HRP20030775A2 - Matronomic dosing of taxanes - Google Patents
Matronomic dosing of taxanes Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030775A2 HRP20030775A2 HR20030775A HRP20030775A HRP20030775A2 HR P20030775 A2 HRP20030775 A2 HR P20030775A2 HR 20030775 A HR20030775 A HR 20030775A HR P20030775 A HRP20030775 A HR P20030775A HR P20030775 A2 HRP20030775 A2 HR P20030775A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- taxane
- tumor
- formula
- dosing regimen
- oral
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 78
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 59
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 claims description 26
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 44
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 43
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 39
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- GSENNYNYEKCQGA-UHFFFAOYSA-N dichloro-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(Cl)C(C)C GSENNYNYEKCQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPJWTYCCTBCCOG-KBPBESRZSA-N tert-butyl (2r,3s)-2-tert-butyl-4-oxo-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[C@H]1[C@@H](C(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O XPJWTYCCTBCCOG-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- BOMVBTJXLGTCTJ-PMACEKPBSA-N (3s,4r)-4-tert-butyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-phenylmethoxyazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1C(C)(C)C BOMVBTJXLGTCTJ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- QCVGXRNPTAAALF-WHFBIAKZSA-N (3s,4r)-4-tert-butyl-3-hydroxyazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1NC(=O)[C@H]1O QCVGXRNPTAAALF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DOSNCPUYQQPTLT-RYUDHWBXSA-N (3s,4r)-4-tert-butyl-3-phenylmethoxyazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1NC(=O)[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 DOSNCPUYQQPTLT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- SFDILAPFGUPFFL-QWRGUYRKSA-N (3s,4r)-4-tert-butyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[C@H]1[C@@H](C(C)(C)C)NC1=O SFDILAPFGUPFFL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010067777 Oncologic complication Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150055297 SET1 gene Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000004905 short-term response Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Carpets (AREA)
Description
Srodne prijave
Sukladno čl. 35 119 (e), ova prijava ima pravo prvenstva iz S.A.D. privremene prijave serijskog br. 60/271,944, koja je podnesena 28. veljače 2001.
Područje izuma
Tradicionalno su kemoterapijski režimi liječenja za liječenje karcinoma koncipirani na takav način da ubiju što je moguće veći broj stanica tumora tretmanom s "maksimalno toleriranim dozama" (maximum tolerated doses, MTDs) predmetnih citotoksičnih sredstava (Hanahan et al., J. Clinical Invest. 2000 105(8): 1045-1047). Takav MTD režim doziranja se također rutinski naziva uvodna terapija. Međutim, toksične nuspojave koje su povezane sa oštećenjem stanica koje se množe u zdravom tkivu kao posljedica primjene rečenih MTDs nameće znatna ograničenja glede uporabe takovih sredstava. Kako bi se izbalansirala toksičnost s učinkovitošću, konvencionalni rasporedi doziranja zahtijevaju epizodičnu primjenu citotoksičnog sredstva na ili blizu MTD, nakon čega slijede periodi odmora kako bi se omogućio oporavak normalnom tkivu (Hanahan et al., J. Clinical Invest. 2000, 105(8):1045-1047). Međutim, takav standardni MTD režim ne samo da znatno narušava kvalitetu životu bolesnika, već može imati za posljedicu tek kratkotrajne odgovore na liječenje, nakon kojih slijede pogoršanja zdravstvenog stanja, često s agresivnijim karcinomima koji su otporni na citotoksična sredstva.
Sukladno tome, alternativne terapije predmet su značajnih istraživanja. Jedan alternativni pristup je ciljanje stanica ožilja koje tvore krvne žile tumora nasuprot samih stanica tumora. Angiogeneza je proces tvorbe krvnih žila od već postojeće vaskulature i uključuje angažiranje i širenje već postojećeg endotela. Angiogeneza je fiziološki proces do kojeg normalno dolazi u ženskom reproduktivnom ciklusu i zacijeljivanju rana. Međutim, do angiogeneze također dolazi kod karcinoma budući da je tvorba funkcionalne mikrovaskulature kritična za rast i širenje tumora.
Recentne pretkliničke studije su pokazale učinkovitost primjene citotoksičnih sredstava ciklofosfamida (Browder et al., Cancer Res. 2000 60: 1878-1886) i vinblastine-a, kao i necitotoksičnog VEGF receptor-2 protutijela (Klement et al., J. Clinical Invest. 2000 105 (8): R15 - R24) u kraćim intervalima bez prekida i do 210 dana terapije.
Browder et al. opisuju primjenu ciklofosfamida na miševe koji nose Lewis-ov plućni karcinom otporan na lijekove, bilo svakodnevno bilo svakih 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 dana. U tim pokusima otkriveno je kako je ciklofosfamid (170 mg/kg) koji se primjenjuje svakih 6 dana bio učinkovitiji za kontrolu rasta tumora u usporedbi s drugim testiranim režimima ciklofosfamida, uključujući režime s višim intenzitetom doze, poput primjerice 135 mg/kg svaka 4 dana (Browder et al., Cancer Res. 2000 60:1878-1886).
Klement et al. su podvrgli ksenografte 2 neovisne linije stanica neuroblastoma ili kontinuiranom tretmanu s niskim dozama vinblastina ili monoklonskog neutralizirajućeg protutijela (DC101) koje cilja flk-1/KDR (tip 2) receptor za VEGF, ili s oba sredstva zajedno. U tim pokusima, vinblastine je bio primjenjivan na otprilike 1,5 mg/m2 svaka 3 dana, što je doza koja otprilike iznosi 1/4 MTD-a za ovaj lijek kod ljudi i 1/16 do 1/20 MTD-a kod miševa (Klement et al., J. Clinical Invest. 2000 105 (8) :R15-R24).
WO 00/64436 opisuje postupak za liječenje bolesti kod subjekta putem primjene farmakološki djelatnog sredstva pri sub-terapijskim razinama doziranja tijekom perioda primjene koji je dovoljan za postizanje terapijske korisnosti. Međutim, nema nikakvih podataka glede učinkovitosti ovog postupka za bilo koji od 42 razreda farmakološki djelatnih sredstava koja su navedena na stranicama 10 - 16 predmetne patentne prijave.
Primjena lijekova u dozama koje su niže od maksimuma koji se tolerira bilo kontinuirano bilo u kraćim intervalima bez prekida često se naziva kroničnim ili "metronomskim" doziranjem (Hanahan et al., J. Clinical Invest. 2000 105 (8) :1045-1047).
Kratak opis izuma
Cilj predmetnog izuma je omogućiti režim metronomskog doziranja za taksane.
Sljedeći cilj predmetnog izuma je omogućiti postupak za inhibiciju rasta tumora koji uključuje izlaganje tumora taksanu putem režima metronomskog doziranja. Taj režim metronomskog doziranja može se rabiti sam ili u kombinaciji s drugim prihvaćenim terapijama protiv karcinoma.
Detaljan opis izuma
Polimerizacija tubulina se općenito prihvaća kao jedna od najučinkovitijih ciljeva kemoterapije protiv karcinoma. Klinički uspjeh kod širokog spektra vrsta karcinoma potvrđen je za komercijalno dostupne taksane, TAXOL (paclitaxel) i TAXOTERE (docitaxel). Učinkovitost tih lijekova ovisna je o rasporedu doziranja, a korisni učinci uočeni su kod dugotrajnog izlaganja tumora. Na primjer, klinička korisnost je nedavno potvrđena repetitivnom uporabom TAXOL-a jednom na tjedan.
Osim toga, pretklinička izvješća upućuju kako bi TAXOL mogao imati potentno protu-angiogeno djelovanje (Dordunoo et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1995 36:279-82; Burt et al., Cancer Letters 1995 88:73-9; Oktaba et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 1995 36:A2597; Belotti et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. cancer Res. 1996 37:A397; Belotti et al., Clinical Cancer Res. 1996 2:1843-9; Klauber et al., Cancer research 1997 57:81-6; te, Velasco et al., J. invest. Dermatol. 1999 112:655). Kako je ciljna populacija protu-angiogenskog spoja endotel, a ne tumor, navodi se kako se protu-angiogensko sredstvo mora primjenjivati kronično kako bi se postigla učinkovitost. Nažalost, peroralna biodostupnost komercijalno dostupnih taksana je vrlo niska (<1% kod štakora), što čini kronično repetitivno doziranje izuzetno napornim.
3'-terc-Butil-3'-N-terc-butiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-paclitaxel je peroralno aktivni analog paclitaxel-a. Struktura 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-paclitaxel-a je prikazana u Formuli I. Sukladno tome, taj peroralno biodostupni taksan se u tekstu što slijedi naziva peroralno aktivnim taksanom prema Formuli I.
[image]
Peroralno aktivni taksan prema Formuli I pokazuje dobru peroralnu biodstupnost i kod pasa i kod štakora, te posjeduje protu-tumorsko djelovanje u višestrukim humanim linijama stanica koje je usporedivo s djelovanjem paclitaxel-a koji se primjenjuje intravenski. Jedan drugi peroralno učinkovit taksan, pod nazivom IDN 5109, također je opisan (Polizzi et al., Clinical Cancer Res. May 2000 6(5):2070-4; Nicoletti et al., Cancer Res. February 15, 2000 60(4):842-6). Osim toga, WO 99/49848 opisuje peroralne formulacije taksana kao što su, primjerice, paclitaxel i docetaxel, a WO 98/53811 opisuje režim doziranja za taksane kod kojih se također primjenjuje peroralni pojačivač (djelovanja).
Predmetni izum se odnosi na režim metronomskog doziranja taksana, poželjno taksana koji su peroralno biodostupni, kao što su, primjerice, peroralno djelatni taksan prema Formuli I, IDN 5109 ili peroralna formulacija TAXOL-a, u svrhu inhibicije rasta tumora i za liječenje karcinoma. Za potrebe predmetnog izuma, pod "režimom metronomskog doziranja" podrazumijeva se repetitivna primjena lijeka u dozi koja je ispod utvrđene maksimalno tolerirane doze za rečeni lijek, koja nakon ponovljenih postupaka primjene proizvodi traženi farmakološki učinak uz smanjene toksične nuspojave u usporedbi s onim toksičnim nuspojavama koje su uočene kod tog lijeka kada se primjenjuje u maksimalno toleriranoj dozi putem tradicionalnih režima s periodima odmora. Trajanje perioda odmaranja može biti jednako ili dulje od trajanja liječenja koje je prethodilo rečenom periodu odmora. Kod metronomskog doziranja, na kraju može biti primijenjena i ista kumulativna doza koja bi bila primijenjena putem standardnog MTD režima, koja se ovdje također naziva i uvodna terapija. U nekim slučajevima, to se postiže produljenjem ukupnog vremenskog trajanja i/ili učestalosti tijekom koje se izvodi režim doziranja uz istodobno smanjivanje količine koja se primjenjuje sa svakom dozom. Prema tome, podrazumijeva se kako "repetitivno" uključuje kronične i/ili kontinuirane režime doziranja. Međutim, naglasak kod metronomskog doziranja nije toliko na učestalosti, niti na trajanju terapije, koliko je na relativno sigurnom liječenju koje uspijeva održati sveukupnu korist koju bolesniku priskrbljuje lijek kada se primjenjuje putem svog standardnog MTD režima. Sukladno tome, taksan koji se primjenjuje putem režima metronomskog doziranja prema predmetnom izumu se bolje tolerira od strane bolesnika. Metronomsko doziranje se također može nazivati doziranje održavanja (maintenance)ili kronično doziranje.
Za potrebe predmetnog izuma, poželjni farmakološki učinak metronomskog doziranja s taksanom jest inhibicija rasta tumora. "Inhibicija rasta tumora” označava djelovanje koje uzrokuje supresiju rasta tumora i/ili smanjenje veličine tumora. Iako nije ograničen nikakvim konkretnim mehanizmom, smatra se kako bi metronomsko doziranje s taksanom moglo ciljati stanice vaskulature koje tvore krvne žile tumora nasuprot (ciljanja) samih stanica tumora. Sukladno tome, inhibicija rasta tumora može biti posljedica nemogućnosti stanica tumora da uspostave funkcionalnu mikrovaskulaturu koja je kritična za rast i širenje tumora.
Toksične nuspojave koje su smanjene režimom doziranja prema predmetnom izumu uključuju, ali se ne ograničavaju na, neuro-toksičnost, oštećenja stanica koje se normalno množe, te gubitak težine.
Metronomsko doziranje s peroralnim taksanom može se rabiti kao način liječenja karcinoma samo ili u kombinaciji ili sprezi s drugim prihvaćenim terapijama protiv karcinoma koje se primjenjuju putem standardnih MTD režima. Primjeri prihvaćenih terapija protiv karcinoma koje se mogu rabiti u kombinaciji ili sprezi s režimom metronomskog doziranja prema predmetnom izumu uključuju, ali se ne ograničavaju na, paclitaxel, docetaxel, ciklofosfamid, carboplatin, etoposide, doxorubicin, irinotecan, topotecan, vinblastine, gemcitabine, kombinacije tegafur/uracil, capecitabine, 5-flurouracil, protutijela, kao što su primjerice herceptin, ili cetuximab (odnosno, ERBITUX™), antihormonalni tretmani, kao što su, primjerice, bicalutamide ili flutamide, te terapija zračenjem. Pod "kombinacijom ili u sprezi sa" se podrazumijeva kako se režim metronomskog doziranja prema predmetnom izumu vrši bilo u isto vrijeme kada i standardni MTD režim prihvaćenih terapija protiv karcinoma, ili, što je poželjnije, između ciklusa uvodne terapije kako bi se održala korist koju bolesniku priskrbljuje režim uvodne terapije. Kada se isporučuje između ciklusa uvodne terapije, cilj je nastaviti sprječavanje rasta tumora, a da se pri tom pretjerano ne naškodi bolesnikovu zdravlju ili bolesnikovoj sposobnosti da podnese sljedeći ciklus uvodne terapije.
Protu-angiogensko djelovanje peroralnog taksana prema Formuli I ocijenjeno je na stanicama endotela in vitro, te u tumor-neovisnim in vivo modelima angiogeneze. Korišteni su pokusi s proliferacijom i tvorbom cjevčica u svrhu procjene aktivnosti stanica endotela in vitro.
Kako bi se ocijenilo djelovanje in vitro, ocijenjen je učinak peroralnog taksana prema Formuli I u usporedbi s TAXOL-om (paclitaxel) na funkcije stanica endotela povezane s angiogenim procesom. Ocijenjene funkcije uključivale su proliferaciju stanica endotela koje tvore lumen vaskulature koja se širi. Kako je prikazano na Tablici 1, peroralni taksan prema Formuli I imao je gotovo jednaku potenciju kao i TAXOL za inhibiciju proliferacije stanica humanog endotela pupčane vene (human umbilical vein endothelial cell, HUVEC) u dva odvojena pokusa. Inhibicija je također uočena kod linije stanica tumora H3396 na otprilike istim koncentracijama koje su uočene za HUVEC, što upućuje kako rečeni taksani proizvode citotoksične učinke koji inhibiraju proliferaciju i stanica endotela i stanica tumora.
Tablica 1: Inhibicija proliferacije HUVEC-a i H3396
[image]
Također su ocijenjeni učinci na funkciju stanica endotela što uključuje diferencijaciju istih u tvorbu cjevčica na MATRIGEL-u. Kako je prikazano na Tablici 2, najniža koncentracija rečenih taksana koja je uzrokovala potpunu inhibiciju tvorbe cjevčica na MATRIGEL-u za oba rečena taksana iznosila je 0,0500 μM. Osim toga, daljnjim snižavanjem koncentracije još uvijek je sačuvan inhi-bicijski učinak kod oba rečena taksana.
Tablica 2: Inhibicija tvorbe HUVEC cjevčica na MATRIGEL-u
[image] C = potpun (complete); P = djelomičan (partial);
Sukladno tome, ti taksani su inhibirali dva kritična procesa angiogeneze, poimence proliferaciju i diferencijaciju stanica endotela. Prema tome, njihovo protutumorsko djelovanje nije posljedica samo njihovog protu-proliferacijskog djelovanja, nego je također posljedica i njihovog djelovanja na funkcije stanica endotela.
Rečeni taksani također su ocijenjeni in vivo uporabom MATRIGEL plugs. U tim pokusima, angiogeni odgovor je izmjeren procjenom broja stanica endotela koje se pojavljuju u MATRIGEL plugs na raznim terapijskim i podterapijskim razinama doziranja. Broj stanica endotela koje se pojavljuju u MATRIGEL plugs bio je u korelaciji s dozama koje su testirane na doza-ovisan način za TAXOL kao i za peroralni taksan prema Formuli I. Na maksimalno toleriranoj dozi (MTD) TAXOL-a, 24 mg/kg, uočeno je više od 50 %-tnog smanjenja broja stanica u usporedbi s kontrolnim skupinama na tom režimu (svaki drugi dan tijekom 5 dana; q2dx5). Kod peroralnog taksana prema Formuli I, uočeno je više od 50 %-tnog smanjenja broja stanica u MATRIGEL plugs kod MTD od 60 mg/kg, te dvije niže doze od 36 mg/kg i 18 mg/kg. Tako su doze koje su iznosile tek 30% MTD-a još uvijek postizale više od 50 %-tnog smanjenje broja stanica. Osim toga, učinak tih taksana na broj stanica endotela, iako je bio manji pri nižim testiranim dozama, još uvijek je imao za posljedicu morfološka oštećenja, čemu svjedoči sposobnost rečenih stanica da se organiziraju u cjevaste strukture koje sadrže crvene krvne stanice u usporedbi s kontrolnim životinjama. Dakle, protu-angiogeni učinci se još uvijek uočavaju in vivo kod doza peroralnog taksana prema Formuli I koje su otprilike 13 puta niže od maksimalno tolerirane doze.
Peroralni taksan prema Formuli I također je pokazao kako posjeduje pretkliničku protutumorsku učinkovitost koja je usporediva s intravenski primijenjenim paclitaxel-om, kada se primjenjuje kao terapija održavanja između ciklusa uvodne kemoterapije. U tim pokusima, miševi koji nose 16/C mišje tumore dojke podvrgnuti su jednom od dva opća pristupa liječenja: a) intravenski paclitaxel koji je primijenjen tijekom dva uzastopna dnevna režima liječenja, koji su odvojeni jednim 18-dnevnim periodom odmora, tj. qdx5; 10, 32; ili b) intravenski paclitaxel koji je primijenjen tijekom dva uzastopna dnevna režima liječenja, koji su odvojeni jednim 18-dnevnim periodom odmora s dodatnim ciklusom qdx5 terapije, koja se sastoji od peroralne primjene peroralnog taksana prema Formuli I, koja započinje jedan tjedan po završetku prvog ciklusa intravenskog paclitaxel-a, tj. paclitaxel qdx5;10,32 + Formula I qdx5; 21. Titracije odgovora na dozu izvode se uporabom svakog pristupa liječenja. Sažetak ukupnih vrijednosti log ubijanja stanica (log cell kill, LCK) koje su dobivene na odabranim režimima liječenja su prikazani u Tablici 3.
Tablica 3: Učinci terapije održavanja peroralnim taksanima primijenjene između ciklusa liječenja intravenskim Paclitaxel-om kod miševa koji nose stupnjevani subkutani 16/C karcinom dojke
[image] * Izlječenja su ocijenjena na Dan 88 nakon implantacije tumora. ;Prema tome, optimalan učinak postignut samo s paclitaxel-om, 10,1 LCK uključujući 2 od 8 izlječenja, postignut je pri režimu bliskom MTD režimu, 30 mg/kg/inj paclitaxel-a tijekom svaka od dva ciklusa liječenja. Manje količine paclitaxel-a na bilo kojem od ili kod oba ciklusa terapije dovele su do smanjene učinkovitosti. Za usporedbu, kada je peroralni taksan prema Formuli I dodan u izvjesne intravenske cikluse liječenja paclitaxel-om, uočeno je poboljšanje sveukupne učinkovitosti. Optimalni kombinirani režim kemoterapije u rečenim pokusima uključuje 20 mg/kg/primjeni peroralnog taksana prema Formuli I u sprezi sa 20 mg/kg/injekciji intravenskog paclitaxel-a po ciklusu paclitaxel-a. Osim toga, za razliku od liječenja samo paclitaxel-om, pri čemu je znalo doći do ponovnog rasta tumora za vrijeme intervala između ciklusa terapija, primjenom peroralnog taksana prema Formuli I između ciklusa paclitaxel-a suprimirana je, i čak lagano smanjena, srednja veličina tumora rečene kombinirane liječene skupine. ;U dodatnim pokusima, peroralni taksan je primijenjen kao terapija održavanja nakon jednog ciklusa uvodne terapije uporabom intravenskog paclitaxel-a. Kod miševa koji su primili samo intravenski paclitaxel, MTD režim koji se sastojao od 45 mg/kg/injekciji, qdx5, iv, koji počinje na Dan 10 nakon implantacije tumora, proizveo je jednak optimalni terapijski učinak kao i sljedeća niža doza od 30 mg/kg/ injekcija, 1,9 LCK. Nasuprot tome, druge skupine miševa primile su uvodnu kemoterapiju uporabom paclitaxel-a, ali su zatim primili jedan od dva različita režima održavanja uporabom peroralnog taksana prema Formuli I. Tablica 4 prikazuje sažetak različitih tretmana i rezultata dobivenih u tom pokusu. ;Tablica 4: Učinak terapije održavanja s peroralnim taksanom prema Formuli I nakon uvodne terapije s intravenskim Paclitaxel-om kod miševa koji nose stupnjevani subkutani 16/C karcinom dojke ;[image] ;[image] *Izlječenje je ocijenjeno na Dan 60 nakon implantacije tumora.
Korisnost dodatnih otprilike četiri tjedna peroralnog taksana su sasvim očite u gornjim rezultatima. Pri režimima maksimalno tolerirane kombinacije (paclitaxel + Formula I), najbolji LCK koji je postignut iznosi 5,5 uz poneko izlječenje, kako je ocijenjeno po dovršetku pokusa (Dan 60). Učinkovitije terapije održavanja peroralnim taksanom nisu samo spriječile napredovanje tumora, već su i smanjila teškoće uzrokovane tumorom.
Režim metronomskog doziranja samo s taksanom također se pokazao uspješnim kod suzbijanja rasta stanica humanog tumora kod miševa. U tim pokusima, produljeni 30-dnevni režim liječenja uporabom doza peroralnog taksana prema Formuli I ispod MTD pokazao se razmjerno dobrim u usporedbi s tradicionalno korištenim MTD i konsolidirao je pristup rasporeda doziranja za suzbijanje rasta L2987 humanog plućnog tumora. L2987 humani plućni tumori su implantirani i pušteni izrasti 50 do 100 mm3 prije primjene lijeka. Tradicionalno korišteni MTD i konsolidirani pristup rasporeda doziranja se sastoji od doze po primjeni od 60 mg/kg koja je isporučena per os prema standardnom rasporedu (q2dx5). Režim metronomskog doziranja, kojim je isporučena jednaka kumulativna doza od 300 mg/kg, sastojao se međutim od pojedinačne doza za primjenu od 20 mg/kg, koja je isporučena peroralno po promijenjenom rasporedu (svaki drugi dan tijekom 15 dana; q2dx15). Iako je snažniji protu-tumorski odgovor uočen kod standardnog rasporeda, također je uočen i gubitak težine. Nasuprot tome, režim metronomskog doziranja također je suprimirao rast tumora, a nije uočen nikakav gubitak težine. Sukladno tome, metronomsko doziranje s taksanom omogućuje sigurno, a učinkovito sredstvo za inhibiciju rasta tumora.
Stručne osobe u predmetnom području će nakon čitanja ovog opisa zaključiti kako režim metronomskog doziranja koji se rabi u rečenim pokusima služi samo kao jedan primjer mogućih promjena intervala i trajanja doziranja standardnog MTD rasporeda kako bi se postigao optimalni režim metronomskog doziranja. Na primjer, za peroralni taksan prema Formuli I, režim metronomskog doziranja za koji se očekuje da će biti učinkovit u suzbijanju rasta tumora uključuje, ali se ne ograničava na, dnevne intervale doziranja, intervale doziranja svaki drugi dan i doziranje jedanput na tjedan. Takovi režimi doziranja se protežu u vremenskim periodima od otprilike jednog mjeseca do najmanje jedne godine. Količina lijeka koja se primjenjuje u tim primjeričnim režimima metronomskog doziranja može biti od otprilike 0,25 mg/M2 do 120 mg/M2, 0,50 mg/M2 do 240 mg/M2, odnosno 1 mg/M2 do 700 mg/M2. Osim toga, in vitro i in vivo pokusi angiogeneze pokazuju kako su kumulativne doze niže od 300 mg/kg također biti učinkovite za suzbijanje rasta tumora. Sukladno tome, režimi metronomskog doziranja za peroralni taksan prema Formuli I također se mogu koncipirati za isporuku niže kumulativne doze, kao što su primjerice 225 mg/kg, 150 mg/kg, 75 mg/kg, 37,5 mg/kg pa čak i 18,75 mg/kg. Nadalje, režimi metronomskog doziranja za druge taksane mogu se rutinski koncipirati u skladu sa zaključcima koji su ovdje navedeni za peroralni taksan prema Formuli I temeljeno na njihovim individualnim standardnim MTD rasporedima i njihovom djelovanju u testovima angiogeneze in vitro i in vivo, poput primjerice onih koji su opisani u sljedećim primjerima.
Predmetni izum također se odnosi na postupke uporabe režima metronomskog doziranja taksana za inhibiciju rasta tumora u životinja. U poželjnom utjelovljenju, taksan koji se koristi u ovim postupcima bit će peroralno biodostupan. Poželjni peroralni taksan je onaj prema Formuli I. Međutim, mogu se rabiti i drugi taksani, te također i druga sredstva za primjenu kontinuirano niske doze taksana. Na primjer, drugi načini primjene metronomske doze iz predmetnog izuma uključuju, ali nisu ograničeni na, putem inhalacije, ukožno, tj. putem transdermalnih naljepaka, rektalno putem supozitorija, intramuskularno, intraperitonealno, intravenski i subkutano.
Za potrebe predmetnog izuma, pod određenje “životinja" ima namjeru uključiti bilo koju životinju u kojoj raste tumor, a posebice ljude.
Slijedeći neograničavajući primjeri prikazani su u svrhu daljnje ilustracije predmetnog izuma.
Primjeri
Primjer 1
HUVEC proliferacija
Primarne humane stanice endotela pupčane vene (HUVEC) dobavljene su od CLONETICS Inc. (San Diego, CA) i korištene su u dijelu 2 do 3. Proliferacija je mjerena uvođenjem 3H-timidina u stanice pulsiranjem dvadeset i četiri sata prije prikupljanja kultura stanica. Radi procjene aktivnosti spoja na stanice tumora, korištena je linija humanog karcinoma dojke H3396. Stanice (2 x 103) se stavljaju na pločice s 96 jamica koje su obložene kolagenom IV. Nakon dvadeset i četiri sata, dodaju se spojevi pri različitim koncentracijama. Nakon 48 sati, dodan je 3H-timidin, a stanice su ostavljene radi uvođenja označivača tijekom perioda od dvadeset i četiri sata. Stanični ekstrakti se stavljaju na staklene filtre, a uključena radioaktivnost se određuje brojenjem u Beta scinti-latorskom brojilu. IC50, koji se definira kao koncentracija lijeka koji izaziva 50 %-tnu inhibiciju uvođenja 3H-timidina, ekstrapoliran je iz podataka unešenih na graf. Selektivna inhibicija stanica kod stanice endotela specifičnim spojem definirana je najmanje desetorostruko većom inhibicijom HUVEC primarnih kultura stanica u usporedbi s H3396 linijom stanica tumora.
Primjer 2
in vitro nastajanje cjevčica
Angiogeneza rezultira mrežom funkcionalnog krvožilnog sustava koji sadrži crvena krvna zrnca. In vitro testovi koji djelomično oponašaju taj proces već postoje. Primarne stanice endotela kao što su primjerice HUVEC, kada su smještene na MATRIGEL (Collaborative Research, Inc.) tvore trodimenzionalnu mrežu cjevčica koje se redaju u strune. U ovom testnom sustavu, nastajanje cjevčice ocjenjeno je ekstracelularnom proteinskom matricom koja se sastoji od MATRIGEL-a razrjeđenog 1:1 s hranjivom podlogom (EBM-2; CLONETICS, Inc.), koja se ostavi polimerizirati 60 minuta na 37 ºC. HUVEC (3,5 x 104)/jamici u pločici s 24 jamice distribuirane su u 0,5 ml hranjive podloge koja se sastoji od vehikula ili testnog spoja na polimeriziranom MATRIGEL-u (0,3 ml). Osamnaest sati nakon stavljanja stanica na pločicu, hranljiva podloga se uklanja, a kulture se fiksiraju u formalinu. Inhibicija cjevčica na MATRIGEL-u procjenjuje se na invertiranom mikroskopu korištenjem osvjetljenja kontrastne faze.
Radi određivanja učinka spoja u ovom testu, razvijen je opisni pristup. Potpuni nedostatak inhibicije se definira kao (rezultat) kada se pri izlaganju spoja pri danoj koncentraciji manje od 1% zasijanih HUVEC-a pojavljuju kao pojedinačne stanice, a ostatak stanica tvore mrežu ili produljene strukture u obliku tubula sa ili bez grana. Djelomična inhibicija definirana je kao nepotpuna mreža s velikim brojem pojedinačnih stanica. Potpuna inhibicija definirana se kao (rezultat) kada se više od 99% stanica pojavljuju kao pojedinačne stanice bez produljenih ili razgrananih struktura. Broj pojedinačnih stanica nastalih nakon tretiranja vehikula (kontrola) se oduzima od ukupnog broja pojedinačnih stanica koje nastaju kod liječenih skupina prije procjene učinaka testnih spojeva radi utvrđivanja nuspojava.
Primjer 3
in vivo modeli i studije
Fragmenti LX1 humanog tumora pluća koji su održavani serijskom subkutanom indukcijom kod atimičnih (nu/nu) Balb/c miševa implantirani su subkutano u obliku malih djelića približne veličine 0,1 mm3. Udvostručavanje volumena tumora za ovaj tumor tijekom ovih studija bio je 2,8 dana. Kada tumori dosegnu veličinu u omjeru od 150-200 mm3, sa suprotne strane od tumora subkutano se inicira tekući MATRIGEL. Liječenje započinje 24 sata kasnije pri različitim dozama i rasporedima. Prije implantiranja, MATRIGEL je pripravljen stavljanjem ukrućenog MATRIGEL-a na led preko noći pri 4ºC u skladu s postupkom koji je opisan u Passiniti et al. (Lab. Invest. 1992 67:519-28). Pri tekućoj fazi i dok je još na ledu, u MATRIGEL su dodani VEGF i bFGF (Peprotech, Inc. Rocky Hill, NJ) i to u konačnim koncentracijama od 75 ng/ml i 300 ng/ml. Prethodno pripravljene otopine ovih čimbenika rasta spravljene su svježe pri 10 mg/ml u PBS-u. Dvadeset i četiri sata nakon konačnog tretmana, životinje se usmrte odstranjivanjem kralješnice, a MATRIGEL plugs iz tretiranih i kontrolnih životinja se izrežu i fiksiraju najmanje 48 sati u 10%-tnom neutralno puferiranom formalinu. Rečeni plugs se potom procesiraju za parafinsko usađivanje i režu na 5 μm debljine uz bojanje sa hematoksilinom i eosinom prije kvantitativne analize. Broj stanica endotela u plugs pobroji se putem IMAGEPRO PLUS računalnog programa (Media Cybernetics, Inc., Silver Spring, MD) pri povećanju od 20x. Pedeset područja prikaza iz svakog plug-a korištena su za brojanje stanica endotela. Broj stanica se zbraja i statistički uspoređuje radi kontrola.
Angiogeneza se kod ovih plugs-a ocjenjuje kao broj stanica endotela koje migriraju u plugs iz skupina tretiranih spojem u odnosu na skupine koje su tretirane vehikulom. Tumori su implantirani u svrhu praćenja protu-tumorskih efekata ovih spojeva tijekom ovih studija kako bi se osigurala učinkovitost spoja pri terapijskim dozama.
Za doziranje, TAXOL i peroralni taksan prema Formuli I suspendirani su u 1:1 otopini CREMOPHOR/etanol i isporučeni pri konačnoj koncentraciji od 10% CREMOPHOR-a i 10% etanola koji može sadržavati bilo koji spoj. Za TAXOL, kao razblaživač je korištena normalna fiziološka otopina, a isporuka je izvršena intravenski. Za peroralni taksan prema Formuli I, kao razblaživač je korištena sterilizirana voda, a isporuka je izvršena peroralnom gavažom.
Primjer 4
Pretkliničke Studije uporabom metronomskog doziranja u kombinaciji s utvrđenom terapijom Paclitaxel-om
Paclitaxel i peroralni taksan prema Formuli I otopljeni su u CREMOPHOR/etanolu (50/50), a onda se razblaže s vodom (Formula I) ili fiziološkom otopinom (paclitaxel) unutar otprilike jednog sata do uporabe. Konačne koncentracije svake komponente vehikula bile su sljedeće: CREMOPHOR 10%; etanol 10%; vodeni 80%.
C3H konvencionalni miševi dobavljeni su od tvrtke Harlan-Sprague Dawley (Indianapolis, IN) i hranjeni su i pojeni vodom ad libitum.
Metastatski mišji karcinom dojke 16/C prenosi se dvotjedno u C3H miševe. Pokusi su započeti subkutanim umetanjem djelića tumora putem trokara.
Za in vivo testiranje tumora, C3H miševima se subkutano implantiraju djelići tumora dojke 16/C. Svi tretmani su započeti 10-og dana nakon implantacije tumora, osim kod netretirane kontrolne skupine. Sve skupine su sadržavale po 8 miševa. Tumori su mjereni jedanput ili dvaputa tjedno, a dimenzije su konvertirane u težinu uporabom formule Težina (miligrami) = a x b2, pri čemu a = duljina, a b = debljina (u milimetrima). Utvrđeno je srednje vrijeme u kojem su tumori unutar svake skupine miševa dostigli 1 gram, te su izračunata kašnjenja srednjeg vremena u kojem se dostigne 1 gram ciljne veličine tumora za liječene (T) nasuprot kontrolnih (C) skupina. Ta kašnjenja rasta tumora (T-C vrijednost izražena u danima) dalje su konvertirane do vrijednosti ukupnog log ubijanja stanica (LCK) uporabom formule T-C/(vrijeme dvostrukog povećanja zapremine tumora, TVDT, kontrolne skupine) x (3,32). LCK koji je veći ili jednak 1 LCK smatra se djelatnim rezultatom. Izlječenja su ocijenjena na kraju svakog pokusa i definirana kao odsutnost mase tumora koja prelazi 35 miligrama. Pokusi su okončani na više od 10 x TVDT nakon završetka svih kura.
Primjer 5
Faza I Studija o sigurnosti, farmakokinetici i povećanju doze peroralnog taksana prema Formuli I koji je primijenjen tijekom kontinuiranog dnevnog metronomskog rasporeda kod bolesnika s uznapredovalim malignostima
Koncipirana je otvorena, jednokratna studija povećanja doze faze I, u kojoj skupine (kohorte) bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom primaju povećavane doze peroralnog taksana prema Formuli I svakodnevno peroralnim putem kao vanbolnički (bolesnici), kako bi se ocijenila sigurnost, razine toksičnosti koje ograničavaju doze, te optimalna biodjelatna doza peroralnog taksana prema Formuli. Također su izvedeni testovi farmakokinetike i farmakodinamike. Studija će biti izvedena na otprilike 45 do 65 bolesnika. Početna razina doze peroralnog taksana bit će fiksna doza od 2 mg koja se daje jedanput na dan kontinuirano, i to na prazan želudac. Doze će se povećavati na sljedeći način:
[image]
Svi bolesnici bit će promatrani najmanje 28 dana prije uključivanja u sljedeću razinu doziranja. Tijekom čitave studije bolesnici mogu istodobno biti uključeni u otvorenu razinu doziranja. Povećavanje na sljedeću razinu bit će dopušteno ako je svih šest bolesnika na tekućoj razini doze dovršilo svoj prvi kurs liječenja, a < 1 bolesnika je doživjelo doza-ograničavajuću toksičnost za vrijeme prvog kursa.
Uzorci krvi za ocjenu farmakokinetike i farmakodinamike, kao i ocjenjivanje surogatnog markera, prikupit će se od svih bolesnika. Bi će ocijenjeni i plazma markeri aktivacije stanica endotela, uključujući sICAM-1, sVCAM-1, sET-1, sE-Selectin i sMCP-1. Uzorci krvi i/ili tumora također će biti prikupljeni u svrhu farmakogenomike kod bolesnika koji se s time slažu.
Kako bi udovoljili uvjetima za sudjelovanje u studiji, bolesnici moraju ispunjavati sve zahtijevane kriterije, uključujući, ali bez ograničenja na, 1) histološki ili citološki potvrđenu dijagnozu ne-hematološke malignosti koja je napredovala na standardnoj terapiji ili za koju nije poznata niti jedna standardna terapija; 2) mjerljivo ili ne-mjerljivo oboljenje; 3) adekvatne funkcije koštane srži, jetre i bubrega; 4) proteklo je četiri tjedna od posljednje doze imunoterapije, radioterapije ili kemoterapije, uključujući taksane, (6 tjedana za nitrozouree ili mitomycin-C); 5) bolesnici se moraju oporaviti do temeljne linije ili stupnja 1 od toksičnosti koja je posljedica prethodnih terapija; i 6) Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-1.
Toksičnost će biti ocijenjena u skladu s uobičajenim kriterijima National Institute of Cancer, Verzija 2.0.
Uzorci plazme za farmakokinetiku peroralnog taksana prema Formuli I bit će prikupljene od svih bolesnika na Dane 1, 8, 15, 22, 29, i 56, a granični uzorci će se uzimati svaka 4 tjedna nakon toga od bolesnika koji nastavljaju terapiju.
Primjer 6
Sinteza peroralnog taksana prema Formuli I – 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-
N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-paclitaxel
Priprava (±)-cis-4-terc-Butil-1-terc-butiloksikarbonil-3-trietilsililoksi-azetidin-2-ona
[image]
Trimetilacetaldehid (20,3 mL, 1,25 ekviv.) se dodaje u miješanu suspenziju p-anizidina (18,4 gm, 0,150 mola) i bezvodnog Na2SO4 (150 gm) u bezvodnom diklormetanu (250 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, ta tvar se filtrira, a krutina se ispere s dodatnim bezvodnim diklormetanom. Otapalo se ukloni iz filtrata, a kristalni ostatak se otopi u bezvodnom diklormetanu (750 mL) i stavi pod atmosferu dušika. Doda se trietilamin (48,0 mL, 2,3 ekviv.), a reakcija se ohladi na –78 °C. Benziloksiacetil klorid (27,2 mL, 1,15 ekviv.) se doda u kapljicama, a potom se reakciju pusti zagrijati do sobne temperature. Nakon 24 h, ta tvar se ispere s 0,5 M HCl (dvaput), zasić. vodenom otopinom NaHCO3, slanom otopinom (Na2SO4) i osuši. Otapalo se ukloni, a ostatak se kromatografira na stupcu silika gela (gradijent eluiranja s 20% diklormetana u heksanu koji sadrži 0 do 20% EtOAc), čime se dobiva (+)-cis-4-terc-butil-3-benziloksi-1-p-metoksibenzil-azetidinon u obliku kristalne krutine (46,9 gm, 92%): 1H NMR (CDCl3) 1.09 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 6.87 - 7.43 (m, 9 Hz); LRMS (ESI) 340 ([M+H]+). Otopina cer amonij nitrata (60,4 gm, 3.6 ekviv.) u 900 mL vode se dodaje u dobro miješanu otopinu azetidinona (10,38 gm, 30,6 mmol) u acetonitrilu (600 mL) u ledenoj kupki tijekom 1 sata. Reakcija se potom ekstrahira s EtOAc (dvaput), a pomiješani organski ekstrakti se isperu sa zasić. vodenom otopinom NaHCO3 (dvaput), 20%-tnom vodenom otopinom NaHSO3, zasić. vodenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Nakon sušenja (Na2SO4), otapala se uklone, a ostatak se kromatografira na stupcu silika gela (gradijent eluiranja s dijelovima heksana koji sadrži 10 do 40% EtOAc), čime se dobiva 5,64 gm blago nečistog (+)-cis-3-benziloksi-4-terc-butil-azetidin-2-ona: 1H NMR (CDCl3) 1.04 (s, 9H), 3.51 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.71 (m, 2H), 4.96 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 6.10 (brs, 1H), 7.35 (m, 5H). Suspenzija te tvari (5,54 gm, 23,8 mmol) i 2,5 gm 10% Pd na ugljenu u apsolutnom EtOH (100 mL) se hidrogenizira (34 psi H2, Parrova naprava) tijekom 23 hr. Doda se sljedećih 2 gm Pd katalizatora, a hidrogenacija se nastavlja sljedećih 17 sati na 50 psi H2. Katalizator se ukloni filtracijom, a otapalo se ukloni iz filtrata, čime se dobiva sirovi (+)-cis-3-hidroksi-4-(terc-butil)-azetidin-2-on: 1H NMR (CDCl3 + 1 kapljica D2O) 1.05 (s, 9H), 3.48 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 5.0 Hz). Ta tvar se otopi u suhom N,N-dimetilformamidu (40 mL) i dodaju se imidazol (3,24 gm, 2 ekviv.) i trietilsilil klorid (4,0 mL, 1 ekviv.). Nakon 10 min, reakcija se razdijeli između vode i smjese EtOAc i heksana (1:1). Organska faza se opere s vodom (dvaput), slanom otopinom, a zatim osuši (Na2SO4). Otapala se uklone, a ostatak se kromatografira na stupcu silika gela (gradijent eluiranja s 20 do 25% EtOAc u heksanu), čime se dobiva (+)-cis-4-terc-butil-3-trietilsililoksi-azetidin-2-on (3,86 gm): 1H NMR (CDCl3) 0.70 (m, 6H), 0.98 (m, 18H), 3.39 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.88 (dd, 1H, J = 2.1, 5.0 Hz), 6.08 (brs, 1H). Otopina tog azetidinona (2,04 gm, 7,92 mmola), diizopropiletil amina (1,66 mL, 1,2 ekviv.), di-terc-butil dikarbonata (1,90 gm, 1,1 ekviv.) i p-dimetilaminopiridina (194 mg, 0,2 ekviv.) u suhom diklormetanu (24 mL) se miješa 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razrijedi s diklormetanom, ispere sa slanom otopinom i osuši (Na2SO4). Uklanjanjem otapala i zatim kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent eluiranja s 0 do 20% EtOAc u heksanu) dobiva se 2,71 gm (96%) naslovnog spoja u obliku ulja: 1H NMR (CDCl3) 0.70 (m, 6H), 1.00 (m, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 3.90 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 6.5 Hz).
Priprava derivata bakatina A
[image]
U otopinu 10-dezacetilbakatina (47,4 g, 87 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (DMF) (500 mL) se doda imidazol (47 g, 691 mmol) na temperaturi okoline. Ta otopina se miješa 10 - 15 min sve dok se ne uoči bistra otopina. U kapljicama se u reakcijsku smjesu dodaje diizopropildiklorosilan (58 mL, 322 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 16 h na temperaturi okoline. Dodatna količina diizopropil-diklorosilana (6 mL) se dodaje u otopinu i reakcijska smjesa se miješa 60 min. HPLC je na tom mjestu označio dovršenje reakcije. U smjesu se dodaje metanol (36 mL) i otopina se miješa 60 min. Reakcija se zaustavi i razrijedi sa smjesom terc-butil metil ketona (TBME) (500 mL) i vode (200 mL). Slojevi se razdvoje, a organska faza se opere sa slanom otopinom (250 mL), osuši (natrijev sulfat) i ispari, čime se dobiva trisilirani derivat bakatina A, (91 g, >100%-tni prinos) u obliku bijelog amorfnog spoja koji se rabi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS(ESI)M+ izrač. za C50H84O13Si3: 977. Nađeno 977.
Priprava derivata bakatina B
[image]
U otopinu derivata bakatina A (90 g, 92 mmol) u DMF (500 mL) se doda imidazol (22 g, 320 mmol) na 0 °C. U kapljicma se na 0 oC dodaje dimetilklorosilan (35 mL, 320 mmol). Na tom mjestu je uočeno taloženje spoja. Reakcijska smjesa (u obliku kašaste suspenzije, slurry) se 0,5 sati miješa na 0 °C. Krutina se filtrira i ispere s hladnim DMF (3 x 150 mL). Nakon sušenja na zraku, krutina se ponovno otopi u TBME (700 mL), otopina se opere s vodom (3 X 200 mL), slanom otopinom (250 mL) i osuši (natrijev sulfat). Otopina se filtrira kroz kratku silika filter podlošku. Uklanjanjem otapala pod vakuumom dobiva se B u 77 %-tnom prinosu (70 g). LRMS(ESI)M+ izrač. za C50H90O13Si4: 1035. Nađeno 1035.
Priprava derivata bakatina C
[image]
U miješanu otopinu spoja B (66,3 g, 64 mmol) u toluenu (680 mL) na –34 °C se dodaje Red-Al® (50 mL, 160 mmol, 65 % tež. otopina natrij bis(2-metoksietoksi) aluminij hidrida u toluenu) u kapljicama tijekom perioda od 10 min. Reakcijska smjesa se zagrije na –25 °C i miješa 1,5 h. Metanol (62 mL) se dodaje u kapljicama u reakcijsku smjesu, a unutrašnja temperature se održava između -20 i -25 °C. Otopina se razrijedi s TBME (500 mL), nakon čega slijedi dodavanje 1N otopine natrijevog hidroksida (60 mL) i slane otopine (60 mL). Otopina se miješa 30 min. U smjesu se doda dijatomejska zemlja (12 g), miješa 10 min. i filtrira kroz filter podlošku od dijatomejske zemlje. Slojevi se razdvoje. Organski sloj se opere s vodom, slanom otopinom i osuši (natrijev sulfat). Nakon toga se otopinu propusti kroz kratku silika filtar podlošku prije no što se ukloni otapalo. Spoj se dobije u 97 %-tnom prinosu (62 g) u obliku bijele krutine. LRMS(ESI)M+ izrač. za C50H88O12Si4 993. Nađeno 993.
Priprava derivata bakatina D
[image]
Pod atmosferom argona, u otopinu derivata bakatina C (62 g, 62 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) (600 mL) na –60 °C dodaje se u kapljicama litij bis(trimetilsilil)amid (125 mL, 125 mmol, 1M otopina u THF). Ta otopina se miješa 15 min, nakon čega slijedi dodavanje metil kloroformata (9 mL, 116 mmol); unutarnja temperatura otopine se održava na –60 °C. Reakcija se polagano zagrije do 0 °C i smjesa se miješa 3 h. Nakon dovršetka reakcije, dodaje se zasićeni amonijev klorid (300 mL). Reakcijska smjesa se ekstrahira s TBME (100 mL). Organski sloj se opere sa zasićenim amonijevim kloridom (200 mL), vodom (200 mL), slanom otopinom (200 mL), osuši (natrijev sulfat) i ispari, čime se dobiva spoj D u obliku ulja (67 g, > 100%). Sirova tvar se rabi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. LRMS(ESI)M+ izrač. za C52H90O14S14: 1051. Nađeno 1051.
Priprava derivata bakatina E
[image]
U otopinu derivata bakatina D (62 g, 59 mmol) u suhom THF (260 mL) se doda kompleks trietilamin hidrofluorna kiselina (56 mL, 344 mmol) na temperaturi okoline. Reakcija se miješa 3 h. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom (350 mL) i ispere s vodom (200 mL), slanom otopinom (200 mL), osuši (natrijev sulfat) i ispari, čime se dobiva E (43 g, >100% sirovi prinos). Ponovno pretvaranje u kašastu suspenziju (slurry) sirovog spoja u smjesi vrelog etil acetata (350 mL) i heksana (50 mL) daje čisti E u 90 %-tnom prinosu. LRMS(ESI)M+ izrač. za C29H36O11: 560. Nađeno 560.
Priprava derivata bakatina F
[image]
U miješanu otopinu derivata bakatina E (32 g, 57 mmol) i imidazola (11,7 g, 172 mmol u DMF (220 mL)) na –65 °C dodaje se diizopropildiklorosilan (26,8 mL) pod argonom. Temperatura reakcijske smjese se održava na –60 °C i smjesa se miješa 2 h. Nakon dovršetka reakcije (HPLC), dodaje se otopina imidazola u metanolu (11,7 g imidazola otopljenog u 35 mL metanola) i otopina se miješa 30 min. na 0 °C. Smjesa se ekstrahira s TBME (500 mL). Organska faza se ispere s vodom (4 x 150 mL), osuši (natrijev sulfat) i ispari, čime se dobiva sirovi F (45 g). Sirova tvar se zatim otopi u acetonitrilu (150 mL), a otopina se opere s heksanima (3 x 100 mL). Uklanjanjem acetonitrila dobiva se čisti F u obliku bijele krutine (34 g, 84 %-tni prinos). LRMS(ESI)M+ izrač. za C36H52O12Si: 704. Nađeno 704.
Priprava 4-deacetil-7-[bisizopropil(metoksi)]sililoksi-4-metoksikarbonil-bakatina
[image]
U otopinu derivata bakatina F (33,2 g, 47 mmol) u DMF (200 mL) dodaje se u kapljicama litij bis (trimetilsilil)amid (61,2 mL, 61,2 mmol, 1M otopina u THF) na –43°C. Reakcijska smjesa se miješa 15 min, nakon čega slijedi dodavanje octenog anhidrida (5,8 mL, 63 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 30 min na –40 °C. Doda se octena kiselina (3,6 mL) i ukloni kupka za hlađenje. Reakcijska smjesa se ekstrahira s TBME (300 mL). Organski sloj se razdvoji i ispere s vodom (3 x 150 mL), slanom otopinom (150 mL), osuši (natrijev sulfat) i ispari, čime se dobiva sirovi produkt. Pročišćavanje tog spoja postiže se kristalizacijom iz smjese THF:heptana (1:6). Unos od 40 g daje 21 g kristaliziranog naslovnog produkta (60 %-tni prinos). LRMS(ESI)M+ izrač. za C38H54O13Si: 746. Nađeno 746.
Priprava 3'-terc-Butil-3'-N-terc-butiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-paclitaxela (Peroralni Taksan prema Formuli I)
[image]
Otopina (+)-cis-4-terc-butil-1-(terc-butiloksikarbonil)-3-trietilsililoksi-azetidin-2-ona (2,71 gm, 5 ekviv.) i 4-deacetil-7-[bisizopropil(metoksi)]sililoksi-4-metoksikarbonil-bakatina (1,13 gm, 1,52 mmol) u suhom THF (100 mL) pod N2 se ohladi na –50 °C i doda se otopina litij bis(trimetilsilil)amida (1,97 mL, 1,3 ekviv., 1,0 M u THF). Nakon 5 min. ta tvar se prebacuje u kupku koja se održava 20 h na -35 do –30 °C, a potom 24 h na -25°C. Reakcija se potom poguši sa zasićenom vodenom NH4Cl otopinom i ekstrahira sa smjesom EtOAc i heksana (1:1). Organski ekstrakti se isperu slanom otopinom i suše (Na2SO4). Otapala se uklanjaju, a ostatak se kromatografira (radijalna kromatografija na 6 mm silika gel pločici; gradijent elucije s 5 do 20% EtOAc u heksanu), čime se dobiva 1,55 gm 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloksikarbonil-7-[bisizopropil(metoksi)]sililoksi-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-2'-trietilsililoksi paclitaxel-a u obliku smjese od 2', 3'-dijastereomera. Ta smjesa se otapa u suhom THF-u (60 mL), a dodan je trietilamin trihidrofluorid (0,92 mL, 4 ekviv.). Nakon 22 h na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se neutralizira sa zasićenom vod. NaHCO3 otopinom i potom ekstrahira s EtOAc. Organski ekstrakti se peru slanom otopinom, suše (Na2SO4), a otapala se uklone. Ostatak se kromatografira (radijalna kromatografija; 2 mm silika gel pločica; gradijent elucije od 10 do 50% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo (po redu elucije): 210 mg (18%) 2'S,3'R-3'-terc-butil-3-'N-terc-butiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-paclitaxela
{1H NMR (CDCl3) 1.04 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.65 (s, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.42 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.76 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.44 - 8.05 (m, 5H); LRMS (ESI) 846 [(M+H)+]} i 668 mg (56%) naslovnog spoja {1H NMR (CDCl3) 1.07 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.66 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.38 - 2.59 (m, 4H), 3.11 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.96 (s, 3H), 4.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.03 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.40 - 8.11 (m, 5H); LRMS (ESI) 846 [(M+H)+]}.
Claims (8)
1. Režim metronomskog doziranja za taksan, naznačen time, da sadrži primjenu taksana u dozi koja je manja od utvrđene maksimalno tolerirane doze za taksan, koja nakon ponavljane primjene sprječava rast tumora i proizvodi manje toksične nuspojave u usporedbi s primjenom maksimalno tolerirane doze taksana.
2. Režim metronomskog doziranja prema zahtjevu 1, naznačen time, da je taksan peroralno biodostupan.
3. Režim metronomskog doziranja prema zahtjevu 2, naznačen time, da je taksan peroralni taksan prema Formuli I.
4. Postupak za sprječavanje rasta stanica tumora, naznačen time, da sadrži izlaganje stanica tumora taksanu putem režima metronomskog doziranja.
5. Postupak za sprječavanje rasta tumora u životinja, naznačen time, da sadrži primjenu taksana na životinju putem režima metronomskog doziranja.
6. Postupak za sprječavanje rasta tumora u životinji, naznačen time, da se sastoji od primjene na životinju utvrđene terapije protiv karcinoma putem standardnog režima maksimalno toleriranog doziranja u kombinaciji s metronomskim režimom doziranja taksana.
7. Postupak prema zahtjevima 4, 5 ili 6, naznačen time, da je taksan peroralno biodostupan.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time, da je taksan peroralni taksan prema Formuli I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27194401P | 2001-02-28 | 2001-02-28 | |
| PCT/US2002/005971 WO2002067928A2 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-26 | Metronomic dosing of taxanes for inhibiting tumor growth |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030775A2 true HRP20030775A2 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=23037749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030775A HRP20030775A2 (en) | 2001-02-28 | 2003-09-25 | Matronomic dosing of taxanes |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1372636B1 (hr) |
| JP (1) | JP2004538253A (hr) |
| KR (1) | KR20030086276A (hr) |
| CN (1) | CN1533273A (hr) |
| AR (1) | AR033609A1 (hr) |
| AT (1) | ATE331511T1 (hr) |
| BG (1) | BG108167A (hr) |
| BR (1) | BR0207519A (hr) |
| CA (1) | CA2439299A1 (hr) |
| CY (1) | CY1105468T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20032232A3 (hr) |
| DE (2) | DE02723255T1 (hr) |
| DK (1) | DK1372636T3 (hr) |
| EE (1) | EE200300413A (hr) |
| ES (1) | ES2211374T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20030775A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0402115A2 (hr) |
| IL (1) | IL157356A0 (hr) |
| IS (1) | IS6924A (hr) |
| MX (1) | MXPA03007655A (hr) |
| NO (1) | NO20033809L (hr) |
| PE (1) | PE20020955A1 (hr) |
| PL (1) | PL373376A1 (hr) |
| PT (1) | PT1372636E (hr) |
| RU (1) | RU2003129233A (hr) |
| SK (1) | SK10332003A3 (hr) |
| TR (1) | TR200400375T3 (hr) |
| UY (1) | UY27185A1 (hr) |
| WO (1) | WO2002067928A2 (hr) |
| YU (1) | YU66603A (hr) |
| ZA (1) | ZA200306450B (hr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| EP2286794B8 (en) * | 2003-10-15 | 2016-06-01 | SynCore Biotechnology CO., LTD | Use of cationic liposomes comprising paclitaxel |
| EP1896007B1 (en) | 2005-05-04 | 2014-03-19 | Medigene AG | Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitexel |
| MX2008011978A (es) | 2006-03-22 | 2009-04-22 | Medigene Ag | Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL337064A1 (en) * | 1997-05-27 | 2000-07-31 | Baker Norton Pharma | Method of and compositions for orally administering taxanes to human beings |
| US6750246B1 (en) * | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
-
2002
- 2002-02-25 UY UY27185A patent/UY27185A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 CN CNA028090306A patent/CN1533273A/zh active Pending
- 2002-02-26 SK SK1033-2003A patent/SK10332003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 TR TR200400375T patent/TR200400375T3/xx unknown
- 2002-02-26 WO PCT/US2002/005971 patent/WO2002067928A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-26 PL PL02373376A patent/PL373376A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 RU RU2003129233/14A patent/RU2003129233A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 IL IL15735602A patent/IL157356A0/xx unknown
- 2002-02-26 PT PT02723255T patent/PT1372636E/pt unknown
- 2002-02-26 DE DE0001372636T patent/DE02723255T1/de active Pending
- 2002-02-26 EP EP02723255A patent/EP1372636B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 JP JP2002567295A patent/JP2004538253A/ja not_active Withdrawn
- 2002-02-26 CZ CZ20032232A patent/CZ20032232A3/cs unknown
- 2002-02-26 DK DK02723255T patent/DK1372636T3/da active
- 2002-02-26 DE DE60212813T patent/DE60212813T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-26 MX MXPA03007655A patent/MXPA03007655A/es unknown
- 2002-02-26 BR BR0207519-9A patent/BR0207519A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 EE EEP200300413A patent/EE200300413A/xx unknown
- 2002-02-26 ES ES02723255T patent/ES2211374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-26 CA CA002439299A patent/CA2439299A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-26 AT AT02723255T patent/ATE331511T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 HU HU0402115A patent/HUP0402115A2/hu unknown
- 2002-02-26 YU YU66603A patent/YU66603A/sh unknown
- 2002-02-26 KR KR10-2003-7011251A patent/KR20030086276A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 PE PE2002000165A patent/PE20020955A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 AR ARP020100688A patent/AR033609A1/es unknown
-
2003
- 2003-08-19 ZA ZA200306450A patent/ZA200306450B/xx unknown
- 2003-08-22 IS IS6924A patent/IS6924A/is unknown
- 2003-08-27 NO NO20033809A patent/NO20033809L/no unknown
- 2003-09-09 BG BG108167A patent/BG108167A/xx unknown
- 2003-09-25 HR HR20030775A patent/HRP20030775A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-21 CY CY20061101360T patent/CY1105468T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6905075B2 (ja) | 腫瘍の治療または予防のための併用療法 | |
| EP3581182B1 (en) | Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method | |
| US20070281040A1 (en) | Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents | |
| CN107847763A (zh) | 靶向选择适合于用皮质抑素衍生物治疗的患者 | |
| CN106470681A (zh) | 超分子组合治疗药物 | |
| WO2010031251A1 (zh) | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2013082540A1 (en) | Compositions and methods of treating a proliferative disease with a quinazolinone derivative | |
| US20040143004A1 (en) | Metronomic dosing of taxanes | |
| EP3911416B1 (en) | Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer | |
| EP2965757A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating malignant glioma | |
| CN101921164A (zh) | (-)-β-榄香烯、(-)-β-榄香醛、(-)-β-榄香醇、(-)-β-氟化榄香烯及其类似物、中间体和组合物的合成及应用 | |
| HRP20030775A2 (en) | Matronomic dosing of taxanes | |
| WO2014191989A1 (en) | Conjugate of a taxane and biotin and uses thereof | |
| Natsume et al. | Combination effect of TZT-1027 (Soblidotin) with other anticancer drugs | |
| EP3527210B1 (en) | Combined composition comprising a benzoheterocyclic compound and an androgen receptor pathway modulator and uses thereof | |
| AU2002254048A1 (en) | Metronomic dosing of taxanes for inhibiting tumor growth | |
| EP1623706A2 (en) | Metronomic dosing of taxanes for inhibiting tumor growth | |
| JP6488280B2 (ja) | タキサン系化合物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
| CN107921134B (zh) | 肿瘤基因甲基化调节剂的新用途及抗肿瘤药物 | |
| Johnson | Future directions in the management of small cell lung cancer | |
| CN110960679A (zh) | 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用 | |
| JP2024533236A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素６及び熱ショックタンパク質９０の二重阻害剤 | |
| CN103889222A (zh) | 含有紫杉醇乳清酸酯的药物组合物 | |
| NZ753549B2 (en) | Combination comprising benzoheterocyclic compound and androgen receptor pathway modulator, application thereof and treatment method | |
| KR20090037444A (ko) | 아세틸시클로프로필 도세탁셀 및 트라스투주맙을 함유하는 항-종양 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060116 Year of fee payment: 5 |
|
| ODBI | Application refused |