CN112334158A - 用于硼中子俘获疗法的能够在短时间内选择性地或局部地靶向肿瘤组织的聚集性硼10药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可以以低给药量在短时间内选择性地聚集于肿瘤组织且能够应用于BNCT的10B药剂。该聚集性10B药剂包含含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物，以300～600mg/次的量对罹患癌的对象给药，在所述给药后，以所述对象的患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上的方式聚集。

Description

用于硼中子俘获疗法的能够在短时间内选择性地或局部地靶 向肿瘤组织的聚集性硼10药剂
技术领域
本发明涉及可应用于硼中子俘获疗法的能够在短时间内选择性地或局部地靶向肿瘤组织的聚集性10B药剂。
背景技术
当前的抗癌剂治疗所具有的技术问题在于将细胞毒性强的药剂全身给药。
还在于为了降低细胞毒性等副作用并得到高抗癌效果，如何使高浓度的抗癌剂以尽可能短的时间仅到达癌中。
另一方面，由于期待硼中子俘获疗法(BNCT)在数μm级范围内的较高的局部癌细胞自毁效果，因此靶向癌组织成为技术问题，在硼中子俘获疗法中，利用对与中子发生反应的截面积较大的硼10核素(硼10；10B)照射中子所产生的二次核素的射程较短(微米级)这一点，选择性地杀伤位于附近的癌细胞。
即，技术问题在于为了有效地实现BNCT，如何将10B选择性地带入至癌细胞中，例如在不可切除脏器的部位所产生的肿瘤病灶中，尽量抑制对脏器的损伤而选择性地杀伤癌细胞，期待应用于不可通过外科干预来切除的肿瘤。
此外，由于中子在人体中只能到达7～8cm左右的深度，因此将10B向癌细胞带入的效率越高，能够应用的癌的种类及脏器越有望扩大，也可期待利用BNCT的癌治疗效果的提高。
另一方面，在非专利文献1中，公开有如下内容：使用噬菌体文库探究特异性地键合于肿瘤脉管且不靶向正常的肺的脉管的肽，得到具有氨基酸序列IFLLWQR的肽(以下也仅称为“IF7”)，确认到IF7噬菌体与重组膜联蛋白(Annexin)1键合，格尔德霉素衍生物键合IF7抑制肿瘤的增殖。
此外，在专利文献1中，公开有含在包含IF7的羧基末端直接或经由接头(Linker)共价键合而得的用于癌治疗的成分的组合物，具体而言，公开有包含在IF7上键合格尔德霉素而得的化合物的组合物、包含在IF7上键合抗癌剂SN-38而得的化合物的组合物的抗癌活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第6184101号公报
非专利文献
非专利文献1：《Proc Natl Acad Sci USA.(美国科学院院报)》，第108期，第49号，第19587-19592页(2011年)
发明内容
发明要解决的技术问题
然而，在专利文献1所记载的使格尔德霉素键合于IF7而得的化合物、使SN-38键合于IF7而得的化合物中，仅可应用于特定的癌(例如结肠癌)，即便应用于多种癌中也未能得到充分的抗癌活性。此外，即便使格尔德霉素、SN-38以外的抗癌剂键合于IF7也未能得到抗癌活性。
认为是基于如下等理由而造成的：通过键合于IF7，抗癌剂的构象(Conformation)发生变化，尽管该抗癌剂是在代谢并改变结构后发挥抗癌活性的抗癌剂，但由于通过键合于IF7并未被代谢而结构未改变，从而无法得到抗癌活性。
因此，专利文献1所记载的发明存在难以应用于多种癌中且抗癌活性也存在限定性的问题，另一方面，为了发挥BNCT治疗对难治性癌的突破性的治疗效果，在对现有剂进行的该10B药剂的开发中，同时要求10B的(1)局部聚集性及(2)短时间聚集性。
本发明是鉴于上述现有技术的技术问题而完成的，目的在于提供一种可以以低给药量在短时间内选择性地聚集于肿瘤组织且能够应用于BNCT的10B药剂。
用于解决上述技术问题的方案
本发明人等发现，包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物能以低给药量迅速且选择性地聚集在肿瘤组织中，且发现通过应用于BNCT，副作用少且侵袭性低，并且可以选择性地对肿瘤组织发挥抗癌效果。
此外，在应用于BNCT时，发现如下可能性：由于上述化合物经由肿瘤血管内皮细胞到达肿瘤，因此除了被带入至肿瘤本身的10B之外，被带入至肿瘤血管乃至细胞的10B还破坏肿瘤血管，由此间接地阻碍肿瘤的生长。
本发明是基于这些见解而完成的。即，本发明如下。
(1)一种聚集性10B药剂，含包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物，以300～600mg/次的量对罹患癌的对象给药，在所述给药后，以所述对象的患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上的方式聚集。
(2)如上述(1)所述的聚集性10B药剂，以上述对象的患癌组织中的10B浓度达到20ppm以上的方式聚集。
(3)如上述(1)或(2)所述的聚集性10B药剂，所述给药后10分钟～30分钟之间包含所述患癌组织中的10B浓度达到20ppm以上的时间。
(4)如上述(1)～(3)的任一项所述的聚集性10B药剂，所述给药为注射给药。
(5)如上述(1)～(4)的任一项所述的聚集性10B药剂，所述化合物包含含10B的基团，所述含10B的基团为L-对-10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基或者10硼卡酸(硼卡酸)基。
(6)如上述(1)～(5)的任一项所述的聚集性10B药剂，所述肽是可以选择性地键合于膜联蛋白1的肽。
(7)一种聚集性10B药剂，是包含含可以选择性地键合于膜联蛋白1的肽与含10B的基团的化合物的抗癌剂，所述含10B的基团为L-对-10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基或者10硼卡酸基。
(8)如上述(6)或(7)所述的聚集性10B药剂，所述肽包含氨基酸序列IFLLWQR(序列号1的氨基酸1～7)、氨基酸序列IFLLWQRX(序列号1的氨基酸1～8)、氨基酸序列IFLLWQRXX(序列号1的氨基酸1～9)、氨基酸序列IFLLWQRXXX(序列号1的氨基酸1～10)、氨基酸序列IFLLWQRXXXX(序列号1的氨基酸1～11)、或者氨基酸序列IFLLWQRXXXXX(序列号1的氨基酸1～12)，在此，各X独立地为极性氨基酸或带电氨基酸，所述各氨基酸序列中的IFLLWQR中的1个或2个氨基酸可被取代。
(9)如(1)～(8)的任一项所述的聚集性10B药剂，所述肽与含10B的基团经由接头键合。
(10)如(9)所述的聚集性10B药剂，所述含10B的基团为L-对-10硼苯丙氨酸基或者18氟10硼苯丙氨酸基，所述含10B的基团经由酯键与所述接头键合，或所述接头包含酯键。
(11)如(9)所述的聚集性10B药剂，所述含10B的基团为10硼卡酸基，所述接头不含酯键。
(12)如(9)～(11)的任一项所述的聚集性10B药剂，所述接头为以下述式(i)或(ii)表示的接头。
【化1】
Figure BDA0002845567510000041
(上述式中，*及**分别为键。)
(13)如(1)～(12)的任一项所述的聚集性10B药剂，所述化合物是包含以下述式(i-1)或(ii-1)表示的结构的化合物。
【化2】
Figure BDA0002845567510000051
(上述式中，*及**分别是与可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的键合位置。)
(14)如(1)～(13)的任一项所述的聚集性10B药剂，其用于BNCT。
(15)如(14)所述的聚集性10B药剂，用于在所述给药后60分钟以内照射中子。
(16)如(14)或(15)所述的聚集性10B药剂，用于以2×106/cm2·s以上的剂量照射中子。
本发明还涉及如下内容。
(17)如(1)所述的聚集性10B药剂，对上述对象的每次给药量为所述对象的每单位体重(1kg)5～9mg。
(18)一种癌治疗剂，包含如上述(1)～(17)的任一项所述的聚集性10B药剂。
(19)一种硼中子俘获疗法，以300～600mg/次的量对罹患癌的对象给药上述(1)～(17)的任一项所述的聚集性10B药剂。
(20)一种治疗癌的方法，包含上述(19)的硼中子俘获疗法。
发明效果
本发明的聚集性10B药剂可以以低给药量迅速且选择性地(优选以高浓度)聚集在肿瘤组织，因此适合于BNCT。
本发明的聚集性10B药剂能够降低对可以不照射中子的正常组织的中子剂量，副作用少且侵袭性低，并且可以对肿瘤组织发挥局部的杀伤效果。
附图说明
图1是示出将制备为7mg/kg的IF7-10BPA、IF7-10BSH以100μL(175μg)尾静脉给药至罹癌小鼠后5、10、20分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)的图。
图2是示出将制备为100mg/kg的10BPA-果糖以100μL(2000μg)尾静脉给药至罹癌小鼠后20、40、60分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)的图。
图3是示出将制备为7mg/kg的IF7-10BPA、制备为7或100mg/kg的10BPA尾静脉给药至罹癌小鼠后5、10、20、40分钟后(100mg/kg的情况下还包括60分钟后)的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)的小提琴绘图的图。
图4是示出将制备为7mg/kg的IF7-10BSH或10BSH尾静脉给药至罹癌小鼠后5、10、20、40分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)的小提琴绘图的图。
图5是示出在将IF7-10BSH或IF7-10BPA给药至罹癌小鼠40分钟后照射中子的热组、未照射中子的冷组的结果的图。
图6是示出在将IF7-10BPA或10BPA给药至罹癌小鼠40分钟后照射中子的热组、未照射中子的冷组的结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明，但本发明不受以下的实施方式的任何限定，在本发明的目的的范围内，能够进行适当的变更来实施。
此外，只要没有特别说明，本说明书中的“～”表示从以上到以下。
《抗癌剂》
本发明的聚集性10B药剂含包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物，以300～600mg/次的量对罹患癌的对象给药，在所述给药后，以所述对象的患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上(优选为20ppm以上)的方式聚集。
本发明的聚集性10B药剂含包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物，由此即便每次给药量比以往的用于BNCT的10B制剂少，为300～600mg，也可以以患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上(优选为20ppm以上)的方式聚集，适用于BNCT。
此外，本发明的聚集性10B药剂在应用于BNCT时，由于经由肿瘤血管内皮细胞到达肿瘤，因此除了被带入至肿瘤本身的上述10B药剂之外，被带入至肿瘤血管乃至细胞的上述10B药剂还破坏肿瘤血管，由此能够间接地阻碍肿瘤的生长。
因此，本发明的聚集性10B药剂可以是将肿瘤组织中的高浓度的10B的聚集(例如20ppm以上)作为重要要素的药剂，也可以是不将其作为重要要素(即，1～20ppm)的药剂。
作为上述对象，只要是罹患癌就没有特别限制，可以例举罹患癌的哺乳类(例如人、猪、牛、小鼠、大鼠等)，优选罹患癌的人(对象者乃至患者)。
从为了抑制副作用而以低给药量实现BNCT对癌组织的杀伤效果的观点来看，作为对上述对象的每次给药量为300～600mg，优选为400～500mg。
此外，即便为了抑制副作用而作为对上述对象的每次给药量为对象的每单位体重(1kg)为低给药量5～9mg，也能够以患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上(优选为20ppm以上)的方式聚集，优选即便为低给药量6～8mg也能够以达到1ppm以上(优选为20ppm以上)的方式聚集。
只要没有特别说明，则患癌组织中的10B浓度的值是利用瞬发伽马射线分析法(PGA法)在后述实施例中测量的条件下测量的值。
作为上述患癌组织中的10B浓度，从BNCT对癌组织的杀伤效果的观点来看，优选为2ppm以上、3ppm以上、4ppm以上或5ppm以上，更优选为6ppm以上、7ppm以上、8ppm以上、9ppm以上或10ppm以上，进一步优选为11ppm以上、12ppm以上、13ppm以上、14ppm以上或15ppm以上，更进一步优选为20ppm以上，特别优选为25ppm以上，进一步特别优选为30ppm以上，非常优选为35ppm以上，最优选为40ppm以上。
作为患癌组织中的10B浓度的上限值，只要不损害本发明的效果就没有特别限制，作为10B浓度小于20ppm的情况，例如可以例举19ppm以下，典型地为18ppm以下，优选为17ppm以下。
在10B浓度为20ppm以上的情况下，例如为200ppm以下，典型地为150ppm以下，优选为100ppm以下，更优选为80ppm以下，进一步优选为70ppm以下，特别优选为60ppm以下。
在此，“聚集”表示与对象中的其他组织或正常组织相比，选择性地朝向患癌组织或局部存在于患癌组织，可以例举与其他组织乃至正常组织相比选择性地局部存在于患癌组织，优选与其他组织乃至正常组织相比以1.2倍以上的10B浓度局部存在，更优选为以1.5倍以上的10B浓度局部存在，进一步优选为以2倍以上的10B浓度局部存在，特别优选为以3倍以上的10B浓度局部存在，最优选为以4倍以上的10B浓度局部存在。
作为上限值没有特别限制，可以例举50倍以下，典型地为30倍以下。
从上述化合物可迅速地聚集在患癌组织，迅速地应用BNCT的观点来看，优选在上述给药后5分钟～60分钟(优选为5分钟～50分钟，更优选为10分钟～40分钟，进一步优选为15分钟～30分钟，特别优选为15分钟～25分钟，进一步优选为15分钟～20分钟)之间，包含所述患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上(优选为20ppm以上)的时间。
作为上述给药方法，可以是非口服给药、吸入给药、口服给药、直接给药(DDD＝Direct Drug Delivery)的任一种，从上述化合物可迅速地聚集在患癌组织，迅速地应用BNCT的观点来看，优选为非口服给药，更优选为经静脉注射、皮下注射、腹腔内注射、肌肉内注射等注射给药或者利用静脉内滴注、内窥镜、导管对患部直接给药，进一步优选经静脉注射给药。
在非口服给药的情况下，作为本发明的该10B药剂对癌组织的杀伤方式，可以例举灭菌的、水性或非水性的溶液、悬浮物、乳浊液等。作为可包括的非水性溶剂的例子，可以例举丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)等。作为可包括的水性载体，可以例举水、醇性/水性的溶液、乳浊液或悬浮物(可以例举食盐水及缓冲性介质)。作为非口服介质，可以例举氯化钠溶液、葡萄糖林格氏液、葡萄糖及氯化钠、乳酸林格氏液、或固定油。作为静脉内介质，可以例举流体及营养补充物、电解质补充物(例如基于葡萄糖林格氏液的物质)等。例如，也可以存在如抗菌物质、抗氧化剂、螯合剂及惰性气体等这样的保存剂及其它添加剂。
在口服给药的情况下，作为本发明的该10B药剂的形态，可以例举粉末或颗粒、水中或非水性介质中的悬浮物或溶液、胶囊、袋剂(sachet)、或片剂，也可以包含增粘剂、芳香剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。
<包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物>
在上述化合物中，优选构成可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的任意位置的氨基酸残基(优选为该氨基酸残基的侧链)与10B直接或经由接头(Linker)键合。作为上述键，可以是共价键、离子键、配位键、利用分子间力的键等任意键，但从键的稳定性来看，优选共价键。
(10B)
上述化合物优选包含含10B的基团，更优选构成可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的任意位置的氨基酸残基(优选为该氨基酸残基的侧链)与含10B的基团直接或经由接头键合。
作为含10B的基团，可以是10B本身，也可以例举以下述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基、以下述式(b)表示的10硼卡酸基等，从通过正电子发射型断层显像(PET)将本发明的抗癌剂的体内分布图像化的观点来看，也可以是被18F放射性标记后的18氟10硼苯丙氨酸基(例如下述式(c))。
【化3】
Figure BDA0002845567510000101
(上述式中，*表示键。)
作为构成可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的任意位置的氨基酸残基与含10B的基团直接键合的方式，例如可以例举下述(A1)～(A5)的例子，但本发明并不限定于这些例子。
可以例举以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基或以上述式(c)表示的18氟10硼苯丙氨酸基与
(A1)构成上述肽的任意位置的在侧链具有氨基的赖氨酸残基之间的酰胺键、
(A2)构成上述肽的任意位置的在侧链具有巯基的半胱氨酸残基之间的硫酯键、
(A3)构成上述肽的任意位置的在侧链具有羟基的丝氨酸残基或苏氨酸残基之间的酯键、
(A4)以上述式(b)表示的10硼卡酸基与构成上述肽的任意位置的在侧链具有巯基的半胱氨酸残基之间的二硫键、
(A5)以上述式(b)表示的10硼卡酸基与构成上述肽的任意位置的在侧链具有羧基的天冬氨酸残基或谷氨酸残基之间的硫酯键等。
能够通过任意的有机化学方法形成上述酰胺键、上述硫酯键、上述酯键、上述二硫键。
(可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽)
作为可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽，只要可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞就没有特别限制，优选为可以选择性地键合于膜联蛋白1的肽。
已知膜联蛋白1被鉴定为特异性的肿瘤内皮细胞表面标志物(marker)，在肿瘤血管内皮细胞中特异性地表达(Oh，P.等人，《Nature(自然)》2004；429：629-35)。
此外，本发明还涉及该10B药剂，该10B药剂是包含含可以选择性地键合于膜联蛋白1的肽与含10B的基团的化合物的抗癌剂，所述含10B的基团为L-对-10硼苯丙氨酸基或者10硼卡酸基。
作为可以选择性地键合于膜联蛋白1的上述肽，可以例举包含氨基酸序列IFLLWQR且IFLLWQR中的1或2个氨基酸可被任意氨基酸取代的氨基酸数为7～15(优选氨基酸残基数为7～13，更优选为7～12，进一步优选为8～11)的肽。
作为可以选择性地键合于膜联蛋白1的上述肽，更具体来说，可以例举如下的肽：包含氨基酸序列IFLLWQR(序列号1的氨基酸1～7)、氨基酸序列IFLLWQRX(序列号1的氨基酸1～8)、氨基酸序列IFLLWQRXX(序列号1的氨基酸1～9)、氨基酸序列IFLLWQRXXX(序列号1的氨基酸1～10)、氨基酸序列IFLLWQRXXXX(序列号1的氨基酸1～11)、或者氨基酸序列IFLLWQRXXXXX(序列号1的氨基酸1～12)，在此，各X独立地为极性氨基酸或带电氨基酸，所述各氨基酸序列中的IFLLWQR中的1个或2个氨基酸可被取代(优选为无取代)。
例如，各X可以独立地选自氨基酸C、R、K、S、T、H、D、E、N、Q及M的氨基酸中的任意5个的组、该全部氨基酸中的任意4个的组、该全部氨基酸中的任意3个的组、该全部氨基酸中的任意2个的组、或该全部氨基酸中的任意1个。例如，各X可以独立地选自3个氨基酸C、R及K的组。
作为可以选择性地键合于膜联蛋白1的上述肽的例子，可以例举IFLLWQRCRR(序列号2)、IFLLWQRKRR(序列号3)、IFLLWQRCR(序列号4)、IFLLWQRCRRRR(序列号5)等。
作为上述肽与10B(优选含10B的基团)直接或经由接头键合的位置，可以是构成上述肽的任意位置的氨基酸残基，例如可以例举上述各氨基酸序列中的第6个～第12个氨基酸残基(优选为该氨基酸残基的侧链)的位置，优选上述各氨基酸序列中的第7个～第11个氨基酸残基的位置，更优选上述各氨基酸序列中的第8个～第10个氨基酸残基的位置，进一步优选上述各氨基酸序列中的第8个或第9个氨基酸残基的位置。
所述肽可以具有多种修饰。修饰可以用于改变或改善上述肽的特性。例如，所公开的肽可以在1个以上的氨基酸中N-甲基化、O-甲基化、S-甲基化、C-甲基化或这些的组合。
上述肽的氨基末端及/或羧基末端可以被修饰。作为氨基末端的修饰，可以例举甲基化(例如，-NHCH3或-N(CH3)2)、乙酰化(例如使用乙酸或其卤代衍生物(例如，α-氯乙酸、α-溴乙酸或α-碘乙酸))、添加苄氧羰基(Cbz)基团、或者利用包含由RCOO-定义的羧酸盐官能性或由R-SO2-定义的磺酰基官能性(此处R从由烷基、芳基、杂芳基、及烷基芳基等构成的组中选择)的任意的嵌段基团以及同样的基团将氨基末端嵌段。本领域技术人员还可以通过将脱氨基酸并入N末端(其结果为N末端氨基消失)来减少对蛋白酶的敏感性，或者限制肽化合物的构象。在优选的实施方式中，上述N末端由乙酸或乙酸酐乙酰化。
羧基末端的修饰包括将游离酸替换成羧酰胺基的工序、以及在羧基末端形成环状内酰胺来导入结构上的限制的工序。本领域技术人员还可以通过使所公开的肽环化，或者在肽的末端并入脱氨基或脱羧基残基以使末端的氨基或羧基不存在，来减少对蛋白酶的敏感性，或者限制肽的构象。作为所公开的肽的C末端的官能基，可以例举酰胺、低级烷基酰胺(amide lower alkyl)、二(低级烷基)酰胺(amide di(lower alkyl))、低级烷氧基、羟基及羧基、以及它们的低级酯衍生物、以及它们的药学上可接受的盐。
本领域技术人员能够将遗传编码后的氨基酸(或者立体异构体的D氨基酸)的天然存在的侧链替代成其他侧链，例如，基团(例如烷基、低级(C1～6)烷基、环状4元、5元、6元、7元烷基、酰胺、低级烷基酰胺、二(低级烷基)酰胺、低级烷氧基、羟基及羧基、以及它们的低级酯衍生物)及4元、5元、6元、7元杂环式基团。特别地，可以使用脯氨酸残基的环的尺寸可从5元变换至4元、6元、或7元的脯氨酸类似物。环式基团可以是饱和的环式基团也可以是不饱和的环式基团，在不饱和的情况下，可以是芳香族，也可以是非芳香族。杂环式基团优选包含1个以上的氮、氧及/或硫杂原子。作为这样的基团的例子，可以例举呋吖基(furazanyl)、呋喃基、咪唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基(morpholinyl)(例如吗啉代(Morpholino))、恶唑基、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、哌啶基(例如1-哌啶基、哌啶子基(Piperidino))、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基(例如硫代吗啉)及三唑基。这些杂环式基团可以被取代，也可以非取代。在基团被取代的情况下，该取代基可以是烷基、烷氧基、卤素、氧、取代或非取代的苯基。
本领域技术人员还可以通过磷化及其他方法[例如Hruby等人，(1990)《BiochemJ.(生物化学杂志)》268：249-262中所记载的那样]容易地修饰上述肽。
((接头))
构成可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的任意位置的氨基酸残基(优选为该氨基酸残基的侧链)与10B(优选为含10B的基团)之间的键可以如上所述地经由接头获得。
作为接头，可以例举可含也可不含酮基、醚键、硫醚键、酰胺键、二价琥珀酰亚胺基及/或二价马来酰亚胺基的、碳原子数为1～20(优选碳原子数为2～15、更优选碳原子数为3～10)的接头。
首先，关于含10B的基团与接头的键，可以例举下述(B1)～(B4)的例子，但本发明并不限定于这些例子。
(B1)由以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基或以上述式(c)表示的18氟10硼苯丙氨酸基与任意的接头所具有的氨基形成的酰胺键、
(B2)由以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基或以上述式(c)表示的18氟10硼苯丙氨酸基与任意的接头所具有的羟基形成的酯键、
(B3)由以上述式(b)表示的10硼卡酸基与任意的接头所具有的马来酰亚胺基形成的硫醚键等。
(B4)此外，能够通过使用以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基或以上述式(c)表示的18氟10硼苯丙氨酸基与任意氨基烷基醇(优选为碳原子数为1～5的氨基烷基醇)形成酯键，从而在以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基或以上述式(c)表示的18氟10硼苯丙氨酸基的末端导入氨基。
然后，还能够通过使具有N-羟基琥珀酰亚胺活化的酯基的任意接头与在上述末端导入氨基后的以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基或以上述式(c)表示的18氟10硼苯丙氨酸基反应并利用酰胺键来键合。
能够通过任意的有机化学方法形成上述酰胺键、上述硫醚键、上述硫酯键、上述酯键、上述二硫键。
接着，关于构成可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的任意位置的氨基酸残基与接头的键，可以例举下述(C1)～(C4)的例子，但本发明并不限定于这些例子。
(C1)任意接头所具有的N-羟基琥珀酰亚胺活化的酯基与构成上述肽的任意位置的在侧链具有氨基的赖氨酸残基之间的酰胺键、
(C2)任意接头所具有的马来酰亚胺基与构成上述肽的任意位置的在侧链具有巯基的半胱氨酸残基之间的硫醚键、
(C3)任意接头所具有的N-羟基琥珀酰亚胺活化的酯基与构成上述肽的任意位置的在侧链具有巯基的半胱氨酸残基之间的硫酯键、
(C4)任意接头所具有的N-羟基琥珀酰亚胺活化的酯基与构成上述肽的任意位置的在侧链具有羟基的丝氨酸残基或苏氨酸残基之间的酯键等。
能够通过任意的有机化学方法形成上述酰胺键、上述硫醚键、上述硫酯键、上述酯键。
作为将构成可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的任意位置的氨基酸残基(优选为该氨基酸残基的侧链)与10B(优选为含10B的基团)连接的优选的接头，可以例举以下述式(i)或(ii)表示的接头，但本发明并不限定于这些。
【化4】
Figure BDA0002845567510000151
(上述式中，*及**分别为键。)
上述式(i)及(ii)中的键*优选与构成上述肽的任何位置的半胱氨酸残基形成硫醚键，或者与以上述式(b)表示的10硼卡酸基形成硫醚键。
此外，上述式(i)及(ii)中的键**优选为与构成上述肽的任意位置的赖氨酸残基形成酰胺键，或者与以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基或以上述式(c)表示的18氟10硼苯丙氨酸基形成酯键。
此外，上述式(i)和(ii)中的键**还优选与构成上述肽的任意位置的半胱氨酸残基形成硫酯键，或者与以上述式(b)表示的10硼卡酸基形成硫酯键。
已知在活跃增殖的癌细胞中苯丙氨酸的代谢亢进，但在细胞内无法合成苯丙氨酸，因此由癌细胞将血液中的苯丙氨酸大量地获取并利用。
因此，也能在癌细胞中大量获取源自(通过游离等)以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基(例如上述式(c))等的苯丙氨酸化合物。
因此，优选通过通常存在于细胞内的酯酶等的作用，以期待有更大的癌细胞杀伤效果的可以移动至细胞核的方式从上述化合物游离。
从上述观点来看，优选以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基(例如上述式(c))经由酯键键合于接头，或者以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基(例如上述式(c))经由包含酯键的接头与可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽键合，更优选以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基(例如上述式(c))通过与上述式(i)中的键**键合，从而经由以上述式(i)表示的接头与可选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽键合。
另一方面，10硼卡酸化合物(例如以上述式(b)表示的10硼卡酸基的离解体或分离体)中，每1分子10硼卡酸化合物存在12个10B，虽然期待在BNCT中的较大的癌细胞杀伤效果，但另一方面10硼卡酸化合物本身通常难以被获取至细胞，容易滞留在癌细胞的周边。
因此，在含10B的基团为以上述式(b)表示的10硼卡酸基的情况下，优选利用难以因通常存在于细胞内的酯酶等的作用而断开的接头(优选为不含酯键的接头)来连接可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与以上述式(b)表示的10硼卡酸基，更优选以上述式(b)表示的10硼卡酸基通过与上述式(ii)中的键*键合从而经由以上述式(ii)表示的接头与可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽键合。
作为本发明中的包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物的优选的例子，可以例举包含以下述式(i-1)或(ii-1)表示的结构的化合物，但本发明并不限定于这些。
【化5】
Figure BDA0002845567510000161
(上述式中，*及**分别是与可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的键合位置。)
作为本发明中的包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物的更优选的具体例，可以例举以下述式(1)或(2)表示的化合物，但本发明并不限定于这些。
【化6】
Figure BDA0002845567510000171
【化7】
Figure BDA0002845567510000172
<其它成分>
本发明的该10B药剂可含也可不含药学上可接受的载体。
“药学上可接受”是指并非在生物学上或其它方面不被期待的材料，即，该材料不会引起各种不被期待的生物学作用，或者可以与上述抗癌剂一起对对象给药而不会与其中所含的上述抗癌药的任一其他构成要素以有害的模式相互作用。
为了使活性成分(上述化合物)的各种分解为最小限度，以及为了使上述对象中的任何不良的副作用为最小限度，按照本领域技术人员所公知的那样选择作为合理的载体。上述材料可以存在于溶液、悬浮物中(例如并入微粒、脂质体或细胞中)。
作为合适的载体，可以例举记载于以下刊物的载体：《Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)》(第19版)A.R.Gennaro编辑，迈克出版公司，伊斯顿，1995年出版。代表性地，为了使上述抗癌剂等张，可在上述抗癌剂中使用适当量的药学上可接受的盐。作为上述药学上可接受的载体的例子，可以例举食盐水、林格氏液、以及葡萄糖溶液，但并不限定于这些。溶液的pH优选为大约5～大约8，更优选大约7～大约7.5。作为载体，可以进一步例举缓释制剂(例如包含抗体的固体疏水性聚合物的半透明基质，在此，基质为成形后的物品(例如薄膜、脂质体或微粒)的形态)。本领域技术人员所容易理解的是，有时特定的载体例如取决于给药的路径及给药的组合物的浓度而更加优选。
药学载体是本领域技术人员所公知的。最具代表性的药学载体是用于对人药物给药的标准载体，可以例举溶液(例如灭菌水、食盐水及生理pH缓冲溶液)。
本发明的该10B药剂除了通常优选的上述化合物之外，还可以包含载体、增粘剂、稀释剂、缓冲剂、保存剂及表面活性剂等。
<用途>
本发明的抗癌剂可以以低给药量迅速且高浓度地选择性地聚集在肿瘤组织，因此适合于BNCT。
BNCT中的中子照射优选在上述给药后60分钟以内进行，更优选在上述给药后40分钟以内进行，进一步优选在上述给药后30分钟以内进行，特别优选在上述给药后20分钟以内进行。
作为开始中子照射的下限值没有特别限制，可以例举上述给药后5分钟以后，优选10分钟以后。
作为中子照射的剂量(通量)没有特别限制，例如在2×106/cm2·s以上(优选为1×107/cm2·s以上，更优选为1×108/cm2·s以上，进一步优选为1×109/cm2·s以上，特别优选为1×1010/cm2·s以上，非常优选为1×1011/cm2·s以上，最优选为1×1012/cm2·s以上)的范围内进行实验，从PGA测量灵敏度的观点来看，通量越在上述值以上分辨率越提高。因此，作为通量的上限值没有特别限制，但考虑实用方面，例如可以例举1×1013/cm2·s以下，优选为8×1012/cm2·s以下，更优选为6×1012/cm2·s以下，进一步优选为5×1012/cm2·s以下。
作为中子的物理剂量没有特别限制，例如可以例举作为热中子、超热中子、高速中子及γ射线的合计为5E-1Gy以上的范围。作为物理剂量的上限值没有特别限制，例如可以例举作为上述合计为5Gy以下。
<靶>
作为可应用本发明的该10B药剂的癌没有特别限制，可以例举淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤)、肿瘤、实体组织(solid tissue)的肿瘤、鳞状上皮细胞肿瘤、腺癌、肉瘤、神经胶质瘤、高度神经胶质瘤(high grade glioma：高分级胶质瘤)、母细胞瘤、神经母细胞瘤、浆细胞瘤、组织细胞瘤、黑色素瘤、腺瘤、缺氧性肿瘤、骨髓瘤、AIDS相关的淋巴瘤或肉瘤、转移性癌症或各种一般癌症等。
更具体而言，可以例举淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、霍奇金淋巴瘤、骨髓性白血病、膀胱癌、脑癌、神经系统癌、头颈部癌、头颈部的鳞状上皮细胞肿瘤、肾脏癌、肺癌(例如小细胞肺癌及非小细胞肺癌)、神经母细胞瘤/神经胶母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(prostate cancer)、皮肤癌、肝癌、黑色素瘤、口、咽、喉、以及肺的鳞状上皮细胞肿瘤、结肠癌、宫颈癌、宫颈肿瘤、乳癌、以及上皮癌、肾癌、泌尿生殖器癌、肺癌(pulmonary cancer)、食道肿瘤、胃癌、头颈部肿瘤、大肠癌、造血癌(hematopoieticcancer)、精巢癌、结直肠癌、或者胰腺癌等。
实施例
以下，示出实施例对本发明进一步具体地进行说明，但本发明的范围并不由这些实施例限定。
<合成例1>
【化8】
Figure BDA0002845567510000201
使用9-芴甲氧羰基法(Fmoc法)化学合成以氨基酸序列IFLLWQRCRR(序列号2)表示的肽。
将上述得到的肽2000mg与以上述式表示的化合物3000mg混合，滴加N-(6-马来酰亚胺己酸)琥珀酰亚胺(EMCS)，利用EMCS在上述肽的半胱氨酸的巯基与以上述式表示的化合物的末端氨基之间交联得到420mg以下述式(1)表示的化合物(以下也仅称为“IF7-10BPA”)。
【化9】
Figure BDA0002845567510000202
<合成例2>
使用叔丁氧羰基法(Boc法)化学合成以氨基酸序列IFLLWQRKRR(序列号3)表示的肽。
将上述得到的肽2000mg与3000mg10硼卡钠混合，滴加N-(6-马来酰亚胺己酸)琥珀酰亚胺(EMCS)，利用EMCS在上述肽的赖氨酸的氨基与10硼卡钠的巯基之间交联得到415mg以下述式(2)表示的化合物(以下也仅称为“IF7-10BSH”)。
【化10】
Figure BDA0002845567510000211
〔肿瘤聚集能力试验〕
<实施例1及2>
对于将小鼠膀胱癌细胞MBT2接种到大腿部的罹癌小鼠(肿瘤直径7mm)中的通过上述合成例1合成的IF7-10BPA及通过上述合成例2合成的IF7-10BSH的肿瘤聚集能力进行了试验。
利用PGA法测量将分别制备为7mg/kg的IF7-10BPA、IF7-10BSH以100μL(175μg)尾静脉给药至上述罹癌小鼠后5、10、20分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)。
图1A是示出将IF7-10BPA、图1B是示出将IF7-10BSH分别以100μL(175μg)尾静脉给药至上述罹癌小鼠后5、10、20分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)的图。
由图1A及图1B所示的结果可知，对于IF7-10BPA及IF7-10BSH的任一个，脑、肺、心脏、肝、肾脏、膀胱、胃、肠、脾脏、皮肤、肌肉、血液在给药后20分钟后10B浓度小于20ppm，与之相对地，在给药后20分钟后，10B以至少25ppm的浓度特异性地聚集于罹癌小鼠的肿瘤组织。
因此，可知IF7-10BPA及IF7-10BSH的任一个均可以以低给药量(7mg/kg)迅速(20分钟)且高浓度(25ppm以上)地选择性地聚集于肿瘤组织，因此适合作为用于BNCT的该10B药剂。
<比较例1>
此外，作为比较例1，使用在β-D-吡喃果糖的2’位上用以上述式(a)表示的10硼苯丙氨酸基酯化而得的化合物(以下也仅称为“10BPA-果糖”)同样地对肿瘤聚集能力进行了试验。
利用ICP-AES法测量将增量至100mg/kg从而制备的10BPA-果糖以100μL(增量至2000μg)尾静脉给药至罹癌小鼠后20、40、60分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)。
图2是示出将10BPA-果糖以100μL(2000μg)尾静脉给药至罹癌小鼠后20、40、60分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度(ppm)的图。
由图2所示的结果可知，10BPA-果糖在给药后20、40、60分钟后即便随着时间的流逝也完全未聚集于肿瘤组织，相对于其他脏器无明显差异。
<实施例3以及比较例2及3>
(实施例3)
除了测量尾静脉给药至上述罹癌小鼠后5、10、20分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度以外，还测量了40分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度，并且，以使各数据的n个数为3以上的方式进行测量并用小提琴绘图示出测量结果，除此以外，与实施例1同样地测量了罹癌小鼠各脏器中的10B浓度。将结果示出在图3A。
(比较例2)
除了给药相同浓度的10硼苯丙氨酸(10BPA)代替IF7-10BPA以外，与实施例3同样地测量了罹癌小鼠各脏器中的10B浓度。将结果用小提琴绘图示出在图3B。
(比较例3)
除了将10BPA的浓度从7mg/kg变更为100mg/kg以外，与比较例2同样地测量了罹癌小鼠各脏器中的10B浓度。将结果用小提琴绘图示出在图3C。
(结果)
由图3A～图3C所示的结果可知，使用了IF7-10BPA的实施例3与使用了10BPA的比较例2及3相比，肿瘤中的10B的聚集倾向于在给药后较短时间特别是20分钟时较多。
此外，可以说使用了IF7-10BPA的实施例3的肿瘤中的10B浓度即便与10BPA的浓度为100mg/kg的比较例3相比也毫不逊色。
<实施例4及比较例4>
(实施例4)
除了测量尾静脉给药至上述罹癌小鼠后5、10、20分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度以外，还测量了40分钟后的罹癌小鼠各脏器中的10B浓度，并且，以使各数据的n个数为3以上的方式进行测量并用小提琴绘图示出测量结果，除此以外，与实施例2同样地测量了罹癌小鼠各脏器中的10B浓度。结果如图4A所示。
(比较例4)
除了给药相同浓度的10巯基十一氢十二硼酸酯(10BSH)代替IF7-10BSH以外，与实施例4同样地测量了罹癌小鼠各脏器中的10B浓度。将结果用小提琴绘图示出在图4B。
(结果)
由图4A及图4B所示的结果可知，使用了IF7-10BSH的实施例4与使用了10BSH的比较例4相比，肿瘤中的10B的聚集倾向于在给药后10分钟～40分钟时与比较例4等同或大于比较例4。
〔中子照射试验〕
<实施例5及6>
(实施例5)
对于以7mg/kg的给药量将IF7-10BPA尾静脉给药至将小鼠膀胱癌细胞株MBT2接种到大腿部的罹癌小鼠40分钟后以下述条件照射30分钟中子后的组(热组)、未照射的组(冷组)，测量之后21天的肿瘤体积(mm3)。将结果示出在图5A。图中，*表示p＜0.05。
(1)中子注量(cm-2·s-1)
2.1E+12(2.1×1012)～4.6E+12
(2)物理剂量(Gy)
热中子：2.8E-1～6.1E-1
超热中子：3.0E-2～6.5E-2
高速中子：2.1E-1～4.6E-1
γ射线：3.6E-1～4.9E-1
合计8.9E-1～1.5E0
(实施例6)
除了给药IF7-10BSH代替IF7-10BPA以外与实施例5同样地给药，对给药40分钟后照射中子的热组、未照射的冷组测量之后21天的肿瘤体积(mm3)。将结果示出在图5B。
(结果)
从图5A及图5B所示的结果可知，给药IF7-10BPA、IF7-10BSH后的任一热组与给药IF7-10BPA、IF7-10BSH后的冷组相比，均得到肿瘤体积消退效果。
<实施例7及比较例5>
(实施例7)
对于以7mg/kg的给药量将IF7-10BPA尾静脉给药至上述小鼠膀胱癌细胞株MBT2罹癌小鼠40分钟后照射中子后的热组、未照射的冷组，测量之后21天的肿瘤体积(mm3)。将结果示出在图6A。
从图6A所示的结果可知，给药IF7-10BPA后的热组与给药IF7-10BPA后的冷组相比，得到肿瘤体积消退效果。
此外，可以说与给药10硼苯丙氨酸(10BPA)的下述比较例5中的热组的肿瘤体积消退效果相比，实施例7中的给药IF7-10BPA后的热组的肿瘤体积消退效果更大。
(比较例5)
除了给药10BPA代替IF7-10BPA以外与实施例7同样地给药，对给药40分钟后照射中子的热组、未照射的冷组测量21天的肿瘤体积(mm3)。将结果示出在图6B。
从图6B所示的结果可知，给药10BPA后的热组与给药10BPA后的冷组相比，虽然可见肿瘤体积消退效果，但其效果不如实施例7。
序列表
<110> 国立大学法人弘前大学(Hirosaki University)
<120> 抗癌剂
<150> JP 2018-117189
<151> 2018-06-20
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ile Phe Leu Leu Trp Gln Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Ile Phe Leu Leu Trp Gln Arg Cys Arg Arg
1 5 10
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Ile Phe Leu Leu Trp Gln Arg Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Ile Phe Leu Leu Trp Gln Arg Cys Arg
1 5
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ile Phe Leu Leu Trp Gln Arg Cys Arg Arg Arg Arg
1 5 10

Claims (17)

1.一种聚集性10B药剂，其特征在于，含包含可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽与10B的化合物，以300～600mg/次的量对罹患癌的对象给药，在所述给药后，以所述对象的患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上的方式聚集。
2.如权利要求1所述的聚集性10B药剂，其特征在于，以所述对象的患癌组织中的10B浓度达到20ppm以上的方式聚集。
3.如权利要求1或2所述的聚集性10B药剂，其特征在于，在所述给药后10分钟～30分钟之间包含所述患癌组织中的10B浓度达到1ppm以上的时间。
4.如权利要求1～3的任一项所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述给药为注射给药。
5.如权利要求1～4的任一项所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述化合物包含含10B的基团，所述含10B的基团为L-对-10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基或者10硼卡酸基。
6.如权利要求1～5的任一项所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述肽是可以选择性地键合于膜联蛋白1的肽。
7.一种聚集性10B药剂，是包含含可以选择性地键合于膜联蛋白1的肽与含10B的基团的化合物的抗癌剂，其特征在于，所述含10B的基团为L-对-10硼苯丙氨酸基、18氟10硼苯丙氨酸基或者10硼卡酸基。
8.如权利要求6或7所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述肽包含氨基酸序列IFLLWQR(序列号1的氨基酸1～7)、氨基酸序列IFLLWQRX(序列号1的氨基酸1～8)、氨基酸序列IFLLWQRXX(序列号1的氨基酸1～9)、氨基酸序列IFLLWQRXXX(序列号1的氨基酸1～10)、氨基酸序列IFLLWQRXXXX(序列号1的氨基酸1～11)、或者氨基酸序列IFLLWQRXXXXX(序列号1的氨基酸1～12)，在此，各X独立地为极性氨基酸或带电氨基酸，所述各氨基酸序列中的IFLLWQR中的1个或2个氨基酸可被取代。
9.如权利要求1～8的任一项所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述肽与含10B的基团经由接头键合。
10.如权利要求9所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述含10B的基团为L-对-10硼苯丙氨酸基或者18氟10硼苯丙氨酸基，所述含10B的基团经由酯键与所述接头键合，或所述接头包含酯键。
11.如权利要求9所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述含10B的基团为10硼卡酸基，所述接头不含酯键。
12.如权利要求9～11的任一项所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述接头为以下述式(i)或(ii)表示的接头，式中，*及**分别为键。
【化1】
Figure FDA0002845567500000021
13.如权利要求1～12的任一项所述的聚集性10B药剂，其特征在于，所述化合物是包含以下述式(i-1)或(ii-1)表示的结构的化合物，式中，*及**分别是与可以选择性地键合于肿瘤血管内皮细胞的肽的键合位置。
【化2】
Figure FDA0002845567500000022
14.如权利要求1～13的任一项所述的聚集性10B药剂，其特征在于，用于BNCT。
15.如权利要求14所述的聚集性10B药剂，其特征在于，用于在所述给药后60分钟以内照射中子。
16.如权利要求14或15所述的聚集性10B药剂，其特征在于，用于以2×106/cm2·s以上的范围的剂量照射中子。
17.如权利要求1所述的聚集性10B药剂，其特征在于，对所述对象的每次给药量为所述对象的每单位体重即1kg为5～9mg。
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