離基を意味する。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、等を含むが限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は５－２０の間の員環のヘテロアリールであり、５－１０の員環のヘテロアリール基は特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから由来するそれらである。

「ヘテロアリールオキシカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ遊離基を意味し、ここでＲは規定したヘテロアリールであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端又はｓｐ³炭素原子に結合している１つの水素原子をヘテロアリール基に置換した非環式アルキルを意味する。好ましくは、ヘテロアリールアルキル遊離基は６－３０炭素員環のヘテロアリールアルキル、例えばヘテロアリールアルキルのアルキル部位は１－１０員環及びヘテロアリール部位が５－２０員環のヘテロアリールであって、さらに好ましくは、６－２０員環のヘテロアリールアルキル、例えばヘテロアリールアルキルのアルキル部位が１－８員環及びヘテロアリール部位が５－１２員環のヘテロアリールである。

「ヒドロキシ」は－ＯＨ遊離基を意味する。

「オキソ」は２価の＝Ｏ遊離基を意味する。

「医薬的に許容可能な」は連邦若しくは州政府の規制当局によって承認された若しくは承認できるもの又は動物における使用、及びより一般的にヒトにおける使用について米国薬局方若しくは他の一般的に認められた薬局方に記載されたものを意味する。

「医薬的に許容可能な塩」は本発明の化合物の塩を意味し、それは医薬的に許容可能及び親化合物の所望された薬理学的な活性を有する。そのような塩には（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成した酸付加塩；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸、４－メチルビシクロ［２，２，２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、等で形成した酸付加塩；又は（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンに置換した場合に形成した塩；又は有機塩例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等による配位体が含まれる。

「医薬的に許容可能な媒体」は希釈剤、アジュバント、賦形剤又は本発明の化合物と共に投与される担体を意味する。

「ホスフェート」は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）の遊離基を意味し、ここでＲ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、本明細書で規定したように水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「ホスホネート」は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）の遊離基を意味し、ここでＲ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、本明細書で規定したように水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書で規定した１以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「予防」は病気又は障害を得るリスク（すなわち、病気にさらされうる又はなりやすくなりうるが病気の症状をまだ経験していない又は示してない患者において発生していない少なくとも一つの病気の臨床的な症状を引き起こすこと）の低減を意味する。

「ラセミ体」はキラル分子の鏡像異性体の等モルの混合物を意味する。

「置換した」は１以上の水素原子がそれぞれ独立して同じ又は異なる置換基に置き換わることを意味する。典型的な置換基は－Ｘ、－Ｒ⁵⁴、－Ｏ^-、＝Ｏ、－ＯＲ⁵⁴、－ＳＲ⁵⁴、－Ｓ、＝Ｓ、－ＮＲ⁵⁴Ｒ⁵⁵、＝ＮＲ⁵⁴、－ＣＸ₃、－ＣＦ₃、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ₂、＝Ｎ₂、－Ｎ₃、－Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁵⁴、－ＯＳ（Ｏ）₂Ｏ³¹、－ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ⁵⁴，－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^-）²、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁴）（Ｏ³¹）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁵⁴）（ＯＲ⁵⁵）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵⁴、－Ｃ（Ｓ）Ｒ⁵⁴，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵⁴、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁴Ｒ⁵⁵、－Ｃ（Ｏ）Ｏ^-、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁵⁴，－ＮＲ⁵⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵⁴Ｒ⁵⁵、－ＮＲ⁵⁶Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁵⁴Ｒ⁵⁵、－ＮＲ⁵⁷Ｃ（ＮＲ⁵⁶）ＮＲ⁵⁴Ｒ⁵⁵、及び－Ｃ（ＮＲ⁵⁶）ＮＲ⁵⁴Ｒ⁵⁵を含むが限定されず、ここで各Ｘは独立して水素；各Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶及びＲ⁵⁷は独立して、水素、アルキル、置換したアルキル、アリール、置換したアリール、アリールアルキル、置換したアリールアルキル、シクロアルキル、置換したシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換したシクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換したヘテロアリールアルキルであって、－ＮＲ⁵⁸Ｒ⁵⁹、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵⁸若しくは－Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵⁸であり、又は任意にＲ⁵⁸及びＲ⁵⁹とそれらが両方結合する原子とともにシクロヘテロアルキル又は置換したシクロヘテロアルキル環を形成する；そしてＲ⁵⁸及びＲ⁵⁹は独立して水素、アルキル、置換したアルキル、アリール、置換したアリール、アリールアルキル、置換したアリールアルキル、シクロアルキル、置換したシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換したシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換したヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換したヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換したヘテロアリールアルキルである。

「スルフェイト」は－ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書に規定したように水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「スルホンアミド」は－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’の遊離基を意味し、ここでＲ’及びＲ’’は独立して本明細書に記載したように水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい又は任意にＲ’及びＲ’’とそれらが両方結合する原子とともにシクロヘテロアルキル又は置換したシクロヘテロアルキル環を形成する。代表的な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４－（ＮＲ’’’）－ピペラジニル又はイミダゾリル基を含むが限定されず、ここで述べられた基は本明細書に規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。Ｒ’’’は本明細書で規定したように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「スルホネート」は－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであって本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

「チオ」は－ＳＨの遊離基を意味する。

「チオエーテル」は－ＳＲの遊離基を意味し、ここでＲは本明細書で規定したように、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書で規定した一以上の置換基により任意に置換されてもよい。

任意の病気又は障害の「治療」は、一の態様において、病気又は障害を回復させることを意味する（すなわち、病気の発症又はその臨床症状の少なくとも１つを停止すること又は減少すること）。別の態様において、「治療」は少なくとも１つの身体的なパラメータを回復させることを意味し、それは患者によって識別可能でないかもしれない。さらに別の態様において、「治療」は病気又は障害を阻害することを意味し、肉体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、肉体のパラメータの安定化）のいずれか、又は両方を意味する。

「治療有効量」は病気の治療のために患者に投与する場合に、病気のそのような治療に影響するために十分である化合物の量を意味する。その「治療有効量」は化合物、病気及び治療を受ける患者の重症度及び年齢、体重等に依存して変化し、そして不当な試験なしに当業者により決定される。

本発明は肺線維症の治療方法に関する。

本発明のための有用な化合物：
式（Ｉ）の化合物は本発明のために有用である。

ここでＡは、
－Ｏ－（ＣＨ₂）_n－、－（ＣＨ₂）_n－、－Ｓ－（ＣＨ₂）_n－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－ＮＨ－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－Ｏ－（ＣＨ₂）_n－、－（ＣＨ₂）_n－Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－Ｓ－（ＣＨ₂）_n－、－（ＣＨ₂）_n－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－（ＣＨ₂）_n－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂―Ｃ（Ｏ）－Ｓ－（ＣＨ₂）_n－、－（ＣＨ₂）_n－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－（ＣＨ₂）_n－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、（ＣＨ₂）_n－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－（ＣＨ₂）_n－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、ここでｎは１から７までの整数であり、好ましくはｎは２から５であり、例えばｎは４である。
ＢはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）、又はＮＲ⁵；及び
各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して水素、アルキル、置換したアルキル、アリール、置換したアリール、アリールアルキル、置換したアリールアルキル、シクロアルキル、置換したシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換したシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換したヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換したヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバミン酸、炭酸、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、リン酸、ホスホネート、硫酸、スルホン酸、又はスルホンアミドであって、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸及びＡは任意に²Ｈ（重水素）、³Ｈ（トリチウム）、¹³Ｃ、³⁶Ｃｌ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ及び³⁵Ｓ；好ましくは²Ｈ（重水素）；又は医薬的に許容可能な塩、そのラセミ体又はジアステレオマーの混合物を含むが限定されないアイソトープと置換されてもよい。

本発明の一つの側面において、Ａは－Ｏ－（ＣＨ₂）_n－である。

本発明の一つの側面において、Ａは－（ＣＨ₂）_n－である。

本発明の別の側面において、Ａは－Ｓ－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－Ｏ－（ＣＨ₂）_n－、－（ＣＨ₂）_n－Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－Ｓ－（ＣＨ₂）_n－、又は－（ＣＨ₂）_n－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり；Ａが－Ｏ－（ＣＨ₂）_n－であることが好ましい。

本発明の別の側面において、Ａは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－、－ＣＨ₂－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ₂）_n－又は－（ＣＨ₂）_n－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である。

本発明の別の側面において、ＢはＯである。

本発明の別の側面において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はＨである。

好ましい態様において、Ａは－Ｏ－（ＣＨ₂）_n－又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_n－であり、ｎ＝２－５である。

好ましい態様において、ＢはＯである。

好ましい態様において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はＨである。

好ましい態様において、Ｒ¹及びＲ²のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン（例えばクロロ）、ハロアルカリ、又はアルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）であり；好ましくはハロゲン又はアルコキシである。

式Ｉの好ましい化合物は、例えば下記の化合物Ａ－Ｄ及びそれらの塩酸塩を含む。

６－（４－（４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｂｒｉｌａｒｏｘａｚｉｎｅ、又は化合物Ａ）；

６－（４－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物Ｂ）；

（化合物Ｃ）；及び

（化合物Ｄ）。

本発明に有用な化合物はさらに、式Ｉの鏡像異性的に単離した化合物に関する。式Ｉの化合物の単離した鏡像異性的な形式は、実質的にお互いに含まない（すなわち、鏡像異性体過剰率にある）。言い換えると、化合物の「Ｒ」型は、実質的に化合物のＳ型を含まず、それゆえ「Ｒ」型の鏡像異性体の鏡像異性体過剰率にある。逆に、化合物の「Ｓ」型は化合物の「Ｒ」型を実質的に含まず、それゆえ「Ｓ」型の鏡像異性体過剰率にある。本発明の一の態様において、その単離した鏡像異性体の化合物は少なくとも約８０％の鏡像異性体過剰率にある。それゆえ、例えば、その単離した鏡像異性体の化合物が少なくとも約９０％の鏡像異性体過剰率に、好ましくは少なくとも約９５％の鏡像異性体過剰率に、より好ましくは少なくとも約９７％の鏡像異性体過剰率に、又はさらにより好ましくは少なくとも９９％又は９９％以上の鏡像異性体過剰率である。

式Ｉの化合物は米国特許第８，１８８，０７６号に従って合成でき、その全体が本明細書に組み込まれている。

肺線維症の治療方法：
本明細書は、肺線維症（ＰＦ）及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療方法に関する。ＰＦの原因が明確に同定できない場合に、その状態はＩＰＦと呼ばれる。ＰＦ及びＩＰＦの原因が異なりうるが、ＰＦ及びＩＰＦの徴候及び症状は同じであって、そして本明細書は病気の原因に関わらず、ＰＦ及びＩＰＦを治療するために効果的である。その方法は、肺線維症で苦しむ患者への式Ｉの化合物の有効量の投与のステップを含む。式Ｉ化合物は患者の肺動脈（心臓から肺へ導く血管）又は肺胞内の繊維症を減らし、肺線維症を治療しうる。治療はまた合併症、例えば、肺炎症、息切れ、疼痛発作、肺実質の炎症を減らしうり、生存期間を延長させうる。

一の態様において、その方法は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、強皮症又は肺癌を有する患者の肺繊維症を治療する方法である。

一の態様において、その方法は肺繊維症を有する患者の合併症の心の病、例えば精神病、うつ、気分症状を治療する。別の態様において、その方法は肺線維症を有する患者の不安を治療する。

肺線維症を治療するために用いた場合に、式Ｉの１以上の化合物は単体又は他の薬剤と組み合わせて患者に投与されうる。その患者は動物、好ましくは哺乳類、及びより好ましくはヒトでありうる。

式Ｉの化合物は好ましくは経口で投与される。式Ｉの化合物はまた、任意の他の都合の良い投与経路で、例えば、点滴又はボーラス投与で、上皮又は皮膚粘膜の裏層（例えば、経口粘膜、直腸及び腸管粘膜等）を通じた吸収で、患者に投与されてもよい。投与は全身又は局所であってよい。本発明の化合物及び／又は組成物の投与に用いられうる様々な投与経路が知られている（例えば、リポソーム内に封入、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等）。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、経腟、経皮、直腸、吸入、又は局所的に、とりわけ耳、鼻、目又は皮膚が含まれるが限定されない。吸入又は経皮投与は若い子供に好まれうる。

式Ｉの化合物は、持続放出製剤、好ましくは経口の持続放出製剤を介して送達されうる。一の態様において、ポンプが用いられうる。（Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９， Ｎ．Ｅｍｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４参照）。

一の態様において、高分子化合物が用いられうる（“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，” Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．２３：６１参照；Ｌｅｖｙ ｅｔ．ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ．ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５もまた参照）。好ましい態様において、高分子化合物は経口の持続放出製剤に対して用いられうる。好ましい高分子はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース（最も好ましい、ヒドロキシプロピルメチルセルロール）。他の好ましいセルロースエーテルは当該技術分野で記載されている（Ｂａｍｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）

一の態様において、腸溶性の調製物が蛍光の持続放出投与のために用いられうる。好ましいコーティング材はｐＨ依存性溶解性を有する高分子（すなわち、ｐＨ制御した放出）、膨潤、融解又は浸食の遅い又はｐＨ依存性の速度を有する高分子、酵素により分解される高分子（すなわち、酵素制御した放出）及び圧力の上昇により破壊される堅い層を形成する高分子（すなわち、圧力制御した放出）を含む。

さらに別の態様において、浸透圧性の送達系は経口の持続放出投与のために用いられる（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５－７０８）。より好ましい態様において、ＯＲＯＳ浸透圧性の送達系は経口の持続放出送達装置のために用いられる（例えば、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第３，８４５，７７０；及びＴｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ．ａｌ．，米国特許第３，９１６，８９９参照）。

さらに別の態様において、制御した放出系は本発明の化合物及び／又は組成物の標的に近接して置かれてもよく、それゆえ全身投与量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，”Ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）内を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３に論ぜられた他の制御した放出系はまた用いられうる。

式Ｉの化合物は化学的に及び／又は酵素学的に切断されうる。哺乳類における胃、腸管腔、腸管の細胞、血液、肝臓、脳又は任意の他の適当な組織に存在する１以上の酵素は、酵素学的に本発明の化合物及び／又は組成物を切断しうる。

本発明の製剤処方：
本発明は肺線維症の治療のための製剤処方に関する。その製剤処方は式Ｉの１以上の治療有効量を好ましくは精製された形状で、医薬的に許容可能な溶媒の適当な量とともに含む。患者へ投与される場合に、製剤処方は好ましくは無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合水は好ましい溶媒である。生理食塩水溶液及び水溶性のブドウ糖及びグリセロール溶液は液体の媒体として、特に注射用の溶液としてまた利用されうる。適当な医薬的な媒体はまた賦形剤、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。本薬剤又はｐＨ緩衝剤。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、平滑材、及び着色剤は用いられうる。

本発明の化合物を含む医薬的な組成物は慣習的な混合、溶解、造粒、粉末化、及び乳化、被包、封入又は凍結乾燥工程を用いて製造されうる。医薬的な組成物は、医薬的に用いられうる調製物内の本発明の化合物の処理を促進する、１以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は助剤を用いて慣習の方法において製剤化されうる。適当な製剤化は選択された投与経路に依存する。

本組成物は溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、小丸薬、及びカプセル剤、液体を含むカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐薬、乳剤、噴霧材、スプレー、懸濁液の形状、又は使用に適当な任意の他の形状を取りうる。一の態様において、その医薬的に許容可能な媒体はカプセル剤である（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄ ｅｔ．ａｌ．，米国特許第５，６９８，１５５号参照）。適当な医薬的な媒体の他の例は当該技術分野で記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １７^th Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５参照）。本発明の好ましい組成物は経口投与のために、特に経口の持続放出投与のために製剤化される。

経口の送達のための組成物は例えば、錠剤、トローチ、水溶性又は油性の懸濁液、顆粒、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ、エリキシル剤の形状であってよい。経口投与される組成物は１以上の任意の試薬、例えば、甘味剤例えばフルクトース、アスパルテーム又はサッカリン；調味料例えばペパーミント、冬緑油、又はサクランボの着色剤、及び医薬的に許容できる調製物を提供するための保存剤を含む。さらに、錠剤又は丸剤の形状で、組成物は消化管において崩壊及び吸収を遅らせるためにコートされてもよく、それによって、長期間にわたって持続した活性を提供する。浸透活性駆動化合物を包囲している選択的透過膜はまた本発明の経口で投与される化合物に適している。これらの後のプラットフォームにおいて、カプセル剤をとりまく環境由来の液体は駆動化合物により浸され、これは開口部を通じて試薬又は試薬構成物を置換するために膨張する。これらの駆動プラットフォームは即時放出製剤の添加された特性に対照的に、本質的に零次駆動特性を提供しうる。グリセロールモノステアレート又はステアリン酸グリセロールのような時間遅延原料はまた用いられうる。経口組成物は標準の媒体、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含む。その媒体は医薬品のグレードが所望される。

経口液体調製物、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液について、適当な担体、賦形剤又は希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール系の油（例えばポリエチレングリコール）、アルコール、ｐＨ４からｐＨ６の間とのわずかに酸性の緩衝液（例えば、約１ｍＭから約５０ｍＭの間の酢酸、クエン酸、アスコルビン酸）等を含む。加えて、調味料、保存料、着色料、胆汁酸塩、アシルカルニチン等が添加されうる。

他の経路を介する投与のための組成物はまた考えられうる。頬側投与について、その組成物は慣習の方法により製剤化された錠剤、トローチ等の形状をとりうる。噴霧器及び液体噴霧装置及びＥＨＤエアロゾル装置を用いた使用に適当な液体製剤は、典型的に医薬的に許容可能な媒体を用いた本発明の化合物を含む。好ましくは、その医薬的に許容可能な媒体は液体例えばアルコール、水、ポリエチレングリコール、又はパーフルオロカーボンである。任意に、本発明の化合物の溶液又は懸濁物のエアロゾル特性を変化するために別の原料が加えられうる。好ましくは、この原料は液体例えばアルコール、グリコール、ポリグリコール、又は脂肪酸である。エアロゾル装置内の使用に適当な液体製剤溶液又は懸濁液の処方の他の方法は、当該技術分野で既知である（Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ，米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ，米国特許第５，５５６，６１１号）。本発明の化合物はまた、直腸の又は膣の組成物例えば坐薬又は滞留浣腸、例えば慣習の坐薬の基材、例えばココア、バター又は他のグリセリドで製剤化されてもよい。前述の製剤に加え、本発明の化合物はまたデポ製剤として製剤化されうる。そのような持効性の製剤は留置（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与されうる。それゆえ、例えば、本発明の化合物は適当な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油における乳剤として）、又はイオン交換樹脂として、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化されうる。

治療のための投与量：
投与した式Ｉ化合物の量は、他の因子、患者の治療歴、及び患者の体重、苦痛の重症度、投与方法及び処方する医師の判断に依存する。例えば、その投薬は単回投与により、多数回投与又は制御した放出により医薬的な化合物において送達されうる。一の態様において、本発明の化合物は、経口持続放出投与で送達される。一の態様において、本発明の化合物は、１日あたり２回、及び好ましくは１日あたり１回投与される。投薬は断続的に繰り返してよく、単体又は他の薬剤との組み合わせにおいて供給してよく、そして病気の状態又は障害の効果的な治療が求められる限り、続けてもよい。

式Ｉの化合物は０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲で、好ましくは１日あたり１ｍｇから１００ｍｇ、例えば１日あたり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ又は５０ｍｇ、及び好ましくは１日当たり１０ｍｇで投与してもよい。

併用治療：
本発明のある態様において、本発明の化合物は少なくとも一つの他の治療薬との併用療法で使用されうる。式Ｉ化合物及び治療薬は相加的及び相乗的に働きうる。一の態様において、式Ｉ化合物は、式Ｉ化合物の同じ組成物の一部になりうる、別の治療薬の投与と同時に投与される。別の態様において、本発明の化合物を含む組成物は別の治療薬の投与の前又は後に投与される。

本発明は肺繊維症の治療に効果的である。式Ｉの化合物はセロトニン５－ＨＴ_2A受容体（化合物Ａ、Ｋｉ＝２．５ｎＭ、実施例１参照）、５－ＨＴ_2B受容体（化合物Ａ、Ｋｉ＝０．１９ｎＭ、実施例１参照）、及び５－ＨＴ₇受容体（化合物Ａ、Ｋｉ＝２．７ｎＭ、実施例１参照）との強力な結合親和性を有する。加えて、式Ｉの化合物はドーパミン（Ｄ２）及びセロトニン（５－ＨＡ_1A）の重要なサブタイプに対する部分的なアゴニスト活性及びセロトニン５－ＨＴ₆受容体でのアンタゴニスト活性を示す。さらに、式Ｉ（化合物Ａ）の化合物は肺線維症ラットモデルに誘導されるブレオマイシンの肺線維症の治療効果を実証した（実施例２）。

本発明は以下の実施例に示された。

実施例１：Ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理学の結果

式（Ｉ）の２つのアリールピペラジン誘導体、化合物Ａ及び化合物Ｂはドーパミン、Ｄ_2S、セロトニン、５－ＨＴ_1A、５－ＨＴ_2A、５－ＨＴ_2B、５－ＨＴ₆、及び５－ＨＴ₇受容体に対するそれらの活性を評価するためにｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理学的なアッセイをテストした。そのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのプロトコール及び文献参照を本明細書で記載した。

ドーパミン、Ｄ_2S放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体の供給源：ヒトリコンビナントＤ_2S発現哺乳類細胞
放射性リガンド：［³Ｈ］スピペロン（２０－６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）又は［３Ｈ］－７－ヒドロキシＤＰＡＴ，１．０ｎＭ
コントロール化合物：ハロペリドール又はクロルプロマジン
培養条件：反応を１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）において２５℃で６０分間行った。反応をガラス繊維フィルター上で急速真空濾過により終結した。フィルター上に捕捉した放射活性を決定し、そして試験化合物とクローン化したドーパミン－Ｄ２の短い結合部位のとの任意の相互作用を確認するためにコントロール値と比較した（文献参照：Ｊａｒｖｉｓ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅｒｃｈ １９９３，１３（１－４），５７３－５９０；Ｇｕｎｄｌａｃｈ，Ａ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８４，３５，１９８１－１９８８）。

セロトニン、５ＨＴ_1A放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体の供給源：ヒトリコンビナント５－ＨＴ_1A発現哺乳類細胞
放射性リガンド：［³Ｈ］－８－ＯＨ－ＤＰＡＴ（２２１ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
コントロール化合物：８－ＯＨ－ＤＰＡＴ
培養条件：反応を１０ｍＭ ＭｇＳＯ₄，０．５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）において室温で１時間行った。反応をガラス繊維フィルター上で急速真空濾過により終結した。フィルター上に捕捉した放射活性を決定し、そして試験化合物とクローン化したセロトニン－５ＨＴ_1A結合部位との任意の相互作用を確認するためにコントロール値と比較した（文献参照：Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，１１８，１３－２３；Ｓｃｈｏｅｆｆｔｅｒ，Ｐ．ａｎｄ Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，３４０，１３５－１３８）。

セロトニン、５ＨＴ_2A放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体の供給源：ヒト皮質又はヒトリコンビナント５－ＨＴ_2A発現哺乳類細胞
放射性リガンド：［³Ｈ］－ケタンセリン（６０－９０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
コントロール化合物：ケタンセリン
培養条件：反応を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．６）において室温で９０分間行った。反応をガラス繊維フィルター上で急速真空濾過により終結した。フィルター上に捕捉した放射活性を決定し、そして試験化合物とセロトニン－５ＨＴ_2A結合部位との任意の相互作用を確認するためにコントロール値と比較した（文献参照：Ｌｅｙｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８２，２１，３０１－３１４；Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｒ．ａｎｄ Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｎｅｒｕｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，３３（３／４），２６１－２７３）。

セロトニン、５ＨＴ_2B放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体の供給源：ヒトリコンビナント５－ＨＴ_2B発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞
放射性リガンド：１．２０ｎＭ ［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）
コントロール化合物：ケタンセリン
培養条件：反応を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．６）において室温で９０分間行った。反応をガラス繊維フィルター上で急速真空濾過により終結した。フィルター上に捕捉した放射活性を決定し、そして試験化合物とセロトニン－５ＨＴ_2B結合部位との任意の相互作用を確認するためにコントロール値と比較した。

セロトニン、５ＨＴ₆放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体の供給源：ヒトリコンビナント５－ＨＴ₆発現哺乳類細胞
放射性リガンド：［１２５Ｉ］ＳＢ２５８５８５、１５ｎＭ又は［³Ｈ］ＬＳＤ，２ｎＭ
コントロール化合物：メチオテピン又はセロトニン
培養条件：反応を１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）において室温で１時間行った。反応をガラス繊維フィルター上で急速真空濾過により終結した。フィルター上に捕捉した放射活性を決定し、そして試験化合物とクローン化したセロトニン－５ＨＴ₆結合部位との任意の相互作用を確認するためにコントロール値と比較した（文献参照：Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６（１４８），１１３３－１１４３）。

セロトニン、５ＨＴ₇放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法：
受容体の供給源：ヒトリコンビナント５－ＨＴ₇発現ＣＨＯ細胞
放射性リガンド：［３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ），４ｎＭ
コントロール化合物：セロトニン
培養条件：反応を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．６）において室温で９０分間行った。反応をガラス繊維フィルター上で急速真空濾過により終結した。フィルター上に捕捉した放射活性を決定し、そして試験化合物とクローン化したセロトニン－５ＨＴ₇結合部位との任意の相互作用を確認するためにコントロール値と比較した。

その放射性リガンド結合アッセイを６から１０の異なる濃度で行い、そしてそのテスト濃度は０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ及び１０００ｎＭであった。

放射性リガンドを用いた選択した化合物Ａ及びＢのｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理学的な活性を以下の表に報告した。化合物Ａ（ｂｒｉｌａｒｏｘａｚｉｎｅ）＝６－（４－（４－（２，３－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－塩酸塩。

実施例２：ブレオマイシン（ＢＬＭ）誘導肺繊維症ラットモデルにおける化合物Ａ（ＲＰ５０６３）の効果の評価

材料及び方法：

対象動物：調査に４つのグループにそれらの体重に従い等しく分配しランダム化した３４匹のオスのスプラーグドーリーラット（体重：２７５－３００ ｇ；年齢：８週；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を含む。研究デザイン：本並行デザイン研究の目的は、ＢＬＭ－誘導モデルにおける機能的、組織学的、及び病態生理学的パラメータのＢＬＭ－誘導後１日目及び１０日目に開始した化合物Ａ（ＲＰ５０６３）の有効性を評価するためである。

研究方法：０日目に、グループＩの動物（シャム；Ｎ＝５）は媒体、０．２５０ｍＬの媒体０．９％生理食塩水溶液の単回気管内投与を受けた（図１）。グループ２から４（それぞれ、ｎ＝９、１０、１０）の動物は０．２５０ｍＬ（５Ｕ／ｋｇ－３．３３ ｍｇ／ｋｇ）の硫酸ブレオマイシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）溶液の単回気管内投与を受けた。１日目から１０日目まで、媒体をグループ１、２及び４に投与した。化合物Ａ（ＲＰ５０６３）をグループ３に１日目から２０日目まで治療として（グループ３、ＲＰＴ）１日２回で、経管栄養ごとに１５ｍｇ／ｋｇ投与した。その媒体投与を２０日目までグループ１（シャム）及びグループ２（ＢＬＭ）に続けた。１０日目から２０日目まで、グループ４は介入治療として（グループ４、ＲＰＩ）化合物Ａ（ＲＰ５０６３）を１日２回で、経管栄養ごとに１５ｍｇ／ｋｇ受けた。治療期間の間、食物及び水を適宜ラットへ提供した。各日において、動物を行動、全身の健康状態、及び生存について監視した。体重測定及び食物の摂取をまた測定した。

用いられた溶液は７５０ｍｇの化合物Ａ（ＲＰ５０６３）を５００ｍＬの滅菌５％グルコース溶液に溶解して１．５ｍｇ／ｍＬの溶液を得ることで調製した。ブレオマイシンについて、５０ｍｇの薬剤を測り、そして４ｍｇ／ｍＬの溶液を得るために滅菌した１２．５ｍＬの０．９％生理食塩水を添加し溶解した。その媒体を５％溶液をもたらすために１Ｌの水に５０ｇのグルコースを溶解することで作製した。

２１日目に動物を麻酔し、装着した。血行動態のパラメータ（全身の動脈血圧、心拍数、及び酸素飽和度）を少なくとも５分間続けて記録した。記録後に血液試料を収集した。動物を失血させた後に、肺循環を０．９％ＮａＣｌで洗い流し、組織（肺、気管、及び心臓）をさらなる分析のために胸腔から一斉に収集した。

手術日に測定したパラメータ：心臓の活動を手術工程の間、続けて記録した。リードＩ／ＩＩ構成に配置し、そしてＩｓｏＤａｍ８差動増幅器に接続した３つの心電図（ＥＣＧ）接触電極を使用して心臓の活動を監視した。心拍数（ＨＲ）を二重のシステムを用いて記録した：ＥＧＣ記録（ＲＲ間隔）及びＮ－５９５パルス酸素濃度計を動物の左足に接着して使用することにより。パルス酸素濃度計に由来する心拍数の値をＣｌａｍｐｆｉｔ １０．２．０．１４ＣＡにおけるカーソルの読み取りを用いて１分間の拍動（ｂｐｍ）で測定した。血中酸素飽和濃度（ＳｐＯ₂）を動物の左前足に接着したパルス酸素濃度計のシグナルで測定した。

全身の動脈圧（ＳＡＰ）を動脈内の液体で満たされたカテーテルを圧力変換機に接続して用いて、拡張期及び収縮期のｍｍＨｇで測定した圧力の値で連続して監視した。平均ＳＡＰ（ｍＳＡＰ）及び脈圧（ＰＰ）の計算に以下の式を用いた：１－ｍＳＡＰ＝拡張期の全身の血圧＋（［収縮期の全身の血圧－拡張期の全身の血圧］／３）；及び２－ＰＰ＝収縮期の全身の血圧－拡張期の全身の血圧。脈圧を収縮期と拡張期の読み取りの間の差異として計算した。

収集後、気管を灌流システムのカニューレに接続した。左の肺を肺の右葉の液体（ＢＡＬＦ）を得るための気管支肺胞洗浄を行うために５ｍＬの冷却したＰＢＳ溶液で気管内に注入した時に固定し、そしてさらなる分析（総細胞数カウント及びサイトカイン測定）のために収集した。一旦、ＢＡＬＦ試料を収集し、１２００ｒｐｍで４℃、１０分間遠心した。上清をサイトカイン分析まで－８０℃で凍結した。細胞をその時ＰＢＳで再懸濁し、そして血球計測器で数えた。

臓器重量を相対的割合で示し、そして以下のように計算した：相対的臓器重量＝（臓器重量×１００）／体重

組織プレパラート及び分類：各ラットに対して、肺の左葉を収集し、灌流し、そして１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。左中葉の横断図を切断し、そして１０％中性緩衝ホルマリン内でがん免疫研究所（モントリオール、ケベック、カナダ）に送った。組織を包埋し、切片化し（５μｍの厚さ）、マウントし、そして続けて染色した。染色はヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）並びにＡｓｈｃｒｏｆｔスコア並びに、最終的に繊維症の定量のためのマッソントリクローム染色を含む。固定及び染色した組織を含むガラススライドを２０倍の倍率で可視化した（Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｔ１００顕微鏡、ニコン）。１つの肺あたり少なくとも５つの重複しない視野を顕微鏡写真のために選択した。（Ｎｉｋｏｎ ＤＳ－Ｆｉ１ ｄｉｇｉｔａｌ ｃａｍｅｒａ ｗｉｔｈ Ｎｉｋｏｎ ＮＩＳ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ４．３０，Ｎｉｋｏｎ）。

肺胞中隔及び肺の構造をＨ＆Ｅスライドを用いて推定した。組織を以前に選択した５つの重複しない視野の平均に従い修飾したＡｓｈｃｒｏｆｔスケールを用いてスコア化した。マッソントリクロームで染色したガラススライド組織をまた、切片上の繊維症の組織の割合を決定するためスキャナーを用いて可視化した。

ヒドロキシプロリン定量：ヒドロキシプロリン（ＰＦに対するバイオマーカー）含量を比色分析キット（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ，ＣＡ，ＵＳＡ）で定量した。右葉の部分を除去し、そして０．１ｍＬの水にホモジナイズした。その上清を０．１ｍＬの１０Ｎ ＨＣｌに１２０℃で６時間加水分解した。５ｍｇの活性炭の添加に次いで、試料を５分間、１０，０００ｒｐｍで遠心し、そして上清を新しいチューブに移し、そして実験装置に従って加工した。吸光度を５４０ｎｍで測定し、そして、ヒドロキシプロリンの量をタンパク含有量のために定量及び補正した。

サイトカイン定量：動物の全採血後直ちに２１日にＢＡＬＦ試料を収集した。全てのグループについて、各試料の半分を続くサイトカインの分析のために保存した：（１）マクロファージ炎症性タンパク質－１（ＭＩＰ１）；（２）単球遊走因子（ＭＣＰ１）；（３）インターロイキン（ＩＬ）－６；（４）インターフェロンγ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）；及び（５）ＲＡＮＴＥＳ。サイトカイン分析は、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ（Ｅｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｌｇａｒｙ，Ａｌｂｅｒｔａ）を用いて実施した。

分析及び統計：主要評価に生存率及び体重を含む。注目すべき追加のパラメータには手術、臓器重量、組織学的試料、気管支肺胞洗浄の体液細胞数、ヒドロキシプロリンレベル、及びサイトカインの心肺及び血圧のパラメータが含まれる。結果を平均±ＳＥＭとして示す。比較はＡＮＯＶＡを用いて通常に分布データで作成し、続いてＦｉｓｈｅｒのＰｏｓｔ ｈｏｃテストでＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０ ｆｏｒ Ｍａｃ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いてＢＬＭグループの差異を評価した。治療の差異は比較しなかった。差異はＰ値が０．０５以下であり、統計学的に有意だった。

結果：

動物の生存率及び体重：グループ２及び４の１９匹の動物の１０日目の生存率はこの期間中８２％だった（Ｐ＜０．０５、シャム）。対照的に、非誘導及び介入療法（ＲＰＩ）動物（それぞれグループ１及びグループ３）は１００％（Ｐ＜０．０５、ＢＬＭ）（図２Ａ）だった。２１日目に、ＢＬＭ（グループ）の生存率は６２％に落ち（Ｐ＜０．０５、シャム）、ここで予防治療（ＲＰＴ）及びＲＰＩ生存率はそれぞれ９０％及び８９．５％（Ｐ＜０．０５、ＢＬＭ）であった（図２Ｂ）。シャムグループの動物は１００％で続いた。

生存率を反映しているのは、それらの体重だった（図２Ｃ）。ＢＬＭ誘導後３週、シャムグループのそれらの体重は約５０％増加し；しかしながら、ＢＬＭグループのラットは有意に低い（Ｐ＜０．０５、シャム）。ＲＰＴは、ＢＬＭグループと比較して、２１日目までにＢＬＭ－誘導した体重減少を有意に軽減した（Ｐ＜０．０１、ＢＬＭ）。ＢＬＭ誘導後１０日目から投与したＲＰＴは、２１日目にＢＬＭ治療したラットと比較してごくわずかに体重を増加した。

血行力学的効果及び心臓効果：血行力学的なパラメータを２１日目に記録した（図３）。ＢＬＭにおける動物は、動脈圧（図３Ａ）及び心拍出量（図３Ｂ）に有意な効果を経験した（Ｐ＜０．０５、シャム）。心室機能不全（不十分な左心室の前負荷）及び血液量減少は脈圧とともにこれらの所見を説明しうる。ＲＰＴにおける動物は改善した動脈圧を経験し（Ｐ＜０．０５、ＢＬＭ）、そしてシャムグループのそれらによって経験されたものと同じレベルだった。加えて、これらの動物はＢＬＭのそれらと比較して心臓のアウトプットを回復した（Ｐ＜０．０１）。ＲＰＩは動脈圧及び心臓のアウトプットをごくわずかに回復した。脈拍は全てのグループにおいて相対的に似ていた（図３Ｃ）。

全身の動脈圧に関連して（図３Ｄ－Ｆ）、差異はグループ間で認められなかったので、ＢＬＭグループの動物は全身の動脈圧の有意でない減少を示した；この効果はおそらく心臓のアウトプットの減少の結果である。

肺線維症及び機能を反映するパラメータ：肺線維症は呼吸抵抗を誘導することが既知である；吸入及び呼息の間の呼吸器系を通じた空気の流れに対する抵抗。この抵抗は肺胞のガス交換（Ｏ₂－ＣＯ₂）を減少し、そして寿命減少の要因になるＢＬＭ動物は呼吸抵抗を有意に増加することを示した（Ｐ＜０．００１、シャム）（図４Ａ）。ＲＰＴグループの動物は、ＲＰＩグループのそれらが改善を示した（Ｐ＝０．１０）間に、このパラメータの有意な減少を示した（Ｐ＜０．０５，ＢＬＭ）。肺のヒドロキシプロリンの含有量はまた肺繊維症の存在を評価するために測定され、そして呼吸抵抗に見られる変化を反映した。そのＢＬＭ動物は２倍高いヒドロキシプロリン濃度を有した（Ｐ＜０．０５、シャム）。ＲＰＴのそれら（Ｐ＜０．０５、ＢＬＭ）及びＲＰＩ（Ｐ＜０．０１、ＢＬＭ）グループはヒドロキシプロリン濃度の有意な減少を有した。

ＢＬＭにより誘導した肺の変化の反映し、ＢＬＭグループの動物は有意に高い肺重量を有し（図５Ａ）、水腫の存在を示した。ＲＰＴ動物の肺重量は有意に低かった（Ｐ＜０．０５、ＢＬＭ）。肺重量はまた、ＲＰＩグループにおいて減少した。

総細胞数（炎症、図５Ｂ）及び総タンパク質量（水腫、図５Ｃ）を肺重量測定を補強するため及び肺の水腫の存在を反映するために肺の右葉のＢＡＬＦより得た。ＢＬＭ動物の細胞数及びタンパクレベルの両方は有意な増加を示した（Ｐ＜０．０１，シャム）。ＲＰＴグループの動物は細胞数及びタンパクレベルの両方において逆転を示した。ＲＰＩグループの動物は有意に総細胞数を減少し（Ｐ＜０．０５，ＢＬＭ）、そしてＢＡＬＦタンパク質濃度の数値的な改善の減少を示した。

肺組織の染色はＢＬＭでの肺線維症の発生及びＲＰ５０６３治療での減弱を反映した追加の証拠を提供した。Ｈ＆Ｅ染色において示したように（図６）、ＢＬＭグループの肺組織試料（図６Ａ，Ｃ）のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアは有意であった（Ｐ＜０．００１，シャム）。治療したうち、ＲＴＰ動物から得られた試料はこれらの肺の実質の繊維症の変化の有意な減少を示した（図６Ｃ）（Ｐ＜０．００１、ＢＬＭ）。肺繊維症をマッソントリクローム染色で測定したコラーゲン領域の割合により反映するように、肺内の過剰なコラーゲン沈着により特徴づけた。ＢＬＭの動物からの染色試料は２１日目の肺のコラーゲン沈着の割合（図６Ｂ、Ｄ）の有意な増加を示した（Ｐ＜０．００１、シャム）。ＲＰ５０６３での治療介入はこれらの変化を有意に減少した（Ｐ＜０．００１、ＢＬＭ）。これらの結果は以前に示したヒドロキシプロリン濃度定量と正確に一致する。

心肺機能、血中酸素飽和度（図７Ａ）及び血中乳酸レベル（図７Ｂ）に対するＢＬＭ誘導効果を反映して２１日目に測定した。ＢＬＭ動物は飽和の有意な減少を示し、そして血中乳酸レベルの有意な増加を示した（両方とも；Ｐ＜０．０１，シャム）。ＲＰＴグループの動物は血中の酸素レベルの標準化を示した（Ｐ＜０．０５，ＢＬＭ）。ＲＰＩ動物の飽和レベルは改善し、そして数値的にＢＬＭグループのそれらよりも良かった。治療が血中乳酸（ＰＦに対するバイオマーカー）の水準の減少を誘導した時、ＲＰＴ及びＲＰＩの両方は有意であった（ＢＬＭに対してそれぞれＰ＜０．０１，Ｐ＜０．０５）。

ＢＬＭ－誘導炎症及び繊維形成のサイトカイン：ＢＬＭ－誘導炎症及び繊維形成のサイトカインの治療の影響を評価するために、２１日目からのＢＡＬＦの分析はＭＩＰ１、ＭＣＰ１、ＩＬ－６、ＩＰ１０及びＲＡＮＴＥＳの水準を定量化した（図８Ａ－Ｅ）。ＢＬＭグループの動物は全ての５つのサイトカインレベルの有意な増加を示した（ＭＩＰ１及びＭＣＰ１に対してＰ＜０．０５；ＩＰ１０及びＲＡＮＴＥＳに対してＰ＜０．０１，シャム）。ＲＰＴはこのサイトカインの産生をごくわずかに減少したが、ＭＩＰ－１の産生を統計的に逆転した治療は無かった（図８Ａ）。動物グループを治療したＲＰ５０６３は、ＭＣＰ－１濃度の減少を示し（図８Ｂ）、そしてＲＰＩグループのそれらは有意に減少を示した（Ｐ＜０．０５，ＢＬＭ）。両方の治療グループの動物は数値的に（ＲＰＴ，ＲＰＩ）ＩＬ６レベルを減少した（図８Ｃ）。両方のＲＰＴ及びＲＰＩグループの動物はＩＰ１０の有意な減少を示した（図８Ｄ）（Ｐ＜０．０１，ＢＬＭ）。最終的に、動物を治療したＲＰ５０６３の両方における動物は、ＲＡＮＴＥＳサイトカインレベルを有意に減少した（図８Ｅ）（Ｐ＜０．０１，ＢＬＭ）。

結論

ＩＰＦ治療のための効果の実証のための実際の基準に照らして、ＲＰ５０６３（化合物Ａ、ｂｒｉｌａｒｏｘａｚｉｎｅ）は本研究において示すすべての重要なバイオマーカー及び実際の評価項目に有意に影響をあたえることができた。ＲＰ５０６３での治療はＢＬＭ－誘導肺繊維症、炎症及びＥＣＭ沈着（コラーゲン）を減弱し、そして、げっ歯類の心肺機能を改善した。ＲＰ５０６３は、１日目に予防治療を開始し（ＲＰＴ）そして１０日目にＢＬＭ誘導後に介入療法を開始した両方により、ＩＰＦの進行を減らすことができた。体重、生存率、肺水腫、繊維形成サイトカイン産生、ヒドロキシプロリン含量、及び呼吸抵抗、及び心肺能力における良い効果が、ＲＰ５０６３がＩＰＦと関連した機能的及び病理的な影響の両方に影響する支持的な証拠を提供する。この並進動物モデルのその全体の効果は、ＲＰ５０６３がＩＰＦ及びＰＦの治療のための有効な治療であることを示す。

前述の内容は本発明の好ましい態様を説明しており、そして特許請求の範囲に記載された本発明の範囲から逸脱することなく変更をそこに加えることができることを理解されたい。

Claims (8)

1. 以下の式を有する化合物
   

   

   又はその医薬的に許容可能な塩の有効量を含む肺線維症の治療のための医薬組成物。
2. 医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 経口で投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 特発性肺線維症を治療する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
5. 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する対象の肺線維症を治療する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
6. 鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を有する対象の肺線維症を治療する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
7. 強皮症を有する対象の肺線維症を治療する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
8. 肺癌を有する対象の肺線維症を治療する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

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