BR112020013140A2 - método para tratar fibrose pulmonar em um indivíduo. - Google Patents

Abstract

a presente invenção provê um método para usar derivados de arilpiperazina para tratar fibrose pulmonar. o método compreende uma etapa de administração a um paciente com fibrose pulmonar em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1, que é um derivado de arilpiperazina.

Description

MÉTODO PARA TRATAR FIBROSE PULMONAR EM UM INDIVÍDUO Campo técnico

[001] A presente invenção refere-se a métodos para utilizar derivados de arilpiperazina para tratar fibrose pulmonar.

FUNDAMENTOS

[002] A fibrose pulmonar (FP) é um distúrbio respiratório progressivo distinguido por uma cicatrização e espessamento do revestimento dos pulmões que causa perda irreversível da capacidade de transportar e trocar oxigênio. À medida que o tecido pulmonar cicatriza, ele se torna mais rígido, dificultando a inflação e a deflação dos pulmões. Quando isso acontece, menos oxigênio é transferido para a corrente sanguínea, dificultando a respiração. À medida que a FP piora, a pessoa fica progressivamente mais fraca e com falta de ar, e esse dano acaba resultando em morte. Quando uma etiologia da FP não pode ser claramente identificada, a condição é denominada fibrose pulmonar idiopática (FPD).

[003] A FPI, uma doença crônica que destrói os pequenos espaços intersticiais dentro dos pulmões, é o tipo mais comum de doença pulmonar parenquimatosa difusa. A FPI é cada vez mais entendida como o resultado de uma cascata irreversível de cicatrização fibroproliferativa e aberrante de feridas. O curso da fibrose pulmonar e a gravidade dos sintomas podem variar consideravelmente de pessoa para pessoa. Os principais sinais e sintomas da FP incluem falta de ar (dispneia), tosse seca, fadiga, perda de peso inexplicada, dores nas articulações e músculos, e alargamento e arredondamento das pontas dos dedos das mãos ou dos pés (hipocratismo). As comorbidades são comuns em indivíduos com FP. As comorbidades mais comumente associadas são enfisema (geralmente denominado clinicamente CPFE: combinação de fibrose pulmonar e enfisema), hipertensão pulmonar (HP), tromboembolismo venoso, câncer de pulmão, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), doença cardiovascular, diabetes e sintomas neuropsiquiátricos, como como psicose, depressão, ansiedade e déficit cognitivo.

[004] A prevalência precisa da FPI em todo o mundo é desconhecida, mas a American Lung Association estima que a FPI afeta cerca de 140.000 americanos anualmente e cerca de 40.000 pessoas morrem a cada ano. A FPI geralmente ocorre em pessoas com idade >50 anos (variação de 40 a 70 anos) e mais homens do que mulheres são afetados. A sobrevida mediana é de 2 a 3 anos após o diagnóstico inicial. Cerca de dois terços dos pacientes com FPI morrem dentro de 5 anos, e o risco de morte aumenta com a idade.

[005] Embora muitos avanços tenham sido feitos nos últimos anos, especialmente em relação à genética molecular e à biologia celular da fibrose pulmonar (FP), a patogênese da FP ainda não é totalmente compreendida. Lesões nas células epiteliais ou endoteliais e interrupções no processo normal de cicatrização de feridas contribuem para o desenvolvimento de fibrose pulmonar (Wynn 2011). Fibrose alveolar, fibrose vascular, coagulação sanguínea, inflamação pulmonar e resistência respiratória são características morfológicas da fibrose pulmonar (Wynn 2011). Foi relatado que a serotonina (5-HT) e os principais receptores de serotonina desempenham um papel fundamental na patobiologia da FP. Níveis elevados de serotonina e expressão dos receptores de serotonina 5-HT>5a, 5-HTx6 e 5-HT; são relatados nas células epiteliais e endoteliais de pacientes com FP. Foi relatado que a modulação do receptor 5-HT7, regula a coagulação sanguínea, proliferação e vasorelaxamento. É relatado que a modulação do receptor 5-HTxg desempenha papel central na regulação da fibrose e proliferação, enquanto o receptor 5-HT; é relatado para regular citocinas inflamatórias e quimiocinas (Lofdhal 2016, Mann 2013, and Dees 2011).

[006] Apesar do crescente conhecimento da patobiologia da fibrose pulmonar (FP), o prognóstico dos pacientes permanece ruim. A FP é irreversível e, atualmente, não existe terapia para interromper ou atrasar significativamente o progresso da doença. Tipicamente, as estratégias de tratamento para a FP visam melhorar a qualidade de vida (isto é, aliviar os sinais/sintomas da doença) ou tentar limitar mais inflamações e cicatrizes. Fármacos anti-inflamatórios, incluindo corticosteroides e agentes citotóxicos, são usados, embora não haja evidências de benefício para a sobrevida a longo prazo. Pirfenidona e nintedanibe são os dois fármacos aprovados pela FDA para o gerenciamento da FPI. É relatado que a pirfenidona e o nintedanibe reduzem o tecido fibrótico em alguma extensão nos pulmões de pacientes com fibrose pulmonar, mas o tratamento está longe de ser o ideal. Há uma necessidade premente de terapias ou tratamentos de próxima geração mais eficazes e toleráveis que possam atrasar significativamente a progressão da fibrose pulmonar, se não fornecer uma cura e melhorar a qualidade de vida (QOL) geral dos pacientes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[007] A FIG. 1 representa a programação de vários tratamentos dos animais durante o estudo de FPI induzido por bleomicina.

[008] A FIG. 2 mostra as curvas de sobrevivência do dia 1-10 (A) e do dia 11-21 (B) e os pesos corporais (C) de animais do grupo placebo, induzido por BLM e de tratamento. BLM: Bleomicina; Placebo Animais não induzidos com o veículo. *P<0,05 BLM+Veh; em comparação com Placebo. ** P<0,05; em comparação com BLM+Veh.

[009] A FIG. 3 mostra parâmetros hemodinâmicos e cardíacos (A-C) e pressões arteriais sistêmicas (D-F) medidos no dia 21. BLM: Bleomicina; Placebo Animais não induzidos com o veículo. *P<0,05 BLM+Veh; em comparação com Placebo. tt P<0,05; em comparação com BLM+Veh. tt P<0,05; em comparação com BLM+Veh.

[0010] A FIG. 4 mostra resistência respiratória (A) e hidroxiprolina pulmonar (B) medidas no dia 21. BLM: Bleomicina; Placebo Animais não induzidos com o veículo. *P<0,05 BLM+Veh; em comparação com Placebo.

*** P<0,001; em comparação com Placebo. tt P<0,05; em comparação com BLM+Veh. tt P<0,01; em comparação com BLM+Veh.

[0011] A FIG. 5 mostra parâmetros refletivos de edema pulmonar no dia 21, incluindo peso pulmonar (A), contagem de células do BALF (B) e proteína total do BALF (C). BALF: Lavagem broncoalveolar,;, BLM: Bleomicina; Placebo Animais não induzidos com o veículo. **P<0,01 BLM+Veh; em comparação com Placebo. *** P<0,001; em comparação com Placebo. tt P<0,05; em comparação com BLM+Veh.

[0012] A FIG. 6 mostra as alterações morfológicas exibidas pela coloração de H&E e escore de Ashcroft (A, OC). A deposição de colágeno é refletida pela coloração tricrômica de Masson (B, D) induzida por BLM em ratos no dia 21. BLM: Bleomicina; Placebo Animais não induzidos com o veículo. BLM+RP5063 (todos os animais). ** P<0,001; em comparação com Placebo. tHttt P<0,001; em comparação com BLM+Veh.

[0013] A FIG. 7 mostra efeitos induzidos por BLM na saturação de oxigênio no sangue (A) e nos níveis de lactato sanguíneo (B) medidos no dia

21. BLM: Bleomicina; Placebo Animais não induzidos com o veículo. ** P<0,01; em comparação com Placebo. tt P<0,05; em comparação com BLM+Veh. tt P<0,01; em comparação com BLM+Veh.

[0014] A FIG. 8 mostra os níveis de citocinas do BALF no dia 21: MIP1 (A); MCP1 (B); IL6 (C); IPIO (D); e RANTES (E). BLM: Bleomicina; Placebo Animais não induzidos com o veículo. * P<0,05; em comparação com Placebo. *** P<0,001; em comparação com Placebo. t* P<0,05; em comparação com BLM+Veh. tttt P<0,01; em comparação com BLM+Veh. HH P<0,001; em comparação com BLM+Veh.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[0015] “Alquila” ou “alcanila” refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclica derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano parental. Grupos alquila típicos incluem, mas não estão limitados a metila; etila; propilas tais como propan-l-ila, propan-2ila, ciclopropan-1-ila; butilas tais como butan-l-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-l-ila, 2-metil- propan-2-ila, ciclobutan-1-ila e similares. Preferivelmente, um grupo alquila compreende de 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 10 ou 1 a6 ou 1 a4 átomos de carbono.

[0016] “Alquenila” refere-se a um radical alquila ramificado, de cadeia linear ou cíclica não saturado, com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno parental. O grupo pode estar na conformação cis ou trans em relação à(s) ligação(ões) dupla(s). Grupos alquenila típicos incluem, mas não estão limitados a etenila; propenilas tais como prop-l-en-l-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-il (alila), prop-2-en-2-ila, cicloprop-1-en-l-ila, cicloprop-2-en-1-ila; butenilas tais como but-1-en-l-ila, but-1-en-2-ila, 2-meti-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3- dien-l1-ila, — buta-1,3-dien-2-ila, — ciclobut-1-en-1-ila, — ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dienl-ila, etc.; e similares.

[0017] “Alquinila” refere-se a um radical alquila ramificado, de cadeia linear ou cíclica não saturado, com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcino parental. Grupos alquinila típicos incluem, mas não estão limitados a etinila; propinilas tais como prop-1-in-1- ila, prop-2-in-1-ila, etc.; butinilas tais como but-1-in-1-ila, but-1-in3-ila, but- 3-in-l-ila, etc.; e similares.

[0018] “Acila” refere-se a um radical —C(O)R, em que R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui.

Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a formila, acetila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-hexilmetilcarbonila, benzoíla, benzilcarbonila e similares.

[0019] “Acilamino” refere-se a “amida” como aqui definido.

[0020] “Alquilamino” significa um radical NHR em que R representa um grupo alquila ou cicloalquila como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metilamino, etilamino, 1-metiletilamino, ciclo-hexilamino e similares.

[0021] “Alcóxi” refere-se a um radical —OR em que R representa um grupo alquila ou cicloalquila como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclo-hexilóxi e similares.

[0022] “Alcoxicarbonila” refere-se a um radical —C(O)-alcóxi em que alcóxi é como aqui definido.

[0023] “Alquilsulfonila” refere-se a um radical —S(O),R em que R é um grupo alquila ou cicloalquila como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila e similares.

[0024] “Alquilsulfinila” refere-se a um radical —S(O)R em que R é um grupo alquila ou cicloalquila como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinila e similares.

[0025] “Alquiltio” refere-se a um radical —SR em que R é um grupo alquila ou cicloalquila como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e similares.

[0026] “Amida” ou “acilamino” referese a um radical —ANR C(O)R', em que R e R” são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a formilamino acetilamino, ciclo-hexilcarbonilamino, ciclo-hexilmetilcarbonil-amino, benzoilamino, benzilcarbonilamino e similares.

[0027] “Amino” refere-se ao radical —NH,

[0028] “Arila” refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental. Grupos arila típicos incluem, mas não se limitam a grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, flúor, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4- dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleideno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e similares. Preferivelmente, um grupo arila compreende de 6 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente, de 6 a 12 átomos de carbono.

[0029] “Arilalquila” refere-se a uma alquila acíclica no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp?, é substituído com um grupo arila. Grupos tipicamente arilalquila incluem, mas não se limitam a benzila, 2-feniletan-1- ila, naftilmetila, 2-naftiletan-l-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-l-ila e similares. Preferivelmente, um grupo arilalquila é (Cs-C39)arilalquila, por exemplo, a fração alquila do grupo arilalquila é (C;-Cio) e a fração arila é (Cçs-

Cx), mais preferivelmente, um grupo arilalquila é (Cs-Cx9) arilalquila, por exemplo, a fração alquila do grupo arilalquila é (C-Cg) e a fração arila é (Cçs- Cr).

[0030] “Arilalcóxi” refere-se a um radical —O-arilalquila em que arilalquila é como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido.

[0031] “Ariloxicarbonila” refere-se a radical —C(0O)-O-arila em que arila é como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido.

[0032] “Carbamoíla” refere-se ao radical —C(O)NRR em que cada grupo R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui.

[0033] “Carbamato” refere-se a um radical —NR'C(0)OR”', em que R' e R” são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a metilcarbamato (—NHC(0)OCH;), etilcarbamato CNHC(0)OCH;CH;), benzilcarbamato CNHC(0)OCH3CsHs), e similares.

[0034] “Carbonato” refere-se a um radical —OC(O)OR, em que R é alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a carbonato de metila (CC(0)OCH;), carbonato de ciclo-hexila (YC(O0)OCH11), carbonato de fenila CC(0)OCsHs), carbonato de benzila YC(0)OCH:CsHs), e similares.

[0035] “Carbóxi” significa o radical —C(0)OH.

[0036] “Ciano” significa o radical —CN.

[0037] “Cicloalquila” refere-se a um radical alquila cíclico substituído ou não substituído. Grupos cicloalquila típicos incluem, mas não estão limitados a grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano e similares. Em uma modalidade preferida, o grupo cicloalquila é (C3-Cio) cicloalquila, mais preferivelmente (C3-C7) cicloalquila.

[0038] “Ciclo-heteroalquila” refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou insaturado no qual um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são substituídos independentemente pelo heteroátomo igual ou diferente. Heteroátomos típicos para substituir o(s) átomo(s) de carbono incluem, mas não estão limitados a N, P, O, S, Si, etc. Quando se pretende um nível específico de saturação, a nomenclatura “ciclo- heteroalcanila” ou “ciclo-heteroalquenila” é usada. Grupos ciclo-heteroalquila típicos incluem, mas não estão limitados a grupos derivados de epóxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina e similares.

[0039] “Halogênio” significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0040] “Heteroarila” “refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático parental. Grupos heteroarila típicos incluem, mas não se limitam a grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e similares. Preferivelmente, o grupo heteroarila é uma heteroarila entre 5 a 20 membros, com a heteroarila de 5 a 10 membros sendo particularmente preferida. Grupos heteroarila preferidos são aqueles derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol e pirazina.

[0041] “Heteroariloxicarbonila” refere-se a um radical —C(0) “OR em que R é heteroarila como definida que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido.

[0042] “Heteroarilalquila” refere-se a um radical alquila acíclica no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo heteroarila. — Preferivelmente, o radical heteroarilalquila é uma heteroarilalquila com 6 a 30 membros de carbono, por exemplo, a fração alquila da heteroarilalquila tem 1 a 10 membros e a fração heteroarila é uma heteroarila com 5 a 20 membros, mais preferivelmente uma heteroarilalquila com 6 a 20 membros, por exemplo, a fração alquila da heteroarilalquila tem 1 a 8 membros e a fração heteroarila é uma heteroarila com 5 a 12 membros.

[0043] “Hidróxi” significa o radical —OH.

[0044] “Oxo” significa o radical divalente = O.

[0045] “Farmaceuticamente * aceitável” significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0046] “Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um composto da invenção, que é farmaceuticamente aceitável e possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formado com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentano propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2- eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído com um fon metálico, por exemplo, um fon alcalino, um fon alcalinoterroso ou um fon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares.

[0047] “Veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual um composto da invenção é administrado.

[0048] “Fosfato” refere-se a um radical —OP(O)(OR')(OR””), em que R' e R” são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui.

[0049] “Fosfonato” refere-se a um radical —P(O)(OR')(OR”), em que R' e R” são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui.

[0050] “Prevenir” ou “Prevenção” refere-se a uma redução no risco de adquirir uma doença ou um distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um paciente que possa estar exposto ou predisposto à doença, mas ainda não experiencia ou apresenta sintomas da doença).

[0051] “Racemato” “refere-se a uma mistura equimolar de enantiômeros de uma molécula quiral.

[0052] “Substituído” refere-se a um grupo no qual um ou mais átomos de hidrogênio são, cada um, substituídos independentemente por substituinte(s) igual(is) ou diferente(s). Substituintes típicos incluem, mas não se limitam a, —X, —R”º, —O', =O, —OR”, —SRº, —S, =S, —YNRºR”, =NR*”, —CX3, —CF3, —CN, —OCN, —SCN, —NO, —NO,, =N,, —N;, —S(0),0, —S(0))O0H, —S(0) OR”, —OS(0),0º, —OS(O)R*, —P(0)(0-))., — —P(O)(OR')(0*), — —OP(O)(OR)(OR”), — —C(O)R”, —C(SRº, —C(0)JOR”%, —C(ONRR”, —C(0)O, —C(SJOR, NRC(ONRÍR”, —NR“C(SINRÍRS, —NRTCNRNRÍRS, e —C(NR”NRºR”, onde cada X é independentemente um halogênio; cada Rº, Rº, R* e R” são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, “heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, —NR”$R”, —C(O)R** ou —S(O);R** ou opcionalmente R*º e Rºº juntamente com o átomo ao qual ambos estão ligados formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída; e Rºº e Rº são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila — substituída, —cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída.

[0053] “Sulfato” refere-se a um radical —OS(0)(O0)OR, em que R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui.

[0054] “Sulfonamida” refere-se a um radical —S(O)(ONR'R”, em que R' e R” são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido ou opcionalmente R' e R” juntamente com o átomo ao qual ambos estão ligados formam um anel ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquila substituída. Exemplos representativos incluem, mas não limitados a azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, grupo 4-(NR"”)- piperazinila ou imidazolila, em que o dito grupo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como aqui definido. R” hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como aqui definido que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui definido.

[0055] “Sulfonato” refere-se a um radical —S(0)(O)OR, em que R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui.

[0056] “Tio” significa o radical —SH.

[0057] “Tioéter” refere-se a um radical —SR, em que R é alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, como definido aqui, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como definido aqui.

[0058] “Tratar” ou “Tratamento” de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, a melhorar a doença ou o distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em uma outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Em ainda uma outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se à inibição da doença ou do distúrbio, tanto fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos.

[0059] “Quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para tratar uma doença, é suficiente para afetar esse tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da doença e é a gravidade e a idade, peso, etc. do paciente a ser tratado e pode ser determinada por um versado na técnica sem experimentação indevida.

[0060] A presente invenção é direcionada a um método para o tratamento de fibrose pulmonar. Compostos úteis para a invenção

[0061] Os compostos de Fórmula (1) são úteis para a presente invenção: Rô ON ARA O = R gl. MN AS Rê B Rº Rº R2 Fórmula I em que: A é -O-(CHo))-, (ACHa)J, -S-(CHo)1n-, -S(O)(O0)-(CH2)r"-, - NH-(CHi),-, -CH7-O0-(CHi))-, -(CHi))-O-CH;-CH7y-, -CH7-S-(CHo),-, - (CH7),-S-CH7-CHy-, -CH2-S(0)(0)-(CH2)n-, -(CH2),-S(0)(0)-CH3-CHy-, -O- C(O0)-(CHi)1n-, -S-C(O0)-(CH27)n-, -NH-C(O0)-(CH2)1-, -CH2-C(0)-O-(CH2)"-, - CH7-C(O)-NH-(CH7)n-, -CH7-C(O0)-S-(CH2)n-, -(CH2))-C(0)-O0-CH7-CH>-,- (CH2))-C(O)-NH-CH3-CH7-, — -(CH2),-C(0)-S-CH3-CH7-, — -CH7-0-C(0O)-

(CHo))-, -CH-NH-C(0)-(CHi),-, -CH37-S-C(0)-(CH2),-, -(CH2))-O0-C(O)- CH;-CH7;-, (CH))-NH-C(0)-CH3;-CH7-, ou (CH7))-S-C(0)-CH;-CH;-, em que n é um número inteiro de | a 7, preferivelmente n é 2 a 5, por exemplo n é 4; BéO,S, S(0)(O), ou NR; e cada um de R', Rdà, Rà, Rº, Rà, Rº , R/, e Rº é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila — substituída, —heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, acilalquiloxicarbonila, aciloxialquiloxicarbonila, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcóxi, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalcóxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcóxi, arilalcoxicarbonilalcóxi, — arilalcoxicarbonilalquilamino, — ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalcóxi, —ariloxicarbonilalquilamino, —carbóxi, carbamoíla, carbamato, carbonato, ciano, halo, heteroariloxicarbonila, hidróxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, ou sulfonamida, em que R', R?, Rà, R$, Ró, Ró, R' eRº e A podem ser opcionalmente substituídos com isótopos que incluem, mas não se limitam a *H (deutério), ?H (trítio), PC, *ºCI, !F, *N, O, "O, 31p, *ºP, e *S; com ?H (deutério) sendo preferido; ou um sal racemato ou misturas diastereoméricas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0062] Em um aspecto da invenção, A é -O(CH3)-.

[0063] Em um aspecto da invenção, A é (CH).

[0064] Em um outro aspecto da invenção, A é -S-(CH;),-, -CH7;-O- (CHa)n-, -(CH2))-O0-CH3-CH7-, -CH3-S-(CH2),-, ou -(CH2))-S-CH2-CH7-; com A sendo -O-(CH>),- preferido.

[0065] Em um outro aspecto da invenção, A é -NH-C(O)-(CH>3)n-, -

CH>-NH-C(0)-(CH>),/-, -CH-C(O)-NH-(CH>),- ou -(CH>),-C(O)-NH-CH»- CH;-.

[0066] Em um outro aspecto da invenção, B é O.

[0067] Em um outro aspecto da invenção, R?, R$, Ró, Ré, e R$ são H.

[0068] Em uma modalidade preferida, A é -O-(CH>),- ou -NH-C(O)- (CH2)n-, n= 2-5.

[0069] Em uma modalidade preferida, B é O.

[0070] Em uma modalidade preferida, R?, Rº, Ró, Rº, e R$ são H.

[0071] Em uma modalidade preferida, cada um de R' e Rº é independentemente H, halogênio (por exemplo, cloro), haloalquila ou alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi); preferivelmente halogênio ou alcóxi.

[0072] Os compostos preferidos de Fórmula I incluem, por exemplo, os seguintes compostos A-D e o seu sal cloridrato. DO IA ci o AO 6-(4-(4-(2,3-diclorofenilpiperazin-1-il)butoxi)-2H- benzo[b][1,4]oxazin- -3(4H)-ona (brilaroxazina, ou Composto A);

H

ON CNN TO ços 6-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butoxi)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(- 4H)-ona (Composto B); VAO OCH; o “O (Composto OC); e ox ho CI

TO Í AS (Composto D).

[0073] Os compostos úteis para a presente invenção referem-se adicionalmente a compostos enantiomericamente isolados de Fórmula I. As formas enantioméricas isoladas dos compostos de Fórmula I estão substancialmente livres uma da outra (isto é, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, as formas “R” dos compostos são substancialmente livres das formas “S” dos compostos e, portanto, estão em excesso enantiomérico das formas “R”. Por outro lado, as formas “S” dos compostos estão substancialmente livres das formas “R” dos compostos e, portanto, em excesso enantiomérico das formas “S”. Em uma modalidade da invenção, os compostos enantioméricos isolados estão pelo menos cerca de 80% em excesso enantiomérico. Assim, por exemplo, os compostos são pelo menos cerca de 90% de excesso enantiomérico, preferivelmente pelo menos cerca de 95% de excesso enantiomérico, mais preferivelmente pelo menos cerca de 97% de excesso enantiomérico, ou ainda mais preferivelmente, pelo menos 99% ou mais que 99% de excesso enantiomérico.

[0074] Os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados de acordo com a Patente U.S. nº 8.188.076, a qual é incorporada na sua totalidade. Método para tratamento de fibrose pulmonar

[0075] A presente invenção é direcionada a um método para o tratamento de fibrose pulmonar (FP) e fibrose pulmonar idiopática (FPI). Quando a causa da FP não pode ser claramente identificada, a condição é denominada FPI. Embora a causa de FP e FPI possa ser diferente, os sinais e sintomas de FP e FPI são os mesmos, e a presente invenção é eficaz para tratar FP e FPI, independentemente da causa da doença. O método compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a um paciente que sofre de fibrose pulmonar. Os compostos de Fórmula I podem diminuir a fibrose na artéria pulmonar (o vaso sanguíneo que leva do coração aos pulmões) ou alvéolos de um paciente e tratar a fibrose pulmonar. O tratamento também pode reduzir as complicações da doença, como inflamação pulmonar, falta de ar, crise de dor, pneumonia e aumentar a sobrevida.

[0076] Em uma modalidade, o método trata fibrose pulmonar em um indivíduo com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), hipertensão arterial pulmonar (HAP), anemia falciforme (AF), esclerodermia ou câncer de pulmão.

[0077] Em uma modalidade, o método trata doenças mentais comórbidas, como psicose, depressão e sintomas de humor em pacientes com fibrose pulmonar. Em uma outra modalidade, o método trata a ansiedade em pacientes com fibrose pulmonar.

[0078] Quando usado para tratar fibrose pulmonar, um ou mais compostos de Fórmula I podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes a um paciente. O paciente pode ser um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.

[0079] Os compostos da Fórmula I são preferivelmente administrados por via oral. Os compostos da Fórmula I podem também ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo por infusão ou injeção em bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal etc.). A administração pode ser sistêmica ou local. São conhecidos vários sistemas de dispensação, (por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que podem ser usados para administrar um composto e/ou composição da invenção. Os métodos de administração incluem, entre outros, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutâneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmico, retal, por inalação ou topicamente, principalmente nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. A administração por inalação ou transdérmica pode ser preferida para crianças pequenas.

[0080] Os compostos de Fórmula I podem ser dispensados através de sistemas de liberação prolongada, preferivelmente sistemas de liberação prolongada orais. Em uma modalidade, pode ser usada uma bomba (ver, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574).

[0081] Em uma modalidade, podem ser usados materiais poliméricos (ver “Medical Applications of Controlled Release,” Langer and Wise (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; ver também Levy et al., 1985, Science 228:190; During er al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). Em uma modalidade preferida, são usados materiais poliméricos para dispensação oral de liberação prolongada. Polímeros preferidos incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose (mais preferivelmente, hidroxipropilmetilcelulose). Outros éteres de celulose preferidos foram descritos na técnica (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).

[0082] Em uma modalidade, as preparações com revestimento entérico podem ser usadas para administração oral de liberação prolongada. Os materiais de revestimento preferidos incluem polímeros com uma solubilidade dependente do pH (isto é, liberação controlada pelo pH), polímeros com uma taxa de intumescimento lenta ou dependente do pH, dissolução ou erosão (isto é, liberação controlada pelo tempo), polímeros que são degradados por enzimas (isto é, liberação controlada por enzimas) e polímeros que formam camadas firmes que são destruídas por um aumento na pressão (isto é, liberação controlada por pressão).

[0083] Em ainda uma outra modalidade, os sistemas de dispensação osmótica são usados para administração oral de liberação prolongada (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). Em uma modalidade preferida, os sistemas de dispensação osmótica OROSG& são usados para dispositivos de dispensação oral de liberação prolongada (ver, por exemplo,

Theeuwes et al., Pat. U.S. nº 3.845.770; e Theeuwes et al., Pat. U.S. nº

3.916.899).

[0084] Em ainda uma outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo do alvo dos compostos e/ou composição da invenção, exigindo assim apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, em “Medical Applications of Controlled Release,” supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos em Langer, 1990, Science 249:1527-1533 também podem ser usados.

[0085] Os compostos de Fórmula I podem ser clivados quimicamente e/ou enzimaticamente. Uma ou mais enzimas presentes no estômago, lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro ou qualquer outro tecido adequado de um mamífero podem clivar enzimaticamente os compostos e/ou composições da invenção. Formulação farmacêutica da invenção

[0086] A presente invenção é direcionada a uma formulação farmacêutica para o tratamento de fibrose pulmonar. A formulação farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula 1, preferivelmente na forma purificada, juntamente com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável. Quando administrada a um paciente, a formulação farmacêutica é preferivelmente estéril. A água é um veículo preferido quando o composto da invenção é administrado por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser utilizadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. Os agentes presentes, ou agentes tamponantes de pH. Além disso, podem ser usados agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes.

[0087] As composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção podem ser fabricadas por meio de um processo convencional de mistura, dissolução, granulação, levigação e emulsificação, encapsulamento, captação ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento dos compostos da invenção em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida.

[0088] As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, glóbulos e cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em uma modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (ver, por exemplo, Grosswald et al., Pat. U.S. nº 5.698.155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados foram descritos na técnica (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17" Edition, 1985). As composições preferidas da invenção são formuladas para administração oral, particularmente para administração oral de liberação prolongada.

[0089] As composições para administração oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes, como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes, como menta, óleo de gaultéria ou agentes corantes de cereja e agentes conservantes para prover uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, provendo assim uma ação sustentada por um período prolongado de tempo. Membranas seletivamente permeáveis ao redor de um composto de acionamento osmoticamente ativo também são adequadas para compostos administrados por via oral da invenção. Nessas últimas plataformas, o fluido do ambiente ao redor da cápsula é absorvido pelo composto de acionamento, que intumesce para deslocar o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Essas plataformas de dispensação podem prover um perfil de dispensação de ordem praticamente zero, em oposição aos perfis pontiagudos das formulações de liberação imediata. Também pode ser usado um material com atraso de tempo, como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir veículos padrão, como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Esses veículos são preferivelmente de grau farmacêutico.

[0090] Para preparações líquidas orais, como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos, excipientes ou diluentes adequados incluem água, solução salina, alquilenoglicóis (por exemplo, propileno glicol), óleos de polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol), álcoois, tampões levemente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre cerca de mM a cerca de 50 mM) etc. Além disso, agentes —aromatizantes, conservantes, agentes corantes, sais biliares, acilcarnitinas e similares podem ser adicionados.

[0091] Composições para administração por outras vias também podem ser contempladas. Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas, etc. formuladas de maneira convencional. As formulações de fármacos líquidos adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos de pulverização de líquidos e dispositivos de aerossol EHD incluirão tipicamente um composto da invenção com um veículo — farmaceuticamente — aceitável. *Preferivelmente, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido tal como álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarboneto. Opcionalmente, outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades do aerossol da solução ou suspensão dos compostos da invenção. Preferivelmente, esse material é líquido como álcool, glicol, poliglicol ou ácido graxo. Outros métodos de formulação de soluções ou suspensões de fármacos líquidos adequados para uso em dispositivos de aerossol são conhecidos dos versados na técnica (ver, por exemplo, Biesalski, Pat. U.S. nº 5.112.598; Pat. U.S. nº 5.556.611). Um composto da invenção também pode ser formulado em composições retais ou vaginais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais, como cacau, manteiga ou outros glicerídeos. Além das formulações descritas anteriormente, um composto da invenção também pode ser formulado como preparação depot. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, um composto da invenção pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

Dosagem para o tratamento

[0092] A quantidade de composto de Fórmula I administrada depende, entre outros fatores, do indivíduo a ser tratado e do peso do indivíduo, da gravidade da dor, do modo de administração e do julgamento do médico prescritor. Por exemplo, a dosagem pode ser dispensada em uma composição farmacêutica por uma única administração, por múltiplas aplicações ou liberação controlada. Em uma modalidade, os compostos da invenção são dispensados por administração oral de liberação prolongada. Em uma modalidade, os compostos da invenção são administrados duas vezes por dia e, preferivelmente, uma vez por dia. A dosagem pode ser repetida intermitentemente, pode ser provida isoladamente ou em combinação com outros fármacos e pode continuar pelo tempo necessário para o tratamento eficaz do estado da doença ou distúrbio.

[0093] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados na faixa de 0,1 mg a 500 mg, preferivelmente 1 mg a 100 mg por dia, como 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg ou 50 mg por dia e preferivelmente 10 mg por dia. Terapia de combinação

[0094] Em certas modalidades da presente invenção, os compostos da invenção podem ser usados em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Os compostos de Fórmula I e o agente terapêutico podem atuar de forma aditiva ou sinérgica. Em uma modalidade, o composto de Fórmula | é administrado concomitantemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição do composto de Fórmula Il. Em uma outra modalidade, uma composição compreendendo um composto da invenção é administrada antes ou após a administração de outro agente terapêutico.

[0095] A presente invenção é eficaz no tratamento de fibrose pulmonar. Os compostos de Fórmula I têm uma afinidade de ligação potente no receptor de serotonina 5-HT>5a (composto A, Ki = 2,5 nM, ver Exemplo 1), receptor 5-HT3x6 (composto A, Ki = 0,19 nM, ver Exemplo 1) e receptor 5- HT; (composto A, Ki = 2,7 nM, ver Exemplo 1). Além disso, os compostos de Fórmula I apresentam atividades agonistas parciais para os subtipos chave de dopamina (D2) e serotonina (5-HTw), e atividade antagonista nos receptores de serotonina 5-HTçs. Além disso, os compostos de Fórmula 1 (composto A) demonstraram eficácia no tratamento de fibrose pulmonar no modelo de rato de fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Exemplo 2).

[0096] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.

EXEMPLOS Exemplo 1. — Resultados da Farmacologia In Vitro

[0097] Dois derivados de arilpiperazina da Fórmula (1), Composto À e Composto B, foram testados em ensaios farmacológicos in vitro para avaliar suas atividades para receptores de dopamina, Ds, serotonina, 5-HTa, 5- HT», 5-HTog, 5-HTç, , e 5-HT;7. Os protocolos de ensaio in vitro e as referências da literatura são aqui descritos. Dopamina, ensaio de ligação ao radioligante D>s Materiais e métodos:

[0098] Fonte do receptor: Células de mamíferos expressas em D>s recombinante humano Radioligante: [?H]Espiperona (20-60 Ci/mmol) ou [3H]-7- hidroxi DPAT, 1,0 nM Composto de controle: Haloperidol ou Clorpromazina

[0099] Condições de incubação: As reações foram realizadas em TRIS-HCI 50 mM (pH 7,4) contendo NaCl 120 mM, KCI 5 mM, MgCLl; 5 mM, EDTA 1 mM por 60 minutos a 25 C. A reação foi terminada por filtração rápida a vácuo em filtros de fibra de vidro. A radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle, a fim de verificar quaisquer interações dos compostos de teste com o local de ligação curta de dopamina — D, clonado (Referência da literatura: Jarvis, K. R. et al. Journal of Receptor Research 1993, 13(1-4), 573-590; Gundlach, A. L. et al. Life Sciences 1984, 35, 1981-1988.) Serotonina, ensaio de ligação ao radioligante SHT a Materiais e métodos:

[00100] Fonte do receptor: Células de mamíferos expressas em 5-HT 1a recombinante humano

Radioligante: [?H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol) Composto de controle: 8-OH-DPAT

[00101] Condições de incubação: As reacções foram realizadas em TRIS-HCI 50 mM (pH 7,4) contendo MgSO, 10 mM, EDTA 0,5 mM e ácido ascórbico a 0,1% à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi terminada por filtração rápida a vácuo em filtros de fibra de vidro. À radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle, a fim de verificar quaisquer interações dos compostos de teste com o local de ligação curta de serotonina — 5HT a clonado (Referência da literatura: Hoyer, D. er al. Eur. Journal Pharmacol. 1985, 118, 13-23; Schoeffter, P. and Hoyer, D. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 1989, 340, 135-138) Serotonina, ensaio de ligação ao radioligante SHT>% Materiais e métodos:

[00102] Fonte do receptor: Células de mamíferos expressas em 5-HT>%a recombinante humano ou no córtex humano Radioligante: [?H]-Cetanserina (60-90 Ci/mmol) Composto de controle: Cetanserina.

[00103] Condições de incubação: As reações foram realizadas em TRIS-HCI 50 mM (pH 7,6) à temperatura ambiente por 90 minutos. À reação foi terminada por filtração rápida a vácuo em filtros de fibra de vidro. À radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle, a fim de verificar quaisquer interações dos compostos de teste com o local de ligação curta de serotonina — 5SHT,5a (Referência da literatura: Leysen, J. E. et al. Mol. Pharmacol. 1982, 21, 301-314; Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Neuropharmacol. 1994, 33(3/4), 261-273.) Serotonina, ensaio de ligação ao radioligante 5SHT23g Materiais e métodos:

[00104] Fonte do receptor: Células CHO-KI1 expressas em 5-HT>3g recombinante humano Radioligante: 1,20 nM [3H] Dietilamida do ácido lisérgico (LSD) Composto de controle: Cetanserina

[00105] Condições de incubação: As reações foram realizadas em TRIS-HCI 50 mM (pH 7,6) à temperatura ambiente por 90 minutos. À reação foi terminada por filtração rápida a vácuo em filtros de fibra de vidro. À radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle, a fim de verificar quaisquer interações dos compostos de teste com o local de ligação curta de serotonina — SHT 3. Serotonina, ensaio de ligação ao radioligante SHTçs Materiais e métodos:

[00106] Fonte do receptor: Células de mamíferos expressas em 5-HTç recombinante humano Radioligante: [1251] SB258585, 15 nM ou PH]ILSD, 2 nM Composto de controle: Metiotepina ou serotonina

[00107] Condições de incubação: As reações foram realizadas em TRIS-HCI 50 mM (pH 7,4) contendo MgSO, 10 mM, EDTA 0,5 mM e ácido ascórbico a 0,1% à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi terminada por filtração rápida a vácuo em filtros de fibra de vidro. À radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle, a fim de verificar quaisquer interações dos compostos de teste com o local de ligação curta de serotonina — SHTç clonado (Referência da literatura: Gonzalo, R., etal., Br. J. Pharmacol., 2006 (148), 1133—1 143). Serotonina, ensaio de ligação ao radioligante SHT; Materiais e métodos:

[00108] Fonte do receptor: Células CHO expressas em 5-HT; recombinante humano Radioligante: [3H] Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), 4 nM

Composto de controle: Serotonina

[00109] Condições de incubação: As reações foram realizadas em TRIS-HCI 50 mM (pH 7,6) à temperatura ambiente por 90 minutos. À reação foi terminada por filtração rápida a vácuo em filtros de fibra de vidro. À radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle, a fim de verificar quaisquer interações dos compostos de teste com o local de ligação curta de serotonina — SHT;.

[00110] Os ensaios de ligação a radioligante foram realizados em seis a concentrações diferentes e as concentrações de teste foram de 0,1 nM, 0,3 nM, 1 nM, 10 nm, 30 nM, 100 nM, 300 nM e 1000 nM.

[00111] As atividades farmacológicas in vitro dos compostos A e B selecionados usando ensaios de ligação a radioligante são relatadas na tabela a seguir. Composto A (brilaroxazina)º = cloridrato de 6-(4-(4-(2,3- diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona. Composto B = cloridrato de 6-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butox1)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(- 4H)-ona. As bem RB som BEBA bom BEBO bom Br BM RB bom Bs bons BO EA bm

BO EA O BM Exemplo 2. Avaliação dos efeitos do composto A (RP5063) no modelo de rato de fibrose pulmonar induzida por bleomicina (BLM) Materiais e métodos

[00112] Animais do estudo: A investigação envolveu 34 ratos Sprague Dawley machos (pesos: 275 a 300 g; idades: 8 semanas; Charles River Laboratories, Quebec, Canadá) randomizados para distribuição igual de acordo com o peso corporal em quatro grupos. Desenho do estudo: O objetivo deste estudo de desenho paralelo foi avaliar a eficácia do Composto A

(RP5063) iniciado no dia 1 e no dia 10 após a indução de BLM nos parâmetros funcionais, histológicos e fisiopatológicos no modelo induzido por BLM.

[00113] Métodos de estudo: No dia 0, os animais do grupo 1 (Placebo; N=5) receberam uma administração intratraqueal do veículo, 0,250 mL de solução salina a 0,9% do veículo (FIG. 1). Os animais dos Grupos 2 a 4 (n=9, 10, 10, respectivamente) receberam uma instilação intratraqueal única de 0,250 mL (5 U/kg - 3,33 mg/kg) de solução de sulfato de bleomicina (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MD. Do dia 1 ao 10, o veículo foi administrado nos Grupos 1, 2 e 4. Foi administrado 15 mg/kg de Composto À (RP5063) por gavagem duas vezes ao dia (b.i.d.) ao Grupo 3 como tratamento do dia 1 ao 20 (Grupo 3, RPT). A administração do veículo continuou para o Grupo 1 (Placebo) e o Grupo 2 (BLM) até o dia 20. Do dia 10 ao 20, o Grupo 4 recebeu 15 mg/kg por gavagem duas vezes ao dia (b.i.d.) do Composto À (RP5063) como tratamento de intervenção (Grupo 4, RPD. Durante o período de tratamento, comida e água foram providas ad libitum aos ratos. Em cada dia, os animais eram monitorados quanto ao comportamento, estado geral de saúde e sobrevivência. O peso corporal e a ingestão de alimentos também foram medidos.

[00114] A solução usada foi preparada dissolvendo 750 mg de Composto A (RP5063) em 500 mL de solução estéril de glicose a 5% para obter uma solução de 1,5 mg/mL. Para a bleomicina, 50 mg do fármaco foram pesados e dissolvidos em 12,5 mL de solução salina a 0,9% estéril, foi adicionada para obter uma solução de 4 mg/mL. O veículo foi criado dissolvendo 50 g de glicose em 1 L de água para resultar em uma solução a 5%.

[00115] No dia 21, os animais foram anestesiados e instrumentados. Os parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial sistêmica, frequência cardíaca e saturação de oxigênio) foram registrados continuamente por pelo menos 5 minutos. No final da gravação, uma amostra de sangue foi coletada. Após a exsanguinação do animal, a circulação pulmonar foi lavada com NaCl a 0,9% e os tecidos (pulmões, traqueia e coração) foram colhidos na cavidade torácica para análise posterior.

[00116] Parâmetros medidos no dia da cirurgia: A atividade cardíaca foi registrada continuamente durante o procedimento cirúrgico. A atividade cardíaca foi monitorada usando três eletrodos de contato eletrocardiográficos (ECG) colocados em uma configuração de derivação I/II e conectados a um amplificador diferencial IsoDam8. A frequência cardíaca (FC) foi registrada usando sistemas duplicados: dos registros de ECG (intervalos RR) e usando um oxímetro de pulso N-595 afixado à pata dianteira esquerda do animal. Os valores da frequência cardíaca derivados do oxímetro de pulso foram medidos em batimentos por minuto (bpm) usando as leituras do cursor no Clampfit

10.2.0.14CA. A saturação de oxigênio no sangue (SpO>) foi medida usando um sinal de oxímetro de pulso conectado à pata dianteira esquerda do animal.

[00117] A pressão arterial sistêmica (PAS) foi monitorada continuamente usando um cateter intra-arterial cheio de líquido conectado a um transdutor de pressão, com valores de pressão diastólica e sistólica medidos em mm Hg. O cálculo da média da PAS (PASm) e da pressão de pulso (PP) usou as seguintes fórmulas: 1 — PASm = pressão sistêmica diastólica + ([pressão sistêmica sistólica — pressão sistêmica diastólica] / 3); e 2 — PP = pressão sistêmica sistólica — pressão sistêmica diastólica. À pressão de pulso foi calculada como a diferença entre as leituras sistólica e diastólica.

[00118] Após a colheita, a traqueia foi conectada à cânula de um sistema de perfusão. O pulmão esquerdo foi pinçado enquanto 5 mL de solução fria de PBS foram injetados na traqueia para realizar lavagem broncoalveolar para obter líquido (LBA) do lobo direito dos pulmões e foram coletados para análise posterior (contagem total de células e medição de citocinas). Uma vez coletada a amostra de LBA, ela foi centrifugada a 1200 rpm por 10 minutos a 4ºC. O sobrenadante foi congelado a -80ºC até análise de citocinas. As células foram então ressuspensas em PBS e contadas com um hemocitômetro.

[00119] Os pesos dos órgãos foram expressos como porcentagens relativas e foram calculados da seguinte forma: Peso relativo do órgão = (peso do órgão x 100) / peso corporal.

[00120] Preparação histológica e categorização: Para cada rato, o lobo esquerdo dos pulmões foi colhido, perfundido e fixado com formalina tamponada neutra a 10%. Uma seção transversal do lobo médio esquerdo foi cortada e encaminhada em 10% NBF ao Instituto de Pesquisa em Imunologia e Câncer (Montreal, Quebec, Canadá). Os tecidos foram embebidos, cortados (espessura de 5 um), montados e corados convencionalmente. À coloração incluiu hematoxilina e eosina (H&E) e escore de Ashcroft e, finalmente, uma coloração tricrômica de Masson para quantificação de fibrose. Lâminas de vidro contendo tecidos fixos e corados foram visualizadas com uma ampliação de 20 x (microscópio Eclipse T100, Nikon). Pelo menos cinco campos de visão/pulmão não sobrepostos foram selecionados para microfotografias (câmera digital Nikon DS-Fil com Nikon NIS Elements

4.30, Nikon).

[00121] Os septos alveolares e a estrutura pulmonar foram estimados usando as lâminas de H&E. O tecido foi pontuado com uma escala de Ashcroft modificada de acordo com as médias dos cinco campos de visão não sobrepostos selecionados anteriormente. O tecido da lâmina de vidro corada com o tricromo de Masson também foi visualizado usando um scanner para determinar a porcentagem de tecido fibrótico na lâmina.

[00122] Determinação de hidroxiprolina: O teor de hidroxiprolina (um biomarcador para PF) foi determinado usando um kit de ensaio colorimétrico (Cell Biolabs Inc, CA, EUA). Parte do lobo direito foi removida e homogeneizada em 0,1 mL de água. O sobrenadante foi hidrolisado em 0,1 mL de HCI 10 N por 6 horas a 120ºC. Após a adição de 5 mg de carvão ativado, as amostras foram centrifugadas a 10.000 rpm por cinco minutos e o sobrenadante foi transferido para um novo tubo e processado de acordo com as instruções do ensaio. A absorvância foi medida a 540 nm e a quantidade de hidroxiprolina foi determinada e corrigida quanto ao teor de proteínas.

[00123] Quantificação de citocinas: No dia 21, amostras de LBA foram coletadas imediatamente após a exsanguinação do animal. Para todos os grupos, metade de cada amostra foi salva para análise das seguintes citocinas: (1) proteína inflamatória de macrófagos 1 (MIP1I); (2) proteína quimioatraente de monócitos (MCP1); (3) interleucina (IL)-6; (4) proteína induzida por interferon gama 10 (IPIO); e (5) RANTES. A análise de citocinas foi realizada usando um ensaio Luminex (Eve Technologies, Calgary, Alberta).

[00124] Análise e estatística: Os desfechos primários envolveram sobrevivência e peso. Parâmetros adicionais de observação incluíram parâmetros cardiopulmonares e de pressão na cirurgia, pesos de tecido, amostras histológicas, contagem de células de líquido de lavagem pulmonar broncoalveolar, níveis de hidroxiprolina e citocina. Os resultados são expressos como média + EPM. As comparações foram feitas em dados normalmente distribuídos usando ANOVA, seguido de um teste post hoc de Fisher para avaliar a diferença entre o grupo BLM com o Graph Pad Prism Software versão 7.0 para Mac (San Diego, CA, EUA). As comparações incluíram Placebo versus BLM e tratamento(s) versus BLM. As diferenças de tratamento não foram comparadas. As diferenças foram estatisticamente significativas quando os valores de P foram menores que 0,05. Resultados

[00125] Sobrevivência e pesos de animais: Dos 19 animais dos Grupos 2 e 4, a taxa de sobrevivência no dia 10 foi de 82% durante esse período ((P<,05, Placebo). Em contraste, a taxa de sobrevivência em animais de terapia não induzida e de intervenção (RPI) (Grupo | e Grupo 3, respectivamente) foi de 100% (P<,05, BLM) (FIG. 2A). No dia 21, a taxa de sobrevivência para a BLM (Grupo 2) caiu para 62% (P<,05, Placebo), enquanto o tratamento preventivo (RPT) e as taxas de sobrevivência do RPI foram de 90% e 89,5% (P<,05, BLM), respectivamente (FIG. 2B). Os animais do grupo Placebo continuaram em 100%.

[00126] O espelhamento das taxas de sobrevivência foram as do peso corporal (FIG. 2C). Três semanas após a indução de BLM, o peso corporal daqueles no grupo Placebo aumentou aproximadamente 50%; no entanto, os ratos no grupo BLM foram significativamente menores (P<0,05, Placebo). O RPT aliviou significativamente a perda de peso induzida por BLM no dia 21 (P<0,01, BLM), em comparação com o grupo BLM. O RPT administrado a partir do dia 10 após a indução de BLM aumentou ligeiramente o peso corporal, em comparação com os ratos tratados com BLM no dia 21.

[00127] Efeitos — hemodinâmicos e cardíacos: Os parâmetros hemodinâmicos foram registrados no dia 21 (FIG. 3). Os animais no BLM experimentaram um efeito significativo (P<0,05, Placebo) da pressão arterial de pulso (FIG. 3A) e débito cardíaco (FIG. 2B). A disfunção ventricular (pré- carga insuficiente do ventrículo esquerdo) e a hipovolemia podem explicar essas observações com a pressão de pulso. Os animais no RPT experimentaram uma pressão de pulso arterial melhorada (P<0,05, BLM) e estavam em um nível similar ao observado pelos do grupo Placebo. Além disso, esses animais restabeleceram o débito cardíaco, em comparação com os animais tratados com BLM (P<0,01). A RPI restaurou levemente a pressão do pulso arterial e o débito cardíaco. A frequência cardíaca foi relativamente similar em todos os grupos (FIG. 3C).

[00128] Em relação à pressão arterial sistêmica (FIG. 3 D-F), embora não tenham sido observadas diferenças entre os grupos, os animais do grupo BLM apresentaram uma redução não significativa da pressão arterial sistêmica; esse efeito foi provavelmente uma consequência da redução do débito cardíaco.

[00129] Parâmetros reflexivos de fibrose e função pulmonar: Sabe-se que a fibrose pulmonar induz resistência respiratória; resistência ao fluxo de ar através do trato respiratório durante a inspiração e expiração. Essa resistência reduz as trocas gasosas (O;-CO>) no alveolar e contribui para reduzir a vida útil. Os animais BLM mostraram um aumento significativo (P<0,001, Placebo) na resistência respiratória (FIG. 4A). Os animais do grupo RPT apresentaram uma redução significativa nesse parâmetro (P<0,05, BLM), enquanto os do grupo RPI apresentaram melhora (P=0,10, BLM). O teor de hidroxiprolina no pulmão também foi medido para avaliar a presença de fibrose pulmonar (FIG. 4B) e alterações refletidas observadas na resistência respiratória. Os animais BLM apresentaram uma concentração duas vezes maior de hidroxiprolina (P<0,05, Placebo). Aqueles nos grupos RPT (P<0,05, BLM) e RPI (P<0,01, BLM) apresentaram uma diminuição significativa na concentração de hidroxiprolina.

[00130] Refletindo as alterações pulmonares induzidas pela BLM, os animais do grupo BLM apresentaram pesos pulmonares significativamente maiores (P<0,01, Placebo) (FIG. 5A), sugerindo a presença de edema. O peso pulmonar dos animais RPT foi significativamente menor (P<0,05, BLM). O peso pulmonar também diminuiu no grupo RPI.

[00131] Contagem total de células (inflamação, FIG. 5B) e teor total de proteínas (edema, Fib. 5C) foram obtidos no LBA do lobo direito dos pulmões para reforçar as medidas de peso pulmonar e refletir a presença de edema pulmonar. Tanto a contagem de células quanto os níveis de proteína nos animais BLM apresentaram um aumento significativo (P<0,01, Placebo). Os animais do grupo RPT mostraram uma reversão na contagem de células e nos níveis de proteína (ambos, P<0,05, BLM). O grupo RPI dos animais reduziu significativamente a contagem total de células (P<0,05, BLM) e mostrou redução numérica da melhoria da concentração de proteína no LBA.

[00132] A coloração do tecido pulmonar forneceu evidências adicionais que refletem o desenvolvimento de fibrose pulmonar com BLM e atenuação com o tratamento RP5063. Como refletido na coloração de H&XE (FIG. 6), o escore de Ashcroft nas amostras de tecido pulmonar do grupo BLM (FIG. 6 A, O) foi significativo (P<0,001, Placebo). Dos tratamentos, as amostras obtidas de animais RPT apresentaram uma redução significativa dessas alterações fibróticas parenquimatosas do pulmão (FIG. 6C), (P<0,001, BLM). A fibrose pulmonar é distinguida pela disposição excessiva de colágeno no pulmão, refletida na porcentagem de áreas de colágeno medidas com a coloração tricrômica de Masson. As amostras de coloração de animais no BLM mostraram um aumento significativo (P<0,001, Placebo) na porcentagem de disposição de colágeno no pulmão no dia 21 (FIG. 6 B/D). A intervenção terapêutica com RP5063 (RPT) reduziu significativamente essas alterações (P<0,001, BLM). Esses resultados estão bem correlacionados com a quantificação da concentração de hidroxiprolina apresentada anteriormente.

[00133] Reflexo dos efeitos induzidos por BLM na capacidade cardiopulmonar, saturação de oxigênio no sangue (FIG. 7A) e níveis de lactato no sangue (FIG. 7B) foram medidos no dia 21. Os animais BLM mostraram uma diminuição significativa na saturação e um aumento significativo nos níveis de lactato no sangue (ambos; P<0,01, Placebo). Os animais do grupo RPT apresentaram normalização dos níveis de oxigênio no sangue (P<0,05, BLM). Os níveis de saturação nos animais RPI melhoraram e foram numericamente melhores que os do grupo BLM. Enquanto os tratamentos induziram uma diminuição dos níveis de lactato no sangue (um biomarcador para PF), tanto o RPT quanto o RPI foram significativos (P<0,01, P<0,05, respectivamente, versus BLM).

[00134] Citocinas inflamatórias e fibrogênicas induzidas por BLM: Para avaliar o impacto do tratamento nas citocinas inflamatórias e fibrogênicas induzidas por BLM, a análise do LBA do dia 21 quantificou os níveis de MIP1, MCPI1, IL-6, IPIO e RANTES (FIG. 8A-E). Os animais do grupo BLM apresentaram um aumento significativo em todos os cinco níveis de citocinas (P<0,05 para MIPI e MCP1; P<0,01 para IPIO e RANTES, Placebo). Nenhum dos tratamentos reverteu estatisticamente a produção de MIP-1 (FIG. 8A), embora o RPT tenha reduzido ligeiramente a produção desta citocina. Os grupos de animais tratados com RP5063 mostraram reduções nas concentrações de MCP-1 (FIG. 8B) e os do grupo RPI apresentaram uma diminuição significativa (P<0,05, BLM). Os animais de ambos os grupos de tratamento tiveram níveis numericamente reduzidos de IL6 (RPT, RPD (FIG. 8C). Os animais nos grupos RPT e RPI mostraram reduções significativas no IPIO (FIG. 8D) (P<0,01, BLM). Finalmente, os animais de ambos os animais tratados com RP5063 tiveram níveis significativamente reduzidos de citocinas RANTES (FIG. 8E) (P<0,01, BLM).

Conclusões

[00135] Em face dos critérios reais para a demonstração de eficácia para o tratamento da FPI, o RP5063 (Composto A, brilaroxazina) foi capaz de afetar significativamente todos os biomarcadores importantes e parâmetros reais ilustrados no presente estudo. O tratamento com RP5063 atenuou fibrose pulmonar induzida por BLM, inflamação e deposição de ECM (colágeno) e melhorou as funções cardíacas e pulmonares em roedores. O RP5063, tanto como tratamento preventivo a partir do dia 1 (RPT) quanto como terapia intervencionista (RPI) a partir do dia 10 após a indução por BLM, foi capaz de reduzir a progressão da FPI. Os efeitos positivos no peso corporal, sobrevivência, edema pulmonar, produção de citocinas fibrogênicas, teor de hidroxiprolina e resistência respiratória e capacidade cardiopulmonar proveem evidências de apoio de que o RP5063 afeta os efeitos funcionais e patológicos associados à FPI. O efeito geral nesse modelo animal traducional é indicativo de que o RP5063 é uma terapia eficaz para o tratamento de FPI e FP.

[00136] Deve ser entendido que o descrito acima descreve modalidades preferidas da presente invenção e que modificações podem ser feitas nela sem se afastar do escopo da presente invenção, conforme estabelecido nas reivindicações.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar fibrose pulmonar em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com fibrose pulmonar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula |, Rô Os N NWA O =P

LIT IA nº 8 Rº Rº R? Fórmula I ou um sal, isômero, racemato ou mistura diastereomérica farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é -O-(CH>),- ou NH-C(O)-(CH>2),-, n é um número inteiro de 1a7;e R' e R? são, independentemente, H, halogênio, ou alcóxi; Ri, Ri, Ró, Rº, e Rº são hidrogênio, e o hidrogênio de R', R?, Ri, Rº, Ré, Re R$ e A são opcionalmente substituídos com ?H (deutério).

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é -O-(CHy>)4-.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' e R? são cloro.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é H, e R? é metóxi.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 4, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal de cloridrato.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é

O. Oo o NO. CP O. O.

o AÇO O. “ O.

PPA ss o “O , OU

ON N

TO TOS o Ô AS

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado em uma composição farmacêutica compreendendo um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado oralmente.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que trata fibrose pulmonar idiopática.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que trata fibrose pulmonar em um indivíduo com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que trata fibrose pulmonar em um indivíduo com anemia falciforme (AF).

12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que trata fibrose pulmonar em um indivíduo com esclerodermia.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que trata fibrose pulmonar em um indivíduo com câncer de pulmão.