CN105017522A - 聚乙二醇修饰的非天然氨基酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇修饰物的制备方法，具体涉及到一种非天然氨基酸D-谷氨酸聚乙二醇修饰物的制备方法。第一步将聚乙二醇与溴乙酸乙酯反应，得到羧甲基化聚乙二醇；第二步将羧甲基化聚乙二醇与D-谷氨酸反应，得到非天然氨基酸D-谷氨酸聚乙二醇修饰物。本发明中的原料聚乙二醇和溴乙酸乙酯价廉易得；合成路线简单，收率较高，产品提纯方法简单，易于纯化；D-谷氨酸聚乙二醇修饰物中含有可降解的酯键，可达到缓释效果；分子中含有两个羧基，可与两个N-羟基琥珀酰亚胺反应从而得到两个活化的羧基即琥珀酰亚胺酯，得到的两个琥珀酰亚胺酯可与生物大分子蛋白质、氨基酸、小分子药物结合，具有广泛的应用领域。
Description
技术领域
一种聚乙二醇修饰的非天然氨基酸的制备方法的，特别涉及到D-谷氨酸聚乙二醇修饰物的制备方法，属于化学和药物化学合成技术。
技术背景
近年来，越来越多的蛋白质，酶被应用于临床治疗，然而这些生物大分子具有如不易吸收、体内降解、引起免疫反应等的缺点，不能直接作为药物使用，但是经过聚乙二醇修饰的生物大分子弥补这些缺点，而且，聚乙二醇为高度亲水的聚醚，易溶于有机溶剂和水，具有优良的物理化学和生理性质，并且无毒、无抗原和致免疫原性，是已获得FDA批准进入人体的添加剂，聚乙二醇具有良好的生物相容性，对人体无毒，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，这些特点使得它在生物医学领域应用十分广泛，所以用其修饰蛋白质是当今新药研发的热门领域。将聚乙二醇和蛋白质、多肽类化合物、以及小分子相连，可以改变这些物质在体内的药代动力学、生理学的特性，从而把聚乙二醇的一些特性传递给蛋白质、多肽类以及小分子药物。例如，可以屏蔽多肽类的抗原性，降低它们在体内的排除率，减少免疫系统的识别和蛋白质水解酶的水解，提高蛋白质和多肽类化合物的水溶性，同时提高蛋白质、多肽类以及小分子化合物的表观分子量，减少肾脏过滤和改变生物分配。
D-谷氨酸是一种非天然氨基酸，一分子D-谷氨酸内有两个羧基，活化后可与两个活性分子偶联，具有较高的载药量。
发明内容
本发明公开了一种聚乙二醇修饰物的制备方法，具体涉及到一种非天然氨基酸D-谷氨酸聚乙二醇修饰物的制备方法，合成路线简单，产品提纯方法简单，收率可达79％～85％。
为了达到上述目的，本发明制备的具有以下结构的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物，其结构式如下：
n代表50～1000的整数。
本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物室温下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺等多数有机溶剂，不溶于乙醚，石油醚，为白色固体粉末。
本发明的D-谷氨酸聚乙二醇修饰物采用两步完成：先用聚乙二醇与溴乙酸乙酯反应，制得羧甲基化聚乙二醇。然后把羧甲基化聚乙二醇与D-谷氨酸反应，制得D-谷氨酸聚乙二醇修饰物。
具体步骤如下：
(1)制备羧甲基化聚乙二醇
把单甲氧基聚乙二醇加入到甲苯中，加入叔丁醇钾，加热搅拌回流1小时，再加入溴乙酸乙酯，加热搅拌回流2小时，室温搅拌8小时，过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到羧甲基化聚乙二醇；
(2)制备D-谷氨酸聚乙二醇修饰物
将羧甲基化的mPEG和D-谷氨酸加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，DCC，氮-羟基琥珀酰亚胺，室温搅拌过夜，过滤，滤液倒入乙醚中，得到白色沉淀，过滤，把滤饼加入到2N NaOH水溶液中，室温搅拌2小时，加入浓盐酸至pH＝3，然后用二氯甲烷萃取2遍，合并有机相，干燥，浓缩，得到粗产品，再用乙醇重结晶，得到D-谷氨酸聚乙二醇修饰物，具有如下结构：
n代表50～1000的整数。
本发明的吲哚美辛的聚乙二醇修饰物可溶于水、乙醇、苯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷溶剂，不溶于乙醚，石油醚。
本发明具有以下特点：
1.本发明中的原料聚乙二醇和溴乙酸乙酯来源丰富，成本低。
2.本发明中的原料D-谷氨酸含有两个羧基，具有较高的载药量。
3.由于本发明通过制备羧甲基化聚乙二醇，将其接到D-谷氨酸上，合成路线简单，反应时间短，生产效率高。
4.本发明产物收率高，可达79％～85％。
5.本发明D-谷氨酸聚乙二醇修饰物中含有可以降解的酯键，可以达到缓释效果。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
第一步制备羧甲基化聚乙二醇
把10g单甲氧基聚乙二醇加入到100ml甲苯中，加入3g叔丁醇钾，加热搅拌回流1小时，再加入2.4g溴乙酸乙酯，加热搅拌回流2小时，室温搅拌8小时，过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到羧甲基化聚乙二醇9.7g；
式中，n＝50；
第二步制备D-谷氨酸聚乙二醇修饰物
将9.7g羧甲基化的单甲氧基聚乙二醇和2.1g D-谷氨酸加入到120ml二氯甲烷中，加入2.3g三乙胺，2.5g DCC，3.1g氮-羟基琥珀酰亚胺，室温搅拌过夜，过滤，滤液倒入乙醚中，得到白色沉淀，过滤，把滤饼加入到2N NaOH水溶液中，室温搅拌2小时，加入浓盐酸至pH＝3，然后用二氯甲烷萃取2遍，合并有机相，干燥，浓缩，得到粗产品，再用乙醇重结晶，得到8.4g D-谷氨酸聚乙二醇修饰物，具有如下结构：
式中，n＝50；
实施例2
第一步制备羧甲基化聚乙二醇
把10g单甲氧基聚乙二醇加入到100ml甲苯中，加入2.9g叔丁醇钾，加热搅拌回流1小时，再加入2.1g溴乙酸乙酯，加热搅拌回流2小时，室温搅拌8小时，过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到羧甲基化聚乙二醇9.4g；
式中，n＝100；
第二步制备D-谷氨酸聚乙二醇修饰物
将9.4g羧甲基化的单甲氧基聚乙二醇和1.9g D-谷氨酸加入到110ml二氯甲烷中，加入2.2g三乙胺，2.3g DCC，2.8g氮-羟基琥珀酰亚胺，室温搅拌过夜，过滤，滤液倒入乙醚中，得到白色沉淀，过滤，把滤饼加入到2N NaOH水溶液中，室温搅拌2小时，加入浓盐酸至pH＝3，然后用二氯甲烷萃取2遍，合并有机相，干燥，浓缩，得到粗产品，再用乙醇重结晶，得到8.1g D-谷氨酸聚乙二醇修饰物，具有如下结构：
式中，n＝100；
实施例3
第一步制备羧甲基化聚乙二醇
把10g单甲氧基聚乙二醇加入到100ml甲苯中，加入2.1g叔丁醇钾，加热搅拌回流1小时，再加入1.9g溴乙酸乙酯，加热搅拌回流2小时，室温搅拌8小时，过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到羧甲基化聚乙二醇8.6g；
式中，n＝500；
第二步制备D-谷氨酸聚乙二醇修饰物
将8.6g羧甲基化的单甲氧基聚乙二醇和1.8g D-谷氨酸加入到130ml二氯甲烷中，加入1.9g三乙胺，2.0g DCC，2.7g氮-羟基琥珀酰亚胺，室温搅拌过夜，过滤，滤液倒入乙醚中，得到白色沉淀，过滤，把滤饼加入到2N NaOH水溶液中，室温搅拌2小时，加入浓盐酸至pH＝3，然后用二氯甲烷萃取2遍，合并有机相，干燥，浓缩，得到粗产品，再用乙醇重结晶，得到8.0g D-谷氨酸聚乙二醇修饰物，具有如下结构：
式中，n＝500。
Claims (4)
1.一种非天然氨基酸D-谷氨酸聚乙二醇修饰物，其特征在于，该修饰物具有以下结构，
n代表50～1000的整数。
2.权利要求1所述的非天然氨基酸D-谷氨酸聚乙二醇修饰物的合成方法，其工艺步骤如下：
(1)制备羧甲基化聚乙二醇
把单甲氧基聚乙二醇加入到甲苯中，加入叔丁醇钾，加热搅拌回流1小时，再加入溴乙酸乙酯，加热搅拌回流2小时，室温搅拌8小时，过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到羧甲基化聚乙二醇；
(2)制备D-谷氨酸聚乙二醇修饰物
将羧甲基化的mPEG和D-谷氨酸加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，DCC，氮-羟基琥珀酰亚胺，室温搅拌过夜，过滤，滤液倒入乙醚中，得到白色沉淀，过滤，把滤饼加入到2N NaOH水溶液中，室温搅拌2小时，加入浓盐酸至pH＝3，然后用二氯甲烷萃取2遍，合并有机相，干燥，浓缩，得到粗产品，再用乙醇重结晶，得到D-谷氨酸聚乙二醇修饰物。
3.按权利要求1所述的聚乙二醇修饰的非天然氨基酸的制备方法，其特征在于，所述的氨基酸为D-谷氨酸。
4.按权利要求1所述的聚乙二醇修饰的非天然氨基酸的制备方法，其特征在于，所述的mPEG为相对分子量为2000-40000之间的聚合物。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111205213A (zh) * | 2018-11-21 | 2020-05-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种化学交联剂及其制备和应用 |
| CN113831529A (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-24 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 单甲氧基聚乙二醇羧酸及其功能性衍生物的制备方法 |
| CN114560846A (zh) * | 2020-11-27 | 2022-05-31 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种多功能化学交联剂及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1519266A (zh) * | 2003-01-22 | 2004-08-11 | 中国科学院过程工程研究所 | 带单甲氧基聚乙二醇长尾的蛋白质修饰剂及制法和用途 |
| CN1706865A (zh) * | 2004-06-11 | 2005-12-14 | 北京键凯科技有限公司 | 多叉分支的聚乙二醇－氨基酸寡肽及其活性衍生物和药物结合物 |
| CN101249266A (zh) * | 2008-04-08 | 2008-08-27 | 南开大学 | 纳米肝靶向两亲性嵌段共聚物给药系统及制备方法 |
| CN102391504A (zh) * | 2011-09-05 | 2012-03-28 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 共聚物、葡萄糖敏感胶束、葡萄糖敏感载药胶束及其制备方法 |
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2015
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1519266A (zh) * | 2003-01-22 | 2004-08-11 | 中国科学院过程工程研究所 | 带单甲氧基聚乙二醇长尾的蛋白质修饰剂及制法和用途 |
| CN1706865A (zh) * | 2004-06-11 | 2005-12-14 | 北京键凯科技有限公司 | 多叉分支的聚乙二醇－氨基酸寡肽及其活性衍生物和药物结合物 |
| CN101249266A (zh) * | 2008-04-08 | 2008-08-27 | 南开大学 | 纳米肝靶向两亲性嵌段共聚物给药系统及制备方法 |
| CN102391504A (zh) * | 2011-09-05 | 2012-03-28 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 共聚物、葡萄糖敏感胶束、葡萄糖敏感载药胶束及其制备方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111205213A (zh) * | 2018-11-21 | 2020-05-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种化学交联剂及其制备和应用 |
| CN113831529A (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-24 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 单甲氧基聚乙二醇羧酸及其功能性衍生物的制备方法 |
| CN114560846A (zh) * | 2020-11-27 | 2022-05-31 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种多功能化学交联剂及其制备方法和应用 |
| CN114560846B (zh) * | 2020-11-27 | 2023-07-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种多功能化学交联剂及其制备方法和应用 |
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