WO2012172892A1 - 金属サレン錯体化合物、局所麻酔薬剤及び抗悪性腫瘍薬剤 - Google Patents

金属サレン錯体化合物、局所麻酔薬剤及び抗悪性腫瘍薬剤 Download PDF

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antineoplastic agent
amino acid
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石川　義弘
江口　晴樹
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株式会社Ihi
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Definitions

  • the present invention relates to a metal-salen complex compound, which is self-magnetic and is applicable to an ointment composition, a metal-salen complex compound, a local anesthetic agent having the metal-salen complex compound, and an anti-malignant having the metal-salen complex compound. It relates to a tumor drug.
  • a drug is administered in vivo and reaches an affected area and causes a therapeutic effect by exerting a pharmacological effect at the affected area, but it does not become treatment even if the drug reaches tissues other than the affected area (that is, normal tissues) . Therefore, it is important how to guide the drug to the affected area efficiently.
  • a technique for guiding a drug to an affected area is called drug delivery, and is a field in which research and development are actively conducted in recent years.
  • This drug delivery has at least two advantages. One is that a sufficiently high drug concentration can be obtained in the affected tissue. Since the pharmacological effect does not occur unless the drug concentration in the affected area is a certain level or more, a sufficient therapeutic effect can not be expected at a low drug concentration. The second is that the drug can be induced only to the affected tissue to suppress side effects on normal tissue.
  • anti-cancer agents suppress cell proliferation of active cancer cells with cell division, so even in normal tissues, cells with active cell division, such as cell proliferation of bone marrow or hair root, gut mucosa, etc. Suppress. Therefore, side effects such as anemia, hair loss and vomiting occur in cancer patients who have received an anticancer drug. These side effects cause a heavy burden on patients, so dosages must be limited, and there is a problem that the pharmacological effects of the anticancer drug can not be sufficiently obtained.
  • alkyl antineoplastic agents are anticancer agents having the ability to bind an alkyl group (-CH 2 -CH 2- ) to a nucleic acid protein etc. It is a general term and has the effect of alkylating DNA to inhibit DNA replication and causing cell death. This action works independently of the cell cycle, and also acts on cells in the G 0 phase, strongly acting on cells in which proliferation is active, and easily damages the bone marrow, gut mucosa, germ cells, hair roots and the like.
  • Antimetabolite antineoplastic agents are compounds having a similar structure to nucleic acid or a metabolite in the process of protein synthesis, and inhibit cells by disrupting nucleic acid synthesis etc. Works.
  • An antitumor antibiotic is a chemical substance produced by a microorganism, has an action such as inhibition of DNA synthesis, DNA strand breakage, etc., and exhibits antitumor activity.
  • microtubule inhibitors directly act on microtubules that play an important role in maintaining normal functions of cells, such as formation of spindles during cell division, arrangement of intracellular organelles and transport of substances, etc. Show an antitumor effect.
  • the microtubule inhibitor acts on cells and nerve cells that are active in cell division.
  • Cisplatin is a representative drug but renal damage is strong and a large amount of fluid replacement is required.
  • hormone-like antineoplastic agents are effective against hormone-dependent tumors.
  • Molecularly targeted drugs are therapeutics that target molecules that correspond to the specific molecular biological features of each malignancy.
  • topoisomerase inhibitors are enzymes that temporarily nick DNA to change the number of strands of DNA.
  • Topoisomerase I is an enzyme that nicks one strand of circular DNA and closes the nick after passing the other strand, and topoisomerase inhibitor II temporarily cleaves both strands of circular DNA. There is an enzyme that passes another double-stranded DNA between them, rejoining the nick again.
  • nonspecific immunostimulants suppress the growth of cancer cells by activating the immune system.
  • lidocaine (trade name: xylocaine) is known as a representative local anesthetic, this lidocaine has excellent anti-arrhythmic action although it is excellent in immediate action.
  • infusion of lidocaine which is an anesthetic agent, in spinal fluid diffuses in the spinal fluid, and in the worst case, reaching the spinal cord of the neck, respiratory function is stopped and serious side effects are caused. I have a concern.
  • a magnetic material that is considered to be a promising carrier is a method in which a carrier, which is a magnetic substance, is attached to a drug and is accumulated in an affected area by a magnetic field (see, for example, Patent Document 1).
  • drugs that can efficiently transfer a better non-invasive drug to the disease site or Development of drug delivery system etc. is desired.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and is a metal-salen complex compound having excellent non-invasiveness and capable of efficiently migrating to a disease site, a local anesthetic agent having the metal-salen complex compound, and this An object of the present invention is to provide an antineoplastic agent having a metal-salen complex compound.
  • a plurality of molecules of a metal-salen complex or a derivative of the metal-salen complex is multimerized with water at each metal atom and mixed with a base
  • the present invention provides a metal-salen complex compound to be an ointment.
  • the plurality of molecules be two molecules, and the two molecules be dimerized at portions of respective metal atoms through water.
  • the metal-salen complex compound can be mixed with a base to form an ointment, and thus can be administered to the affected area as an ointment. Therefore, it has excellent non-invasiveness and can be efficiently transferred to the disease site.
  • ointment includes, for example, creams using an emulsion base as defined in the Japanese Pharmacopoeia, as well as those using an oleaginous base. is there. "Base” for making an ointment adheres to the skin and works to keep the active ingredient for a long time, is easy to apply, does not irritate the skin, and does not affect the stability of the active ingredient Is required.
  • the metal-salen complex compound according to the present invention can also be applied to, for example, the tongue, gums, the inside of the cheek, etc. by mixing it with a base that can be used in the oral cavity.
  • hydrophobic bases oil-based bases
  • hydrophilic bases emulsion bases, water-soluble bases, suspension bases
  • special agent types paste (liniment)
  • Pastes pastes
  • plasters lotions, sprays, etc.
  • oral ointments eye ointments and the like.
  • ointment bases such as petrolatum (yellow petrolatum, hydrophilic petrolatum, white petrolatum), kenalog, liquid paraffin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, macrogol, gelled hydrocarbon and the like can be mentioned.
  • Preferred embodiments of the present invention are self-magnetic metal-salen complexes represented by the following formulas (I), (II) and (III) and derivatives thereof.
  • M is Fe (iron), Cr (chromium), Mn (manganese), Co (cobalt), Ni (nickel), Mo (molybdenum), Ru (Rubidium), Rh (rhodium), Pd (palladium), W (tungsten), Re (rhenium), Os (osmium), Ir (iridium), Pt (platinum), Nd (niobium), Sm (samarium), Eu (Europium) or Gd (gadolinium), each of a to f and Y is hydrogen (except when all of a to f and Y are hydrogen when M is Fe), One of the following (i) to (g).
  • the R 3 preferably has a charge transfer of less than 0.5 electron (e).
  • examples of R 3 include compounds of the following formulas (1) to (27).
  • Taxol (paclitaxel)
  • R 3 is a substituent of the following formulas (28) to (38) in which hydrogen is eliminated from a compound having a methyl group and having a charge transfer of less than 0.5 electron (e) It is a local anesthetic agent having a self-magnetic metal-salen complex compound that is either.
  • R 3 is a compound of any one of the following formulas (39) to (103), and is bonded to the main skeleton of the compound of the formula I in the part of the bonding group formed by elimination of hydrogen. It is an antineoplastic agent having a self-magnetic metal-salen complex compound which is (However, in the compound of formula (83), a cyan group (-CN) is a bonding group.)
  • Tamivarotin a molecular targeted therapeutic drug
  • the present invention is an antitumor agent having a self-magnetic metal-salen complex compound, wherein R 3 is a compound of any one of the following formulas (104) to (109).
  • a metal-salen complex compound having excellent noninvasiveness and capable of efficiently migrating to a disease site, a local anesthetic agent having the metal-salen complex compound, and an anti-malignant drug having the metal-salen complex compound Can be provided.
  • Example 1 The preparation of the metal-salen complex compound of the present invention was carried out as follows. Step 1:
  • CoCl 2 from Cobalt (II) chloride, Alfa Aesar
  • NiCl 2 from Nickel (II) chloride, Alfa Aesar
  • Mo salen complex compounds In the case of MoCl 3 (Molybdenum (III) chloride, from Alfa Aesar), in the case of Ru salen complex, RuCl 3 (from Ruthenium (III) chloride, Alfa Aesar), in the case of Rh salen complex, RhCl 3
  • Rhodium (III) chloride made from Alfa Aesar
  • Pd-salen complex PdCl 2 (made by Palladium (II) chloride, made in Alfa Aesar
  • W salen complex it is made in WCl 6 (Tungsten (VI) chloride , Alfa Aesar)
  • Resalen complex compound ReCl 5 (Rhenium (V) chloride, Alfa Ae
  • the mixture was mixed for 1 hour under a nitrogen atmosphere at room temperature to obtain a brown compound. Thereafter, the water was sufficiently dried or absorbed and removed by the magnesium in vacuum or using magnesium.
  • the compound obtained is diluted with dichloromethane; 400 ml, washed twice with brine, dried over Na 2 SO 4 and dried in vacuo, resulting in a dimeric metal-salen complex containing water molecules. It was obtained.
  • the obtained compound was a dimer metal-salen complex compound containing a water molecule having a purity of 95% or more as measured by high speed liquefaction chromatography by recrystallization in a solution of diethyl ether and paraffin.
  • the bond between metal and oxygen is considered to be a fusion of covalent bond and metal bond.
  • Elemental analysis of the obtained dimer with water molecule showed that C: 57.73%, H: 4.42%, Fe: 17.2%, N: 8.49%, O: 12.16% The difference between the calculated value and the experimental value was all within ⁇ 0.4% of the absolute error.
  • Fe in the above chemical formula becomes Mn and Cr, respectively.
  • TG-Mass analysis was performed to clarify the presence of water molecule contamination. As a result, it was found that water molecules were detected in the range from room temperature to 260 ° C. This is because water molecules are incorporated into the crystals.
  • the results of TG-Mass analysis are shown in FIG. 1 and FIG.
  • TG-Mass analysis The experimental conditions for TG-Mass analysis are as follows.
  • Example 2 The magnetic field-magnetization curve at 37 ° C. (310 K) of the Mn-salen complex compound obtained by the method described above was paramagnetic when measured using MPMS 7 manufactured by Quantum Design Co. The results are shown in FIG.
  • Example 3 The magnetic field-magnetization curve at 37 ° C. (310 K) of the Cr-salen complex compound obtained by the method described above was paramagnetic when measured using MPMS 7 manufactured by Quantum Design Co. The results are shown in FIG.
  • Example 4 The magnetic field-magnetization curve at 37 ° C. (310 K) of the Co salen complex compound obtained by the method described above was paramagnetic when measured using MPMS 7 manufactured by Quantum Design Co. The results are shown in FIG.
  • Example 5 The magnetic field-magnetization curve at 37 ° C. (310 K) of the Fe-salen complex compound is shown in FIG. From FIG. 3, FIG. 5 and FIG. 6, it is understood that the Co-salen complex compound has a large magnetization at a magnetic field of 10000 Oe (Oersted; (1 T (Tesla))) or more as compared with the Fe-salen complex compound. In addition, it is understood that the magnetization of the Mn-salen complex compound is increased at a magnetic field of 30,000 Oe (3T) or more as compared with the Fe-salen complex compound.
  • the Fe-salen complex compound has the largest magnetization when the magnetic field is 10000 Oe (1T) or less, and is suitable for a magnetic field induced drug delivery system using a neodymium permanent magnet or the like.
  • the magnetic field exceeds 10000 Oe (1T)
  • the magnetizations of the Co salen complex compound and the Mn salen complex compound are large, which is optimal for a magnetic field induced drug delivery system using a superconducting magnet.
  • Example 6 When the rat L6 cell is in a 30% confluence state, powder of metal-salen complex compound is obtained for each of the Fe-salen complex compound, the Mn-salen complex compound, the Cr-salen complex compound and the Co-salen complex compound obtained by the method described above After 48 hours, the medium was sprayed with an amount of visible light that could be drawn to the magnet, and the state of the medium was photographed.
  • FIG. 7 shows a state in which a stick magnet is brought into contact with a square flask containing a culture medium of rat L6 cells.
  • proximal to magnet indicates the inside of the projected area of the magnet end face on the bottom of the square flask
  • distal from the magnet is on the opposite side of the magnet end face on the bottom of the square flask Indicates an area.
  • the Mn-salen complex is attracted to increase the concentration of the Fe-salen complex, and the DNA suppression action of the Fe-salen complex results in an extremely lower cell number than at the distal.
  • the number of cells was extremely lower at the proximal side than at the distal side of the magnet.
  • a pair of magnets 230 and 232 facing each other in the direction of gravity is supported by a stand 234 and a clamp 235, and a metal plate 236 is interposed between the magnet 230 and the magnet 232. It is arranged.
  • a metal plate 236, particularly an iron plate between the pair of magnets 230 and the magnets 232, it is possible to create a locally uniform and strong magnetic field.
  • This induction device can make the generated magnetic force variable by using an electromagnet instead of a magnet.
  • the pair of magnetic force generating means can be moved in the XYZ directions, and the magnetic force generating means can be moved to the target position of the solid on the table. By placing solid tissue in the area of the magnetic field, the drug can be concentrated on this tissue.
  • a mouse with a weight of about 30 grams is intravenously injected with the Fe-salen complex compound (drug concentration 5 mg / ml (15 mmol)), and the right kidney is divided into the magnet 230 and the pair of magnets 230. Place the mouse on the metal plate 236 to be placed between 232.
  • the magnets used are Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. product number: N50 (neodymium based permanent magnet), residual magnetic flux density: 1.39 to 1.44T.
  • the magnetic field applied to the right kidney is about 0.3 T
  • the magnetic field applied to the left kidney is about 1/10 thereof.
  • each of the Mn-salen complex compound, the Cr-salen complex compound, and the Co-salen complex compound was also injected intravenously into the same mice as above, opened, and a magnetic field was similarly applied by the induction device shown in FIG. It has been confirmed that the right kidney (RT) plus B can retain the drug in the tissue as compared to the left kidney (LT) and the control.
  • FIG. 11 shows the effect of the Fe-salen complex compound on melanoma growth in mice.
  • Melanoma is found to be formed in vivo in the mouse tail tendon by local transplantation of cultured melanoma cells (clone M3 melanoma cells).
  • 11 (1) shows a saline group (saline) injected with saline instead of the Fe-salen complex compound
  • FIG. 11 (2) shows a group injected with the Fe-salen complex compound without applying a magnetic field (SC)
  • the Fe-salen complex compound was intravenously administered (50 mg / kg) from the vein of the tail tendon, and a magnetic field was locally applied using a commercially available rod magnet (630 mT, cylindrical neodymium magnet; length 150 mm, diameter 20 mm). The application of the bar magnet was performed by gently contacting the melanoma sites for 3 hours immediately after injecting the Fe-salen complex compound for 10-14 days.
  • the application of the bar magnet was carried out for a 2-week growth period on mouse tail tendons of 150 mm or less so that the magnetic field strength is maximal at the site where melanoma extension is expected. Twelve days after the first injection of the Fe-salen complex compound, melanoma extension was assessed by assessing the melanoma-stained sites.
  • FIG. 14 shows the change in temperature with respect to time when an AC magnetic field is applied to the drug
  • FIG. 14 (2) shows the maximum temperature when only the magnetic field is changed with the frequency fixed
  • FIG. 14 (3) shows the maximum temperature when the magnetic field is fixed and only the frequency is changed.
  • Example 7 The electron transfer of the compound bound to the metal-salen complex can be determined by the first principle calculation.
  • a system for realizing this computer simulation is provided with known hardware resources as a computer, and is provided with an arithmetic device provided with a memory and an arithmetic circuit such as a CPU, and a display means for outputting an arithmetic result.
  • the memory comprises data specifying an existing organic compound or three-dimensional structure, and a software program for realizing computer simulation.
  • This software program adds, modifies, and deletes the side chains of each compound, crosslinks between predetermined side chains, calculates the region of high spin charge density described, and determines the spin charge density as a whole structure It is possible.
  • a commercial product (Dmo13, manufactured by Accelrys Co., Ltd.) can be used.
  • the user inputs the position to add the side chain, or selects the one to change or delete the side chain, and further, the location where the crosslink should be formed to the computing device using the memory support program. specify.
  • the arithmetic unit receives this input value, calculates the spin charge density, and outputs the result to the display screen.
  • the spin charge density for known compounds can be obtained by the user adding structural data of the existing compounds to the computer system.
  • the charge transfer of the metal-salen complex in which another compound is bound can be determined by integrating the determined upward and downward spin charge density in a three-dimensional space.
  • the calculation results when the charge is transferred to e, b, k, h or e, h of the above-mentioned chemical formulas (I) and (II) are shown in the following respective tables. In each table, minus (-) indicates that electrons are increasing, and plus (+) indicates that electrons are decreasing.
  • Example 8 An ointment was prepared by mixing the above-mentioned Fe-salen complex compound at a concentration of 100 mmol and 200 mmol based on vaseline which is a regulator for ointment. Next, to these ointments, an alternating magnetic field was applied under the conditions of 258 A, 400 kHz, 51.74 mT, and the relationship between time and temperature rise was measured. The results are shown in FIG. It can be seen from FIG. 15 that the concentration of 100 mmol and 200 mmol of the ointment was 35 ° C. immediately after the measurement (0 sec), and the concentration of 200 mmol of the ointment showed a temperature rise of about 5 ° C. after 300 seconds. .
  • an ointment was prepared by mixing the compound represented by the formula (I) described above with kenalog, which is an ointment for canker sores, at a concentration of 100 mmol and 200 mmol, respectively. Subsequently, an alternating magnetic field was applied to these ointments under the conditions of 258 A, 400 kHz, 51.74 mT, and the relationship between time and temperature rise was measured. The results are shown in FIG. It can be seen from FIG. 16 that the concentration of 100 mmol and 200 mmol of the ointment was 35 ° C. immediately after the measurement (0 sec), and the concentration of 200 mmol of the ointment showed a temperature rise of about 5 ° C. after 300 seconds. .
  • the ointment immediately after the measurement is higher by 5 ° C. than the vaseline and the kenalog alone, and the ointment in which the metal-salen complex compound is mixed is suitable as an anticancer agent.
  • an ointment having a concentration of 200 mmol of the metal-salen complex compound is particularly suitable for use as an anticancer agent because the temperature rise due to the application of an alternating magnetic field is remarkable.
  • Example 9 a sample was prepared in which a divalent Fe-salen complex compound (CAS # 14167-12-5; manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) dissolved in agarose so as to be 100 mmol was placed in a test tube. As a comparison, a sample containing pure water in a test tube was prepared. Next, each of these samples was irradiated with medical near infrared rays (wavelength 600 nm to 1600 nm) manufactured by Tokyo Medical Research Institute, Inc. with a Superlyzer PX Type I of 10 W output. The relationship between time and temperature rise at this time is shown in FIG.
  • a divalent Fe-salen complex compound CAS # 14167-12-5; manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • the temperature of the sample immediately after the measurement (0 second) was about 26 ° C. and the temperature of the sample containing the divalent Fe-salen complex compound rose to about 53 ° C. after 300 seconds.
  • the temperature immediately after the measurement (0 second) is about 19 ° C.
  • the temperature after 300 seconds is about 23 ° C., and the temperature hardly increases in the sample containing pure water.
  • the sample in which the divalent Fe-salen complex compound is dissolved in agarose has a remarkable temperature rise with near infrared irradiation, and is suitable as an anticancer agent.

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Abstract

　優れた非侵襲性を有し、疾患部位へ効率よく移行できる金属サレン錯体化合物、この金属サレン錯体化合物を有する局所麻酔薬剤、及びこの金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬剤を提供する。金属サレン錯体又は当該金属サレン錯体の誘導体の２分子がそれぞれの金属原子の部分で水を介して２量体化されており、基剤に混合されて軟膏となる金属サレン錯体化合物である。

Description

金属サレン錯体化合物、局所麻酔薬剤及び抗悪性腫瘍薬剤
　本発明は、金属サレン錯体化合物に係り、自己磁性を有すると共に、軟膏組成物に適用可能な金属サレン錯体化合物、この金属サレン錯体化合物を有する局所麻酔薬剤、及びこの金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬剤に関する。
　一般に薬剤は生体内に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮することで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても治療にはならない。したがって、いかにして効率的に患部に薬剤を誘導するかが重要である。
　薬剤を患部に誘導する技術は、ドラッグ・デリバリと呼ばれ、近年研究開発が盛んに行われている分野である。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つの利点がある。一つは、患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。薬理効果は、患部における薬剤濃度が一定以上でないと生じないため、低い薬剤濃度では十分な治療効果が期待できない。二つめは、薬剤を患部組織のみに誘導して、正常組織への副作用を抑制することができることである。
　このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが、抗がん剤によるがん治療である。抗がん剤は、細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜等の細胞増殖を抑制する。このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛、嘔吐等の副作用が発生する。これら副作用は患者にとって大きな負担となるため、投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることが出来ないという問題がある。
　このような抗がん剤（抗悪性腫瘍薬）中で、アルキル系抗悪性腫瘍薬は、核酸蛋白等にアルキル基（－ＣＨ２－ＣＨ２－）を結合させる能力を持つ抗がん剤の総称であり、ＤＮＡをアルキル化してＤＮＡ複製を阻害し、細胞死をもたらす作用がある。この作用は、細胞周期に無関係に働きＧ０期の細胞にもおよび、増殖が盛んな細胞に対する作用が強く、骨髄、消化管粘膜、生殖細胞、毛根等に障害を与えやすい。
　また、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬は、核酸や蛋白合成過程の代謝物と類似の構造をもつ化合物であり、核酸合成を阻害する等して細胞を障害し、分裂期の細胞に特異的に作用する。
　抗腫瘍性抗生物質は、微生物によって産生される化学物質であり、ＤＮＡ合成抑制、ＤＮＡ鎖切断等の作用をもち抗腫瘍活性を示す。
　また、微小管阻害薬は、細胞分裂の際に紡錘体を形成したり、細胞内小器官の配置や物質輸送等、細胞の正常機能の維持に重要な役割を果たしている微小管に直接作用することで抗腫瘍効果を示す。微小管阻害剤は細胞分裂が盛んな細胞や神経細胞等に作用を及ぼす。
　白金製剤は、ＤＮＡ鎖又は鎖間結合あるいはＤＮＡ蛋白結合を作ってＤＮＡ合成を阻害する。シスプラチンが代表的薬剤であるが腎障害が強く、多量の補液が必要とされる。
　また、ホルモン類似薬系抗悪性腫瘍薬は、ホルモン依存性の腫瘍に対して有効である。男性ホルモン依存性の前立腺がんに対して女性ホルモンを投与したり抗男性ホルモン剤を投与したりする。
　分子標的薬は、それぞれの悪性腫瘍に特異的な分子生物学的特徴に対応する分子を標的とした治療法である。
　また、トポイソメラーゼ阻害薬は、ＤＮＡに一時的に切れ目を入れてＤＮＡ鎖のからまり数を変える酵素である。トポイソメラーゼＩは、環状ＤＮＡの一方の鎖に切れ目を入れ、もう一方の鎖を通過させた後、切れ目を閉じる酵素であり、トポイソメラーゼ阻害薬ＩＩは環状ＤＮＡの２本鎖両方を一時的に切断し、その間を別の２本鎖ＤＮＡを通過させ、再び切れ目をつなぎ直す酵素である。
　さらにまた、非特異的免疫賦活薬は、免疫系を活性することによってがん細胞の増殖を抑制する。
　また、ドラッグ・デリバリの利点は、局所麻酔剤でも存在する。局所麻酔剤は、痔疾患、口内炎、歯周病、虫歯、抜歯、あるいは手術等による粘膜や皮膚等の居所的なかゆみや疼痛を処理ずるために用いられている。代表的な居所麻酔剤としては、リドカイン（商品名：キシロカイン）が知られているが、このリドカインは即効性に優れているものの、抗不整脈作用を有する。また、脊椎麻酔を行う際、脊髄液の中に麻酔薬であるリドカインを注入すると脊髄液中を拡散し、最悪の場合は頸部の脊髄に達することで呼吸機能が停止し重篤副作用をもたらす懸念がある。
　ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば、担体（キャリア）を用いたものがある。これは患部に集中しやすい担体に薬剤を載せて、薬剤を患部まで運ばせようというものである。担体として有力視されているのが磁性体であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積される方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
　しかしながら、磁性体を担体（キャリア）として使用する場合、経口投与が困難なこと、担体分子が一般に巨大であること、担体と薬剤分子との間の結合強度、親和性に技術的な問題がある等の理由から、実用化が困難であった。
　そこで、有機化合物の基本骨格に対して、正又は負のスピン電荷密度を付与する側鎖が結合され、全体として外部磁場に対して磁気共有誘導される範囲の適性を持ち、人体や動物に適用された際に、体外からの磁場によって局所的に磁場が与えられている領域で保持され、元来保有している医薬効果を前記領域において発揮するようにした局所治療薬が紹介されている。この技術では、薬剤として、鉄サレン錯体が挙げられている。（例えば、特許文献２参照）。
　また、従来の金属磁性体より多くの平行スピンをもつ「高スピン分子」の合成によって、高分子材料で磁石を作るという有機磁性体の総説も紹介されている。（例えば、特許文献３参照）。
　さらにまた、シスプラチンに含まれる白金を他の元素で置き換える技術も紹介されている。（例えば、特許文献４参照）。
特開２００１－１０９７８号公報 ＷＯ２００８/００１８５１号公報 岩村秀、「有機強磁性体をめざす分子設計」、１９８９年２月号、第７６頁～８８頁 Kristy Cochran et al., StructuralChemistry, 13 (2002)、第１３３頁～１４０頁
　しかしながら、例えば、舌がんや、後眼部組織等の治療のように、比較的患者への負担がかかる治療では、より優れた非侵襲性を有する薬物を疾患部位へ効率よく移行できる薬剤やドラッグ・デリバリ・システム等の開発が望まれている。
　本発明は、このような事情に鑑みなされたものであり、優れた非侵襲性を有し、疾患部位へ効率よく移行できる金属サレン錯体化合物、この金属サレン錯体化合物を有する局所麻酔薬剤、及びこの金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬剤を提供することを目的とする。
　この目的を達成するために、本発明は、金属サレン錯体又は当該金属サレン錯体の誘導体の複数分子がそれぞれの金属原子の部分で水を介して多量体化されており、基剤に混合されて軟膏となる金属サレン錯体化合物を提供するものである。
　また、本発明に係る金属サレン錯体化合物は、前記複数分子が２分子であり、当該２分子がそれぞれの金属原子の部分で水を介して２量体化されていることがさらに望ましい。
　この金属サレン錯体化合物は、基剤に混合されて軟膏とすることができるため、軟膏として患部に投与することができる。したがって、優れた非侵襲性を有し、疾患部位へ効率よく移行させることができる。
　なお、本発明でいう「軟膏」とは、例えば、油脂性基剤を用いたものの他、日本薬局方で規定されているように、乳剤性基剤を用いたクリーム剤等も含まれるものである。軟膏を作成するための「基剤」は、皮膚に付着し、有効成分を長く皮膚にとどめる働きをするものであり、塗りやすく、皮膚に対する刺激性が無く、有効成分の安定性に影響しないものが求められる。
　また、本発明に係る金属サレン錯体化合物は、口腔内に使用可能な基剤に混合することで、例えば、舌や歯茎、ほほの内側等に適用することもできる。
　このような基剤としては、疎水性基剤（油脂性基剤）、親水性基剤（乳剤性基剤、水溶性基剤、懸濁性基剤）、特殊な剤型（糊膏（リニメント）、泥膏（パスタ）、硬膏、ローション・スプレー等）、口腔用軟膏剤、眼軟膏剤等が挙げられる。より具体的には、例えば、ワセリン（黄色ワセリン、親水ワセリン、白色ワセリン）、ケナログ、流動パラフィン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール、ゲル化炭化水素、等の軟膏基剤等が挙げられる。
　本発明の好適な形態は、下記式（Ｉ）、(II)、（III）で示される自己磁性金属サレン錯体及びその誘導体である。
　式（Ｉ）
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
式（II）
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
式（III）
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
　但し、式（Ｉ）、(II)、（III）共に、Ｍは、Ｆｅ（鉄）、Ｃｒ（クロム）、Ｍｎ（マンガン）、Ｃｏ（コバルト）、Ｎｉ（ニッケル）、Ｍｏ（モリブデン）、Ｒｕ（ルビジウム）、Ｒｈ（ロジウム）、Ｐｄ（パラジウム）、Ｗ（タングステン）、Ｒｅ（レニウム）、Ｏｓ（オスミウム）、Ｉｒ（イリジウム）、Ｐｔ（白金）、Ｎｄ（ニオブ）、Ｓｍ（サマリウム）、Ｅｕ（ユウロピウム）、又は、Ｇｄ（ガドリニウム）であり、ａ～ｆ、Ｙのそれぞれは、水素（ＭがFeの場合は、ａ～ｆ、Ｙの全てが水素である場合を除く）であるか、下記（イ）～（ト）のいずれかである。
　（イ）－ＣＯ２Ｍｅ
　（ロ）－ＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３
　（ハ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
（ニ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
　（但し、Ｒ２はアデニン、グアニン、チミン、シトシン、ないしウラシルからなる核酸が複数結合されてなる）
（ホ）－ＮＨＣＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、又は、－ＮＲ１Ｒ２
　（但し、Ｒ１、Ｒ２は同一又は炭素数１から６までのアルキル又はアルカン）
（へ）－ＮＨＲ３－、－ＮＨＣＯＲ３、又は、－Ｒ３
　（但し、Ｒ３は水素又は水酸基等の感応基が脱離して結合した置換基）
（ト）塩素、臭素、弗素等のハロゲン原子
　また、前記Ｒ３は、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満であることが好ましい。
　さらにまた、前記Ｒ３としては、下記式（１）～（２７）のいずれかの化合物を挙げることができる。
（１）イブプロフェンピコノール、フェニルプロピオン酸系鎮痛・消炎剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
（２）メフェナム酸、アントラニル酸系解熱消炎鎮痛剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
（３）高脂血症治療剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
（４）抗菌剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
（５）蛍光色素（ローダミン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
（６）ホルモン（エストロゲン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
（７）ホルモン（エストロゲン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
（８）タキソール（パクリタキセル）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
（９）アミノ酸（グリシン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
（１０）アミノ酸（アラニン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
（１１）アミノ酸（アルギニン）
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
（１２）アミノ酸（アスパギン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
（１３）アミノ酸（アスパラギン酸）
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
（１４）アミノ酸（システイン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
（１５）アミノ酸（グルタミン酸）
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
（１６）アミノ酸（ヒスチジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
（１７）アミノ酸（イソロイシン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
（１８）アミノ酸（ロイシン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
（１９）アミノ酸（リシン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
（２０）アミノ酸（メチオニン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
（２１）アミノ酸（フェニルアラニン）
（２２）アミノ酸（ブロリン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
（２３）アミノ酸（セリン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
（２４）アミノ酸（トレオニン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
（２５）アミノ酸（トリブトファン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
（２６）アミノ酸（チロシン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
（２７）アミノ酸（バリン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
　さらに、本発明は、前記Ｒ３が、メチル基を有し、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である化合物から水素が脱離した下記式（２８）～（３８）の置換基のいずれかである自己磁性金属サレン錯体化合物を有する局所麻酔薬剤である。
（２８）一般名：リドカイン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
（２９）一般名：アミノ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
（３０）一般名：オキシブブロカイン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
（３１）一般名：オキセサゼイン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
（３２）一般名：シブカイン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
（３３）一般名：ビベリノアセチルアミノ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
（３４）一般名：ブロカイン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
（３５）一般名：メビバカイン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
（３６）一般名：塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
（３７）一般名：塩酸ブビバカイン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
（３８）一般名：塩酸ロビバカイン水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
　さらに、本発明は、Ｒ３が、下記式（３９）～（１０３）のいずれかの化合物であって、水素が脱離してなる結合基の部分で前記式Ｉの化合物の主骨格に結合してなるものである自己磁性金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬剤である。
　（但し、式（８３）の化合物では、シアン基（－ＣＮ）が結合基である。）
（３９）一般名：イホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
（４０）一般名：シクロホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
（４１）一般名：ダカルバジン、アルキル系抗悪性腫瘍
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
（４２）一般名：ブスルファン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
（４３）一般名：メルファラン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
（４４）一般名：ラニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
（４５）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、アルキル系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
（４６）一般名：塩酸ニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
（４７）一般名：エノシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
（４８）一般名：カベシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
（４９）一般名：カモフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
（５０）一般名：ギメラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
（５１）一般名：オテラシルカリウム、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
（５２）一般名：シタラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
（５３）一般名：シタラビンオクホスファート、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
（５４）一般名：デガフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
（５５）一般名：ドキシフルリジン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
（５６）一般名：ヒドロキシカルバミド、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
（５７）一般名：フルキロウラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
（５８）一般名：メルカブトブリン水和物、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
（５９）一般名：リン酸フルダラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
（６０）一般名：塩酸ゲムシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
（６１）一般名：アクチノマイシンD、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
（６２）一般名：アクラルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
（６３）一般名：イダルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
（６４）一般名：エビルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
 
（６５）一般名：ジノスタチンスチラマー、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
（６６）一般名：ダウノルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
（６７）一般名：トキソルビシンン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
（６８）一般名：ブレオマイシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
（６９）一般名：ベブロマイシン硫酸塩、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
（７０）一般名：マイトマイシンＣ、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
（７１）一般名：塩酸アムルビシン、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191
（７２）一般名：塩酸ビブラマイシン、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192
（７３）一般名：塩酸ビラルビシン、抗腫瘍性抗生物質
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
（７４）一般名：ドセタキセル水和物、微小管阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
（７５）一般名：ビンクリスチン硫酸塩、微小管阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195
（７６）一般名：ビンブラスチン硫酸塩、微小管阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
（７７）一般名：酒石酸ビノレルビン、微小管阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197
（７８）一般名：硫酸ヒンデシン、微小管阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
（７９）一般名：オキサプラチン、白金製剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
（８０）一般名：カルボプラチン、白金製剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
（８１）一般名：シスプラチン、白金製剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
（８２）一般名：ネダプラチン、白金製剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
（８３）一般名：アナストロゾール、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203
（８４）一般名：アフェマ、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
（８５）一般名：エキセメスタン、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
（８６）一般名：クエン酸タモキシフェン、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
（８７）一般名：クエン酸トレミフェン、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
（８８）一般名：ビカルタミド、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
（８９）一般名：フルタミド、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
（９０）一般名：メビチオスタン、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
（９１）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211
（９２）一般名：酢酸メドロキシブロゲステロン、ホルモン類似薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212
（９３）一般名：タミバロチン、分子標的治療薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213
（９４）一般名：ゲフィチニブ、分子標的治療薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
（９５）一般名：トレチノイン、分子標的治療薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215
（９６）一般名：メシル酸イマチニブ、分子標的治療薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
（９７）一般名：エトポシド、トポイソメラーゼ阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217
（９８）一般名：ソブゾキサン、トポイソメラーゼ阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
（９９）一般名：塩酸イリノカテン、トポイソメラーゼ阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000219
（１００）一般名：塩酸ノギテカン、トポイソメラーゼ阻害薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220
（１０１）一般名：ウベニメクス、非特異的免疫賦活薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
（１０２）一般名：ジゾフィラン、非特異的免疫賦活薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
（１０３）一般名：レンチナン、非特異的免疫賦活薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
　さらに、本発明は、Ｒ３が、下記式（１０４）～（１０９）のいずれかの化合物からなる自己磁性金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬である。
（１０４）製品名：リュープリン、一般名：酢酸リュープロレリン、抗がん剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
（１０５）製品名：メソトレキセート、一般名：メトトレキサート、抗がん剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
（１０６）製品名：ノバントロン、一般名：塩酸ミトキサントロン、抗がん剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
（１０７）製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
（１０８）製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
（１０９）製品名：マイロターグ、一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン、抗がん剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229
　本発明によれば、優れた非侵襲性を有し、疾患部位へ効率よく移行できる金属サレン錯体化合物、この金属サレン錯体化合物を有する局所麻酔薬剤、及びこの金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬剤を提供することができる。
本発明に係る金属サレン錯体化合物について、重量変化（ＴＧ）と示差熱分析（ＤＴＡ）の結果を示す図である。 本発明に係る金属サレン錯体化合物の積分曲線を示す図である。 Ｍｎサレン錯体化合物の磁場－磁化曲線を示す図である。 Ｃｒサレン錯体化合物の磁場－磁化曲線を示す図である。 Ｃｏサレン錯体化合物の３７℃（３１０Ｋ）における磁場－磁化曲線を示す図である。 Ｆｅサレン錯体化合物の磁場－磁化曲線を示す図である。 角型フラスコに棒磁石を接触させた状態を示す模式図である。 磁石からの距離と単位面積当たりの細胞数（個）との関係を示す特性図である。 誘導装置の斜視図である。 誘導装置に置かれた後の組織のＭＲＩでのＳＮＲ測定結果を示す特性図である。 マウスにおけるメラノーマ成長に対するＦｅサレン錯体化合物の効果を示す写真である。 メラノーマに対するＦｅサレン錯体化合物の効果を示す特性図である。 Ｆｅサレン錯体化合物に対するヒストロジカル試験の結果を示す図である。 Ｆｅサレン錯体化合物における磁場強度と温度上昇の関係を示す図である。 ワセリンを基剤としてＦｅサレン錯体化合物を混合した軟膏に交流磁場を印加した際の時間と温度上昇との関係を示す図である。 ケナログを基剤としてＦｅサレン錯体化合物を混合した軟膏に交流磁場を印加した際の時間と温度上昇との関係を示す図である。 ワセリン単独及びケナログ単独に交流磁場を印加した際の時間と温度上昇との関係を示す図である。 ２価のＦｅサレン錯体化合物をアガロースに溶解したサンプルに対し近赤外線を照射した際の時間と温度上昇との関係を示す図である。
（実施例１）
　本発明の金属サレン錯体化合物の製造を次のように行った。
Step 1: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230
　４－ニトロフェノール（4-nitrophenol；化合物１（compound 1））；２５ｇ、０．１８ｍｏｌ、ヘキサメチレンテトラミン（hexamethylene tetramine）；２５ｇ、０．１８ｍｏｌ、ポリリン酸（polyphosphoric acid）；２００ｍｌの混合物を１００℃で１時間攪拌した。その後、その混合物を５００ｍｌの酢酸エチルと１Ｌ（リットル）の水の中に入れ、完全に溶解するまで攪拌した。さらにその溶液に４００ｍｌの酢酸エチルを追加で加えたところ、その溶液は２つの相に分離した。次に、この２つの相に分離した溶液から水の相を取り除き、残りの化合物を塩性溶剤で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）で乾燥させた結果、化合物２（compound 2）が１７ｇ（収率５７％）合成できた。
Step 2: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
　化合物２（compound 2）；１７ｇ、０．１０ｍｏｌ、無水酢酸（acetic anhydride）；２００ｍｌ、Ｈ２ＳＯ４；少々、を室温で１時間攪拌させた。得られた溶液は、氷水；２Ｌの中に０．５時間混ぜ、加水分解を行った。得られた溶液をフィルターにかけ、大気中で乾燥させたところ白い粉末状のものが得られた。酢酸エチルを含む溶液を使ってその粉末を再結晶化させたところ、化合物３（compound 3）の白い結晶を２４ｇ（収率７６％）得ることができた。
Step 3: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
　化合物３（compound 3）；２４ｇ、７７ｍｏｌと、メタノール；５００ｍｌに１０％のパラジウムを担持したカーボン；２．４ｇの混合物を一晩、１．５気圧の水素還元雰囲気で還元した。終了後、フィルターでろ過したところ茶色油状の化合物４（compound 4）が２１ｇ合成できた。
Step 4, 5: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233
　無水ジクロメタン(DCM)；２００ｍｌに化合物４（compound 4）；２１ｇ、７５ｍｍｏｌ、二炭酸ジ-tert-ブチル（di(tert-butyl) dicarbonate）；１８ｇ、８２ｍｍｏｌを窒素雰囲気で一晩攪拌した。得られた溶液（化合物５（compound 5））を真空中で蒸発させた後、メタノール；１００ｍｌで溶解させた。その後、水酸化ナトリウム；１５ｇ、３７４ｍｍｏｌと水５０ｍｌを加え、５時間還流させた。その後冷却し、フィルターでろ過し、水で洗浄後、真空中て乾燥させたところ茶色化合物がえられた。得られた化合物は、シリカジェルを使ったフラッシュクロマトグラフィーを２回行うことで、１０ｇ（収率５８％）の化合物６（compound 6）が得られた。
Step 6:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234
　無水エタノール；４００ｍｌの中に化合物６（compound 6）；１０ｇ、４２ｍｍｏｌを入れ、加熱しながら還流させ、無水エタノール；２０ｍｌにエチレンジアミン；１．３ｇ、２１ｍｍｏｌを０．５時間攪拌しながら数滴加えた。そして、その混合溶液を氷の容器に入れて冷却し１５分間かき混ぜた。その後、エタノール；２００ｍｌで洗浄し、フィルターをかけ、真空で乾燥させたところ化合物７（compound 7）が８．５g（収率８２％）で合成できた。
Step 7:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235
　通常のメタノール（昭和化学製メタノール、純度９９．５％以上）；５０ｍｌの中に化合物７（compound 7）；８．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、トリエチルアミン（triethylamine）；２２ｍｌ、１６０ｍｍｏｌを入れ、メタノール；１０ｍｌの中に、Ｆｅサレン錯体化合物の場合は、ＦｅＣｌ３・４Ｈ２Ｏ（塩化鉄（III）四水和物）；２．７ｇ、１６ｍｍｏｌを、Ｍｎサレン錯体化合物の場合は、ＭｎＣｌ３・４Ｈ２Ｏ（塩化マンガン（III）四水和物）を、Ｃｒサレン錯体化合物の場合は、ＣｒＣｌ３・４Ｈ２Ｏ（塩化クロム（III）四水和物）；２．７ｇ、１６ｍｍｏｌを、それぞれ加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。また、Ｃｏサレン錯体化合物の場合は、ＣｏＣｌ２(Cobalt(II) chloride, Alfa Aesar製)、Ｎｉサレン錯体化合物の場合は、ＮｉＣｌ２(Nickel(II) chloride, Alfa Aesar製)、Ｍｏサレン錯体化合物の場合は、ＭｏＣｌ３(Molybdenum(III) chloride, Alfa Aesar製)、Ｒｕサレン錯体化合物の場合は、ＲｕＣｌ３(Ruthenium(III) chloride, Alfa Aesar製)、Ｒｈサレン錯体化合物の場合は、ＲｈＣｌ３(Rhodium(III) chloride, Alfa Aesar製)、Ｐｄサレン錯体化合物の場合は、ＰｄＣｌ２(Palladium(II) chloride, Alfa Aesar製)、Ｗサレン錯体化合物の場合は、ＷＣｌ６（Tungsten(VI) chloride, Alfa Aesar製）、Ｒｅサレン錯体化合物の場合は、ＲｅＣｌ５(Rhenium(V) chloride, Alfa Aesar製)、Ｏｓサレン錯体化合物の場合は、オスミウムサレン３水和物(Osmium(III) chloride trihydrate, Alfa Aesar製)、Ｉｒサレン錯体化合物の場合は、ＩｒＣｌ３(Iridium(III) chloride, Alfa Aesar製)、Ｐｔサレン錯体化合物の場合は、ＰｔＣｌ２(Platinum(II) chloride, Alfa Aesar製)、Ｎｄサレン錯体化合物の場合は、ＮｄＣｌ３(Neodymium(III) chloride, Alfa Aesar製)、Ｓｍサレン錯体化合物の場合は、ＳｍＣｌ３(Samarium(III) chloride, Alfa Aesar製)、Ｅｕサレン錯体化合物の場合は、ＥｕＣｌ３(Europium(III) chloride, Alfa Aesar製)、Ｇｄサレン錯体化合物の場合は、ＧｄＣｌ３(Gadolinium(III) chloride, Alfa Aesar製)を用いることができる。
　室温窒素雰囲気で１時間混合したところ茶色の化合物が得られた。その後、真空中或いはマグネシウムを使う等して十分に水を乾燥或いはマグネシウムに吸着除去させた。得られた化合物をジクロロメタン；４００ｍｌで希釈し、塩性溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で乾燥させたところ、水分子を含む２量体の金属サレン錯体化合物が得られた。得られた化合物は、ジエチルエーテルとパラフィンの溶液中で再結晶させ高速液化クロマトグラフィーで測定したところ純度９５％以上の水分子を含む２量体の金属サレン錯体化合物であった。
　得られた水分子を含む２量体は下記の化学構造式の通りである。
　式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
　式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
　式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
　なお、金属と酸素との間の結合は、共有結合と金属結合とが融合したものであると考えられる。得られた水分子付２量体の元素分析をしたところ、Ｃ；５７．７３％、Ｈ；４．４２％、Ｆｅ；１７．２％、Ｎ；８．４９％、Ｏ；１２．１６％となり、計算値と実験値の違いはすべて絶対誤差の±０．４％以内に入っていた。
　また、上記において、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物を使用した場合は、上記化学式のＦｅが、各々Ｍｎ、Ｃｒとなる。
　次に、水分子混入の存在を明らかにするためＴＧ－Ｍａｓｓ分析を行った。その結果、室温から２６０℃までの範囲で、水分子が検出されることが分かった。これは、水分子が結晶に取り込まれているからである。ＴＧ－Ｍａｓｓ分析の結果を図１及び図２に示す。
　なお、ＴＧ－Ｍａｓｓ分析の実験条件は次の通りである。
　　ＴＧ装置：島津製作所　ＴＧ－４０
　　ＭＳ装置：島津製作所　ＧＣ／ＭＳ　ＱＰ２０１０（１）
　測定条件
　　測定開始前：試料をＴＧ装置にセット後、キャリアガスを１５分以上流してから昇温開始
　　加熱条件：室温～５００℃（昇温速度５℃／ｍｉｎ）
　　試料重量：３．７０３ｍｇ
　　ＭＳ感度：１．８０ｋＶ
　　質量数範囲：ｍ／ｚ＝１０～３００
　　雰囲気：ヘリウム（５０ｍｌ／ｍｉｎ）
　　標準物質：タングステン酸ナトリウム２水塩、１－ブテン、二酸化炭素
（実施例２）
　既述の方法によって得られたＭｎサレン錯体化合物の３７℃（３１０Ｋ）における磁場－磁化曲線を、カンタムデザイン社のＭＰＭＳ７を用いて測定したところ常磁性であった。その結果を、図３に示す。
（実施例３）
　既述の方法によって得られたＣｒサレン錯体化合物の３７℃（３１０Ｋ）における磁場－磁化曲線を、カンタムデザイン社のＭＰＭＳ７を用いて測定したところ常磁性であった。その結果を図４に示す。
（実施例４）
　既述の方法によって得られたＣｏサレン錯体化合物の３７℃（３１０Ｋ）における磁場－磁化曲線を、カンタムデザイン社のＭＰＭＳ７を用いて測定したところ常磁性であった。その結果を図５に示す。
（実施例５）
　Ｆｅサレン錯体化合物の３７℃（３１０Ｋ）における磁場－磁化曲線を図６に示す。図３、図５及び図６から、Ｆｅサレン錯体化合物と比較して、Ｃｏサレン錯体化合物は、磁場が１００００Ｏｅ（エルステッド；（１Ｔ（テスラ）））以上で磁化が多くなることが分かる。また、Ｍｎサレン錯体化合物は、Ｆｅサレン錯体化合物と比較して、磁場が３００００Ｏｅ（３Ｔ）以上で磁化が多くなることが分かる。したがって、Ｆｅサレン錯体化合物は、磁場が１００００Ｏｅ（１Ｔ）以下で最も磁化が大きく、ネオジウム永久磁石等を用いる磁場誘導ドラッグ・デリバリ・システムに適している。また、磁場が１００００Ｏｅ（１Ｔ）を超える場合は、Ｃｏサレン錯体化合物、Ｍｎサレン錯体化合物の磁化が大きく、超伝導磁石を用いる磁場誘導ドラッグ・デリバリ・システムに最適となる。
（実施例６）
　ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時に、既述の方法によって得られたＦｅサレン錯体化合物、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物、Ｃｏサレン錯体化合物のそれぞれについて、金属サレン錯体化合物の粉末を磁石に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地に散布して４８時間後に培地の状態を写真撮影した。なお、図７は、ラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに棒磁石を接触させた状態を示している。
　次いで、４８時間後、角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した。この結果のうち、Ｆｅサレン錯体化合物の結果を図８に示す。なお、図８において、「磁石から近位」とは、角型フラスコ底面における磁石端面の投影面積内を示し、「磁石から遠位」とは、角型フラスコ底面において磁石端面と反対側にある領域を示す。
　図８に示すように、磁石から近位では、Ｍｎサレン錯体が引き寄せられてＦｅサレン錯体の濃度が増しＦｅサレン錯体のＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いことが分かる。また、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物、Ｃｏサレン錯体化合物のそれぞれについても、細胞数は、磁石から近位が遠位よりも極端に低い結果が得られた。この結果、本発明による、磁性を持った薬剤と、磁気発生手段とを備えたシステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能となる。
　次に、誘導装置を用いた誘導例について説明する。この誘導装置は、図９に示すように、重力方向に互いに向き合う一対の磁石２３０及び２３２がスタンド２３４とクランプ２３５とによって支持されており、磁石２３０と磁石２３２との間には金属板２３６が配置されている。一対の磁石２３０と磁石２３２との間に金属板２３６、特に鉄板を配置することにより、局所的に一様で強力な磁界を作り出すことができる。この誘導装置は、磁石の代わりに電磁石を用いて発生磁力を可変にすることができる。また、ＸＹＺ方向に一対の磁力発生手段を移動できるようにして、テーブル上の固体の目的とする位置に磁力発生手段を移動させることができる。この磁界の領域に固体の組織を置くことにより、この組織に薬剤を集中させることができる。
　より具体的には、例えば、体重約３０グラムのマウスに既述のＦｅサレン錯体化合物（薬剤濃度５ｍｇ／ｍｌ（１５ｍｍｏｌ））を静注して開腹し、右の腎臓を前記一対の磁石２３０及び２３２の間に配置されるようにマウスを金属板２３６の上に置く。なお、使用した磁石は、信越化学工業株式会社製品番：Ｎ５０（ネオジウム系永久磁石）、残留磁束密度；１．３９～１．４４Ｔである。このとき、右側の腎臓に与えられた磁場は、約０．３Ｔであり、左側の腎臓に与えられる磁場は、その約１／１０である。
　左の腎臓及び磁界を適用しない腎臓（ｃｏｎｔｒｏｌ）と共に、マウスの右腎に磁界を加えて１０分後、ＭＲＩでＳＮＲをＴ１モード及びＴ２モードで測定した。その結果、図１０に示すように、磁界を加えた右腎（ＲＴ）が左腎（ＬＴ）及びコントロールに比較して薬剤を組織内に留め置くことができることが確認された。
　また、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物、Ｃｏサレン錯体化合物のそれぞれについても、前記と同様のマウスに静注して開腹し、図９に示す誘導装置により同様に磁場を与えたところ、磁界を加えた右腎（ＲＴ）が左腎（ＬＴ）及びコントロールに比較して薬剤を組織内に留め置くことができることが確認された。
　図１１にマウスにおけるメラノーマ成長に対するＦｅサレン錯体化合物の効果を示す。メラノーマは、培養メラノーマ細胞（クローンＭ３メラノーマ細胞）の局所的移植によって、マウス尾腱においてインビボ（in vivo）に形成されたことが分かる。なお、図１１（１）は、Ｆｅサレン錯体化合物の代わりに、塩水を注入した塩水グループ（saline）、図１１（２）は、磁場を適用せずにＦｅサレン錯体化合物を注入したグループ（ＳＣ）、図１１（３）は、磁場を適用しつつ（ｎ＝７～１０）Ｆｅサレン錯体化合物を注入したグループ（ＳＣ＋Ｍａｇ）の効果を示す写真である。
　Ｆｅサレン錯体化合物を尾腱の静脈から静脈投与（５０ｍｇ／ｋｇ）し、市販の棒磁石（６３０ｍＴ、円筒状ネオジウム磁石；長さ１５０ｍｍ、直径２０ｍｍ）を用いて、局所的に磁場を印加した。棒磁石の適用は、Ｆｅサレン錯体化合物を１０～１４日注入した直後に、メラノーマサイトに３時間穏やかに接触させることにより行った。
　棒磁石の適用は、磁場強度が、メラノーマ延長が予想される部位に最大強度となるように、１５０ｍｍ以下のマウス尾腱に対して２週間の成長期間行った。Ｆｅサレン錯体化合物の初回注入の１２日後に、メラノーマ染色された部位を評価することによって、メラノーマの延長を評価した。
　図１２に示すように、に示すように、Ｆｅサレン錯体化合物の代わりに、塩水を注入した塩水グループ（ｓａｌｉｎｅ）では、メラノーマ拡張は最大であった（１００±１７．２％）。一方、磁場を適用せずにＦｅサレン錯体化合物を注入したＳＣグループでは、メラノーマ拡張は緩やかに減少した（６３．６８±１６．３％）。これに対して、磁場を適用しつつ（ｎ＝７～１０）Ｆｅサレン錯体化合物を注入したＳＣ＋Ｍａｇグループでは、ほとんどのメラノーマが消失した（９．０５±３．４２％）。
　なお、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物、Ｃｏサレン錯体化合物のそれぞれについても同様の結果が得られた。
　図１３に示すように、ヒストロジカル試験を、組織部の腫瘍増殖マーカーであるａｎｔｉ－Ｋｉ－６７抗体及びａｎｔｉ－Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１抗体を用いて、ヘマトキシリン－エオジン染色及び免疫組織染色により行った。その結果、Ｆｅサレン錯体化合物を注入した場合（ＳＣ）においてメラノーマの腫瘍拡張が減少し、さらにＦｅサレン錯体化合物に磁場の適用が組み合わされた場合にはほとんどが消失することが分かった。
　なお、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物、Ｃｏサレン錯体化合物のそれぞれについても同様の結果が得られた。
　また、薬剤（Ｆｅサレン錯体化合物；９．２５ｍｍｏｌ）に磁場強度；２００Ｏｅ、周波数；５０ｋＨｚ～２００ｋＨｚの交流磁場を印加したところ、薬剤の温度が２℃～１０℃上昇した（図１４）。これは、体内投与時の温度に換算すると３９℃～４７℃に相当し、がん細胞を殺傷することが可能な温度域であることが確認された。なお、図１４（１）は、薬剤に交流磁場をかけたときの、時間に関する温度の変化であり、図１４（２）は、周波数を固定して、磁場のみを変化させたときの最大温度であり、図１４（３）は、磁場を固定して、周波数のみを変化させたときの最大温度である。
　なお、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物、Ｃｏサレン錯体化合物のそれぞれについても同様の結果が得られた。
（実施例７）
　金属サレン錯体に結合する化合物の電子の移動は第一原理計算で求めることができる。このコンピュータシミュレーションを実現するシステムは、コンピュータとしての公知のハードウエア資源を備えるものであって、メモリとＣＰＵ等の演算回路を備える演算装置と、演算結果を出力する表示手段とを備えている。
　メモリは、既存の有機化合物または３次元構造を特定するデータと、コンピュータシミュレーションを実現するソフトウエア・プログラムとを備えている。このソフトウエア・プログラムは、各化合物の側鎖を追加・変更・削除し、所定の側鎖間で架橋し、記述のスピン電荷密度の高い領域を計算し、構造全体としてのスピン電荷密度を決定可能なものである。このプログラムとして、例えば、市販品(Ｄｍｏ１３、アクセルリス社製)を利用することができる。
　ユーザは化合物について、側鎖を追加する位置を入力し、または側鎖を変更し、あるいは削除するものを選択し、さらに、架橋を形成すべき箇所をメモリの支援プログラムを利用して演算装置に指定する。演算装置はこの入力値を受けて、スピン電荷密度を演算してその結果を表示画面に出力する。また、ユーザが既存の化合物の構造データをコンピュータシステムに追加することによって、既知の化合物についてのスピン電荷密度を得ることができる。
　金属サレン錯体に他の化合物が結合したものの電荷移動は、求めた上向きと下向きのスピン電荷密度を三次元空間で積分すると求めることができる。前述した化学式（Ｉ）及び（II）のｅ、ｂ、ｋ、ｈ、あるいはｅ、ｈに電荷移動した際の計算結果を次の各表に示す。なお、各表において、マイナス（－）は電子が増加していることを示し、プラス（＋）は電子が減っていることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
（実施例８）
　前述したＦｅサレン錯体化合物を、軟膏用の調整剤であるワセリンを基剤として１００ｍｍｏｌと２００ｍｍｏｌの濃度で各々混合した軟膏を作成した。次に、これらの軟膏に対し、２５８Ａ、４００ｋＨｚ、５１．７４ｍＴの条件で交流磁場を印加し、時間と温度上昇との関係を測定した。この結果を図１５に示す。図１５から、濃度が１００ｍｍｏｌ及び２００ｍｍｏｌの軟膏は、測定直後（０秒）の温度は３５℃であり、濃度が２００ｍｍｏｌの軟膏は、３００秒後に約５℃の温度上昇が見られたことが分かる。
　次に、前述した式（Ｉ）で示される化合物を、口内炎用の軟膏であるケナログを基剤として１００ｍｍｏｌと２００ｍｍｏｌの濃度で各々混合した軟膏を作成した。次いで、これらの軟膏に対し、２５８Ａ、４００ｋＨｚ、５１．７４ｍＴの条件で交流磁場を印加し、時間と温度上昇との関係を測定した。この結果を図１６に示す。図１６から、濃度が１００ｍｍｏｌ及び２００ｍｍｏｌの軟膏は、測定直後（０秒）の温度は３５℃であり、濃度が２００ｍｍｏｌの軟膏は、３００秒後に約５℃の温度上昇が見られたことが分かる。
　次に、比較として、ワセリン２００ｍｇと、ケナログ２００ｍｇの各々に対し、２５８Ａ、４００ｋＨｚ、５１．７４ｍＴの条件で交流磁場を印加し、時間と温度上昇との関係を測定した。この結果を図１７に示す。図１７から、ワセリン、ケナログ共に、測定直後（０秒）の温度は３０℃であり、交流磁場を３００秒間印加しても、温度上昇は２℃未満であったことが分かる。
　以上から、金属サレン錯体化合物を混入した軟膏は、ワセリン単独及びケナログ単独に比べ、測定直後の温度が５℃高く、抗がん剤として適していることが分かる。また、特に金属サレン錯体化合物の濃度が２００ｍｍｏｌの軟膏は、交流磁場印加による温度上昇が顕著であり、抗がん剤としてより適していることが分かる。
　なお、Ｍｎサレン錯体化合物、Ｃｒサレン錯体化合物、Ｃｏサレン錯体化合物のそれぞれについても同様の結果が得られた。
　また、本発明に係る他の金属サレン錯体化合物についても、本実施形態と同様の実験を行ったところ、上記に準じた良好な結果が得られた。
（実施例９）
　次に、２価のＦｅサレン錯体化合物（ＣＡＳ＃　１４１６７－１２－５；東京化成製）を、アガロースに１００ｍｍｏｌとなるように溶解したものを試験管に入れたサンプルを作成した。比較として、試験管に純水を入れたサンプルを作成した。次いで、これらのサンプルに対し、東京医研株式会社製の医療用近赤外線（波長６００ｎｍ～１６００ｎｍ）を出力１０ＷのスーパーライザーＰＸ　ＴｙｐｅＩで各々照射した。この時の時間と温度上昇の関係を図１８に示す。
　図１８から、２価のＦｅサレン錯体化合物を含有するサンプルは、測定直後（０秒）の温度は約２６℃であり、３００秒後には約５３℃まで温度上昇したことが分かる。これに対し、純水を入れたサンプルは、測定直後（０秒）の温度は約１９℃であり、３００秒後の温度は約２３℃であり、殆ど温度上昇していないことが分かる。
　以上から、２価のＦｅサレン錯体化合物をアガロースに溶解させたサンプルは、近赤外線照射に対する温度上昇が顕著であり、抗がん剤として適していることが分かる。

Claims (10)

  1. 　金属サレン錯体又は当該金属サレン錯体の誘導体の複数分子がそれぞれの金属原子の部分で水を介して多量体化されており、基剤に混合されて軟膏となる金属サレン錯体化合物。
  2. 　前記複数分子が２分子であり、当該２分子がそれぞれの金属原子の部分で水を介して２量体化されている請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
  3. 　下記式（Ｉ）、(II）、（III）のいずれか１つで示されると共に、基剤に混合されて軟膏となる金属サレン錯体化合物。
     
    　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    　式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    　式（III）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    　但し、式（Ｉ）、(II)、（III）共に、Ｍは、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄであり、
    　ａ～ｆ、Ｙのそれぞれは、水素（ＭがＦｅの場合は、ａ～ｆ、Ｙの全てが水素である場合を除く）であるか、下記（イ）～（ト）のいずれかである。
     
    　（イ）－ＣＯ２Ｍｅ
    　（ロ）－ＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ３
    　（ハ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    　（ニ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    　（但し、Ｒ２はアデニン、グアニン、チミン、シトシン、ないしウラシルからなる核酸が複数結合されてなる）
    　（ホ）－ＮＨＣＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、又は、－ＮＲ１Ｒ２
    　（但し、Ｒ１、Ｒ２は同一又は炭素数１から６までのアルキル又はアルカン）
    　（ヘ）－ＮＨＲ３－、－ＮＨＣＯＲ３、又は、－Ｒ３
    　（但し、Ｒ３は水素又は水酸基等の感応基が脱離して結合した置換基）
    　（ト）塩素、臭素、弗素等のハロゲン原子
  4. 　前記Ｒ３は、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である、請求項３記載の自己磁性金属サレン錯体化合物。
  5. 　前記Ｒ３は、下記式（１）～（２７）のいずれかの化合物からなる、請求項３又は請求項４記載の自己磁性金属サレン錯体化合物。
     
    （１）イブプロフェンピコノール、フェニルプロピオン酸系鎮痛・消炎剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    （２）メフェナム酸、アントラニル酸系解熱消炎鎮痛剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    （３）高脂血症治療剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    （４）抗菌剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    （５）蛍光色素（ローダミン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （６）ホルモン（エストロゲン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    （７）ホルモン（エストロゲン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    （８）タキソール（パクリタキセル）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    （９）アミノ酸（グリシン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    （１０）アミノ酸（アラニン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    （１１）アミノ酸（アルギニン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    （１２）アミノ酸（アスパギン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
    （１３）アミノ酸（アスパラギン酸）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
    （１４）アミノ酸（システイン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
    （１５）アミノ酸（グルタミン酸）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
    （１６）アミノ酸（ヒスチジン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
    （１７）アミノ酸（イソロイシン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
    （１８）アミノ酸（ロイシン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
    （１９）アミノ酸（リシン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
    （２０）アミノ酸（メチオニン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
    （２１）アミノ酸（フェニルアラニン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
    （２２）アミノ酸（ブロリン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
    （２３）アミノ酸（セリン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
    （２４）アミノ酸（トレオニン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
    （２５）アミノ酸（トリブトファン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
    （２６）アミノ酸（チロシン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
    （２７）アミノ酸（バリン）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
  6. 　請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載のいずれか１つの自己磁性金属サレン錯体化合物を有し、前記Ｒ３が、メチル基を有し、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である化合物から水素が脱離した下記式（２８）～（３８）の置換基のいずれかである化合物からなる局所麻酔薬剤。
    （２８）一般名：リドカイン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
    （２９）一般名：アミノ安息香酸エチル
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
    （３０）一般名：オキシブブロカイン塩酸塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
    （３１）一般名：オキセサゼイン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
    （３２）一般名：シブカイン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
    （３３）一般名：ビベリノアセチルアミノ安息香酸エチル
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
    （３４）一般名：ブロカイン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
    （３５）一般名：メビバカイン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
    （３６）一般名：塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
    （３７）一般名：塩酸ブビバカイン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
    （３８）一般名：塩酸ロビバカイン水和物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
  7. 　請求項３又は請求項４に記載のいずれか１つの自己磁性金属サレン錯体化合物を有し、前記Ｒ３が、下記式（３９）～（１０３）のいずれかの化合物であって、水素が脱離してなる結合基の部分で前記式の化合物の主骨格に結合してなる（但し、（８３）の化合物では、シアン基（－ＣＮ）が結合基である）抗悪性腫瘍薬剤。
     
    （３９）一般名：イホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
    （４０）一般名：シクロホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    （４１）一般名：ダカルバジン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
    （４２）一般名：ブスルファン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
    （４３）一般名：メルファラン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
    （４４）一般名：ラニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
    （４５）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
    （４６）一般名：塩酸ニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
    （４７）一般名：エノシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
    （４８）一般名：カベシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
    （４９）一般名：カモフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
    （５０）一般名：ギメラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
    （５１）一般名：オテラシルカリウム、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
    （５２）一般名：シタラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
    （５３）一般名：シタラビンオクホスファート、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
    （５４）一般名：デガフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
    （５５）一般名：ドキシフルリジン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
    （５６）一般名：ヒドロキシカルバミド、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
    （５７）一般名：フルキロウラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
    （５８）一般名：メルカブトブリン水和物、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
    （５９）一般名：リン酸フルダラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
    （６０）一般名：塩酸ゲムシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
    （６１）一般名：アクチノマイシンD、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
    （６２）一般名：アクラルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
    （６３）一般名：イダルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
    （６４）一般名：エビルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
    （６５）一般名：ジノスタチンスチラマー、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
     
    （６６）一般名：ダウノルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
    （６７）一般名：トキソルビシンン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
     
    （６８）一般名：ブレオマイシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
     
    （６９）一般名：ベブロマイシン硫酸塩、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
    （７０）一般名：マイトマイシンＣ、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
    （７１）一般名：塩酸アムルビシン、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
    （７２）一般名：塩酸ビブラマイシン、抗腫瘍性抗生物質
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
    （７３）一般名：塩酸ビラルビシン、抗腫瘍性抗生物質
    （７４）一般名：ドセタキセル水和物、微小管阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
    （７５）一般名：ビンクリスチン硫酸塩、微小管阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
    （７６）一般名：ビンブラスチン硫酸塩、微小管阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
    （７７）一般名：酒石酸ビノレルビン、微小管阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
    （７８）一般名：硫酸ヒンデシン、微小管阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
    （７９）一般名：オキサプラチン、白金製剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
    （８０）一般名：カルボプラチン、白金製剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
    （８１）一般名：シスプラチン、白金製剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
    （８２）一般名：ネダプラチン、白金製剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
    （８３）一般名：アナストロゾール、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
    （８４）一般名：アフェマ、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
    （８５）一般名：エキセメスタン、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
    （８６）一般名：クエン酸タモキシフェン、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
    （８７）一般名：クエン酸トレミフェン、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
    （８８）一般名：ビカルタミド、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
    （８９）一般名：フルタミド、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
    （９０）一般名：メビチオスタン、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
    （９１）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
    （９２）一般名：酢酸メドロキシブロゲステロン、ホルモン類似薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
    （９３）一般名：タミバロチン、分子標的治療薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
    （９４）一般名：ゲフィチニブ、分子標的治療薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
    （９５）一般名：トレチノイン、分子標的治療薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
    （９６）一般名：メシル酸イマチニブ、分子標的治療薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
    （９７）一般名：エトポシド、トポイソメラーゼ阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
    （９８）一般名：ソブゾキサン、トポイソメラーゼ阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
    （９９）一般名：塩酸イリノカテン、トポイソメラーゼ阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
    （１００）一般名：塩酸ノギテカン、トポイソメラーゼ阻害薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
    （１０１）一般名：ウベニメクス、非特異的免疫賦活薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
    （１０２）一般名：ジゾフィラン、非特異的免疫賦活薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
    （１０３）一般名：レンチナン、非特異的免疫賦活薬
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
  8. 　請求項３又は請求項４に記載のいずれか１つの自己磁性金属サレン錯体化合物を有し、前記Ｒ３が、下記式（１０４）～（１０９）のいずれかの化合物からなる抗悪性腫瘍薬。
     
    （１０４）製品名：リュープリン、一般名：酢酸リュープロレリン、抗がん剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
    （１０５）製品名：メソトレキセート、一般名：メトトレキサート、抗がん剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
    （１０６）製品名：ノバントロン、一般名：塩酸ミトキサントロン、抗がん剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
    （１０７）製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
    （１０８）製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
    （１０９）製品名：マイロターグ、一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン、抗がん剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
  9. 　下記化合物のＹ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌの位置の少なくとも一つが、他の化合物に結合して当該他の化合物に磁性を付与する、自己磁性付与金属サレン錯体分子。
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
    　但し、Ｍは、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
  10. 　請求項１ないし請求項９のいずれか一項に記載のいずれか１つの化合物を、基剤に、質量当たり０．０１％～１０％混合することを特徴とする化合物。
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