ES2211374T3 - Dosificacion metronomica de taxanos para inhibir el crecimiento tumoral. - Google Patents
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Abstract
Uso de un taxano para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de un tumor y producir efectos secundarios menos tóxicos en comparación con la administración de la dosis máxima tolerada de taxano, en el que el taxano es administrado repetidamente en una dosis inferior a una dosis máxima tolerada establecida para el taxano.
Description
Dosificación metronómica de taxanos para
inhibir el crecimiento tumoral.
Tradicionalmente, las pautas quimioterapéuticas
del fármaco para el tratamiento del cáncer se han diseñado para
matar tantas células tumorales como sea posible tratando con la
"máxima dosis tolerada" (MTDs) de estas sustancias citotóxicas
(Hanahan y col. J. Clinical Invest. 2000 105(8):
1045-1047). Estas pautas de dosificación de MTD
también se denominan rutinariamente como terapia de inducción. Sin
embargo, los efectos secundarios tóxicos asociados con el daño para
la multiplicación de las células en tejido sano que resulta de la
administración de esta MTDs ponen serias restricciones sobre el uso
de estos agentes. Para mantener la toxicidad con eficacia, los
programas convencionales de dosificación exigen para la aplicación
episódica del agente citotóxico o cierran al MTD, seguidos por
periodos de descanso para permitir la recuperación del tejido normal
(Hanahan y col. J. Clinical Invest. 2000
105(8):1045-1047). Sin embargo, estas pautas
de MTD estándar no solamente perjudica seriamente la calidad de
vida del paciente, pero también puede resultar en solamente una
respuesta de vida corta seguida por la recaída frecuentemente por
cánceres más agresivos resistentes al agente citotóxico.
Por consiguiente, las terapias alternativas
están siendo enérgicamente buscadas. Una alternativa propuesta ha
sido la vasculatura de las células diana las cuales forman los vasos
sanguíneos del tumor a diferencia de las células tumorales de las
mismas. La angiogenesis es el proceso de formación de los vasos
sanguíneos desde la preexistencia de la vasculatura e implica el
reclutamiento y crecimiento de la preexistencia del epitelio. La
angiogenesis es un proceso psicológico que ocurre normalmente en el
ciclo reproductivo femenino y cura la herida. Sin embargo, la
angiogenesis también ocurre en el cáncer como el establecimiento de
una microsvasculatura funcional que es critica para el crecimiento
del tumor y la diseminación.
Recientes estudios preclínicos han demostrado la
eficacia de la administración de la ciclofosfamida agente
citotóxicos (Browder y col. Cancer Res.
200060:1878-1886) y vinblastina tan conocida como la
no citotóxica del anticuerpo del receptor-2 VEGF
(Klement y col. J. Clinical Invenst. 2000 105 (8) :
R15-R24) a intervalos más bajos sin interrupción
hasta 210 días de terapia.
Browder y col. describen la administración de la
ciclofosfamida a ratones escondiendo la droga resistente de
carcinoma de Lewis Lung diariamente o cada 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 días.
En estos experimentos se encontró que la ciclofosfamida (170 mg/Kg)
administrada cada 6 días era más efectiva en el control del
crecimiento del tumor que otro programa de ciclofosfamida probado
incluyendo programas con una dosis alta de intensidad tal como 135
mg/Kg cada 4 días (Browder y col. Cancer Res. 2000
60:1878-1886).
Klement y col. sometieron los xenoinjertos de 2
líneas celulares de neuroblastoma independiente a cualquiera de los
tratamientos continuos con dosis bajas de vinblastina, un anticuerpo
neutralizante monoclonal (DC101) seleccionando el receptor
flk-1/KDr (tipo 2) para VEGF, o ambos agentes
juntos. En estos experimentos, la vinblastina se administró a
aproximadamente 1.5 mg/ m^{2} cada 3 días, una dosis la cual es
aproximadamente ¼ de la MTD de este fármaco en humanos y 1/16 a
1/20 de la MTD en ratones (Klement y col. J. Clinical Invest. 2000
105(8):R15-R24).
El documento WO 00/64436 describe un
procedimiento para tratar las dolencias en un sujeto vía la
administración de un agente activo farmacológicamente en un nivel
de dosis sub-terapéutico sobre un periodo de la
administración suficiente para conseguir un beneficio terapéutico.
Sin embargo, ninguno de los datos se proporciona con respecto a la
eficacia de este procedimiento para cualquiera de las 42 clases de
agentes activos farmacéuticamente enumerados en las páginas
10-16 de esta aplicación.
La administración de los fármacos en dosis más
bajas que la dosis máxima tolerada ya sea continuamente o en
intervalos más bajos sin interrupción se refiere, a menudo, como
dosificación crónica o "metronómica" (Hanahan y col. J.
Clinical Invest. 2000 105 (8): 1045-1047).
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un medicamento para inhibir el crecimiento del tumor
donde el tumor está expuesto a taxano, según Fórmula I, vía una
pauta de dosificación metronómica en combinación con paclitaxel vía
una pauta de dosificación máxima tolerada estándar.
La polimerización de Tubulina se acepta
generalmente como una de las más efectivas dianas para la
quimioterapia de cáncer. El suceso clínico en un amplio intervalo
de cánceres se ha demostrado para ambos taxanos comercialmente
disponibles, el TAXOL (paraclitaxel) y el TAXOTERE (docitaxel). La
eficacia de estos fármacos es dependiente del programa con
beneficios siendo mostrado a partir de tiempos de exposición del
tumor prolongado. Por ejemplo, la utilidad clínica fue
recientemente demostrada usando repetidas veces administraciones
semanales de
TAXOL.
TAXOL.
En adición, el informe preclínico indica que el
TAXOL puede tener potente actividad anti-angiogénico
(Dordunoo y col. Cancer Chemother. Pharmacol. 1995
36:279-82; Buró y col. Cancer Letters 1995
88:73-9; Oktaba y col. Proc. Annu. Meet. Am. Assoc.
Cancer Res. 1995 36:A2597; Belotti y col. Proc. Annu Meet. Am.
Assoc. Cancer Res. 1996 37:A397; Belotti col. Clinical Cancer Res.
1996 2:1843-9; Klauber y col. Cancer research 1997
57:81-6; y Velasco y col. J. invest. Dermatol. 1999
112:655). Desde la popular diana de un compuesto
anti-angiogénico es el endotelio más que tumor, se
ha propuesto que para ser efectivo el agente angiogénico debe ser
administrado crónicamente. Desafortunadamente, la biodisponibilidad
oral de los taxanos libres comercialmente es muy baja (< 1% en la
ratas) haciendo la dosis repetitiva crónica extremadamente
agobiante.
El
3'-tert-butil-3'-N-tert-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel
es un análogo activo oralmente del paclitaxel. La estructura de
3'-tert-butil-3'-N-tert-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel
está representado en la Fórmula I. Por consiguiente, este taxano
biodisponible oralmente se refiere más adelante al taxano activo
oralmente de la Fórmula I.
El taxano activo oralmente de Fórmula I muestra
una buena disponibilidad oral tanto en las ratas como en los
perros, y tiene una actividad antitumor en múltiples líneas
celulares humanas que se comparan a la administración de paclitaxel
intravenoso. Un taxano efectivo oralmente, se refiere como IDN 5109,
que también ha sido descrito (Polizzi y col. Clinical Cancer Res.
May 2000 6(5):2070-4; Nicoletti y col. Cancer
Res. February 15, 2000 60 (4):842-6). En adicción,
el documento WO99/49848 describe formulaciones orales de taxanos
tales como paclitaxel y docetaxel y el documento WO98/53811 describe
una pauta de dosificación para los taxanos donde también se
administra un potenciador oral.
La presente invención está dirigida al uso de un
taxano de Fórmula I en combinación con paclitaxel para la
fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento del tumor
y producir efectos secundarios menos tóxicos tan comparado con la
administración de la máxima dosis tolerada del taxano, donde el
taxano se administra repetidamente a una dosis por debajo de una
dosis máxima tolerada establecida para el taxano vía una pauta de
dosificación metronómica y donde el paclitaxel se administra vía una
pauta de máxima dosificación tolerada estándar. Para el propósito
de la presente invención, mediante una "pauta de dosificación
metronómica" significa que la administración repetida de un
fármaco a una dosis por debajo de la dosis máxima tolerada
establecida para el fármaco el cual produce un efecto farmacológico
deseado sobre la administración repetida con la reducción de los
efectos secundarios tóxicos en comparación a esos observados para
los fármacos cuando se administra a la dosis máxima tolerada vía un
programa tradicional con periodos de descanso. La duración de los
periodos de descanso pueden ser tan importante o más importantes
que la duración del tratamiento la cual precede al periodo de
descanso. En una dosificación metronómica la misma dosis acumulativa
seria administrada vía un programa estándar MTD, también referido
aquí como terapia de inducción, puede ser últimamente administrada.
En algunos casos, esto se logra mediante la ampliación de un
esquema del tiempo y/o la frecuencia durante la cual la pauta de
dosificación se conduce mientras decrece la cantidad administrada en
cada dosis. Así, mediante "reiteraciones" esto significa estar
incluidos en las pautas de dosificación crónica y/o continua. Sin
embargo, el énfasis de la dosificación metronómica no es tanto la
frecuencia ni la duración de la terapia como lo es un tratamiento
relativamente seguro capaz de mantener el beneficio acumulado para
un paciente mediante el fármaco cuando se administra vía su programa
estándar MTD. Sin embargo, el taxano que se administra vía régimen
de dosificación metronómica de la presente invención es mejor
tolerado por el paciente. La dosificación metronómica puede también
referirse como una dosificación de mantenimiento o dosificación
crónica.
Con objeto de la presente invención, el efecto
farmacológico deseado de dosificación metronómica con taxanos es la
inhibición del crecimiento del tumor. "La inhibición del
crecimiento del tumor" significa la causa de una supresión del
crecimiento del tumor y/o causa una regresión en el tamaño del
tumor. Mientras no sea vinculado a un mecanismo particular, se cree
que la dosificación metronómica con taxanos puede localizar las
células de la vasculatura la cual forma los vasos sanguíneos del
tumor como oposición a las células del tumor de las mismas. Por
consiguiente, la inhibición del crecimiento del tumor puede resultar
desde la incapacidad de las células tumorales para establecer la
microvasculatura funcional crítica para el crecimiento del tumor y
la diseminación.
Los efectos secundarios tóxicos se reducen
mediante las pautas de dosificación de la presente invención que
son la neurotoxicidad, el daño para la proliferación normal de las
células.
La dosificación metronómica con un taxano oral
según la Fórmula I se utiliza como un tratamiento para el cáncer en
combinación con paclitaxel para administrarse vía pautas de MTD
estándar. Mediante "combinación con" esto significa que la
pauta de dosificación metronómica se lleva a cabo al mismo tiempo
como la pauta estándar MTD del paclitaxel o más preferiblemente
entre ciclos de terapia de inducción para mantener los beneficios
acumulados para el paciente mediante la pauta de terapia de
inducción. Cuando se entrega entre ciclos de terapia de inducción
el propósito es continuar para inhibir el crecimiento del tumor
mientras no compromete excesivamente la salud del paciente o la
capacidad del paciente para resistir el siguiente ciclo de terapia
de inducción.
La actividad anti-angiogénica
del taxano oral de Fórmula I se evaluó en células endoteliales in
Vitro y en un tumor independiente in vivo del modelo
angiogenesis. Tanto la proliferación como los ensayos de formación
del tubo se utilizaron para evaluar la actividad de la célula
endotelial in Vitro.
Para evaluar la actividad in Vitro, el
efecto del taxano oral de la Fórmula I se compara con el TAXOL
(paclitaxel) en función de las células endoteliales se relaciona al
proceso angiogénico evaluado. Las funciones evaluadas incluyen la
proliferación de las células endoteliales que forman el lumen de la
ampliada vasculatura. Como se muestra en la Tabla 1, el taxano oral
de Fórmula I era casi potente para TAXOL en la inhibición de la
célula endotelial de la vena umbilical humana (HUVEC) de la
proliferación en 2 experimentos separados. También se observó la
inhibición para las células tumorales de línea H3396 a
aproximadamente la misma concentración que se observa para HUVEC así
se indica que estos taxanos ejercen efectos citotóxicos que inhiben
la proliferación de ambas células endotelial y
tumoral.
tumoral.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | IC_{50} en células [\muM] | ||
| HUVEC | H3396 | H3396/HUVEC | |
| Fórmula I | 0,002; 0,002 | 0,002; 0,003 | 1,25 |
| TAXOL | 0,003; 0,005 | 0,003; 0,004 | 0,88 |
También están evaluados los efectos en la
función de la célula endotelial que implica diferenciación de estas
células en la formación del tubo en MATRIGEL. Como se muestra en la
Tabla 2, la mínima concentración de estos taxanos que resultan en la
inhibición completa del tubo de formación de MATRIGEL para ambos de
estos taxanos eran 0,0500 \muM. En adición, otras reducciones en
concentración todavía retenida en efecto inhibidor para ambos de
estos taxanos.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | 5,000 \muM | 0,5000 \muM | 0,0500 \muM | 0,005 \muM | 0,005 \muM |
| Fórmula | C | C | C | P | P |
| TAXOL | C | C | C | P | P |
| C= completa; P= parcial. |
Por consiguiente, estos taxanos inhiben dos
procesos críticos de angiogenesis, llamados proliferación y
diferenciación de la célula endotelial. Así, sus efectos
anti-tumor no son solamente una consecuencia de su
actividad anti proliferativa sino también una consecuencia de su
actividad en otras funciones de la célula endotelial.
Estos taxanos también son evaluados in
vivo usando tapones de MATRIGEL. En estos experimentos, la
respuesta angiogénica estaba acompasada mediante la evaluación del
número de células endoteliales que ocurren en los tapones de
MATRIGEL a varias terapias y dosis subterapeutica. El número de
células endoteliales que ocurren en los tapones se correlacionan
con la dosis probada en una forma de
dosis-dependiente para ambos TAXOL y el taxano oral
de Fórmula I. En la dosis máxima tolerada (MTD) de TAXOL, 24
miligramo/Kilogramos, más grande que el 50% de la reducción del
número de células en los tapones se observó cuando se comparo a los
grupos de control en este programa (días alternos durante cinco
días; q2dx5). Para el taxano oral de Fórmula I, más grande que el
50% de la reducción en el número de las células en los tapones se
observó en la MTD de 60 miligramo/Kilogramos y a dos dosis
inferiores de 36 miligramo/Kilogramos y 18 miligramo/Kilogramos.
Así, las dosis tan bajas como el 30% de la MTD aún resultan mayores
que el 50% de la reducción en el número de células. Además, el
efecto de estos taxanos en el número de células endoteliales, aunque
menos en dosis inferior probada, aunque el resultado en defectos
morfológicos tan evidentes mediante la capacidad de estas células
para organizar estructuras tubulares que contienen células de sangre
roja cuando se comparan para el control de animales. Así, los
efectos anti- angiogénicos todavía se observan in vivo en
dosis del taxano oral de Fórmula I aproximadamente 13 veces más
inferior que la dosis máxima tolerada.
El taxano oral de Fórmula I también se ha
demostrado que posee una eficacia antitumor preclínico comparable
al paclitaxel administrado intravenosamente cuando se administra
como una terapia de mantenimiento entre los ciclos de quimioterapia
de inducción. En estos experimentos, los ratones que desarrollan
tumores murino mamarios 16/C reciben cualquiera de los dos
propuestas de tratamiento generales: a) se administra paclitaxel
intravenoso en dos programas de tratamiento diario consecutivo
separados mediante un periodo de descanso de 18 días, por ejemplo
qdx5; 10, 32; o b) se administra paclitaxel intravenoso en dos
programas de tratamiento diario consecutivo separados mediante un
periodo de descanso de 18 días con un ciclo adicional de terapia
qdx5 que consiste en la administración oral del taxano oral de
Fórmula I se inició una vez a la semana siguiendo el final del
primer ciclo de paclitaxel intravenoso, i.e. paclitaxel qdx5; 10, 32
+ Fórmula I qdx5; 21. La titulación de la respuesta de la dosis se
llevo a cabo usando cada propuesta de tratamiento. Un resumen de los
valores brutos de la matanza de la célula del registro (LCK) se
obtuvo con pautas del tratamiento seleccionado como se muestra en la
Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | Efecto | ||
| (mg/Kg/inj) | |||
| Paclitaxel qp 10-14, iv | Fórmula I, qd 21-25, po | Paclitaxel qd 32-36, iv | LCK bruto (curas/total*) |
| 30 | - | 30 | 10,1 (2/8) |
| 30 | - | 20 | 9,5 |
| 20 | - | 30 | 4,7(1/8) |
| 20 | - | 20 | 4,5 |
| 30 | 30 | 30 | Tóxico |
| 30 | 13 | 30 | LD25 |
| 20 | 20 | 20 | >13,8 (4/8) |
| 20 | 13 | 20 | 9,0 (1/8) |
| *Curas calculadas en el día 88 después del implante del tumor. |
\vskip1.000000\baselineskip
Asi, el efecto óptimo obtenido con paclitaxel
sólo, 10,1 LCK incluyendo 2 de 8 curas, se obtuvo en un probable
régimen MTD, 30 mg/kg/inj de paclitaxel durante cada uno de los dos
cursos de tratamiento. Menores cantidades de paclitaxel sobre cada
uno o ambos cursos de terapia tuvo como resultado la eficacia
disminuida. En comparación, cuando el taxano oral de Fórmula I se
añadió a ciertos tratamientos de paclitaxel intravenoso, se observó
una mejora en la eficacia global. La combinación de la pauta de
quimioterapia en estos experimentos consta de 20
mg/kg/administración del taxano oral de la Fórmula I en conjunción
con 20 mg/kg/inyección de paclitaxel intravenoso por ciclo de
paclitaxel. Además, una diferencia del tratamiento de paclitaxel
sólo en donde reaparece algún tumor ocurre durante el intervalo
entre ciclos de terapia, la administración del taxano oral de
Fórmula I se suprime entre los ciclos de paclitaxel, e incluso
disminuye ligeramente, el tamaño medio del tumor de esta combinación
del grupo de
tratamiento.
tratamiento.
En experimentos adicionales, el taxano oral se
ofreció como terapia de mantenimiento seguido de un sólo ciclo de
terapia de inducción usando paclitaxel intravenosa. Puesto que los
ratones reciben solamente paclitaxel intravenosa, una pauta de MTD
consiste de 45 mg/Kg/inyección, qdx5, iv, empezando el día 10
después del implante del tumor, se produjo el mismo resultado
terapéutico óptimo como la siguiente dosis más baja de 30 mg/Kg/
inyección, 1.9 LCK. En contraste, otros grupos de ratones recibieron
la quimioterapia de inducción usando paclitaxel, pero luego
recibieron uno de las dos pautas diferentes de mantenimiento usando
el taxano oral de Fórmula I. La tabla 4 proporciona un resumen de
varios tratamientos y el resultado a partir de este
experimento.
| Tratamiento | Efecto | ||
| (mg/kg/inj) | |||
| Paclitaxel | Fórmula I, po | LCK Bruto | |
| Qd10-14, iv | q2dx11;d.21 | q4dx6;d.21 | (curas/total)* |
| 45 | - | - | 1,9 (1/8) |
| 30 | - | - | 1,9 (2/8) |
| 45 | 30 | - | Tóxico |
| 45 | 13 | - | 3,9 (2/8) |
| 30 | 30 | - | Tóxico |
| 30 | 20 | - | Tóxico |
| 30 | 13 | - | 3,5 (2/8) |
| 20 | 30 | - | Tóxico |
| 20 | 20 | - | 4,0 (1/8) |
| 20 | 13 | - | 2,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | Efecto | ||
| (mg/kg/inj) | |||
| Paclitaxel | Fórmula I, po | LCK Bruto | |
| qd10-14, iv | q2dx11;d.21 | Q4dx6;d.21 | (curas/total)* |
| 45 | - | 45 | LD25 |
| 45 | - | 30 | 5,5 (1/8) |
| 45 | - | 20 | 2,8 |
| 30 | - | 45 | 4,6 (3/8) |
| 30 | - | 30 | 4,4 (2/8) |
| 30 | - | 20 | 3,7 |
| 20 | - | 45 | 2,4 |
| 20 | - | 30 | 2,3 |
| *Curas calculadas en el día 60 después del implante del tumor. |
Los beneficios aproximadamente de una cuarta
semana extra de un taxano oral son claramente evidentes en estos
resultados. En una pauta de combinación máxima tolerada (paclitaxel
+ Fórmula I) el mejor LCK logrado fue 5.5 con una cura ocasional
juzgada a la terminación del experimento (día 60). La más efectiva
de las terapias de mantenimiento de taxano oral, más que la
prevención de la progresión del tumor, ellos también reducen el peso
del
tumor.
tumor.
Una pauta de dosificación metronómica con un
taxano según la fórmula I solamente también tenia éxito en la
inhibición del crecimiento de células tumorales humanas en ratones.
En estos experimentos, un programa de tratamiento prolongado de 30
días usando dosis del taxano oral de fórmula I bajo la comparación
razonable de MTD bien con el tradicionalmente usado MTD y el
programa consolidado enfoca una inhibición del crecimiento de la
L2987 del crecimiento del tumor en el pulmón humano. La L2987 se
implantó en los tumores en el pulmón humano y se dejó alcanzar de
50 a 100 mm^{3} antes de la administración del fármaco. Se usó la
tradicionalmente MTD y se consolidó el programa propuesto que
consistió en una dosis por administración de 60 mg/Kg se entregó
oralmente en el programa estándar (q2dx5). La pauta de dosificación
metronómica, mientras entregando la misma dosis acumulativa de 300
mg/Kg, que consistió en una dosis por administración de 20 mg/Kg
entregada oralmente en un programa modificado (días alternos durante
15 días; q2dx15). Mientras se observó una mayor respuesta
anti-tumor con el programa estándar, también se
observó una pérdida de peso. En contraste, la pauta de dosificación
metronómica también suprimió el crecimiento del tumor y no se
observó pérdida de peso. Por consiguiente, la dosificación
metronómica con un taxano según la Fórmula I proporciona un seguro,
hasta ahora un medio efectivo para la inhibición del crecimiento del
tumor.
Debe ser entendido por los expertos en la
técnica sobre la interpretación de esta revelación, la pauta de
dosificación metronómica que se usa en estos experimentos
simplemente sirve como un ejemplo de posibles cambios en intervalos
de dosificación y la duración en la cual están hechos para un
programa estándar de MTD para llevar a una pauta óptima de
dosificación metronómica. Por ejemplo, para el taxano oral de
Fórmula I las pautas de dosificación metronómica se esperó que
fueran efectos en el crecimiento del tumor incluso en un intervalo
de dosificación diariamente o en intervalos de dosificación en días
alternos. Estas pautas de dosificación se extendieron durante
periodos de tiempo variando desde aproximadamente un mes hasta al
menos un año. El fármaco para ser administrado en estas pautas de
dosificación metronómica ejemplar pueden variar desde
aproximadamente 0,25 mg/M^{2} a 120 mg/M^{2}, 0,50 mg/M^{2} a
240 mg/M^{2}, y 1 mg/M^{2} a 700 mg/M^{2}, respectivamente.
Además, los experimentos de angiogenesis in Vitro e in
vivo proporcionan una evidencia que acumula dosis inferiores
de 300 mg/kg también seria efectivo suprimiendo el crecimiento del
tumor. Por consiguiente, las pautas de dosificación metronómicas
para el taxano oral de Fórmula I también puede designarse para el
reparto de una dosis acumulativa inferior tal como 225 mg/kg, 150
mg/kg, 75 mg/kg, 37,5 mg/kg e incluso 18,75mg/kg.
La presente invención relaciona el uso de un
taxano de Fórmula I en combinación con paclitaxel para la
fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de tumor
en animales. En una personificación preferida, el taxano usado
seria oralmente biodisponible. Sin embargo, también se pueden usar
otros medios para administrar una continua dosis baja del taxano.
Por ejemplo, otros modos de administración de dosis metronómicas de
la presente invención se incluye, pero no se limitan a, vía
inhalación, intradérmicamente, por ejemplo vía parches transdérmia,
rectalmente vía supositorio, intramuscularmente,
intraperitonealmente, intravenosamente y subcutáneamente.
Para propósitos de la presente invención,
mediante "animales" esto es tener la intención de incluir algún
animal en el que crezcan tumores y en particular humanos.
El seguimiento no limitante de los ejemplos es
proporcionado para además ilustrar la presente invención.
Las principales células endoteliales humanas de
vena de cordón umbilical (HUVEC) se obtuvieron de Clonetics In.
(San Diego, CA) y se usó un pasaje del 2 a 3. La proliferación se
midió usando la incorporación en las células de
^{3}H-timidina mediante pulsación 24 horas antes
de recoger los cultivos de la célula. Las líneas H3396 de carcinoma
de pecho humano se usaron para calcular la actividad del componente
de las células tumorales. Las células
(2 x 10^{3}) se recubrieron sobre colágeno IV de placas de 96 pocillos. 24 horas más tarde, los compuestos se añadieron variando las concentraciones. Después de 48 horas, se añadió la ^{3}H-timidina y las células se dejaron para incorporar este marcaje sobre un periodo de 24 horas. Los extractos celulares se recogieron sobre filtros de cristal y se incorporó la radioactividad que se determinó mediante un recuento en un contador de centelleo Beta. El IC_{50}, se definió como la concentración del fármaco que causa el 50% de la incorporación del inhibidor de la ^{3}H-timidina, se extrapoló a partir del trazado de los datos. El inhibidor de la célula selectiva para células endoteliales mediante un taxano de Fórmula I se definió mediante al menos unas 10 veces más mayor que el inhibidor de HUVEC principal de células de cultivo cuando se comparó a la línea H3396 de la célula de tumor.
(2 x 10^{3}) se recubrieron sobre colágeno IV de placas de 96 pocillos. 24 horas más tarde, los compuestos se añadieron variando las concentraciones. Después de 48 horas, se añadió la ^{3}H-timidina y las células se dejaron para incorporar este marcaje sobre un periodo de 24 horas. Los extractos celulares se recogieron sobre filtros de cristal y se incorporó la radioactividad que se determinó mediante un recuento en un contador de centelleo Beta. El IC_{50}, se definió como la concentración del fármaco que causa el 50% de la incorporación del inhibidor de la ^{3}H-timidina, se extrapoló a partir del trazado de los datos. El inhibidor de la célula selectiva para células endoteliales mediante un taxano de Fórmula I se definió mediante al menos unas 10 veces más mayor que el inhibidor de HUVEC principal de células de cultivo cuando se comparó a la línea H3396 de la célula de tumor.
La angiogenesis resulta en una red de vasos
sanguíneos funcionales que contienen células de sangre rojas. Los
ensayos in Vitro que, en parte, han establecido el proceso
mímico. Las principales células endoteliales tales como HUVEC
cuando se colocaron en MATRIGEL (Collaborative Research, Inc.)
formaron una red tridimensional de tubos que se alinean dentro de
cordones. En este sistema de ensayo, la formación del tubo se evaluó
en una matriz de proteína extracelular consistiendo de MATRIGEL
diluido 1:1 con medios de cultivo (EBM-2; CLONETICS,
Inc.) y se dejó para polimerizar durante 60 minutos a 37ºC HUVEC
(3,5 x 10^{4}) bien en placas de 24 pocillos distribuidos en 0,5
ml de media que contiene un excipiente o análisis del compuesto en
el polimerizado MATRIGEL (0,3 ml). Las ocho horas siguientes al
cultivo de las células, la media se retiró y los cultivos se fijaron
en formalin. La inhibición de tubos en MATRIGEL se evaluó en un
microscopio invertido usando iluminación de contraste de fase.
Para determinar el efecto de los compuestos en
este ensayo, se desarrollo un planteamiento. Se definió una
completa falta de inhibición como cuando el compuesto se expone
para dar los resultados de la concentración en al menos un 1% de
placas HUVECs que ocurren como unas células solas y el resto de las
células forma un red o una estructura de elongación tubular con o
sin bifurcación. La inhibición parcial se define como una red
incompleta con un largo número de células simples. La inhibición
completa se definió tan grande como el 99% de las células que
ocurren como células simples con estructuras no elongadas o
ramificadas. El número de células simples que se produjeron después
del tratamiento del vehículo (control) se sustrajo desde el número
total de células simples que ocurriendo en los grupos tratados
anteriores para valorar los efectos de los componentes del test
para establecer los efectos de fondo.
Los fragmentos LX1 del tumor en el pulmón humano
que se mantuvieron mediante un pasaje subcutáneo serio en ratones
atímicos (nu/nu) Balb/c se implantaron subcutáneamente como unos
pequeños fragmentos de un tamaño de aproximadamente 0,1 mm^{3}.
El volumen del tumor doblando el tiempo para éste tumor en estos
estudios fue de 2,8 días. Cuando los tumores alcanzan el tamaño en
un intervalo de 150-200 mm^{3}, el liquido
Matrigel se inyecta subcutáneamente en el lado contralateral al
tumor. El tratamiento se inició 24 horas más tarde variando la
dosis y el programa. Antes del implante, el Matrigel se preparó
mediante colocación solidificada de Matrigel en hielo durante toda
la noche a 4ºC de acuerdo con el procedimiento descrito por
Passiniti y col. (Lab. Invest. 199267:519-28). En la
fase liquida y un rato sobre el hielo, VEGF y bFGF (Peprotech, Inc.
Rocky Hill,NJ) se añadió al Matrigel en respectivas concentraciones
finales de 75 ng/ml y 300 ng/ml. Las soluciones típicas de estos
factores de crecimiento se hicieron frescos a 10 mg/ml en PBS. Las
veinticuatro horas siguientes al tratamiento final, los animales se
sacrificaron mediante dislocación cervical y los tapones de
Matrigel a partir del tratamiento y el control de animales se
eliminaron y se fijaron durante al menos 48 horas en un 10% de
formalin taponado neutral. Luego estos tapones se procesaron para
incrustar la parafina y se seccionaron a 5 \mum de grosor
mediante mancha con hematoxilina y eosina anterior al análisis
cuantitativo. El número de células endoteliales en los tapones se
cuantificaron usando el software IMAGEPRO PLUS (Media Cybernetics,
Inc., Silver Spring, MD) a una magnificación de 20x. quince puntos
de vista a partir de cada tapón se usaron para contar el número de
células endoteliales. El número de células se resumió y se comparó
estadísticamente para los controles.
La angiogénesis se evaluó en estos tapones con
el número de células endoteliales migrandro dentro de los tapones a
partir de un compuesto tratado de grupos relativos al vehículo del
grupo tratado. Los tumores se implantaron con el fin de observar
los efectos de anti tumor de estos compuestos a través estos
estudios con el fin de asegurar el compuesto eficazmente a los
dosis terapéutica.
Para la dosificación, el TAXOL y el taxano oral
de Formula I se suspendió en solución 1:1 de CREMOFOR/ etanol y se
llevó a una concentración final del 10% de CREMOFOR y 10% de etanol
que contiene cualquiera de los compuestos. Para el Taxol, el salino
normal se usó como el diluyente y la aplicación fue intravenosa.
Para el taxano oral de Formula I, el agua esterilizada se uso como
el diluyente y la administración fue mediante vía gavaje
oral.
oral.
El Paclitaxel y el taxano oral de Fórmula I se
disolvió en Cremofor/etanol (50/50) y luego se diluyó con agua
(Fórmula I) o salino (paclitaxel) sin aproximadamente una hora de
uso. Las concentraciones finales de cada componente del vehículo
fue como sigue: 10% de Cremofor; 10% de etanol; 80% de agua.
Los ratones convencionales C3H se compraron
desde Harlan Sprague Dawley (Indiananpolis, IN) y los ratones se
alimentaron de chow y agua ad libitum.
El carcinoma murino mamario metastático 16/C se
propagó bisemanal en ratones C3H. Los experimentos se iniciaron
mediante la inserción subcutánea por fragmentos trocar de tumor.
Para una prueba de tumor in vivo, se
implantó a los ratones C3H subcutáneamente con fragmentos de tumor
mamario 16/C. Todos los tratamientos se iniciaron en el día 10
posterior al implante del tumor, excepto para un grupo de control
no tratado. Todos los grupos contenían ocho ratones. Los tumores se
pesaron una o dos veces por semana y las dimensiones se
convirtieron para pesadas usando la fórmula Weight (miligramos)=a x
b^{2}, donde a=largo y b= ancho (en milímetros). El tiempo medio
para los tumores dentro de cada grupo de ratones para alcanzar 1
gramo del blanco del tumor de talla para los tratamientos se
calcularon los grupos (T) frente control (C).
Estos ensayos en el crecimiento del tumor
(T-C valor en días) se convirtieron además a valores
brutos de logaritmo de la célula muerta (LCK) usando la fórmula
T-C/(tiempo doble del volumen del tumor, TVDT, del
grupo control) x (3,32). Un LCK de mayor o igual a 1 LCK se
consideró un resultado activo las curas se determinaron al final de
cada experimento y se definió en la falta de un tumor de masa mayor
que 35 miligramos. Los experimentos terminados más que 10 x TVDT
siguiendo la finalización de todos los tratamientos.
Una fase I, abierta, el estudio de la dosis
escalonada en un sólo brazo en el cual los cohortes de pacientes
con cáncer avanzado o metastático reciben una aumento de dosis del
taxano oral de Fórmula I diariamente por la boca en una base de
paciente externo para valorar la seguridad, se han diseñado dosis
limitando toxicidades y una dosis bioactiva óptima del taxano oral
de Fórmula I. También se transformaron las farmacocinéticas y
farmacodinámicas. El estudio se llevó a cabo en aproximadamente 45
a 65 pacientes. Al principio el nivel de dosis del taxano oral se
fijó una dosis de 2 mg dando una vez al día sobre una base continua
y sobre un estómago vacío. Las dosis se escalonaron como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
| Nivel dosis | Dosis fórmula I* | Mínimo de pacientes/serie |
| 1 | 2 mg/día | 6 |
| 2 | 4 mg/m^{2}/día | 6 |
| 3 | 4 mg/m^{2}/día | 6 |
| 4 | 6 mg/m^{2}/día | 6 |
| 5 | 9 mg/m^{2}/día | 6 |
| 6 | 12 mg/m^{2}/día | 6 |
| 7 | 16 mg/m^{2}/día | 6 |
| 8 y superior | Aumenta mediante incrementos | 6 |
| de 33% de la dosis prevista. |
Todos los pacientes fueron observados durante al
menos 28 días anteriores al comienzo del siguiente nivel de dosis
para matricularse. Durante todo el estudio, los pacientes se
matricularon en un abierto de nivel de dosis simultáneamente. La
subida al siguiente nivel de dosis se permitió si todos los seis
pacientes al nivel de dosis corriente que habían completado sus
primeros cursos de tratamiento y < 1 pacientes que habían
experimentado una toxicidad de dosis limitante durante el primer
curso. Las muestras de sangre para la evaluación farmacocinética y
farmacodinámica, al igual que la evolución de la marca sucedánea,
eran recogidos por todos los pacientes. Se evaluó la marca de
plasma de la activación de la célula endotelial incluye
sICAM-1, sVCAM-1,
sET-1, sE- Selectina y sMCP-1. La
sangre y/o las muestras de tumor también se recogieron para
famacogenómicos con el consentimiento de los pacientes.
Para ser apto para el estudio los pacientes
deberían satisfacer todos los criterios de eligibilidad incluido,
pero no limitado a, 1) histológica o citológicamente se confirmó la
diagnosis maligna no-hematológica la cual ha
evolucionado en una terapia estándar o para la cual no se conoce la
terapia estándar; 2) enfermedades mensurables o no mensurables; 3)
suficiente medula espinal, función hepática y renal; 4)
transcurrieron 4 semanas desde la última dosis de inmunoterapia,
radioterapia o quimioterapia, incluidos los taxanos, (6 semanas para
anitrosoureas o mitomycin-C); 5) los pacientes
deben recuperarse para bases o 1 grado del toxicidades resultantes a
partir de la terapia previa; y 6) el estado de la Cooperativa
Oriental del Grupo de Oncología de Estado 0-1.La
toxicidad se evaluó de acuerdo al National Institute of Cancer's
Common Toxicity Criteria Version 2.0.
Muestras de plasma farmacocinéticos del taxano
oral de Fórmula I se recogieron a todos los pacientes en los días
1, 15, 22, 29, y 56 y limitando el muestreo se obtendría cada 4
semanas a partir de entonces continuarían los pacientes en la
terapia.
La preparación de
(+)-cis-4-tert-butil-1-tert-butiloxicarbonil-3-trietilsililoxi-azetidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El trimetilacetaldehido (20,3 mililitros, 1,25
equivalentes) se añadió a una suspensión agitada de
p-anisidina (18,4 gramos, 0,150 moles) y el
Na_{2}SO_{4} anhidrido(150 gramos) en anhídrido de
diclorometano (205 mililitros) a temperatura ambiente. Después de
dos horas, esto se filtró y el sólido se lavó con anhídrido de
diclorometano adicional. El disolvente se extrajo a partir del
filtrado y el residuo cristalino se disolvió en diclorometano
anhídrido (750 mililitros) y se colocó bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió la trietilamina (48,0 mililitros, 2,3
equivalentes) y la reacción se enfrió a 78ºC. El cloruro de
benziloxiacetilo (27,2 mililitros, 1,15 equivalentes) se añadió por
goteo y luego la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente
templada. Después de 24 horas, éste se lavó con 0,5 M de HCl (dos
veces), una solución de NaHCO_{3} acuosa saturada, salmuera y se
secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se extrajo y el residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice (el gradiente de
elucción con 20% de diclorometano en hexano contiene de 0 a 20% de
EtOAc) para proporcionar
(+)-cis-4-tert-butil-3-benziloxi-1-p-metoxibencil-acetidinona
como un sólido cristalino (46,9 gramos, 92%):^{1}H NMR
(CDCl_{3}) 1,09 (s, 9H); 3,81 (s, 3H); 4,15 (d, 1H, J=5,5 Hz);
4,77 (d, 1H, J=11,9 Hz); 4,81 (d, 1H, J=5,5 Hz); 5,03 (d, 1H,
J=11,9 Hz); 6,87 - 7,43 (m, 9 Hz); LMRS (ESI) 340
([M+H]^{+}). Una solución de nitrato de amonio cérico (60,4
gramos; 3,6 equivalentes) en 900 mililitros de agua se añadió a
un solución bien agitada de la acetidinona (10,38 gramos; 30,6
milimoles) en acetonitrilo (600 mililitros) en un baño de hielo
durante una hora. Luego la reacción se extrajo con EtOAc (dos veces)
y el combinado de extractos orgánicos se lavó con una solución de
NaHCO_{3} acuosa saturada (dos veces), 20% de la solución
NaHSO_{3}, una solución de NaHCO_{3} acuosa saturada y
salmuera. Después de ser secado (Na_{2}SO_{4}) se extrajo el
disolvente y el residuo se cromatografió en una columna de gel de
sílice (el gradiente de elucción con porciones de hexano que
contiene de 10 a 40% de EtOAc) para proporcionar 5,64 gramos de
algo de impureza
(+)-cis-3-benciloxi-4-tert-butil-acetidin-2-ona:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,04 (s, 9H); 3,51 (d, 1H, J=5,2 Hz); 4,71
(m, 2H); 4,96 (d, 1H, J=11,9 Hz); 6,10 (brs, 1H); 7,35 (m, 5H). Una
suspensión de este material (5,54 gramos, 23,8 milimoles) y 2,5
gramos de 10% de Pd en carbón en EtOH absoluto (100mililitros) fue
hidrogenado (34 psi H_{2}, aparato Parr) durante 23 horas. Además
se añaden 2 gramos del catalizador de Pd y la hidrogenación continuó
durante unas 17 horas más a 50 psi H_{2.} El catalizador se
extrajo mediante filtración y el disolvente se extrajo a partir del
filtrado para dejar el bruto
(+)-cis-3-hidroxi-4-(tert-butil)-acetidin-2-ona:
^{1}H NMR (CDCl_{3} + 1 gota D_{2}O) 1,05 (s, 9H); 3,48 (d,
1H, J=5,0 Hz), 4,98 (d, 1H, J=5,0 Hz). Este material se disolvió en
N,N-dimetilformamida seco (40 mililitros) e
imidazol (3,24 gramos, 2 equivalentes) y se añadió cloruro de
trietilsililo (4,0 mililitros, 1 equivalente). Después de 10
minutos, la reacción se dividió entre agua y una mezcla de EtOAc y
hexano (1:1). La fase orgánica se lavó con agua (dos veces),
salmuera y luego se seco (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se
extrajo y el residuo se cromatografió en una columna de gel de
sílice (el gradiente de elusión con 20 a 25% EtOAc en hexano) para
dar
(+)-cis-4-tert-butil-3-trietilsililoxi-acetidin-2-ona
(3,86 gramos): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 0,70 (m, 6H), 0,98 (m,
18H); 3,39 (d, 1H, J=5,0 Hz), 4,88 (dd, 1H, J=2,1, 5,0 Hz); 6,08
(brs, 1H). Una solución de ésta acetidinona (2,04 gramos, 7,92
milimoles), diisopropiletilamina (1,66 mililitros;1,2
equivalentes), bicarbonato de
de-tert-butilo (1,90 gramos; 1,1
equivalentes) y p-dimetilaminopiridina (194
miligramos; 0,2 equivalentes) en diclorometano seco (24 mililitros)
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la
reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente se lleva a cabo
mediante cromatografía de columna de gel de sílice (el gradiente de
elección con 0 a 20% EtOAc en hexano) proporcionó 2,71 gramos (96%)
del compuesto del título como un aceite: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
0,70 (m, 6H); 1,00 (m, 9H); 1,09 (s, 9H); 1,53 (s, 9H); 3,90 (d, 1H,
J= 6,5 Hz); 4,93 (d, 1H, J= 6,5 Hz).
Preparación del derivado A de la bacatina
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
10-desacetilbacatina (47,4 gramos, 87 milimoles) en
N,N-dimetilformamida (DMF) anhidro (500 mililitros)
se añadió imidazol (47gramos, 691 milimoles) a temperatura ambiente.
La solución se agitó durante 10-15 minutos hasta
que se observó una solución transparente. Se añadió por goteo
diisopropildiclorosilano (58 mililitros, 322 milimoles) a la mezcla
de reacción). La mezcla de la reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. Se añadió una cantidad adicional de
diisopropildiclorosilano (6 mililitros) a la solución y la mezcla
de la reacción se agito durante 60 minutos. El HPLC en éste punto
indicó la finalización de la reacción. El metanol (36 ml) se añadió
a la mezcla y la solución se agitó durante 60 minutos. La reacción
se paró y se diluyó con una mezcla de
ter-butil-metil-cetona
(TBME) (500 ml) y agua (200 ml). Las capas se separaron y la fase
orgánica se lavó con salmuera (250 ml), se secó (sulfato de sodio) y
se evaporó para proporcionar el derivado A trisililatado de
baccatin
(91 gramos, >100% de rendimiento) como un compuesto amorfo blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
(91 gramos, >100% de rendimiento) como un compuesto amorfo blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
LMRS (ESI) M+ calcd. Para
C_{50}H_{84}O_{13}Si_{3}: 977. Encontrado 977.
Preparación del derivado B de la Bacatina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de derivado A de la bacatina (90
gramos, 92 milimoles) en DMF (500 ml) se añadió imidazol (22
gramos, 320 milimoles) a 0ºC. Se añadió el dimetilclorosilano (35
mililitros, 320 milimoles) por goteo a 0ºC. Se observó la
precipitación de los compuestos en este punto. La mezcla de la
reacción (suspensa) se agitó durante 0,5 horas a 0ºC. El sólido se
filtró y se lavó con DMF frío (3 x 150 mililitros). Después de
secarse al aire, el sólido se redisolvió en TBME (700 mililitros) y
la solución se lavó con agua (3 x 200 mililitros), salmuera (250
mililitros) y se secó (sulfato de sodio). La solución se filtró a
través de una corta almohadilla de sílice. La extracción del
disolvente al vacío proporciona B en un 77% de rendimiento (70
gramos).
LRMS (ESI) M+ calcd. Para
C_{50}H_{90}O_{13}Si_{4}: 1035. encontrado 1035
Preparación del derivado C de la Bacatina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de B (66,3 gramos, 64
milimoles) en tolueno (680 mililitros) a -34ºC se añadió
Red-Al® (50 mililitros, 160 milimoles, 65% en peso
de solución de sodio bis(2-metoxietoxi)
hidruro de aluminio en tolueno) por goteo durante un periodo de 10
minutos. La mezcla de la reacción se calentó a -25ºC y se agitó
durante 1,5 horas. El metano (62 mililitros) se añadió por goteo a
la mezcla de la reacción guardando a una temperatura interna entre
-20 y -25ºC. La disolución se diluyó con TMBE (500 mililitros)
seguido por la adicción de una solución 1N de hidróxido sódico
(60 mililitros) y salmuera (60 mililitros). La solución se agitó
durante 30 minutos. Se añadió diatomitas (12 gramos) a la mezcla, se
agitó durante 10 minutos, y se filtró a través de un pad de
diatomitas. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con
agua, salmuera y se secó (sulfato de sodio). Después, la solución se
pasó a través de una corta pad de sílice después se extrajo el
disolvente, el compuesto se obtuvo en un 97% de rendimiento (62
gramos) como un sólido blanco.
LMRS (ESI) M+ calcd. Para
C_{50}H_{88}O_{12}Si_{4}: 993. Encontrado 993.
\newpage
Preparación del derivado D de la bacatina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, a una solución de
derivado C de la bacatina (62 gramos, 62 milimoles) en
tetrahidrofurano anhidro (THF) (600 mililitros) a -60ºC se añadió
por goteo litio bis (trimetilsilil)amida (125 mililitros,
125 milimoles, solución 1M en THF). La solución se agitó durante 15
minutos seguido por la adicción de cloroformato de metilo (9
mililitros, 115 mililitros); la temperatura interna de la solución
se mantuvo a -60ºC. La reacción se calentó lentamente a 0ºC y la
mezcla se agitó durante 3 horas. Después de la finalización de la
reacción, se añadió cloruro de amonio saturado (300 mililitros).
La mezcla de la reacción se extrajo con TBME (100 mililitros). La
capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (200
mililitros), agua (200 mililitros), salmuera (200 mililitros), se
secó (sulfato de sodio) y se evaporó para proporcionar D como un
aceite (67gramos, >100%). El material bruto se uso en la próxima
etapa sin más purificación.
LMRS (ESI) M+ calcd. Para
C_{52}H_{90}O_{14}Si_{4}: 1051. Encontrado 1051.
Preparación del derivado E de la bacatina
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de derivado D de la bacatina (62
gramos, 59 milimoles) en THF seco (260 mililitros) se añadió
trietilamina ácido fluorhídrico completo (56 mililitros, 344
milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3
horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (350
mililitros) y se lavó con agua (200 mililitros), salmuera (200
mililitros), se secó (sulfato de sodio), y se evaporó para
proporcionar E (43 gramos, > 100% rendimiento bruto). La
suspensión del compuesto bruto en una mezcla caliente de acetato de
etilo (350 mililitros) y hexanos (50 mililitros) dando E puro en un
90% de rendimiento.
LMRS (ESI)M+ calcd. Para
C_{29}H_{36}O_{11}: 560. Encontrado 560.
Preparación del derivado F de la bacatina
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del derivado E de la
bacatina (32 gramos, 57 milimoles) e imidazol (11,7 gramos, 172
milimoles) en DMF (220 mililitros) a -65ºC se añadió
diisopropildiclorosilano (26,8 mililitros) bajo argón. La
temperatura de la mezcla de la reacción se mantuvo a -60ºC y la
mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la finalización de la
reacción (HPLC) se añadió una solución de imidazol en metanol (11,7
gramos, imidazol se disolvió en 35 mililitros metanol) y la
solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla se extrajo
con TBME (500 mililitros). La fase orgánica se lavó con agua (4x150
mililitros) se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para
proporcionar F bruto (45 gramos). El material bruto además se
disolvió en acetonitrilo (150 mililitros) y la solución se lavó con
hexanos (3 x100 mililitros). La extracción de acetonitrilo
proporcionó F puro como un sólido blanco (34 gramos, 84% de
rendimiento).
rendimiento).
LMRS (ESI) M+ calcd. Para
C_{36}H_{52}O_{12}Si: 704. Encontrado 704.
Preparación del
4-deacetil-7-[bisisopropil
(metoxi)]sililoxi-4-metoxicarbonil-bacatina.
A una disolución de derivado F la de bacatina
(33,3 gramos, 47 milimoles) en DMF (200 milimoles) se añadió litio
bis (trimetilsilil)amida (61,2 mililitros, 61,2 milimoles
solución 1M en THF) por goteo a -43ºC. La mezcla de la reacción se
agitó durante 15 minutos seguido por la adicción de anhídrido
acético (5,8 mililitros, 63 milimoles). La mezcla se agitó durante
30 minutos a -40ºC. Se añadió el ácido acético (3.6 mililitros) y
se retiró el baño frío. La mezcla de la reacción se extrajo con TBME
(300 mililitros). La capa orgánica se separó y se lavó con agua
(3x150 mililitros), salmuera (150 mililitros), se secó (sulfato de
sodio), y se evaporó para proporcionar el producto crudo. La
purificación de este compuesto se consiguió mediante cristalización
a partir de una mezcla de THF:heptano (1:6). Un aporte de 40 gramos
proporciona 21 gramos del producto cristalizado del título (60% de
rendimiento).
LMRS (ESI)M+ calcd. Para
C_{38}H_{54}O_{13}Si: 746 Encontrado 746.
Preparación de
3'-tert-Butil-3'-N-tert-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-etoxicarbonil-
paclitaxel (Taxano oral de Fórmula I)
paclitaxel (Taxano oral de Fórmula I)
Una solución de
(+)-cis-4-tert-butil-1-(tert-butiloxicarbonil)-3-trietilsililoxi-acetidin-2-ona
(2,71 gramos, 5 equivalentes) y
4-deacetil-7-[bisisopropil(metoxi)]
sililoxi-4-metoxicarbonil-bacatin
(1,13 gramos, 1,52 milimoles) en THF seco (100 mililitros) bajo
N_{2} se enfrió a -50ºC y se añadió una solución de litio
bis(trimetilsilil)amida (1,97 mililitros, 1,3
equivalente, 1,0 M en THF). Después de 5 minutos esta se transfirió
a un baño que se mantuvo a -35 a -30ºC durante 20 horas y luego
-25ºC durante 24 horas. Luego la reacción se enfrió con una
solución de NH_{4}Cl acuosa saturada y se extrajo con una mezcla
de EtOAc y hexano (1:1). Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se extrajo y el
residuo se cromatografió (cromatografía radial en un plato de 6
milímetros de gel de sílice; gradiente elucción con 5 a 20% de
EtOAc en hexano) para proporcionar 1,5gramos de
3'-tert-butil-3'-N-tert-butiloxicarbonil-7-[bisisopropil(metoxi)]sililoxi-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-2'-trietilsililoxi
paclitaxel como una mezcla de 2',
3'-diastereomeros. Esta mezcla se disolvió en THF
seco (60 mililitros) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina
(0,92 mililitros, 4 equivalente). Después de 22 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de la reacción se neutralizó con una solución de
EtOAc acuosa saturada y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se extrajo el disolvente. El residuo se cromatografió(cromatografía
radial; plato de 2 milímetros de gel sílice; el gradiente de
elucción a partir de 10 a 50% EtOAc en hexano) para proporcionar (en
orden de elección): 210 miligramos (18%) de 2'S,
3'R-tert-butil-3'-N-tert-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel
{^{1}H NMR (CDCl_{3})
1,04 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,37
(s, 9H), 1,65 (s, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,84 - 1,93 (m, 2H), 2,17
(s,3H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 3,00 (d, 1H, J=6,5 Hz), 3, 74
(d, 1H, J= 10,8 Hz), 3,79 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 3,92 (s, 3H), 4,
16(d, 1H, J=8,5 Hz), 4, 33 (d, 1H, J=8,5 Hz), 4,42 (m, 1H,
J= 6,5 Hz) 4,87 (d, 1H, J= 10,6 Hz), 5,01 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 5,68
(d, 1H, J= 7,0 Hz), 5,76 (m, 1H), 6,32 (s, 1H),
7,44-8,05(m, 5H); LMRS (ESI) 846
[(M+H)^{+}]} Y 669 mg (56%) del compuesto del título
{^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,07 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1,24 (s, 3H),
1,33 (s, 9H), 1, 66 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,38 - 2,59 (m, 4H),
3,11 (d, 1H, J=7,0 Hz), 3,82 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 4,20
(d, 1H, J= 8,6 Hz), 4,33 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 4,39 (m, 1H), 4,53 (d,
1H, J=5,4 Hz) 4,88 (d, 1H, J=10,6 Hz), 4,98 (d, 1H, J=7,9 Hz), 5,69
(d, 1H, J= 7,1 Hz), 6,03 (m, 1H), 6, 28 (s, 1H), 7, 40 - 8,11 (m,
5H);
LRMS (ESI) 846 [(M+H)^{+}]}.
Claims (4)
1. El uso de un taxano de Fórmula I:
en combinación con paclitaxel para
la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento del
tumor y producir efectos secundarios menos tóxicos, los cuales son
neurotóxicos, perjudiciales para la proliferación de las células y
pérdida de peso, cuando se compara con la administración de la
dosis máxima tolerada del taxano, en la que el taxano se administra
repetidamente a una dosis por debajo de una establecida dosis máxima
tolerada para el
taxano.
2. El uso según la reivindicación 1, en
el que el taxano está biodisponible por vía oral.
3. El uso según la reivindicación 1, en
el que el taxano se administra con un intervalo de dosis diaria o
intervalos de días alternos, en un periodo de tiempo que oscila
desde aproximadamente un mes hasta al menos un año.
4. El uso según la reivindicación 1, en
el que la dosis acumulativa del taxano para administrarse vía un
régimen de dosificación metronómica está en un intervalo de menos de
300 mg/kg a 18,75 mg/kg.
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