KR20220054853A - 치료 방법 - Google Patents

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KR20220054853A
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펭 리
로버트 데이비스
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 개시내용은 특정 암 또는 종양, 예를 들어 결장암의 치료에 유용한 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 특정 암 또는 종양의 치료를 위한 PDE1의 억제제 및 선택적인 항종양제의 용도에 관한 것이다.

Description

치료 방법
본 발명의 분야는 특정 암 및 종양, 예를 들어 결장암의 치료에 유용한 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 분야는 또한 특정 암 및 종양, 예를 들어 결장암의 치료를 위한 포스포디에스테라제 1(PDE1) 억제제의 투여에 관한 것이다.
결장직장암은 전세계적으로 남성에서 세 번째로 가장 흔히 진단되고, 여성에서는 두 번째로 흔히 진단되는 암이며, 연간 약 50,000명의 사망을 차지하는 것으로 추정된다. 발병 경향과 대조적으로, 결장직장암 사망률 감소는 매우 많은 국가에서 관찰되었으며, 이것은 대부분 결장직장암 검진, 위험 인자의 유병률 감소 및/또는 개선된 치료법에 기인한다. 그러나, 광범위한 악성 종양이 발생하면, 환자는 치유적 처치에 반응하지 않는다.
전이는 전세계적으로 암 관련 사망의 90%를 유발하는 것으로 또한 추정된다. 대부분의 경우, 전이성 종양 세포는 면역 반응을 회피하고 치료에 내성을 갖게 되는 방법을 개발한다. 암 치료에 대한 내성은 종양 세포에 고유할 수 있지만, 이것은 종종 종양 미세 환경(TME)을 구성하는 비악성 세포에 의해 부여되거나 증대된다. TME는 조직 상주 세포, 기질 세포 및 종양에 의해 동원된 기타 세포로 구성되고, 따라서 내피 세포, 혈관주위 세포, 섬유아세포, 중간엽 줄기 세포 및 조절 T(Treg) 세포, 비만 세포, 호중구, 골수 유래 억제 세포 및 종양 관련 대식세포를 비롯한 다양한 면역 세포를 포함할 수 있다. 이들 세포는 종양 혈관신생, 암세포 침습을 촉진하고/하거나, 면역 감시를 방해한다. 대식세포는 가장 흔한 유형의 종양 관련 세포 중 하나이다. 연구자들은 원래 이들 면역 세포가 종양을 거부하는 신체 반응의 일부라고 가정했으며, 실제로 암 발생에 대한 주요 확인은 선천 면역계의 세포(예를 들어, 대식세포, 호중구)뿐만 아니라 적응 면역 반응과 관련된 세포(예를 들어, T 및 B 세포)에 의한 면역계의 감시 및 암 존재에 대한 반응이다.
그러나, 일부 경우에, 암은 면역계를 회피하고 끌어들이고, 이에 따라 종양을 공격하기보다는 이들 면역계 세포가 종양의 지지 및 방어 시스템의 일부가 되도록 할 수 있다. 면역 TME는 종양을 지지하고 면역 세포 매개 세포독성을 억제하면서 종양의 진행을 촉진하도록 변형될 수 있다. 실질적인 임상 및 실험적 증거는 대식세포(대부분의 종양 유형에 풍부하게 존재함)가 종양의 악성 진행을 촉진하는 주요 조절 역할을 수행한다는 것을 나타낸다. 원발성 종양(종양 관련 대식세포 또는 TAM) 및 전이성 종양(전이 관련 대식세포 또는 MAM) 둘 모두의 대식세포는 대부분의 고형 종양에 풍부하고, 포스포디에스테라제는 종양 전이와 연관될 수 있다. TAM, MAM, 및 그의 전구 세포의 축적은 종양 및 기질 세포에 의해 방출되는 케모카인 리간드에 의해 유도되는 것으로 보인다. 예를 들어, TAM 및 MAM이 CCL2 발현 종양 세포 및/또는 CCL2 발현 기질 세포에 의해 동원된 CCR2 발현 단핵구로부터 적어도 부분적으로 유래된다는 증거가 있다. 그러나, 정확한 메커니즘은 완전히 규정되지 않았으며, CCL12와 같은 다른 CCR2 리간드, VEGF 및 CSF1과 같은 사이토카인, 및 CCL5-CCR5, CCL20-CCR6, CXCL12-CXCR4와 같은 기타 화학 유인 물질 신호가 TAM의 동원을 위한 대체하는 또는 추가의 화학 유인 물질 경로를 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어 CCR2-CCL2 상호작용을 특이적으로 차단하는 특정 화학 유인 물질 수용체 또는 리간드를 표적으로 하려는 노력은 완전히 효과적이지는 않았고, 이것은 아마도 암이 대체 경로를 이용할 수 있기 때문일 것이다.
포스포디에스테라제(PDE)의 11개 패밀리가 확인되었지만, 패밀리 I 내의 단지 하나의 PDE, 즉 Ca2+/칼모듈린에 의해 활성화되는 Ca2+/칼모듈린 의존성 포스포디에스테라제(CaM-PDE)만이 칼슘 및 사이클릭 뉴클레오타이드(예를 들어, cGMP 및 cAMP) 신호전달 경로를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 알려진 3개의 CaM-PDE 유전자인 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C는 모두 중추 신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌, 폐 및 심장에서 발현된다. PDE1B는 주로 중추신경계에서 발현되지만, 단핵구 및 호중구에서도 검출되며, 이들 세포의 염증 반응에 관여하는 것으로 밝혀졌다. PDE1C는 후각 상피, 소뇌 과립 세포, 선조체, 심장 및 혈관 평활근에서 발현된다. PDE1C는 인간 평활근에서 평활근 증식의 주요 조절인자인 것으로 입증되었다.
사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제는 세포내 cAMP 및 cGMP를 세포내 신호전달 경로의 관점에서 비활성인 그 각각의 5'-모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해함으로써 이들 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달을 하향조절한다. cAMP와 cGMP는 둘 모두 중요한 세포내 2차 전달자이며, 많은 세포 기능을 조절하는 역할을 수행한다. PDE1A 및 PDE1B는 cAMP보다 cGMP를 우선적으로 가수분해하는 반면, PDE1C는 거의 동일한 cGMP 및 cAMP 가수분해를 나타낸다.
특히, PDE1C와 관련하여, 최근 증거는 증식하는 혈관 평활근 세포에서만 독점적으로 발현되기 때문에 PDE1C가 증식 관련 유전자임을 나타낸다(Rybalkin SD, et al., Calmodulin-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE1C) is induced in human arterial smoothmuscle cells of the synthetic, proliferative phenotype. J Clin Invest 1997;100:2611-2621). 또한, 흑색종(Watanabe Y, et al., Phosphodiesterase 4 regulates the migration of B16-F10 melanoma cells. Exp Ther Med 2012;4:205-210), 신경모세포종(Jang IS, Juhnn YS. Adaptation of cAMP signaling system in SH-SY5Y neuroblastoma cells following expression of a constitutively active timulatory G protein alpha, Q227L Gsalpha. Exp Mol Med 2001;33:37-45), 및 골육종(Ahlstroem M, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) in human osteoblastic cells; the effect of PDE inhibition on cAMP accumulation. Cell Mol Biol Lett 2005;10:305-319)과 같은 실험적 종양 모델에서 다른 PDE 아형과 함께 PDE1C가 발현한다는 결과가 간헐적으로 보고되었다.
종양 촉진 세포 증식, 이동, 조직 침습 및 염증은 암 발달의 특징을 제시하는 것으로 간주된다. 이러한 각각의 과정은 시간에 따라 달라지며, 다양한 신호 전달 경로를 포함하는 가변적이고 복잡한 것이다. 다중 표적 작용제는 단일 표적 요법에서 관찰된 것보다 더 큰 이점을 제공하고, 허용 가능한 내약성 프로파일을 가지며, 더 넓은 범위의 종양 유형에 대해 활성인 것으로 생각된다. 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달의 조절은 종양 세포 기능의 다양한 측면과 관련된 여러 구성 경로의 복합적인 과정으로 간주되는 것이 적절할 것이다. cAMP 생성 장애는 다양한 암의 병리학적 측면에서 설명되었다. 항증식성이면서 암 세포에서 사이클릭 뉴클레오타이드를 직접 조절하려는 시도는 높은 세포독성으로 인해 생산적이지 않았다. 이제, 암세포에서 cAMP를 조절하기 위한 새롭고 보다 안전하며 선택적인 전략이 필요하다.
요약
본 발명자들은 본 발명에서 개시되는 화합물을 사용한 PDE1 활성의 억제가 신경변성 및 신경염, 심부전, 폐고혈압 및 말초 염증의 모델을 포함하는 광범위한 병리학적 상태에서 및 특정 질병이 존재하는 인간에서 cAMP 기능을 안전하게 회복시킬 수 있음을 이전에 보여주었다. 보다 최근에, 본 발명자들은 PDE1 억제제가 미세아교세포 및 단핵구의 세포 이동을 방해한다는 것을 보여주었다. 최근의 증거는 PDE1, 특히 PDE1C 이소형이 흑색종, 신경모세포종 및 골육종과 같은 실험 종양 모델에서 과다발현된다는 것을 나타낸다. 또한, 다형성 교모세포종(GBM) 세포에서 PDE1C의 국소 게놈 과다제시(focal genomic over representation)가 입증되었다. PDE1C의 게놈 획득은 GBM 유래 세포 배양에서의 발현 증가와 연관되고, 암 세포에서의 세포 증식, 이동 및 침습에 필수적이다.
많은 유형의 암세포가 PDE1 활성을 과다발현하는데, 이는 증가된 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사성 동위원소 보유) 또는 효소 활성과 같은 다양한 바이오마커를 통해 확인된다. 이들 암세포는 또한 PDE1 억제제에 의해 증가될 수 있는 낮은 수준의 cAMP를 나타낸다. 이러한 특성은 PDE-1 억제제 단독으로 또는 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 접근법과 조합하여 치료할 수 있다. PDE1을 억제하면 세포 사멸을 유발하고, 이동을 방지하고, 전이를 제한하고, 염증을 감소시킨다. 이러한 방식으로, PDE1 억제제는 화학치료제 및 면역학적 접근법과 시너지 효과를 발휘한다.
어떠한 이론에도 구속되지 않으면서, 세포내 cAMP(및/또는 cGMP)의 수준을 증가시키는 선택적 PDE1 이소형의 억제는 광범위한 종양 세포에서 세포자멸사 및 세포 주기 정지를 유도하고, 종양 미세 환경을 조절하여 세포 이동, 염증 및 조직 침습을 방지하는 것으로 생각된다. 따라서, 개별 PDE1 및 그의 이소형, 특히 PDE1C에 특이적인 억제제의 개발 및 임상 적용은 정상적인 세포내 신호전달을 선택적으로 회복시켜 부작용을 감소시킨 항종양 요법을 제공할 수 있다. 어떠한 이론에도 구속되지 않으면서, 본 개시내용의 PDE1 억제제는 또한 대식세포를 포함하는 면역계 세포 및 기타 세포의 암으로의 동원을 억제하고, 전이, 종양 혈관신생, 암 세포 침습 및 동원된 세포에 의해 제공되는 면역 감시의 붕괴를 억제하는 것으로 생각된다. PDE1은 CCL2뿐만 아니라, 이러한 동원에 관여하는 것으로 여겨지는 다른 사이토카인 및 케모카인도 억제하므로, CCR2-CCL2 상호작용의 모노클로날 항체 또는 다른 특정 억제제와 같은 치료제보다 더 효과적일 것으로 예상된다.
본 개시내용은 또한 예를 들어 암종, 흑색종 및 성상세포종을 비롯한 암 또는 종양의 치료를 위한 PDE1 억제제의 용도를 제공한다. 더욱이, 손상된 cAMP(또는 cGMP) 수준은 다양한 암 병리학적 측면에서 PDE1 이소형의 과다발현으로 인해 발생할 수 있다. 세포내 cAMP(및/또는 cGMP) 수준을 증가시키는 선택적 PDE1 이소형의 억제는 광범위한 종양 세포에서 세포자멸사 및 세포 주기 정지를 유도하고, 종양 미세환경을 조절하여 세포 이동, 염증 및 조직 침습을 방지한다. 따라서, 개별 PDE1에 특이적인 억제제의 개발 및 임상 적용은 정상적인 세포내 신호전달을 선택적으로 회복시켜 부작용이 감소된 항종양 요법을 제공할 수 있다.
이전 연구는 PDE1(즉, PDE1C)이 건강한 환자(즉, 교모세포종을 앓지 않는 환자)와 비교하여 교모세포종 환자의 종양 환경에서 유의하게 과다발현된다는 것을 입증하였다. PDE1C의 siRNA 매개 침묵은 교모세포종의 환자 유래 세포 배양에서 증식 및 침습을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 이론에도 구속되지 않으면서, PDE1의 억제는 교모세포종과 같은 특정 암 또는 종양의 치료적 개입에 효과적일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 출원은 약제학적으로 허용되는 양의 PDE1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 결장암(예를 들어, 결장직장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, PDE1 억제제는 항종양제와 조합하여 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 관련 기술 분야에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조된, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 암 또는 종양으로부터 선택된 병태의 치료, 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습의 억제, 또는 결장암, 예를 들어 결장직장암의 치료에 사용하기 위한 유리 또는 염 형태의 아래에서 설명되는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII에 따른 PDE1 억제제를 제공한다.
도 1은 화합물 1로 처리된 샘플 및 처리되지 않은 대조군에서 CT26 뮤린 암 세포에 대한 PDE1 억제의 효과를 보여준다.
도 2는 화합물 1로 처리된 샘플 및 처리되지 않은 대조군에서 CT26 뮤린 암 세포에서 면역 세포의 상대적 비율의 변화를 보여준다.
개시내용의 상세한 설명
본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 화합물
한 실시양태에서, 본원에서 설명되는 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제는 선택적 PDE1 억제제이다.
PDE1 억제제
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 I의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00001
화학식 I
여기서,
(i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
(ii) R4는 H 또는 C1-4 알킬이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, R2 및 R3은 둘 모두 메틸이거나, 또는 R2는 H이고 R3은 이소프로필임), 아릴, 헤테로아릴, (선택적으로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (선택적으로 헤테로)아릴알킬이거나; 또는
R2는 H이고, R3 및 R4는 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 다리를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R3 및 R4는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들어 탄소를 수반하는 R3 및 R4는 각각 R 및 S 배열을 가짐);
(iii) R5는 치환된, 예를 들어 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R5는 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 부착되고 하기 화학식 A의 모이어티이고;
Figure pct00002
화학식 A
여기서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 헤테로아릴카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고; 단, X, Y, 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
(iv) R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노), 헤테로아릴아미노, N,N-디알킬아미노, N,N-디아릴아미노, 또는 N-아릴-N-(아릴알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노)이고;
(v) n=0 또는 1;
(vi) n=1일 때, A는 -C(R13R14)-이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (선택적으로 헤테로)아릴알콕시 또는 (선택적으로 헤테로)아릴알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00003
화학식 Ia
여기서,
(i) R2 및 R5는 독립적으로 H 또는 하이드록시이고 R3 및 R4는 함께 트리- 또는 테트라-메틸렌 다리를 형성하거나[바람직하게는, 탄소를 수반하는 R3 및 R4는 각각 R 및 S 배열을 가짐]; 또는 R2 및 R3은 각각 메틸이고 R4 및 R5는 각각 H이거나; 또는 R2, R4 및 R5는 H이고 R3은 이소프로필이고[바람직하게는, 탄소를 수반하는 R3는 R 배열을 가짐];
(ii) R6은 (선택적으로 할로-치환된) 페닐아미노, (선택적으로 할로-치환된) 벤질아미노, C1-4알킬 또는 C1-4알킬 설파이드; 예를 들어, 페닐아미노 또는 4-플루오로페닐아미노이고;
(iii) R10은 C1-4알킬, 메틸카르보닐, 하이드록시에틸, 카르복실산, 설폰아미드, (선택적으로 할로- 또는 하이드록시-치환된) 페닐, (선택적으로 할로- 또는 하이드록시-치환된) 피리딜(예를 들어 6-플루오로피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)이고;
X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 II의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00004
화학식 II
여기서,
(i) X는 C1-6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
(ii) Y는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)이고;
(iii) Z는 H, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-2-일), 할로(예를 들어, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, - N(R2)(R3), 또는 N 또는 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 선택적으로 함유하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
(iv) R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들어, -OCH3)이고;
(v) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
(vi) R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 아릴(예를 들어, 페닐)이고 이는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되거나(예를 들어, 플루오로페닐, 예를 들어, 4-플루오로페닐), 하이드록시로 선택적으로 치환되거나(예를 들어, 하이드록시페닐, 예를 들어, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐) 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
(vii) 여기서, X, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들어, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환되며, 예를 들어, Z는 헤테로아릴, 예를 들어 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-6알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-6알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)이거나, 또는 Z는 하나 이상의 할로로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00005
화학식 III
여기서,
(i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(ii) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R4는 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iv) R5는 -C(=O)-C1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH3) 및 C1-6-하이드록시알킬(예를 들어, 1-하이드록시에틸)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
(v) R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
(vi) n은 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00006
화학식 IV
여기서,
(i) R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 -NH(R2)이고, 여기서 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
(ii) X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
(iii) R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이거나; 또는 R3은 H이고 R4 및 R5는 함께 트리-메틸렌 다리를 형성하고(바람직하게는, R4 및 R5는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들어 탄소를 수반하는 R4 및 R5는 각각 R 및 S 배열을 가짐);
(iv) R6, R7 및 R8은 독립적으로
H,
C1-4 알킬(예를 들어, 메틸),
하이드록시로 치환된 피리드-2-일, 또는
-S(0)2-NH2이고;
(v) 단, X, Y 및/또는 Z가 N인 경우, R6, R7 및/또는 R8은 각각 존재하지 않고; X, Y 및 Z가 모두 C인 경우, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 -S(O)2-NH2 또는 하이드록시로 치환된 피리드-2-일이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 설명되는 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 V의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00007
화학식 V
여기서,
(i) R1은 -NH(R4)이고, 여기서 R4는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
(ii) R2는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소부틸 또는 네오펜틸)이고;
(iii) R3은 -SO2NH2 또는 -COOH이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 설명되는 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 VI의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00008
화학식 VI
여기서,
(i) R1은 -NH(R4)이고, 여기서 R4는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
(ii) R2는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R3은 H, 할로겐(예를 들어, 브로모), C1-6 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 4-플루오로페닐), 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일 또는 피리드-2-일), 또는 아실(예를 들어, 아세틸)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 설명되는 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제가 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 VII의 화합물임을 제공한다:
Figure pct00009
화학식 VII
(i) R1은 -NH(R5)이고, 여기서 R5는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
(ii) R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 4-플루오로페닐) 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일)이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 설명되는 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제(예를 들어, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII에 따른 화합물)의 투여를 제공하고, 여기서 억제제는 다음에 따른 화합물이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
.
한 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하며, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 다음에 따른 화합물이다:
Figure pct00015
.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하며, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 다음에 따른 화합물이다:
Figure pct00016
.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하며, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 다음에 따른 화합물이다:
Figure pct00017
.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하며, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 다음에 따른 화합물이다:
Figure pct00018
.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하며, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 다음에 따른 화합물이다:
Figure pct00019
.
한 실시양태에서, 상기 화학식(예를 들어, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII) 중 임의의 화학식의 선택적 PDE1 억제제는 포스포디에스테라제 매개된(예를 들어, PDE1 매개된, 특히 PDEIB 매개된) cGMP의 가수분해를 억제하는 화합물이고, 예를 들어 바람직한 화합물은 유리 또는 염 형태에서 고정된 금속 친화성 입자 시약 PDE 분석에서 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만, 바람직하게는 5 nM 미만의 IC50을 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 종양으로부터 선택되는 병태를 치료하기 위한; 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 억제하기 위한; 및/또는 신경교종을 치료하기 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하며, 여기서 억제제는 다음에 따른 화합물이다:
Figure pct00020
.
본원에서 논의된 방법 및 치료에 사용하기에 적합한 PDE1 억제제의 추가의 예는 국제 출원 공개 WO2006133261A2; 미국 특허 제8,273,750호; 미국 특허 제9,000,001호; 미국 특허 제9,624,230호; 국제 출원 공개 WO2009075784A1; 미국 특허 제8,273,751호; 미국 특허 제8,829,008호; 미국 특허 제9,403,836호; 국제 출원 공개 WO2014151409A1, 미국 특허 제9,073,936호; 미국 특허 제9,598,426호; 미국 특허 제9,556,186호; 미국 특허 출원 공개 2017/0231994A1, 국제 출원 공개 WO2016022893A1, 및 미국 특허 출원 공개 2017/0226117A1에서 볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에서 논의된 방법 및 치료에 사용하기에 적합한 PDE1 억제제의 또 다른 예는 국제 출원 공개 WO2018007249A1; 미국 특허 출원 공개 2018/0000786; 국제 출원 공개 WO2015118097A1; 미국 특허 제9,718,832호; 국제공개 WO2015091805A1; 미국 특허 제9,701,665호; 미국 특허 출원 공개 2015/0175584A1; 미국 특허 출원 공개 2017/0267664A1; 국제 출원 공개 WO2016055618A1; 미국 특허 출원 공개 2017/0298072A1; 국제 출원 공개 WO2016170064A1; 미국 특허 출원 공개 2016/0311831A1; 국제 출원 공개 WO2015150254A1; 미국 특허 출원 공개 2017/0022186A1; 국제 출원 공개 WO2016174188A1; 미국 특허 출원 공개 2016/0318939A1; 미국 특허 출원 공개 2017/0291903A1; 국제공개 WO2018073251A1; 국제 출원 공개 WO2017178350A1; 미국 특허 출원 공개 2017/0291901A1; 국제 출원 공개 WO2018/115067; 미국 특허 출원 공개 2018/0179200A; 미국 특허 출원 공개 US20160318910A1; 미국 특허 제9,868,741호; 국제 출원 공개 WO2017/139186A1; 국제 출원 공개 WO2016/040083; 미국 특허 출원 공개 2017/0240532; 국제 출원 공개 WO2016033776A1; 미국 특허 출원 공개 2017/0233373; 국제 출원 공개 WO2015130568; 국제 출원 공개 WO2014159012; 미국 특허 제9,034,864; 미국 특허 제9,266,859호; 국제 출원 공개 WO2009085917; 미국 특허 제8,084,261호; 국제 출원 공개 WO2018039052; 미국 특허 출원 공개 US20180062729; 및 국제 출원 공개 WO2019027783에서 볼 수 있으며, 이들은 각각 그 전체가 참고로 포함된다. 참고로 포함된 임의의 문서의 진술이 본 개시내용에서 작성된 임의의 진술과 모순되거나 양립할 수 없는 상황에서는, 본 개시내용의 진술이 지배적인 것으로 이해되어야 한다.
PDE1 억제제 및 적합한 사용 방법에 대한 추가의 예는 국제 출원 PCT/US2019/033941 및 미국 특허 가출원 제62/789,499호에 개시되어 있으며, 두 출원은 모두 본원에 참고로 포함된다.
달리 명시되지 않거나 문맥상 명확하지 않은 경우, 본 명세서의 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖다:
(a) 본원에서 사용되는 바와 같이, "선택적 PDE1 억제제"는 임의의 다른 PDE 이소형의 억제에 비해 PDE1 억제에 대해 적어도 100배의 선택성을 갖는 PDE1 억제제를 지칭한다.
(b) 본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 선형 또는 분지형일 수 있고, 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카르복시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
(c) 본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고, 이들 중 적어도 일부는 비방향족 모노- 또는 비사이클릭, 또는 가교된 사이클릭 구조를 형성하고, 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카르복시로 선택적으로 치환될 수 있다. 여기서, 사이클로알킬은 N 및 O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 원자를 선택적으로 함유하고, 상기 사이클로알킬은 또한 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
(d) "헤테로사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 모이어티로서, 바람직하게는 포화되고, 바람직하게는 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하며, 이들 중 적어도 일부는 비방향족 모노- 또는 비사이클릭, 또는 가교된 사이클릭 구조를 형성하고, 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 대체되고, 헤테로사이클로알킬은 예를 들어 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시 또는 카르복시로 선택적으로 치환될 수 있다.
(e) 본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카르복시, 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 선택적으로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(f) 본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 방향족 고리를 구성하는 원자 중 하나 이상이 탄소가 아니라 황 또는 질소인 방향족 모이어티, 예를 들어 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 카르복시로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜 또는 티아디아졸릴이다.
본 개시내용의 화합물, 예를 들어 본원에서 설명되는 바와 같은 PDE1 억제제는 유리 또는 염 형태, 예를 들어 산 부가 염으로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, "개시내용의 화합물"과 같은 용어는 임의의 형태, 예를 들어 유리 또는 산 부가 염 형태의 화합물, 또는 화합물이 산성 치환체를 함유하는 경우 염기 부가 염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 화합물은 의약품으로서 사용하기 위한 것이며, 따라서 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약제학적 용도에 부적합한 염은 예를 들어 본 개시내용의 유리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단리 또는 정제에 유용할 수 있으며, 따라서 또한 상기 용어에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 일부 경우에 또한 프로드러그 형태로 존재할 수 있다. 프로드러그 형태는 체내에서 본 개시내용의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물이 하이드록시 또는 카르복시 치환체를 함유하는 경우, 이들 치환체는 생리학적으로 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "생리학적으로 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르"는 그 자체가 투여되는 용량에서 생리학적으로 허용되는, 생리학적 조건 하에 가수분해되어 산(하이드록시 치환체를 갖는 본 개시내용의 화합물의 경우) 또는 알코올(카르복시 치환체를 갖는 본 개시내용의 화합물의 경우)을 생성할 수 있는 본 개시내용의 화합물의 에스테르를 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 화합물이 하이드록시기를 함유하는 경우(예를 들어, 화합물-OH), 상기 화합물의 아실 에스테르 프로드러그, 즉 화합물-O-C(0)-C1-4 알킬은 체내에서 가수분해되어, 한쪽에는 생리학적으로 가수분해 가능한 알코올(화합물-OH)을 형성하고 다른 한쪽에는 산(예를 들어, HOC(0)-C1-4 알킬)을 형성할 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물이 카르복실산, 예를 들어 화합물-C(O)OH를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 산 에스테르 프로드러그, 즉 화합물-C(0)0-Cl-4 알킬은 가수분해되어 화합물-C(O)OH 및 HO-Cl-4 알킬을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 용어는 통상적인 약제학적 프로드러그 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 각각 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 PDE1 억제제를 항종양제와 조합하고 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조합"은 PDE1 억제제 및 항종양제의 동시, 순차적 또는 동기간(contemporaneous) 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, PDE1 억제제 및 항종양제의 조합은 항종양제가 단일 요법으로서 투여되는 경우 효과적인 것보다 더 낮은 투여량으로 투여될 수 있게 한다.
본 개시내용의 화합물을 사용하는 방법
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 약제학적으로 허용되는 양의 PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII에 따른 PDE1 억제제)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 결장암을 치료하는 방법(방법 1)을 제공한다.
1.1 방법 1에 있어서, 결장암이 결장직장암인 방법.
1.2 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
1.3 방법 1.2에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
1.4 방법 1.2에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제를 투여하기 전에 투여되는 것인 방법.
1.5 방법 1.2에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제를 투여한 후에 투여되는 것인 방법.
1.6 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 함께 투여되는 것인 방법.
1.7 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
1.8 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
1.9 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
1.10 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 함께 투여되는 것인 방법.
1.11 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제의 투여가 결장암에서 아폽토시스에 의한 세포 사멸, 이동의 억제, 전이의 억제 및/또는 염증의 감소 중 하나 이상을 유도하는 데 효과적인 것인 방법.
1.12 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료, 코르티코스테로이드 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
1.13 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
1.14 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
1.15 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
1.16 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 칼슘/칼모듈린 조절의 상실을 특징으로 하는 것인 방법.
1.17 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
본 개시내용은 결장암을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 방법 1 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 결장암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약, 예를 들어 방법 1 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 방법 1 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제, 예를 들어 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII의 화합물 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 약제학적으로 허용되는 양의 PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII에 따른 PDE1 억제제)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 결장에서 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 억제하는 방법(방법 2)을 제공한다.
2.1 방법 2에 있어서, 방법이 암 또는 종양 세포의 증식을 억제하기 위한 것인 방법.
2.2 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 대상체가 결장암을 앓고 있는 것인 방법.
2.3 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 대상체가 결장직장암을 앓고 있는 것인 방법.
2.4 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
2.5 방법 2.4에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
2.6 방법 2.4에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제를 투여하기 전에 투여되는 것인 방법.
2.7 방법 2.4에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제를 투여한 후에 투여되는 것인 방법.
2.8 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 함께 투여되는 것인 방법.
2.9 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
2.10 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
2.11 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제, 및 선택적으로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
2.12 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 함께 투여되는 것인 방법.
2.13 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료, 코르티코스테로이드 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
2.14 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장의 암 또는 종양 세포가 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
2.15 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장의 암 또는 종양 세포가 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
2.16 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장의 암 또는 종양 세포가 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
2.17 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 발현된 PDE1에서 대상체의 칼슘/칼모듈린 감수성 정도, 사이클릭 뉴클레오타이드 수준의 회복, PDE1의 RNA 발현 또는 PDE1 유전자의 돌연변이를 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
2.18 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
본 개시내용은 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 방법 2 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 억제하는 방법에 사용하기 위한 의약, 예를 들어 방법 2 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 방법 2 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제, 예를 들어 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII의 화합물 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 약제학적으로 허용되는 양의 PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII에 따른 PDE1 억제제) 및 체크포인트 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양 암(tumor cancer)으로부터 선택되는 병태를 치료하는 방법(방법 3)을 제공한다.
3.1 방법 3에 있어서, 암이 결장암인 방법.
3.2 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
3.3 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제 및 체크포인트 억제제가 방사선 요법 또는 화학요법과 함께 투여되는 것인 방법.
3.4 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제 및 체크포인트 억제제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
3.5 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제 및 체크포인트 억제제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
3.6 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제 및 체크포인트 억제제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
3.7 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제 및 체크포인트 억제제가 추가의 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 함께 투여되는 것인 방법.
3.8 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제의 투여가 결장암에서 아폽토시스에 의한 세포 사멸, 이동의 억제, 전이의 억제 및/또는 염증의 감소 중 하나 이상을 유도하는 데 효과적인 것인 방법.
3.9 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료, 코르티코스테로이드 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
3.10 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
3.11 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
3.12 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
3.13 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 체크포인트 억제제가 CTLA-4, PD-1 및/또는 PD-L1의 억제제인 방법.
3.14 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 체크포인트 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 스파르탈리주맙, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 방법.
3.15 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 결장암이 칼슘/칼모듈린 조절의 상실을 특징으로 하는 것인 방법.
3.16 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
3.17 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제가 종양 관련 미세환경으로의 단핵구 및/또는 대식세포의 침윤을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
3.18 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제 및 체크포인트 억제제가 종양 관련 미세환경으로의 단핵구 및/또는 대식세포의 침윤을 감소시키고/시키거나 자연 살해 세포 및 CD4+ T 세포(즉, TNFα 생산 CD4+ T 세포)의 침윤을 증가시키기에 충분한 양으로 함께 투여되는 것인 방법.
3.19 임의의 상기 방법 중 어느 한 방법에 있어서, PDE1 억제제가 약 1-1000 mg/kg, 예를 들어 약 250-750 mg/kg, 예를 들어 약 400-600 mg/kg, 예를 들어 약 500 mg/kg의 양으로 투여되는 것인 방법.
본 개시내용은 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 억제하기 위한 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 방법 3 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 억제하기 위한 방법에 사용하기 위한 의약, 예를 들어 방법 3 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 방법 3 이하 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 PDE1 억제제, 예를 들어 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII의 화합물 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 항종양 약물, 예를 들어 다양한 유형의 암 및/또는 종양을 치료하거나 제거하는 효과가 있는 것으로 알려진 약물과 조합하여 투여된다. 항종양 약물의 비제한적 예는 다음과 같다: 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아칼라브루티닙, AC-T, 아드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 하이드로클로라이드), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르(에베롤리무스), 아킨제오(네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센사(알렉티닙), 알렘투주맙, 알림타(페메트렉세드 이나트륨), 알리쿼파(코판리십 하이드로클로라이드), 주사용 알케란(멜팔란 하이드로클로라이드), 알케란 정제(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 하이드로클로라이드), 알룬브리그(브리가티닙), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린(클로람부실), 아미포스틴, 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아(파미드로네이트 이나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 아르센 트리옥사이드, 아르제라(오파투무맙), 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아바스틴(베바치주맙), 아벨루맙, 악시캅타겐 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, 바벤치오(아벨루맙), BEACOPP, 베세눔(카르무스틴), 벨레오다크(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가미신), 베바치주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, BiCNU(카르무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 부멜, 부술판, 부술펙스(부술판), 카바지탁셀, 카보메틱스(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 칼퀀스(아칼라브루티닙), 캄파스(알렘투주맙), 캄프토사르(이리노테칸 하이드로클로라이드), 카페시타빈, CAPOX, 카락(플루오로우라실--국소), 카르보플라틴, 카르보플라틴-탁솔, 카르필조밉, 카르무브리스(카르무스틴), 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타미드), CEM, 세리티닙, 세루비딘(아오노루비신 하이드로클로라이드), 세르바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라펜(사이클로포스파미드), 클로파라빈, 클로파렉스(클로파라빈), 클롤라르(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트리크(코보잔티닙-S-말레이트), 코판리십 하이드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메젠(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파미드, 사이포스(이포스파미드), 사이람자(라무시루맙), 시타라빈, 시타라빈 리포솜, 사이토사르-U(시타라빈), 사이톡산(사이클로포르파미드), 다브라페닙, 다카르바진, 다코겐(데시타빈), 다라투무맙, 다르잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜, 데시타빈, 데피브로타이드 나트륨, 데피텔리오(데피브로타이드 나트륨), 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, 디옥사이트(시타라빈 리포솜), 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 디니툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜, Dox-SL(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), DTIC-돔(다카르바진), 두르발루맙, 에푸덱스(플루오로우라실--국소), 엘리테크(라스부리카제), 엘렌스(에피루비신 하이드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보팍 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실레이트, 엔잘루타미드, 에피루비신 하이드로클로라이드, EPOCH, 에르비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리베지(비스모데깁), 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포사이드 포스페이트), 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 에박세트(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 에베롤리무스, 에비스타(랄록시펜 하이드로클로라이드), 에보멜라(멜팔란 하이드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사제), 5-FU(플루오로우라실--국소), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파슬로덱스(풀베스트란트), FEC, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 포스페이트), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스(플루오로우라실--국소), 플루오로우라실 주사제, 플루오로우라실--구소, 플루타마이드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), 폴피리, 폴피리-베바치주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, 폴로틴(프랄라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(오비누투주맙), 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 겜시타빈-시스플라틴, 겜시타빈-옥살리플라틴, 겜투주맙 오조가미신, 젬자르(겜시타빈 하이드로클로라이드), 길로트리프(아파티닙 디말레에이트), 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델(카르무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만게올(프로프라놀롤 하이드로클로라이드), 헤르셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합 HPV 9가 백신, 재조합 4가 HPV 백신, 재조합 하이캄틴(토포테칸 하이드로클로라이드), 하이드레아(하이드록시우레아), 하이드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이클루시그(포나티닙 하이드로클로라이드), 이다마이신(이다루비신 하이드로클로라이드), 이다루비신 하이드로클로라이드, 이델라리십, 이디파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠(이포스파미드), IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(두르발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모겐 라헤르파렙벡), 인리타(악시티닙), 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파-2b, 재조합 인터루킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 이필리무맙, 이레사(게피티닙), 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜, 이스토닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 포스페이트), JEB, 제브타나(카바지탁셀), 카드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케옥시펜(랄록시펜 하이드로클로라이드), 케피반스(팔리페르민), 케시트루다(펨브롤리주맙), 키스콸리(리보시클립), 킴리아(티사겐레클레우셀), 키프롤리스(카르필조밉), 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라트루보(올라라투맙), 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프롤리드 아세테이트, 류스타틴(클라드리빈), 레불란(아미노레불린산), 린폴리진(클로람부실), 리포독스(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드), 루프론(류프롤라이드 아세테이트), 루프론 데포(류프롤라이드 아세테이트), 루프론 데포-페드(류프롤라이드 아세테이트), 린파자(올라파립), 마르키보(빈크리스틴 술페이트 리포솜), 마툴란(프로카르바진 하이드로클로라이드), 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 하이드로클로라이드, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), 메틸날트렉손 브로마이드, 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 미도스타우린, 미토마이신 C, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미토지트렉스(미토마이신 C), MOPP, 모조빌(플레릭사포르), 무스타르겐(메클로레타민 하이드로클로라이드), 무타마이신(미토마이신 C), 밀레란(부술판), 밀로사르(아자시티딘), 밀로타르그(겜투주맙 오조가미신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르(사이클로포스파미드), 네라티닙 말레에이트, 네를린크스(네라티닙 말레에이트), 네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 네울라스타(페그필그라스팀), 네우포겐(필그라스팀), 넥사바르(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타마이드), 닐로티닙, 닐루타마이드, 닌라로(익사조밉 시트레이트), 니라파립 토실레이트 일수화물, 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 시트레이트), 엔플레이트(로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라라투주맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 온카스파르(페그아스파가제), 온단세트론 하이드로클로라이드, 오니바이드(이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜), 온타크(데닐류킨 디프티톡스), 옵디보(니볼루맙), OPPA, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제, PAD, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드로네이트 이나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라트(카르보플라틴), 파라플라틴(카르보플라틴), 파조파닙 하이드로클로라이드, PCV, PEB, 페그아스파가제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 이나트륨, 페르제타(페르투주맙), 페르투주맙, 플라티놀(시스플라틴), 플라니톨-AQ(시스플라틴), 플레릭사포르, 포말리도마이드, 포말리스트(포말리도마이드), 포나티닙 염산염, 포르트라짜(네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프로류킨(알데스류킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보파그 올라민), 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 프로벤지(시풀류셀-T), 퓨린톨(메르캅토퓨린), 푸릭산(메르캅토퓨린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인유두종바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스토르(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레블리미드(레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다제 인간), 리툭시맙, 리툭시맙 및 히알루로니다제 인간, 롤라피탄트 하이드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 하이드로클로라이드), 루브라카(루카파리브 캄실레이트), 루카파리브 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 라이답트(미도스타우린), 스클레로솔 흉막내(탈크), 실툭시맙, 시풀류셀-T, 소마툴린 데포(란레오타이드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프리셀(도사티닙), 스탠포드(STANFORD) V, 멸균 탈크 분말(탈크), 스테리탈크(탈크), 스티바르가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페숙시네이트), 타블로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라(다브라페닙), 타그리소(오시메르티닙), 탈크, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(시타라빈), 타르세바(에를로티닙 하이드로클로라이드), 타르그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테센트릭(아테졸리주맙), 테모다르(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 탈로미드(탈리도마이드), 티오구아닌, 티오테파, 티사겐레클류셀, 톨라크(플루오로우라실--국소), 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토텍트(덱스라족산 하이드로클로라이드), TPE, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레안다(벤다무스틴 하이드로클로라이드), 트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 트리세녹스(삼산화비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 우니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 발루비신, 발스타(발루비신), 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 하이드로클로라이드), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨반(빈블라스틴 술페이트), 벨케이드(보르테조밉), 벨사르(빈블라스틴 술페이트), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 베르제니오(아베마시클립), 비아두르(류프롤라이드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 술페이트, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 술페이트), 빈크리스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트 리포솜, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가르드(우리딘 트리아세테이트), 보락사제(글루카르피다제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 하이드로클로라이드), 빅세오스(다우노루비신 하이드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜), 웰코보린(류코보린 칼슘), 칼코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XELIRI, XELOX, 엑스게바(데노수맙), 조피고(라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(엔잘루타마이드), 예르보이(이필리무맙), 예스카르타(악시캅타겐 실로류셀), 용델리스(트라벡테딘), 잘트랍(지브-아플리베르셉트), 자르시오(필그람스팀), 제줄라(니라파립 토실레이트 일수화물), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 지네카르드(덱스라족산 하이드로클로라이드), 지브-아플리베르셉트, 조프란(온단세트론 하이드로클로라이드), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델라리십), 자이카디아(세리티닙), 자이티가(아비라테론 아세테이트).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항종양제"는 암 또는 종양의 형성 또는 성장을 예방하거나 억제하는데 효과적인 임의의 화학 작용제 또는 약물을 지칭하는 것으로 이해된다. 본원에서 논의되는 바와 같은 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 호르몬 및/또는 항체를 포함할 수 있다. 종양 또는 암의 치료는 체내에서 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 제한하거나, 상기 암 또는 종양과 관련된 증상을 제한하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 항종양제는 항암제를 포괄하고 그렇지 않으면 항암제와 동의어인 것으로 이해된다.
본 개시내용의 화합물의 제조 방법
본 개시내용의 PDE1 억제제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 US 8,273,750, US 2006/0173878, US 8,273,751, US 2010/0273753, US 8,697,710, US 8,664,207, US 8,633,180, US 8,536,159, US 2012/0136013, US 2011/0281832, US 2013/0085123, US 2013/0324565, US 2013/0338124, US 2013/0331363, WO 2012/171016, 및 WO 2013/192556에 기재되고 예시된 방법을 사용하여, 및 이와 유사한 방법에 의해 및 화학 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에는 아래에서 설명되는 방법이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 상업적으로 이용 가능하지 않은 경우, 이러한 공정을 위한 출발 물질은 공지된 화합물의 합성과 유사하거나 비슷한 기술을 사용하여 화학 기술 분야로부터 선택되는 절차에 의해 제조될 수 있다.
다양한 PDE1 억제제 및 이를 위한 출발 물질은 US 2008-0188492 A1, US 2010-0173878 A1, US 2010-0273754 A1, US 2010-0273753 A1, WO 2010/065153, WO 2010/065151, WO 2010/065151, WO 2010/065149, WO 2010/065147, WO 2010/065152, WO 2011/153129, WO 2011/133224, WO 2011/153135, WO 2011/153136, WO 2011/153138에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 여기에 인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
추가의 PDE1 억제제 및 관련 방법은 미국 특허 가출원 제62/833,481호에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 추가의 관련 PDE1 억제제 및 관련 방법이 국제 출원 공개 WO2018/049417에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체뿐만 아니라, 그의 다형체, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 개시내용의 범위 내의 일부 개별 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 개시내용에서 이중 결합의 표시는 이중 결합의 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 본 개시내용의 범위 내의 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 개시내용은 광학적으로 순수한 입체 이성질체 중 임의의 것뿐만 아니라 입체 이성질체의 임의의 조합물의 사용을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 그의 안정한 동위원소 및 불안정한 동위원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 안정한 동위원소는 같은 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종에 비해 하나의 추가의 중성자를 포함하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지될 것으로 예상되며, 이러한 화합물은 또한 비동위원소 유사체의 약동학 측정에 유용할 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 특정 위치에 있는 수소 원자는 중수소(비방사성인 안정한 동위원소)로 대체될 수 있다. 알려진 안정한 동위원소의 예에는 중수소, 13C, 15N, 18O가 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 대안적으로, 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종에 비해 추가의 중성자를 포함하는 방사성 동위원소인 불안정한 동위원소, 예를 들어 123I, 131I, 125I, 11C, 18F)는 I, C 및 F가 상응하는 풍부한 종을 대체할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 유용한 동위원소의 또 다른 예는 11C 동위원소이다. 이들 방사성 동위원소는 본 개시내용의 화합물의 방사선 영상화 및/또는 약동학 연구에 유용하다.
융점은 정확하지 않으며, (dec)는 분해를 나타낸다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 표시되고, 달리 명시되지 않는 한, 작업은 실온 또는 주변 온도, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 크로마토그래피는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하고, 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트에서 수행된다. NMR 데이터는 내부 표준물질로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm) 단위로 제시되는 주요 진단 양성자의 델타 값으로 표시된다. 신호 형태에 대한 통상적인 약어가 사용된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표시된다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 동위원소 분할로 인해 다중 질량 스펙트럼 피크가 생성되는 분자에 대해 가장 낮은 질량 주요 이온이 보고된다. 용매 혼합물 조성은 부피 백분율 또는 부피 비율로 제공된다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 진단 신호만 보고된다.
"치료" 및 "치료하는"이라는 단어는 질병의 증상의 치료 또는 개선뿐만 아니라 질병의 원인에 대한 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
치료 방법의 경우, "유효량"이라는 단어는 특정 질병 또는 장애를 치료하기 위한 치료 유효량을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "환자"는 인간 또는 비인간(즉, 동물) 환자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 및 비인간 둘 모두를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 비인간을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 용어는 인간을 포함한다.
본 개시내용에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 개방형으로 의도되고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 개시내용을 실시하는데 사용되는 투여량은 물론, 예를 들어 치료되는 특정 질병 또는 병태, 사용되는 본 개시내용의 특정 화합물, 투여 방식, 및 원하는 요법에 따라 달라질 것이다. 본 개시내용의 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입을 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 일반적으로, 예를 들어 앞서 제시된 바와 같은 질병의 치료에 대한 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 2.0 mg/kg 정도의 투여량으로 경구 투여할 때 얻어지는 것으로 나타난다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 두 PDE1 억제제의 경구 투여를 위한 표시된 1일 투여량은 따라서 약 0.50 내지 300 mg의 범위일 것이며, 편리하게는 1회 투여되거나, 또는 1일 2~4회 분할 투여되거나 또는 지속 방출 형태로 투여될 것이다. 따라서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 예를 들어 약 0.2 내지 150 또는 300 mg, 예를 들어 약 0.2 또는 2.0 내지 10, 25, 50, 75, 100, 150 또는 200 mg의 본 개시내용의 화합물을, 그에 대해 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 이를 위한 담체와 함꼐 포함할 수 있다.
특히 방법 1 또는 2 이하 중 어느 한 방법에서 사용하거나 투여하기 위한 본 개시내용의 화합물은 암 또는 종양, 예를 들어 결장직장암을 치료하는 데 필요한 만큼 더 높은 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 방법을 위한 PDE1 억제제의 투여는 매일 약 50 mg 내지 1000 mg의 범위일 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 방법 1-6 이하 중 어느 한 방법에 따른 병태에 대해 PDE1 억제제가 투여되는 환자에게 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 또는 VII에 따른 PDE1 억제제가 매일 50 mg 내지 1000 mg, 매일 50 mg 내지 900 mg, 매일 50 mg 내지 800 mg, 매일 50 mg 내지 700 mg, 매일 50 mg 내지 600 mg, 매일 50 mg 내지 500 mg, 매일 50 mg 내지 400 mg, 매일 50 mg 내지 350 mg, 매일 50 mg 내지 300 mg, 매일 50 mg 내지 250 mg, 매일 50 mg 내지 200 mg, 매일 50 mg 내지 150 mg 또는 매일 50 mg 내지 100 mg의 양으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경피를 포함하는 임의의 만족스러운 경로에 의해 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 데포 제제 내의 본 개시내용의 화합물은 바람직하게는 예를 들어 주사에 의해 비경구적으로 투여된다.
본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 약제학적 조성물은 단일 요법에서 흔히 발생하는 바람직하지 않은 부작용을 일으키지 않으면서 조합 약제의 치료 활성을 향상시키기기 위해, 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여, 특히 개별 약제가 단일 요법으로서 사용될 때보다 더 낮은 투여량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 질병 치료에 유용한 다른 약제와 동시에, 개별적으로, 순차적으로, 또는 동기간으로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 본 개시내용의 화합물을 유리 또는 염 형태의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여함으로써 부작용이 감소되거나 최소화될 수 있고, 여기서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제 둘 모두의 투여량은 치료제/화합물이 단일 요법으로서 투여되는 경우보다 더 낮다. 비제한적인 예로서, 이러한 추가의 치료제에는 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제 등이 포함될 수 있다.
치료 용도를 언급할 때 용어 "동시에"는 동일한 투여 경로에 의해 2종 이상의 활성 성분을 동시에 또는 거의 동시에 투여하는 것을 의미한다.
치료 용도를 언급할 때 용어 "개별적으로"는 상이한 투여 경로에 의해 2종 이상의 활성 성분을 동시에 또는 거의 동시에 투여하는 것을 의미한다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 생약 분야에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1: 뮤린 결장암의 성장을 억제하는 PDE1 억제제의 능력 결정.
암 세포의 분취량을 BALB/C 마우스의 견갑하 공간에 주사하여 결장암을 유도하였다. 종양 부피가 측정될 때, 종양은 7일 동안 성장하도록 허용하였다. 종양이 형성되면, 약물 치료를 시작하고(50 mg/kg의 화합물 1, 1일 1회, 0.5% 메틸셀룰로오스 비히클 내, 복강내), 종양 성장을 매일 관찰하고 기록하였다. 화합물 1은 아래에 제시된다:
Figure pct00021
화합물 1
주사 후 30일째에 마우스를 희생시키고, 마우스로부터 종양을 단리하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 30일 후의 CT26 세포 샘플에서 종양 성장을 유의하게 둔화시켰다.
이어서, 종양을 단일 세포 현탁액 내에 효소에 의해 해리시키고, 형광단 태그 부착된 항체로 염색하고, 유세포 분석에 의해 분석하였다. 세포를 분류하고, 면역 마커에 대해 분석하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 1을 사용한 처리는 단핵구 및 CD8 T-세포의 상당한 증가를 유도했지만, 종양 미세환경에서 대식세포 존재의 상당한 감소가 관찰되었다. 이론에 얽매이지 않고, PDE1 억제제는 종양 미세환경에서 면역 기능을 조절하는 능력을 갖는 것으로 생각되며, 그 중 한 방식은 대식세포에 의한 종양 침습의 감소를 포함한다. 다시, 이것은 선천 면역계가 종양 세포를 보다 효율적으로 표적화하도록 하는 것으로 생각되며, 이것은 여기에서 관찰된 결과(즉, 종양 미세 환경에서 T 세포의 활성화 증가)와 일치한다.
실시예 2: 뮤린 암의 성장을 억제하기 위한 체크포인트 억제제와 PDE1 억제제의 공동 투여에 대한 분석.
BALB/c 마우스에서 CT26 이종이식 종양의 성장에 대한 화합물 1 단독의 효과 또는 유효 용량 미만의 체크포인트 억제제인 항-PD-1 항체와 조합한 화합물 1의 효과를 평가하였다. 치료 경험이 없는 종양 보유 마우스(즉, 이소형 그룹)를 실시예 1에 정의된 화합물 1의 단일 요법을 받은 마우스, 유효 용량 미만의 체크포인트 억제제(항-PD-1 항체)를 투여한 마우스, 및 화합물 1과 유효 용량 미만의 항-PD-1 항체 둘 모두를 투여한 마우스의 그룹과 비교하였다.
BALB/c 마우스에게 제0일에 CT26 세포를 피하 주사한 다음, 제7일에 다음과 같은 4개의 그룹으로 나누었다: (1) 화합물 1 처리, (50 mg/kg, i.p. qd), 5일/주; (2) 이소형 그룹, 7일, 10일 및 14일에 ip mIgG 이소형; (3) 7일, 10일 및 14일에 i.p. 투여된 항-PD-1 그룹; 및 (4) 그룹 1 및 그룹 3과 같이 화합물 1 및 항-PD-1로 처리한 조합 그룹. 종양 부피는 2일 또는 3일마다 측정되었다. 제17-18일에, 종양을 절제하고, 절단하고, 단일 세포 현탁액을 만드는 데 사용하였다. 이 종양 단일 세포 현탁액을 FC 차단제(eBioscience)와 함께 인큐베이팅한 다음, 암소에서 얼음 위에서 항체로 염색하였다. 샘플은 FACSCalibur, LSRII 또는 LSRII 옐로(BD Biosciences)에서 획득하고, FlowJo(Tree Star)로 분석하였다.
이소형 처리 그룹에서 9마리의 마우스 중 1마리도 종양 소실을 나타내지 않은 반면(즉, 종양은 100 mm3 미만의 부피를 나타냄), 화합물 1 처리 그룹의 5마리의 마우스 중 1마리 및 항-PD-1 처리 그룹의 10마리의 마우스 중 1마리가 종양 소실을 나타냈다. 그러나, 화합물 1 및 항PD-1 조합 처리 그룹에서는 15마리의 마우스 중 7마리가 종양 소실을 나타냈다. 실험 종료시에, 종양의 무게도 측정하였다. 그 결과는 화합물 1 및 항-PD-1의 조합 요법을 받은 마우스의 종양 중량이 이소형 처리 대조군 그룹에서보다 유의하게 더 작음을 보여주었다.
종양 침윤성 면역 세포의 형광 활성화 세포 분류(FACS)는 화합물 1 단일 요법처리된 마우스로부터의 종양이 유의하게 감소된 수의 CD45+ 종양(침윤성) 대식세포 및 단핵구를 나타내고, 화합물 1과 항-PD-1 항체의 조합 요법은 증가된 수의 CD45+ 자연 살해(NK) 세포 및 TNFα 생성 CD4 T 세포를 유도함으로써 항종양 면역을 증강시킨다는 것을 보여주었다. 이 결과는 화합물 1 단독이 종양 대식세포를 감소시킬 수 있고 이는 항-PD-1 항체의 항종양 면역을 향상시킴을 시사한다.
제시된 실시예의 대안적인 조합 및 변형은 본 개시내용에 기초하여 명백해질 것이다. 설명된 실시양태의 많은 가능한 변형 전부에 대한 특정 예를 제공하는 것은 불가능하지만, 그러한 조합 및 변형은 결국 특허 등록되는 청구범위일 수 있다.

Claims (17)

  1. 약제학적으로 허용되는 양의 PDE1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 결장암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 결장암이 결장직장암인 방법.
  3. 약제학적으로 허용되는 양의 PDE1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 결장에서 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침습을 억제하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 대상체가 결장암을 앓고 있는 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 대상체가 결장직장암을 앓고 있는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제가 다음으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    (A) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00022

    화학식 I
    상기 식에서,
    (i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
    (ii) R4는 H 또는 C1-4 알킬이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, R2 및 R3은 둘 모두 메틸이거나, 또는 R2는 H이고 R3은 이소프로필임), 아릴, 헤테로아릴, (선택적으로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (선택적으로 헤테로)아릴알킬이거나; 또는
    R2는 H이고, R3 및 R4는 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 다리를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R3 및 R4는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들어 탄소를 수반하는 R3 및 R4는 각각 R 및 S 배열을 가짐);
    (iii) R5는 치환된, 예를 들어 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R5는 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 부착되고 하기 화학식 A의 모이어티이고:
    Figure pct00023

    화학식 A
    상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 헤테로아릴카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고; 단, X, Y, 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
    (iv) R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노), 헤테로아릴아미노, N,N-디알킬아미노, N,N-디아릴아미노, 또는 N-아릴-N-(아릴알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노)이고;
    (v) n=0 또는 1;
    (vi) n=1일 때, A는 -C(R13R14)-이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (선택적으로 헤테로)아릴알콕시 또는 (선택적으로 헤테로)아릴알킬임;
    (B) 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00024

    화학식 II
    상기 식에서,
    (i) X는 C1-6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
    (ii) Y는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)이고;
    (iii) Z는 H, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-2-일), 할로(예를 들어, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, - N(R2)(R3), 또는 N 또는 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 선택적으로 함유하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
    (iv) R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들어, -OCH3)이고;
    (v) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    (vi) R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 아릴(예를 들어, 페닐)이고 이는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되거나(예를 들어, 플루오로페닐, 예를 들어, 4-플루오로페닐), 하이드록시로 선택적으로 치환되거나(예를 들어, 하이드록시페닐, 예를 들어, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐) 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
    (vii) 여기서, X, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들어, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환되며, 예를 들어, Z는 헤테로아릴, 예를 들어 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-6알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-6알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)이거나, 또는 Z는 하나 이상의 할로로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)임;
    (C) 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00025

    화학식 III
    상기 식에서,
    (i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (ii) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iii) R4는 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iv) R5는 -C(=O)-C1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH3) 및 C1-6-하이드록시알킬(예를 들어, 1-하이드록시에틸)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
    (v) R6 및 R7은 독립적으로 H이거나 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
    (vi) n은 1, 2, 3 또는 4임;
    (D) 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00026

    화학식 IV
    상기 식에서,
    (iv) R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 -NH(R2)이고, 여기서 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (v) X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
    (vi) R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이거나; 또는 R3은 H이고 R4 및 R5는 함께 트리-메틸렌 다리를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R4 및 R5는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들어 탄소를 수반하는 R4 및 R5는 각각 R 및 S 배열을 가짐);
    (vii) R6, R7 및 R8은 독립적으로
    H,
    C1-4 알킬(예를 들어, 메틸),
    하이드록시로 치환된 피리드-2-일, 또는
    -S(0)2-NH2이고;
    단, X, Y 및/또는 Z가 N인 경우, R6, R7 및/또는 R8은 각각 존재하지 않고; X, Y 및 Z가 모두 C인 경우, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 -S(O)2-NH2 또는 하이드록시로 치환된 피리드-2-일임; 및
    (E) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물:
    Figure pct00027

    화학식 Ia
    상기 식에서,
    (iv) R2 및 R5는 독립적으로 H 또는 하이드록시이고 R3 및 R4는 함께 트리- 또는 테트라-메틸렌 다리를 형성하거나[바람직하게는, 탄소를 수반하는 R3 및 R4는 각각 R 및 S 배열을 가짐]; 또는 R2 및 R3은 각각 메틸이고 R4 및 R5는 각각 H이거나; 또는 R2, R4 및 R5는 H이고 R3은 이소프로필이고[바람직하게는, 탄소를 수반하는 R3는 R 배열을 가짐];
    (v) R6은 (선택적으로 할로-치환된) 페닐아미노, (선택적으로 할로-치환된) 벤질아미노, C1-4알킬 또는 C1-4알킬 설파이드; 예를 들어, 페닐아미노 또는 4-플루오로페닐아미노이고;
    (vi) R10은 C1-4알킬, 메틸카르보닐, 하이드록시에틸, 카르복실산, 설폰아미드, (선택적으로 할로- 또는 하이드록시-치환된) 페닐, (선택적으로 할로- 또는 하이드록시-치환된) 피리딜(예를 들어 6-플루오로피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N임;
    (F) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00028

    화학식 V
    상기 식에서,
    (iv) R1은 -NH(R4)이고, 여기서 R4는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (v) R2는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소부틸 또는 네오펜틸)이고;
    (vi) R3은 -SO2NH2 또는 -COOH임; 및/또는
    (G) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 VI의 화합물:
    Figure pct00029

    화학식 VI
    상기 식에서,
    (iv) R1은 -NH(R4)이고, 여기서 R4는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (v) R2는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (vi) R3은 H, 할로겐(예를 들어, 브로모), C1-6 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 4-플루오로페닐), 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일 또는 피리드-2-일), 또는 아실(예를 들어, 아세틸)임; 또는
    (H) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 VII의 화합물:
    Figure pct00030

    화학식 VII
    (viii) R1은 -NH(R5)이고, 여기서 R5는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (ix) R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (x) R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 4-플루오로페닐) 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일)임.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제가 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화합물 중 임의의 것으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00031
    또는

    Figure pct00032
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
  9. 약제학적으로 허용되는 양의 PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 및/또는 VII에 따른 PDE1 억제제) 및 체크포인트 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양 암(tumor cancer)으로부터 선택되는 병태를 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 암이 결장암인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제가 다음으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    (A) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00033

    화학식 I
    상기 식에서,
    (i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
    (ii) R4는 H 또는 C1-4 알킬이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, R2 및 R3은 둘 모두 메틸이거나, 또는 R2는 H이고 R3은 이소프로필임), 아릴, 헤테로아릴, (선택적으로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (선택적으로 헤테로)아릴알킬이거나; 또는
    R2는 H이고, R3 및 R4는 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 다리를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R3 및 R4는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들어 탄소를 수반하는 R3 및 R4는 각각 R 및 S 배열을 가짐);
    (iii) R5는 치환된, 예를 들어 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R5는 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 부착되고 하기 화학식 A의 모이어티이고:
    Figure pct00034

    화학식 A
    상기 식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜(예를 들어, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카르보닐(예를 들어, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐), 헤테로아릴카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고; 단, X, Y, 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않으며;
    (iv) R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 아릴아미노(예를 들어, 페닐아미노), 헤테로아릴아미노, N,N-디알킬아미노, N,N-디아릴아미노, 또는 N-아릴-N-(아릴알킬)아미노(예를 들어, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노)이고;
    (v) n=0 또는 1;
    (vi) n=1일 때, A는 -C(R13R14)-이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (선택적으로 헤테로)아릴알콕시 또는 (선택적으로 헤테로)아릴알킬임;
    (B) 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00035

    화학식 II
    상기 식에서,
    (i) X는 C1-6알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
    (ii) Y는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들어, -C≡C-), 아릴렌(예를 들어, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들어, 피리딜렌)이고;
    (iii) Z는 H, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 예를 들어, 피리드-2-일), 할로(예를 들어, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, - N(R2)(R3), 또는 N 또는 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 선택적으로 함유하는 C3-7사이클로알킬(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
    (iv) R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들어, -OCH3)이고;
    (v) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    (vi) R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 아릴(예를 들어, 페닐)이고 이는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되거나(예를 들어, 플루오로페닐, 예를 들어, 4-플루오로페닐), 하이드록시로 선택적으로 치환되거나(예를 들어, 하이드록시페닐, 예를 들어, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐) 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
    (vii) 여기서, X, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들어, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환되며, 예를 들어, Z는 헤테로아릴, 예를 들어 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-6알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-6알킬로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-메틸피리드-2-일)이거나, 또는 Z는 하나 이상의 할로로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐(예를 들어, 4-플루오로페닐)임;
    (C) 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00036

    화학식 III
    상기 식에서,
    (i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (ii) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iii) R4는 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iv) R5는 -C(=O)-C1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH3) 및 C1-6-하이드록시알킬(예를 들어, 1-하이드록시에틸)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
    (v) R6 및 R7은 독립적으로 H이거나 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
    (vi) n은 1, 2, 3 또는 4임;
    (D) 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00037

    화학식 IV
    상기 식에서,
    (xi) R1은 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 또는 -NH(R2)이고, 여기서 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (xii) X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
    (xiii) R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이거나; 또는 R3은 H이고 R4 및 R5는 함께 트리-메틸렌 다리를 형성하고(바람직하게는, R4 및 R5는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들어 탄소를 수반하는 R4 및 R5는 각각 R 및 S 배열을 가짐);
    (xiv) R6, R7 및 R8은 독립적으로
    H,
    C1-4 알킬(예를 들어, 메틸),
    하이드록시로 치환된 피리드-2-일, 또는
    -S(0)2-NH2이고;
    단, X, Y 및/또는 Z가 N인 경우, R6, R7 및/또는 R8은 각각 존재하지 않고; X, Y 및 Z가 모두 C인 경우, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 -S(O)2-NH2 또는 하이드록시로 치환된 피리드-2-일임; 및
    (E) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물:
    Figure pct00038

    화학식 Ia
    상기 식에서,
    (vii) R2 및 R5는 독립적으로 H 또는 하이드록시이고 R3 및 R4는 함께 트리- 또는 테트라-메틸렌 다리를 형성하거나[바람직하게는, 탄소를 수반하는 R3 및 R4는 각각 R 및 S 배열을 가짐]; 또는 R2 및 R3은 각각 메틸이고 R4 및 R5는 각각 H이거나; 또는 R2, R4 및 R5는 H이고 R3은 이소프로필이고[바람직하게는, 탄소를 수반하는 R3는 R 배열을 가짐];
    (viii) R6은 (선택적으로 할로-치환된) 페닐아미노, (선택적으로 할로-치환된) 벤질아미노, C1-4알킬 또는 C1-4알킬 설파이드; 예를 들어, 페닐아미노 또는 4-플루오로페닐아미노이고;
    (ix) R10은 C1-4알킬, 메틸카르보닐, 하이드록시에틸, 카르복실산, 설폰아미드, (선택적으로 할로- 또는 하이드록시-치환된) 페닐, (선택적으로 할로- 또는 하이드록시-치환된) 피리딜(예를 들어 6-플루오로피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일)이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N임;
    (F) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00039

    화학식 V
    상기 식에서,
    (vii) R1은 -NH(R4)이고, 여기서 R4는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (viii) R2는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 이소부틸 또는 네오펜틸)이고;
    (ix) R3은 -SO2NH2 또는 -COOH임; 및/또는
    (G) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 VI의 화합물:
    Figure pct00040

    화학식 VI
    상기 식에서,
    (vii) R1은 -NH(R4)이고, 여기서 R4는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (viii) R2는 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (ix) R3은 H, 할로겐(예를 들어, 브로모), C1-6 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 4-플루오로페닐), 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일 또는 피리드-2-일), 또는 아실(예를 들어, 아세틸)임; 또는
    (H) 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함하는 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 VII의 화합물:
    Figure pct00041

    화학식 VII
    (xv) R1은 -NH(R5)이고, 여기서 R5는 할로(예를 들어, 플루오로)로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐이고;
    (xvi) R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
    (xvii) R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 4-플루오로페닐) 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 6-플루오로피리드-2-일)임.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제가 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화합물 중 임의의 것으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00042
    또는

    Figure pct00043
    .
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 CTLA-4, PD-1 및/또는 PD-L1의 억제제인 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 스파르탈리주맙, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제가 종양 관련 미세환경으로의 단핵구 및/또는 대식세포의 침윤을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제 및 체크포인트 억제제가 종양 관련 미세환경으로의 단핵구 및/또는 대식세포의 침윤을 감소시키고/시키거나 자연 살해 세포 및 CD4+ T 세포의 침윤을 증가시키기에 충분한 양으로 함께 투여되는 것인 방법.
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