CN107698751A - 聚乙二醇修饰的天门冬氨酸的制备方法 - Google Patents

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邓泽平
罗容
许慧
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇修饰物的制备方法，具体涉及到一种天门冬氨酸聚乙二醇修饰物的制备方法。将聚乙二醇与天门冬氨酸在有机溶剂中进行酯化反应，得到天门冬氨酸的聚乙二醇修饰物。本发明中的原料聚乙二醇和天门冬氨酸价廉易得；合成路线简单，收率较高，产品提纯方法简单，易于纯化；天门冬氨酸的聚乙二醇修饰物中含有可降解的酯键，可达到缓释效果。

Description

聚乙二醇修饰的天门冬氨酸的制备方法
技术领域
一种聚乙二醇修饰物的制备方法，特别涉及到天门冬氨酸聚乙二醇修饰物的制备方法，属于化学和药物化学合成技术。
技术背景
天门冬氨酸可以用于治疗心脏病，肝脏病，高血压症，具有防止和恢复疲劳的作用，和多种氨基酸一起，制成氨基酸输液，用作氨解毒剂，肝功能促进剂，疲劳恢复剂。
但是由于天门冬氨酸的半衰期较短，为维持一定的血药浓度，须频繁给药，这样会导致明显的峰谷效应。为了克服这个缺点，将天门冬氨酸制成缓释剂是可行的一种途径。
聚乙二醇为高度亲水的聚醚，易溶于有机溶剂和水，具有优良的物理化学和生理性质，并且无毒、无抗原和致免疫原性，是已获得FDA批准进入人体的添加剂，聚乙二醇具有良好的生物相容性，对人体无毒，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，这些特点使得它在生物医学领域应用十分广泛，所以用其修饰小分子药物是当今新药研发的热门领域。将聚乙二醇和小分子相连，可以改变这些物质在体内的药代动力学、生理学的特性，从而把聚乙二醇的一些特性传递给小分子药物。
发明内容
本发明公开了一种聚乙二醇修饰物的制备方法，具体涉及到一种天门冬氨酸聚乙二醇修饰物的制备方法，合成路线简单，产品提纯方法简单，收率可达75％～82％。
为了达到上述目的，本发明制备的具有以下结构的天门冬氨酸的聚乙二醇修饰物，其结构式如下：
n代表80～3000的整数。
本发明的天门冬氨酸的聚乙二醇修饰物室温下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺等多数有机溶剂，不溶于乙醚，石油醚，为白色固体粉末。
本发明的天门冬氨酸的聚乙二醇修饰物采用一步反应完成：在合适的有机溶剂中，在催化剂的存在下，聚乙二醇和天门冬氨酸发生酯化反应，制得天门冬氨酸的聚乙二醇修饰物。
合成路线如下：
n代表80～3000的整数。
本发明具有以下特点：
1.本发明中的原料聚乙二醇和天门冬氨酸来源丰富，成本低。
2.合成路线简单，反应时间短，生产效率高。
3.本发明产物收率高，可达75％～82％。
4.本发明天门冬氨酸乙二醇修饰物中含有可以降解的酯键，可以达到缓释效果。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
第一步制备聚乙二醇修饰的天门冬氨酸
把10g单甲氧基聚乙二醇加入到100ml二氯甲烷中，加入0.1g对甲基苯磺酸，再加入2.4g天门冬氨酸，30℃搅拌6h,过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到聚乙二醇化的天门冬氨酸7.7g，
式中，n＝80。
实施例2 制备聚乙二醇修饰的天门冬氨酸
把15g单甲氧基聚乙二醇加入到150ml二氯甲烷中，加入0.1g对甲基苯磺酸，再加入2.1g天门冬氨酸，30℃搅拌8h,过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到聚乙二醇化的天门冬氨酸7.7g，
式中，n＝100。
实施例3 制备聚乙二醇修饰的天门冬氨酸
把20g单甲氧基聚乙二醇加入到180ml二氯甲烷中，加入0.05g对甲基苯磺酸，再加入1.8g天门冬氨酸，30℃搅拌10h,过滤除去沉淀，浓缩滤液，剩余物加入到冷的乙醚中，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到聚乙二醇化的天门冬氨酸7.7g，
式中，n＝2000。

Claims (7)

1.一种聚乙二醇修饰的天门冬氨酸，其特征在于，该修饰物具有以下结构，
n代表80～3000的整数。
2.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的天门冬氨酸，其制备方法的特征在于，在合适的有机溶剂中，在催化剂的存在下，聚乙二醇和天门冬氨酸发生酯化反应，制得天门冬氨酸的聚乙二醇修饰物。
3.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。
4.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述的催化剂为对甲基苯磺酸、4-二甲氨基吡啶、三氟化硼乙醚中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，聚乙二醇和天门冬氨酸的摩尔量的比值为0.85:1～1.1:1。
6.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，该反应的反应温度为0～40℃。
7.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，该反应的反应时间为5～12h。
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