JP2011500676A5

JP2011500676A5 -

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Publication number: JP2011500676A5
Application number: JP2010529907A
Authority: JP
Filing date: 2007-10-16
Publication date: 2011-12-01
Anticipated expiration: 2027-10-16

Description

（本発明の説明）
本発明は、プロテアソームの１つ以上のペプチターゼ活性に対する有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでのプロテアソーム活性の阻害に有用であり、特に、様々な細胞増殖性の病気の処置に有用である。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物であって、式中、
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒ ^ａは、０〜１個のＲ ^Ａで置換された、Ｃ _１〜４脂肪族基またはＣ _１〜４フルオロ脂肪族基であるか；または、Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒ ^Ａは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；
Ｒ ^ｂは、Ｃ _１〜４脂肪族基またはＣ _１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲ ^ａおよびＲ ^ｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒ ^ｃは、０〜１個のＲ ^Ｃで置換された、Ｃ _１〜４脂肪族基またはＣ _１〜４フルオロ脂肪族基であり；
Ｒ ^Ｃは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；そして、
Ｚ ^１およびＺ ^２は、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシであるか；または、Ｚ ^１およびＺ ^２は、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物；
（項目２）
Ｐは、Ｒ ^ｄ −Ｃ（Ｏ）−、Ｒ ^ｄ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ ^ｄ −Ｎ（Ｒ ^４Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ ^ｄ −Ｓ（Ｏ） _２ −またはＲ ^ｄ −Ｎ（Ｒ ^４Ｘ）−Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
Ｒ ^ｄは、Ｃ _１〜６脂肪族、Ｃ _１〜６フルオロ脂肪族、−Ｒ ^Ｄ、−Ｔ ^１ −Ｒ ^Ｄおよび−Ｔ ^１ −Ｒ ^２ｄからなる群より選択され；
Ｔ ^１は、独立して選択される０〜２個のＲ ^３ａまたはＲ ^３ｂで置換されたＣ _１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は−Ｃ（Ｒ ^５）＝Ｃ（Ｒ ^５）−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｏ−で任意に分断されており；
Ｒ ^Ｄは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されており；
Ｒ ^２ｄは、ハロ、−ＯＲ ^５、−ＳＲ ^６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^６、−ＳＯ _２Ｒ ^６、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＲ ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ ^５、−ＮＲ ^４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＲ ^４ＣＯ _２Ｒ ^６、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｒ ^６、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^５、−ＣＯ _２Ｒ ^５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２であり；
各Ｒ ^３ａは、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ _１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜４アルキル）、−ＣＯ _２Ｈ、−ＣＯ _２（Ｃ _１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ ^３ｂは、独立して、Ｒ ^３ａまたはＲ ^７で任意に置換されたＣ _１〜３脂肪族であり；
各Ｒ ^４は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；または同一の窒素原子上の２つのＲ ^４は、該窒素原子と一体となって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ ^５は、独立して、水素または任意に置換された、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ ^６は、独立して、任意に置換された、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ ^７は、置換または非置換の芳香族基であり；そして、
Ｒ ^４Ｘは、水素、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４フロオロアルキルまたはＣ _６〜１０アラ（Ｃ _１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は置換または非置換である、項目１に記載の化合物；
（項目３）
ＰはＲ ^ｄ −Ｃ（Ｏ）−である、項目２に記載の化合物；
（項目４）
Ｒ ^Ａは置換または非置換のフェニルである、項目１に記載の化合物；
（項目５）
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、これらの環のうち、どちらでも０〜２個の置換基−Ｒ ^Ｂで置換されており；
各Ｒ ^Ｂは、独立して、Ｃ _１〜４脂肪族、Ｃ _１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒ ^１ｂ、−Ｔ ^２ −Ｒ ^１ｂであり；
Ｔ ^２は、Ｃ _１〜４アルキレンであり；そして、
Ｒ ^１ｂは、置換または非置換の芳香族基または脂環式基である、項目１に記載の化合物；
（項目６）
Ｒ ^１ｂは置換または非置換のフェニルである、項目４に記載の化合物；
（項目７）
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂはそれぞれ−ＣＨ _３である、項目１に記載の化合物；
（項目８）
Ｒ ^ｃは式−（ＣＨ _２） _ｍ −Ｒ ^Ｃを有し、ｍは１または２であり、そして、Ｒ ^Ｃは置換または非置換のフェニルである、項目１に記載の化合物；
（項目９）
Ｒ ^ｃはＣ _１〜４脂肪族である、項目１に記載の化合物；
（項目１０）
Ｒ ^ｃはイソブチルである、項目９に記載の化合物；
（項目１１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
項目１に記載の化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物；
（項目１２）
がんを処置するための方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする患者に、項目１１に記載の薬学的組成物を投与する工程、
を含む、方法。

用語「アリール」および「アラ−（ａｒ−）」は、単独で用いられるかまたはより大きな部分の一部（例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）として用いられ、１〜３個の環を含み各環が任意に置換されているＣ_６〜Ｃ_１４の芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基は、Ｃ_６〜１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール環上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または４〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえに、用語「アリール」は、本明細書中で用いられる場合、アリール環が１つ以上のヘテロアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合されている基（これらの基には、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある）を包含する。そのような縮合された環系の非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」および「アリール環」と、互換的に用いられ得る。

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の２つの隣り合う置換基は、介在する環原子と一体となって、任意に置換され縮合された５〜６員の芳香族環または４〜８員の非芳香族環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。それゆえ、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書中で用いられる場合、芳香族複素環が１つ以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基（当該基中、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある）も包含する。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と、互換的に用いられ得て、いずれの用語も任意に置換された環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基（当該基中、アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して任意に置換されている）を指す。

可変部Ｒ^Ｄは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も置換または非置換の、芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノキサリニルからなる群より選択される置換または非置換の単環式環系または二環式環系である。

化合物ｉのＮ−保護アミノ酸（ｉｉ）とのカップリングと、その後のＮ−末端脱保護は、化合物ｉｉｉをもたらす。好適な保護基（ＰＧ）の例としては、例えばホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）およびメトキシスクシニル等のアシル保護基ならびに例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のウレタン保護基が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドカップリング反応は、化合物ｉｉのカルボン酸部分の、活性化エステルへの、例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｎｉｍｉｄｅ））エステルへの事前の変換と、その後の化合物ｉによる処理によって、行われ得る。代替的に、活性化エステルは、カルボン酸をペプチドカップリング試薬に接触させることによりインサイチューで生成され得る。好適なペプチドカップリング試薬の例としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミド試薬；例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）等のホスホニウム試薬；および例えばＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のウロニウム試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤が、抗がん剤とともに投与される。本明細書中で用いられる場合、用語「抗がん剤」は、がんの被検体に対して、当該がんを処置する目的で、投与されるあらゆる薬剤を指す。

（実施例４１：インビボ腫瘍有効性モデル）
ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１００μＬ中に解離直後のＨＣＴ−１１６（２〜５×１０^６）または他の腫瘍細胞が、雌ＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ社製）の右背側腹部の皮下腔内に、１ｍｌ２６３／８−ゲージ針（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ社製Ｒｅｆ＃３０９６２５）を用いて無菌注射される。代替的に、いくつかの異種移植モデルは、腫瘍断片の連続継代を必要とする。これらの場合、腫瘍細胞（およそ１ｍｍ^３）の小断片が、麻酔下（３〜５％イソフルラン／酸素混合物）のＣ．Ｂ−１７／ＳＣＩＤマウス（５〜８週齢、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ社製）の右背側腹部に、１３−ゲージトロカール（Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ社製７９２７）を介して皮下移植される。移植後、第７日目から、腫瘍が、週２回、副尺付きカリパスを用いて測定される。腫瘍体積が、標準的な手順を用いて計算される（０．５×（長さ×幅^２））。腫瘍が、およそ２００ｍｍ^３の体積に達したら、マウスが無作為に処置グループに分けられ、そして、薬剤による処置を受け始める。投薬およびスケジュールが、各実験に対して、薬物動態学／薬力学的な研究および最大耐量の研究から得られた以前の結果に基づいて、決定される。コントロール群は、いかなる薬剤をも含まないビヒクルが投与される。代表的に、試験化合物（１００〜２００μＬ）が、静脈内経路（２７−ゲージ針）、経口経路（２０−ゲージガバージュ針（ｇａｖａｇｅｎｅｅｄｌｅ））または皮下経路（２７−ゲージ針）を介して、様々な用量およびスケジュールで投与される。腫瘍サイズおよび体重が週２回測定され、そして、コントロールの腫瘍がおよそ２０００ｍｍ^３に達したとき本研究が終了される。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物であって、式中、
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒ^ａは、０〜１個のＲ^Ａで置換された、Ｃ_１〜４脂肪族基またはＣ_１〜４フルオロ脂肪族基であるか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒ^Ａは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜４脂肪族基またはＣ_１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換の３〜６員の脂環式基を形成し；
Ｒ^ｃは、０〜１個のＲ^Ｃで置換された、Ｃ_１〜４脂肪族基またはＣ_１〜４フルオロ脂肪族基であり；
Ｒ^Ｃは、置換または非置換の芳香族環または脂環式環であり；そして、
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシであるか；または、Ｚ^１およびＺ^２は、ボロン酸錯化剤から誘導された部分を、一緒になって形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのボロン酸無水物。
Ｐは、Ｒ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ｄ−Ｎ（Ｒ^４Ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^ｄ−Ｎ（Ｒ^４Ｘ）−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^ｄは、Ｃ_１〜６脂肪族、Ｃ_１〜６フルオロ脂肪族、−Ｒ^Ｄ、−Ｔ^１−Ｒ^Ｄおよび−Ｔ^１−Ｒ^２ｄからなる群より選択され；
Ｔ^１は、独立して選択される０〜２個のＲ^３ａまたはＲ^３ｂで置換されたＣ_１〜６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｏ−で任意に分断されており；
Ｒ^Ｄは、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環であり、いずれの環も、置換または非置換の芳香族環、ヘテロシクリル環または脂環式環に任意に縮合されており；
Ｒ^２ｄは、ハロ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２であり；
各Ｒ^３ａは、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ^３ｂは、独立して、Ｒ^３ａまたはＲ^７で任意に置換されたＣ_１〜３脂肪族であり；
各Ｒ^４は、独立して、水素または任意に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか；または同一の窒素原子上の２つのＲ^４は、該窒素原子と一体となって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ^５は、独立して、水素または任意に置換された、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ^６は、独立して、任意に置換された、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ^７は、置換または非置換の芳香族基であり；そして、
Ｒ^４Ｘは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フロオロアルキルまたはＣ_６〜１０アラ（Ｃ_１〜４）アルキルであり、そのアリール部分は置換または非置換である、請求項１に記載の化合物。
ＰはＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^Ａは置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、これらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、これらの環のうち、どちらでも０〜２個の置換基−Ｒ^Ｂで置換されており；
各Ｒ^Ｂは、独立して、Ｃ_１〜４脂肪族、Ｃ_１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒ^１ｂ、−Ｔ^２−Ｒ^１ｂであり；
Ｔ^２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり；そして、
Ｒ^１ｂは、置換または非置換の芳香族基または脂環式基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１ｂは置換または非置換のフェニルである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^ｃは式−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^Ｃを有し、ｍは１または２であり、そして、Ｒ^Ｃは置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^ｃはＣ_１〜４脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^ｃはイソブチルである、請求項９に記載の化合物。
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
請求項１に記載の化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
がんを処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１１に記載の薬学的組成物を含む、組成物。