JPH01146829A - 超音波による腫瘍治療用生理作用増強剤 - Google Patents
超音波による腫瘍治療用生理作用増強剤Info
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- JPH01146829A JPH01146829A JP62305317A JP30531787A JPH01146829A JP H01146829 A JPH01146829 A JP H01146829A JP 62305317 A JP62305317 A JP 62305317A JP 30531787 A JP30531787 A JP 30531787A JP H01146829 A JPH01146829 A JP H01146829A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、超音波の照射に伴う化学作用によりスーパー
オキサイドラジカル、−重項酸素などの活性酸素を発生
する化合物を含有する腫瘍治療用生理作用増強剤に関す
る。
オキサイドラジカル、−重項酸素などの活性酸素を発生
する化合物を含有する腫瘍治療用生理作用増強剤に関す
る。
固形癌の治療に用いられる物理的方法として、放射線（
Ｘ線、Ｔ線）照射、温熱、レーザー照射、超音波照射が
知られている。
Ｘ線、Ｔ線）照射、温熱、レーザー照射、超音波照射が
知られている。
しかし、このうち放射線照射は癌以外の正常組織も照射
を受けるため、癌の完全治應に充分な放射線量を照射す
ることは極めて困難である。また温熱は他の治療・法の
補助手段としての域を出ることがない。また、最近行わ
れているレーザー照射は深達性に乏しく、組織表在性の
癌以外には効果が期待できない。
を受けるため、癌の完全治應に充分な放射線量を照射す
ることは極めて困難である。また温熱は他の治療・法の
補助手段としての域を出ることがない。また、最近行わ
れているレーザー照射は深達性に乏しく、組織表在性の
癌以外には効果が期待できない。
以上の方法に対し、超音波は癌組織にのみ焦点をしぼっ
て照射することができ、他の正常組織が照射を受けるこ
とが少ない点で放射線に勝り、また深達性の点でレーザ
ー照射にも勝っている。
て照射することができ、他の正常組織が照射を受けるこ
とが少ない点で放射線に勝り、また深達性の点でレーザ
ー照射にも勝っている。
しかしながら、従来考えられていた超音波の癌治療への
応用は、主として超音波の物理的効果による癌組織の破
壊、発熱作用による温熱的効果に注目して行われ、しか
もそれらの効果は癌の完全治應には不充分で、他の物理
的療法に比べて優れた特性を有しているにも拘わらず、
超音波照射の癌治療への応用例は極めて少数であった。
応用は、主として超音波の物理的効果による癌組織の破
壊、発熱作用による温熱的効果に注目して行われ、しか
もそれらの効果は癌の完全治應には不充分で、他の物理
的療法に比べて優れた特性を有しているにも拘わらず、
超音波照射の癌治療への応用例は極めて少数であった。
本発明者らは先に超音波照射とアントラサイクリン系抗
腫瘍剤（アドリアマイシンなど）の投与を併用して、両
者の相加的又は相乗的効果を実験的に発表した（日本ハ
イパーサーミア誌３〔２〕＝１７５〜１８２）。
腫瘍剤（アドリアマイシンなど）の投与を併用して、両
者の相加的又は相乗的効果を実験的に発表した（日本ハ
イパーサーミア誌３〔２〕＝１７５〜１８２）。
上述の如く、超音波照射と抗腫瘍剤との併用によって、
癌の治療は効果を奏するものであるが、抗腫瘍剤は殆ど
例外なく効果の反面に毒性があり、投与量に制限がある
点で癌の治療法としてはまだ理想には遠いのが現状であ
る。
癌の治療は効果を奏するものであるが、抗腫瘍剤は殆ど
例外なく効果の反面に毒性があり、投与量に制限がある
点で癌の治療法としてはまだ理想には遠いのが現状であ
る。
超音波には、それを水に照射すると、過酸化水素を発生
するなどの化学作用があることはすでによく知られてい
る。本発明者らはその化学作用を利用して、それ自体抗
腫瘍性が全くなく、かつ低毒性でしかも超音波の照射を
受けるとその化学作用により抗腫瘍性を発現する性質を
有する薬剤を見出すべく研究を行った。その結果、ヘマ
トポルフィリン、プロトポルフィリン、フェオホルビド
、水溶性クロロフィール誘導体、メチレンブルー、フル
オレセイン、アクリジンオレンヂ、二二−トラルレッド
、ローズベンガルなどが超音波照射によりスーパーオキ
サイドラジカル、−重項酸素のような活性酸素を発生し
、この活性酸素によって癌細胞、癌組織が強力に破壊さ
れ、癌の有効な治療法に使用できることを見出し本発明
を完成した。
するなどの化学作用があることはすでによく知られてい
る。本発明者らはその化学作用を利用して、それ自体抗
腫瘍性が全くなく、かつ低毒性でしかも超音波の照射を
受けるとその化学作用により抗腫瘍性を発現する性質を
有する薬剤を見出すべく研究を行った。その結果、ヘマ
トポルフィリン、プロトポルフィリン、フェオホルビド
、水溶性クロロフィール誘導体、メチレンブルー、フル
オレセイン、アクリジンオレンヂ、二二−トラルレッド
、ローズベンガルなどが超音波照射によりスーパーオキ
サイドラジカル、−重項酸素のような活性酸素を発生し
、この活性酸素によって癌細胞、癌組織が強力に破壊さ
れ、癌の有効な治療法に使用できることを見出し本発明
を完成した。
本発明は超音波の照射に伴う化学作用により１種又は２
種以上の活性酸素を発生する化合物を含有する超音波に
よる腫瘍治療用生理作用増強剤である。
種以上の活性酸素を発生する化合物を含有する超音波に
よる腫瘍治療用生理作用増強剤である。
本発明の有効成分である物質は超音波照射に伴う化学作
用によりｌ！ｆｆｉ又は２種以上の活性酸素を発生する
物質であればよく、好適にはヘマトポルフィリン、プロ
トポルフィリン等のポルフィリン類、フェオホルビド等
のクロリン類、水溶性クロロフィル誘Ｑｌ、メチレンブ
ルー、フルオレセイン、アクリジンオレンヂ、ニニート
ラルレッド等のアクリジン誘導体、ローズベンガル、等
のローダミン類、テトラサイクリン類である。
用によりｌ！ｆｆｉ又は２種以上の活性酸素を発生する
物質であればよく、好適にはヘマトポルフィリン、プロ
トポルフィリン等のポルフィリン類、フェオホルビド等
のクロリン類、水溶性クロロフィル誘Ｑｌ、メチレンブ
ルー、フルオレセイン、アクリジンオレンヂ、ニニート
ラルレッド等のアクリジン誘導体、ローズベンガル、等
のローダミン類、テトラサイクリン類である。
本発明の超音波による腫瘍治療用生理作用増強剤は上記
有効成分を通常に使用される製剤用基剤と通常の製剤法
によって、軟膏剤、リニメント剤、乳剤、注射剤等の非
経口剤、又は錠剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の経口
剤として用いる。
有効成分を通常に使用される製剤用基剤と通常の製剤法
によって、軟膏剤、リニメント剤、乳剤、注射剤等の非
経口剤、又は錠剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の経口
剤として用いる。
基剤による癌治療法は基剤を経口又は非経口的に投与し
癌組織部に超音波を照射することによって行うことがで
きる。
癌組織部に超音波を照射することによって行うことがで
きる。
基剤の投与量は、癌組織において超音波の作用を増強し
腫瘍細胞を殺すに充分な量であればよく、ヒトを含む哺
乳動物では腫瘍の大きさ、位置によって異なるが、非経
口投与の場合は静脈内投与では１〜５（ｌｎｇ／ｋｇで
あり、経口投与の場合は２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
腫瘍細胞を殺すに充分な量であればよく、ヒトを含む哺
乳動物では腫瘍の大きさ、位置によって異なるが、非経
口投与の場合は静脈内投与では１〜５（ｌｎｇ／ｋｇで
あり、経口投与の場合は２〜１００ｍｇ／ｋｇである。
また本発明の薬剤の有効成分の毒性はＬＤＳ。値で示す
と、マウス腹腔内投与で２００１１１ｇ／ｋｇ以上であ
って毒性は実用上極めて低いものである。
と、マウス腹腔内投与で２００１１１ｇ／ｋｇ以上であ
って毒性は実用上極めて低いものである。
本発明の生理作用増強剤は、これを経口又は非経口的に
投与し、後腫瘍組織に超音波を照射することによって、
照射部位にある基剤の有効成分がスーパーオキサイドラ
ジカル、−重項酸素等の活性酸素を発生し腫瘍細胞を破
壊する作用を示す。
投与し、後腫瘍組織に超音波を照射することによって、
照射部位にある基剤の有効成分がスーパーオキサイドラ
ジカル、−重項酸素等の活性酸素を発生し腫瘍細胞を破
壊する作用を示す。
次に本発明の生理作用増強剤の有効成分の殺細胞効果を
示す試験例並びに基剤の実施例を挙げる。
示す試験例並びに基剤の実施例を挙げる。
試験例１
ヘマトポルフィリンによる殺細胞効果試験活性酸素発生
化合物としてヘマトポルフィリン２塩酸塩を用い、腫瘍
細胞としてザルコーマ１８０とＡＨ１３０細胞を用いた
。ザルコーマ１８０細胞はＩＣＲマウス（雄）の腹水に
、ＡＨ１３０細胞はドンリニウラット（雄）の腹水にそ
れぞれ注入し、７〜ｌＯ日後動物の腹腔から採取し、酸
素飽和リン酸バッフｙ−（ＰＢＳ、ＰＨ７，４）に４
ＸＩＯ’細胞／−になるよう懸濁し水冷保存した。
化合物としてヘマトポルフィリン２塩酸塩を用い、腫瘍
細胞としてザルコーマ１８０とＡＨ１３０細胞を用いた
。ザルコーマ１８０細胞はＩＣＲマウス（雄）の腹水に
、ＡＨ１３０細胞はドンリニウラット（雄）の腹水にそ
れぞれ注入し、７〜ｌＯ日後動物の腹腔から採取し、酸
素飽和リン酸バッフｙ−（ＰＢＳ、ＰＨ７，４）に４
ＸＩＯ’細胞／−になるよう懸濁し水冷保存した。
超音波照射装置は通常のものを用い、１．９２ＭＨ。
の超音波を発生させ、その強度は１．２７．２．２１及
び３．１８ Ｗ／ｃｍ″とした。なお、超音波処理中恒
温に保つため水浴中で処理した。
び３．１８ Ｗ／ｃｍ″とした。なお、超音波処理中恒
温に保つため水浴中で処理した。
腫瘍細胞のＰＢＳ懸濁液にヘマトポルフィリンを最終濃
度が０ 、１０．２５．５０パ／１１！１！になるよう
添加し、超音波照射装置中で１分間照射した。超音波処
理後、トリバンプルーで染色し、生存細胞を顕微鏡下で
測定し、処理前の生存細胞数と比較し細胞生存率を求め
た。その結果を第１表に示した。
度が０ 、１０．２５．５０パ／１１！１！になるよう
添加し、超音波照射装置中で１分間照射した。超音波処
理後、トリバンプルーで染色し、生存細胞を顕微鏡下で
測定し、処理前の生存細胞数と比較し細胞生存率を求め
た。その結果を第１表に示した。
なお、腫瘍細胞のＰＢＳ懸濁液に薬剤を５０．ｃｃｇ／
ｄになるよう添加し、超音波照射をしなかった場合の生
存率は何れの腫瘍細胞においても１．０であった。
ｄになるよう添加し、超音波照射をしなかった場合の生
存率は何れの腫瘍細胞においても１．０であった。
（以下この頁余白）
第１表
超音波強度 薬剤濃度 試験数 生存率腫瘍（Ｗ／
ｃ／） ｋ／ｒｒ１１）細胞 ザルコーマ １．２７ ０
３ ０．８４３±０．０１１
１８０ ５０
３ ０．３３５±０．０２０本２．２１
０ ３ ０．２９２±０．０７７５０
３ ０．１７２±０．０５８３．１８
０ ４ ０．２１５±０．０５１１０
４ ０．１４０±０．０４７２５ ４
０．０２４±０．０１０本５０
４ ０．０２３±０．００２本＾１１１３０
１．２７ ０ ３ ０．８３３±０．
０１１５０ ３ ０．７７９±０．０１６２．
２１ ０ ３ ０．２５３±０．０１８
５０ ３ ０．０５４±０．００
２本３．１８ ０ ３ ０．１４２±ｏ
、ｏｉ。
ｃ／） ｋ／ｒｒ１１）細胞 ザルコーマ １．２７ ０
３ ０．８４３±０．０１１
１８０ ５０
３ ０．３３５±０．０２０本２．２１
０ ３ ０．２９２±０．０７７５０
３ ０．１７２±０．０５８３．１８
０ ４ ０．２１５±０．０５１１０
４ ０．１４０±０．０４７２５ ４
０．０２４±０．０１０本５０
４ ０．０２３±０．００２本＾１１１３０
１．２７ ０ ３ ０．８３３±０．
０１１５０ ３ ０．７７９±０．０１６２．
２１ ０ ３ ０．２５３±０．０１８
５０ ３ ０．０５４±０．００
２本３．１８ ０ ３ ０．１４２±ｏ
、ｏｉ。
１０ ３ ０．０８９±０．００４１２５
３ ０．０４７±０．００６本５０ ３
０．０４５±０．００７１＊薬剤濃度０）ｔｇ／ｍｅ
（超音波のみ照射）に比べて有意差があるもの（Ｐ＝
０．０５）。
３ ０．０４７±０．００６本５０ ３
０．０４５±０．００７１＊薬剤濃度０）ｔｇ／ｍｅ
（超音波のみ照射）に比べて有意差があるもの（Ｐ＝
０．０５）。
試験例２
ヘマトポルフィリン、プロトポルフィリン、フェオホル
ビドａ及びメチレンブルーによる殺細胞効果試験 活性酸素発生化合物としてヘマトポルフィリン、プロト
ポルフィリン、フェオホルビドａ１メチレンブルーを用
い、腫瘍細胞としてザルコーマ１８０細胞を用い最終濃
度が何れも５０ｔｔｇ／ｍｌとなるようにした。それぞ
れを試験例１と同様に処理する。
ビドａ及びメチレンブルーによる殺細胞効果試験 活性酸素発生化合物としてヘマトポルフィリン、プロト
ポルフィリン、フェオホルビドａ１メチレンブルーを用
い、腫瘍細胞としてザルコーマ１８０細胞を用い最終濃
度が何れも５０ｔｔｇ／ｍｌとなるようにした。それぞ
れを試験例１と同様に処理する。
なお、超音波は１．ＯＭＨｚのものを１．７１１／ｃｍ
”の強度で照射した。生存細胞数の測定は超音波照射後
１５゜３０及び６０秒後に行い生存率を求めた。
”の強度で照射した。生存細胞数の測定は超音波照射後
１５゜３０及び６０秒後に行い生存率を求めた。
試験数は何れも３回の平均値である。その結果を第２表
に示した。なお、腫瘍細胞のＰＢＳ懸濁 １液に薬剤
を５０ｇ／−になるよう添加し、超音波を １照射し
なかった場合の生存率は何れの薬剤の場合 ′でも１
．０であった。
に示した。なお、腫瘍細胞のＰＢＳ懸濁 １液に薬剤
を５０ｇ／−になるよう添加し、超音波を １照射し
なかった場合の生存率は何れの薬剤の場合 ′でも１
．０であった。
第２表
なし ０．７１４±０．０６９ ０．４６２±０．０５
５ ０．２６９±０．０３０試験例３ ヘマトポルフィリンによる抗腫瘍効果試験Ａ Ｈ１３０
細胞を５週齢のドンリ二つラットの左回に４ ＸＩＯ＠
細胞／ラットの濃度になるよう移植し、腫瘍径を１ ｃ
ｔａ以上にした（通常、移植後５日トかる）。
５ ０．２６９±０．０３０試験例３ ヘマトポルフィリンによる抗腫瘍効果試験Ａ Ｈ１３０
細胞を５週齢のドンリ二つラットの左回に４ ＸＩＯ＠
細胞／ラットの濃度になるよう移植し、腫瘍径を１ ｃ
ｔａ以上にした（通常、移植後５日トかる）。
このラットを１群４匹とし、４群に分は以下の６理を行
った。
った。
ｌ）対照群（Ａ群）
薬剤の投与並びに超音波照射を行わない。
（２）薬剤投与群（Ｂ群）
ヘマトポルフィリン５０ ｍｇ ／ ｋｇ投与（静脈内
投与）のみで超音波照射は行わない。
投与）のみで超音波照射は行わない。
（３）超音波照射群（０群）
薬剤投与を行わず、超音波照射（Ｉ Ｍ Ｈｚ Ｉ Ｗ
／ｃｍ”１０分間） を行う。
／ｃｍ”１０分間） を行う。
（４）薬剤投与、超音波照射群（Ｄ群）ヘマトポルフィ
リン５０ ｍｇ ／ ｋｇ投与（静脈内投与）し、１２
０分後、超音波照射（Ｉ Ｍ Ｈｚ Ｉ Ｗ／ｃｍ”
１０分間）を行う。
リン５０ ｍｇ ／ ｋｇ投与（静脈内投与）し、１２
０分後、超音波照射（Ｉ Ｍ Ｈｚ Ｉ Ｗ／ｃｍ”
１０分間）を行う。
以上の結果を第３表に示した。
第３表
以上の結果から明らかな通り、Ｄ群は延命時間も長く、
６０日後でも５０％が生存している。
６０日後でも５０％が生存している。
実施例１ （カプセル剤）
ヘマトポルフィリン ５００部
乳糖 １００部
ステアリン酸マグネシウム １０部
これらを均一に混合し、ヘマトポルフィリンが１０００
ｍｇ／カプセルになるようにカプセルに充填した。
ｍｇ／カプセルになるようにカプセルに充填した。
実施例２（注射用製剤）
一バイアル中に水溶性クロロフィルを５００ｍｇ 含有
するよう無菌的に分注した。
するよう無菌的に分注した。
本発明はそれ自体抗腫瘍性が全くなく、かつ低毒性で、
超音波の照射を受けて始めて化学作用により抗腫瘍性を
発現するものであるから、全身的な障害を起こすことが
ない。しかも、この薬剤と超音波照射とを併用すること
により、腫瘍組織にのみ薬剤が作用し、他の正常組織に
影響を与えることがなく、その上深部に発生した腫瘍に
も適用できる安全かつ適応の広い薬剤である。
超音波の照射を受けて始めて化学作用により抗腫瘍性を
発現するものであるから、全身的な障害を起こすことが
ない。しかも、この薬剤と超音波照射とを併用すること
により、腫瘍組織にのみ薬剤が作用し、他の正常組織に
影響を与えることがなく、その上深部に発生した腫瘍に
も適用できる安全かつ適応の広い薬剤である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、超音波の照射に伴う化学作用により１種又は２種以
上の活性酸素を発生する化合物を含有する超音波による
腫瘍治療用生理作用増強剤。 ２、活性酸素を発生する化合物がポルフィリン類、クロ
リン類、メチレンブルー、フルオレセイン、アクリジン
誘導体、ローダミン類、テトラサイクリン類である特許
請求の範囲第１項記載の生理作用増強剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62305317A JPH0629196B2 (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 超音波による腫瘍治療用生理作用増強剤 |
| US07/274,109 US4971991A (en) | 1987-12-01 | 1988-11-21 | Physiological function enhancing agents activated by ultrasonic waves for the treatment of tumors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62305317A JPH0629196B2 (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 超音波による腫瘍治療用生理作用増強剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01146829A true JPH01146829A (ja) | 1989-06-08 |
| JPH0629196B2 JPH0629196B2 (ja) | 1994-04-20 |
Family
ID=17943651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62305317A Expired - Fee Related JPH0629196B2 (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | 超音波による腫瘍治療用生理作用増強剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4971991A (ja) |
| JP (1) | JPH0629196B2 (ja) |
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