KR20120111965A - 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 표시되는, 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 상기 설파마이드 유도체는 11베타 하이드록시스테로이드 디하이드로게나이제 유형1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1, 11β-HSD1)의 활성을 억제하여, 11β-HSD1에 의해 매개되는 각종 질환을 치료하는데 유용하다.
화학식 1

Description

아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 {Derivatives Having Adamantyl Group and Pharmaceutical Acceptable Salts Thereof}
본 발명은 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
최근 환경 변화에 수반하여 식생활 및 생활 습관의 변화로 인한 비만, 혈당이상, 고혈압, 고지혈 및 이러한 복수의 위험 인자가 중복된 대사 증후군의 환자가 전세계적으로 증가하는 추세로 널리 퍼지고 있는 질환이다. 이는 비만, 특히 내장 비만, 2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 심장동맥성 심질환 및 궁극적으로는 만성신부전증을 특징으로 한다(C. T. Montague et.al., 디abetes, 49, 883-888(2000)).
글루코코르티코이드 및 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1)은 지방 간질 세포가 성숙한 지방세포로 분화하는 데에 있어 중요한 인자로 공지되어 있다. 비만 환자의 내장 간질세포에서, 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있으며, 또한 형질전환 마우스의 지방조직에서의 11β-HSD1 과발현은 지방 조직, 내장 비만, 인슐린 민감성, 제2형 당뇨, 고지혈증 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다 (H. Masuzaki et.al., Science, 294, 2166-2170 (2001)). 따라서, 11β-HSD1이 내장 비만 및 대사 증후군의 발달에 주로 관여하는 것으로 보인다.
글루코코르티코이드 호르몬인 코르티솔(cortisol)은 글루코코르티코이드 수용체에 매우 강한 친화력을 가지고 결합한다. 이들간의 결합은 다양한 유전자의 전사를 활성화시키는데, 이로 인하여 인슐린의 분비가 감소하여 인슐린 시그널링에 문제가 생기며 간에서의 포도당 신합성(gluconeogenesis)이 유발되고 지방세포 분화가 증가하게 되어 당뇨를 포함하는 다양한 대사성 질환을 유발하게 된다.
하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(hydroxysteroid dehydrogenase; HSDs)는 수많은 부류가 존재며, HSDs는 스테로이드 호르몬을 이의 불활성 대사산물로 전환시킴으로써 스테로이드 호르몬의 점유 및 활성화를 조절한다(Nobel et al., Eur . J. Biochem., 268: 4113-4125(2001)).
즉, 11β-HSD1는 코르티손(cortisone)을 코르티솔로 전환시키는 효소이며, 또한 11β-HSD2는 코르티솔을 코르티손으로 전환시키는 효소이다.
아이소형(isoform) 1인 11β-HSD1은 간, 지방 조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 널리 발현되는 반면, 아이소형 2인 11β-HSD2 발현은 신장, 장 및 태반과 같은 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체를 발현하는 조직에서 제한적으로 발현된다. 이 때, 11β-HSD2의 저해는 고혈압과 같은 심각한 부작용과 관련된다.
11β-HSD1을 저해함으로써 지방 간질 세포의 분화는 감소하고 증식은 증가하게 된다. 또한, 글루코코르티코이드 결핍(부신절제술)은 식욕부진 및 체중감량을 촉진시키는 인슐린 및 렙틴의 능력을 증진시키고, 이 효능은 글루코코르티코이드 투여에 의해 역전된다(P. M. Stewart et.al.,, Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96(2002)).
과도한 코르티솔은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia), 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는 다수의 장애와 관련된다. 11β-HSD1 저해제를 투여하면 표적 조직에서 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드의 수준이 감소되고, 이에 의해 과량의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드 효과가 감소된다. 따라서, 11β-HSD1는 글루코코르티코이드 작용 감소에 의해 완화될 수 있는 다수의 장애와 관련 있는 잠재적인 치료 표적인 바, 11β-HSD1의 저해가 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 이상지질혈증과 같은 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드에 의해 매개된 질환을 예방, 치료 또는 조절하기 위해 사용될 수 있다. 코르티솔 수준을 저하시키는 것과 같이 뇌에서 11β-HSD1 활성을 저해하는 것은 또한 불안, 우울, 인지 장애(cognitive impairment) 또는 연령-관련 인지 기능장애를 치료하거나 또는 완화시키는 데에 유용할 수 있다(Seckl, et al., Endocrinology, 142: 1371-1376 (2001)).
코르티솔은 잘 알려진 중요한 항-염증 호르몬이며 인슐린 감도가 감소되도록 간에서 인슐린 작용에 대한 길항제로서 작용하여 간에서 글루코오스의 수준이 상승하고 포도당 신합성을 증가시킨다. 이미 손상된 글루코오스 내성(glucose tolerance)을 갖는 환자는 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔이 존재하면 2형 당뇨병 발병의 가능성이 더 커진다(Long et al., J. Exp. Med., 63: 465-490(1936); Houssay, Endocrinology, 30: 884-892(1942)). 또한, 11β-HSD1는 간에서 글루코오스생산의 그리고 국소 글루코코르티코이드 효과의 조절에 중요한 역할을 하는 것이 잘 입증되어 왔다(Jamieson etal., J. Endocrinol., 165: 685-692(2000)). 문헌(Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80: 3155-3159(1995))에서, 비-특이적 11β-HSD1 저해제 카르베녹솔론(carben옥소lone)의 투여로 인간의 간 인슐린 감도가 개선되게 되는 것으로 보고되었다.
또한, 당뇨병 치료에서 11β-HSD1의 추정된 작용 기작이 마우스 및 래트를 이용하여 실시된 다양한 실험결과를 통해 뒷받침되었다. 이러한 연구결과는, 간 글루코오스 생산에서의 중요한 두 효소인 PEPCK(phosphoenolpyruvate carboxykinase) 및 글루코오스-6-포스파타제(G6Pase)의 활성과 mRNA 수준이 11β-HSD1 저해제의 투여로 감소됨을 보여주었다. 또한, 혈당 수준 및 간 글루코오스 생산은 11β-HSD1 녹아웃(knockout) 마우스에서 감소되는 것으로 나타났다. 이러한 마우스의 녹아웃 모델을 이용하여 수집된 추가 데이터를 통해, 기저 수준의 PEPCK 및 G6Pase는 글루코코르티코이드와 독립적으로 조절되어 11β-HSD1의 저해가 저혈당증을 유발하지 않을 것으로 확인되었다(Kotelevtsev et al., Proc . Natl . Acad . Sci., 94: 14924-14929(1997)).
따라서, 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM, 2형 당뇨병) 증상의 치료, 조절 및 완화에 효과적이고, 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제를 규칙적으로 투여하는 것은 당뇨병, 특히 인간에서의 당뇨병 발병을 지연시키거나 또는 예방한다.
코르티솔 수준의 증가로 인한 효과는 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome)을 갖는 환자에게서 관찰되며, 이는 혈류 내에 고도 수준의 코르티솔을 특징으로 하는 대사 질환이다. 쿠싱 증후군 환자는 종종 NIDDM이 발병된다.
고도 수준의 코르티솔은 비만과 관련있으며, 이는 코르티솔에 의한 간내 포도당 신합성 증가에 기인한다. 복부 비만은 글루코오스 내성, 당뇨병, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고혈압, VLDL 상승 및 HDL 감소와 같은 대사 증후군의 다른 인자와 밀접하게 관련 있다(Montague et al., 디 abetes, 49: 883-888(2000)). 전-지방세포(pre-adipocyte)(기질 세포)에서 11β-HSD1는 지방세포로의 분화속도를 감소시키는 것으로 보고되었다. 이는 망 지방 저장소(omental fat depot)을 감소시키는 것으로 예상되며, 이로 인하여 중심 비만을 감소시킬 수 있다(Bujalska et al., Lancet, 349: 1210-1213(1997)).
따라서, 효과적인 양의 11β-HSD1 저해제를 투여하는 것은 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 11β-HSD1 저해제를 사용한 장기간 치료는 또한, 특히 환자가 조절된 식이 및 운동과 병행하여 11β-HSD1 저해제를 사용하는 경우, 비만 개시를 지연시키거나 또는 예방하기에 유용하다.
성숙한 지방세포에서 11β-HSD1를 저해하면 플라스미노겐 활성인자 저해제 1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)의 분비가 감소될 것으로 기대되며, 이는 보고된 바(Halleux et al., J. Clin . endocrinol . Metab., 84: 4097-4105(1999))와 같이 독립적인 심혈관 위험 인자이다. 또한, 글루코코르티코이드 활성 및 특정 심혈관 위험인자 간에 상관관계가 존재하는 것으로 보이며, 이로 인하여 글루코코르티코이드 효과 감소가 특정 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 기대된다(Walker et al., Hypertension, 31 : 891-895(1998); 및 Fraser et al., Hypertension, 33: 1364 1368(1999)).
고혈압 및 이상지질혈증이 아테롬성 동맥경화증의 발병을 초래하고 11β-HSD1 활성의 저해 및 코르티솔의 양 감소가 고혈압의 치료 또는 조절에 유익하므로, 치료적 유효량의 11β-HSD1 저해제 투여는 아테롬성 동맥경화증의 치료, 개선 및 예방에 특히 유익할 수 있다.
11β-HSD1는 식욕 조절 과정에도 관련되어, 체중-관련 장애에서 부가적인 역할을 할 것으로 예상된다. 부신제거술(adrenalectomy)은 음식 섭취 및 시상하부 뉴로펩티드 Y 발현을 모두 증가시킴으로써 절식의 효과를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이는, 글루코코르티코이드가 음식 섭취를 촉진하는 역할을 하므로, 뇌에서 11β-HSD1를 억제하면 포만감을 증가하면서 음식 섭취가 감소하게 될 가능성을 제시한다(Woods et al., Science, 280: 1378-1383(1998)).
11β-HSD1의 조절로 달성되는 또 다른 가능한 치료 효과는 다양한 췌장 자양물(pancreatic aliments)과 관련된 효과이다. 쥐의 췌장 β-세포에서 11β-HSD1를 저해하면 글루코오스 자극된 인슐린 분비가 증가하는 것으로 보고되었다(Davani et al., J. Biol . Chem., 275: 34841- 34844(2000)). 이는, 글루코코르티코이드로 인해 생체 내 췌장 인슐린 방출이 감소된다는 이전의 연구결과와 일치한다(Billaudel et al., Horm . Metab . Res., 11: 555-560(1979)). 따라서, 11β-HSD1의 저해는 지방 감소 및 간에 예상되는 효과 이외에 당뇨병 치료에도 유리한 효과를 가져올 것으로 생각된다.
뇌에서의 과도한 수준의 코르티솔은 또한 신경독의 효력증가(potentiation)를 통해 뉴런 손실 또는 기능장애를 일으킬 수도 있다. 유효량의 11β-HSD1 저해제를 투여하면, 노화와 관련된 인지 장애 및 뉴런 기능장애가 감소, 완화, 조절 또는 예방된다. 인지 장애는 노화 및 뇌에서의 과도한 수준의 코르티솔과 관련되었다(J. R. Seckl 및 B. R. Walker, Endocrinology, 142: 1371 1376(2001), 및 본 명세서에 인용된 참조문헌 참조). 11β-HSD1는 또한 뇌에서의 글루코코르티코이드 활성을 조절하고 그리고 따라서 신경독성에 기여한다(Rajan et al., Neuroscience, 16: 65-70(1996); Seckl et al., Necroendocrinol ., 18: 49-99(2000)). 스트레스 및/또는 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 주며(de Quervain et al., Nature, 394: 787-790(1998)), 비-특이적 11β-HSD1 저해제로 처리된 래트에서 기억력이 상당히 향상되는 것으로 나타낸다. 이러한 보고는 뇌에서의 글루코코르티코이드의 알려진 효과에 추가하여, 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면 불안, 우울 및 관련 이상에 대해 긍정적인 치료 효과를 가질 수 있다는 가능성을 제시한다(Tronche et al., Nature Genetics, 23: 99-103(1999)). 11 β-HSD1는 해마 세포에서 11-디하이드로코르티코스테론을 코르티코스테론으로 불활성화하고 키나제 신경독성을 증가시킬 수 있어, 연령-관련 학습 장애(age-relatedlearning impairment)를 일으킨다. 따라서, 11β-HSD1의 선택성 저해제는 연령에 따른 해마 기능 감소를 억제하는 것으로 예상된다(Yau et al., Proc Natl . Acad . Sci . USA, 98:4716-4721(2001)). 따라서, 인간 뇌에서 11β-HSD1를 저해하면 인지 장애, 우울증 및 식욕 증가와 같은 뉴런 기능 상의 유해한 글루코코르티코이드-매개 효과를 완화할 것으로 추측된다.
또한, 11β-HSD1는 글루코코르티코이드가 면역계를 억제한다는 일반적인 인식에 기초한 면역조절 역할을 하는 것으로 생각된다.
면역계 및 HPA(hypothalamic-pituitary-adrenal) 축 간에 동적 상호작용이 있는 것으로 알려져 있고(Rook, Baillier's Clin . Endocrinol . Metab ., 13: 576-581(2000)), 글루코코르티코이드는 세포-매개 반응 및 체액 반응 간의 균형을 돕는다. 스트레스에 의해 유도될 수 있는 글루코코르티코이드 활성 증가는 체액 반응과 관련 있고, 11β-HSD1를 저해하면 세포-계 반응 쪽으로 반응을 이동시킬 수 있다. 결핵, 나병 및 건선과 같은 특정 질환 상태 또는 과도한 스트레스의 상태 하에서 고도의 글루코코르티코이드 활성은 면역 반응을 체액 반응으로 이동시키며, 이 때 사실상 세포계 반응이 환자에게 보다 유리할 수 있다. 11β-HSD1 활성 저해 및 부수적인 글루코코르티코이드 수준 감소는 다른 한편으로 면역반응을 세포계 반응 쪽으로 이동시킨다(D. Mason, Immunology Today ,, 12: 57-60(1991), 및 G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin . Endocrinol . Metab ., 13: 576-581(1999)). 이 때, 11β-HSD1 저해의 대안적 유용성은 면역화와 관련있는 일시적인 면역 반응을 보강하여 세포계 반응이 얻어지는 것을 보장하도록 한다.
글루코코르티코이드 표적 수용체의 그리고 HSD의 수준은 녹내장에 대한 감수성(susceptibility)과 관련있다(J. Stokes et al., Invest . Ophthalmol ., 41: 1629-1638(2000)). 또한, 11β-HSD1의 저해 및 안내 압력 저하 간의 관련성이 보고되었다(Walker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San 디ego). 비특이적 11β-HSD1 저해제 카르베녹솔론을 투여하면 일반 환자의 20%까지 안내 압력이 감소하는 것으로 나타났다. 눈에서 11β-HSD1는 각막 상피, 각막의 비-색소(non-pigmented) 상피(방수 생성의 부위), 모양체근 및 홍채의 괄약근 및 확장근의 기본 세포에서 전적으로 발현된다. 대조적으로, 떨어져 있는 동종효소(디stant isoenzyme)인 11β-HSD2는 비-색소 모양체 상피 및 각막 내피에서 고도로 발현된다. 어떤 HSD도 섬유주 그물세공(trabecular meshwork)에서 발견되지 않았고, 이는 배수 부위이다. 따라서, 11β-HSD1은 방수 생성에 역할을 하는 것으로 보이며 11β-HSD1 활성을 저해하는 것은 녹내장의 치료에서 안내 압력을 감소시키는 데에 유용하다.
글루코코르티코이드는 또한 골격 발달 및 기능에 필수적인 역할을 하지만 과도하게 존재하는 경우 이러한 발달 및 기능에 불리하다. 글루코코르티코이드-유도된 뼈 손실은 골아세포 증식 및 콜라겐 합성의 억제로부터 부분적으로 유래한다(C. H. Kim et al., J. Endocrinol .,162: 371 379(1999)). 골 결절(bone nodule) 형성에 미치는 글루코코르티코이드의 해로운 효과가 비-특이적인 11β-HSD1 저해제인 카르벤옥솔론의 투여로 감소될수 있는 것으로 보고되었다(C. G. Bellows et al.,Bone, 23: 119-125 (1998)). 부가적인 보고서에는, 11β-HSD1으로 인해 파골세포에서 활성 글루코코르티코이드 수준이 증가될 수 있어 골 흡수가 강화될 수 있다고 제시되었다(M. S. Cooper et al., Bone, 27: 375- 381(2000)). 이러한 결과는 11β-HSD1의 저해가 병렬로 작용할 수 있는 하나 이상의 메커니즘을 통해 골다공증에 대해 유리한 효과를 가질 수 있음을 말해준다.
11β-HSD1 저해제는, 예를 들어 WWO2007/057768, WO2005/108359, WO2009/026422 JP2007197369, WO2005/108361, WO2007/068330, WO0410629, WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427, WO04041264, US2005/02405534, WO025108359, WO2006/074244, WO2005/108359, WO2008/101914 또는 WO2009/026422에 공개되어 있다. 그러나, 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체는 활성 11β-HSD1 저해제로서 공개된 적이 없다.
본 발명자들은 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1)과 관련된 다양한 질환에 대한 효율적인 치료제 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조인 아다만틸(adamantyl)기를 가지는 설파마이드 유도체가 11β-HSD1에 대한 우수한 억제활성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 11β-HSD1의 저해제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 11β-HSD1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 1
Figure pat00001
상기 화학식에서, R1은 H; C1-C6 알킬; 시아노 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬 또는 OCX3(X는 할로겐)로 치환된 벤질; 페닐에틸; C1-C6 알콕시카보닐; 페닐아세틸; 나프틸; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CX3(X는 할로겐), OCX3(X는 할로겐) 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 5각-10각 고리의 아릴이고; R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; 또는 C2-C6 알케닐이거나; R2 및 R3가 고리를 이루는 구조로서, 상기 고리구조는
Figure pat00002
,
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,
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,
Figure pat00020
또는
Figure pat00021
이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬이고; R6는 H; OH; COOR7; 또는 CONR7R7이고; R7 는 H; 또는 C1-C6 알킬이고; n은 1-3의 정수이다.
본 발명자들은 11β-HSD1과 관련된 다양한 질환에 대한 효율적인 치료제 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조인 아다만틸(adamantyl)기를 가지는 설파마이드 유도체가 11β-HSD1에 대한 우수한 억제활성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 인슐린의 분비를 감소시키고, 간에서의 포도당 신합성(gluconeogenesis)을 유발하며, 지방세포 분화를 증가시키는 글루코코르티코이드 호르몬인 코르티솔을 생성하는 11β-HSD1를 효율적으로 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성과 관련된 대사증후군, 비만 등의 11β-HSD1 관련질환을 치료 또는 예방하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실 등을 포함한다. C1-C6 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C6 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R1 위치의 C1-C6 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬이다.
본 명세서에서 용어“할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “알케닐”은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 탄화수소기를 나타내며, 예컨대, 에테닐, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, t-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐 등을 포함한다. 화학식 1에서, R2 또는 R3의 C2-C6 알케닐은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 유니트를 가지는 알케닐기를 의미하며, C2-C6 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)를 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.
본 명세서에서 용어“헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다.
본 명세서에서 용어 “알콕시”는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미하며, C1-C6 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐 또는 나프탈렌기이고; n은 1이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 본 발명의 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체는 다음의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
(1) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(2) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(3) tert-부틸 6-(2-(아다만탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트-1,1-디옥사이드;
(4) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드;
(5) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-벤질-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(6) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(7) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(8) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(9) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메틸벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(10) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(11) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(12) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(13) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(14) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(15) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-펜에틸-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(16) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(17) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(18) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(19) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(20) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(21) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(22) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(23) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(24) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(25) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
(26) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(27) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아마이드;
(28) 메틸-4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트;
(29) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실릭 애시드;
(30) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1, 2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(31) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(32) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(33) 메틸-4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트;
(34) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(35) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-사이클로hex일-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(36) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복실릭 애시드;
(37) 2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(38) 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(39) 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(40) 2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(41) 2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(42) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(43) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(44) 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(45) 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(46) 2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N- (5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(47) 2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(48) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(49) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(50) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(51) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(prop-2-yn-1-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(52) 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(53) 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(54) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(55) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(56) 4-(2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(57) N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(58) 2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(59) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(60) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(61) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(62) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(63) 4-(2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(64) 4-(2-(5-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(65) 4-(2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(66) 4-(2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(67) N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
(68) N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
(69) 4-(2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(70) 4-(2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(71) 4-(2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(72) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(73) 4-(2-(6-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(74) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(75) 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(76) 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(77) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(o-톨일)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(78) 4-(2-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(79) 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(80) 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(81) 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(82) 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(83) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(84) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(85) 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(86) 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(87) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(88) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(89) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(90) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(91) 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(92) 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(93) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(94) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(95) 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(96) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(97) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(98) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(99) 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(100) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(101) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(102) 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(103) 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(104) 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(105) 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(106) 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(107) 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(108) 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(109) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(110) 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(111) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(112) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(113) 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(114) 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(115) 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(116) 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(117) 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(118) 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(119) 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(120) 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(121) 4-(2-(6-(2,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(122) 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,7-티아디아제판-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(123) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(124) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(125) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(126) 4-(2-(에틸(N-에틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(127) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,5-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(128) 4-(2-(3-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(129) 4-(2-((N-(2-플루오로페닐)-N-메틸설파모일)(메틸)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(130) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)설파모일) 아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(131) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(o-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(132) 4-(2-(6-(2-에틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(133) 4-(2-(6-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(134) 4-(2-(6-(4-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(135) 4-(2-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(136) 4-(2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(137) 4-(2-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(138) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(139) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(3,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(140) 4-(2-(6-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(141) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)oxy)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(142) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(143) 4-(2-(6-메시틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(144) 4-(2-(6-(2,5-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(145) 4-(2-(6-(2,4-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(146) 4-(2-(6-([1,1'-Bi페닐]-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(147) 4-(2-(6-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(148) 4-(2-(6-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(149) 4-(2-(6-(2-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(150) 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(151) 4-(2-(6-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(152) 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(153) 4-(2-(6-(2,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(154) 4-(2-(6-(2-아세트아미도페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(155) 4-(2-(6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(156) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(157) 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(158) 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(159) 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(160) 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(161) 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(162) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(163) 4-(2-(1,1,4,4-테트라옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(164) 4-(2-(4-클로로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(165) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(166) 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(167) 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(168) 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(169) 4-(2-(4-메톡시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(170) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(171) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(172) 4-(2-(4,4-디플루오로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(173) 4-(2-(4-하이드록시-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(174) 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(175) 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(176) 4-(2-(6,6-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6-티아-5,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(177) 4-(2-(4,4-디메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(178) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(179) 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(180) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(181) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(182) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(183) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(184) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(185) 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(186) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(187) 4-(2-(6-(4-클로로-2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(188) 4-(2-(6-(2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(189) 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(190) 4-(3-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(191) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(192) 4-(2-(6-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(193) 4-(2-(6-(4-클로로-2-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(194) 4-(2-(2,2-디옥시도벤조[c][1,2,5]티아디아졸-1(3H)-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(195) 4-(2-((S)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(196) 4-(2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(197) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(198) 4-(2-(6-(4-아세트아미도-2-클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(199) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(200) 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6,7-디하이드로-1,2,7-티아디아제핀-2(3H)-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(201) 4-(2-(알릴(N-알릴-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(202) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(203) 4-(2-((S)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(204) 4-(2-((R)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(205) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(206) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(207) 4-(2-(4-메틸-6-(5-니트로피리딘-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(208) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(209) 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(210) 4-(2-(6-(3,5-디클로로-[1,1'-bi페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(211) 4-(2-(6-(3,5-디클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-bi페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(212) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(퓨란-2-일)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(213) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(214) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(215) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 및
(216) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도 -1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드.
보다 바람직하게는, 본 발명의 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체는 4-(2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,7-티아디아제판-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(3-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 및 4-(2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드로 구성된 군으로부터 선택된다
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에서 추가되는 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염 또는 락트산염이다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아다만틸기를 갖는 아릴 설폰아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 상술한 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1)의 저해제를 제공한다.
본 발명에서 이용되는 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대해서는 이미 상술하였으므로 과도한 중복을 피하기 위하여 이를 생략한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 코르티손(cortisone)을 코르티솔로 전환시키는 효소인 11β-HSD1의 활성을 효율적으로 억제한다. 본 명세서에서 용어“저해”는 대상 물질의 생체 내 발현량 또는 생물학적 활성을 유의한 수준으로 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 상술한 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 11β-HSD1과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 코르티솔의 생성에 중요한 역할을 하는 11β-HSD1의 활성을 효율적으로 억제하며, 글루코코르티코이드 호르몬인 코르티솔은 인슐린의 분비를 감소시키고, 간에서의 포도당 신합성(gluconeogenesis)을 유발하며, 지방세포 분화를 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 결과적으로 체내 코르티솔을 감소시킴으로써 인슐린 저항성과 관련된 대사증후군, 비만, 골 관련 질환, 뇌신경 질환 등의 11β-HSD1 관련질환을 치료 또는 예방하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어“11β-HSD1 관련질환”은 11β-HSD1의 과발현 또는 고활성을 원인으로 하는 질환, 또는 11β-HSD1의 발현 또는 활성을 억제함으로써 예방, 치료, 완화 또는 경감될 수 있는 질환을 의미한다. 11β-HSD1 관련질환은 예를 들어 당뇨병, 관절염, 비만, 고혈압, 이상지방혈증, 동맥경화, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성을 포함하나, 이에 제한되지 않고 11β-HSD1에 의해 매개되는 모든 병적상태(pathologic condition)를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물로 예방 또는 치료되는 11β-HSD1 관련질환은 당뇨병, 비만, 이상지방혈증, 고혈압, 인지기능장애, 관절염, 골다공증, 녹내장 및 면역저하로 인한 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어“당뇨병”은 포도당-비관용(intolerance)을 초래하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 부족으로 특징되는 만성질환을 의미한다. 본 발명의 당뇨병은 모든 종류의 당뇨병을 포함하며, 예를 들어, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨 및 유전성 당뇨를 포함한다. 제1형 당뇨는 인슐린 의존성 당뇨병으로서, β-세포의 파괴에 의해 주로 초래된다. 제2형 당뇨는 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 식사 후 불충분한 인슐린 분비에 의해 초래되거나 또는 인슐린 내성에 의해 초래된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “이상지방혈증(dyslipidemia)”은 고지혈증을 포함하는 개념으로, 혈액내의 지방수치 증가로 나타나는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL-콜레스테롤혈증 외에도 지단백의 대사이상 등의 문제로 나타나는 비정상적 지질상태를 의미한다.
본 발명의 명세서에서 용어“인지기능장애(cognitive impairment)”는 뇌신경조직의 기능이상으로 기억처리, 지각 및 문제해결과 같은 인지기능을 발휘하지 못하는 질환을 의미한다. 뇌에서 과량의 코르티솔이 존재할 경우 신경독의 활성화로 인해 뉴런의 손실 또는 기능장애를 일으킬 수도 있으며, 유효량의 11β-HSD1 저해제는 노화와 관련된 인지 장애 및 뉴런 기능장애를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 효율적인 인지기능장애 예방 및 치료용 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어“관절염(arthritis)”은 관절 운동에 필요한 관절 조직이 염증 또는 연골조직의 양적 손실에 의하여 손상되는 질환을 의미한다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 관절염은 퇴행성 관절염 및 류마티스 관절염을 모두 포함한다.
본 명세서에서 용어“면역저하로 인한 질환”은 면역기능의 비정상적인 저하로 유발되는 질환 또는 면역반응 증강작용에 의해 치료, 예방 또는 개선 가능한 질환은 면역반응 활성화에 의해 치료 가능한 질환을 의미하며, 예컨대, 종양, 세균 또는 바이러스 감염에 의한 질환, 염증성 질환, 감기, 관절염, 염증성 골용해, 면역결핍성 질환 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 신규한 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1)의 저해제 및 11β-HSD1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물를 제공한다.
(b) 본 발명의 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 화합물은 11β-HSD1의 활성을 효율적으로 억제함으로써 당뇨병, 비만, 이상지방혈증, 고혈압, 인지기능장애, 관절염, 골다공증, 녹내장 및 면역저하로 인한 질환 등 11β-HSD1로 매개되는 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
본 발명에서 제조된 구체적인 화합물의 화학구조, IUPAC 명칭 및 NMR 값을 하기의 표 1 내지 표 32에 나타내었다.
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
1
Figure pat00022
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3), 7.97(d, J=7.5Hz, 2H), 7.62(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50(t, J= 7.8Hz, 2H), 7.01(d, J=8.1Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08(d, J=8.4Hz, 1H), 3.84(t, J =5.7Hz, 2H), 3.64(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.50 (t, J=5.7Hz, 2H), 1.95-1.59(m, 16H).
2
Figure pat00023
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.41-7.26(m, 5H), 7.02-6.99(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81-3.74(m, 4H), 2.03-1.94(m, 4H), 1.85-1.74(m, 10H), 1.66-1.60(m, 3H)
3
Figure pat00024
 tert-부틸 6-(2-(아다만탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1,2,6 -티아디아지난e-2-카르복실레이트1,1- 디옥사이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90(brd, 1H), 4.06(m, 1H), 4.00(t, J=5.8Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.66(t, J=5.8Hz, 2H), 1.92~1.63(m, 15H), 1.52(s, 9H)
4
Figure pat00025
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-1, 2,6-티아디아지난-2 -일)아세트아마이드 하이드로클로라이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.59(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.59(s, 2H), 3.33-3.24(m, 4H), 1.90-1.48(m, 16H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
5
Figure pat00026
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-벤질-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.72~7.69(brd, 1H), 7.39~7.28(m, 5H), 4.17(s, 2H), 3.86~3.83(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.17~3.14(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~ 1.67(m, 12H), 1.52~1.48(m, 2H)
6
Figure pat00027
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.71~7.69(brd, 1H), 7.40~ 7.35(m, 2H), 7.21~7.15(m, 2H), 4.16(s, 2H), 3.86~3.83(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.18~3.14(m, 2H), 1.93~ 1.89(m, 2H), 1.80~1.68(m, 12H), 1.52~ 1.48(m, 2H)
7
Figure pat00028
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.72~7.69(brd, 1H), 7.48~7.45(m, 2H), 7.36~7.34(m, 2H), 4.22(s, 2H), 3.86~3.83(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.21~3.14(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~1.67 (m, 12H), 1.52~1.48 (m, 2H)
8
Figure pat00029
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.71~7.69(brd, 1H), 7.43~7.34(m, 4H), 4.17(s, 2H), 3.85~3.83(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.19~3.15(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~ 1.67(m, 12H), 1.52~1.48 (m, 2H)
9
Figure pat00030
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메틸벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.71~7.69(brd, 1H), 7.26~ 7.21(m, 1H), 7.13~7.09(m, 3H), 4.13(s, 2H), 3.86~ 3.84(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.45~3.41(m, 2H), 3.17~3.13 (m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.93~ 1.89(m, 2H), 1.80 ~1.68(m, 12H), 1.52~1.48(m, 2H)
10
Figure pat00031
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 LCMS MH+ 452
11
Figure pat00032
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 LCMS MH+ 436
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
12
Figure pat00033
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 LCMS MH+ 188
13
Figure pat00034
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.48~7.45(m, 1H), 7.40~7.37(m, 1H), 7.33~7.23(m, 2H), 7.08~7.05(brd, 1H), 4.44(s, 2H), 4.10~4.07(m, 1H), 3.85(s, 2H), 3.58~3.55(m, 2H), 3.38~3.34(m, 2H), 1.94~1.64(m, 14H)
14
Figure pat00035
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.44~7.39(m, 1H), 7.35~7.27(m, 1H), 7.19~7.14(m, 1H), 7.10~7.03(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.09~4.07(m, 1H), 3.85(s, 2H), 3.58~3.54(m, 2H), 3.36~3.32(m, 2H), 1.94~1.66(m, 14H)
15
Figure pat00036
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-펜에틸-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 δ 7.33~7.19(m, 5H), 7.01~6.98(brd, 1H), 4.06~4.047(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.53~3.49(m, 2H), 3.38~3.33(m, 4H), 2.94~2.87(m, 2H), 1.92~1.60(m, 14H)
16
Figure pat00037
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 7.38-7.30 (m, 1H), 7.17-6.95 (m, 4H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 4H), 2.04-1.59 (m, 16H)
17
Figure pat00038
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : 7.36-7.24 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 4H), 2.01-1.58 (m, 16H)
18
Figure pat00039
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 2.04-1.60 (m, 16H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
19
Figure pat00040
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3) :δ 7.36- 7.26(m, 4H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.77-3.73(m, 4H), 2.03-1.60(m, 16H)
20
Figure pat00041
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.32-7.25(m, 2H), 7.01(d, J=7.5Hz, 1H), 6.91-6.86(m, 2H), 4.08-4.03(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.70(m, 4H), 1.99-1.60(m, 16H)
21
Figure pat00042
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.30-7.25 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 3H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.73(m, 4H), 2.04-1.61(m, 16H)
22
Figure pat00043
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.47-7.41(m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.00(d, J=7.7Hz, 1H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.04-1.66 (m, 16H)
23
Figure pat00044
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):d 7.46-7.43(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 6.92(d, J=7.6Hz, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.78 -3.72(m, 4H),2.04-1.58(m,16H)
24 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : d 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.01-1.61(m, 16H)
25
Figure pat00046
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):d 7.45-7.39(m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.11-4.09(m, 1H), 3.94-3.92(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.69-3.64(m, 2H), 1.94-1.64(m, 14H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
26
Figure pat00047
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):d 7.02 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.55-3.51(m, 2H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.82(s, 3H), 1.93-1.63(m, 16H)
27
Figure pat00048
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.34- 7.31(m, 4H), 6.75(d, J= 7.7Hz, 1H), 4.55(q, J=7.1Hz, 1H), 4.06 -4.03(m, 1H), 3.90-3.86(m, 2H), 3.60-3.56(m, 2H), 2.01-1.93(m, 2H), 1.90-1.60(m, 14H), 1.52(d, J=7.1Hz, 3H)
28
Figure pat00049
 메틸 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.36-7.26(m, 4H), 6.93-6.84(m, 1H), 4.06-4.00(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.78-3.73(m, 4H), 3.66(s, 3H), 2.08-1.60(m, 15H)
29
Figure pat00050
 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실릭 애시드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) : δ 12.04(s, 1H), 7.87-7.75(m, 1H), 7.45(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.37(d, J=8.7Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.81-3.78(m, 1H), 3.68-3.59(m, 4H), 1.97-1.41(m, 15H)
30
Figure pat00051
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3) :δ 7.64 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46(d, J= 8.7Hz, 2H), 6.94(d, J= 7.8Hz, 1 H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85-3.76(m, 4H), 2.06- 1.98(m, 2H), 1.93-1.59(m, 14H)
31
Figure pat00052
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.68 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.45(d, J =8.5Hz, 2H), 6.90(d, J= 7.8Hz, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.86-3.77(m, 4H), 2.06-1.98(m, 2H), 1.93-1.62 (m, 14H)
32
Figure pat00053
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.86- 7.81(m, 4H), 7.53-7.45(m, 3H), 7.02(d, J=7.8Hz, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.82-3.78(m, 2H), 2.10 -2.00(m, 2H), 2.00-1.61(m, 14H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
33
Figure pat00054
 메틸 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41-7.27 (m, 5H), 6.99-6.88 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.05-1.57 (m, 13H)
34
Figure pat00055
 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.37-7.27 (m, 4H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.70-5.52 (m, 1H), 5.29~5.15(m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 1H), 2.21-1.65 (m, 15H)
35
Figure pat00056
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-사이클로hex일-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 LCMS MH+ 410
36
Figure pat00057
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실릭 애시드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) : δ 12.04(s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 5H), 3.92 (s, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.05-1.45(m, 15H)
37
Figure pat00058
 2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 9.80 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.20-1.59(m, 11H)
38
Figure pat00059
 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 (Z) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.44-7.27 (m, 5H), 6.90 (d, J= 6.5Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83-3.70 (m, 4H), 2.38-1.11 (m, 15H)
39
Figure pat00060
 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 (E) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.42-7.16 (m, 5H), 6.90 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.91-3.74 (m, 4H), 2.25-1.47 (m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
40
Figure pat00061
 2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.87(d, J=7.5Hz, 1H), 4.04-4.01(m,1H), 3.94-3.92(m,2 H), 3.78-3.69(m,4H), 2.03-1.95 (m,2H), 2.21-1.25(m, 13H)
41
Figure pat00062
 2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δδ 7.46-7.40(m, 1H), 7.34-7.28(m, 1H), 7.17-7.11(m,2H), 6.90 (d, J=7.7Hz,1H), 4.04-4.01(m,1H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.80-3.77(m, 4H), 2.21-1.48(m, 13H), 2.03-1.95(m, 2H)
42
Figure pat00063
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (Z) 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.47- 7.41(m, 1H), 7.34-7.27(m, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.97(d,J=7.8 Hz,1H), 5.58(s,1H),5.33(s,1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.81-3.77(m,4H), 2.09-1.59(m, 15H)
43
Figure pat00064
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) 1HNMR (300MHz, CDCl3):δδ7.47-7.41(m, 1H), 7.34-7.27(m, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.97(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.33 (s,1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81-3.77(m,4H), 2.09 -1.59(m, 15H)
44
Figure pat00065
 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (Z) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.43-7.30 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.90-9.95 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 6H), 2.15-1.12 (m, 15H)
45
Figure pat00066
 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ7.43-7.32 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.90-9.95 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.82-3.64 (m, 6H), 2.36-1.12 (m, 15H)
46
Figure pat00067
 2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.46-7.44(m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 6.82(d,J=7.2Hz, 1H), 4.05-4.00 (m,1H), 3.93-3.91(m,2H), 3.79- 3.70(m, 4H), 2.21-1.23(m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
47
Figure pat00068
 2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.36-7.23 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 2.21-1.60 (m, 15H)
48
Figure pat00069
 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.03 (d,J=8.5Hz, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.21(q,J=7.2Hz,2H), 1.93-1.58 (m,16H), 1.20(t,J=7.2 Hz, 3H)
49
Figure pat00070
 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (Z) 1HNMR(300MHz, CDCl3):δδ7.47-7.44(m,2H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.87(d, J=7.1Hz, 1H), 5.63(s, 1H), 5.20(s,1H) 4.01-3.99( m,1H),3.90(s,2H),3.79-3.73(m, 4H), 2.15-1.61(m, 15H)
50
Figure pat00071
 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) 1HNMR (300MHz, CDCl3):δδ7.47-7.44(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.87(d, J=7.1Hz, 1H), 5.63(s, 1H), 5.20(s, 1H), 4.01-3.99(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 2.15-1.61(m, 15H)
51
Figure pat00072
 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(prop-2-yn-1-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1HNMR (300MHz, CDCl3):δδ6.94 (d,J=7.4Hz,1H), 4.07-4.03(m, 1 H), 3.97(s, 2H), 3.96(s, 1H), 3.80(s, 2H), 3.62-3.52(m, 4H), 1.94-1.61(m, 16H)
52
Figure pat00073
 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (Z) 1HNMR(300MHz, CDCl3):δδ7.32-7.27(m,1H), 6.98-6.95(m, 2H), 6.89-6.84(m, 2H), 5.67-5.57(m ,1H), 5.26-5.18(s, 1H), 4.07- 3.98(m, 1H), 3.94-3.92(m, 2H) 3.82(s, 3H), 3.81-3.75(m, 4H), 2.18-1.61(m, 15H)
53
Figure pat00074
 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.31-7.25(m, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 5.56(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.80 -3.74(m,4H), 2.09-1.60(m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
54
Figure pat00075
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E, Z 혼합물) 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.26 -7.16(m,4H), 7.00-6.97(s,1H), 5.65-5.55(m, 1H), 5.21-4.13( m,1H), 4.06-3.97(m,1H), 3.93-3.91(m,2H), 3.77-3.73(m, 4H), 2.34(s,3H),2.17-1.58( m, 15H)
55
Figure pat00076
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) 1H NMR(300 MHz,CDCl3):δδ7.26 -7.16(m,4H), 6.99(d,J=7.9 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.27(s,1H), 4.06-4.04(m,1H), 3.93(s, 2H), 3.77-3.73(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.09-1.61(m, 15H)
56
Figure pat00077
 4-(2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δδ7.36-7.24(m, 4H), 6.94-6.89(s, 1 H), 5.64-5.57(m,1H),5.30-5.21 (m, 1H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.93-3.91(m,2H), 3.79-3.76(m, 4H), 2.15-1.60 (m, 15H)
57
Figure pat00078
 N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일) -1,1-디옥시도-1,2, 6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.86-7.81 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 3H), 6.92 (d, J= 7.3Hz, 1H), 4.04-3.27 (m, 7H), 2.20-1.45 (m, 15H)
58
Figure pat00079
 2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3) :δ 7.68(d, J=8.5Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.81(d, J= 7.6Hz, 1H), 4.04-4.04(m,1H), 3.92-3.91(m,2H), 3.85-3.76 (m,4H), 2.20-1.53(m, 15H)
59
Figure pat00080
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz, CDCl3):δδ7.46-7.41(m,1H), 7.34-7.26(m, 1H), 7.18-7.12(m,2H), 6.98-6.94(m, 1H), 5.67-5.59(m, 1H), 5.34-5.26(s,1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.95-3.92(m,2H), 3.81-3.77(m, 4H), 2.17-1.58(m, 15H)
60
Figure pat00081
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz, CDCl3):δδ7.41-7.30(m,5H), 6.96(d,J=7.1Hz, 1 H), 5.69(s,1H), 5.25(s, 1H), 4.00-3.98(m,1H), 3.94-3.92(m, 2H),3.81-3.74(m,4H),2.17-1.68 (m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
61
Figure pat00082
 4-(2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR (300MHz, CDCl3):δδ7.44-7.38(m, 2H), 7.31-7.20(m, 3H), 7.12(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.93-3.89(m, 2H), 3.71-3.65(m, 2H), 2.08-1.62(m, 15H)
62
Figure pat00083
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δδ 7.65(d, J=8.5Hz, 2H), 7.47( d, J=8.5Hz, 2H), 6.91(d, J= 7.8Hz,1H), 5.57(s, 1H), 5.32 (s,1H), 4.07-4.05(m,1H), 3.94 -3.92(m,2H), 3.85-3.78(m, 4H), 2.09-1.59(m, 15H)
63
Figure pat00084
 4-(2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δδ7.86-7.81(m, 4H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.99(d,J=7.6Hz,1H), 5.57(s,1H), 5.30(s, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.92-3.88(m, 2H), 3.83-3.78 (m,2H),2.09-1.56(m, 15H)
64
Figure pat00085
 4-(2-(5-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300 MHz, CDCl3):δδ7.73-7.16(m, 4H), 7.01(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.31-4.25(m, 1H), 4.09-3.90 (m, 6H), 2.24-0.81(m, 15H)
65
Figure pat00086
 4-(2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.68-7.62(m, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.19(d, J= 7.9Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.37 (s,1H), 4.10-4.08(m, 1H), 3.95 -3.91(m, 2H), 3.91(s,2H), 3.73 -3.68(m,2H), 2.17-1.60(m, 15H)
66
Figure pat00087
 4-(2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300 MHz, CDCl3):δδ7.67-7.63(m, 1H),7.52-7.48(m, 1H), 7.37-7.31(m,2H), 7.16(d, J=7.3 Hz,1H),4.13-4.08(m, 1H), 3.95-3.90(m, 2H), 3.89(s,2H), 3.71-3.67(m,2H),1.95-1.58(m, 14H)
67
Figure pat00088
 N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드 1HNMR (300 MHz, CDCl3):δδ8.42 (s,1H),7.43-7.19(m,12H), 7.06-7.03(m,1H), 6.77-6.74(m, 1H), 5.04(s,2H), 3.97(s, 2H), 3.92-3.88(m,2H),3.70-3.65 (m, 2H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
68
Figure pat00089
 N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드 LCMS MH+ 408
69
Figure pat00090
 4-(2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz,CDCl3):δδ7.38-7.31(m, 1H), 7.16-6.99(m, 3H), 6.94(d, J=7.8Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.35(s, 1H), 4.07-3.99(m, 1H), 3.93-3.91(m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.15-1.58(m, 15H)
70
Figure pat00091
 4-(2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.29(d, J=8.8Hz,2H),7.00-6.95(m, 1H), 6.89 (d,J= 8.8Hz,2H), 5.66-5.56(m, 1H), 5.23-5.15(m,1H), 4.07-3.99(m, 1H), 3.93-3.90(m, 2H), 3.80(s, 3 H), 3.77-3.70(m,4H), 2.15-1.57(m, 15H)
71
Figure pat00092
 4-(2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3) : δδ 7.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.45(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.85-3.78(m, 4H), 2.09-1.25(m, 15H)
72
Figure pat00093
 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.45 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.79 (d, J =7.5Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.74 (q, J = 6.6Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.10-1.71 (m, 16H), 1.55 (d, J = 6.6Hz, 3H)
73
Figure pat00094
 4-(2-(6-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 8.34-8.29(m, 1H), 8.26-8.22(m,1H ), 7.70-7.65(m, 3H), 7.60-7.56 (m, 1H), 6.99(d, J=7.8Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.43-3.82(m, 4H), 3.57-3.51(m, 2H), 2.43-2.28(m, 1H), 2.17-1.55(m, 15H)
74
Figure pat00095
 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz,CDCl3):δδ7.62-7.24(m, 3H), 6.69(d, J=7.2Hz, 1 H), 6.55(s,1H), 5.73(s, 1H), 4.52 (q, J=7.1Hz, 1H), 4.04-3.60(m, 4H), 2.04-1.25(m, 16H), 1.53(d, J=7.1Hz, 3H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
75
Figure pat00096
 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δδ 7.47-7.38(m,1H), 6.94-6.87(m,3H), 5.63 -5.57(m, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 4.07-3.99(m,1H), 3.94-3.92(m,2H), 3.82-3.73(m,4H),2.15-1.60(m, 15H)
76
Figure pat00097
 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ7.26-7.08 (m, 3H), 6.92-6.88 (s, 1H), 5.65-5.58 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 4H), 2.15-1.59 (m, 15H)
77
Figure pat00098
 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(o-톨일)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ7.47-7.19 (m, 4H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.58~5.57 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 2.43-2.42 (m, 3H), 2.28-1.60 (m, 13H)
78
Figure pat00099
 4-(2-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δδ7.22- 7.13(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.85-6.77(m,2H), 6.02-6.00(m,2H), 5.84-5.59(m, 1H), 5.33-5.19(m, 1H), 4.14-3.99(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.86-3.80(m, 2H), 3.67-3.60(m,2H), 2.11-1.58(m, 13H)
79
Figure pat00100
 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ7.34-7.24 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.81-6.68 (m, 1H), 5.74-5.28 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 2.12-1.59 (m, 15H), 1.54-1.50 (m, 3H)
80
Figure pat00101
 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δδ7.58-7.47(m,1H), 6.95-6.85(m,2H), 6.78 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.26(s,1H), 4.58-4.51(m,1H), 4.06 -4.00(m,1H), 3.91-3.56(m, 4H), 2.08-1.64(m,15H),1.56-1.52(m, 3H)
81
Figure pat00102
 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 6.98-6.93 (s, 1H), 6.86-6.77 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 5.66-5.58 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 2.15-1.58 (m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
82
Figure pat00103
 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ6.93-6.76(m,4H), 5.99- 5.97(m, 2H), 5.80-5.28(m, 1H), 4.58- 4.50(m, 1H), 4.05-3.99(m, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.58-3.55 (m,2H), 2.06-1.59 (m, 15H), 1.54-1.51(m, 3H)
83
Figure pat00104
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (Z) LCMS MH+ 465
84
Figure pat00105
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) LCMS MH+ 465
85
Figure pat00106
 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (Z) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.21-6.97 (m, 3H), 6.90 (d, J= 7.1Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 2.15-1.73 (m, 15H)
86
Figure pat00107
 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.21-6.97 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.2Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 2.10-1.59 (m, 15H)
87
Figure pat00108
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (Z) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.41 (s, 2H), 6.94 (d, J= 7.0Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.71-3.41 (m, 2H), 2.14-1.61 (m, 15H)
88
Figure pat00109
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 (E) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.41 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 4H), 2.09-1.42 (m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
89
Figure pat00110
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 6.95 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 4H), 2.09-1.61 (m, 15H)
90
Figure pat00111
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.91 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 4H), 2.17-1.73 (m, 15H)
91
Figure pat00112
 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.58-7.54(m, 1H), 7.49-7.45(m,1H), 7.32-7.25(m,2H), 6.97 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.29 (s,1H), 4.37-4.31(m,1H), 4.23-4.14 (m,1H), 4.07- 4.04(m,1H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.72-3.66(m,1H), 3.49-3.45(m,2H), 2.35 -2.32(m, 1H), 2.09-1.54(m, 14H)
92
Figure pat00113
 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.58-7.54(m,1H), 7.49-7.46(m,1H),7.33-7.26(m,2H),6.93(d J=7.6Hz,1H),5.67(s,1H),5.21(s,1H),4.3 5-4.29(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.00-3.9 8(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.69-3.63(m, 1H),3.51-3.46(m,2H),2.32-1.64(m,15 H )
93
Figure pat00114
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.55-7.50 (m, 1H), 7.33-7.28(m,1H),7.17-7.11(m, 2H), 6.86(d,J=7.7Hz,1H),5.58(s,1H), 5.30(s, 1H),4.57(q,J=7.1Hz,1H),4.06-4.03(m,1 H ),3.95-3.79(m,2H),3.64-3.59(m,2H),2.08 -1.57(m,15H),1.54 (d,J=7.1Hz,3H)
94
Figure pat00115
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.56-7.51 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.55 (q, J= 7.1Hz, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.15-1.67 (m, 15H), 1.54 (d, J = 7.1Hz, 3H)
95
Figure pat00116
 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz, CDCl3):δ7.68-7.65(m,1H), 7.61-7.57(m,1H), 7.38-7.32(m,1H), 7.24 -7.18(m, 1H), 6.96(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.42-4.37(m, 1H), 4.26-4.15(m,1H), 4.07-4.04(m, 1 H), 3.91-3.82(m,1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.48-3.42(m,2H), 2.11-1.55(m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
96
Figure pat00117
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.35-7.27 (m, 1H), 7.07-6.99(m, 1H), 6.89 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.57(s,1H), 5.28 (s, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.82-3.78(m, 2H), 3.75-3.71(m, 2H), 2.10-1.62(m, 15H)
97
Figure pat00118
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300MHz, CDCl3):δ 7.54 -7.48(m, 1H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.00-3.97(m, 1H), 3.85 -3.81(m,2H), 3.77-3.73(m, 2H), 2.04-1.57(m,15H), 1.67(s, 6H)
98
Figure pat00119
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.51-7.46 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 4H), 2.09-1.73 (m, 15H), 1.68 (s, 6H)
99
Figure pat00120
 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δδ 7.56-7.54(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.29-7.28(m, 1H), 6.93(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.35-4.11(m,2H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.92-3.82(m,1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.50-3.42(m,2H), 2.35-1.62(m, 15H)
100
Figure pat00121
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.34-3.44 (m, 7H), 2.17-1.58 (m, 15H)
101
Figure pat00122
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.32-3.46 (m, 7H), 2.17-1.65 (m, 15H)
102
Figure pat00123
 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.31-7.23 (m,1H), 7.00-6.94(m, 3H), 5.57(s, 1H), 5.30(s,1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.94(s,2H),3.90-3.78(m,4H), 2.17-1.59 (m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
103
Figure pat00124
 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.32- 7.26(m, 1H), 7.00-6.93(m, 3H), 5.69(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.01 -3.98(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.90 -3.81(m,4H), 2.17-1.65(m, 15H)
104
Figure pat00125
 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.57-7.52 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H),3.92-3.83(m,1H),3.71-3.66(m,1H) , 3.48-3.40(m,2H),2.10-1.55 (m, 15H)
105
Figure pat00126
 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.40-7.34(m, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 6.89(d, J= 7.3Hz, 1H), 5.50(s, 1H), 5.20(s, 1 H), 4.06-4.04(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.81-3.73(m, 4H), 2.09~1.53(m, 15H)
106
Figure pat00127
 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.41-7.35 (m, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 6.88 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.64(s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.01-3.99(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.81-3.74(m, 4H), 2.16-1.62(m, 15H)
107
Figure pat00128
 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.56-7.55 (m, 1H),7.43-7.40(m,1H), 7.29-7.28(m, 1 H),6.93(d, J=7.9Hz,1H), 5.58(s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.35-4.11(m,2H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.92-3.82(m,1H), 3.75-3.65(m,1H),3.50-3.42(m,2H), 2.35 - 1.62(m, 15H)
108
Figure pat00129
 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.38-7.32(m, 1H), 7.24-7.18(m, 1H), 6.92(d, J= 7.4Hz, 1H), 5.67(s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.41-4.35(m, 1H), 4.23-4.13(m, 1H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.69-3.63(m,1H),3.50-3.43(m, 2H), 2.19-1.67(m, 15H)
109
Figure pat00130
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.36-7.28(m, 1H), 7.08-6.99(m, 1H), 6.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.64(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.02-3.99(m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.81-3.77(m, 2H), 3.75-3.72(m, 2H), 2.17-1.65(m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
110
Figure pat00131
 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.57-7.52(m, 1H), 7.24-7.21(m,1H),7.06-6.99(m, 1H), 6.90 (d,J=6.6Hz,1H), 5.66(s,1H), 5.22(s,1H), 4.34-4.28(m,1H), 4.20-4.11(m, 1H), 4.01-3.99(m,1H),3.90-3.81(m,1H), 3.68-3.62 (m,1H),3.52-3.43(m,2H),2.18-1.65(m, 15H)
111
Figure pat00132
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2, 6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.16-7.05 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 15H)
112
Figure pat00133
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.16-7.05(m, 1H), 6.87(d, J=6.6Hz,1H), 5.65 (s, 1H ), 5.26(s, 1H), 4.01-3.99(m, 1H), 3.92-3.84(m, 6H), 2.18-1.65(m, 15H)
113
Figure pat00134
 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300MHz,CDCl3):δ7.51-7.48(m, 2H), 7.30-7.26(m,1H), 6.92(d,J= 7.7Hz, 1H), 5.57(s, 1H),5.31(s,1H),4.33-4.28(m, 1H), 4.23-4.13(m,1H),4.07-4.04(m, 1H), 3.92-3.82(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.48-3.43(m, 2H), 2.35-2.30(m, 1H),2.10-1.56(m, 14H)
114
Figure pat00135
 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.51-7.49(m,2H), 7.30-7.26(m,1H),6.90(d,J=7.9Hz,1H), 5.66 (s, 1H), 5.25(s, 1H),4.32-4.27 (m, 1H), 4.19-4.12(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.49-3.44(m, 2H),2.34-2.25(m,1H),2.17-1.68(m, 14H)
115
Figure pat00136
 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.80 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.4Hz, 1.7Hz, 1H), 6.91(d, J= 7.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.37-4.31(m, 1H), 4.28 -4.15 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.38-2.33(m, 1H), 2.10-1.61(m, 14H)
116
Figure pat00137
 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.79-7.78(m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.88 (d, J= 6.9Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.35-4.16 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.38-1.69 (m, 15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
117
Figure pat00138
 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.75-7.68 (m, 2H),7.60-7.56(m, 1H), 6.85(d, J= 7.5Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.07-4.04(m,1H),3.90-3.79(m, 1H), 3.67-3.61(m, 1H), 3.44-3.32(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.09-1.58(m, 14H)
118
Figure pat00139
 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.74 -7.69(m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.82(s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.29-3.34(m, 7H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.17-1.56 (m, 14H)
119
Figure pat00140
 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ7.51 (dd, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.24(dd, J= 8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.9Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.34 -4.28(m, 1H), 4.23 -4.13(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.72-3.66(m, 1H), 3.50-3.44 (m,2H), 2.41-2.27(m, 1H), 2.11-1.57(m, 14H)
120
Figure pat00141
 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.51(dd, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.46(dd, J= 8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 5.65(s, 1H), 5.21 (s,1H),4.33-4.27(m,1H),4.21-4.12(m, 1H),4.01-3.99(m,1H),3.90-3.81(m,1H), 3.69-3.63(m,1H), 3.52-3.45(m,2H), 2.35-2.26(m,1H),2.18-1.63 (m,14H)
121
Figure pat00142
 4-(2-(6-(2,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.41 -7.38(m,2H), 7.25-7.20(m,1H), 7.02 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.05(s, 3H), 3.89 -3.83(m, 4H), 2.10-1.61(m, 15H)
122
Figure pat00143
 4-(2-(1,1-디옥시도-7- (2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,7-티아디아제판-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.43(s, 2H), 6.94 (d, J= 8.0Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.30(s,1H), 4.04-4.01(m,1H), 3.95(s, 2H),3.55-3.52(m,2H),3.42-3.38 (m,2H), 2.23 2.17(m, 2H), 2.04-1.55(m,15 H)
123
Figure pat00144
 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.43(s, 2H), 6.85(d, J = 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.22(s, 3H),3.09(s,3H), 2.16-1.57(m, 13H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
124
Figure pat00145
 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300MHz, CDCl3):δδ7.46(s, 2H), 7.16(d, J= 7.7Hz,1H), 5.56(s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.98-3.89(m,2H), 3.87(s, 2H), 3.79-3.74(m,2H),2.10-1.57 (m, 13H)
125
Figure pat00146
 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.46 (s,2H), 7.26-7.22(m, 1H), 5.79(s, 1H), 5.12(s,1H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.95-3.91(m,2H), 3.89(s, 2H),3.80-3.76(m,2H), 2.17-1.62(m, 13H)
126
Figure pat00147
 4-(2-(에틸(N-에틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.44(s, 2H), 7.02(d, J = 7.7Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.49(q,J= 7.1Hz,2H), 2.03-1.56(m,13H), 1.24 (t,J=7.1Hz, 3H), 1.13(t,J=7.1Hz, 3H)
127
Figure pat00148
 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,5-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.70(s, 1H),7.59(s,1H), 6.78(d, J=7.9Hz, 1H), 5.55(s,1H),5.25(s,1H),4.05-4.02(m,1H),3.87(s,2H), 3.17(s,3H), 3.01(s, 3H),2.06-1.25(m, 13H)
128
Figure pat00149
 4-(2-(3-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.42(d, J=2.4Hz, 1H), 7.39(d, J= 2.4Hz, 1H), 6.99(d, J=7.7Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.22(s, 1H), 4.61 -4.50(m, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.65-3.59(m, 1H), 3.31-3.24(m, 1H), 2.14-1.54(m, 15H), 1.33(d,J=6.9Hz, 3H)
129
Figure pat00150
 4-(2-((N-(2-플루오로페닐)-N-메틸설파모일)(메틸)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.54-7.48 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.05-1.56 (m, 13H)
130
Figure pat00151
 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.84 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.17-1.25 (m, 13H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
131
Figure pat00152
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(o-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.48-7.44(m, 1H), 7.26-7.21(m, 3H), 7.00(d, J=7.7Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.30-4.25(m,1H), 4.16-4.05(m,2H), 3.94-3.85 (m,1H), 3.71-3.65(m,1H), 3.48-3.37 (m,2H), 2.38(s,3H), 2.23-1.58(m, 15H)
132
Figure pat00153
 4-(2-(6-(2-에틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.51-7.48(m, 1H),7.30-7.21(m,3H),7.00(d,J=7.8Hz,1H), 5.56(s,1H),5.34(s,1H),4.30-4.25(m,1H),4. 18-4.05(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.71-3.65 (m,1H),3.47-3.35(m,2H),2.84-2.68(m,2H), 2.28-1.56 (m,15H), 1.24(t,J=7.5Hz, 3H)
133
Figure pat00154
 4-(2-(6-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.43-7.41(m,1H), 7.37-7.35(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.95 (d,J=7.9Hz,1H), 5.55 (s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.29-4.24(m, 1H), 4.19-4.13(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92-3.83(m, 1H), 3.78-3.67(m, 1H), 3.55-3.35(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.29-1.57(m, 15H)
134
Figure pat00155
 4-(2-(6-(4-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27-1.58 (m, 15H)
135
Figure pat00156
 4-(2-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31-7.15(m, 2H), 7.06-7.01(m,1H), 6.96(d,J=7.5Hz,1H), 5.5 7(s,1H), 5.30(s,1H ), 4.30-4.25(m, 1H), 4.19-4.13(m,1H), 4.08-4.05(m, 1H),3.94-3.86(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.53-3.36(m, 2H), 2.29(s,3H), 2.17-1.60(m, 15H)
136
Figure pat00157
 4-(2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.46-7.41(m,1H),6.9 8-6.88(m,3H),5.55(s,1H),5.20(s,1H),4.29- 4.23(m,1H),4.18-4.13(m,1H),4.09-4.04(m, 1H),3.92-3.83(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.47 -3.32(m,2H),2.37(s,3H),2.25-1.61(m, 15H)
137
Figure pat00158
 4-(2-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300 MHz, CDCl3):δ7.32-7.29(m,1H), 7.16-7.12(m,2H), 7.02(d, J= 7.7Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.24(s, 1H ), 4.23-4.17(m, 1H), 4.12-3.98(m, 3H), 3.87-3.82(m, 1H), 3.61-3.54(m, 2H), 2.50(s,3H), 2.41-2.29(m,1H), 2.09-1.58 (m,14H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
138
Figure pat00159
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.28(d, J=8.3Hz,1H), 7.17(d, J=8.3Hz, 1H), 7.02(d, J=7.8Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.19(s, 1H), 4.05-4.04 (m, 3H), 3.89-3.82(m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.09-1.56(m, 15H)
139
Figure pat00160
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(3,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.40 (s, 2H), 6.86(d, J=7.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.80-3.72(m, 4H), 2.10-1.60(m, 15H)
140
Figure pat00161
 4-(2-(6-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.12(s, 1 H), 7.04-7.01(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.57(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.22-4.16(m, 1H), 4.10-3.95(m, 3H), 3.87-3.81(m, 1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41-2.30(m, 1H), 2.28- 2.26(m, 3H), 2.09-1.57(m, 14H)
141
Figure pat00162
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)oxy)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.17-3.66 (m, 9H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.11-1.51 (m, 19H)
142
Figure pat00163
 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.59-7.46 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 4.30-4.03 (m, 6H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.10-1.55 (m, 13H)
143
Figure pat00164
 4-(2-(6-메시틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.06-7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.17-1.59 (m, 15H)
144
Figure pat00165
 4-(2-(6-(2,5-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.15-7.13 (m,1H), 7.06-7.00(m,3H), 5.58(s, 1H), 5.30(s,1H), 4.31-4.25(m,1 H), 4.20-4.05(m,2H), 3.95-3.86 (m,1H), 3.72-3.66(m,1H), 3.47-3.34(m, 2H), 2.32-1.24(m, 21H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
145
Figure pat00166
 4-(2-(6-(2,4-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.36-7.33 (m,1H),7.07-7.01(m,3H),5.57(s,1H) 5.24(s,1H),4.30-4.24(m,1H),4.16-4.04(m,2H),3.92-3.83(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.47-3.35(m,2H),2.33 (s,3H),2.31(s,3H),2.27-1.61(m,15 H)
146
Figure pat00167
 4-(2-(6-([1,1'-Bi페닐]-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.63-7.61( m,1H),7.49-7.35(m,8H),6.84-6.81( s,1H),5.56(s,1H),5.21(s,1H),4.13-3.06(m,7H), 2.05-1.60(m, 15H)
147
Figure pat00168
 4-(2-(6-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.20-7.15(m,1H),7.10-7.07(s,1H), 6.83-6.76(m,2H),5.57(s,1H),5.25(s,1 H),4.07-3.67(m,10H), 2.40(s,3H), 2.16-1.62(m, 15H)
148
Figure pat00169
 4-(2-(6-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ 7.39 -7.37(m,1H), 7.02-7.00(s, 1H), 6.78-6.72(m,2H), 5.57 (s, 1H), 5.23(s,1H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.16-4.05(m, 2H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.47-3.32(m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23-1.59(m, 15H)
149
Figure pat00170
 4-(2-(6-(2-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.74-7.71(m,1H), 7.68-7.60(m,2H), 7.47 -7.42(m, 1H), 6.85-6.82(s, 1H), 5.56(s,1H),5.21(s,1H),4.06(m,3H),3.85-3.78(m,4H),2.17-1.63(m, 15H)
150
Figure pat00171
 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43 (s, 2H), 7.04-7.01(m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.09(s, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.61 (m, 15H)
151
Figure pat00172
 4-(2-(6-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.32 (d,J= 2.4Hz,1H), 7.15(d,J=2.4Hz,1H), 6.99-6.97(s,1H), 5.56(s,1H), 5.25 (s, 1H), 4.21-4.15(m,1H),4.13-3.95(m,3H),3.85-3.80(m,1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.36 -2.26(m, 1H), 2.09-1.61(m, 14H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
152
Figure pat00173
 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.48-7.47(m, 2H),7.31-7.30(m,2H),6.99-6.96(m,1 H ),5.56(s,1H),5.25(s,1H),4.21-3.79(m 5H), 3.62-3.51(m,2H), 2.47(s, 3H), 2.38-2.26(m,1H), 2.10-1.59(m, 14 H)
153
Figure pat00174
 4-(2-(6-(2,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.28-7.26(m, 1H),7.06-7.03(s,1H), 6.49-6.41(m,2 H), 5.56(s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.06 -4.02(m,1H),3.95-3.67(m,6H),3.84(s, 3H), 3.79(s,3H), 2.08-1.57(m, 15H)
154
Figure pat00175
 4-(2-(6-(2-아세트아미도페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ9.56(s, 1H), 8.12(d,J=7.7Hz,1H), 8.01(d,J=7.7Hz, 1H), 7.45(d, J=7.7Hz, 1H), 7.29(t, J=6.3Hz, 1H), 7.12(t, J=6.3Hz, 1H), 6.99(s,1H), 6.72(s,1H), 3.98-3.52 (m,6H),2.16(s,3H),2.10-1.22(m, 15H)
155
Figure pat00176
 4-(2-(6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.74 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.17(s, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.71(s, 1H), 3.89(s, 2H), 3.83-3.80(m, 1H), 3.63-3.54(m, 4H), 2.96-2.86(m, 4H), 2.02-1.74(m, 15 H), 1.43-1.39(m, 2H)
156
Figure pat00177
 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.33 (d, J= 17Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.33-3.17 (m,2H), 2.63-2.54 (m, 13H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H)
157
Figure pat00178
 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.23(s, 2H), 7.00(d, J= 7.9Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.81-3.71(m, 4H), 2.42(s, 6H), 2.09-1.76(m, 15H)
158
Figure pat00179
 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.31(s, 1H), 7.01(d, J=7.8Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.57(s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.30 (d, J=17Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 4H), 3.82(d, J=17Hz, 1H), 3.56 -3.47(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.09-1.53(m, 14H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
159
Figure pat00180
 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δδ 7.43 (s, 2H), 7.03(d, J=7.9Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.22(s, 1H), 4.10-4.03 (m, 3H), 3.89-3.78(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.12-1.61(m, 13H)
160
Figure pat00181
 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.35(dd, J=7.4, 2.4Hz, 1H), 7.21(dd, J= 7.4, 2.4Hz, 1H), 6.98(d, J=4.0 Hz,1H), 5.57(s,1H), 5.28(s,1H), 4.15(d,J=17.1Hz, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.99-3.87(m, 3H), 3.84 -3.74(m, 2H), 2.15-1.58(m, 15H)
161
Figure pat00182
 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.48(t, J=1.8Hz, 1H), 7.17(dd,J=9.4, 2.4 Hz,1H), 6.94(d,J=4.0Hz,1H), 5.56 (s, 1H), 5.22(s, 1H), 4.26(d, J=17.4Hz, 1H), 4.07-4.00(m, 3H), 3.79(d, J=17.4Hz, 1H), 3.69-3.56(m, 2H), 2.41-1.50(m, 15H)
162
Figure pat00183
 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300MHz, CDCl3):δ7.43 (s, 2H), 6.73(d, J=7.4Hz, 1H), 5.58 (s,1H), 5.34(s,1H), 5.06(s, 2H), 4.91(s, 2H), 4.21(s, 2H), 4.05 (m,1H), 2.09-1.26(m, 13H)
163
Figure pat00184
 4-(2-(1,1,4,4-테트라옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ7.95 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.86(s, 2H), 6.98(s,1H), 6.71(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.39(s, 2H), 3.79(m, 1H), 1.92-1.38(m, 13H)
164
Figure pat00185
 4-(2-(4-클로로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.57-3.77 (m, 8H), 2.15-1.56(m, 13H)
165
Figure pat00186
 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.48(t, J=1.8Hz, 1H), 7.17(dd, J=9.4, 2.4Hz, 1H), 6.94(d,J=4.0Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.22(s, 1H), 4.26 (d, J=17.4Hz, 1H), 4.07-4.00(m, 3H), 3.79(d, J=17.4Hz, 1H), 3.69 -3.56(m,2H), 2.41-1.50(m,15H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
166
Figure pat00187
 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (d, J= 6.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.15 (d, J= 16.7Hz, 1H), 4.09-3.88 (m, 4H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.25-1.24 (m, 15H)
167
Figure pat00188
 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.43 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.17-3.93 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.12-1.58 (m, 13H)
168
Figure pat00189
 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δδ 7.46 (s, 2H), 6.49 (d, J= 7.6Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.35(s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.08(s, 2H), 4.04(m, 1H), 2.09-1.59(m, 13H)
169
Figure pat00190
 4-(2-(4-메톡시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δδ 7.43(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.98 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.29-3.97(m, 5H), 3.74-3.57(m, 3H), 3.37(s, 3H), 2.15-1.22(m, 13H)
170
Figure pat00191
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.28 (d,J=0.8Hz, 2H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.06-4.03(m, 3H), 3.86(t, J=5.7Hz,4H), 2.09-1.53(m,15H)
171
Figure pat00192
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.66 (s, 2H), 6.95(d, J=7.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.07-4.04(m, 3H), 3.88(t, J= 5.7Hz, 4H), 2.21-1.56(m, 15H)
172
Figure pat00193
 4-(2-(4,4-디플루오로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.44 (s, 2H), 6.67(d, J=8.0Hz,1H ), 5.54(brs, 1H), 5.24(brs, 1H), 4.21(s, 2H), 4.14-4.01 (m, 5H), 2.10-1.56(m, 13H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
173
Figure pat00194
 4-(2-(4-하이드록시-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.51(d,J=6.8Hz,1H), 7.40(s 2H), 5.84(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.74(s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.34-4.29(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80-3.76(m, 1H), 3.58-3.52 (m,1H), 3.26- 3.16(m, 2H), 2.30-1.56(m, 13H), 1.33 (s, 3H)
174
Figure pat00195
 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43 (s, 2H), 6.68 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.26-5.24(m, 2H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 2H), 2.10-1.24 (m, 13H)
175
Figure pat00196
 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.42(s, 2H), 6.93(d,J=8.0Hz, 1H), 5.58( s, 1H), 5.29-5.27(m, 2H), 5.21(s, 1H), 4.29(s,2H), 4.26(s,2H), 4.06 -4.05(m, 1H), 3.97(s, 2H), 2.17-1.58(m, 13H)
176
Figure pat00197
 4-(2-(6,6-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6-티아-5,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.40(s, 2H), 6.91(d,J=8.1 Hz,1H), 5.55(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.23(s,2H), 4.04-4.03(m, 1H), 3.62(s, 2H), 3.59(s, 2H), 2.08-1.25(m, 13H), 0.71-0.69(m, 4H)
177
Figure pat00198
 4-(2-(4,4-디메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.40(s, 2 H), 7.00(d,J=8.0Hz 1H), 5.55(s, 1 H), 5.23(s,1H), 4.07(s,2H), 4.05-4.04(m,1H), 3.68(s,2H), 3.46(s, 2H), 2.09-1.25(m,13H), 1.24(s,6H)
178
Figure pat00199
 4-(2-(6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.76(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.70 (d,J=8.3Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.3Hz, 1.5Hz, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 5.56(s, 1 H), 5.27(s,1H), 4.19-4.18(m, 2H), 4.06-4.05(m,1H), 3.91-3.45(m,4H), 2.36-2.32(m,1H),2.10-1.26(m, 14H)
179
Figure pat00200
 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.75(s, 1H), 7.35-7.34(m, 2H), 6.92(d, J=7.8Hz,1H), 5.57(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.35-4.13 (m, 2H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.89-3.41(m, 4H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.11-1.60 (m, 14H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
180
Figure pat00201
 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.67 (d, J= 2.2Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.6Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.5Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.24 (s,1H), 4.40-4.13 (m, 2H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 4H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.12-1.59 (m, 14H)
181
Figure pat00202
 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.38-7.26(m, 5H), 6.95(d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.54(s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.24-4.18(m, 1H), 4.05-4.04(m, 1H), 3.84-3.67(m, 3H), 3.46-3.24(m, 2H), 2.46- 2.45(m, 1H), 2.14-1.54 (m, 13H), 0.97(d, J = 6.3 Hz, 3H)
182
Figure pat00203
 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.48 (s, 1H), 7.18(d, J = 9.3Hz, 1H ), 6.92(d,J=8.2Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.32(s, 1H), 4.48-4.43(m, 1H), 4.05-4.04(m, 1H), 4.04- 3.69 (m, 3H), 3.33-3.21(m, 2H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.14-1.56(m, 13H), 0.95(d, J = 6.6Hz, 3H)
183
Figure pat00204
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.69(s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.40-4.34(m, 1H), 4.12-3.90(m, 3H), 3.78-3.72(m, 1H), 3.33-3.21(m, 2H), 2.62-2.61(m, 1H), 2.14-1.58(m, 13H), 0.97(d,J=6.0 Hz, 3H)
184
Figure pat00205
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.39-7.29 (m, 5H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.29-5.27(m, 2H), 5.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.19(s, 2H), 4.05-4.04(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.10-1.55 (m, 13H)
185
Figure pat00206
 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48(t,J=2.1 Hz, 1H), 7.20(dd, J=9.5Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.90(d, J=6.8Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.30(s, 1H), 5.21-5.20(m, 2H), 4.57-4.43(m, 2H), 4.19-3.90(m, 4H), 3.77-3.72(m, 1H), 2.12-1.77(m, 13H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
186
Figure pat00207
 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.48(t, J= 2.1Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.5Hz, 2.3Hz, 1H), 6.90 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.30(s, 1H), 5.21-5.20(m, 2H), 4.57-4.43(m, 2H), 4.19-3.90(m, 4H), 3.77-3.72(m, 1H), 2.12-1.77(m, 13H)
187
Figure pat00208
 4-(2-(6-(4-클로로-2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.90(dd,J=2.3Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.38(dd,J= 8.5Hz,2.3Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,1H), 5.55(s,1H),5.20(s,1H),4.53-4.48(m,1H
),4.04-4.03(m,1H), 3.93-3.85(m,1H), 3.76-3.70(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.28 -3.19(m,2H),2.63-2.62(m,1H),2.12- 1.54(m,13H), 0.95(d,J=6.7 Hz,3H)
188
Figure pat00209
 4-(2-(6-(2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.39(t,J=7.9 Hz,1H),7.07(t,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J= 7.1Hz,1H),5.57(s,1H),5.25(s,1H), 4.57 -4.51(m,1H),4.07-4.06(m,1H),3.95-3.86 (m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.55-3.47(m,1 H),3.31-3.23(m,2H),2.66-2.65(m,1H), 2.17-1.56(m,13H),0.95(d,J=6.7Hz, 3H)
189
Figure pat00210
 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.52 (s, 2H), 6.61 (d, J = 6.5Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08-4.07 (m, 1H), 2.10-1.57 (m, 13H)
190
Figure pat00211
 4-(3-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(s,2H),6.05 (d,J=6.5Hz,1H),5.63(s,1H),5.38(s,1H),4.07-3.95(m,3H),3.85-3.74(m,1H),3.46-3.34(m,2H),3.21-3.12(m,1H),2.60-2.49 (m,3H),2.12-1.53(m,13H),0.91(d,J=6.5 Hz, 3H)
191
Figure pat00212
 4-(2-(1,1-디옥시도-5-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.48(s, 2H), 5.88(d,J=7.9Hz, 1H), 5.58(s, 1H) 5.29 (s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.14-4.09(m, 3H), 2.75 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.12-1.45 (m, 13H).
192
Figure pat00213
 4-(2-(6-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.85(dd, J=2.1 Hz,1H), 7.63-7.61(m,2H), 6.76(d,J=7.7 Hz,1H), 5.58(s,1H), 5.26(s,1H), 4.06-4.02(m,2H),3.90-3.79(m,1H), 3.69-3.57 (m,2H),3.50-3.41(m,1H),3.35-3.28(m,1 H),2.57(m,1H),2.14-1.52(m,13H),0.97 (d,J=6.7Hz, 3H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
193
Figure pat00214
 4-(2-(6-(4-클로로-2-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 8.37(dd, J = 2.6Hz,1H), 8.19-8.15(dd,J=8.8Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.74(d,J=8.7Hz,1H), 6.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 5.36(s, 1 H), 4.40-3.28(m,1H), 4.06(m,1H), 3.99 -3.86(m,1H), 3.76-3.56(m, 2H), 3.42- 3.28(m, 2H), 2.61(m, 1H),2.15-1.55 (m, 13H), 0.98 (d, J = 6.7Hz, 3H)
194
Figure pat00215
 4-(2-(2,2-디옥시도벤조[c][1,2,5]티아디azol-1(3H)-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 7.2Hz 1H), 6.99-6.95 (m, 4H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.73-6.88 (m, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 2H)
195
Figure pat00216
 4-(2-((S)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 7.9Hz), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.13-3.90 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.18-1.57 (m, 13H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
196
Figure pat00217
 4-(2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.18-1.56 (m, 13H), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
197
Figure pat00218
 4-(2-(6-(2-클로로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),7.77 (d,J=7.0Hz, 1H), 7.35(d,J=8.8Hz, 1H), 7.30(d,J=2.0Hz,1H), 7.16(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz,1H), 7.00(s,1H), 6.72 (s,1H), 4.08 (d, J=16.5Hz, 1H), 3.88(d,J=16.5Hz, 1H) 3.84-3.82(m,1H), 3.57-3.42(m,4H), 3.27- 3.20(m,1H),3.03(s,3H),1.89-1.74(m, 11H), 1.44-1.40(m,2H), 0.84(d,J= 6.6 Hz, 3H)
198
Figure pat00219
 4-(2-(6-(4-아세트아미도-2-클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, DMSO)δ10.23(s, 1H), 7.93-7.92(m,1H), 7.77(d,J=7.5Hz,1H) 7.45-7.44(m, 2H), 6.99(s,1H), 4.10 (d,J=16.4Hz,1H), 3.88(d,J=16.4Hz, 1H ), 3.82-3.81(m,1H), 3.57-3.55(m, 4H) 3.24-3.20(m,1H) 2.05(s,3H) 1.88-1.73 (m, 11H), 1.43-1.40(m, 2H), 0.83 (d,J = 6.6Hz, 3H)
199
Figure pat00220
 4-(2-(6-(2-클로로-4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.88(s,1H), 7.80 (d,J=2.3Hz,1H), 7.77(d,J=7.5 Hz,1H), 7.35(d,J=8.7Hz,1H), 7.22(dd, J=8.7, 2.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.73(s,1H), 6.36 (t,J=5.4Hz,1H), 4.09(d,J=16.1Hz, 1H), 3.87(d,J=16.1Hz,1H), 3.83-3.82(m, 1H) 3.52-3.40(m,4H) 3.23-3.18(m, 1H) 3.09 (qu,J=6.8Hz,2H) 1.89-1.74(m, 11H), 1.44-1.40(m,2H), 1.04(t,J=7.2Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
200
Figure pat00221
 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6,7-디하이드로-1,2,7-티아디아제핀-2(3H)-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.41(s, 2H), 6.87 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.18(m, 2H), 4.11-4.00 (m, 5H), 2.12-1.58 (m, 13H)
201
Figure pat00222
 4-(2-(알릴(N-알릴-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.41 (s, 2H), 6.87(d, J=7.8Hz, 1H), 6.02-5.94(m, 1H), 5.85-5.70(m, 1H), 5.55(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.18(m, 2H), 4.11-4.00(m, 5H), 2.12-1.58(m, 13H)
202
Figure pat00223
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, DMSO):δ7.67-7.66 (m,2H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),5.56(s,1H),5.28(s,1H),4.32(d,J=17.1,1H),4.11-4.09(m,3H), 3.70(d, J=17.1Hz 1H),3.41-3.40(m,1H),3.30-3.29(m,1H
),2.00-1.99(m,1H),1.61-1.60(m, 4H) 1.20-1.19(m, 6H)
203
Figure pat00224
 4-(2-((S)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 LCMS MH+ 563
204
Figure pat00225
 4-(2-((R)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 LCMS MH+ 563
205
Figure pat00226
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H), 7.65(s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),5.57 (s,1H),5.22(s,1H),4.38-4.32(m,1H), 4.11-3.81(m,3H), 3.77-3.71(m,1H), 3.41-3.27(m,2H),2.36(m,1H),2.15-1.54(m,13H),1.35-1.25(q,J=7.6Hz, 2H), 0.98-0.93(t, J=7.5Hz, 3H)
206
Figure pat00227
 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.38-8.36(m, 1H),7.67-7.66(m,1H),7.43-7.42(m, 1H),7.13-7.12(m,1H),6.93(d,J=8.0 Hz,1H),5.54(s,1H),5.27(s,1H),4.15 -4.14(m,1H),4.00-3.99(m,1H),3.76-3.75(m, 3H), 3.23-3.22(m,1H),2.82-2.80(m,1H),1.88-1.87(m,14H),0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
207
Figure pat00228
 4-(2-(4-메틸-6-(5-니트로피리딘-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38-8.36(m, 1H),7.67-7.66(m,1H),7.43-7.42(m,1H
),7.13-7.12(m,1H),6.93(d,J=8.0Hz, 1H),5.54(s,1H),5.27(s,1H),4.15-4.14 (m,1H),4.00-3.99(m,1H),3.76-3.75(m, 3H),3.23-3.22(m,1H),2.82-2.80(m,1H)
1.88-1.87(m,14H),0.99(d,J=6.6Hz,3H)
208
Figure pat00229
 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.63-8.62 (m,1H), 7.89(dd,J=8.7Hz, 2.1 Hz, 1H) 7.63(d, J = 8.6Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.9Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.37(s,1H),4.37-4.34(m,1H), 4.01 -4.00(m, 1H), 3.77-3.76(m, 2H), 3.63(d, J=17.1Hz, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.70-2.69(m, 1H), 1.80- 1.76(m, 14H) 1.02(d,J=6.7Hz, 3H)
209
Figure pat00230
 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.57(d, J=2.3Hz,1H), 7.54(d,J=2.2Hz,1H) 6.96(d,J=8.2Hz,1H), 5.56(s, 1H), 5.21(s,1H),4.39-4.32(m,1H), 4.09 -3.87(m, 3H), 3.76-3.70(m, 1H), 3.33-3.17(m,2H),2.58(m,1H), 2.13 -1.55(m,13H), 0.94(d,J=6.7Hz,3H)
210
Figure pat00231
 4-(2-(6-(3,5-디클로로-[1,1'-bi페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.62 -7.41(m, 7H), 7.02(d,J=7.7Hz,1H) 5.58(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.45 -4.39(m, 1H), 4.15-4.03(m, 3H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.25-3.36(m, 2 H), 2.64(m, 1H), 2.16-1.55(m, 13 H), 0.96(d, J= 6.6Hz, 3H)
211
Figure pat00232
 4-(2-(6-(3,5-디클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-bi페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.53(m,2H), 7.41-7.33(m,1H), 7.04-6.90(m, 3H), 5.57(s,1H), 5.28(s,1H), 4.44-4.38 (m,1H), 4.14-3.90(m,3H), 3.80-3.74 (m,1H),3.35-3.25(m,2H), 2.62(m,1H), 2.15-1.42(m,13H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)
212
Figure pat00233
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(퓨란-2-일)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.67(dd, J=1.9Hz,1H), 7.64(dd, J=1.9Hz,1H), 7.51(m, 1H), 7.00(d,J=1.9Hz, 1H), 6.74-6.63(m,1H), 6.52-6.49(m, 1H), 5.58(s,1H),5.29(s,1H),4.42-4.36(m, 1H),4.11-3.88(m,3H),3.79-3.73(m,1 H),3.31-3.23(m,2H),2.61(m,1H), 2.13 -1.56(m,13H), 0.95(d,J=6.6Hz, 3H)
번호 구조 IUPAC 명칭 NMR
213
Figure pat00234
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.05(s, 1H), 7.68(s, 1H), 6.96(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.34(s, 1H) 4.39- 4.31(m, 1H), 4.12-3.89(m, 3H) 3.78-3.71(m, 1H), 3.33-3.16 (m, 2H) 2.62(m, 1H), 2.12- 1.55(m, 13 H), 0.95(d, J= 6.6 Hz, 3H)
214
Figure pat00235
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.21(s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02(d, J=7.9Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.40- 4.34(m, 1H), 4.09-4.00(m, 2H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.77- 3.71(m, 1H), 3.30-3.18(m, 2H) , 2.60(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.11-1.56(m, 13H), 0.94 (d, J = 6.7Hz, 3H)
215
Figure pat00236
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ7.20(dd, J=2.0Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.95 -3.86(m, 1H), 3.77-3.71(m, 1H), 3.30-3.19(m, 2H), 2.62- 2.50(m, 3H), 2.12-1.56 (m, 15H), 0.97-0.92 (m, 6H)
216
Figure pat00237
 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.06-6.99 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.13- 1.53 (m, 14H), 1.04 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.70 (m, 2H)
<제조예>
상기 표 1 내지 표 32에 나타난 아다만틸기를 갖는 고리형 설파마이드 유도체 중 대포적인 화합물의 합성방법은 아래와 같이 요약된다.
화합물 3
Figure pat00238
CH2Cl2(80 mL)에 용해된 클로로설포닐 이소시아네이트 용액(4 g, 28.26 mmol)에 0℃에서 tert-부틸 알콜(2.45 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 간 저어주고 5℃에서 트리에틸아민(19.7 mL) 및 3-클로로프로필아민 HCl(4.29 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간동안 저어주고, CH2Cl2 및 브라인(브라인)을 이용하여 추출한 후, 무수 MgSO4하에서 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 N-(3-클로로프로필)설파모일카바메이트(2, 4.17g, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 5.25(br, 1H), 3.67~3.62(m, 2H), 3.28~3.26(m, 2H), 2.09~2.01(m, 2H), 1.51(S, 9H)
Figure pat00239
DMSO(10mL)에 용해된 tert-부틸 N-(3-클로로프로필)설파모일카바메이트(2, 2g, 7.333mmol) 용액에 상온에서 K2CO3(5.068 g, 36.665 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 저어주고 에틸 아세테이트 및 NH4Cl 용액을 이용하여 추출하였다. 이후 유기 층을 MgSO4 하에서 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(3, 689mg , 2.92mmol, 40%, 백색 고형)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.47(br, 1H), 3.95~3.91(m, 2H), 3.55~3.49(m, 2H), 1.89~1.82(m, 2H), 1.54(m, 9H)
Figure pat00240
DMSO(10mL)에 용해된 tert-부틸 1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(3, 2 g, 8.464 mmol)에 K2CO3(2.34 g, 16.93 mmol) 및 에틸브로모아세테이트(1.7 g, 10.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간동안 저어주고 에틸 아세테이트 및 브라인(브라인)을 이용하여 추출한 후, 유기 층을 MgSO4 하에서 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 (4, 2.2 g, 80 %, 백색 고형)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 3.98~3.96(m, 4H), 3.68~3.66(m, 2H), 1.89~1.85(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H)
Figure pat00241
THF(5 mL)와 MeOH(5 mL)에 용해된 tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트-1,1-디옥사이드(100mg, 0.310 mmol)에 0℃에서 H2O(5 mL)에 녹인 LiOH(39.1 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 저어준 후 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 및 pH 4 완충용액으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 하에서 건조하여 2-(6-(tert-부톡시카르보닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드 (70mg, 77%, 황색 고형)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ12.75(s, 1H), 3.93(s, 2H), 3.81~3.77(m, 2H), 3.59~3.55(m, 2H), 1.82~1.78(m, 2H), 1.44(s, 9H)
Figure pat00242
CH2Cl2(5 mL)에 용해된 2-(6-(tert-부톡시카르보닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(60 mg, 0.204 mmol), 2-아다만탄 아민 HCl(57.5 mg, 0.306 mmol) 및 TEA(41.3 mg, 0.408 mmol)에 EDCI (117.3 mg, 0.612 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5시간 동안 저어주었으며, CH2Cl2 및 브라인(브라인)을 이용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4 하에서 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(2-(아다만탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(5, 30mg, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.90(brd, 1H), 4.06(m, 1H), 4.00(t, J=5.8Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.66(t, J=5.8Hz, 2H), 1.92~1.63(m, 15H), 1.52(s, 9H)
화합물 5
Figure pat00243
CH2Cl2(5 mL)에 용해된 tert-부틸 6-(2-(아다만탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(5, 150 mg, 0.351mmol)에 4M HCl/in 1.4-디옥산(과량)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 저어주고 유기 용매를 증발시켜 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세트아마이드 하이드로클로라이드(120 mg, 92%, 백색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.06~7.57(brd, 1H), 7.00(t, J=6.9Hz, 1H), 3.85~3.82(m, 1H), 3.59(s, 2H), 3.33~3.23(m, 4H), 1.90~1.48(m, 16H).
Figure pat00244
DMF(1 mL)에 용해된 N-(아다만탄-2-yl)-2-(1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세트아마이드 하이드로클로라이드(50 mg, 0.135 mmol)에 K2CO3(93.3 mg, 0.675 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(46.2 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간동안 저어주고 에틸 아세테이트 및 브라인(브라인)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 하에서 건조하고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(아다만탄-2-일)-2-(6-벤질-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세트아마이드(6a, 53 mg, 94%, 백색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.72~7.69(brd, 1H), 7.39~7.28(m, 5H), 4.17(s, 2H), 3.86~3.83(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.17~3.14(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~1.67(m, 12H), 1.52~1.48(m, 2H)
화합물 15
Figure pat00245
DMF(1 mL)에 용해된 N-((아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세트아마이드 하이드로클로라이드(50 mg, 0.135 mmol)에 K2CO3 및 (2-브로모에틸)벤젠(50 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 저어주고 에틸 아세테이트 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 하에서 건조하고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-펜에틸-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드(6b, 8 mg, 13%, 백색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.33~7.19(m, 5H), 7.01~6.98(brd, 1H), 4.06~4.047(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.53~3.49(m, 2H), 3.38~3.33(m, 4H), 2.94~2.87(m, 2H), 1.92~1.60(m, 14H).
화합물 2
Figure pat00246
아세토니트릴(30 mL)에 용해된 설퍼릴 클로라이드(5 g, 30.05 mmol)에 3-클로로프로필 아민 하이드로클로라이드 (486 mg, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 증발시킨 뒤 디에틸 에테르 및 H2O로 추출하고, 유기층을 진공상태에서 다시 증발시켜 3-클로로프로필설파모일 클로라이드(8, 추가적인 정제 없이 사용함)를 수득하였다.
Figure pat00247
-78℃에서 에테르(20mL) 용매하의 3-클로로프로필설파모일 클로라이드 1 (8, 1.5 g, 7.81 mmol)에 -78℃에서 아닐린(436.4 mg, 4.686 mmol) 및 트리에틸 아민(1.58 g, 15.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 저어주고 에테르 및 H2O로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 진공 하에서 건조시켜 9(추가적인 정제 없이 사용함)를 수득하였다
Figure pat00248
DMSO(15ml)에 용해된 9(1.625 g, 6.53 mmol)에 K2CO3(903 mg, 6.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 저어주고, 에틸 아세테이트 및 NH4Cl 용액으로 추출하였다. 유기층은 MgSO4 하에서 건조하였고 잔여물은 에테르 및 n-헥산으로 결정화시켜 2-페닐-1,2,6-티아디아지난 1,1-디옥사이드 (10, 490 mg, 2.31 mmol, 백색 고형)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.42~7.24(m, 5H), 3.64~3.61(m, 2H), 3.40~3.34(m, 2H), 2.51~2.49(m, 2H)
Figure pat00249
DMSO(15ml)에 용해된 2-페닐-1,2,6-티아디아지난 1,1-디옥사이드 (10, 400 mg, 1.89 mmol)에 K2CO3(522.4 mg, 3.78 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(379.1 mg, 2.27 mmol)를 참가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 저어주고 에틸 아세테이트 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 하에서 건조시키고 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트(11, 468 mg, 1.56 mmol, 83%, 백색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.45~7.34(m, 3H), 7.30~7.25(m, 1H), 4.28~4.20(q, J=7.1Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 3.82~3.73(m, 4H), 1.99~1.91(m, 2H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H)
Figure pat00250
THF(5ml) 및 MeOH (5mL)에 용해된 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트(11, 260 mg, 0.872 mmol)에 H2O (5mL)에 용해된 LiOH(182.9 mg, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 저어주고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 얼름물에 붓고 2N-HCl로 pH 1이 되도록 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 하에서 건조시켜 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(12, 230 mg, 97%, 황색 고형)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.81(s, 1H), 7.43~7.26(m, 5H), 3.96(s, 2H), 3.68~3.62(m, 4H), 1.92~1.85(m, 2H)
Figure pat00251
DCM(5mL)에 용해된 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(12, 100 mg, 0.37 mmol), 2-아다만탄 아민 HCl(105 mg, 0.56 mmol) 및 TEA(74.9 mg, 0.74 mmol)에 EDCI(212.8 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5시간 동안 저어주고 CH2Cl2 및 브라인으로 추출하였다. 유기층은 MgSO4 하에서 건조시키고 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(아다만탄-2-yl)-2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1, 2,6-티아디아지난-2-yl)아세트아마이드(13a, 80 mg, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41~7.26(m, 5H), 7.02~6.99(brd, 1H), 4.07(m, 1H), 3.94(s, 2H), 3.81~3.74(m, 4H), 2.03~1.94(m, 4H), 1.85~1.74(m, 10H), 1.66~1.60(m, 3H)
화합물 60
Figure pat00252
옥살릴디클로라이드(2 mL)에 용해된 2-(6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세틱 애시드 및 1,1-디옥사이드(12, 60 mg, 0.222 mmol)를 50℃에서 2시간 동안 저어주고, THF(2 mL)에 용해시켰다. 상기의 정제되지 않은 용액에 NaHCO3 용액(2 mL)에 용해된 4-아미노-트리사이클로[3,3,1,13,7]데칸-1-카르복사마이드 (50mg, 0.264mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분 간 저어주고 에틸 아세테이트 및 브라인으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 하에서 건조시키고 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드(13c, 16mg, 11%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41~7.30(m, 5H), 6.96(brd, J=7.1Hz, NH), 5.69(br, NH2), 5.25(br, NH2), 4.00~3.98(m, 1H), 3.94~3.92(m, 2H), 3.81~3.74(m, 4H), 2.17~1.68(m, 15H).
화합물 59
Figure pat00253
3-클로로프로필설파모일 클로라이드(1.5g, 7.81mmol)을 에테르(20ml)에 녹이고 -76℃ 하에서 2-플루오로아닐린(520.7mg, 4.686mmol)과 트리에틸 아민(1.58g, 15.62mmol)을 적가(dropwise)한 뒤 4시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 H2O/에테르/EA로 유기층을 추출하고 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 7번 화합물(1.45g)을 수득하였다(다른 정제 없이 바로 다음 반응 진행하였다.)
2-(2- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00254
상기 단계에서 얻은 화합물(1.45g, 5.436mmol)을 DMSO(15ml)에 녹이고, K2CO3(751mg, 5.436mmom)를 가하고 4시간 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압 농축시키고 EA/NH4Cl으로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex =1:3)하여 2-(2-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난, 1.1-디옥사이드(804mg, 3.491mmol, 64%, oil)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.57~7.51(m, 1H), 7.39~7.20(m, 4H), 3.64~3.60(m, 2H), 3.44~3.38(m, 2H), 1.85~1.77(m, 2H). LC/MS MH+ 231
에틸 2-(6-(2- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트, 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00255
2-(2-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난, 1.1-디옥사이드(500mg, 2.17mmol)을 DMF(10ml)에 녹이고, K2CO3(599mg, 4.34mmom)와 에틸 브로모 아세테이트(434mg, 2.60mmol)을 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압 농축시키고 EA/NH4Cl로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex=1:3)하여 에틸 에틸 2-(6-(2-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트, 1.1-디옥사이드 (460mg, 1.45mmol, 67%, 황색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.62~7.56(m, 1H), 7.31~7.23(m, 1H), 7.17~7.09(m, 2H), 4.24(q, J=7.1Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 3.81~3.76(m, 4H), 1.99~1.91(m, 2H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H). LCMS MH+ 317
2-(6-(2- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00256
에틸 2-(6-(2-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트, 1.1-디옥사이드(460mg, 1.454mmol)을 THF(10ml)와 MeOH(10ml)에 용해시켰다. 이후 H2O(10ml)에 용해시킨 LiOH(305mg, 7.27mmol)를 첨가하고 4시간 동안 반응을 하였다. 반응 완료 후에 농축하고서 얼음을 넣은 다음 2N-HCl을 첨가하여 pH 1까지 떨어뜨리고 EtOAc로 추출 후 MgSO4로 건조 후 농축하여 2-(6-(2-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세틱 애시드, 1.1-디옥사이드 (376mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.55~7.50(m, 1H), 7.40~7.19(m, 3H), 3.94(s, 2H), 3.67~3.64(m, 4H), 1.90~1.87(m, 2H). LCMS MH+ 289
Figure pat00257
상술한 방법과 동일한 방법으로 실험 진행
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.46~7.41(m, 1H), 7.34~7.26(m, 1H), 7.18~7.12(m, 2H), 6.98~6.94(br, NH), 5.67~5.59(br, NH2), 5.34~5.26(s, NH2), 4.07~3.96(m, 1H), 3.95~3.92(m, 2H), 3.81~3.77(m, 4H), 2.17~1.58(m, 15H). LCMS MH+ 465
화합물 69
Figure pat00258
3-클로로프로필설파모일 클로라이드(1.5g, 7.81mmol)을 에테르(20ml)에 녹이고 -76℃에서 3-플루오로아닐린(520.7mg, 4.686mmol)과 트리에틸 아민(1.58g, 15.62mmol)을 적가하고서 4h 동안 교반하였다. 반응종료 후 에 H2O/에테르/EA로 유기층을 추출하고 MgSO4로 건조 후, 농축하여 3번 화합물(1.4g)을 수득하였다(다른 정제 없이 바로 다음 반응 진행 하였다.)
2-(3- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00259
상기 단계에서 얻은 3번 화합물(1.4g, 5.25mmol)을 DMSO(15ml)에 녹이고, K2CO3(725mg, 5.25mmom)를 가하고 4시간 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압 농축시키고 EA/NH4Cl로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex =1:3)를 통해 2-(3-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난, 1.1-디옥사이드(726mg, 3.15mmol, 백색 고형)을 수득하였다.
에틸 2-(6-(3- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트, 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00260
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.37~7.29(m, 1H), 7.23~7.15(m, 2H), 7.02~6.96(m, 1H), 4.24(q, J=7.1Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 3.81~3.72(m, 4H), 1.99~1.92(m, 2H), 1.31(t, J=7.1Hz, 2H).
2-(6-(3- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2- yl ) 아세틱 애시드 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00261
에틸 2-(6-(3-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세테이트, 1.1-디옥사이드(360mg, 1.138mmol)을 THF(5ml)와 MeOH(5ml)에 녹인다. 그런 다음에 H2O(5ml)에 녹인 LiOH(239mg, 5.69mmol)를 넣고서 4시간 동안 반응을 한다. 반응 완료 후에 농축하고서 얼음을 넣은 다음 2N-HCl을 첨가하여 pH 2까지 떨어뜨리고 EtOAc로 추출 후 MgSO4로 건조 후 농축하여서 2-(6-(3-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세틱 애시드, 1.1-디옥사이드(260mg, 80%, 황색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.47~7.39(m, 1H), 7.25~7.10(m, 3H), 3.95(s, 2H), 3.70~3.61(m, 4H), 1.91~1.83(m, 2H).
Figure pat00262
상술한 방법과 동일한 방법으로 실험 진행
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.38~7.31(m, 1H), 7.16~6.99(m, 3H), 6.94(brd, J=7.8Hz, NH), 5.58(br, NH2), 5.35(br, NH2), 4.07~3.99(m, 1H), 3.93~3.91(m, 2H), 3.80~3.75(m, 4H), 2.15~1.58(m, 15H), LC/MS MH+ 465
화합물 44
3- 클로로프로필설파모일 클로라이드의 합성
Figure pat00263
설퍼릴 클로라이드(5g, 30.05mmol)을 아세토니트릴(30ml)에 녹이고 3-클로로프로필 아민 하이드로클로라이드(486mg, 5.00mmol)을 가하고서 75-80℃에서 18시간 이상 가열 교반 하였다. 반응종료 후 용매를 감압농축하고서 에테르로 유기층을 추출하고서 오랜 시간 진공하에서 여분의 설퍼릴 클로라이드를 제거해서 3-클로로프로필설파모일 클로라이드(1)를 수득하였다(다른 정제 없이 바로 다음 반응 진행한다.)
1 번 화합물 합성
Figure pat00264
3-클로로프로필설파모일 클로라이드(1.5g, 7.81mmol)를 에테르(20ml)에 녹이고 -76℃하에서 4-플루오로아닐린(520.7mg, 4.686mmol)과 트리에틸 아민(1.58g, 15.62mmol)을 적가하고서 4h 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에 H2O/에테르/EA 으로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 1번 화합물(1.4g)을 수득하였다(다른 정제 없이 바로 다음 반응 진행 하였다.)
2-(4- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00265
상기 단계에서 얻은 1번 화합물(1.4g, 5.25mmol)을 DMSO(15ml)에 녹이고, K2CO3(725mg, 5.25mmom)를 가하고 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 농축시키고 EA/NH4Cl로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex = 1 : 3)하여 2-(4-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난, 1.1-디옥사이드(726mg, 3.15mmol, 백색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.38~7.29(m, 2H), 7.25~7.18(m, 2H), 3.59~3.32(m, 2H), 3.38~3.32(m, 2H), 1.84~1.77(m, 2H).
에틸 2-(6-(4- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트, 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00266
2-(4-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난, 1.1-디옥사이드(720mg, 3.127mmol)을 DMF(10ml)에 녹이고, K2CO3(864mg, 6.254mmom)와 에틸 브로모 아세테이트(626.3mg, 3.75mmol)을 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 농축시키고 EA/NH4Cl로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex=1:3)하여 에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트, 1.1-디옥사이드(800mg, 2.53mmol, 80%, 황색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44~7.39(m, 2H), 7.08~7.02(m, 2H), 4.24(q, J=7.1Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.77~3.72(m, 4H), 1.99~1.91(m, 2H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H). LC/MS MH+ 317.16
2-(6-(4- 플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2- yl ) 아세틱 애시드 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00267
에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트, 1.1-디옥사이드(700mg, 2.21mmol)을 THF(10ml)와 MeOH(10ml)에 용해시켰다. 그런 다음에 H2O(10ml)에 녹인 LiOH(464mg, 11.05mmol)를 넣고서 4시간 동안 반응을 하였다. 반응 완료 후에 농축하고서 얼음을 넣은 다음 2N-HCl을 첨가하여 pH 1까지 떨어뜨리고 EtOAc로 추출 후 MgSO4로 건조 후 농축하여 2-(6-(4-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드, 1.1-디옥사이드(590mg, 92%, 백색 고형)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ12.97(s, 1H), 7.41~7.36(m, 2H), 7.26~7.19(m, 2H), 3.95(s, 2H), 3.64~3.60(m, 4H), 1.90~1.83(m, 2H). LC/MS MH+ 289
Figure pat00268
2-(6-(4-플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세틱 애시드, 1.1-디옥사이드(50mg, 0.164mmol)와 4-아미노-트리사이클로[3,3,1,13,7]데칸-1-카르복사마이드(60mg, 0.26mmol), EDCI(99.5mg, 0.519mmol), DIPEA(67mg, 0.519mmol)을 DMF와 DCM(5ml)에 녹인다. 이후 실온에서 5시간 정도 교반 후에 DCM/NaCl으로 work up을 하고서 MgSO4로 건조 후 농축하고서 관 크로마토그래피(MC : MeOH = 5:95)를 통해 KR-66971(E-15mg), KR-66970(Z-3mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43~7.32(m, 2H), 7.10~7.01(m, 2H), 6.90~9.95(m, NH), 4.04(m, 1H), 3.82~3.64(m, 6H), 2.36~1.12(m, 15H). LC/MS MH+ 465
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43~7.30(m, 2H), 7.10~7.03(m, 2H), 6.90~9.95(m, NH), 4.04(m, 1H), 3.79~3.64(m, 6H), 2.15~1.12(m, 15H). LC/MS MH+ 465
화합물 89
7번 화합물 합성
Figure pat00269
1번 화합물과 동일한 방법으로 실험을 진행하였다(다른 정제 없이 바로 다음 반응 진행 하였다).
2-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00270
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.32~7.26(m, 2H+NH), 3.71(m, 2H), 3.40(m, 2H), 1.77(m, 2H). LC/MS MH+ 267
에틸 2-(6-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트, 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00271
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz,CDCl3) : δ 6.77~6.70(m, 2H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 3.92~3.88(m, 2H), 3.84~3.80(m, 2H), 1.97~1.89(m, 2H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H). LC/MS MH+ 353
2-(6-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00272
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.81(br, OH), 7.37~7.29(m, 2H), 3.94(s, 2H), 3.76~3.71(m, 4H), 1.87~1.80(m, 2H). LC/MS MH+ 324
Figure pat00273
상술한 방법과 동일한 방법으로 합성을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.95(brd, J=7.9Hz, NH), 6.78~6.72(m, 2H), 5.57(br, NH2), 5.28(br, NH2), 4.07~4.04(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.87~3.81(m, 4H), 2.09~1.61(m, 15H). ksh-05-0092-E-cdcl3, mass spectrum m/e (relative intensity) : 501.05(MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.91(brd, J=7.0Hz, NH), 6.79~6.72(m, 2H), 5.65(br, NH2), 5.23(br, NH2), 4.01~3.98(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.87~3.80(m, 4H), 2.17~1.73(m, 15H). LC/MS MH+ 501
화합물 88
10 번 화합물 합성
Figure pat00274
1번 화합물과 동일한 방법으로 합성을 진행하였다(다른 정제 없이 바로 다음 반응 진행 하였다).
2-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00275
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ7.40(s, 2H), 6.80~6.75(brm, NH), 3.77~3.45(m, 4H), 1.82~1.74(m, 2H) LC/MS MH+ 316
에틸 2-(6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2- yl )아세테이트, 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00276
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.39(s, 2H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 4.15(s, 2H), 3.95~3.91(m, 2H), 3.84~3.80(m, 2H), 2.20~1.95(m, 2H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H). LC/MS MH+ 402
2-(6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2- yl ) 아세틱 애시드 , 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00277
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.80(br, OH), 7.79(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.77~3.72(m, 4H), 1.92~1.87(m, 2H). LC/MS MH+ 374
Figure pat00278
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41(s, 2H), 6.97(brd, J=7.8Hz, NH), 5.57(br, NH2), 5.25(br, NH2), 4.15~4.03(m, 3H), 3.87~3.83(m, 4H), 2.09~1.42(m, 15H). LC/MS MH+ 550
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41(s, 2H), 6.94(brd, J=7.0Hz, NH), 5.56(br, NH2), 5.22(br, NH2), 4.18~4.14(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.87~3.82(m, 2H), 3.71~3.41(m, 2H), 2.14~1.61(m, 15H). LC/MS MH+ 550
화합물 124
메틸 2-(( 클로로설포닐 )아미노)아세테이트
Figure pat00279
3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드(10.0 g, 76,9 mmol)을 아세토니트릴(150ml) 에 녹이고 설퍼릴 클로라이드(62.2 g, 461.4 mmol)을 천천히 적가하여 18시간 동안 가열 환류 하였다. 반응이 종결되면 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다(12.5 g, y=85%).
메틸 2-((N-(2,4,6- 트리클로로페닐 ) 설파모일 )아미노)아세테이트
Figure pat00280
메틸 2-((클로로설포닐)아미노)아세테이트(2.5 g, 12.1 mmol)를 디클로로메탄(80ml)에 녹이고 트리클로로아닐린(1.5 g, 7.6 mmol), TEA(3.7ml, 22.8mmol)를 넣은 뒤 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물 첨가 후 EtOAc로 추출, 건조(Na2SO4), 여과, 감악농축하여 관 크로마토 그래피(EtOAc/헥산 1:1)로 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다(기름, 1.0 g, y=38%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.82 (t, J = 6Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); LC/MS MH+ 348.91
메틸 2-(5-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일) 아세테이트, 1.1- 디옥사이드
Figure pat00281
메틸 2-(N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일아미노)아세테이트 (300mg, 0.863mmol)을 CH3CN(10ml)에 녹인다음 K2CO3(239mg, 1.726mmol), 1.2-디브로모에탄(325mg, 1.726mmol)을 넣고서 12시간 동안 환류 교반하여서 반응시켰다. 반응이 완료되면 EA/NaCl 으로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex =1:3)하여 화합물(210mg, 0.562mmol, 65%)을 수득하였다.
]1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.93~3.90(m, 2H), 3.87~3.81(m, 2H), 3.80(s, 3H). LC/MS MH+ 373
2-(5-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일) 아세틱 애시드 ,
1.1- 디옥사이드
Figure pat00282
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.93(br, OH), 7.85(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.82~3.80(m, 2H), 3.77~3.75(m, 2H).
(E)-N-[5-( 아미노카르보닐 )트리사이클로[3,3,1,13,7] 데크 -2-일]-2-(5-(2,4 ,6-트리 클로로페닐 )-1,1- 디옥소 -1,2,5- 티아디아졸리딘 -2- yl ) 아세트아마이드
Figure pat00283
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.46(s, 2H), 7.16(brd, J=7.7Hz, NH), 5.56(br, NH2), 5.22(br, NH2), 4.10~4.07(m, 1H), 3.98~3.89(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.79~3.74(m, 2H), 2.10~1.57(m, 13H).
(Z)-N-[5-( 아미노카르보닐 )트리사이클로[3,3,1,13,7] 데크 -2-일]-2-(5-(2, 4,6-트리 클로로페닐 )-1,1- 디옥소 -1,2,5- 티아디아졸리딘 -2-일) 아세트아마이드
Figure pat00284
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.46(s, 2H), 7.26~7.22(m, NH), 5.79(br, NH2), 5.12(br, NH2), 4.06~4.02(m, 1H), 3.95~3.91(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.80~3.76(m, 2H), 2.17~1.62(m, 13H). LC/MS MH+ 535
화합물 122
메틸 2-(7-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,7- 티아디아제판 -2-일)아세테이트, 1.1- 디옥사이드 합성
Figure pat00285
메틸 2-(N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일아미노)아세테이트 (300mg, 0.863mmol)을 CH3CN(10ml)에 녹인다음 K2CO3(239mg, 1.726mmol), 1.4-디브로모부탄(187mg, 0.863mmol)을 넣고서 12시간 동안 환류 교반하여서 반응시켰다. 반응이 완료되면 EA/NaCl 으로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex =1:3)하여 화합물(170mg, 0.423mmol, 49%)을 수득하였다.
]1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.66~3.62(m, 2H), 3.52~3.49(m, 2H), 2.11~2.09(m, 2H), 1.99~1.95(m, 2H).
2-(7-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,7- 티아디아제판 -2-일) 아세틱 애시드 , 1.1- 디옥사이드
Figure pat00286
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.70(br, OH), 7.40(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.65~3.61(m, 2H), 3.50~3.40(m, 2H), 2.17~2.04(m, 2H), 1.97~1.96(m, 2H).
(E)-N-[5-( 아미노카르보닐 )트리사이클로[3,3,1,13,7] 데크 -2-일]-2-(7-(2, 4,6-트리 클로로페닐 )-1,1- 디옥소 -1,2,7- 티아디아제판 -2-일) 아세트아마이드
Figure pat00287
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43(s, 2H), 6.94(brd, J=8.0Hz, NH), 5.57(br, NH2), 5.30(br, NH2), 4.04~4.01(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.55~3.52(m, 2H), 3.42~3.38(m, 2H), 2.23~2.17(m, 2H), 2.04~1.55(m, 15H). LC/MS MH+ 563
화합물 123
메틸 2-(메틸(N- 메틸 -N-(2,4,6- 트리클로로페닐 ) 설파모일 )아미노)아세테이트
Figure pat00288
메틸 2-(N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일아미노)아세테이트 (300mg, 0.863mmol)을 CH3CN(10ml)에 녹인다음 K2CO3(239mg, 1.726mmol), MeI(367mg, 2.589mmol)을 넣고서 12시간 동안 환류 교반하여서 반응시켰다. 반응이 완료되면 EA/NaCl으로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex =1:3)하여 화합물(300mg, 0.799mmol, 92%)을 수득하였다.
]1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.39(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.09(s, 3H).
2-(메틸(N- 메틸 -N-(2,4,6- 트리클로로페닐 ) 설파모일 )아미노) 아세틱 애시드
Figure pat00289
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.88(br, OH), 7.82(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.07(s, 3H), 3.00(s, 3H).
N-2,4,6- 트리클로로페닐 - N' - 메틸 -N- 아세트아마이드 - N' - 메틸 -(E)-[5-( 아미노카르보닐 )트리사이클로[3,3,1,13,7]데크-2-일] 설파마이드
Figure pat00290
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43(s, 2H), 6.85(brd, J=7.8Hz, NH), 5.57(br, NH2), 5.27(br, NH2), 4.05~4.02(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.22(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.16~1.57(m, 13H). LC/MS MH+ 537
화합물 128
메틸 2-(3- 메틸 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세테이트, 1.1- 디옥사이드
Figure pat00291
메틸 2-(N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일아미노)아세테이트 (300mg, 0.863mmol)을 CH3CN(10ml)에 녹인다음 K2CO3(239mg, 1.726mmol), 1.3-디브로모부탄(373mg, 1.726mmol)을 넣고서 12시간 동안 환류 교반하여서 반응시켰다. 반응이 완료되면 EA/NaCl 으로 유기층을 추출하고서 MgSO4로 건조 후, 농축하고서 관 크로마토그래피(EtOAc : Hex =1:3)하여 화합물(230mg, 0.572mmol, 66%)을 수득하였다.
]1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.40(d, J=2.4Hz, 1H), 7.38(d, J=2.4Hz, 1H), 4.60~4.50(m, 1H), 4.38~4.32(m, 1H), 4.27~4.17(m, 1H), 3.78~3.73(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.29~3.22(m, 1H), 2.07~1.93(m, 1H), 1.68~1.61(m, 1H), 1.32(t, J=6.9Hz, 3H).
2-(3- 메틸 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드 , 1.1- 디옥사이드
Figure pat00292
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.72(br, OH), 7.80(d, J=2.3Hz, 1H), 7.76(d, J=2.3Hz, 1H), 4.33~4.28(m, 1H), 4.05~3.88(m, 2H+1H), 3.36~3.31(m, 1H), 2.03~1.88(m, 1H), 1.63~1.58(m, 1H), 1.23(d, J=6.8Hz, 3H).
(E)-N-[5-( 아미노카르보닐 )트리사이클로[3,3,1,13,7] 데크 -2-일]-2-(3- 메틸 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,1-디옥소-1,2,6- 티아디아지난 -2- yl ) 아세트아마이드
Figure pat00293
상술한 방법과 동일하게 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42(d, J=2.4Hz,1H), 7.39(d, J=2.4Hz, 1H), 6.99(brd, J=7.7Hz, NH), 5.56(br, NH2), 5.22(br, NH2), 4.61~4.50(m, 1H), 4.28~4.18(m, 1H+1H), 4.05~4.02(m, 1H), 3.65~3.59(m, 1H), 3.31~3.24(m, 1H), 2.14~1.54(m, 15H), 1.33(d, J=6.9Hz, 3H). LC/MS MH+ 563
화합물 156
메틸 2-(4- 메틸 -1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트
Figure pat00294
메틸 2-((N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세테이트(3.0 g, 8.3 mmol), 2-메틸프로판-1,3-디올(1.18 ml, 8.3 mmol), PPh3(5.4 g, 20.7mmol)을 녹인 후 외부온도를 0 ℃로 조정 하여 DIAD(4 ml, 20.7mmol) 을 천천히 적가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결되면 물을 첨가한 후 EtOAc로 추출, 건조, (Na2SO4), 여과, 감악농축 하여 관 크로마토 그래피(MeOH/DCM 1%)로 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다(고체, 2.3 g, y=65%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17Hz, 1H), 4.37-3.86 (m, 5H), 3.59-3.41 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 1H), 2.75-2.53 (m, 1H), 1.32 (t,, J = 7.1Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.1Hz, 3H)
2-(4- 메틸 -1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드
Figure pat00295
메틸 2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트(2.3 g, 5.4mmol)를 THF(12 ml), MeOH(12 ml)에 녹인 후 LiOH(1.1 g, 27.0mmol)을 H2O 에 녹인 후 혼합물에 천천히 적가하여 실온에서 3시간 교반 하였다. 반응이 종결되면 농축하여 물 첨가 후 2N-HCl을 사용 pH 3으로 조정하였다. EtOAc로 추출, 건조, (Na2SO4), 여과, 감악농축 하여 표제의 화합물을 수득하였다(고체, 2.0 g, y=83%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17Hz, 1H), 4.16-3.88 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.57-2.11 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.1Hz, 3H)
4-(2-(4- 메틸 -1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2- yl ) 아세트아미도 ) 아다만탄 -1-카르복사마이드
Figure pat00296
4-아미노아다만탄-1-카르복사마이드 하이드로클로라이드(900 mg, 3.9 mmol) 을 DMSO(40 ml), i-prOH(50 ml)에 녹인 후 DIPEA(2.5 g, 19.5 mmol), 2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세틱 애시드 (1.8 g, 4.7mmol), EDC (894 mg, 4.7mmol), HOBT(632 mg, 4.7mmol)를 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응이 종결되면 물 첨가 후 EtOAc로 추출, 건조, (Na2SO4), 여과, 감악농축하여 관 크로마토 그래피(MeOH/DCM 5%)로 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다(고체, 980 mg, y=64%) E-form
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.35 (d, J = 17Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.73 (d, J = 17Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.17-1.54 (m, 13H); LC/MS MH+ 563
화합물 175
에틸 2-(4-메틸렌-1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트
Figure pat00297
에틸 2-((N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세테이트 (300 mg, 0.83 mmol), 2-메틸렌프로판-1,3-디올(73 mg, 0.83 mmol) 및 트리페닐포스파인(544 mg, 2.08 mmol)을 무수성 THF(30 mL)에 용해시킨 후 질소가스를 주입하면서 반응기 안의 공기를 제거한 다음 -20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DIAD(420 mg, 2.08 mmol)를 천천히 적가한 후 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하여 디클로로메탄:헥산:에틸 아세테이트(5:4:1)로 컬럼하여 원하는 화합물 305 mg(89%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.40 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 1.33-1.28 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz).
2-(4-메틸렌-1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드
Figure pat00298
에틸 2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)-아세테이트(305 mg, 0.74 mmol)을 THF(10 mL)와 MeOH (10 mL)에 용해시킨 후 물 (3 mL)에 녹아있는 LiOH 모노 수화물(monohydrate) (155 mg, 3.69 mmol)을 천천히 적가하고 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응 액에 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL)을 첨가한 후 1N HCl을 사용하여 pH3으로 조절 후 유기층을 추출하였다. MgSO4로 건조 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥산(10mL)를 사용하여 결정으로 떨어뜨려 원하는 화합물 253 mg(89%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 2H).
4-(2-(4-메틸렌-1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세트아미도 ) 아다만탄 -1-카 르복사마이 드 (E form )
Figure pat00299
아다만틸 아민 하이드로클로라이드(127 mg, 0.55 mmol)를 DMSO(700 mg)에 용해시킨 후 DIPEA(357 mg, 2.75 mmol), i-PrOH(10 mL), 2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(253 mg, 0.66 mmol), EDCI(211 mg, 1.10 mmol) 및 HOBt(169 mg, 1.10 mmol)를 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 50℃에서 감압농축하고 포화 NH4Cl 용액(20 mL)을 첨가하고 1시간 동안 방치시켜 결정화 한 후 여과하면서 물(20 mL)로 3회 씻어준 후 여과된 고체를 디클로로메탄:메탄올(97:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 122 mg (39%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.42 (s, 2H), 6.93 (d, 1H J = 8.0 Hz), 5.58 (s, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.17-1.58 (m, 13H).
화합물 176
에틸 2-(6,6- 디옥시도 -7-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-6- 티아 -5,7- 디아자스피로 [2.5]-옥탄-5-일)아세테이트
Figure pat00300
에틸 2-((N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세테이트(380 mg, 1.05 mmol), 사이클로프로판-1,1-디일디메탄올 (107 mg, 1.05 mmol) 및 트리페닐포스파인(689 mg, 2.63 mmol)을 무수성 THF(30 mL)에 용해시킨 후 질소가스를 주입하면서 반응기 안의 공기를 제거한 다음 -20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DIAD(532 mg, 2.63 mmol)를 천천히 적가한 후 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하여 디클로로메탄:헥산:에틸 아세테이트(5:4:1)로 컬럼하여 원하는 화합물 198 mg(44%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.39 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26-4.19 (q, 2H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.32-1.27 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz), 0.66-0.64 (m, 4H).
2-(6,6- 디옥시도 -7-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-6- 티아 -5,7- 디아자스피로[2.5]옥탄 -5-일) 아세틱 애시드
Figure pat00301
에틸 2-(6,6-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6-티아-5,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5-일l)-아세테이트(60 mg, 0.14 mmol)를 THF(5 mL)와 MeOH (5 mL)에 용해시킨 후 물(1 mL)에 녹아있는 LiOH 모노 수화물(25 mg, 0.58 mmol)를 천천히 적가하고 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL)를 첨가한 후 1N HCl을 사용하여 pH3으로 조절 후 유기 층을 추출하였다. MgSO4로 건조 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥산(10mL)를 사용하여 결정으로 떨어뜨려 원하는 화합물 50 mg (89%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.39 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.66-0.64 (m, 4H).
4-(2-(6,6- 디옥시도 -7-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-6- 티아 -5,7- 디아자스피로[2.5]옥탄 -5-일) 아세트아미도 ) 아다만탄 -1- 카르복사마이드 (E form )
Figure pat00302
아다만틸 아민 하이드로클로라이드(26 mg, 0.11 mmol)을 DMSO(700 mg)에 용해시킨 후 DIPEA(78 mg, 0.60 mmol), i-PrOH(10 mL), 2-(6,6-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6-티아-5,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5-일)아세틱 애시드(50 mg, 0.13 mmol), EDCI(46 mg, 0.22 mmol) 및 HOBt(37 mg, 0.22 mmol)을 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 50℃에서 감압농축하고 포화 NH4Cl 용액(20 mL)을 첨가한 뒤 1시간 방치시켜 결정화하고 여과하면서 물(20 mL)로 3회 씻어준 후 여과된 고체를디클로로메탄:메탄올(97:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 40 mg(63%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
화합물 177
에틸 2-(4,4-디메틸-1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아 -
디아지난 -2-일)아세테이트
Figure pat00303
에틸 2-(6,6-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6-티아-5,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-아세테이트(50 mg, 0.12 mmol)와 Pt(IV)O2(54 mg, 0.24 mmol)을 아세틱 애시드(10 mL)에 용해시킨 후 수소가스를 주입하면서 반응기 안의 공기를 제거한 다음 50 psi에서 14시간 흔들어 주었다. 반응 종결 후 반응액을 에틸 아세테이트로 씻어 주면서 셀라이트(celite) 필터를 하였다. 필터한 여액에 물(50 mL)를 첨가하고 1N NaOH를 사용하여 중화 시킨 후 유기 층을 추출하였다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 헥산:에틸 아세테이트(8:2)로 컬럼하여 원하는 화합물 46 mg(77%)을 살색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.38 (s, 2H), 4.26-4.19 (q, 2H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 4.17 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.32-1.27 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.22 (s, 6H).
2-(4,4-디메틸-1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드
에틸 2-(4,4-디메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)-아세테이트(140 mg, 0.33 mmol)를 THF(10 mL)와 MeOH (10 mL)에 용해시킨 후 물(2 mL)에 녹아있는 LiOH 모노 수화물(25 mg, 0.58 mmol)를 천천히 적가 하고 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL)을 첨가한 후 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조절 후 유기층을 추출하였다. MgSO4로 건조 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥산(10mL)을 사용하여 결정으로 떨어뜨려 원하는 화합물 125 mg(95%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.38 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
4-(2-(4,4-디메틸-1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세트아미도 ) 아다만탄 -1-카르복사마이드(E form )
Figure pat00304
아다만틸 아민 하이드로클로라이드(60 mg, 0.26 mmol)를 DMSO(800 mg)에 용해시킨 후 DIPEA(169 mg, 1.30 mmol), i-PrOH(10 mL), 2-(4,4-디메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(123 mg, 0.31 mmol), EDCI(100 mg, 0.52 mmol) 그리고 HOBt(80 mg, 0.52 mmol)를 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반했다. 50℃에서 감압농축하고 포화 NH4Cl 용액(20 mL)을 첨가하고 1시간 동안 방치시켜 결정화한 후 여과하면서 물(20 mL)로 3회 씻어준 후 여과된 고체를 디클로로메탄:메탄올(97:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 67 mg(37%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.40 (s, 2H), 7.01-6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.55 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.09-1.25 (m, 13H), 1.24 (s, 6H).
화합물 183
에틸 2-(6-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,1- 디옥시도 -1,2,6- 티아디아지난 -2- yl )아세테이트 합성의 제 1 경로
에틸 2-(( 클로로설포닐 )아미노)아세테이트
Figure pat00305
글리신 에틸에스터 하이드로클로라이드(5.00 g, 35.8 mmol)를 CH3CN (200 mL)에 용해시킨 후 설퍼릴 클로라이드(29.00 g, 214.8 mmol)를 첨가하고 12시간 환류 시킨 후 혼합물을 감압 농축하였다. 농축 후 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가하고 다시 감압 농축하였다(2 X). 이 혼합물을 진공 하에서 건조했다(더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다).
에틸 2-(( N -(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 설파모일 )아미노)아세테이트
Figure pat00306
에틸 2-((클로로설포닐)아미노)아세테이트(3.60g, 17.9mmol)를 CH2Cl2(100mL)에 용해시킨 후 -20℃로 냉각시켰다. 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(2.50g, 10.7mmol)과 피리딘(2.53 g, 32.1 mmol)을 CH2Cl2(70 mL)에 용해시킨 후 에틸 2-((클로로설포닐)아미노)아세테이트가 녹아있는 혼합물에 천천히 적가하였다. 적가 후 실온에서 12시간 교반 시켰다. 반응 종결 후 반응액에 물(100 mL)를 첨가하여 유기층을 추출했다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 헥산:에틸 아세테이트(7:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 2.11 g(16%)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41(s, 1H), 6.58(s, 1H, NH), 5.22(brs, 1H, NH), 4.31-4.24(q, J=7.14, 7.17, 7.11Hz, 2H), 4.08-4.06(d, J=7.14Hz, 2H, -OCH 2CH3), 1.34-1.29(t, 3H, J = 7.11, 7.17Hz, -OCH2CH 3).
에틸 2-(6-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,1- 디옥시도 -1,2,6- 티아디아지난 -2- yl )아세테이트
Figure pat00307
에틸 2-((N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)아미노)아세테이트(300 mg, 0.76 mmol), 2-메틸프로판-1,3-디올(75 mg, 0.76 mmol) 및 트리페닐포스파인(498 mg, 1.90 mmol)을 무수성 THF(30 mL)에 용해시킨 후 질소가스를 주입하면서 반응기 안의 공기를 제거한 다음 -20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DIAD(384 mg, 1.90 mmol)를 천천히 적가한 후 실온에서 5시간 교반 시켰다. 반응종결 후 반응액을 감압 농축하여 디클로로메탄:헥산:에틸 아세테이트(5:4:1)로 컬럼하여 원하는 화합물 225 mg (66%)을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
에틸 2-(6-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,1- 디옥시도 - 1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트 합성의 제 2 경로
메틸 클로로설포닐카바메이트
Figure pat00308

클로로설포닐 이소시아네이트 (32.52 g, 0.23 mol)를 CH2Cl2 (60mL)에 용해시키고 O oC 조건에서MeOH (8.10 g, 0.25 mol)을 CH2Cl2 (60 mL)에 희석하여 천천히 적가 했다. O oC를 유지하면서 15분 교반 시킨 후 반응 액을 감압 농축했다. Vacuo.으로 건조하여 원하는 화합물 (39.90 g, 100%)을 흰색 고체로 수득하였다. 이 화합물을 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
메틸 N -(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 설파모일카바메이트
Figure pat00309
메틸 클로로설포닐카바메이트(27.90 g, 0.16 mol)를 CH2Cl2(100 mL)에 용해시킨 후 -20℃로 냉각 시킨다. 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(2.50 g, 10.7 mmol)과 트리에틸아민(2.53 g, 32.1 mmol)을 CH2Cl2(70 mL)에 용해시킨 후 에틸 2-((클로로설포닐)아미노)아세테이트가 녹아있는 혼합물에 천천히 적가했다. 적가 후 실온에서 12시간 교반 시켰다. 반응 액에 물(100 mL)을 첨가하고 유기층을 추출했다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 헥산:에틸 아세테이트(7:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 2.11g (6%)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.57 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
메틸 6-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,2,6- 티아 - 디아지난 -2-카르복실레이트 1,1- 디옥사이드
Figure pat00310
메틸 N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일카바메이트 (6.00 g, 16.34 mmol), 2-메틸프로판-1,3-디올(2.21 g, 24.51 mmol) 및 트리페닐포스파인(10.71 g, 40.85 mmol)을 무수성 THF(100 mL)에 용해시킨 후 질소가스를 주입하면서 반응기 안의 공기를 제거한 다음 -20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DIAD(8.2 g, 40.8 mmol)를 천천히 적가한 후 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응종결 후 반응 액을 감압 농축하여 디클로로메탄:헥산:에틸 아세테이트(5:4:1)로 컬럼하여 원하는 화합물 3.9 g(70%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ7.66 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
2-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,2,6- 티아디아지난 1,1- 디옥사이드
Figure pat00311
메틸 6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(3.58 g, 8.50 mmol)을 MeOH(60 mL)에 용해시킨 후 1N NaOH(85 ml, 85 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 12시간 교반시켰다. 감압 농축 후 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL)을 첨가한 후 유기층을 추출하였다. MgSO4로 건조 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥산(70 mL)를 사용하여 결정으로 떨어뜨려 원하는 화합물 2.96 g(96%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.65 (s, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
에틸 2-(6-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,1- 디옥시도 - 1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트
Figure pat00312
2-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,6-티아디아지난 1,1-디옥사이드(2.96 g, 8.15 mmol)와 에틸 브로모아세테이트(2.04 g, 12.23 mmol)를 THF(100 mL)에 용해시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일(0.98 g, 24.45 mmol)에 용해된 60% NaH를 혼합물에 천천히 적가하고 0℃에서 1시간 교반시켰다. 반응 종결 후 반응액에 물(30 mL)을 천천히 첨가하여 남아있는 NaH를 퀀칭하였고 유기층을 감압 농축했다. 잔여물에 에틸 아세테이트(150 mL)와 H2O(100 mL)를 첨가한 후 유기층을 추출하였다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하고 헥산:에틸 아세테이트(7:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 2.92 g(80%)을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.94(d, 3H, J = 6.7 Hz).
2-(6-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,1- 디옥시도 -1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드
Figure pat00313
에틸 2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세테이트(220 mg, 0.45 mmol)을 THF(10 mL)와 MeOH (10 mL)에 용해시킨 후 물(3 mL)에 녹아있는 LiOH 모노 수화물 (94 mg, 0.45 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 5시간 교반시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(30 mL)을 첨가한 후 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조절 후 유기층을 추출하였다. MgSO4로 건조 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥산(10mL)를 사용하여 결정으로 떨어뜨려 원하는 화합물 163 mg(86%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.12-3.91 (m, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
4-(2-((S)-6-(2,6- 디클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4- 메틸 -1,1- 디옥시도 -1,2,6- 티아디아지난 -2- yl ) 아세트아미도 ) 아다만탄 -1- 카르복사마이드 (E form )
Figure pat00314
아다만틸 아민 하이드로클로라이드(74 mg, 0.32 mmol)을 DMSO(800 mg)에 용해시킨 후 DIPEA(208 mg, 1.60 mmol), i-PrOH(25 mL), 2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(160 mg, 0.38 mmol), EDCI(123 mg, 0.64 mmol) 및 HOBt 모노 수화물(124 mg, 0.64 mmol)을 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반했다. 50℃에서 감압농축하고 포화 NH4Cl 용액(20 mL)을 첨가하고 1시간 동안 방치시켜 결정화한 후 여과하면서 물(20 mL)로 3회 씻어주었다. 여과된 고체를 디클로로메탄:메탄올(97:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 113mg (49%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.58 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.14-1.58 (m, 13H), 0.97 (d, 3H, J = 6.0 Hz). LC/MS MH+ 597
화합물 195
Figure pat00315
2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(2.49 g, 5.94 mmol)을 CH2Cl2(30 mL)에 용해시킨 후 DIPEA(2.30 g, 17.82 mmol), (S)-(+)-2-페닐글리시놀(0.97 g, 7.08 mmol), EDCI(1.70 g, 8.85 mmol) 및 HOBt(1.20 g, 8.85 mmol)를 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반했다. NH4Cl 용액(40 mL)을 첨가하고 유기 층을 추출하였다. MgSO4를 사용하여 건조한 후 감압 농축하였고, 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트(1:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 1.12 g (35%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 5H), 5.12 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
Figure pat00316
2-((S)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아세트아마이드(600 mg, 1.11 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL)와 H2O(30 mL)에 용해시킨 후 1M H2SO4 (25 mL)를 첨가하고 90℃에서 4일간 교반시켰다. 포화된 NaHCO3 수용액으로 pH 3으로 조절하였고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 추출한 유기층을 다시 H2O(100mL x 1), 브라인(100mL x 1)으로 씻어준 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 이를 진공하에서 건조하여 원하는 화합물 360 mg(77%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 0.956(d, 3H, J = 6.7 Hz).
Figure pat00317
아다만틸 아민 하이드로클로라이드(196 mg, 0.85 mmol)을 DMSO(600 mg)에 용해시킨 후 DIPEA(552 mg, 4.25 mmol), i-PrOH(30 mL), (S)-2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(360 mg, 0.85 mmol), EDCI(328 mg, 1.71 mmol) 및 HOBt(231 mg, 1.71 mmol)를 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 50℃에서 감압 농축하고 포화 NH4Cl 용액(30 mL)을 첨가하고 1시간 방치시켜 결정화한 후 여과하면서 물(25 mL)로 3회 씻어준 후 여과된 고체를 디클로로메탄:메탄올(97:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 182 mg(36%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 7.9Hz), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.13-3.90 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.18-1.57 (m, 13H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz). LC/MS MH+ 597
화합물 196
Figure pat00318
2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(2.49 g, 5.94 mmol)를 CH2Cl2(30 mL)에 용해시킨 후 DIPEA(2.30 g, 17.82 mmol), (S)-(+)-2-페닐글리시놀 (0.97 g, 7.08 mmol), EDCI(1.70 g, 8.85 mmol) 및 HOBt(1.20 g, 8.85 mmol)을 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반했다. NH4Cl 용액(40 mL)을 첨가하고 유기 층을 추출하였다. MgSO4를 사용하여 건조 한 후 감압 농축하였고, 잔여물을 헥산:에틸 아세테이트(1:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 0.94 g (29%)을 각각 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 5.12 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
Figure pat00319
2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일l)-N-((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아세트아마이드(940 mg, 1.74 mmol)을 1,4-디옥산(45 mL)과 H2O(45 mL)에 용해시킨 후 1M H2SO4(35 mL)를 첨가하고 90℃에서 4일간 교반시켰다. 포화된 NaHCO3 수용액으로 pH 3으로 조절하였고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 추출한 유기 층을 다시 H2O(100mL x 1), 브라인(100mL x 1)으로 씻어준 후 MgSO4로 건조하고 감압 농축 하였다. 이를 진공 하에서 건조하여 원하는 화합물 360 mg(77%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
Figure pat00320
아다만틸 아민 하이드로클로라이드(288 mg, 1.25 mmol)을 DMSO(900 mg)에 용해시킨 후 DIPEA(821 mg, 6.25 mol), i-PrOH(45 mL), (R)-2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-yl)아세틱 애시드(527 mg, 1.25 mmol), EDCI(479 mg, 2.50 mmol) 및 HOBt(338 mg, 2.50 mmol)를 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 50℃에서 감압농축하고 포화 NH4Cl 용액(25 mL)을 첨가하고 1시간 동안 방치시켜 결정화한 후 여과하면서 물(20 mL)로 3회 씻어준 후 여과된 고체를 디클로로메탄:메탄올(97:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 384 mg(51%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.18-1.56 (m, 13H), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz). LC/MS MH+ 597
화합물 172
에틸 2-(( 클로로설포닐 )아미노)아세테이트
Figure pat00321
글라이신에틸에스터하이드로클로라이드(5.00 g, 35.8 mmol)를 CH3CN (200 mL)에 용해시킨 후 설퍼릴 클로라이드(29.00 g, 214.8 mmol)를 첨가하고 12시간 환류 시킨 후 혼합물을 감압 농축했다. 농축 후 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고 다시 감압 농축했다(X 2). 이 혼합물을 진공 하에서 건조했다(더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다).
에틸 2-((N-(2,4,6- 트리클로로페닐 ) 설파모일 )아미노)아세테이트
Figure pat00322
에틸 2-((클로로설포닐)아미노)아세테이트(18.50g, 91.75mmol)를CH2Cl2(200mL)에 용해시킨 후 -20℃로 냉각시켰다. 2,4,6-트리클로로아닐린(7.21g, 36.7mmol)과 트리에틸아민(18.57 g, 183.50 mmol)을 디클로로메탄(120 mL)에 용해시킨 후 에틸 2-((클로로설포닐)아미노)아세테이트가 녹아있는 혼합물에 천천히 적가했다. 적가 후 실온에서 12시간 교반시켰다. 반응 종결 후 반응액에 물(200 mL)를 첨가하여 유기층을 추출했다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 헥산:에틸 아세테이트(7:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 2.12 g (16%)을 노란색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.41 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.22 (brs, 1H), 4.31-4.24 (q, J = 7.14, 7.17, 7.11 Hz, 2H), 4.08-4.06 (d, 2H, J = 5.5 Hz ), 1.34-1.29 (t, 3H, J = 7.1, 7.2 Hz).
에틸 2-(4- 하이드로xy -1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트
Figure pat00323
에틸 2-((N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세테이트 (1.00 g, 2.88 mmol)와 에피브로모하이드린(0.79 g, 5.75 mmol)을 무수성 아세토니트릴(50 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 K2CO3(1.19 g, 8.63 mmol)를 적가 한 후 85 ℃에서 12시간 환류시켰다. 반응 종결 후 반응액에 에틸 아세테이트(200 mL)와 포화된 소금물(200mL)을 첨가하여 유기층을 추출했다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 원하는 화합물 0.42 g(36%)을 살색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.80-7.77 (m, 2H), 5.40 (brs, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.83-3.57 (m, 4H), 1.20-1.16 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz).
에틸 2-(1,1- 디옥시도 -4-옥소-6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)-아세테이트
Figure pat00324
에틸 2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)-아세테이트(400 mg, 0.96 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후 Dess-Martin 페리오디난(1.30 g, 3.07 mmol)을 첨가한 후 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응종결 후 에틸 아세테이트(50 mL)로 반응물을 희석한 후 생성된 흰색 고체를 에틸 아세테이트(50 mL)로 씻어주면서 셀라이트를 통과시켰다. 여액을 감압 농축하고 헥산 : 에틸 아세테이트(7 : 3)로 컬럼하여 원하는 화합물 344 mg(86%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.83 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.18-4.10 (q, 2H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 1.22-1.17 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz).
에틸 2-(4,4- 디플루오로 -1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일)아세테이트
Figure pat00325
에틸 2-(1,1-디옥시도-4-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)-아세테이트 (50 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후 DAST(97 mg, 0.60 mmol)를 첨가한 후 실온에서 12시간 교반시켰다. 반응종결 후 포화된 NaHCO3로 천천히 퀀칭 시키고 디클로로메탄(20 mL)로 반응물을 희석한 반응액에 물(30 mL)를 첨가하여 유기 층을 추출했다. MgSO4로 건조한 후 감압 농축하여 헥산:에틸 아세테이트(7:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 40 mg(75%)을 노란색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.43 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.28-4.21 (q, 2H, J = 7.1, 7.1, 7.2 Hz), 4.17-4.03 (m, 4H), 1.32-1.25 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz).
2-(4,4- 디플루오로 -1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세틱 애시드
Figure pat00326
에틸2-(4,4-디플루오로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6- 티아디아지난-2-일)-아세테이트(40 mg, 0.10 mmol)을 THF(10 mL)와 MeOH(10 mL)에 용해시킨 후 물(3 mL)에 녹아있는 LiOH 모노 수화물 (21 mg, 0.50 mmol)를 천천히 적가 하고 실온에서 5시간 교반시켰다. 반응 액에 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL)를 첨가한 후 1N HCl을 사용하여 pH 3으로조절 후 유기층을 추출했다. MgSO4로 건조 후 감압 농축하고 에틸 아세테이트(1 mL)와 헥산(10mL)를 사용하여 결정으로 떨어뜨려 원하는 화합물 33 mg (80%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14-4.03 (m, 4H).
4-(2-(4,4- 디플루오로 -1,1- 디옥시도 -6-(2,4,6- 트리클로로페닐 )-1,2,6- 티아디아지난 -2-일) 아세트아미도 ) 아다만탄 -1- 카르복사마이드 (E form )
Figure pat00327
아다만틸 아민 하이드로클로라이드(16 mg, 0.07 mmol)을 DMSO (500 mg)에 용해시킨 후 DIPEA(46 mg, 0.35 mmol), i-PrOH(5 mL), 2-(4,4-디플루오로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세틱 애시드(33mg, 0.08mmol), EDCI(27mg, 0.14mmol) 및 HOBt(21 mg, 0.14 mmol)를 순서대로 첨가하고 실온에서 12시간 교반했다. 50℃에서 감압농축하고 포화 NH4Cl 용액(10 mL)을 첨가하고 1시간 동안 방치시켜 결정화한 후 여과하면서 물(10 mL)로 3회 씻어준 후 여과된 고체를 디클로로메탄:메탄올(97:3)로 컬럼하여 원하는 화합물 18 mg(38%)을 흰색 고체로 얻어냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44 (s, 2H), 6.67 (d, 1H J = 8.0 Hz), 5.54 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.14-4.01 (m, 5H), 2.10-1.56 (m, 13H).
시험예 : 약리활성 검색 예
상기 제조예의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여 11β-HSD1의 억제 활성을 다음과 같이 시험하였다.
(1) 효소원
사람과 마우스의 11β-HSD1의 전장을 코드(cord)하는 cDNA를 포유류 세포 발현 벡터 pcDNA(Promega)에 짜 넣은 플라스미드를 리포펙타민 플러스(Lipofectamine plus) 시약(Invitrogen)을 이용하여 첨부된 방법에 따라 5시간동안 CHO 세포에 도입한 후 48시간동안 안정화시켰다. 이 세포들을 사흘에 한 번씩 이 주 동안 0.8 μg/ml 퓨로마이신(puromycin)(Sigma)을 처리하여 각각 사람과 마우스의 11β-HSD1이 과발현되어 안정화된 세포계를 얻었다. 과발현된 세포들을 증식시켜 동결하고 효소저해실험을 할 때마다 융해 한 후 안정화시킨 뒤 실험을 수행하였다.
(2) 효소 억제상수( inhibition constant )의 측정:
시험관내에서 사람 11β-HSD1 효소 활성을 억제하는 시험화합물의 능력을 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay; SAP)으로 평가 하였다.
사람과 마우스의 11β-HSD1가 과발현된 세포들을 2.5 X 104 세포수로 96웰 플레이트에 계대배양한 후 24시간동안 안정화시켰다. 160 nM의 코르티손(Sigma)과 농도별로 약물을 희석한 배지를 웰마다 100 ul 씩 넣어준 후 3시간동안 37℃ 세포배양기에서 배양하였다. 배양액의 10 μl를 따서 384웰 플레이드에 넣고, 생성된 코르티졸 양을 코르티졸 키트(Cisbio international)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다. 대조군은 160 nM의 콜티손과 0.1%의 DMSO만 넣었다. 배경값으로는 세포가 없이 컨트롤 그룹과 동일하게 160 nM의 콜티손과 0.1%의 DMSO만을 넣었다. % 저해도의 계산 방법은 아래와 같다.
1. 비 (ratio) = 665 nm에서 측정한 형광값/620 nm에서 측정한 형광값 X 104
2. 델타 에프(Delta F) 값 = (약물의 비 - 음(negative)의 비)/음(negative) 의 비 X 100
3. 표준화 값 = 약물의 델타 에프값 - 컨트롤의 델타 에프값
4. % 저해도 = 약물의 표준화 값/배경값의 표준화 값 X 100
상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 11β-HSD1 억제효능을 IC50 값으로 산출하여 하기 표 33에 나타내었다.
화합물 번호 (KR 코드) 11β-HSD-1 IC50(nM) 11β-HSD-2 IC50(nM)
화합물 3 (66772) 363 >100
화합물 5 (66839) 360 >100
화합물 14 (66853) 1660 >100
화합물 2 (66759) 12 >100
화합물 24 (66844) 3370 >100
화합물 60 (66995) 17 >100
화합물 59 (66994) 14 >100
화합물 69 (67016) 3 >100
화합물 44 (66970) 79 >100
화합물 89 (67184) 20 >100
화합물 88 (67183) 0.2 >100
화합물 124 (67329) 187 >100
화합물 122 (67298) 0.4 >100
화합물 123 (67300) 0.8 >100
화합물 128 (67342) 0.1 >100
화합물 156 (67500) 1.0 >100
화합물 175 (67599) 14 >100
화합물 176 (67600) 5 >100
화합물 177 (67601) 5 >100
화합물 183 (67607) 4.8 >100
화합물 195 (67662) >100
화합물 196 (67663) 1.3 >100
화합물 172 (67585) >100
표 33은 사람 11β-HSD-1 및 11β-HSD-2 효소 SPA 분석한 도표로서, 본 발명의 화합물은 11β-HSD-1에 대한 억제 활성을 보일 뿐만 아니라, 사람 11β-HSD-2에 대해 11β-HSD-1를 선택적으로 억제함을 보여 준다.
이와 같이, 본 발명의 아다만틸기를 갖는 사이클릭 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 11β-HSD1의 억제 활성을 갖고 있어 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 면역 관련 질환을 비롯한 11β-HSD1에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는, 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure pat00328

    상기 화학식에서, R1은 H; C1-C6 알킬; 시아노 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬 또는 OCX3(X는 할로겐)로 치환된 벤질; 페닐에틸; C1-C6 알콕시카보닐; 페닐아세틸; 나프틸; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CX3(X는 할로겐), OCX3(X는 할로겐), 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 5각-10각 고리의 아릴이고; R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; 또는 C2-C6 알케닐이거나; R2 및 R3가 고리를 이루는 구조로서, 상기 고리구조는
    Figure pat00329
    ,
    Figure pat00330
    ,
    Figure pat00331
    ,
    Figure pat00332
    ,
    Figure pat00333
    ,
    Figure pat00334
    ,
    Figure pat00335
    ,
    Figure pat00336
    ,
    Figure pat00337
    ,
    Figure pat00338
    ,
    Figure pat00339
    ,
    Figure pat00340
    ,
    Figure pat00341
    ,
    Figure pat00342
    ,
    Figure pat00343
    ,
    Figure pat00344
    ,
    Figure pat00345
    ,
    Figure pat00346
    ,
    Figure pat00347
    또는
    Figure pat00348
    이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬이고; R6는 H; OH; COOR7; 또는 CONR7R7이고; R7 는 H; 또는 C1-C6 알킬이고; n은 1-3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐 또는 나프탈렌기이고; n은 1인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는
    (1) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (2) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (3) tert-부틸 6-(2-(아다만탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트-1,1-디옥사이드;
    (4) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드;
    (5) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-벤질-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (6) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (7) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (8) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (9) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메틸벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (10) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (11) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (12) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (13) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (14) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (15) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-펜에틸-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (16) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (17) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (18) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (19) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (20) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (21) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (22) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (23) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (24) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (25) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
    (26) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (27) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아마이드;
    (28) 메틸-4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트;
    (29) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실릭 애시드;
    (30) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1, 2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (31) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (32) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (33) 메틸-4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트;
    (34) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (35) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-사이클로hex일-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (36) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복실릭 애시드;
    (37) 2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (38) 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (39) 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (40) 2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (41) 2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (42) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (43) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (44) 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (45) 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (46) 2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N- (5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (47) 2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (48) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (49) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (50) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (51) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(prop-2-yn-1-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (52) 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (53) 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (54) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
    (55) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
    (56) 4-(2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (57) N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
    (58) 2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
    (59) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (60) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
    (61) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
    (62) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (63) 4-(2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (64) 4-(2-(5-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (65) 4-(2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (66) 4-(2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (67) N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
    (68) N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
    (69) 4-(2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (70) 4-(2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (71) 4-(2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (72) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (73) 4-(2-(6-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (74) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (75) 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (76) 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (77) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(o-톨일)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (78) 4-(2-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (79) 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (80) 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (81) 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (82) 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (83) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (84) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (85) 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (86) 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (87) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (88) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (89) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (90) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (91) 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (92) 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (93) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (94) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (95) 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (96) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (97) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (98) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (99) 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (100) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (101) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (102) 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (103) 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (104) 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (105) 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (106) 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (107) 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (108) 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (109) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (110) 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (111) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (112) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (113) 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (114) 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (115) 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (116) 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (117) 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (118) 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (119) 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (120) 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (121) 4-(2-(6-(2,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (122) 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,7-티아디아제판-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (123) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (124) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (125) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (126) 4-(2-(에틸(N-에틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (127) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,5-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (128) 4-(2-(3-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (129) 4-(2-((N-(2-플루오로페닐)-N-메틸설파모일)(메틸)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (130) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)설파모일) 아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (131) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(o-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (132) 4-(2-(6-(2-에틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (133) 4-(2-(6-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (134) 4-(2-(6-(4-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (135) 4-(2-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (136) 4-(2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (137) 4-(2-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (138) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (139) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(3,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (140) 4-(2-(6-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (141) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)oxy)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (142) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (143) 4-(2-(6-메시틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
    (144) 4-(2-(6-(2,5-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (145) 4-(2-(6-(2,4-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (146) 4-(2-(6-([1,1'-Bi페닐]-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (147) 4-(2-(6-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (148) 4-(2-(6-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (149) 4-(2-(6-(2-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (150) 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (151) 4-(2-(6-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (152) 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (153) 4-(2-(6-(2,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (154) 4-(2-(6-(2-아세트아미도페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (155) 4-(2-(6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (156) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (157) 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (158) 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (159) 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (160) 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (161) 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (162) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (163) 4-(2-(1,1,4,4-테트라옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (164) 4-(2-(4-클로로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (165) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (166) 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (167) 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (168) 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (169) 4-(2-(4-메톡시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (170) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (171) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (172) 4-(2-(4,4-디플루오로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (173) 4-(2-(4-하이드록시-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (174) 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (175) 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (176) 4-(2-(6,6-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6-티아-5,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (177) 4-(2-(4,4-디메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (178) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (179) 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (180) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (181) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (182) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (183) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (184) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (185) 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (186) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (187) 4-(2-(6-(4-클로로-2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (188) 4-(2-(6-(2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (189) 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (190) 4-(3-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (191) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (192) 4-(2-(6-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (193) 4-(2-(6-(4-클로로-2-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (194) 4-(2-(2,2-디옥시도벤조[c][1,2,5]티아디아졸-1(3H)-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
    (195) 4-(2-((S)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (196) 4-(2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (197) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (198) 4-(2-(6-(4-아세트아미도-2-클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (199) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (200) 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6,7-디하이드로-1,2,7-티아디아제핀-2(3H)-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (201) 4-(2-(알릴(N-알릴-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (202) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (203) 4-(2-((S)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (204) 4-(2-((R)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (205) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (206) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (207) 4-(2-(4-메틸-6-(5-니트로피리딘-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (208) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (209) 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (210) 4-(2-(6-(3,5-디클로로-[1,1'-bi페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (211) 4-(2-(6-(3,5-디클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-bi페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (212) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(퓨란-2-일)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (213) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (214) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
    (215) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 및
    (216) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도 -1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 유도체인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는 4-(2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드(E); 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,7-티아디아제판-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-((S)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 및 4-(2-((R)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 유도체인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 4-(2-((S)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 및 4-(2-((R)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 유도체인 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염 또는 락트산염이 부가된 것을 특징으로 하는 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1)의 저해제.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 11β-HSD1과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 11β-HSD1과 관련된 질환은 당뇨병, 비만, 이상지방혈증, 고혈압, 인지기능장애, 관절염, 골다공증, 녹내장 및 면역저하로 인한 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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