KR20220058826A - 시신경 보호 대상인 환자에게 점안제로 투여하기 위한 약학 조성물 - Google Patents

시신경 보호 대상인 환자에게 점안제로 투여하기 위한 약학 조성물 Download PDF

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전상원
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이진수
조현용
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주식회사 피노바이오
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 난용성 약물을 약리 활성 성분으로 하는 점안 치료제에 관한 것이다. 구체적으로, pH 10 이상의 수용액에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체에 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체를 함유하는 점안액 제형을 시신경 보호 대상인 환자에게 투여한다.

Description

시신경 보호 대상인 환자에게 점안제로 투여하기 위한 약학 조성물 {Pharmaceutical composition for administration as eye drops to a patient subject to optic nerve protection}
본 발명은 화학식 1의 난용성 약물을 약리 활성 성분으로 하는 점안 치료제에 관한 것이다. 구체적으로, pH 10 이상의 수용액에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체에 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체를 함유하는 점안액 제형을 시신경 보호 대상인 환자에게 투여한다.
눈은 세 종류의 막으로 둘러 싸여 있는데, 가장 바깥쪽을 공막, 가장 안쪽의 신경이 분포하는 막을 망막, 중간막을 포도막(uvea)이라고 한다. 포도막은 혈관이 많고 부드러운 얇은 막으로서, 빛의 양을 조절하는 홍채, 수정체를 받쳐주는 모양체, 그리고 눈 바깥의 광선을 차단하는 맥락막으로 이루어져 있다.
우리 눈은 방수(aqueous humor)의 순환을 통해 안압(intraocular pressure; IOP)을 유지한다. 방수는 안구내 일정한 압력과 영양을 유지해주는 액체다. 노화, 스트레스, 유전적 요인 등으로 방수량 조절에 실패하면 안압이 상승해 안구가 팽창하고 망막 시신경을 압박해 허혈성 손상을 일으키게 된다.
녹내장 (glaucoma)은 시신경이 손상되어 시야 장애가 나타나는 일종의 허혈성 시신경 병증이다. 안압의 상승이 주된 원인이지만 안압이 정상이어도 시신경이 손상되어 녹내장이 유발될 수 있다. 시신경은 눈으로 받아들인 빛을 뇌로 전달하는 역할을 하는데 안압이 높아지면 시신경을 눌러 손상이 되고, 시야가 좁아진다. 한번 손상된 시신경은 다시 회복할 수 없어 방치할 경우 실명에 이를 수 있다. 전 세계적으로 성인 유병률은 0.5 내지 4 %이며, 전 세계 실명환자의 약 15%를 차지한다.
눈의 앞부분인 각막과 수정체 사이는 투명한 액체인 방수로 채워져 있다. 방수는 눈의 섬모체에서 만들어진다. 대부분 홍채 가장자리의 슐렘구멍(홍채와 각막 사이에 있는 안구방수가 정맥으로 나가는 길)을 통해 빠져나가고, 일부는 포도막, 공막을 통해 빠져나가게 된다. 이로써 안압을 유지하고 각막과 수정체에 영양분을 전달하는 역할을 한다.
방수에 의해 15 내지 20 mmHg로 일정한 안압이 유지되고 있다. 그러나, 다양한 원인에 의해 방수 생성 증가, 또는 섬유주대 (trabecular meshwork)와 쉴렘관 (canal of Schlemm)을 통한 방수 유출이 감소되는 경우 안압이 증가되어 기계적으로 시신경을 압박하여 손상을 유발할 수 있다.
통상 녹내장 치료제는 방수의 생성을 억제하거나 방수의 배출을 증가시켜 안압을 낮추어 시신경의 손상을 막아 녹내장의 악화를 막는 약물이다. 주로 점안제가 사용되며, 눈에 국소적으로 투여하지만 일부 소량이 전신으로 흡수될 수 있다. 일부 경구약과 주사제가 있지만 전신적인 부작용의 위험성이 있으므로 제한적으로 사용된다. 녹내장은 증상이 없어도 악화될 가능성이 있으므로 증상이 없더라도 약물을 꾸준히 투여해야 한다. 방수의 생성을 억제하는 약물에는 탄산탈수효소 억제제, 베타차단제가 있다. 방수의 배출을 증가시키는 약물에는 알파-2 효능제, 부교감신경 효능제, 프로스타글란딘 제제가 있다. 알파-2 효능제는 방수생성억제와 방수유출촉진 작용을 모두 가지고 있다.
탄산탈수효소 억제제는 안구의 모양체돌기(ciliary processes)로부터 탄산탈수효소(carbonic anhydrase)를 억제하여 방수의 성분인 중탄산염(HCO3-) 생성을 감소시킴으로써 방수 생성을 감소시켜, 안압을 저하시킨다. 탄산탈수효소 억제제는 전해질의 수치를 변화시키고 몸을 산성으로 변화시키는 부작용이 있다.
교감신경의 β(베타)-수용체는 눈에서 방수의 생성을 담당하는 섬모체 혈관에 분포하여 교감신경이 흥분하면 섬모체 혈관이 확장되어 혈류가 증가하고 방수의 생성이 증가된다. 베타차단제는 방수의 생성을 억제하여 안압을 감소시킨다. 베타차단제로는 티몰롤 성분이 오랫동안 사용되어 왔다. 베탁소롤은 폐에 대한 부작용이 감소된 약물이므로 폐질환을 가진 환자에게 티몰롤 대신 사용되기도 한다. 또한 안압이 정상인 녹내장에서도 시신경을 보호하는 효과가 있다. 국소 점안제도 소량이 전신으로 흡수되어 전신 부작용이 나타날 수 있다.
알파-2 효능제는, 눈의 교감신경의 α(알파)-2 수용체에 작용하여 방수가 만들어지는 것을 억제하며, 포도막, 공막으로 배출을 증가시켜 안압을 감소시킨다. 브리모니딘은 시신경을 보호하는 효과가 있다. 초기에는 안압을 급격히 낮추나 시간에 따라 안압강하 효과가 저하될 수 있다.
부교감신경이 흥분하게 되면 동공의 크기를 조절하는 모양체근을 수축시켜 동공이 축소되면서 방수 배출이 증가된다. 부교감신경 효능제는 축동(동공 축소) 효과를 통해 녹내장의 진단 및 치료에 사용된다. 카바콜은 주사제로 사용된다. 홍채에 염증이 있거나 각막이 훼손된 환자는 사용하지 않는다. 기관지 천식, 심부전, 갑상선 기능항진, 장폐색, 요로폐색, 소화성 궤양, 파킨슨병이 있는 환자는 증상이 악화될 수 있다.
프로스타글란딘 제제는 눈의 섬모체에서 프로스타글란딘 수용체에 결합하여 섬모체근을 이완시켜 포도막, 공막으로 방수 배출을 증가시킴으로써 안압을 감소시킨다. 다른 약제에 비해 부작용이 적고 하루 한 번만 점안하면 된다.
삼투압이뇨제는 삼투압 작용으로 유리체 내의 수분을 혈관 쪽으로 이동시켜 유리체의 용적을 감소시킴으로써 안압을 하강시킨다.
녹내장에 가장 중요한 위험인자는 안압의 상승이지만 안압이 정상범위인 정상안압녹내장의 경우는 혈류 장애가 녹내장의 발병에 중요한 역할을 할 것으로 알려졌다. 시신경으로의 혈액공급에 영향을 줄 것으로 예상되는 전신질환으로 당뇨병, 고혈압, 저혈압을 들 수 있다. 저혈압은 눈으로의 관류압을 저하시켜 시신경으로의 혈류를 감소시킬 수 있으며 특히 안압이 상승하는 한밤중 혹은 새벽에는 더욱 치명적일 수 있다.
최근 시신경세포인 망막신경절세포에 대한 직접적인 치료로 신경보호치료에 대한 많은 연구들이 진행되고 있다. 신경보호치료에 대한 관심과 이에 대한 연구는 녹내장의 발생기전에 관계없이 신경세포가 사멸하는 최종 공통경로가 세포 자멸사(apoptosis)라는 점이 밝혀지면서 더욱 활발해졌다.
근래에 11β-HSD1 (11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1)의 활성이 섬유주대의 손상 및 상승된 안압과의 관련성이 보고되었다. 비특이적 11β-HSD1 저해제 카르베녹솔론 (carbenoxolone)을 투여하면 일반 환자의 20% 수준까지 안구 내 압력이 감소하는 것으로 나타났다. 다른 녹내장치료제들에 비해 우수한 안압상승 억제 효과와 시신경 보호효과를 갖은 약물로 알려져 있다.
대부분의 녹내장치료제는 치료학적 효과를 얻기 위해 투여방법을 점안제형으로 개발하여 치료하고 있다. 가장 흔히 사용되는 녹내장 치료 성분인 도로졸라미드나 라타노프로스트를 함유한 제품들은 점안제 형태로 개발되어 치료부위에 직접 적용할 수 있는 제형으로 개발되어 있다.
한편, 난용성 화합물은 점안액으로 제조하기 위해서 미립자로 분산하여 현탁 상태의 점안액으로 제조하여 사용하는 경우가 많다. 현탁 점안액의 경우, 무균제제화 하기 위해서는 주성분을 무균화된 물질을 사용하여야 하고, 현탁 상태로 점안하였을 때, 안구표면에 백탁화된 상태로 존재하여 시야를 방해하거나 사용상의 거부감을 주는 경우가 많아 현탁상태 점안액은 환자사용 등에 한계를 보여준다. 이러한 문제점을 극복하기 위해 오일에 용해된 상태의 유화 점안액으로 만드는 경우가 있다.
대표적인 예로 난용성 화합물인 사이크로스포린을 오일상에 가용화한 오일상의 점안액을 들 수 있다. 오일상의 점안액은 점안 시에 안구에서 불투명한 형상을 형성하여 현탁제에 비해서는 개선되었지만, 여전히 시야에 대한 방해 및 투여의 불편함을 준다는 단점을 갖고 있다.
이러한 문제점을 극복하기 위해 난용성 화합물을 나노에멀젼 형태의 용액 점안제형을 만들어 점안 시에 투명성을 높인 제형을 만들었다. 이들 제형은 투명성은 개선되었으나 10%이상의 계면활성제를 첨가하여 나노에멀젼을 제조하기 때문에 안점막에 자극감을 주어 점안시에 매우 불편함을 호소하는 경우가 많아 점안제 사용을 기피하여 치료효율을 떨어뜨리는 한계를 보여준다.
따라서, 점안제 투여 시 시야 흐림, 자극감 등을 최소화하고 안정한 용액 형태를 유지하는 녹내장 치료용 약학조성물의 개발에 대한 필요성이 요구되고 있다.
한편, 현재 직접적인 시신경보호 기능을 가진 안과 치료제가 부재하여, 허혈성 시신경병증 치료에 대해 안압을 저하시켜 안구 부하를 감소시키는 간접적인 치료 방법이 거의 유일한 약물치료 방식으로 사용되는 실정이다. 하지만 녹내장의 지속적인 약물 치료 및 관리를 위해서 직접적인 시신경보호 효과를 통해 시신경손상을 억제할 수 있는 치료제가 절실히 필요하다.
이에 본 발명자들은 11β-HSD1의 효소 활성을 저해하는 화학식 1의 난용성 약물에 대해 다양한 가용화 기술 연구를 수행한 결과, 투명한 용액상태의 가용화한 점안제형으로 제공할 수 있게 되었다. 특히, 사이클로덱스트린 및 그 유도체와 특정 비율로 사용하였을 때, 화학식 1의 난용성 약물이 치료학적 농도에서 완전히 용해되어 투명한 용액상태를 유지하고, 일정 기간 동안 물리적 및 화학적 안정성이 유지되어, 녹내장 치료용 약학 조성물로 적용될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 투명한 점안 제형으로 제조하는 방법으로 염기성 pH에서 사이클로덱스트린이나 그 유도체를 먼저 용해 후 화학식 1의 난용성 약물을 넣고 교반하였을 때에 투명한 용액을 보다 손쉽게 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
본 발명의 제1양태는 pH 10 이상의 수용액에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체에 하기 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체를 함유하는 점안액 제형을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
이때, 포접복합체를 통해 충분한 농도의 화학식 1의 난용성 약물이 안구 조직 내로 전달될 수 있다. 또한, 포접복합체를 통해 허혈성 손상에 의한 세포사멸을 막을 수 있는 정도로 충분한 양의 화학식 1의 난용성 약물이 안구조직에 도달될 수 있다.
본 발명의 제2양태는 pH 10 이상의 수용액에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 하기 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3양태는 시신경 보호 대상인 환자에게 점안액 제형으로 투여하기 위한 약학 조성물로서, 하기 화학식 1의 난용성 약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 허혈성 시신경병증, 예컨대 녹내장 예방 또는 치료용일 수 있다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
일반적으로 난용성 약물은 그 용출속도가 느리기 때문에 흡수가 늦고, 그에 따른 약효의 발현 및 생체이용율도 낮은 경우가 많다.
본 발명은 화학식 1의 난용성 약물의 가용화 방법을 개발하여, 이를 점안액 제형으로 제공하는 것이 특징이다. 즉, 본 발명은 화학식 1의 난용성 약물의 생체이용율을 증가시키기 위해, 소수성 분자에 대한 포접능을 가지는 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 사용하여, 가용성 복합체의 형성을 통해 화학식 1의 난용성 약물의 용출이 우수한 제제, 예컨대 점안액 제형을 설계한 것이다.
본 발명은 실험을 통해, 정제수 및 pH 1 ~ 12 용액 모두 화학식 1의 난용성 약물에 대하여 pH에 따른 용해도 차이가 거의 없는데 반해(도 2 및 표 2), 사이클로덱스트린의 유도체 농도 증가에 따라 화학식 1의 난용성 약물의 물에서의 용해도도 증가함을 확인하고(도 3 및 표 3), 나아가 화학식 1의 난용성 약물의 경우 사이클로덱스트린의 유도체의 포접능은 염기성 > 산성, 중성임을 발견하였다(도 4 및 표 4). 도 5에서도 화학식 1의 난용성 약물에 대한 사이클로덱스트린의 유도체의 포접능은 포접 전 용액이 알칼리 조건일 때 향상됨을 발견하였다.
화학식 1의 난용성 약물의 가용화제로 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 사용하는 경우, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 용해도가 뛰어나서 습윤성이 개선될 뿐만 아니라, 포접복합체에 의한 화학식 1의 난용성 약물의 무정형화로 인하여 물에서의 용해도가 크게 증가하고, 나아가 포접 복합체가 물리적 혼합물인 분말보다 용출속도가 월등히 뛰어나다.
따라서, 본 발명은 원숭이 동물실험을 통해 안압 저하 및 시신경보호 측면에서 약리 효능을 확인한 결과로부터, 화학식 1의 난용성 약물이 점안액 제형을 통해 안구 조직 내로 충분한 농도로 전달될 수 있다는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명에 따라 화학식 1의 난용성 화합물의 점안액 제형은, 세포 수준에서 약리기전 및 효능으로 안구 내 망막 및 시신경에 분포하는 11β-HSD1의 효소 활성을 저해하여 강력한 시신경보호 효능을 발휘할 뿐만 아니라, 해당 점안액 제형은 허혈성 손상에 의한 세포사멸을 막을 수 있는 정도의 충분한 양이 안구조직에 도달하는 것을 확인하였다.
본 발명은 이에 기초한 것이다.
[화학식 1의 난용성 약물]
본 명세서에서, 화학식 1의 난용성 약물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00002
본 발명에서 R1은 H; C1-C6 알킬; 시아노 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬 또는 OCX3 (X는 할로겐)로 치환된 벤질; 페닐에틸; C1-C6 알콕시카보닐; 페닐아세틸; 나프틸; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CX3 (X는 할로겐), OCX3 (X는 할로겐) 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 5각-10각 고리의 아릴인 것일 수 있다.
본 발명에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 또는 R2 및 R3가 고리를 이루는 고리구조인 것일 수 있다.
본 발명에서 R2 및 R3가 고리를 이루는 고리구조는
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또는
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인 것일 수 있다.
본 발명에서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬인 것일 수 있다.
본 발명에서 R6는 H; OH; COOR7; 또는 CONR7R7인 것일 수 있다.
본 발명에서 R7는 H; 또는 C1-C6 알킬인 것일 수 있다.
본 발명에서 n은 1 내지 3의 정수인 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실 등을 포함한다. C1-C6알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C6 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R1 위치의 C1-C6알킬은 바람직하게는 C1-C4알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2알킬이다.
본 명세서에서 용어 “할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “알케닐”은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 탄화수소기를 나타내며, 예컨대, 에테닐, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, t-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐 등을 포함한다. 화학식 1에서, R2 또는 R3의 C2-C6알케닐은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 유니트를 가지는 알케닐기를 의미하며, C2-C6 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 “아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)를 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다.
본 명세서에서 용어 “알콕시”는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미하며, C1-C6 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 페닐 또는 나프탈렌기이고; n은 1이다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다:
(1) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(2) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(3) tert-부틸 6-(2-(아다만탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1,2,6-티아디아지난-2-카르복실레이트-1,1-디옥사이드;
(4) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드 하이드로클로라이드;
(5) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-벤질-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(6) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(7) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(8) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(9) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메틸벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(10) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(11) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(12) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(13) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-클로로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(14) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로벤질)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(15) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-펜에틸-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(16) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(17) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(18) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(19) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(20) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(21) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(22) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(23) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(24) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(25) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
(26) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(27) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아마이드;
(28) 메틸-4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트;
(29) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실릭 애시드;
(30) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1, 2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(31) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(32) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(33) 메틸-4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복실레이트;
(34) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(35) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-사이클로헥실-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(36) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복실릭 애시드;
(37) 2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(38) 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(39) 2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(40) 2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(41) 2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(42) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(43) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(44) 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(45) 4-(2-(6-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(46) 2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N- (5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(47) 2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(48) N-(아다만탄-2-일)-2-(6-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(49) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(50) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(51) N-(아다만탄-2-일)-2-(1,1-디옥시도-6-(프로프-2-인-1-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(52) 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(53) 4-(2-(6-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(54) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(55) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(p-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(56) 4-(2-(6-(3-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(57) N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)-2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아마이드;
(58) 2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-N-(5-하이드록시아다만탄-2-일)아세트아마이드;
(59) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(60) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(61) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(62) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(63) 4-(2-(6-(나프탈렌-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(64) 4-(2-(5-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(65) 4-(2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(66) 4-(2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(67) N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
(68) N-(아다만탄-2-일)-2-(5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아마이드;
(69) 4-(2-(6-(3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(70) 4-(2-(6-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(71) 4-(2-(6-(4-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(72) 4-(2-(6-(4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(73) 4-(2-(6-(4-클로로나프탈렌-1-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(74) 4-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(75) 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(76) 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(77) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(o-톨일)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(78) 4-(2-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(79) 4-(2-(6-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(80) 4-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(81) 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(82) 4-(2-(6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(83) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(84) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(85) 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(86) 4-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(87) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(88) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(89) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(90) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(91) 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(92) 4-(2-(6-(2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(93) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(94) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(95) 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(96) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(97) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(98) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)-2-메틸프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(99) 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(100) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(101) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(102) 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(103) 4-(2-(6-(2,6-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(104) 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(105) 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(106) 4-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(107) 4-(2-(6-(2,5-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(108) 4-(2-(6-(2-브로모페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(109) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(110) 4-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(111) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(112) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(113) 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(114) 4-(2-(6-(2,4-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(115) 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(116) 4-(2-(6-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(117) 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(118) 4-(2-(6-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(119) 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(120) 4-(2-(6-(2,3-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(121) 4-(2-(6-(2,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(122) 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,7-티아디아제판-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(123) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(124) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(125) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(126) 4-(2-(에틸(N-에틸-N-(2,4,6-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(127) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,5-트리클로로페닐)설파모일)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(128) 4-(2-(3-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(129) 4-(2-((N-(2-플루오로페닐)-N-메틸설파모일)(메틸)아미노) 아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(130) 4-(2-(메틸(N-메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)설파모일) 아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(131) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(o-톨일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(132) 4-(2-(6-(2-에틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(133) 4-(2-(6-(3-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(134) 4-(2-(6-(4-클로로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(135) 4-(2-(6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(136) 4-(2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(137) 4-(2-(6-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(138) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-3-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(139) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(3,4,5-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(140) 4-(2-(6-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(141) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)oxy)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(142) 4-(2-(6-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(143) 4-(2-(6-메시틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(144) 4-(2-(6-(2,5-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(145) 4-(2-(6-(2,4-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(146) 4-(2-(6-([1,1'-비페닐]-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(147) 4-(2-(6-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(148) 4-(2-(6-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(149) 4-(2-(6-(2-시아노페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(150) 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(151) 4-(2-(6-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(152) 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(153) 4-(2-(6-(2,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(154) 4-(2-(6-(2-아세트아미도페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(155) 4-(2-(6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(156) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(157) 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(158) 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디메틸페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(159) 4-(2-(6-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(160) 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(161) 4-(2-(6-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(162) 4-(2-(1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(163) 4-(2-(1,1,4,4-테트라옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,4,2,6-디티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(164) 4-(2-(4-클로로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(165) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(166) 4-(2-(6-(2-브로모-4,6-디클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(167) 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(168) 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(169) 4-(2-(4-메톡시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(170) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(171) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(172) 4-(2-(4,4-디플루오로-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(173) 4-(2-(4-하이드록시-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(174) 4-(2-(4-하이드록시-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(175) 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(176) 4-(2-(6,6-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6-티아-5,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(177) 4-(2-(4,4-디메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(178) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(179) 4-(2-(6-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(180) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로페닐)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(181) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(182) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(183) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(184) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(185) 4-(2-(4-메틸렌-1,1-디옥시도-6-페닐-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(186) 4-(2-(6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-메틸렌-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(187) 4-(2-(6-(4-클로로-2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(188) 4-(2-(6-(2-이오도페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(189) 4-(2-(1,1-디옥시도-4-옥소-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(190) 4-(3-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)프로판아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(191) 4-(2-(1,1-디옥시도-5-옥소-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(192) 4-(2-(6-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(193) 4-(2-(6-(4-클로로-2-니트로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(194) 4-(2-(2,2-디옥시도벤조[c][1,2,5]티아디아졸-1(3H)-일)아세트아미도) 아다만탄-1-카르복사마이드;
(195) 4-(2-((S)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(196) 4-(2-((R)-6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(197) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(메틸설폰아미도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(198) 4-(2-(6-(4-아세트아미도-2-클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(199) 4-(2-(6-(2-클로로-4-(3-에틸우레이도)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(200) 4-(2-(1,1-디옥시도-7-(2,4,6-트리클로로페닐)-6,7-디하이드로-1,2,7-티아디아제핀-2(3H)-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(201) 4-(2-(알릴(N-알릴-N-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 설파모일)아미노)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(202) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(203) 4-(2-((S)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(204) 4-(2-((R)-4-메틸-1,1-디옥시도-6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(205) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-에틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(206) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(207) 4-(2-(4-메틸-6-(5-니트로피리딘-2-일)-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(208) 4-(2-(4-메틸-1,1-디옥시도-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(209) 4-(2-(6-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(210) 4-(2-(6-(3,5-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(211) 4-(2-(6-(3,5-디클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(212) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(퓨란-2-일)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(213) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(214) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드;
(215) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드; 및
(216) 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도 -1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명의 화학식 1은 (1R,2S,3S,5R,6S,7S)-6-(2-(6-(2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-methyl-1,1-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl)acetamido)-adamantane-2-carboxamide (이하, KR-67607)일 수 있다. 본 발명에서 4-(2-(6-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,1-디옥시도-1,2,6-티아디아지난-2-일)아세트아미도)아다만탄-1-카르복사마이드는 E-form 또는 Z-form인 것일 수 있으며, 예를 들어, E-form인 것일 수 있다.
KR-67607은 11β-HSD1에 대한 우수한 억제활성을 가진 물질로 알려져 있다. 그러나, 이의 치료학적 효과 및 환자의 순응도를 위해 점안제형으로 개발하고자 여러 가지 시도를 하고 있으나, 물에 대한 용해도가 0.1 ug/mL이하로 물에 매우 난용성이기 때문에 녹내장 치료용 점안제형, 특히 용액상태의 점안제형 개발에 한계가 있어 왔다.
본 발명에서 화학식 1의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다.
본 발명에서 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염 또는 락트산염인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 산 부가염은 통상의 방법에 따라 제조되는 것일 수 있으며, 예를 들어, 화학식 1의 화합물을 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜 제조할 수 있다.
본 발명에서 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 염은 염기를 사용하여 제조한 약학적으로 허용 가능한 금속염인 것일 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 금속 염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염, 예를 들어, 질산은과 반응시켜 얻는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체]
분자단위 나노캡슐화(Molecular Inclusion Encapsulation)는 난용성 약물을 사이클로덱스트린(Cyclodextrin, CD) 등의 탄수화물에 포접시켜 수용성화 하는 기술이다.
본 발명은 화학식 1의 난용성 약물을 가용화하기 위해, 분자단위 나노캡슐화를 위한 가용화제로 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 사용한다. 이때, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 화학식 1의 난용성 약물의 체액 내 운반체 역할도 수행할 수 있다.
의약품 분야에서 CD의 용도는 운반체, 용해제, 그리고 유도체 등의 보조제 등으로 쓰일 수 있다. CD와 복합체를 형성한 약물은 보통 약물에 비하여 수용 상태로 매우 빠르게 위장으로 운반되며, 위장내에서 해리되어 흡수된다.
난용성 약물의 경구 투여시 CD와의 복합체 형성으로 혈중에 더 많이 용해되게 할 수 있어, CD 복합체 형성을 통해 난용성 약물의 소수성을 감소시킬 수 있다.
사이클로덱스트린(CD)은 전분이나 아밀로오즈, 아밀로펙틱, dextrin, glycogen, long-chain maltooligosaccaride 등을 기질로 하여 cyclodextrin glucanotransferase(CGTase)에 의해 생성되는 포도당분자가 α-1,4-glucosidic 결합으로 연결된 환상형의 비환원성 maltooligosaccaride이다. CD는 결정형의 비흡습성 물질로, 포도당분자가 각각 6개, 7개, 8개가 환상형으로 연결된 도우넛 모양으로 그 수에 따라 α-CD, β- CD, 그리고 γ-CD로 불리고 있다. β- CD는 화학적 구조가 다른 종류에 비하여 열역학적으로 안정하며, 많은 균주가 이 CD를 생산하는 효소를 분비하여 산업적으로 가장 경제성 있는 CD로 알려져 있으나, 물에 대한 용해도가 낮은 결정이 있다.
CD는 환상의 고리구조로 인해 안쪽에 공동(cavity)를 갖고 있으며, 각 포도당의 외부로 노출되어 있는 C6 위치의 수산기(hydroxyl group)이 친수성을 나타내는 반면, 내부는 수소결합과 에테르(ether) 결합으로 인하여 소수성을 띄게 된다. 따라서, CD 내부는 일정한 크기의 빈공간이 있고 외부는 친수성이기 때문에, 링 공간 내부에 다양한 소수성 물질을 포접할 수 있으며 친수성인 외부로 인하여 용해도가 증가될 수 있다.
외부에서 소수성을 가진 물질이 첨가되면 CD는 host로 작용하여 외부 물질을 공동에 포접하여 복합체(inclusion complex)를 형성하게 되면, 이러한 특성에 따라 포접된 guest 물질을 보호하고 안정화시키는 역할을 할 수 있다.
CD가 복합체를 형성하는데 영향을 미치는 가장 큰 요인은 guest 분자의 입체 구조적 특성이다. 즉, α-CD, β- CD, 그리고 γ-CD의 공동의 내경이 다르므로, 각각의 공동에 적합한 분자 구조의 화합물이 특이적으로 포접하게 된다. 또한, guest 분자의 극성, 전하, 온도 그리고 이온 강도와 같은 외부 환경 조건도 중요한 요인으로 작용하고 있다. 복합체 형성의 결합력은 hydrophobic 효과, 반데르바알스 결합, 수소 결합, CD 공동내의 고에너지 분자의 방출에 의한 에너지 감소, 그리고 ligand의 결합에 의한 CD의 환상 구조에 존재하는 strain energy의 방출 등이 있다.
또한, CD는 발암성, 변이원성 등의 독성을 전혀 유발하지 않고, 포유 동물, 인체 내에서 쉽게 흡수 대사된다. 전분의 경우 소장에서 분해되는 것과 달리 CD는 위나 소장에서 소량 흡수되며, 대부분 결장(colon) 내의 미생물 군에 의하여 분해되어 이산화탄소와 물로 배출된다.
α-, β-, γ-CD는 1세대 CD(또는 parent CD)로서, parent CD의 활용 범주가 확대되면서 이러한 CD의 특성보다는 보다 더 특수한 형태와 기능을 가진 제2세대 CD 또는 CD 유도체가 개발되었으며, CD 유도체는 효소적 또는 화학적 방법을 통해 parent CD에 다양한 종류의 치환기를 결합시킨 형태이다. CD 유도체에는 분지 CD(branched CD), 화학적 변환 CD 유도체, 그리고 CD 폴리머 등이 있다. 대부분의 유도체들은 천연 상태의 CD 보다 포접능, 용해도 등의 특성이 향상된 것이다.
CD를 methylation 시킬 경우 소수성 물질과의 복합체의 용해성 및 안정성이 증가된다.
천연 사이클로덱스트린보다 물성과 포접능이 뛰어난 사이클로덱스트린 유도체 중 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD)은 물에 대한 용해도가 높고 독성이 낮다. 즉, β-cyclodextrin은 물에 대한 용해도가 18.5mg/ml이지만, HP-β-CD는 1g/ml 이상이며, 천연 사이클로덱스트린과는 달리 용혈성이 낮기 때문에 주사용 제제에 사용되기도 한다.
[난용성 약물의 포접복합체 함유 점안액 제형]
점안액 제형, 즉 안구점안제(eye-drops)는 눈에 점적하는 약액으로, 결막낭에 적용한다. 예민한 눈의 점막에 닿으므로, 삼투압이나 pH가 눈물과 비슷해야 한다. pH의 변화는 자극에 관련된 것뿐 아니라 이온화 정도에 영향을 주는데 이를 위해 buffer들이 첨가되어 비이온화된 부분을 증가시키고 각막 상피를 통과하기 좋도록 만들어 준다.
임상에 있어 눈에 적용하는 약물은 정상적인 조직을 손상시키지 않으면서 원하는 안구 조직에 목표로 하는 용량의 안약을 전달하는 것이 목적이다. 그러나, 약물의 흡수에 영향을 미치는 요인 중 가장 먼저 생각해야 하는 것은 눈물이며, 안약을 눈에 떨어뜨리면 제일 먼저 각막 앞에 있는 눈물과 섞이게 되고, 점안된 안약의 아주 적은 부분만 안구 내로 흡수된다. 일반적인 점안제는 점도가 적은 액체 형태로 되어 있다.
정상적인 경우 존재하는 눈물의 양은 대략 7~10 μl정도 되는데 1μl는 각 막을 덮고 있으며 3~4μl은 위쪽과 아래쪽 결막낭에 존재하고 있다. 제품화된 안약의 한방울은 평균 40μl(25~70μl)정도되는데 한번에 보유할 수 있는 안구에서의 액체 양이 25~30μl정도밖에 되지 않기 때문에 많은 양이 15~30초 사이에 비누관 (nasolacrimal duct)을 통해서 빠져 나가게 된다. 또한 정상적인 눈물의 생산에 의한 turnover도 안약의 제거에 영향을 주게 되는데 자극받지 않은 눈에서의 turnover 속도는 1μl/min정도로 측정된다. 이러한 것으로 볼 때 점안된 안약의 경우 각막 앞에서 비누관을 통해서 완전히 배액되는데 걸리는 시간은 대략 10분 정도로 생각할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 난용성 약물이 충분한 농도로 안구 조직 내로 전달될 수 있기 위해서는 가용화제 및 가용화 방법이 절실히 필요하다. 나아가, 가용화 기술은 난용성 약물 투과율과 생체이용률, 그리고 약물의 각막 체류기간을 크게 증가시킬 수 있다.
후술할 바와 같이, 화학식 1의 난용성 약물이 11β-HSD1의 활성을 저해하여 Cortisol 합성을 억제하고 이로인해 시신경 및 기타 안구 내 조직을 강하게 보호할 수 있다는 것을 발견할 수 있었던 전제조건은, (1) 화학식 1의 난용성 약물의 가용화 방법을 개발하여 점안액 제형으로 제조하고, (2) 해당 점안액 제형을 통해 점안 투여시 안구의 망막 및 시신경 조직에 원활히 전달될 수 있다는 점이다.
이러한 점들을 고려하여, 본 발명은 pH 10 이상의 수용액에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체에 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체를 함유하는 점안액 제형을 제공한 것이다.
본 발명에 따른 점안액 제형은 하기의 단계를 포함하는 가용화 방법에 의해 제공될 수 있다:
용해촉진제를 물에 용해시켜 pH 10.0 이상의 용액을 얻는 용액 준비 단계;
용액에 가용화제로서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 혼합하는 가용화제 용해 단계;
용액에 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 화합물 용해 단계; 및
용액에 pH 조절제를 혼합하는 pH 조절 단계.
본 발명에서 상기 방법은 용액에 완충제, 등장화제, 점도 조절제, 항산화제 및 킬레이트화제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 용해시키는 단계;를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용해촉진제는 염기성 물질 및 완충제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, pH 10 이상의 용액을 수득할 수 있으면 어느 것이나 사용 가능하다.
본 발명에서 물은 그 사용에 대한 제한이 없으나, 단지 염이나 다른 이온이 거의 들어가지 않은 상태가 바람직하다.
본 발명에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으며, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것일 수 있다.
본 발명에서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 가용화제의 중량비는 1:10 내지 40인 것일 수 있으며, 예를 들어, 1:15 내지 25인 것일 수 있다. 1:10 이하의 경우에는 가용화가 부족하여 화학식 1로 표시되는 화합물의 치료학적 농도까지 투명한 용액으로 제조하기 어려우며, 1:40의 비율을 넘을 경우에는 가용화제의 용해도 한계로 인해 투명한 용액으로 제조하기 어렵다.
최종적으로 제조된 본 발명의 점안액 제형에 포함된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.01 내지 1.0 w/v%, 0.02 내지 1.0 w/v%, 0.03 내지 1.0 w/v%, 0.04 내지 1.0 w/v%, 0.05 내지 1.0 w/v%, 0.01 내지 0.9 w/v%, 0.02 내지 0.9 w/v%, 0.03 내지 0.9 w/v%, 0.04 내지 0.9 w/v%, 0.05 내지 0.9 w/v%, 0.01 내지 0.8 w/v%, 0.02 내지 0.8 w/v%, 0.03 내지 0.8 w/v%, 0.04 내지 0.8 w/v%, 0.05 내지 0.8 w/v%, 0.01 내지 0.7 w/v%, 0.02 내지 0.7 w/v%, 0.03 내지 0.7 w/v%, 0.04 내지 0.7 w/v%, 0.05 내지 0.7 w/v%, 0.01 내지 0.6 w/v%, 0.02 내지 0.6 w/v%, 0.03 내지 0.6 w/v%, 0.04 내지 0.6 w/v%, 0.05 내지 0.6 w/v%, 0.01 내지 0.5 w/v%, 0.02 내지 0.5 w/v%, 0.03 내지 0.5 w/v%, 0.04 내지 0.5 w/v%, 예를 들어, 0.05 내지 0.5 w/v% 범위의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에서 완충제는 인산 및 그 염, 붕산 및 그 염, 및 시트르산 및 그 염 등인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 등장화제는 염화나트륨, 만니톨, 솔비톨, 글리세린 등인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 pH 조절제는 염산, 황산, 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 점도 조절제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으며, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈인 것일 수 있다. 이들은 물에서의 용해성이 좋고, 규격 종류(K12, K17, K30, K90 등)에 따라 점도 조절이 용이하며, 일부 물질에 대해서는 용해 보조 효과도 있다.
본 발명에서 항산화제는 아황산나트륨 (Sodium sulfite), 황산나트륨 (Sodium sulfate), 중아황산나트륨 (Sodium bisulfite), 메타중아황산나트륨 (Sodium metabisulfite), 아스코르빈산 나트륨 (Sodium ascorbate), 토코페롤 (tocopherol), 뷰틸하이드록시아니솔 (Butylated Hydroxy Anisole; BHA) 및 디부틸히드록시톨루엔 (dibutyl hydroxy toluene; BHT)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 킬레이트화제는 에틸렌디아민사아세트산 (ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA)인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
눈에 대한 자극을 줄이기 위해서 점안액 제형은 반드시 삼투압이 300mOsm/kg의 정상 눈물의 삼투압과 유사하여야 한다. 눈이 견딜 수 있는 삼투압의 범위는 200~600mOsm/kg 또는 0.2%~2.0% NaCl이다. 이러한 자극에 영향을 주는 또 하나의 요소는 pH이다. pH는 4.5~9사이를 유지하여야 자극을 줄일 수 있는데 안약 투여 후 불편감이 증가하게 되면 투약 후 눈물량이 증가하고 눈을 많이 깜박이게 되기 때문에 눈에 자극적인지 아닌지의 여부는 약의 흡수에 영향을 미치게 된다.
따라서, 본 발명에서 pH 조절 단계는 용액의 pH를 5 내지 9, 6 내지 9, 5 내지 8, 6 내지 8로 조절하는 단계인 것일 수 있으며, 예를 들어, pH 7로 조절하는 것일 수 있다. 상기 범위 내에서 눈에 대한 자극이 제일 적다.
또한, 최종적으로 제조된 본 발명에 따른 점안액 제형의 삼투압은 250 내지 340 mosmol, 260 내지 340 mosmol, 270 내지 340 mosmol, 280 내지 340 mosmol, 250 내지 330 mosmol, 260 내지 330 mosmol, 270 내지 330 mosmol, 280 내지 330 mosmol, 250 내지 320 mosmol, 260 내지 320 mosmol, 270 내지 320 mosmol, 280 내지 320 mosmol, 250 내지 310 mosmol, 260 내지 310 mosmol, 270 내지 310 mosmol, 280 내지 310 mosmol, 250 내지 300 mosmol, 260 내지 300 mosmol, 270 내지 300 mosmol인 것일 수 있으며, 예를 들어, 280 내지 300 mosmol인 것일 수 있다. 상기 범위는 등장액으로 통증 등과 같은 자극이 적은 이점이 있다.
따라서, 본 발명에 따라 제공되는 화학식 1의 난용성 약물 함유 점안액 제형은, 의도된 작용기전(Cortisol 생성 억제 → Nrf2/HO-1 신호전달 경로 활성화 → 허혈성 손상으로부터 세포/조직의 보호 수행)에 따라 세포를 허혈성 손상으로부터 보호할 수 있다.
[점안액 제형으로 투여 시 화학식 1의 난용성 약물의 약리기전]
기존 상용화된 녹내장 약물들은 대부분 안압 저하 효과에 집중하고 있는 반면, 본 발명에 따른 화학식 1의 난용성 약물 함유 점안액 제형은 안압을 상승시키는 호르몬인 코르티솔(Cortisol) 관련 효소(11β-HSD1) 저해 방식으로 안압 상승을 억제함과 동시에 항산화인자인 Hrf2/HO-1를 활성화해 시신경을 보호하는 기전이다 (도 1). 따라서, 11β-HSD1 효소의 저해제인 화학식 1의 난용성 약물의 작용점(target)은 안구 내 방수 생성조직(구체적으로, 망막) 및 시신경에 분포하는 11β-HSD1이다.
본 발명에서, 화학식 1의 난용성 약물은 녹내장 등 허혈성 시신경 질환에 대해 시신경보호 효능을 가진 점안 치료제 후보물질로서, 기존 잘 확립된 타겟 11β-HSD1을 저해하여 안구 조직의 허혈성 손상을 억제하여 시신경을 보호할 수 있으며, 다양한 in vivo 동물 실험에서 안압 저하 및 시신경보호 측면에서 약리 효능을 확인하였다.
안압은 안구의 형태를 유지하는 눈의 압력을 뜻하며 안압의 상승은 방수의 생성과 유출의 불균형에 의해 발생한다. 방수는 모양체로부터 생성된 후 후안방을 가득 채우고 홍채의 동공을 통과해 다시 전안방을 가득 채우는데 전안방은 홍채와 경계를 접하고 있고 후안방은 각막과 수정체와 경계를 접하고 있다. 이후 방수는 섬유주통로 및 포도막공막통로를 통해 빠져나간다.
녹내장(정상안압녹내장 포함) 등 허혈성 시신경병증은 망막 및 시신경 세포에 허혈성 손상이 발생하여 시야, 시력 등에 영향을 미치는 질병이다.
허혈성 시신경병증의 병태생리학(pathophysiology)에 따르면, (1) 다양한 원인에 의해 시신경/망막 세포에 ischemia-reperfusion에 의한 손상이 발생한 후, (2) 이를 원인으로 하여 다양한 염증성 반응, 자가 면역 반응 등이 나타나며, (3) 추가적인 시신경 손상이 더욱 빠르게 진행된다. 따라서 시신경 손상을 차단하기 위해서는 첫 단계에 해당하는 ischemia-reperfusion 손상을 차단하는 것이 매우 중요하다.
허혈성 시신경 손상이 발생하게 되면 해당 손상 발생 세포를 중심으로 조직의 사멸이 일어나게 되며, 이러한 조직의 비정상적인 사멸은 다양한 염증 반응을 유도한다.
염증 반응은 주변의 Microglia, Astrocyte 등으로 전파되며, 이들 주변 조직에서 염증성 cytokine 분비를 통해 추가 염증 반응, 심한 경우에는 자가 신경 세포를 공격하는 자가 면역 반응의 유도로 이어진다.
또한 주변 세포 사멸에 대한 반응으로 Astrocyte 등 주변 조직들에서 신경 사멸을 유도할 수 있는 다양한 자극원을 방출하고, 신경 세포의 손상을 복구하고 사멸을 저지하는 Neurotrophin 방출을 억제하는 변화가 나타남으로써 시신경 세포가 작은 손상에도 더 빠르게 사멸하는 상태가 유도된다.
따라서, 이러한 시신경 손상 연쇄 반응을 억제하기 위해서 다양한 원인으로 발생하는 ischemia -reperfusion 손상으로부터 조직을 보호하는 것이 매우 중요하다.
우리 몸에는 ischemia-reperfusion 손상에 대해 자연적인 방어 기전이 이미 존재한다. 우리 몸의 모든 조직에서 작동하는 Nrf2/HO-1 pathway는 허혈성 시신경 손상에 대한 강력한 방어 기전이며, 항산화/항염증 작용을 동시에 수행하여 우리 몸의 정상 조직이 작은 ischemia-reperfusion 손상에도 불구하고 정상 상태를 유지할 수 있도록 한다.
즉, 우리 몸의 각 조직에서는 ischemia-reperfusion 손상이 발생할 경우, 전사 인자인 Nrf2가 활성화되어 핵 내로 이동하며, 핵으로 이동한 Nrf2는 다양한 항산화/항염증 물질의 발현을 유도하여 이러한 손상을 극복한다.
안구에서도 Nrf2를 활성화하여 허혈성 시신경 손상을 극복할 수 있는 것이 이미 확립되어 있다. 많은 전임상 연구에서 Nrf2의 직접 활성화를 유도하는 물질들을 안구에 주입하여 허혈성 시신경 손상을 극복할 수 있음이 검증되어 있다.
다만 Nrf2의 과도한 활성화는 암이나 기타 면역질환을 유발할 수 있는 위험인자로 정립되어 있기 때문에 장기간의 치료가 요구되는 허혈성 시신경질환 대상으로 Nrf2의 인위적인 과활성화를 유도하는 치료제를 개발하는 것에는 한계가 있다. 따라서 허혈성 시신경병증 환자의 시신경 조직에서 현저히 저하되어 있는 Nrf2의 활성을 정상인 수준으로 회복시켜 시신경보호 효능을 확보하는 개발 방법이 요구된다.
우리 몸에서 Cortisol은 자연적인 스트레스 대응 호르몬으로 존재하며, Cortisol과 같은 Glucocorticoid 스테로이드 물질은 이러한 Nrf2 활성화를 강력하게 저해한다.
Cortisol은 뇌하수체에서 비활성 상태의 전구체 Cortisone으로 분비된 후, 우리 몸의 각 국부 조직으로 보내진다. 이후 각 조직에서 Cortisone이 11β-HSD1 효소의 작용으로 Cortisol로 전환되며 각 조직별로 Cortisol의 양이 조절된다. 우리 몸의 각 조직은 스트레스 정도에 따라 11β-HSD1 효소 활성을 조절하여 Cortisone이 Cortisol로 전환되는 양을 조절하며 상황에 대응한다. 우리 몸의 조직에서 스트레스를 많이 받으면 11β-HSD1의 활성이 증가되어 Cortisol의 농도가 높아지고 Cortisol은 다시 Nrf2 활성화를 저해한다. Nrf2 활성화가 저해된 조직은 정상 조직과 달리 ischemia-reperfusion injury가 발생한 후에 Nrf2가 이 손상에 대응할 수 없다.
허혈성 시신경 손상이 발생한 조직에서는 강한 스트레스로 인해 스트레스 대응 호르몬 Cortisol이 과량 존재하고 있다. 과량의 Cortisol이 존재하는 경우, Nrf2의 활성이 저하되어 Nrf2/HO-1 pathway가 정상적으로 활성화되지 못해 ischemia-reperfusion 손상에 매우 취약한 상태가 된다.
실험을 통해, 다양한 허혈성 시신경 손상을 유도한 안구에서는 11β-HSD1 효소의 활성이 높아져 있고 Cortisol이 정상 조직에 비해 현저히 높은 농도로 존재하고 있으며, 이로 인해 Nrf2의 활성화가 저해되어 있는 상태로 확인되었다. 또한 안구의 지속적인 허혈성 손상이 유도된 동물 모델에서 11β-HSD1 효소의 활성을 저해하면 Cortisol의 농도가 낮아지고, Nrf2/HO-1 pathway의 활성을 정상 수준으로 회복시켜 허혈성 손상의 발생을 억제하고, 안구의 조직과 기능을 보호할 수 있음을 검증하였다. 이로써 Nrf2를 비정상적으로 활성화하는 것이 아니라 정상적인 기능 수준으로 회복시켜 조직 보호를 유도하는 작용기전을 통해, 장기간 사용시에도 심한 부작용 없이 시신경보호 효능을 유지할 수 있음을 확인하였다.
결론적으로, 본 발명을 통해 11β-HSD1의 활성을 조절하여 안구 내 망막과 시신경 조직에서 Cortisol 농도를 정상화하고, Nrf2/HO-1 pathway를 다시 활성화함으로써 안구 조직을 ischemia-reperfusion injury로부터 보호하는 작용기전이 정립되고, 부작용 우려 없이 강한 시신경보호 효과를 발휘할 것으로 기대된다.
요컨대, 허혈성 시신경 병증 환자는 안구 내 11β-HSD1의 활성이 증가하여 Cortisol 농도가 높아지는 특징이 있으며, 이로 인해 시신경에 허혈성 손상이 발생하면 우리 몸의 시신경 조직 손상보호 기능이 억제되어 정상인보다 시신경 손상이 악화되고 궁극적으로 실명으로 이어진다. 따라서, 본 발명에서 화학식 1의 난용성 약물의 작용점은 안구 내 방수 생성조직 및 시신경에 분포하는 11β-HSD1이므로, 화학식 1의 난용성 약물이 11β-HSD1의 활성 저해를 통해 허혈성 손상 상황에서 조직 손상을 악화시키는 Cortisol 합성을 억제하여 시신경 및 기타 안구내 조직 구조를 보호할 수 있다. 부수적으로 11β-HSD1의 활성 저해를 통해 방수 생성을 억제하고 방수 배출 조직의 섬유화를 억제하여 안압을 저하시킨다(도 1).
[약학 조성물]
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 예를 들어, 안점막 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제형은 점안 제형인 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수성의 투명한 용액 형태인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
허혈성 시신경병증 (예, 녹내장) 치료 시 본 발명에 따라 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체에 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체 하나로 약물 효과가 불충분하면, 종류가 다른 2~3가지 약물을 함께 사용할 수 있다. 이때, 단일제 성분의 약물을 두 종류 이상 각각 투여할 수도 있고, 두 가지 성분이 복합된 점안제를 제공할 수 있다. 복합제는 2 번째 약물을 넣기 위해 기다릴 필요가 없고, 2가지 약물을 한 번에 넣음으로 인해 결막낭으로부터 일부 약물이 넘쳐 소실되는 것을 예방할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 예를 들어, 0.001 내지 100 ㎎/㎏인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 점안액 제형의 경우 눈물 배액으로 인한 안약의 손실을 최소화할 수 있는 투여량은 5~15μl일 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 난용성 약물의 가용화 방법을 개발하여 시신경 보호 대상인 환자에게 점안액 제형으로 투여하기 위한, 맑고 투명한 용액 성상의 약학 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 난용성 약물 함유 점안액 제형은 11β-HSD1의 활성 저해를 통한 Nrf2/HO-1 pathway 활성을 정상화하여 시신경보호 효능을 보이는 작용기전이므로, 이는 허혈성 시신경병증의 pathophysiology에서 ischemia-reperfusion 손상 발생을 차단할 수 있어 기존 약물 대비 차별화된 효능이 기대된다. 또한, 점안투여시 시신경 직접 보호 효과를 통해 기존 치료제 대비 차별적인 성능을 가진다. 전신 부작용에서 상대적으로 안전한 작용기전을 가지고 있어 기존 치료 미순응 환자에 대한 치료제로 가능하다.
도 1은 화학식 1의 난용성 약물 함유 점안액 제형이 안압을 상승시키는 호르몬인 코르티솔(Cortisol) 관련 효소(11β-HSD1) 저해 방식으로 안압 상승을 억제함과 동시에 항산화인자인 Hrf2/HO-1를 활성화해 시신경을 보호하는 기전을 나타낸 개념도이다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따라 pH에 따른 주성분의 용해도를 관찰한 결과 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 구체예에 따라 pH 조절하지 않았을 때 (정제수), HP-β-CD 농도에 따른 용해도를 관찰한 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 구체예에 따라 pH 조절하였을 때, HP-β-CD 농도에 따른 용해도를 관찰한 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명에 일 구체예에 따라 성상을 비교한 결과를 보여주는 사진이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. pH 1의 용액 제조
0.1 M HCl 수용액(용액 가) 750 mL과 0.1 M KCl 수용액(용액 나) 250 mL을 혼합 한 뒤 용액 가 및 나를 소량씩 점적하여 pH가 1이 되도록 조정하였다.
제조예 2. pH 3의 용액 제조
0.1 M citric acid 수용액(용액 가) 790 mL과 0.2 M Na₂HPO₄ 수용액(용액 나) 900 mL을 혼합 한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 3이 되도록 조정하였다.
제조예 3. pH 5의 용액 제조
0.05 M citric acid 수용액(용액 가) 520 mL과 0.1 M Na₂HPO₄ 수용액(용액 나) 480 mL을 혼합 한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 5가 되도록 조정하였다.
제조예 4. pH 6의 용액 제조
0.05 M citric acid 수용액(용액 가) 400 mL과 0.1 M Na₂HPO₄ 수용액(용액 나) 600 mL을 혼합 한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 6이 되도록 조정하였다.
제조예 5. pH 7의 용액 제조
0.1 M KH₂PO₄ 수용액(용액 가) 649 mL과 0.1 M NaOH 수용액(용액 나) 351 mL을 혼합 한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 7이 되도록 조정하였다.
제조예 6. pH 8의 용액 제조
0.1 M KH₂PO₄ 수용액(용액 가) 521 mL과 0.1 M NaOH 수용액(용액 나) 479 mL을 혼합 한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 8이 되도록 조정하였다.
제조예 9. pH 9의 용액 제조
0.2 M Boric acid 수용액(용액 가) 568 mL과 0.1 M NaOH 수용액(용액 나) 345 mL을 혼합 한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 9가 되도록 조정하였다.
제조예 7. pH 10의 용액 제조
0.2 M Boric acid 수용액(용액 가) 470 mL과 0.1 M NaOH 수용액(용액 나) 530 mL을 혼합 한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 10가 되도록 조정하였다.
제조예 8. pH 12의 용액 제조
0.1 M NaOH 수용액(용액 가) 100 mL에 0.1 M KCl 수용액(용액 나) 500 mL을 더하고 정제수로 1리터까지 증량한 뒤 용액 가, 나를 소량씩 추가하여 pH가 12가 되도록 조정하였다
시험예 1. pH별 용해도
pH 1 내지 12 용액 및 3차 정제수 50 mL을 정밀하게 취하여 50 mL 투명 유리 vial에 담은 후, 과량 (50 mg)의 KR-67607을 칭량하여 넣고 12 시간 동안 교반 하였다. 그 다음, 20분 간 방치하여 녹지 않은 과량의 KR-67607을 가라 앉히고 상층액을 취하여 0.2 ㎛ PVDF 필터로 여과한 액을 검액으로 하였다.
표준액은 15 mg의 KR-67607을 정밀하게 달아, 50 mL 용량플라스크에 넣고, 희석액 (0.02 M 인산이수소칼륨 수용액:아세토나이트릴 = 50 : 50 (v/v))으로 KR-67607을 완전히 용해/표선한 뒤, 0.45 ㎛ PVDF 필터로 여과한 액을 표준액으로 하였다.
HPLC 분석조건은 다음과 같았다.
- 검출기: 자외가시부흡광광도계 (측정파장: 254 nm)
- 컬럼: 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, C18 packing column
- 컬럼온도: 25 ± 3℃
- 주입량: 25 ㎕
- 유량: 1 mL/min
- 이동상: Gradient
Min 이동상 A (0.02M KH2PO4) 이동상 B (Acetonitrile)
0 70 30
10 70 30
20 60 40
40 60 40
50 50 50
100 50 50
그 결과를 도 2 및 표 2에 나타내었다.
용해도 (ug/ml)
pH 1 47.83
pH 3 46.08
pH 5 42.52
pH 6 43.61
pH 7 43.77
pH 8 41.95
pH 9 45.97
pH 10 44.53
pH 12 55.32
정제수 18.83
도 2 및 표 2에서 확인할 수 있듯이, 정제수 및 pH 1 ~ 12 용액 모두 KR-67607에 대하여 pH에 따른 용해도 차이 거의 없음을 확인하였다.
시험예 2. pH 조절하지 않았을 때 (정제수), HP-β-CD 농도에 따른 용해도
3차 정제수에 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% (w/v) 적정량의 HP-β-CD를 넣어 다양한 농도의 HP-β-CD 수용액을 제조하였다. 위의 HP-β-CD 용액에 과량의 KR-67607을 넣어 24시간 교반한 뒤, 상층액을 취하여 0.2 ㎛ PVDF 필터로 여과한 액을 1 mL을 10 mL 용량플라스크에 넣어 메탄올로 표선한 것을 검액으로 하였다.
표준액은 50 mg의 KR-67607을 정밀하게 달아, 50 mL 용량플라스크에 넣고 메탄올로 완전히 용해/표선한 것을 표준원액으로 하였다. 표준원액 1, 2, 4, 6, 8, 10 mL을 정확하게 취하여, 20 mL 용량플라스크에 각각 넣고, 메탄올로 표선한 것들을 표준액으로 하였다.
UV 분석조건은 다음과 같다:
- 측정파장: 255 nm
- 셀: 10 mm Quartz cell
[계산식]
KR-67607 농도 (㎍/mL) = (검액의 UV 흡광도 - 표준액 검량선의 y절편) / (표준액 검량선의 기울기) X 검액의 희석배수
HP-β-CD 농도 (%, w/v) KR-67607 용해도 (mg/ml)
0.5 1.20
1.0 2.55
2.0 4.23
3.0 6.00
4.0 6.91
5.0 7.25
도 3 및 표 3에서 확인할 수 있듯이, HP-β-CD 농도 증가에 따라 KR-67607의 물에서의 용해도도 증가함을 확인하였다.
시험예 3. pH 조절하였을 때, HP-β-CD 농도에 따른 용해도
3차 정제수 (pH 5.5), pH 7.4 인산염완충액, 0.04M NaOH 수용액 (pH 12.5)에 1%, 2%, 3%, 4% (w/v) 적정량의 HP-β-CD를 넣어 다양한 농도의 HP-β-CD 수용액을 제조하였다. 위의 HP-β-CD 용액에 과량의 KR-67607을 넣어 24시간 교반한 뒤, 상층액을 취하여 0.2 ㎛ PVDF 필터로 여과한 액을 1 mL을 10 mL 용량플라스크에 넣어 메탄올로 표선한 것을 검액으로 하였다.
표준액은 50 mg의 KR-67607을 정밀하게 달아, 50 mL 용량플라스크에 넣고 메탄올로 완전히 용해/표선한 것을 표준원액으로 하였다. 표준원액 1, 2, 4, 6, 8, 10 mL을 정확하게 취하여, 20 mL 용량플라스크에 각각 넣고, 메탄올로 표선한 것들을 표준액으로 하였다.
HP-β-CD 농도
(%, w/v)		 정제수
(pH 5.5)		 인산염완충액
(pH 7.4)		 0.04M NaOH 수용액
(pH 12.5)
1.0 2.55 2.59 3.16
2.0 4.23 4.29 5.72
3.0 6.00 6.00 7.90
4.0 6.91 6.79 9.61
도 4 및 표 4에서 확인할 수 있듯이, KR-67607에 대한 HP-β-CD의 포접능은 염기성 > 산성, 중성임을 확인하였다.
시험예 4. 성상 비교
0.08M NaOH 수용액, 3차 정제수, 1M HCl 수용액에 3 %(w/v) 적정량의 HP-β-CD를 넣어 다양한 pH의 HP-β-CD 수용액을 제조하였다. 위의 각기 다른 HP-β-CD 용액에 0.15% (w/v) KR-67607을 넣어 1시간 교반한 뒤, 인산이수소칼륨, 염화나트륨 및 포비돈 K90을 각각 0.68%, 0.435%, 1.2% (w/v)의 농도로 혼합하여 완전히 용해시켰다. 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH 수용액으로 용액의 pH를 7.4 정도로 조정한 뒤, 멸균정제수를 첨가하여 전체 부피를 조정하였다. 제조된 용액은 0.2 ㎛ PVDF 필터로 여과하여 검정색의 배경하에 성상을 비교 평가하여, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있듯이, KR-67607에 대한 HP-β-CD의 포접능은 포접 전 용액이 알칼리 조건일 때 향상됨을 확인하였다.
실시예 1 내지 30. 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 약학 조성물의 제조
하기 표 5 내지 표 7의 성분 및 함량에 따라, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 약학 조성물을 제조하였다. 표 5의 함량은 약학 조성물 중의 각 성분의 mg/mL를 나타낸다.
구체적으로, 유리 비커에 염기를 첨가한 뒤 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하여 염기성 용액을 제조하였다. 얻어진 염기성 용액에 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 첨가하여 혼합하였다. 여기에 KR-67607을 첨가하여 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하여 혼합·용해시킨 뒤, 완충제, 등장화제, 점도 조절제 (점증제), pH 조절제 등을 넣어 실온에서 마그네틱 교반기로 교반하여 KR-67607 점안액 약학 조성물을 제조하였다.
실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
KR-67607 0.1 0.75 0.75 1.5 1.5 1.5 3 3 5 10
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 2 15 30 15 30 60 50 80 100 220
수산화나트륨 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
염화나트륨 5 4.8 4.35 4.35 4.35 3.7 3.65 3.2 2.65 -
포비돈 K90 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
인산이수소칼륨 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8
멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실시예
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
KR-67607 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
α-사이클로덱스트린 30 　 　 　 　 　 　 　 　 　
β-사이클로덱스트린 　 30 　 　 　 　 60 　 　 　
γ-사이클로덱스트린 　 　 30 　 　 　 　 　 　 　
설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 　 　 　 30 　 　 　 60 　 　
2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린 　 　 　 　 30 　 　 　 60 　
2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린 　 　 　 　 　 30 　 　 　 60
수산화나트륨 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
염화나트륨 4 4.1 4.1 4.5 4.2 4.35 3 4.15 3.65 3.8
포비돈 K90 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
인산이수소칼륨 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8
멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실시예
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
KR-67607 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30
수산화나트륨 　 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6
수산화칼륨 1.7 　 　 　 　 　 　 　 　 　
염화나트륨 4.85 　 　 　 　 4.35 4.35 4.35 4.35 4.35
글리세린 　 　 6.9 　 　 　 　 　 　 　
만니톨 　 　 　 13.5 　 　 　 　 　 　
PEG400 　 　 　 　 30 　 　 　 　 　
포비돈 K90 12 12 12 12 12 　 　 12 12 12
히프로멜로스(HPMC 2910) 　 　 　 　 　 6 　 　 　 　
카보머 　 　 　 　 　 　 0.5 　 　 　
인산이수소칼륨 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 　 　 　
붕산 　 　 　 　 　 　 　 3 　 　
인산이수소나트륨 　 　 　 　 　 　 　 　 6 　
무수시트르산 　 　 　 　 　 　 　 　 　 15
멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실시예 31. 동물모델에서의 신경/조직 손상 억제 효능
실시예 9의 점안액 제형을 사용하여, 원숭이 모델에서 11β-HSD1의 활성 저해를 통해 우수한 시신경보호 효능을 확인하였다. 즉, 안압 저하 및 시신경보호 측면에서 약리 효능을 확인하였다.

Claims (17)

  1. pH 10 이상의 수용액에서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체에 하기 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체를 함유하는 점안액 제형:
    [화학식 1]
    Figure pat00023

    상기 R1은 H; C1-C6 알킬; 시아노 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬 또는 OCX3 (X는 할로겐)로 치환된 벤질; 페닐에틸; C1-C6 알콕시카보닐; 페닐아세틸; 나프틸; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CX3 (X는 할로겐), OCX3 (X는 할로겐) 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 5각-10각 고리의 아릴;
    상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 또는 R2 및 R3가 고리를 이루는 고리구조;
    상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬;
    상기 R6는 H; OH; COOR7; 또는 CONR7R7;
    상기 R7는 H; 또는 C1-C6 알킬; 및
    상기 n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 포접복합체를 통해 충분한 농도의 화학식 1의 난용성 약물이 안구 조직 내로 전달될 수 있는 것이 특징이 점안액 제형.
  3. 제1항에 있어서, 포접복합체를 통해 허혈성 손상에 의한 세포사멸을 막을 수 있는 정도로 충분한 양의 화학식 1의 난용성 약물이 안구조직에 도달될 수 있는 것이 특징인 점안액 제형.
  4. 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린 유도체는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것이 특징인 점안액 제형.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1의 난용성 약물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것이 특징인 점안액 제형.
  6. 제1항에 있어서, 하기의 단계를 포함하는 가용화 방법에 의해 제공되는 것이 특징인 점안액 제형:
    용해촉진제를 물에 용해시켜 pH 10.0 이상의 용액을 얻는 용액 준비 단계;
    용액에 가용화제로서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 혼합하는 가용화제 용해 단계;
    용액에 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 화합물 용해 단계; 및
    용액에 pH 조절제를 혼합하는 pH 조절 단계.
  7. 제6항에 있어서, 상기 방법은 용액에 완충제, 등장화제, 점도 조절제, 항산화제 및 킬레이트화제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 용해시키는 단계;를 추가로 포함하는 것이 특징인 점안액 제형.
  8. 제6항에 있어서, 상기 용해촉진제는 염기성 물질 및 완충제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것이 특징인 점안액 제형.
  9. 제6항에 있어서, 상기 화합물 용해 단계는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 가용화제의 중량비가 1:10 내지 40로 수행하는 것이 특징인 점안액 제형.
  10. 제6항에 있어서, 상기 방법으로 제조된 점안액 제형에 포함된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.01 내지 1.0 w/v%인 것이 특징인 점안액 제형.
  11. 제6항에 있어서, 삼투압은 250 내지 340 mosmol인 것이 특징인 점안액 제형.
  12. 제1항에 있어서, pH는 5 내지 9인 것이 특징인 점안액 제형.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 1의 난용성 약물은 (1R,2S,3S,5R,6S,7S)-6-(2-(6-(2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-methyl-1,1-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl)acetamido)-adamantane-2-carboxamide 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것이 특징인 점안액 제형.
  14. pH 10 이상의 수용액에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 하기 화학식 1의 난용성 약물이 포접된 포접복합체를 함유하는 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    상기 R1은 H; C1-C6 알킬; 시아노 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬 또는 OCX3 (X는 할로겐)로 치환된 벤질; 페닐에틸; C1-C6 알콕시카보닐; 페닐아세틸; 나프틸; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CX3 (X는 할로겐), OCX3 (X는 할로겐) 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 5각-10각 고리의 아릴;
    상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 또는 R2 및 R3가 고리를 이루는 고리구조;
    상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬;
    상기 R6는 H; OH; COOR7; 또는 CONR7R7;
    상기 R7는 H; 또는 C1-C6 알킬; 및
    상기 n은 1 내지 3의 정수이다.
  15. 시신경 보호 대상인 환자에게 점안액 제형으로 투여하기 위한 약학 조성물로서, 하기 화학식 1의 난용성 약물을 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00025

    상기 R1은 H; C1-C6 알킬; 시아노 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬 또는 OCX3 (X는 할로겐)로 치환된 벤질; 페닐에틸; C1-C6 알콕시카보닐; 페닐아세틸; 나프틸; 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, CX3 (X는 할로겐), OCX3 (X는 할로겐) 시아노, 니트로 또는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 5각-10각 고리의 아릴;
    상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 또는 R2 및 R3가 고리를 이루는 고리구조;
    상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-C6 알킬;
    상기 R6는 H; OH; COOR7; 또는 CONR7R7;
    상기 R7는 H; 또는 C1-C6 알킬; 및
    상기 n은 1 내지 3의 정수이다.
  16. 제15항에 있어서, 허혈성 시신경병증 예방 또는 치료용인 것이 특징인 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 녹내장 예방 또는 치료용인 것이 특징인 약학 조성물.
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