SK10332003A3 - Farmaceutický prostriedok na inhibíciu rastu nádorov a/alebo nádorových buniek - Google Patents
Farmaceutický prostriedok na inhibíciu rastu nádorov a/alebo nádorových buniek Download PDFInfo
- Publication number
- SK10332003A3 SK10332003A3 SK1033-2003A SK10332003A SK10332003A3 SK 10332003 A3 SK10332003 A3 SK 10332003A3 SK 10332003 A SK10332003 A SK 10332003A SK 10332003 A3 SK10332003 A3 SK 10332003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- taxane
- tumor
- cells
- formula
- dose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Carpets (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
A/ALEBO NÁDOROVÝCH BUNIEK
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku na metronomické podávanie taxánu v submaximálnej tolerovatefnej dávke na inhibíciu rastu nádorov a/alebo nádorových buniek.
Táto prihláška nárokuje prínos podľa ustanovenia § 35, 119 (e) z US dočasnej prihlášky č. 60/271 944, ktorá bola podaná dňa 28. februára 2001.
Doterajší stav techniky
Chemoterapeutické liekové režimy na terapiu nádorových ochorení boli tradične projektované tak, aby zničili čo najviac nádorových buniek, ako len bolo možné pri liečbe maximálnymi tolerovateľnými dávkami” (MTD) týchto cytotoxických prostriedkov (Hanahan a kol., J. Clinical Invest., 105(8), 1045 až 1047 (2000)). Tento MTD dávkovací režim je bežne nazývaný indukčnou terapiou. Avšak toxické vedľajšie účinky súvisiace s poškodením proliferujúcich buniek v zdravom tkanive vyplývajúce z podávania týchto MTD predstavujú významné obmedzenie používania týchto prostriedkov. S cieľom vybalansovať toxicitu s účinnosťou je v konvenčných dávkovacích režimoch požiadavka na epizodické podávanie cytotoxických prípravkov v dávkach MTD alebo blízko nich, nasledované pokojovými intervalmi, ktoré majú umožniť regeneráciu zdravého tkaniva (Hanahan a kol., J. Clinical Invest., 105(8), 1045 až 1047 (2000)). Avšak tento štandardný MTD režim nielenže vážne obmedzuje kvalitu života pacienta, môže však tiež viesť k iba krátkodobým remisiám nasledovanými relapsami často agresívnejšími formami nádorov rezistentných na cytotoxické prostriedky.
Preto sa aktívne vyhľadávajú alternatívne terapie. Jedným alternatívnym prístupom je cielenie terapie na bunky ciev, z ktorých sa formujú krvné cievy la tumoru, namiesto namierenia liečby voči bunkám tumoru ako takým. Angiogenéza je proces tvorby krvných ciev z preexistujúcej vaskulatúry, zahrňujúci nábor a expanziu vopred existujúceho endotelu. Angiogenéza je fyziologický proces bežne sa vyskytujúci v priebehu ženského reprodukčného cyklu a pri hojení rán. Avšak angiogenéza sa tiež vyskytuje pri malígnych nádoroch, pretože vytvorenie funkčnej mikrovaskulatúry je kritické pre rast tumoru a jeho disemináciu.
Nedávne preklinické štúdie demonštrujú účinnosť podávania cytotoxických prostriedkov cyklofosfamidu (Browder a koľ, Cancer Res., 60, 1878 až 1886 (2000)) a vinblastínu v kombinácii s non-cytotoxickou protilátkou VEGF receptora-2 (Klement a kol., J. Clinical Invest., 105(8), R5 až R24 (2000)) v kratších intervaloch bez prerušenia až 210 dní terapie.
Browder a kol. opisuje podávanie cyklofosfamidu myšiam s rezistentným Lewisovým typom pľúcneho karcinómu, buď každodenne alebo každý 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 deň. Pri týchto experimentoch sa zistilo, že cyklofosfamid v dávke 170 mg/kg podávaný každých 6 dní je účinnejší pri kontrole rastu tumoru ako ostatné testované cyklofosfamidové režimy vrátane režimov s vyššou intenzitou dávky, napríklad 135 mg/kg každé 4 dni (Browder a kol., Cancer Res., 60, 1878 až 1886 (2000)).
Klement a kol. podrobil xenoimplantáty z 2 nezávislých bunkových línií neuroblastómu buď kontinuálnemu liečeniu nízkymi dávkami vinblastínu, monoklonálne neutralizačné protilátky (DC101) cielené na flk-1/KDR (typ 2) receptor pre VEGF alebo obidvoma prostriedkami spoločne. V týchto experimentoch sa vinblastín podáva v dávke približne 1,5 mg/m2 každé 3 dni, v dávke, ktorá je približne 1/4 MTD tohto liečiva pre človeka a 1/16 až 1/20 MTD pre myš (Klement a kol., J. Clinical Invest., 105(8). R15 až R24 (2000)).
Dokument WO 00/64436 opisuje spôsob liečenia chorôb u jedinca prostredníctvom podania farmakologicky účinného činidla v sub-terapeutickej dávkovej hladine v priebehu časového úseku dostatočného na dosiahnutie liečebného účinku. Avšak nie sú poskytnuté žiadne údaje zaoberajúce sa účinnosťou tejto metódy v akejkoľvek zo 42 tried farmaceutický účinných činidiel uvedených na ďalších stránkach 10 až 16 tejto prihlášky.
Podávanie liečiv v dávkach nižších ako maximálne tolerovateľné dávky buď kontinuálne alebo v kratších intervaloch bez prerušenia sa niekedy nazýva ako chronické alebo metronomické” dávkovanie (Hanahan a koľ, J. Clinical Invest., 105(8), 1045 až 1047 (2000)).
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je použitie taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku na metronomické podávanie taxánu v submaximálnej tolerovateľnej dávke na inhibíciu rastu nádoru a/alebo nádorových buniek.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu je použitie taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku, v ktorom taxán je biologicky dostupný perorálne. Predovšetkým výhodné uskutočnenie spočíva v použití taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku, kde taxánom je taxán vzorca I
Iné výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v použití taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku na metronomické podávanie taxánu v submaximálnej tolerovateľnej dávke v kombinácii s protinádorovou štandardnou maximálnou tolerovateľnou dávkou na inhibíciu rastu nádorových buniek u živočícha.
Ďalej sa uvádza podrobnejší opis tohto vynálezu v širších súvislostiach.
Navrhnuté riešenie tiež umožňuje spôsob inhibície nádorového rastu, ktorý zahŕňa expozíciu tumoru taxánu cestou metronomického dávkovacieho
3a režimu. Tento metronomický dávkovací režim môže byť použitý sám o sebe alebo v kombinácii s inými zavedenými (ustanovenými) antitumoróznymi terapiami.
Polymerizácia tubulínu je všeobecne uznávaná ako jeden z najúčinnejších cieľov pre nádorovú chemoterapiu. Klinický úspech na širokom spektre nádorov bol demonštrovaný pri obidvoch komerčne dostupných taxánov, ktorými sú taxol (paklitaxel) a taxoter (docitaxel). Účinnosť týchto liečiv je závislá od rozvrhnutia podávania, s tým, že priaznivé výsledky sa objavili v prípade predĺženého času podávania. Klinický úžitok bol napríklad demonštrovaný v prípade opakovaných podávaní taxolu jedenkrát za týždeň.
Ďalej preklinické štúdie naznačujú, že taxol môže mať silný antiangiogénny účinok (Dordunoo a kol., Cancer Chemother. Pharmacol., 36, 279 až 282 (1995); Burt a kol., Cancer Letters, 88, 73 až 79 (1995); Oktaba a kol., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 36, A2597 (1995); Belotti a kol., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 37, A397 (1996); Belotti a kol., Clinical Cancer Res. 2, 1843 až 1849 (1996); Klauber a kol., Cancer Research, 57, 81 až 86 (1997) a Velasco a koľ, J. Invest. Dermatol., 112, 655 (1999)).
Pretože cieľovou populáciou pre antiangiogénnu zlúčeninu je endotel skôr ako tumor ako taký, bolo navrhnuté, že účinné anti-angiogénne činidlo musí byť podávané chronicky. Bohužiaľ perorálna biologická dostupnosť komerčne dostupných taxánov je veľmi nízka (menej ako 1 % u krysy), čím sa chronické opakované podávanie stáva extrémne ťažké.
Perorálne účinný analóg paklitaxelu je 3'-terc-butyl-3'-N-tercbutoxykarbonyl-4-deacetyl-3'-defenyl-3'-N-debenzoyl-4-Ometoxykarbonylpaklitaxel. Štruktúra 3'-terc-butyl-3'-N-terc-butoxykarbonyl-4deacetyl-3'-defenyl-3'-N-debenzoyl-4-O-metoxykarbonylpaklitaxelu je znázornená všeobecným vzorcom I
Následne tento perorálne biologicky dostupný taxán je tu ďalej zmieňovaný ako perorálne účinný taxán všeobecného vzorca I.
Perorálne účinný taxán všeobecného vzorca I vykazuje dobrú perorálnu biologickú dostupnosť ako u krysy, tak u psa a má antitumorózny účinok na mnohé línie ľudských buniek porovnateľný s účinkom paklitaxelu podaným intravenózne. Perorálne účinný taxán, uvádzaný ako IDN 5109, bol tiež opísaný v publikáciách Polizzi a kol., Clinical Cancer Res., 6(5), 2070 až 2074 (máj 2000) a Nicoletti a kol., Cancer Res., 60(4), 842 až 846 (15. február 2000). Dokument WO 99/49848 navyše opisuje perorálne prostriedky obsahujúce taxány, ako je paklitaxel a dokataxel a dokument WO 98/53811 opisuje dávkovací režim taxánov, kde sa tiež podáva perorálny posilňovač (enhancer).
Predkladaný vynález sa týka metronomického dávkovacieho režimu pre taxány, výhodne taxány, ktoré sú perorálne biologicky dostupné, ako je perorálne účinný taxán všeobecného vzorca 1, IDN 5109 alebo perorálne podávaný prostriedok taxolu, na inhibíciu nádorového rastu a s cieľom liečiť malígne nádory. V rámci predkladaného vynálezu sa metronomickým dávkovacím režimom myslí opakované podanie liečiva v dávke nižšej, ako je ustanovená maximálna tolerovateľná dávka liečiva, pričom uvedené liečivo pri opakovanom podávaní má požadovaný farmakologický účinok, za súčasnej redukcie toxických vedľajších účinkov, pri porovnaní s výsledkami pre to isté liečivo podávané v maximálnej tolerovateľnej dávke tradičným spôsobom s odpočinkovými periódami. Trvanie odpočinkových periód môže byť rovnako dlhé alebo dlhšie ako trvanie liečenia, ktoré predchádzalo pokojovému obdobiu. V prípade metronomického dávkovania sa nakoniec môže podať rovnako veľká kumulatívna dávka, aká by bola podaná štandardným MTD režimom, čo sa tu tiež nazýva indukčnou terapiou. V niektorých prípadoch môže byť toto dosiahnuté zväčšením časového rámca a/alebo frekvencie, s ktorou sa dávkovací režim realizuje, pričom sa znižuje množstvo podané každou dávkou. Z toho vyplýva, že termín opakovaný” znamená chronický a/alebo kontinuálny dávkovací režim. Avšak výhoda metronomického dávkovania nespočíva len vo frekvencii alebo trvaní terapie, skôr znamená relatívne bezpečné liečenie schopné udržať úžitok z liečiva pre pacienta pri súčasnom podávaní prostredníctvom štandardného MTD rozvrhu. Následne taxán podaný metronomickým dávkovacím režimom podľa predkladaného vynálezu je pacientom lepšie tolerovaný. Metronomické dávkovanie možno tiež nazvať ako udržiavacím dávkovaním alebo chronickým dávkovaním.
V rámci predkladaného vynálezu je požadovaným farmakologickým účinkom metronomického dávkovania taxánov inhibícia nádorového rastu. Inhibícia nádorového rastu” znamená navodenie supresie nádorového rastu a/alebo zapríčinenie regresie veľkosti nádoru. Aj keď metronomické podávanie taxánov nie je späté s konkrétnym mechanizmom, predpokladá sa, že môže mieriť na bunky vaskulatúry, ktoré formujú krvné cievy tumoru, namiesto mierenia na vlastné nádorové bunky ako také. Preto inhibícia nádorového rastu môže vyplývať z neschopnosti nádorových buniek vytvoriť funkčnú mikrovaskulatúru, ktorá je kritická pre nádorový rast a disemináciu.
Toxické vedľajšie účinky redukované dávkovacím režimom podľa predkladaného vynálezu zahrňujú, avšak nie sú obmedzené na, neurotoxicitu, poškodenie normálnych proliferujúcich buniek a pokles telesnej hmotnosti.
Metronomické dávkovanie perorálne podávaného taxánu možno použiť samostatne ako protinádorové liečenie alebo v kombinácii alebo v spojení s inými ustanovenými protinádorovými terapiami podávanými štandardnými MTD režimami. Príklady ustanovených protinádorových terapií, ktoré môžu byť použité v kombinácii alebo v spojení s metronomickým dávkovacím režimom podľa predkladaného vynálezu, zahrňujú, avšak nie sú na ne obmedzené, paklitaxel, docitaxel, cyklofosfamid, karboplatinu, etoposid, doxorubicín, irinotekan, topotekan, vinblastín, gemcitabín, kombináciou tegafuru a uracilu, kapecitabín, 5-fluórouracil, protilátky ako herceptín alebo cetuximab (a.k.a., ERBITUX™), antihormonálnej liečby ako bikalutamid alebo flutamid a rádioterapiu. Výraz ”v kombinácii alebo v spojení s znamená, že metronomický dávkovací režim podľa predkladaného vynálezu prebieha buď v rovnakom čase ako štandardný MTD režim ustanovenými protinádorovými terapiami alebo výhodne medzi priebehmi indukčnej terapie s cieľom udržať priaznivý efekt pre pacienta navodený indukčným terapeutickým režimom. Pokiaľ sa liečba podáva medzi jednotlivými fázami indukčnej terapie, cieľom je pokračovať v inhibícii nádorového rastu, bez toho aby dochádzalo k prílišnému obmedzovaniu pacientovho zdravia alebo jeho schopnosti znášať ďalšiu fázu indukčnej terapie.
Anti-angiogénna aktivita perorálneho taxánu všeobecného vzorca I bola hodnotená na endoteliálnych bunkách in vitro a na in vivo modeli angiogenézy nezávislej od tumoru. Proliferačné stanovenia a stanovenia formácie tubulov boli použité na stanovenie aktivity endoteliálnych buniek in vitro.
Na stanovenie aktivity in vitro sa hodnotí účinok perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I v porovnaní s taxolom (paklitaxelom) na bunkové funkcie endotélií vo vzťahu k procesu angiogenézy. Hodnotené funkcie zahrňujú proliferáciu endoteliálnych buniek formujúcich lúmen expandujúcej vaskulatúry. Ako je znázornené v tabuľke 1, v dvoch samostatných experimentoch je perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I takmer rovnako účinný ako TAXOL v inhibícii proliferácie humánnych endoteliálnych buniek z umbilikálnej žily (HUVEC). Inhibícia sa tiež pozoruje v prípade nádorových buniek línie H3396, a to pri približne rovnakých koncentráciách ako v prípade HUVEC, čo znamená, že tieto taxány vykazujú cytotoxické účinky inhibujúce proliferáciu tak endoteliálnych, ako aj nádorových buniek.
Tabuľka 1 - Inhibícia proliferácie HUVEC a H3396 buniek
Zlúčenina | IC50 pre bunky [μΜ] | ||
HUVEC | H3396 | H3396/HUVEC | |
Všeobecného vzorca I | 0,002; 0,002 | 0,002; 0,003 | 1,25 |
Taxol | 0,003; 0,005 | 0,003;0,004 | 0,88 |
Ďalej sa hodnotia účinky na funkciu endoteliálnej bunky, ktoré zahŕňajú diferenciáciu týchto buniek do formácie tubulov na Matrigeli. Ako je ukázané v tabuľke 2, najnižšia koncentrácia týchto taxánov, ktorá vedie ku kompletnej inhibícii formácie tubulov na Matrigeli je pre obidva zmienené taxány 0,0500 μΜ. Navyše ďalšie zníženie koncentrácie stále udržiava inhibičný efekt obidvoch týchto taxánov.
Tabuľka 2 - inhibícia formácie tubulov HUVEC buniek na Matrigeli
Zlúčenina | 5,000 μΜ | 0,500 μΜ | 0,0500 μΜ | 0,0050 μΜ | 0,0005 μΜ |
Všeobecného vzorca I | C | C | C | P | P |
Taxol | C | C | C | P | P |
Poznámka:
C - kompletný; P - parciálny
Následne tieto taxány inhibujú dva kritické procesy angiogenézy, menovite proliferáciu a diferenciáciu endoteliálnych buniek. Preto ich antitumorózny účinok nie je iba dôsledkom ich antiproliferačnej aktivity, ale tiež dôsledkom ich aktivity na iné funkcie endoteliálnej bunky.
Uvedené taxány boli tiež hodnotené in vivo s použitím zátok z Matrigelu. V týchto experimentoch sa angiogénna odpoveď meria stanovením počtu endoteliálnych buniek vyskytujúcich sa v zátkach z Matrigelu pri rôznych terapeutických a subterapeutických dávkach. Pre taxol aj pre perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I koreluje počet endoteliálnych buniek vyskytujúci sa v zátkach s testovanými dávkami spôsobom od dávky závislým. Pri maximálne tolerovateľnej dávke (MTD) taxolu, 24 mg/kg, sa pozoruje viac ako 50 % zníženie počtu buniek pri porovnaní s kontrolnými skupinami rovnakého režimu (každý druhý deň počas 5 dní, q2dx5). Pre perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I sa pozoruje viac ako 50 % zníženie počtu buniek v zátkach pri maximálnej tolerovateľnej dávke (MTD) 60 mg/kg a dvoch nižších dávkach 36 mg/kg a 18 mg/kg. Preto dávky tak nízke ako 30 % MTD stále vedú k viac ako 50 % zníženiu počtu buniek. Ďalej, účinok týchto taxánov na počet endoteliálnych buniek, aj keď je menší pri nižších testovaných dávkach, stále vyústi v morfologické defekty, ako vyplýva zo schopnosti týchto buniek organizovať sa do tubulárnych štruktúr obsahujúcich červené krvinky, pri porovnaní s kontrolnými zvieratami. Teda možno anti-angiogénne účinky in vivo stále pozorovať v dávkach perorálneho taxánu všeobecného vzorca I približne 13-krát nižších ako je maximálna tolerovateľná dávka.
Ukázalo sa, že perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I má tiež preklinickú protinádorovú účinnosť porovnateľnú s intravenózne podaným paklitaxelom, pokiaľ sa podáva ako udržiavacia terapia medzi fázami indukčnej chemoterapie. V týchto experimentoch podstupujú myši s mamárnymi 16/C myšími tumormi jeden z dvoch všeobecných terapeutických prístupov: a) paklitaxel intravenózne podaný v dvoch nasledujúcich denných liečebných rozvrhoch oddelených 18-denným pokojovým intervalom, to jest qdx5, 10, 32; alebo
b) paklitaxel intravenózne podaný v dvoch nasledujúcich denných liečebných rozvrhoch oddelených 18-denným pokojovým intervalom, navyše s prídavnou qdx5 terapiou pozostávajúcou z perorálneho podania perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I, pričom táto prídavná terapia začína jeden týždeň po ukončení prvého podania intravenózne podávaného paklitaxelu, to jest paklitaxel qdx5; 10, 32 + taxán všeobecného vzorca I qdx5; 21. Pre každú terapiu sa uskutoční titrácia dávky v závislosti od odpovede. Súhrn hodnôt hrubej bunkovej deštrukcie (log celí kill, LCK) získaných zvolenými terapeutickými režimami je znázornený v tabuľke 3.
Tabuľka 3 - Účinok zahrnutia udržiavacej terapie perorálnym podávaním taxánu medzi fázami intravenózneho liečenia paklitaxelom u myší nesúcich značný subkutánny mamárny 16/C karcinóm
Ošetrenie (mg/kg na injekciu) | Účinok | ||
Paklitaxel | Zlúčenina všeobecného | Paklitaxel | Hrubá LCK |
qd 10-14, i.v. | vzorca I, qd 21-25, p.o. | qd 32-36, i.v. | (vyliečenie/celkom*) |
30 | - | 30 | 10,1 (2/8) |
30 | - | 20 | 9,5 |
20 | - | 30 | 4,7 (1/8) |
20 | - | 20 | 4,5 |
30 | 20 | 30 | Toxická |
30 | 13 | 30 | LD25 |
20 | 20 | 20 | >13,8(4/8) |
20 | 13 | 20 | 9,0 (1/8) |
*Vyliečenie sa zhodnotí 88. deň po implantácii tumoru.
Z toho vyplýva, že optimálny účinok dosiahnutý samotným paklitaxelom, 10,1 LCK zahrňujúce 2 z 8 liečení, bol docielený režimom blízkym MTD, 30 mg/kg na injekciu paklitaxelu v priebehu každej z dvoch fáz terapie. Menšie množstvo paklitaxelu v priebehu jednej alebo obidvoch terapií malo za následok zníženie účinku. Na porovnanie, pokiaľ sa perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I pridá k určitým fázam intravenóznej terapie paklitaxelom, pozoruje sa zlepšenie celkovej účinnosti. Optimálna kombinácia chemoterapeutického režimu v týchto experimentoch zahŕňa podanie 20 mg/kg perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I spoločne s 20 mg/kg intravenózneho paklitaxelu v priebehu každej fázy terapie paklitaxelom. Ďalej, oproti liečeniu samotným paklitaxelom, keď dochádza k určitému znovuobnoveniu masy tumoru v intervale medzi jednotlivými fázami terapie, podanie perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I medzi fázami podávania paklitaxelu vedie k potlačeniu a dokonca aj miernemu zmenšeniu strednej veľkosti tumoru v skupine liečenej touto kombinačnou terapiou.
V ďalších experimentoch sa perorálne podávaný taxán podá ako udržiavacia liečba nasledujúcou jedinou fázou indukčnej terapie intravenózne podávaným paklitaxelom. U myši liečenej iba intravenózne podávaným paklitaxelom vedie MTD režim pozostávajúci z podávania 45 mg/kg na injekciu, qdx5, i.v., počínajúc 10. deň po implantácii nádoru, k rovnakému optimálnemu terapeutickému výsledku ako nasledujúca nižšia dávka 30 mg/kg na injekciu,
1,9 LCK. Naproti tomu ďalšie skupiny myší podstúpili indukčnú chemoterapiu s použitím paklitaxelu, ale potom jeden alebo dva odlišné udržiavacie režimy s použitím perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I. Tabuľka 4 uvádza súhrn rôznych liečení a výsledkov tohto experimentu.
Tabuľka 4 - Účinky udržiavacej terapie perorálne podávaným taxánom všeobecného vzorca I po indukčnej terapii intravenóznym paklitaxelom u myší nesúcich značený subkutánny mamárny 16/C karcinóm
Terapia (mg/kg na injekciu) | Účinok | ||
Paklitaxel qd 10-14, | Zlúčenina všeobecného vzorca I, p.o. | Hrubá LCK | |
i.v. | (vyliečenie/celkom)* | ||
q2dx11; d.21 | q4dx6; d.21 | ||
45 | - | - | 1,9 (1/8) |
30 | - | - | 1,9 (2/8) |
45 | 30 | - | Toxická |
45 | 13 | - | 3,9 (2/8) |
30 | 30 | - | Toxická |
30 | 20 | - | Toxická |
30 | 13 | - | 3,5 (2/8) |
20 | 30 | - | Toxická |
20 | 20 | - | 4,0 (1/8) |
20 | 13 | - | 2,5 |
45 | - | 45 | LD25 |
45 | - | 30 | 5,5 (1/8) |
45 | - | 20 | 2,8 |
30 | - | 45 | 4,6 (3/8) |
30 | - | 30 | 4,4 (2/8) |
30 | - | 20 | 3,7 |
20 | - | 45 | 2,4 |
20 | - | 30 | 2,3 |
* vyliečené prípady sa vyhodnotia 60. deň po implantácii nádoru
Pozitívne účinky podávania perorálne podávaného taxánu počas približne ďalších 4 týždňov sú z vyššie uvedených výsledkov jasne zrejmé. V maximálnych tolerovateľných kombinačných režimoch (paklitaxel + zlúčenina všeobecného vzorca I) je najlepšia dosiahnutá hodnota LCK 5,5 pri príležitostných vyliečeniach, ako sa posúdi po ukončení experimentu (deň 60). Účinnejšia z perorálnych udržiavacích terapií perorálnym taxánom viedla k viac ako iba prevencii progresie nádoru, viedla tiež k redukcii nádorovej masy.
Metronomický dávkovací režim taxánom samotným je tiež úspešný v supresii rastu ľudských nádorových buniek u myši. V týchto experimentoch sa predĺžený 30-denný liečebný režim používajúci dávky perorálneho taxánu všeobecného vzorca I v dávkach nižších ako MTD dobre vyrovná tradične používanému MTD a konsolidačnému prístupu dávkovania pri supresii rastu L2987 humánneho pľúcneho nádoru. L2987 humánne pľúcne nádory sa implantujú a nechajú sa dorásť na objem 50 až 100 mm3, potom sa podá liečivo. Bežne používaný MTD a konsolidačný prístup dávkovania pozostáva z dávky 60 mg/kg na jedno podanie podané perorálne pri štandardnom režime (q2dx5). Metronomický dávkovací režim pri podávaní rovnakej kumulatívnej dávky 300 mg/kg pozostáva z dávky 20 mg/kg podanej perorálne pri modifikovanom režime (každý druhý deň počas 15 dní; q2dx15). Zatiaľ čo v prípade štandardného režimu sa pozoruje väčšia anti-tumorózna odpoveď, dochádza tiež k úbytku hmotnosti. Naproti tomu pri metronomickom dávkovacom režime dochádza tiež k supresii nádorového rastu a nie je pozorovaný žiadny hmotnostný úbytok. Následne metronomické dávkovanie taxánov poskytuje bezpečné a pritom efektívne spôsoby inhibície nádorového rastu.
Ako odborník v odbore porozumie pri čítaní tohto opisu, metronomický dávkovací režim používaný v zmienených experimentoch slúži iba ako jeden príklad z možných zmien v dávkovacom intervale a jeho trvanie, pričom tieto zmeny sa týkajú štandardného MTD režimu a robia sa pre to, aby sa získal optimálny metronomický dávkovací režim. Napríklad pri perorálne podávanom taxáne všeobecného vzorca I sa očakáva, že metronomické dávkovacie režimy budú účinné v supresii nádorového rastu vrátane, avšak bez obmedzenia na ne, dávkovacieho intervalu každý deň, dávkovacích intervalov každý druhý deň a dávkovanie jedenkrát za týždeň. Tieto dávkovacie režimy sú rozložené do rôzne dlhých časových úsekov pohybujúcich sa dĺžkou v rozmedzí približne od jedného mesiaca do najmenej jedného roka. Množstvo liečiva podávané v týchto exemplárnych metronomických dávkovacích režimoch sa môže pohybovať v rozmedzí od približne 0,25 mg/M2 do 120 mg/M2, 0,50 mg/M2 do 240 mg/M2 a 1 mg/M2 do 700 mg/M2. Ďalšie in vitro a in vivo experimenty týkajúce sa angiogenézy dokazujú, že aj kumulatívne dávky nižšie ako 300 mg/kg budú tiež účinné v supresii nádorového rastu. Preto metronomické dávkovacie režimy pre perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I môžu byť tiež navrhnuté na podanie nižšej kumulatívnej dávky, ako je napríklad 225 mg/kg, 150 mg/kg, 75 mg/kg, 37,5 mg/kg a tiež 18,75 mg/kg. Ďalej možno v súlade s poznatkami poskytnutými v tomto opise pre perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I rutinne naplánovať metronomické dávkovacie režimy pre iné taxány, ktoré sú založené na ich individuálnych štandardných MTD režimoch a z ich aktivity v in vitro a in vivo stanoveniach angiogenézy, ako je opísané v nasledujúcich príkladoch.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobov používania metronomických dávkovacích režimov pre taxány S cieľom inhibovať nádorový rast u zvierat. Vo výhodnom uskutočnení bude taxán používaný v zmienených spôsoboch perorálne biologicky dostupný. Výhodný perorálne podávaný taxán je taxán všeobecného vzorca I. Avšak možno použiť aj iné taxány a iné spôsoby kontinuálneho podávania nízkych dávok taxánu. Napríklad iné spôsoby podania metronomických dávok podľa predkladaného vynálezu zahrňujú spôsob inhalačný, intradermálny, napríklad transdermálnymi náplasťami, rektálne čapíky, intramuskulárny intraperitoneálny, intravenózny a subkutánny, avšak nie sú na ne obmedzené.
V rámci predkladaného vynálezu sa živočíchom” rozumie akýkoľvek živočích, u ktorého príslušné nádory rastú, najmä človek.
Nasledujúce príklady sú poskytnuté pre ďalšiu ilustráciu predkladaného vynálezu, nie pre jeho obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Proliferácia HUVEC
Primárne humánne endoteliálne bunky umbilikálne vény (HUVEC) sa zakúpia od firmy CLONETIC Inc. (San Diego, CA) a použijú sa pri pasážach 2 a 3. Proliferácia sa meria s použitím inkorporácie 3H-tymidínu do buniek pulzovaním 24 hodín pred zobratím bunkových kultúr. Na stanovenie aktivity zlúčeniny na nádorové bunky sa použijú bunky humánneho mamárneho karcinómu línie H3396. Bunky (2 x 103) sa vynesú na platne s 96 jamkami potiahnuté kolagénom IV typu. Po 24 hodinách sa pridajú zlúčeniny v rôznych koncentráciách. Po 48 hodinách sa pridá 3H-tymidín a bunky sa nechajú inkorporovať túto značenú zlúčeninu počas 24 hodín. Bunkové extrakty sa zberajú do sklenených filtrov a inkorporovaná rádioaktivita sa stanoví čítaním v beta scintilačnom čítači. Hodnota IC50 definovaná ako koncentrácia liečiva, ktorá zapríčiňuje 50 % inhibíciu inkorporácie 3H-tymidínu, sa extrapoiuje z vynesených údajov. Bunková selektívna inhibícia pre endoteliálne bunky pre konkrétnu zlúčeninu je definovaná aspoň desaťkrát vyššou inhibíciou HUVEC primárnych bunkových kultúr pri porovnaní s H3396 nádorovou bunkovou líniou.
Príklad 2
Formácia tubulov in vitro
Angiogenéza vedie k vzniku funkčných krvných ciev obsahujúcich červené krvinky. Boli ustanovené in vitro stanovenia, ktoré čiastočne napodobujú tento proces. Pokiaľ sa primárne endoteliálne bunky, ako sú HUVEC bunky, naočkujú na Matrigel (Collaborative Research, Inc.), vytvára trojrozmerný systém dutých štruktúr - tubulov, ktoré sa usporiadajú do vlákien. V tomto systéme stanovení sa formácia tubulov hodnotí na extracelulárnej proteínovej matrici pozostávajúcej z Matrigelu nariedenom v pomere 1:1 kultivačným médiom (EBM-2; Clonetics, Inc.) a nechá sa polymerizovať počas 60 minút pri teplote 37 °C. HUVEC bunky v množstve 3,5 x 104 na jamku na platne s 24 jamkami sa distribuujú v 0,5 ml média obsahujúcom vehikulum alebo testovanú zlúčeninu na polymerizovaný Matrigel (0,3 ml). Po 18 hodinách po naočkovaní buniek sa médium odstráni a kultúry sa fixujú formalínom.
Inhibícia tubulov na Matrigeli sa hodnotí inverzným mikroskopom s použitím osvetlenia s fázovým kontrastom.
Na určenie účinku zlúčenín v tomto stanovení bol vyvinutý deskriptívny prístup. Kompletná strata inhibície je definovaná ako stav, keď expozícia zlúčeniny v danej koncentrácii vedie k tomu, že sa menej ako 1 % naočkovaných HUVEC buniek na doske vyskytuje ako samostatné bunky a zvyšok buniek formuje systém elongovaných tubulárnych štruktúr s alebo bez rozvetvenia. Čiastočná inhibícia je definovaná ako vytvorenie nekompletného systému s veľkým počtom samostatných buniek. Kompletná inhibícia znamená stav, keď sa viac ako 99 % buniek vyskytuje ako samostatné bunky bez žiadnych elongovaných alebo rozvetvených štruktúr. Počet samostatných buniek vyskytujúcich sa po ošetrení vehikulom sa odpočíta od celkového množstva samostatných buniek vyskytujúcich sa v liečených skupinách pred stanovením účinkov testovaných zlúčenín, na stanovenie efektov pozadia.
Príklad 3
Modely a štúdie in vivo
Fragmenty humánneho pľúcneho tumoru LX1 udržiavané sériovou subkutánnou pasážou na atymickej (nu/nu) Baib/c myši sa implantujú subkutánne ako malé fragmenty s veľkosťou približne 0,1 mm3. Čas, v priebehu ktorého sa objem tohto tumoru zdvojnásobí, je 2,8 dňa. Keď tumory dosiahnu veľkosti v rozmedzí 150 až 200 mm3, sa do strany kontralaterálne k tumoru subkutánne injikuje tekutý Matrigel. Terapia je v rôznych dávkach a režimoch zahájená o 24 hodín neskôr. Pred implantáciou sa Matrige! pripraví tak, že sa solidifikovaný Matrigel umiestni na ľad cez noc pri teplote 4 °C v súlade s metódou opísanou v publikácii Passiniti a kol., Lab. Invest., 67, 519 až 528 (1992). Do kvapalnej fázy sa ešte v priebehu prítomnosti na ľade do Matrigelu pridá VEGF a bFGF (Peprotech, Inc. Rocky Hill, NJ) v konečných koncentráciách 75 ng/ml a 300 ng/ml. Zásobné roztoky týchto rastových faktorov sa pripravia čerstvé v koncentrácii 10 mg/ml v PBS. Po 24 hodinách po konečnej terapii sa zvieratá usmrtia cervikálnou dislokáciou, Matrigelové zátky z liečených a kontrolných zvierat sa excidujú a fixujú aspoň 48 hodín v 10 % neutrálnom pufrovanom formalíne. Tieto zátky sa potom zalejú parafínom, narežú na plátky 5 pm silné a potom sa pred kvantitatívnou analýzou zafarbia hematoxylínom a eozínom. Počet endoteliálnych buniek v zátkach sa kvantifikuje s použitím IMAGEPRO PLUS softwaru (Média Cybernetics, Inc., Silver Spring, MD) pri zväčšení 20x. Päťdesiat políčok pohľadu z každej zátky sa použije na stanovenie počtu endoteliálnych buniek. Počet buniek sa sumarizuje a štatisticky sa porovná s kontrolami.
Angiogenéza v týchto zátkach sa hodnotí ako počet endoteliálnych buniek migrujúcich do zátok so zlúčeninou liečených skupín vo vzťahu k vehikulom ošetrenej skupine. Tumory sa implantujú s cieľom monitorovať antitumorózne efekty týchto zlúčenín v priebehu týchto štúdií na potvrdenie účinnosti zlúčeniny v terapeutických dávkach.
Na dávkovanie sa taxol a perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I suspendujú v roztoku cremoforu a etanolu v pomere 1:1 a dodajú sa v konečnej koncentrácii 10 % cremoforu a 10 % etanolu obsahujúcom konkrétnu zlúčeninu. Pre taxol sa ako riedidlo použije bežný fyziologický roztok a podanie je uskutočnené intravenózne. Pre perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I sa ako riedidlo použije sterilizovaná voda a podanie sa prebehne cestou perorálnej gaváže.
Príklad 4
Preklinické štúdie používajúce metronomické dávkovanie v kombinácii s ustanovenou terapiou paklitaxelom
Paklitaxel a perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I sa rozpustí v zmesi cremoforu a etanolu v pomere 50/50 a potom sa zriedi vodou (zlúčenina všeobecného vzorca I) alebo fyziologickým roztokom (paklitaxel) približne jednu hodinu pred použitím. Konečná koncentrácia každej zložky vehikula je nasledujúca: cremofor 10 %; etanol 10 %; vodná zložka 80 %.
Bežná myš C3H sa zakúpi od firmy Harlan-Sprague Dawley (Indianopolis, In) a kŕmi sa potravou pre myši a vodou ad libitum.
Metastatický mamárny 16/C myší karcinóm sa na C3H myši propaguje dvakrát za týždeň. Experimenty sa začnú subkutánnym zavedením trokaru s fragmentmi tumoru.
Na testovanie tumoru in vivo sa C3H myšiam subkutánne implantujú fragmenty mamárneho 16/C tumoru. Všetky liečenia sa začnú v 10. deň po implantácii nádoru okrem neliečenej kontrolnej skupiny. Všetky skupiny obsahujú 8 myší. Nádory sa merajú jedenkrát alebo dvakrát za týždeň a rozmery sa prevedú na hmotnosti s použitím rovnice hmotnosť (miligramy) = a x b2 kde a = dĺžka a b = šírka v milimetroch. V rámci každej skupiny myší sa stanoví stredný čas pre nádory potrebný na dosiahnutie 1 gramu a stanoví sa oneskorenie v strednom čase na dosiahnutie cieľovej hmotnosti nádoru 1 gram pre liečené (treated, T) a kontrolné (control, C) skupiny. Tieto oneskorenia v raste nádoru (T-C hodnota v dňoch) sa ďalej prevedú na hodnoty hrubej bunkovej deštrukcie” (LCK) s použitím vzorca
T-C/(čas potrebný na zdvojnásobenie objemu tumoru, TVDT, kontrolnej skupiny) x 3,32.
Hodnota LCK vyššia alebo rovná 1 sa považuje za aktívny výsledok.
Vyliečenie sa stanoví na konci každého experimentu a definujú sa ako absencia nádorovej masy väčšia ako 35 miligramov. Experimenty sa ukončia v čase 10 x TVDT po ukončení všetkých liečení.
Príklad 5
Fáza I - bezpečnosť, farmakokinetická a dávku stanovujúca štúdia pre perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I podaný kontinuálnym metronomickým režimom pacientom s malígnymi nádormi v pokročilých fázach
Pre fázu I bola navrhnutá otvorená jednoramenná eskalačná štúdia, v ktorej štatistické skupiny pacientov s pokročilým alebo metastatickým nádorovým bujnením dostávajú eskalačné dávky perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I denne, perorálnou cestou, ambulantným spôsobom, s cieľom určiť bezpečnosť, dávku limitujúce toxicity a optimálnu bioaktívnu dávku perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I. Uskutoční sa tiež farmakokinetická a farmakodynamická štúdia. Štúdia bude uskutočnená na približne 45 až 65 pacientoch. Štartovacia dávková hladina perorálneho taxánu bude fixná dávka 2 mg podávaná jedenkrát za deň nalačno, kontinuálne. Dávky sa eskalujú nasledujúcim spôsobom:
Dávková hladina | Dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I | Minimálny počet pacientov v štatistickej skupine |
1 | 2 mg za deň | 6 |
2 | 4 mg za deň | 6 |
3 | 4 mg/m2 za deň | 6 |
4 | 6 mg/m2 za deň | 6 |
5 | 9 mg/m2 za deň | 6 |
6 | 12 mg/m2 za deň | 6 |
7 | 16 mg/m2 za deň | 6 |
8 a vyššia | Zvyšuje sa o prírastok 33 % predchádzajúcej dávky | 6 |
Všetci zaradení pacienti budú sledovaní aspoň 28 dní pred začatím podávania ďalšej dávkovej hladiny. V priebehu štúdie môžu byť pacienti simultánne zahrnutí do otvorenej dávkovej hladiny. Eskalácia do takej ďalšej dávkovej hladiny bude umožnená, pokiaľ všetkých 6 pacientov v zostávajúcej dávkovej hladine dokončilo ich prvý priebeh liečenia a s podmienkou, že sa u menej ako 1 pacienta v priebehu prvého behu vyskytla toxicita obmedzujúca dávku.
Od všetkých pacientov budú zhromaždené krvné vzorky na farmakokinetické a farmakodynamické stanovenie, rovnako tak ako na ohodnotenie náhradného markeru. Rovnako tak budú vyhodnotené plazmatické markery endoteliálnej bunkovej aktivácie zahrňujúcej markery slCAM-1, sVCAM-1, sET-1, sE-Selectin a sMCP-1. U pacientov, ktorí k tomu dajú vedomý súhlas, budú tiež odobraté krvné a/alebo nádorové vzorky pre farmakogenomiku.
Aby mala štúdia všetky náležitosti, musia pacienti spĺňať všetky kritéria určujúce, že daným cieľom vyhovujú, pričom tieto kritéria zahŕňajú, avšak nie sú obmedzené na
1) histologický a cytologický potvrdenú diagnózu non-hematologickej malignity, ktorá pri štandardnej terapii postupuje alebo pre ktorú nie je známa žiadna štandardná terapia;
2) merateľná alebo nemerateľná choroba;
3) adekvátna krvná dreň, pečeňové a obličkové funkcie;
4) štyri týždne uplynulé od poslednej dávky imunoterapie, rádioterapie alebo chemoterapie vrátane taxánov (6 týždňov pre nitrózomočoviny alebo mitomycin-C);
5) pacienti sa musia zregenerovať z toxicít základného alebo 1 stupňa, ktoré boli zapríčinené predchádzajúcimi terapiami; a
6) stav uskutočnenia 0 až 1 podľa Eastern Cooperative Oncology Group.
Toxicita bude zhodnotená podľa National Inštitúte of Cancer's Common
Toxicity Criteria Version 2.0.
Plazmatické farmakokinetické vzorky perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I budú odobraté od všetkých pacientov v deň 1,8, 15, 22, a 56 a limitujúce odobratie vzoriek bude získané každé 4 týždne potom u pacientov pokračujúcich v liečení.
Príklad 6
Syntéza perorálne podávaného taxánu všeobecného vzorca I - 3'-terc-butyl-3'N-terc-butoxykarbonyl-4-deacetyl-3'-defenyl-3'-N-debenzoyl-4-Ometoxykarbonyl-paklitaxelu
Príprava (±)-cis-4-terc-butyl-1-terc-butoxykarbonyl-3-trietylsilyloxyazetidín-2-ónu
20,3 ml (1,25 ekvivalentu) trimetylacetaldehydu sa pri teplote miestnosti pridá do miešanej suspenzie 18,4 g (0,150 mol) para-anizidínu a 150 g bezvodého Na2SO4 v 250 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje a pevná látka sa premyje ďalším bezvodým dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odparí z filtrátu, kryštalický odparok sa rozpustí v 750 ml bezvodého dichlórmetánu a umiestni sa do atmosféry dusíka. Pridá sa 48 ml (2,3 ekvivalentu) trietylamínu a reakčná zmes sa ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa po kvapkách pridá 27,2 ml (1,15 ekvivalentu) benzyloxyacetylchloridu a reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 24 hodinách sa zmes dvakrát premyje 0,5M HCI, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (gradientové eluovanie 20 % dichlórmetánom v hexáne obsahujúcom 0 až 20 % EtOAc), čím sa získa (±)-cis-4-terc-butyl-3-benzyloxy-1-pmetoxybenzylazetidinón ako kryštalická pevná látka s hmotnosťou 46,9 g (92 %).
1H NMR (CDCI3) 1,09 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 6,87 až 7,43 (m, 9H);
LRMS (ESI) 340 ([M + H])+.
Roztok 60,4 g (3,6 ekvivalentu) dusičnanu amónno-ceričitého v 900 ml vody sa v priebehu 1 hodiny pridá do dobre miešaného roztoku 10,38 g (30,6 mmol) azetidinónu v 600 ml acetonitrilu v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa potom dvakrát extrahuje EtOAc a spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom NaHCO3, 20 % vodným roztokom NaHSO3, nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení Na2SO4 sa rozpúšťadlá odparia a odparok sa chromatografuje na stĺpci zo silikagélu (za gradientového eluovania podielmi hexánu obsahujúcimi 10 až 40 % EtOAc), čím sa získa 5,64 g ľahko nečistého (±)-cis-3-benzyloxy-4-terc-butyl-azetidín-2-ónu.
1H NMR (CDCI3) 1,04 (s, 9H), 3,51 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,71 (m, 2H), 4,96 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 6,10 (široký s, 1H), 7,35 (m, 5H).
Suspenzia 5,54 g (23,8 mmol) tejto látky a 2,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí v 100 ml absolútneho EtOH sa hydrogenuje pri tlaku 233,58 kPa H2 v Párovom prístroji počas 23 hodín. Pridajú sa ďalšie 2 g paládiového katalyzátora a v hydrogenácii sa pokračuje počas ďalších 17 hodín pri tlaku 343,5 kPa H2. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí z filtrátu, čím sa získa surový (±) cis-3-hydroxy-4-terc-butylazetidín-2-ón.
1H NMR (CDCI3 + 1 kvapka D2O) 1,05 (s, 9H), 3,48 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
Táto látka sa rozpustí v 40 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu a pridá sa
3,24 g (2 ekvivalenty) imidazolu a 4,0 ml (1 ekvivalent) trietylsilylchloridu. Po 10 minútach sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a zmes EtOAc a hexánu v pomere 1:1. Organická fáza sa dvakrát premyje vodou, vodným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší Na2SO4. Rozpúšťadlá sa odparia a odparok sa chromatografuje na stĺpci zo silikagélu (gradientové eluovanie 20 a 25 % EtOAc v hexáne), čím sa získa 3,86 g (±)-cis-4-terc-butyl-3trietylsilyloxyazetidín-2-ónu.
1H NMR (CDCb) 0,70 (m, 6H), 0,98 (m, 18H), 3,39 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,88 (dvojitý d, 1H, J = 2,1, 5,0 Hz), 6,08 (široký s, 1H).
Roztok 2,04 g (7,92 mmol) tohto azetidinónu, 1,66 ml (1,2 ekvivalentu) diizopropyletylamínu, 1,90 g (1,1 ekvivalentu) di-terc-butyldikarbonátu a 194 mg (0,2 ekvivalentu) para-dimetylaminopyridínu v 24 ml suchého dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa Na2SO4. Odstránením rozpúšťadla a následnou chromatografiou na stĺpci zo silikagélu (gradientové eluovanie 0 až 20 % EtOAc v hexáne) sa získa 2,71 g (96 %) zlúčeniny pomenovanej v nadpise ako olej.
1H NMR (CDCb) 0,70 (m, 6H), 1,00 (m, 9H), 1,09 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 3,90 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 6,5 Hz).
Príprava derivátu bakcatínu A
MeO(i-Pr)2SiO
MeO(i-Pr)2SiO'
OSí(i-Pr}2OMe
BzO íUo AcO
K roztoku 47,4 g (87 mmol) 10-desacetylbakcatínu v 500 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF) sa pri teplote miestnosti pridá 47 g (691 mmol) imidazolu. Roztok sa mieša počas 10 až 15 minút, až je roztok číry. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 58 ml (322 mmol) diizopropyldichlórsilánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Do roztoku sa pridá ďalších 6 ml diizopropyldichlórsilánu a reakčná zmes sa mieša počas 60 minút. HPLC v tomto okamžiku indikuje ukončenie reakcie. K reakčnej zmesi sa pridá 36 ml metanolu a roztok sa mieša počas 60 minút. Reakcia sa preruší a reakčná zmes sa zriedi zmesou 500 ml terc-butyl(metyl)-ketónu (TBME) a 200 ml vody. Vrstvy sa oddelia, organická fáza sa premyje 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa získa trisilylovaný derivát bakcatínu A v množstve 91 g (výťažok > 100 %) ako biela amorfná zlúčenina, ktorá sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
LRMS (ESI) M+:
vypočítané pre C50H84O13SÍ3: 977, nájdené: 977.
Príprava derivátu bakcatínu B
MeO(i-Pr)2SiO q
MeO(i-Pr)2SiO'Ý_ f«,, Me2HSiC?
BzO íVO AcO
OSi(i-Pr)2OMe
K roztoku 90 g (92 mmol) derivátu bakcatínu A v 500 ml DMF sa pri teplote 0 °C pridá 22 g (320 mmol) imidazolu. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 35 ml (320 mmol) dimetylchlórsilánu. V tomto okamžiku sa pozoruje zrážanie zlúčeniny. Reakčná zmes (suspenzia) sa mieša pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa trikrát 150 ml studeného DMF. Po vysušení na vzduchu sa pevná látka znovu rozpustí v 700 ml TBME a roztok sa premyje trikrát 200 ml vody, 250 ml roztoku chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Roztok sa prefiltruje cez tenkú silikagélovú vložku. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa derivát bakcatínu B s hmotnosťou 70 g (výťažok 77 %).
LRMS (ESI) M+:
vypočítané pre C50H90O13SÍ4: 1035, nájdené: 1035.
Príprava derivátu bakcatínu C
Me2HSiO
MeO(i-PrbSíO r\
MeO(i-Pr)2SiO'
HO
OSi(i-Pr)2OMe
K miešanému roztoku 66,3 g (64 mmol) derivátu bakcatínu B v 680 ml toluénu sa pri teplote -34 °C po kvapkách v priebehu 10 minút pridá 50 ml (160 mmol) látky Red-AI® (hmotnostné 65 % roztok nátrium-bis(2-metoxyetoxy)alumíniumhydridu v toluéne). Reakčná zmes sa ohreje na teplotu -25 °C a mieša sa počas 1,5 hodiny. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá 62 ml metanolu, pričom vnútorná teplota sa udržiava v rozmedzí -20 až -25 °C. Roztok sa zriedi 500 ml TBME a potom sa pridá 60 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 60 ml vodného roztoku chloridu sodného. Roztok sa mieša počas 30 minút. Do reakčnej zmesi sa pridá 12 g rozsievkovej zeminy, mieša sa počas 10 minút a prefiltruje sa cez vložku z rozsievkovej zeminy. Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje vodou, vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Potom sa roztok nechá prejsť cez tenkú vložku z rozsievkovej zeminy a rozpúšťadlo sa odparí. Tak sa získa derivát bakcatínu C v množstve 62 g (výťažok 97 %) ako pevná látka bielej farby.
LRMS (ESI)M+:
vypočítané pre C50H88O12SL: 993, nájdené: 993.
Príprava derivátu bakcatínu D
MeO(i-Pr)5SiO
MeO(i-Pr)2SiO'<
Me2HSiÓ*
O
OSi(i-Pr)2OMe
K roztoku 62 g (62 mmol) derivátu bakcatínu C v 600 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) sa pod argónovou atmosférou pri teplote -60 °C po kvapkách pridá 125 ml (125 mmol) 1M roztoku lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v THF. Roztok sa mieša počas 15 minút, potom sa pridá 9 ml (116 mmol) metylchlórmravčanu, pričom vnútorná teplota roztoku sa udržiava na hodnote -60 °C. Reakčná zmes sa pomaly ohreje na teplotu 0 °C a zmes sa mieša počas 3 hodín. Po ukončení reakcie sa pridá 300 ml nasýteného chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje 100 ml TBME. Organická vrstva sa premyje 200 ml nasýteného chloridu amónneho, 200 ml vody, 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa získa derivát bakcatínu D s hmotnosťou 67 g (výťažok >100 %) ako olej. Surový materiál sa použije v budúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
LRMS (ESI) M+:
vypočítané pre C52H90O14Si4: 1051, nájdené: 1051.
Príprava derivátu bakcatínu E
HO'
O
K roztoku 62 g (59 mmol) derivátu bakcatínu D v 260 ml suchého THF sa pri teplote miestnosti pridá 56 ml (344 mmol) komplexu kyseliny fluorovodíkovej a trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 350 ml etyl-acetátu a premyje sa 200 ml vody, 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa získa derivát bakcatínu E v množstve 43 g (výťažok surového materiálu > 100 %). Opätovným suspendovaním surovej zlúčeniny v 350 ml horúceho etyl-acetátu a 50 ml hexánov sa získa čistý derivát bakcatínu E vo výťažku 90 %.
LRMS (ESI) M+:
vypočítané pre C29H36O11: 560, nájdené: 560.
Príprava derivátu bakcatínu F
K miešanému roztoku 32 g (57 mmol) derivátu bakcatínu E a 11,7 g (172 mmol) imidazolu v 220 ml DMF sa pri teplote -65 °C pod argónom pridá 26,8 ml diizopropyldichlórsilánu. Teplota reakčnej zmesi sa udržiava na hodnote -60 °C a zmes sa mieša počas 2 hodín. Po ukončení reakcie podľa HPLC sa pridá roztok 11,7 g imidazolu v 35 ml metanolu a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa extrahuje 500 ml TBME. Organická vrstva sa premyje štyrikrát 150 ml vody, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa získa surový derivát bakcatínu F v množstve 45 g. Surový materiál sa ďalej rozpustí v 150 ml acetonitrilu a roztok sa premyje trikrát 100 ml hexánov. Odparením acetonitrilu sa získa čistý derivát bakcatínu F s hmotnosťou 34 g (výťažok 84 %).
LRMS (ESI) M+:
vypočítané pre C36H52O-12SÍ: 704, nájdené: 704.
Príprava 4-deacetyl-7-[bis-izopropyl(metoxy)]silyloxy-4-metoxykarbonylbakcatínu
K roztoku 33,2 g (47 mmol) derivátu bakcatínu F v 200 ml DMF sa pri teplote -43 °C po kvapkách pridá 61,2 ml (61,2 mmol) 1M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v THF. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa pridá 5,8 ml (63 mmol) acetanhydridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 30 minút. Pridá sa 3,6 ml kyseliny octovej a chladiaci kúpeľ sa odstráni. Reakčná zmes sa extrahuje 300 ml TBME. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa trikrát 150 ml vody, 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa získa surový produkt. Čistenie tohto surového produktu sa uskutoční kryštalizáciou zo zmesi THF a heptánu v pomere 1:6. Čistením 40 g surového produktu sa získa 21 g kryštalickej zlúčeniny pomenovanej v nadpise (výťažok 60 %).
LRMS (ESI) M+:
vypočítané pre C38H54O13SÍ: 746, nájdené: 746.
Príprava 3'-terc-butyI-3'-N-terc-butoxykarbonyl-4-deacetyl-3'-defenyl-3'-Ndebenzoyl-4-O-metoxykarbonyl-paklitaxelu (perorálne podávaný taxán všeobecného vzorca I)
Roztok 2,71 g (5 ekvivalentov) (+)-cis-4-terc-butyl-1-terc-butoxykarbonyl3-trietylsilyloxyazetidín-2-ónu a 1,13 g (1,52 mmol) 4-deacetyl-7-[bis-izopropyl(metoxy)]silyloxy-4-metoxykarbonyl-bakcatínu v 100 ml suchého THF sa pod atmosférou dusíka ochladí na teplotu -50 °C a pridá sa 1,97 ml (1,3 ekvivalentu) 1,0 M roztoku lítium(bis(trimetylsilyl)amidu. Po 5 minútach sa reakčná zmes prenesie do kúpeľa, ktorého teplota sa udržiava v rozmedzí -35 až -30 °C, kde sa nechá počas 20 hodín, a potom sa teplota udržiava na -25 °C počas 24 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním nasýteného vodného roztoku NH4CI a extrahuje sa zmesou EtOAc a hexánu v pomere 1.Ί. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa Na2SO4. Rozpúšťadlá sa odparia a odparok sa chromatografuje (radiálna chromatografia na 6 mm hrubej platni zo silikagélu; gradientové eluovanie 5 až 20 % EtOAc v hexáne), čím sa získa 1,55 g 3'-terc-butyl-3'-N-tercbutoxykarbonyl-7-[bis-izopropyl(metoxy)]silyloxy-4-deacetyl-3'-defenyl-3'-Ndebenzoyl-4-O-metoxykarbonyl-2'-trietylsilyloxypaklitaxelu ako zmes 2', 3'diastereomérov. Táto zmes sa rozpustí v 60 ml suchého THF a pridá sa 0,92 ml (4 ekvivalenty) trietylamín-trihydrofluoridu. Po 22 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes neutralizuje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a potom sa extrahuje EtOAc. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa Na2SO4 a rozpúšťadlá sa odparia. Odparok sa chromatografuje (radiálna chromatografia na 2 mm hrubej platni zo silikagélu; gradientové eluovanie 10 až 50 % EtOAc v hexáne), čím sa získa (v poradí podľa vymývania) 210 mg (18 %) 2'S,3'R-3'-terc-butyl-3'-N-tercbutoxykarbonyl-4-deacetyl-3'-defenyl-3'-N-debenzoyl-4-0-metoxykarbonylpaklitaxelu:
1H NMR (CDCI3) 1,04 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,65 (s,
Η), 1,66 (s, 3Η), 1,84 až 1,93 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 3,00 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 3,74 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,79 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 3,92 (s, 3H), 4,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,42 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,76 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,44 až 8,05 (m, 5H);
LRMS (ESI) 846 ([M + H])+;
a 668 mg (56 %) zlúčeniny pomenovanej v nadpise:
1H NMR (CDCI3) 1,07 (s, 9H), 1,14 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,66 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,38 až 2,59 (m, 4H), 3,11 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 3,77 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 4,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,39 (m, 1H), 4,53 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,03 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,40 až 8,11 (m, 5H);
LRMS (ESI) 846 ([M + H])+.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku na metronomické podávanie taxánu v submaximálne tolerovateľnej dávke na inhibíciu rastu nádorov.
- 2. Použitie taxánu podľa nároku 1, na výrobu farmaceutického prostriedku, v ktorom taxán je perorálne biologicky dostupný.
- 3. Použitie taxánu podľa nároku 2, na výrobu farmaceutického prostriedku, pričom taxánom je taxán podľa vzorca I
- 4. Použitie taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku na metronomické podávanie taxánu v submaximálnej tolerovateľnej dávke na inhibíciu rastu nádorových buniek.
- 5. Použitie taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku na metronomické podávanie taxánu v submaximálnej tolerovateľnej dávke na inhibíciu rastu nádorových buniek u živočícha.
- 6. Použitie taxánu na výrobu farmaceutického prostriedku na metronomické podávanie taxánu v submaximálnej tolerovateľnej dávke v kombinácii s protinádorovou štandardnou maximálnou tolerovateľnou dávkou na inhibíciu rastu nádorových buniek u živočícha.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27194401P | 2001-02-28 | 2001-02-28 | |
PCT/US2002/005971 WO2002067928A2 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-26 | Metronomic dosing of taxanes for inhibiting tumor growth |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK10332003A3 true SK10332003A3 (sk) | 2005-03-04 |
Family
ID=23037749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1033-2003A SK10332003A3 (sk) | 2001-02-28 | 2002-02-26 | Farmaceutický prostriedok na inhibíciu rastu nádorov a/alebo nádorových buniek |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1372636B1 (sk) |
JP (1) | JP2004538253A (sk) |
KR (1) | KR20030086276A (sk) |
CN (1) | CN1533273A (sk) |
AR (1) | AR033609A1 (sk) |
AT (1) | ATE331511T1 (sk) |
BG (1) | BG108167A (sk) |
BR (1) | BR0207519A (sk) |
CA (1) | CA2439299A1 (sk) |
CY (1) | CY1105468T1 (sk) |
CZ (1) | CZ20032232A3 (sk) |
DE (2) | DE02723255T1 (sk) |
DK (1) | DK1372636T3 (sk) |
EE (1) | EE200300413A (sk) |
ES (1) | ES2211374T3 (sk) |
HR (1) | HRP20030775A2 (sk) |
HU (1) | HUP0402115A2 (sk) |
IL (1) | IL157356A0 (sk) |
IS (1) | IS6924A (sk) |
MX (1) | MXPA03007655A (sk) |
NO (1) | NO20033809L (sk) |
PE (1) | PE20020955A1 (sk) |
PL (1) | PL373376A1 (sk) |
PT (1) | PT1372636E (sk) |
RU (1) | RU2003129233A (sk) |
SK (1) | SK10332003A3 (sk) |
TR (1) | TR200400375T3 (sk) |
UY (1) | UY27185A1 (sk) |
WO (1) | WO2002067928A2 (sk) |
YU (1) | YU66603A (sk) |
ZA (1) | ZA200306450B (sk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
US20080063699A1 (en) * | 2003-10-15 | 2008-03-13 | Michael Teifel | Method of Administering Cationic Liposomes Comprising an Active Drug |
US9233094B2 (en) | 2005-05-04 | 2016-01-12 | Medigene Ag | Method of administering a cationic liposomal preparation |
MX2008011978A (es) | 2006-03-22 | 2009-04-22 | Medigene Ag | Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2205005C2 (ru) * | 1997-05-27 | 2003-05-27 | Бейкер Нортон Фармасьютикалз, Инк. | Способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам |
US6750246B1 (en) * | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
-
2002
- 2002-02-25 UY UY27185A patent/UY27185A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 EP EP02723255A patent/EP1372636B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 BR BR0207519-9A patent/BR0207519A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 AT AT02723255T patent/ATE331511T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 PL PL02373376A patent/PL373376A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 DE DE0001372636T patent/DE02723255T1/de active Pending
- 2002-02-26 RU RU2003129233/14A patent/RU2003129233A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 IL IL15735602A patent/IL157356A0/xx unknown
- 2002-02-26 WO PCT/US2002/005971 patent/WO2002067928A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-26 YU YU66603A patent/YU66603A/sh unknown
- 2002-02-26 JP JP2002567295A patent/JP2004538253A/ja not_active Withdrawn
- 2002-02-26 TR TR200400375T patent/TR200400375T3/xx unknown
- 2002-02-26 CN CNA028090306A patent/CN1533273A/zh active Pending
- 2002-02-26 HU HU0402115A patent/HUP0402115A2/hu unknown
- 2002-02-26 DE DE60212813T patent/DE60212813T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-26 DK DK02723255T patent/DK1372636T3/da active
- 2002-02-26 SK SK1033-2003A patent/SK10332003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 PT PT02723255T patent/PT1372636E/pt unknown
- 2002-02-26 EE EEP200300413A patent/EE200300413A/xx unknown
- 2002-02-26 CA CA002439299A patent/CA2439299A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-26 CZ CZ20032232A patent/CZ20032232A3/cs unknown
- 2002-02-26 MX MXPA03007655A patent/MXPA03007655A/es unknown
- 2002-02-26 ES ES02723255T patent/ES2211374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 KR KR10-2003-7011251A patent/KR20030086276A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 PE PE2002000165A patent/PE20020955A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 AR ARP020100688A patent/AR033609A1/es unknown
-
2003
- 2003-08-19 ZA ZA200306450A patent/ZA200306450B/xx unknown
- 2003-08-22 IS IS6924A patent/IS6924A/is unknown
- 2003-08-27 NO NO20033809A patent/NO20033809L/no unknown
- 2003-09-09 BG BG108167A patent/BG108167A/xx unknown
- 2003-09-25 HR HR20030775A patent/HRP20030775A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-21 CY CY20061101360T patent/CY1105468T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100522967C (zh) | 含磷化合物及其应用 | |
ES2700450T3 (es) | Combinación terapéutica y uso de anticuerpos antagonistas de DLL4 y agentes antihipertensores | |
JP2007538105A (ja) | Gst活性化抗癌化合物による治療による別の抗癌療法の増感および/または別の抗癌療法の副作用の改善 | |
US20220313642A1 (en) | Tyrosine derivatives and compositions comprising them | |
JP2008509948A5 (sk) | ||
KR20120046099A (ko) | 섬유화를 억제하고 섬유화 질병을 치료하는 방법 | |
US20040143004A1 (en) | Metronomic dosing of taxanes | |
EP3911416B1 (en) | Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer | |
CA3045110A1 (en) | Tyrosine derivatives and compositions comprising them | |
EP3986389A1 (en) | Cannabinoid conjugate molecules | |
AU2017283653B9 (en) | Porphyrin compounds and compositions useful for treating cancer | |
SK10332003A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na inhibíciu rastu nádorov a/alebo nádorových buniek | |
EP3421039A1 (en) | Drug for cancer therapy characterized by administering combination between axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor | |
EP4378473A1 (en) | Her2 vaccine composition | |
EP3673907A1 (en) | Pharmaceutical for cancer treatment including ax1 inhibitor as an effective component | |
TW202011946A (zh) | 以bet抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合療法 | |
RU2697551C2 (ru) | Новые производные peg | |
KR20230124989A (ko) | 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의테트라히드로인다졸 유도체의 제조 | |
AU2002254048A1 (en) | Metronomic dosing of taxanes for inhibiting tumor growth | |
EP1623706A2 (en) | Metronomic dosing of taxanes for inhibiting tumor growth | |
RU2822394C1 (ru) | Способы лечения | |
JP2017081864A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
KR20240058898A (ko) | 히스톤 디아세틸라제 6 및 열 충격 단백질 90의 이중 억제제 | |
WO2009104152A1 (en) | Combination treatment for ovarian cancer | |
KR20220054853A (ko) | 치료 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC9A | Refused patent application |