TWI442945B - 雙效微脂體用於治療的方法 - Google Patents

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Description

雙效微脂體用於治療的方法
本發明提供一種在個體中治療需要此類治療方式之標的之方法，其包含(a)對一個體投予一個含有光敏劑和藥物之微脂體並且(b)在適當的時間點至少一次照射目標。尤其，此照射至少進行兩次。
微脂體係由水區隔所分隔之同心脂雙層所組成的人工囊泡，其已被廣泛地研究作為藥物運輸囊泡。由於其結構、化學組成及膠體大小可利用製備方法來掌控，微脂體展現多種特性可供作諸多應用。其中，最重要的特性是其膠體大小，即介於範圍20奈米至10微米之相當一致的顆粒大小分佈，及特別的膜層和表面特性。由於微脂體能供多種不同之用途，因此被用作藥物和抗體的載體。微脂體包覆之藥物無法為代謝性酵素所接觸。相反地，身體組成(例如紅血球或注射位置附近之組織)也不會直接暴露於全劑量的藥物下。由於微脂體在身體中緩慢的藥物釋放，因此可以延長藥物作用期間。微脂體具有方向性潛力，其係針對選擇的目標改變藥物在身體中之分佈。細胞使用內吞作用或吞噬作用機制將微脂體帶入細胞質中。此外，微脂體可以保護藥物免於降解(例如，消化性降解)。然而，微脂體可能面臨一缺點，即微脂體包覆之藥物(例如抗癌藥物)無法良好地釋放。
光動力學療法(Photodynamic therapy，PDT)係一步驟，其以特定波長之光線針對經投予光反應性或光敏感性製劑而被認為是光敏感性之治療中或研究中之組織。光動力學活性的起始係利用落入其吸收帶之光線激發光動力學化合物。波長之特異性視光動力學化合物之分子結構而定；分子內結合程度愈大，便導致在愈長的波長下，吸光度愈大。光動力化合物之活化發生於次分離的光能量密度(subablative light fluences)。其毒性是來自O2 自由基毒性。單態O2 和例如雙鍵反應以產生反應性種類，如有機過氧化物。依次引發自由基鏈反應而降解並破壞膜，非耦合氧化磷酸化並導致細胞瓦解。然而，PDT只適於淺層治療。
光動力學療法(Photodynamic therapy，PDT)使用於治療多種多樣的惡性腫瘤，和些許其他疾病，例如牛皮癬及乳頭狀瘤病。此技術已揭示於美國專利4,649,151，4,866,168，4,889,129及4,932,934號，此揭露以引用的方式併入本文中。光動力學療法已證明其對於破壞不正常組織，例如癌細胞，相當有效。在此療法中，有特殊光吸收波長或波帶之光反應劑先投予病患。身體中不正常組織比起正常組織已知會較大程度的選擇性吸收某些光反應劑，例如胰臟癌和結腸癌比起正常組織可能吸收2至3倍的藥劑。一些紫質和相關的四吡咯化合物比起正常組織傾向以較高濃度留在不正常組織，包括惡性腫瘤和其他高度增生的組織，例如高度增生血管。因此它們被用來作為光動力學療法(PDT)的工具，治療各種癌症和其他高度增生組織疾病。然而，大部分以紫質為基質的光敏劑包括福得靈TM (PHOTOFRINTM ，被世界廣泛認可，用以治療腫瘤之純化血紫質衍生物(HpD))會從正常組織中緩慢地被清除，因此病人在治療後於一段重要的時間內必須避免暴露於陽光下。
Richer等人之美國專利5,705,518及5,770,619號中描述一種光動力學療法實驗，其中之光敏劑，苯紫質單酸環A衍生物(BPD-MA)，係備製成微脂體，並以靜脈注射投予移植M-1腫瘤的老鼠，接著以激發雷射光線照射老鼠。基於這些實驗，一種欲破壞或減少新血管生成區域的方法，其包含在所投予的光敏劑滲入真皮組織或其他正常組織前以雷射光經皮膚照射該區域，這般才能避免真皮的光毒性。在美國專利5,705,518及5,770,619號中，Richer等人以一-L-天冬胺醯基-雙氫葉吩e6(mono-L-aspartyl chlorin e6)為光敏劑之例子，並指出該建議之方法能用於破壞或減少眼球中之新血管生成區域。
美國專利5,277,913號提供一種觸發釋放微脂體運輸系統，其對光照射或pH值降低反應進而選擇性釋放其內容物。該微脂體包含兩性脂質，例如磷脂質，其雙鏈來自脂肪酸以容許脂質包裹進雙層結構。一或兩個烷基鏈皆包含被反應性氧物質(ROS)或酸裂解之乙烯酯官能基。光敏劑被併入微脂體腔室或膜層中，並且當光照射裂解乙烯酯官能基和破壞微脂體膜層而釋出囊泡內容物時會產生ROS和酸。
光動力學療法用於治療各種疾病的用途已受限於光敏劑(PS)先天的特性。其花費高、會殘留在宿主器官、有實質皮膚光毒性、在生理溶液中低溶解性(也降低了其在靜脈投予時的效用，因其會誘發血栓栓塞意外)及低靶向成效。這些缺點，特別是先前技藝的光敏劑，導致必須投予相當高劑量的光敏劑，其顯著地增加光敏劑累積在未損壞組織的可能性，並且伴隨著影響未損壞組織的風險。
因以光動力學療法治療癌症和其他疾病之申請案快速地增加，因此對於新光動力學療法的方案也有更大的需求。
本發明提供一種於個體中以光動力學療法治療目標組織之方法，其包含(a)對個體投予治療有效劑量之含有光敏劑和藥物之微脂體並且(b)在適當的時間點至少一次光照射目標組織。亦提供一種包含光敏劑和藥物之微脂體之用途，其係用來製造光動力學治療用以針對個體之組織之藥劑，其中治療有效劑量之含有光敏劑和藥物之微脂體會投予個體，並且光照射在適當之時間會至少一次實施於目標組織。
本發明亦提供於個體中治療目標組織之方法，其包含(a)對個體投予治療有效劑量之含有光敏劑和藥物之微脂體，(b)在藥物到達腫瘤時，對腫瘤組織實施第一次光照射，(c)在藥物於目標組織累積至最大總量時對腫瘤組織實施第二次照射，並且視情況(d)對腫瘤組織實施其他照射。亦提供一種包含光敏劑和藥物之微脂體之用途，其係用來製造光動力學治療用以針對個體之組織之藥劑，其中治療有效劑量之含有光敏劑和藥物之微脂體會投予個體、第一次光照射會在藥物到達腫瘤時實施於腫瘤組織且第二次照射會在藥物於目標組織累積至最大總量時實施於腫瘤組織，並且視情況其他照射會實施於腫瘤組織。
本發明亦提供一種微脂體組合物，其包含微脂體、光敏劑Ce6或Npe6及抗癌藥，其中該光敏劑與抗癌藥係包埋於微脂體中且其中微脂體與光敏劑的比例分別為60-90%及0.2-0.80%(w/w)。
本發明意外地發現一同時包裹光敏劑和藥物，例如抗癌藥，之微脂體(雙效微脂體)在光動力學療程後可以增加藥物在目標位置之釋放和累積。令人驚訝地，本發明發現在該光動力學療程中，一次投予一劑量之雙效微脂體和至少一次光照射(較佳為至少兩次)可以達到較大療效。例如，其可以幾乎完全消除腫瘤。相反地，習知化學治療需要多次投予和多次劑量療法，卻仍無法達到無腫瘤功效。
除非另有定義，否則所有本文使用之技術性和科學性專門術語皆和所屬技術領域中具有通常知識者一般所瞭解的意思相同。所有專利、申請案、已公開之申請案及其他出版刊物皆以引用之形式全部併入本文。當一術語有多重之定義時，除非另有陳述，否則以此為準。
如本文所用之"腫瘤"係指贅瘤(neoplasm)，並且包含良性和惡性腫瘤。此術語尤其包含固狀或非固狀之惡性腫瘤。腫瘤亦可進一步區分次類型，例如腺癌(adenocarcinomas)。
如本文所用之"目標"係指一個企圖以本文所提供之方法偵測、診斷、削弱或破壞之對象，並且包含目標細胞和組織。本文所用之"目標組織"和"目標細胞"係指一個企圖以本治療方法減弱或破壞之組織。光敏感性化合物和這些目標組織和目標細胞結合；然後，當足夠的放射線施予時，這些組織和細胞便會被減弱和破壞。目標細胞係目標組織之細胞，並且這些目標組織包括(但不限於)血管內皮組織、腫瘤之不正常血管壁、固狀腫瘤，例如(但不限於)頭和頸部腫瘤、眼部腫瘤、腸胃道腫瘤、肝腫瘤、乳房腫瘤、前列線腫瘤、肺部腫瘤、非固狀腫瘤及造血和淋巴組織、新生血管組織、其他血管系統之損害、骨髓和自體免疫疾病相關之組織和細胞之惡性細胞。所有包含於目標細胞之細胞皆比起非目標細胞，正進行更迅速分裂之細胞亦。
本文所用之"非目標組織"係指所有於個體中未企圖以本治療方法削弱或破壞之組織。這些非目標組織包括(但不限於)健康血液細胞和其他未被界定為目標之正常組織。
本文所用之"治療有效劑量"係指足夠預防疾病進展和復發之劑量，其可以緩解疾病所引發之症狀。
本文所用之"照射(irradiating)"及"照射(irradiation)"包含將個體暴露於各種波長之光線。較佳為，照射之波長選自可激發光敏感化合物之波長。較佳為，該放射線波長和光敏感性化合物之激發波長吻合，並且對於該個體之非目標組織有較低之吸收，包含血中蛋白。照射於本文中進一步依據其同調性(雷射)和非同調性(非雷射)，及其強度、持續期間，及有關計量使用該光敏感性化合物之時機。該強度和通量率必須足以讓光線達到目標組織。該持續期間或總通量劑量必須足以光活化足夠之光敏感化合物以便作用於目標組織。該放射線能量可由任何能量來源提供，例如雷射或對於個體為外來、移植進個體、或導入個體之冷陰極光源，例如利用導管、光學纖維或以膠囊或藥丸型式吸納光源(例如，美國專利6,273,904號(2001)之揭示)。
本文所用之"消除"係指殺除期望之目標組織或目標細胞。"削弱"係指藉由影響其功能或降低其生長之方式來改變目標組織或目標細胞。
本文所用之"哺乳動物"或"哺乳類個體"包含家畜，例如牛、豬和羊，及寵物或競技類動物，例如馬、狗和貓。
本發明提供一種於個體中以光動力學療法治療目標組織之方法，其包含(a)對個體投予治療有效劑量之含有光敏劑和藥物之微脂體並且(b)在適當的時間點至少一次照射目標組織。較佳為，該照射至少執行兩次。
根據本發明，在對個體投予含有光敏劑和藥物之微脂體，對目標組織在適當的時間點執行至少一次照射後，會產生有益之治療功效。較佳為，該目標組織為腫瘤組織。更佳為，該腫瘤可以幾乎完全被消除。
根據本發明，該投藥係直腸、鼻腔、陰道、腸外或局部給藥。更佳為，該投藥係腸外給藥包括(但不限於)靜脈內、皮下、肌肉內、皮膚內和腹腔內給藥。更佳為，該投藥為靜脈內給藥。
根據本發明，在對個體投予含有光敏劑和抗腫瘤藥物之微脂體後，該微脂體將會到達腫瘤位置並且隨後累積於腫瘤位置至適當總量。較佳為，該總量為最大總量。本發明者意外地發現，當微脂體到達目標位置，並對該微脂體直施予照射，會增加藥物在目標組織之累積。當在腫瘤位置之累積達到適當總量時，對該微脂體直施予其他照射會產生有益之抗腫瘤功效。較佳為，該總量係最大總量。在一實施例中，本發明提供於個體中治療目標組織之方法，其包含(a)對個體投予治療有效劑量之含有光敏劑和藥物之微脂體，(b)在藥物到達腫瘤時，對腫瘤組織實施第一次照射，(c)在藥物於目標組織累積至最大總量時對腫瘤組織實施第二次照射，並且視情況(d)對腫瘤組織實施其他照射。較佳為，該總量係最大總量。較佳為，該投藥係直腸、鼻腔、陰道、腸外或局部給藥。更佳為，該投藥係腸外給藥包括(但不限於)靜脈內、皮下、肌肉內、皮膚內和腹腔內給藥。更佳為，該投藥為靜脈內給藥。較佳為，該目標係腫瘤，較佳為，該藥物係抗腫瘤藥物。
根據本發明，何時要實施第一次照射，可以藉由對個體在避光的情況下經靜脈內前投予包含光敏劑和藥物之微脂體，並且當藥物到達目標時進行測量來決定。第二次實施照射之時間可藉由測量藥物在第一次照射後累積之適當總量來決定。較佳為，目標組織係腫瘤組織。更佳為，該腫瘤可以幾乎完全被消除。較佳為，該總量係最大總量。
根據本發明，視此療法之需要可實施超過兩次之照射。
為了增加治療之功效，本發明發展一種包裹光敏劑和藥物之微脂體。在此，這樣的微脂體命名為雙效微脂體。此雙效微脂體被發展不只用於光動力學療法殺除目標細胞，亦促進藥物從微脂體中被釋放。該光敏劑和藥物可以被包裹進脂雙層中或水性內部，其視光敏劑和藥物為厭水性或親水性而定。
根據本發明，微脂體係一總稱之術語，其包含各種由圍起之脂雙層或聚合體而產生之單層或多層脂質囊泡。微脂體之特徵在於其雙層膜之囊狀結構，通常包含磷脂質和內部溶液。微脂體之大小範圍可從直徑若干奈米到若干微米。本發明所使用之微脂體可由幾種不同之方法製成，其亦為所屬領域之技藝人士所知。製備微脂體之磷脂質釋例包含卵磷脂，神經鞘磷脂，二棕櫚醯磷脂醯膽鹼等。具代表性之類固醇包含膽固醇，膽甾烷醇，羊毛固醇等等。具代表性之帶電兩性化合物通常包含12至30個碳原子。一或二烷磷酸酯或烷基胺，例如：聯十六烷基磷酸，十八烷醯胺，十六基胺，雙十二烷基磷酸等具代表性。微脂體囊可由在溶液中劇烈震盪而備製。更多詳細關於微脂體之備製闡述於美國專利4,342,826號及專利合作條約國際公開WO 80/01515號中，其皆以引用之方式併入本文。
根據本發明，任何適合之藥物皆可使用於本發明之方法。較佳為，該藥物係抗腫瘤藥物，並且任何適當之抗腫瘤藥物皆可於本發明中使用。適合之候選藥物包括(但不限於)：a)具抗有絲分裂功效之藥物，特別是那些針對細胞骨架元件，包含微管調節子之藥物，像是紫杉烷藥物(如紫杉醇，太平洋紫杉醇，剋癌易，歐洲紫杉醇)，鬼臼毒素或長春蔓生物鹼(長春新鹼，長春鹼)；b)抗代謝物藥物(例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他濱(gemcitabine)，嘌呤類似物，如噴司他丁(pentostatin)，甲胺蝶呤(methotrexate))；c)烷化劑或氮芥子氣(例如亞硝基尿素、環磷醯胺或異環磷醯胺)；d)針對DNA之藥物，例如蒽環類藥物(anthracyclin)多柔比星、阿黴素、泛艾黴素(pharmorubicin)或表柔比星(epirubicin)；e)針對拓撲異構酶之藥物，例如表鬼桕毒素；f)激素及激素激動劑或拮抗劑，例如雌激素、抗雌激素(它莫西芬或其相關化合物)及雄激素、氟利坦、亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、環丙孕酮或奧曲肽(octreotide)；g)針對腫瘤細胞中訊息傳遞之藥物，其包含抗體衍生物，例如赫賽汀；h)烷化劑藥物，例如鉑類藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、paraplidineatin)或亞硝基尿素；i)可能影響腫瘤轉移之藥物，例如基質金屬蛋白酶抑製劑；j)基因療法和反股藥劑；k)抗體療法；l)其他來自海洋的生物活性化合物，特別是kahalalide F或海鞘素，例如et-743；m)其他可對抗愛普立定(aplidine)副作用之藥物，例如止吐藥；o)更多一般許允愛普立定以建議劑量給藥和調理毒性的藥物。
根據本發明，任何適當之光敏劑接可以使用於本發明中。光敏劑包含(但不限於)血紫質類，例如血紫質鹽酸鹽及血紫質醚；雙血紫質醚；血紫質IX和其衍生物；3,1-中四(O-丙醯胺基苯基)紫質；氫紫質類，例如在此處為雙氫葉吩(chlorin)，及四(羥苯基)紫質系列之菌綠素，及合成的雙紫質及二雙氫葉吩(dichlorin)；O-取代四苯基紫質類(柵欄型吡咯紫質類)；雙氫葉吩e6；Npe6；一乙二胺一醯胺；雙氫葉吩e6之一-L-天冬胺醯基衍生物(mono-L-aspartyl)，及雙氫葉吩e6之一-及二-天冬胺醯基衍生物；血紫質混合物福得靈II；苯紫質衍生物(BPD)，包含苯紫質單酸環A(BPD-MA)、四氰乙烯加成物、乙炔二羧酸二甲酯加成物、狄爾斯-艾爾德加成物，及單酸環"A"衍生物；萘酞菁；甲苯胺藍O；磺酸鋁及二磺酸酞青素等同前所述；及無金屬取代基及變換其他取代基之酞青素；四硫酸衍生物；磺酸鋁萘酞菁；亞甲藍；尼羅藍；結晶紫；天青β氯；甲苯胺藍；及孟加拉玫瑰紅。本發明所使用之光敏劑較佳為血紫質、雙氫葉吩e6、Npe6、甲苯胺藍、孟加拉玫瑰紅，或亞甲藍。
其他可能之光敏劑包含(但不限於)，脫鎂葉綠素酸例如焦脫鎂葉綠酸化合物，蒽醌類藥物；蒽吡唑類；胺蒽醌；吩惡嗪染劑；吩塞唚衍生物；氧族元素吡喃(chalcogenapyrylium)染劑，包含陽離子硒吡喃及碲吡喃衍生物；verdin類藥物；紫紅素，包含八乙基紫紅素及初紫紅素之錫和鋅衍生物；苯甲醯萘四氮雜紫質；陽離子亞銨鹽；及四環素。
基於上述，本發明特別提供一種微脂體組合物，其包含微脂體、光敏劑Ce6或Npe6及抗癌藥，其中該光敏劑及抗癌藥係包埋於微脂體中，且其中微脂體及光敏劑的比例分別為60-90%及0.2-1.8%(w/w)。較佳地，抗癌藥為阿黴素或順鉑。較佳地，微脂體、光敏劑及抗癌藥的比例分別為60-90%、0.2-1.8%及0.9-10%(w/w)。更佳地，微脂體、光敏劑及抗癌藥的比例分別為70-90%(較佳為80%)、0.2-1.6%及0.9-10%(w/w)。
在本發明之一具體實施例，微脂體及Ce6的比例分別為75-85%及0.3~0.6%；微脂體、Ce6及順鉑的比例分別為75-85%、0.3~0.6%及0.8~1.5%(w/w)；較佳地，微脂體、Ce6及順鉑的比例分別為75-85%、0.3~0.6%及0.9~1.2%(w/w)。在本發明之另一具體實施例，微脂體、Ce6及阿黴素的比例分別為75-85%、0.5-1.6% and 5.5-6.5%(w/w)。在本發明之另一具體實施例，微脂體及Npe6的比例分別為75-85%及0.5-1.3%；微脂體、Npe6及阿黴素的比例分別為75-85%、0.5-1.3%及8.5-9.5%(w/w)。
本發明之光敏劑被照射後(illuminated/irradiated)，即活化，係使用光動力學滅活領域中之習知技術。較佳為，光敏劑係被400奈米(nm)至800奈米之間的波長所照射。更佳為，光敏劑係被相當於一或多個紫質吸收窗之波長照射，其係介於約417奈米(索雷普帶)、485奈米、515奈米、550奈米、590奈米及650奈米。特定化合物之適當波長照射可由各種方法給予。這些方法包含(但不限於)施予雷射、非雷射或寬帶光。照射可由身體外或關節內產生之適當波長光線來達成。
根據本發明，所治療之腫瘤較佳為固狀腫瘤。更佳為，所治療之腫瘤係選自肉瘤、惡性腫瘤及淋巴瘤。該腫瘤之實例為膀胱癌、黑色素瘤、乳癌、非何杰金氏淋巴瘤、腦瘤、骨瘤、結腸癌及直腸癌、肝癌、胰臟癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎臟癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、甲狀腺癌，及肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)。
藉由使用本發明之方法，該腫瘤幾乎可以完全被消除。此非該領域中已知之任何光動力學療法可達成。
實施例 實施例1　本發明雙效微脂體之備製 微脂體-Ce6(Lipo-Ce6)之備製
將二硬脂酸磷脂醯膽鹼(DSPC)，膽固醇及DSPC-聚乙二醇(PEG)以莫爾比50：25：1之比例混合於有機溶劑中。將15.2微莫爾(μmol)之該合成溶液和0.2毫克(mg)之Ce6混合，然後經真空蒸發器以65 rpm及溫度65℃處理30分鐘，以沿著燒瓶身形成一層薄膜。將250 nM之硫酸銨溶液預熱至65℃，並將1毫升(ml)之硫酸銨溶液加入燒瓶中。然後，將該燒瓶置入水浴槽形式之音波振動器震盪20分鐘進行水合作用。該合成溶液以液態氮冷凍並且以65℃的水解凍。上述冷凍-解凍循環進行5次。將該合成溶液進行過濾並且經Sephadex G-50管柱處理以移除游離形式Ce6，如此含有Ce6之微脂體溶液(Lipo-Ce6)便已獲得。合成之Lipo-Ce6大小約介於151.1 +/- 32.5奈米(nm)。
微脂體-阿黴素-Ce6(Lipo-Dox-Ce6)之備製
Lipo-Ce6和阿黴素(Dox)(1 mg/0.1 ml)分別預熱至65℃。接著將它們混合並在水浴槽65℃下反應30分鐘(Hotech Instruments Corp.)。該合成溶液以冰水冷卻然後經Sephadex G-50管柱處理以移除游離形式之阿黴素，如此含有阿黴素之微脂體-Ce6溶液(Lipo-Dox-Ce6)便已獲得。合成之Lipo-Dox-Ce6大小約介於152.9 +/- 37.7 nm(請見圖1(A)及(B))。
Ce6於Lipo-Ce6及Lipo-Dox-Ce6中之定量分析
將4 mg/ml之Ce6儲備溶液進行系列稀釋，以獲得2 μg/ml、1 μg/ml、0.5 μg/ml、0.25 μg/ml、0.125 μg/ml及0.0625 μg/ml之溶液。基於上述濃度和這些稀釋溶液於UV-Visible分光光度計(Horiba Jobin Yvon)400 nm下所量測的吸收值可製得檢查測試曲線。Lipo-Ce6及Lipo-Dox-Ce6以95%酒精稀釋100倍，並且它們在400nm的吸收值亦於UV-Visible分光光度計(Horiba Jobin Yvon)量測。
Dox於Lipo-Ce6及Lipo-Dox-Ce6中之定量分析
將10mg/ml之Dox儲備溶液進行系列稀釋，以獲得10 μg/ml、5 μg/ml、2.5 μg/ml、1.25 μg/ml、0.625 μg/ml及0.3125 μg/ml之溶液以製得檢查測試曲線，並且這些稀釋溶液於470 nm下的吸收值由UV-Visible分光光度計(Horiba Jobin Yvon)所量測。Lipo-Dox-Ce6以95%酒精稀釋100倍，並且其在470nm的吸收值亦於UV-Visible分光光度計(Horiba Jobin Yvon)量測。
Lipo-Dox-Ce6之穩定性
為了探討Lipo-Dox-Ce6之穩定性，製備好之Lipo-Dox-Ce6儲存於光暴露之環境。Lipo-Dox-Ce6之Ce6和Dox之總量在0、1、3、7、14、21、30及60天時測量。我們發現當過了60天後，Lipo-Dox-Ce6之顆粒大小仍維持約155nm，並且Dox和Ce6在第21天時並無明顯之減少。即使在第60天時，Dox和Ce6才減少約10%。
微脂體-Ce6-順鉑(Lipo-Ce6-cDDP)及微脂體-Npe6-阿黴素(Lipo-Npe6-Dox)之備製
Lipo-Ce6-cDDP及Lipo-Npe6-Dox係根據前述之Lipo-Dox-Ce6 備製步驟來備製。
雙效微脂體Lipo-Ce6-cDDP及Lipo-Ce6-cDDP之顆粒大小示意圖展示於圖7(A)及(B)。Ce6及cDDP於Lipo-Ce6-cDDP之包封效率如下表所列：
Lipo-Ce6-cDDP之穩定性如下表所列：
實施例2　活體內Lipo-Dox-Ce6之光動力學療法分析 Dox在靜脈注射Lipo-Dox-Ce6後於腫瘤之數據圖表
小鼠結腸腺癌細胞品系之細胞，結腸-26(C-26)，培養於37℃，RPMI 1640培養液中，其包含10%胎牛血清(FBS)。2×105 顆細胞於50 μl未加酚紅之RPMI1640培養液中，將其皮下注入BALB/c公小鼠的背。當細胞成長至100 mm3 ，Lipo-Dox-Ce6便經尾巴靜脈注射至小鼠。在光暴露2、6、12、24及48小時候，將小鼠犧牲。將小鼠之血液和腫瘤組織加以收集。將磷酸鹽緩衝液加入血液和腫瘤組織，然後分別將它們用均質機均質化(Biospec Products,Inc.)。將含0.6N鹽酸之95%乙醇加入均質化溶液中，然後置於4℃過夜。將該合成溶液於12000 rpm離心15分鐘。收集上清液，並以UV-Visible分光光度計(Horiba Jobin Yvon)量測分別量測Ce6及Dox之總量。
如圖2所示，Ce6(圖2(A))及Dox(圖2(B))在腫瘤組織之累積於12小時後達最大總量，並在24小時後逐漸減少。另一方面，Ce6及Dox在血液中之分佈於注射後即達最大總量。隨後，Ce6及Dox便逐漸被代謝並分佈於各種組織中，因此Dox在血中之總量便降低(請見圖3(A)及(B))。
於2小時或12小時後進行一次光動力學療法
小鼠結腸腺癌細胞品系之細胞，結腸-26(C-26)，培養於37℃，RPMI1640培養液中，其包含10%胎牛血清(FBS)。2×105 顆細胞於50 μl未加酚紅之RPMI 1640培養液中，將其皮下注入BALB/c公小鼠的背。當細胞成長至100 mm3 ，Lipo-Dox-Ce6便經尾巴靜脈注射至小鼠。小鼠平均地分為三組(每組10隻小鼠)。該三組分別經光動力學療法未光照射、注射2小時後光照射及注射12小時後光照射。擁有同樣數目小鼠(10)的另一組注射0.9%之氯化鈉並且作為控制組。光照射以強度105 mW/cm2 及波長662 nm之光源(Laser Diode)和照射劑量100 J/cm2 進行。腫瘤大小，依照公式：腫瘤體積=1/2(腫瘤之最短邊)2 ×最長邊，每3天以電子數顯卡尺測量。
如圖4所示，光動力學療法在2小時實施會增加Dox於12小時在腫瘤組織之累積，並且此結果證明雙效微脂體在經光動力學療法後會增加Dox在腫瘤組織之累積。
於2小時或12小時後進行更多次光動力學療法
將小鼠結腸腺癌細胞，結腸-26(C-26)，皮下注入BALB/c小鼠。當細胞成長至100mm3 ，Lipo-Dox、Lipo-Ce6及Lipo-Dox-Ce6便分別經尾巴靜脈注射至小鼠。小鼠平均地分為三組(每組10隻小鼠)。每組在注射2小時及12小時後分別進行光動力學療法。控制組注射0.9%之氯化鈉。光照射以強度105 mW/cm2 及波長662 nm之光源(Laser Diode)和照射劑量100J/cm2 進行。腫瘤大小，依照公式：腫瘤體積=1/2(腫瘤之最短邊)2 ×最長邊，每3天以電子數顯卡尺測量。如圖4(A)所示，Lipo-Dox-Ce6組腫瘤體積之減少較Lipo-Ce6+Lipo-Dox、Lipo-Dox及Lipo-Ce6組來的更多。尤其是，在接受Lipo-Dox-Ce6並在2小時和12小時照射之組別，該腫瘤幾乎完全消除(圖5)。進一步進行於2、6及12小時光照射三次及於2、6、12及24小時光照射四次之實驗，其結果呈現於圖6。
實施例3　活體外細胞毒性試驗
在細胞毒性試驗中，光動力學療法實施於C26結腸細胞及TC-1細胞。如圖8所示，在光動力學療法後，Lipo-Ce6-cDDP在C26結腸細胞及TC-1細胞所引起之細胞毒性皆高於Lipo-Ce6及Lipo-cDDP。
實施例4　活體內 Lipo-Ce6-cDDP及Lipo-Npe6-Dox之光動力學療法分析
Lipo-Ce6-cDDP及Lipo-Npe6-Dox之光動力學療法分析依據前述實施例2之步驟施行。如圖9所示，當在經尾巴靜脈注射接種C26小鼠結腸癌細胞之BALB/cByJ小鼠投予單一劑量之Lipo-Ce6-cDDP，並且在投予Lipo-Ce6-cDDP後對腫瘤實施一次光照射(100J/cm2 )後，含有1.75 mg/kg的Ce6和2.53 mg/kg的cDDP之Lipo-Ce6-cDDP可有效地延遲腫瘤生長。腫瘤經測量，動物之存活會每3天監控一次直到第24天或腫瘤體積≧2500立方毫米(mm3 )。圖10展示投予含有1.75 mg/kg的Ce6和3.73 mg/kg的cDDP之Lipo-Ce6-cDDP，並在投藥後2及12小時實施兩次光照射(100 J/cm2 )，可以完全根除BALB/cByJ小鼠中的腫瘤。
如圖11所示，投予含有1.75 mg/kg的Npe6和13.28 mg/kg的Dox之Lipo-Npe6-Dox，並在投藥後2及12小時實施兩次光照射(100 J/cm2 )，可以明顯地抑制BALB/cByJ小鼠中的腫瘤。
除了腫瘤大小為300及500 mm3 及藥劑為Lipo-Ce6-Dox(針對腫瘤大小300 mm3 使用1.75 mg/kg Ce6與8.46 mg/kg Dox及1.75 mg/kg Ce6與3.87 mg/kg cDDP)以及Lipo-Ce6-cDDP(針對腫瘤大小500 mm3 使用1.75 mg/kg Ce6與3.79 mg/kg cDDP)外，如實例2所述的光動力療程被使用。驚訝地發現投藥單一劑量的上述藥劑3天後，即使是500 mm3 大小的腫瘤亦可完全消除。針對300 mm3 及500 mm3 大小的腫瘤，當在經尾巴靜脈注射接種C26小鼠結腸癌細胞之BALB/cByJ小鼠投予單一劑量之Lipo-Ce6-Dox與Lipo-Ce6-cDDP，並且在投予藥劑並對腫瘤實施一次光照射(100 J/cm2 )後，Lipo-Ce6-Dox與Lipo-Ce6-cDDP可有效地延遲腫瘤生長。腫瘤經測量，動物之存活會每3天監控一次直到第24天或腫瘤體積≧2500立方毫米(mm3 )。以Lipo-Ce6-Dox處理300 mm3 大小的腫瘤，3天後腫瘤明顯變小，18天後幾乎達到無腫瘤的狀態，20天後小鼠仍全數存活，35天後仍有80%的存活率。以Lipo-Ce6-cDDP處理300 mm3 大小的腫瘤，9天後腫瘤明顯變小，18天後幾乎達到無腫瘤的狀態，25天後小鼠仍全數存活，30天後仍有80%的存活率。以Lipo-Ce6-cDDP處理500 mm3 大小的腫瘤，3天後腫瘤明顯變小，15天後小鼠仍全數存活，約18天後仍有80%的存活率。
圖1顯示雙效微脂體和其顆粒大小之圖解。(A)雙效微脂體將阿黴素(doxorubicin，Dox)包裹進內部，將Ce6包裹進脂雙層。(B)雙效微脂體之顆粒大小。
圖2顯示Ce6(圖2.(A))和Dox(圖2.(B))在小鼠癌組織中之累積。
圖3顯示Ce6(圖3.(A))和Dox(圖3.(B))在小鼠血中之分佈。
圖4顯示一劑量之雙效微脂體(Ce6：1.75毫克/公斤；Dox：8.03毫克/公斤)投予經尾巴靜脈注射接種C26小鼠結腸癌細胞之BALB/cByJ小鼠，投藥2小時和12小時後光線照射。(A)腫瘤生長抑制曲線，及(B)含有皮下C-26腫瘤的BALB/cByJ小鼠之Kaplan-Meier存活圖。小鼠接受PBS(生理食鹽水，未處理)、裝載Ce6和阿黴素的雙效微脂體且未經光曝光(Lipo-Ce6-Dox)及投予裝載Ce6和阿黴素的雙效微脂體後且經光曝光2小時(Lipo-Ce6-Dox-2hr)和12小時(Lipo-Ce6-Dox-12hr)。腫瘤經測量，動物之存活會每3天監控一次直到第27天或腫瘤體積≧2000立方毫米(mm3 )。數據為平均值(mean)±標準差(SD)(n=7至10隻小鼠)。
圖5顯示一劑量之雙效微脂體(Ce6：1.75毫克/公斤；Dox：8.03毫克/公斤)投予經尾巴靜脈注射接種C26小鼠結腸癌細胞之BALB/cByJ小鼠。兩次照光(100焦耳/平方公分，J/cm2 )在投藥後施予腫瘤2小時和12小時。(A)腫瘤大小。(B)存活率(n=10)。
圖6顯示一劑量之雙效微脂體(Ce6：1.75毫克/公斤；Dox：8.03毫克/公斤)投予經尾巴靜脈注射接種C26小鼠結腸癌細胞之BALB/cByJ小鼠。三和四次照光(100焦耳/平方公分，J/cm2 )在投藥後2小時、6小時、12小時和2小時、6小時、12小時及24小時施予於腫瘤。(A)腫瘤大小。(B)存活率(n=10)。
圖7顯示雙效微脂體(圖7(A))及微脂體-Ce6-順鉑(liposomal-Ce6-cDDP)之顆粒大小(圖7(B))之示意圖。
圖8顯示在C26結腸癌細胞品系及TC-1細胞品系中，Lipo-Ce6-cDDP所引起的細胞毒性較Lipo-Ce6及Lipo-cDDP來的大。
圖9顯示Lipo-Ce6-cDDP之活體內光動力學療法。單一劑量之雙效微脂體(Ce6：1.75毫克/公斤；cDDP：2.53毫克/公斤)投予經尾巴靜脈注射接種C26小鼠結腸癌細胞之BALB/cByJ小鼠。光照射(100焦耳/平方公分，J/cm2 )在投藥後不同時間點施予腫瘤。(A)腫瘤大小；(B)存活率(n=3)。腫瘤經測量，動物之存活會每3天監控一次直到第24天或腫瘤體積≧2500立方毫米(mm3 )。
圖10顯示Lipo-Ce6-cDDP之體內光動力學療法。單一劑量之雙效微脂體(Ce6：1.75毫克/公斤；cDDP：3.73毫克/公斤)投予經尾巴靜脈注射接種C26小鼠結腸癌細胞之BALB/cByJ小鼠。光照射(100焦耳/平方公分，J/cm2 )在投藥後不同時間點施予腫瘤。(A)體重；(B)腫瘤大小；(C)存活率(n=6)。腫瘤經測量，動物之存活經監控。
圖11顯示在BALB/cByJ小鼠投予包含1.75毫克/公斤的Npe6及13.28毫克/公斤的Dox之Lipo-Npe6-Dox，並且在投藥後2小時和12小時施予兩次光照射(100焦耳/平方公分，J/cm2 )，其可明顯地抑制腫瘤。
(無元件符號說明)

Claims (12)

  1. 一種含有光敏劑和藥物之微脂體於製備光動力學療法在個體治療目標組織之藥劑之用途，其中該目標組織係腫瘤組織，該藥劑投與後，在藥劑到達腫瘤組織時，對腫瘤組織實施第一次照射，在藥劑於腫瘤組織累積至最大總量時對腫瘤組織實施第二次照射，並且視情況對腫瘤組織實施其他照射。
  2. 如請求項1之用途，其中該投藥係直腸、鼻腔、陰道、腸外或局部給藥。
  3. 如請求項1之用途，其中該投藥係腸外給藥，例如靜脈內、皮下、肌肉內、皮膚內和腹腔內給藥。
  4. 如請求項1之用途，其中該投藥為靜脈內給藥。
  5. 如請求項1之用途，其中該藥物係抗腫瘤藥物。
  6. 如請求項5之用途，其中該抗腫瘤藥物係a)具抗有絲分裂功效之藥物，特別是那些針對細胞骨架元件，包含微管調節子，像是紫杉烷藥物(如紫杉醇，太平洋紫杉醇，剋癌易，歐洲紫杉醇)，鬼臼毒素或長春蔓生物鹼(長春新鹼，長春鹼)；b)抗代謝物藥物(例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他濱(gemcitabine)，嘌呤類似物，如噴司他丁(pentostatin)，甲胺蝶呤(methotrexate))；c)烷化劑或氮芥子氣(例如亞硝基尿素、環磷醯胺或異環磷醯胺)；d)針對DNA之藥物，例如蒽環類藥物(anthracyclin)多柔比星、阿黴素、泛艾黴素(pharmorubicin)或表柔比星(epirubicin)；e)針對拓撲異 構酶之藥物，例如表鬼桕毒素；f)激素及激素激動劑或拮抗劑，例如雌激素、抗雌激素(它莫西芬或其相關化合物)及雄激素、氟利坦、亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、環丙孕酮或奧曲肽(octreotide)；g)針對腫瘤細胞中訊息傳遞之藥物，其包含抗體衍生物，例如赫賽汀；h)烷化劑藥物，例如鉑類藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、paraplidineatin)或亞硝基尿素；i)可能影響腫瘤轉移之藥物，例如基質金屬蛋白酶抑製劑；j)基因療法和反股藥劑；k)抗體療法；l)其他來自海洋的生物活性化合物，特別是kahalalide F或海鞘素，例如et-743；m)其他可對抗愛普立定(aplidine)副作用之藥物，例如止吐藥；o)更多一般許允愛普立定以建議劑量給藥和調理毒性的藥物。
  7. 如請求項1之用途，其中該光敏劑係選自由血紫質類、3,1-中四(O-丙醯胺基苯基)紫質、氫紫質類、雙氫葉吩e6一乙二胺一醯胺、血紫質混合物福得靈II、苯紫質衍生物(BPD)、四氰乙烯加成物、乙炔二羧酸二甲酯加成物、狄爾斯-艾爾德加成物、萘酞菁、甲苯胺藍O、磺酸鋁及二磺酸酞青素等同前所述、四硫酸衍生物、磺酸鋁萘酞菁、亞甲藍、尼羅藍、結晶紫、天青β氯、甲苯胺藍、雙氫葉吩e6、Npe6及孟加拉玫瑰紅所組成之群組。
  8. 如請求項1之用途，其中該光敏劑係選自由血紫質、亞甲藍、甲苯胺藍、雙氫葉吩e6、Npe6及孟加拉玫瑰紅所組成之群組。
  9. 如請求項1之用途，其中該光敏劑及抗腫瘤藥物可被包裹於脂雙層中或水性內部中。
  10. 如請求項1之用途，其中該腫瘤係固狀腫瘤。
  11. 如請求項1之用途，其中該腫瘤係選自肉瘤、惡性腫瘤及淋巴瘤。
  12. 如請求項1之用途，其中該腫瘤係膀胱癌、黑色素瘤、乳癌、非何杰金氏淋巴瘤、腦瘤、骨瘤、結腸癌及直腸癌、肝癌、胰臟癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎臟癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、甲狀腺癌，及肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)。
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