ES2269769T3

ES2269769T3 - Terapia de combinacion ee comprende zd6474 y un taxano.

Info

Publication number: ES2269769T3
Application number: ES02772624T
Authority: ES
Inventors: Stephen Robert Wedge
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-11-08
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2022-11-06
Also published as: NZ532525A; DE60213845T2; KR100959607B1; BR0213906A; EP1446124B1; US20050043395A1; ZA200403455B; WO2003039551A1; JP2005511597A; JP4694127B2; AU2002337382B2; DK1446124T3; IL161744A; MXPA04004355A; GB0126879D0; CN1298328C; PT1446124E; KR20050043779A; ATE335488T1; NO20042365L

Abstract

Uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de pacli- taxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en el que el efecto de tal tratamiento de combinación es sinérgico.

Description

Terapia de combinación que comprende ZD6474 y un taxano.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel; a un producto de combinación que comprende ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel; al uso de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-
844).

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular, conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.

En las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales n^{os} WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF. En los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen compuestos que poseen actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF, a la vez que poseen cierta actividad frente a tirosina quinasa receptora de EGF.

El compuesto de la presente invención, ZD6474, cae dentro de la amplia descripción general del documento WO 98/13354, y se ejemplifica en el documento WO 01/32651.

En los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651 se establece que los compuestos de sus invenciones:

: "se pueden aplicar como una terapia individual o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento".

: Los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651 continúan después describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto, incluyendo cirugía, radioterapia y diversos tipos de agente quimioterapéutico.

: En ninguna parte, en los documentos 98/13354 y WO 01/32651, se explica el uso de cualquier compuesto de la invención allí, con otros tratamientos, producirá efectos beneficiosos sorprendentes.

Moll J. et al., Molecular Medicine Today, 2000, 6, 188-189, describe el uso de ZD6474 solo para bloquear el crecimiento de tumores de xenoinjertos, y también describe el uso de DC101 (un anticuerpo monoclonal dirigido contra KDR) en combinación con una dosis baja de Taxol^{TM} (paclitaxel).

Ahora se ha encontrado, sorprendente e inesperadamente, que el compuesto particular ZD6474, usado en combinación con una selección particular de las terapias de combinación enumeradas en los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, a saber, con un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, produce efectos significativamente mejores que uno cualquiera de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel y docetaxel, usado solo. En particular, ZD6474, usado en combinación con un taxano, produce efectos significativamente mejores sobre tumores sólidos que uno cualquiera de ZD6474 y un taxano usados solos.

Los efectos anticancerosos de un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen efectos antitumorales, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la inhibición del crecimiento del tumor, retraso del crecimiento del tumor, regresión del tumor, contracción del tumor, aumento del tiempo para que el tumor vuelva a crecer una vez detenido el tratamiento, ralentización de la progresión de la enfermedad. Es de esperar que cuando se administra un tratamiento de combinación de la presente invención a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite del tratamiento para el cáncer que implica un tumor sólido, dicho tratamiento de combinación producirá un efecto, según se mide, por ejemplo, mediante uno o más de: el grado del efecto antitumoral, la velocidad de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia.

Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, también conocida como ZD6474:

\vskip1.000000\baselineskip

1

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal, mediante terapia.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:

a): ZD6474 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosis unitaria;

b): un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en una segunda forma de dosis unitaria; y

c): medios de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

a): ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosis unitaria;

b): un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosis unitaria; y

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad de un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel; en el que el taxano se puede administrar opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable; a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento terapéutico. Tal tratamiento terapéutico incluye un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, un efecto anticanceroso y un efecto antitumoral.

Un tratamiento de combinación de la presente invención como se define aquí se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de dicho tratamiento. Un tratamiento de combinación como se define aquí se puede aplicar como una terapia sola, o puede implicar cirugía, o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, además de un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender la etapa de la tumorectomía parcial o completa, antes, durante o después de la administración del tratamiento de combinación con ZD6474 descrito aquí.

Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento de la presente invención incluyen los descritos en el documento WO 01/32651. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico:

(i): otros agentes antiangiogénicos, incluyendo agentes dirigidos contra la vasculatura;

(ii): agentes citostáticos;

(iii): modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);

(iv): anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y

(v): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y sus combinaciones, como se usan en oncología médica.

La administración de una combinación triple de ZD6474, un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, y una radiación ionizante, puede producir efectos, tales como efectos antitumorales, mayores que los logrados con cualquiera de ZD6474, un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, y una radiación ionizante, usados solos, mayores que los logrados con la combinación de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, mayores que los logrados con la combinación de ZD6474 y una radiación ionizante, mayores que los logrados con la combinación de un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel y una radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación terapéutico que comprende la administración de una cantidad de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad de un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento terapéutico, en el que el ZD6474, el taxano y la radiación ionizante se pueden administrar simultánea, secuencial o separadamente, y en cualquier orden.

Un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con una radiación ionizante significa un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con una radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o un tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel. Por ejemplo, dicha radiación ionizante se puede administrar a dicho animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en un período de una semana antes, o una semana después, de la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel. Esto significa que ZD6474, el taxano y la radiación ionizante se pueden administrar separada o secuencialmente en cualquier orden, o se pueden administrar simultáneamente. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de ZD6474, un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, y una radiación, simultáneamente.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes que uno de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, o después de uno de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, o después de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel.

Según un aspecto de la presente invención, ZD6474 se administra a un animal de sangre caliente después de que el animal haya sido tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto de la presente invención sea al menos equivalente a la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel usados solos, o de cada uno de ZD6474, un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, y una radiación ionizante, usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto de la presente invención sea mayor que la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, usados solos, o de cada uno de ZD6474, un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, y una radiación ionizante, usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto de la presente invención sea un efecto sinérgico.

Según la presente invención, un tratamiento de combinación se define como aquel que da un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, según se mide, por ejemplo, mediante el grado de la respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, al efecto lograble dosificando uno o más de los componentes del tratamiento de combinación a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto lograble con ZD6474 o un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel o una radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responden (o responden malamente) a ZD6474 o a un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel o a una radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación se define como aquel que da un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis convencional y el otro componente o componentes se dosifican a una dosis reducida, y el efecto terapéutico, según se mide, por ejemplo, mediante el grado de respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, es equivalente al lograble dosificando cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, se considera que hay sinergia si la dosis convencional de ZD6474 o de un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel o de una radiación ionizante se puede reducir sin perjuicio de uno o más del grado de respuesta, de la velocidad de respuesta, del tiempo de progresión de la enfermedad y de los datos de supervivencia, en particular sin perjuicio de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que se producen cuando se usan dosis convencionales de cada componente.

Como se establece anteriormente, los tratamientos de combinación de la presente invención como se definen aquí son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o de permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o un aumento de la permeabilidad vascular está presente en un amplio intervalo de estados mórbidos, incluyendo cáncer (que incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis lateral, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. Es de esperar que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma de Kaposi. En particular, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, mama, próstata, pulmones y piel. En un aspecto de la presente invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de la mama. En un aspecto de la presente invención, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes del pulmón, por ejemplo en cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC).

En otro aspecto de la presente invención, es de esperar que ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con EGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de EGF para su crecimiento y diseminación.

En otro aspecto de la presente invención, es de esperar que ZD6474 y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF y EGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF y EGF para su crecimiento y diseminación.

Las composiciones descritas aquí pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para la administración nasal o administración mediante inhalación, por ejemplo como un polvo o disolución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la vía de administración puede ser mediante inyección directa al tumor, o mediante suministro regional o local. En otras realizaciones de la presente invención, el ZD6474 del tratamiento de combinación se puede administrar endoscópicamente, intratraquealmente, intralesionalmente, percutáneamente, intravenosamente, subcutáneamente, intraperitonealmente o intratumoralmente. En general, las composiciones descritas aquí se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria.

El ZD6474 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 10-500 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo de aproximadamente 0,3-15 mg/kg en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,3-15 mg/kg, preferiblemente 0,5-5 mg/kg, y esta es normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo, 25-500 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,5-5 mg/kg.

Los taxanos se seleccionan de paclitaxel y docetaxel. Paclitaxel y docetaxel están comercialmente disponibles.

En una realización de la presente invención, un taxano es docetaxel.

En una realización de la presente invención, un taxano es paclitaxel.

Un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel se puede dosificar según vías conocidas de administración y dosificación.

Por ejemplo, se puede administrar paclitaxel como una infusión durante un período de alrededor de 24 horas, a una dosis de 135-200 mg/m^{2} cada 3 semanas. Como alternativa, por ejemplo, paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de alrededor de 3 horas, a una dosis de 135-225 mg/m^{2} cada 3 semanas. Como alternativa, por ejemplo, paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de alrededor de 1 hora, a una dosis de 80-100 mg/m^{2} cada semana durante un número de semanas. Como alternativa, por ejemplo, paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de alrededor de 1 hora, a una dosis de 200 mg/m^{2} cada 3 semanas. Como alternativa, por ejemplo, paclitaxel se puede administrar como una infusión durante un período de alrededor de 96 horas, a una dosis de 120-140 mg/m^{2} cada 3 semanas.

Docetaxel se puede dosificar según vías conocidas de administración y dosificaciones. Por ejemplo, docetaxel se puede administrar como infusión durante un período de 1 hora, a una dosis de 55-100 mg/m^{2} cada 3 semanas.

La radioterapia se puede administrar según las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosis de radiación ionizante serán aquellas conocidas para uso en radioterapia clínica. La terapia con radiación usada incluirá, por ejemplo, el uso de rayos \gamma, rayos X, y/o la administración directa de radiación a partir de radioisótopos. También se incluyen en la presente invención otras formas de factores que dañan el ADN, tales como microondas e irradiación mediante UV. Por ejemplo, los rayos X se pueden dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días a la semana, durante 5-6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total estará en el intervalo de 45-60 Gy. Se pueden administrar dosis individuales más altas, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un curso de radioterapia. Las dosis individuales se pueden administrar intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada, con lo que se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X durante un período de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora durante un número de días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen del período de semidesintegración del isótopo, de la potencia y del tipo de radiación emitida, y de la captación por las células.

Como se señala anteriormente, el tamaño de la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar mediante el médico que esté tratando a cualquier paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos de combinación, a fin de reducir la toxicidad. Las dosis y programas pueden variar según el estado mórbido particular y el estado general del paciente. Las dosis y los programas también pueden variar si, además de un tratamiento de combinación de la presente invención, se usa o usan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. El programa de dosificación se puede determinar por el médico que esté tratando a cualquier paciente particular.

La presente invención se refiere a combinaciones de un taxano con ZD6474, o con una sal de ZD6474.

Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de ZD6474 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales se pueden formar con una base orgánica o inorgánica que dé un catión farmacéuticamente aceptable, tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

ZD6474 se puede obtener, por ejemplo, según cualquiera de los siguientes procedimientos ilustrados mediante los ejemplos (a)-(c), en los que, excepto que se establezca de otro modo:

(i): las evaporación se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como los agentes de secado, mediante filtración;

(ii): las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón;

(iii): la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos de presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;

(iv): los rendimientos se dan con fines ilustrativos, y no son necesariamente los máximos obtenibles;

(v): los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62, un aparato de baño de aceite o un aparato de placa caliente Koffler;

(vi): las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (generalmente de protón) (RMN) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos son las mostradas a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; los espectros de RMN se realizaron en un aparato de 400 MHz, a 24ºC;

(vii): los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis mediante infrarrojos (IR) o mediante RMN;

(viii): se han usado las siguientes abreviaturas:

DMF: \underbar{N,N}-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

THF: tetrahidrofurano

TFA: ácido trifluoroacético

NMP: 1-metil-2-pirrolidinona.

Procedimiento (a)

Se añadió una disolución de formaldehído acuoso al 37% (50 \mul, 0,6 mmoles) seguido de cianoborohidruro de sodio (23 mg, 0,36 mmoles) a una disolución de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (139 mg, 0,3 mmoles), en una mezcla de THF/metanol (1,4 ml/1,4 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió agua, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía sobre alúmina neutra, eluyendo con cloruro de metileno seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo (1/1), seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (50/45/5). Las fracciones que contienen el producto esperado se evaporaron a vacío. El sólido blanco resultante se disolvió en cloruro de metileno/metanol (3 ml/3 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 N en éter (0,5 ml). Los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(120 mg, 69%).

MS-ESI: 475-477 [MH]^{+}.

El espectro de RMN de la forma protonada del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación A:B de aproximadamente 9:1.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,55-1,7 (m, forma A 2H); 1,85-2,0 (m, forma B 4H); 2,03 (d, forma A 2H); 2,08-2,14 (br s, forma A 1H); 2,31-2,38 (br s, forma B 1H); 2,79 (s, forma A 3H); 2,82 (s, forma B 3H); 3,03 (t, forma A 2H); 3,21 (br s, forma B 2H); 3,30 (br s, forma B 2H); 3,52 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,41 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,81 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).

	Análisis elemental:	Encontrado	C 46,0	H 5,2	N 9,6
	C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF 0,3H_{2}O 2,65HCl	Requiere	C 45,8	H 4,8	N 9,7%

El material de partida se preparó según lo siguiente:

Se calentó a reflujo, durante 4 horas, una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (8,35 g, 27,8 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), y 4-bromo-2-fluoroanilina (5,65 g, 29,7 mmoles) en 2-propanol (200 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol y después con éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (9,46 g, 78%).

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CD_{3}COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H); 8,79 (s, 1H).

MS - ESI: 456 [MH]^{+}.

	Análisis elemental:	Encontrado	C 54,0	H 3,7	N 8,7
	C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}BrF 0,9HCl	Requiere	C 54,2	H 3,7	N 8,6%

Se calentó a reflujo, durante 50 minutos, una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxiquinazolina (9,4 g, 19,1 mmoles) en TFA (90 ml). La mezcla se dejó enfriar y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se disolvió en metanol (70 ml). La disolución se ajustó hasta pH 9-10 con disolución de amoníaco acuoso concentrado. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen inicial, mediante evaporación. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después con éter, y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5,66 g, 82%). Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CD_{3}COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H).

MS - ESI: 366 [MH]^{+}.

	Análisis elemental:	Encontrado	C 49,5	H 3,1	N 11,3
	C_{15}H_{11}N_{3}O_{2}BrF	Requiere	C 49,5	H 3,0	N 11,5%

Mientras se mantiene la temperatura en el intervalo de 0-5ºC, se añadió en porciones una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (75 ml) a una disolución de 4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (150 ml) enfriado a 5ºC. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200 ml), con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (200 ml), con hidrogenocarbonato sódico saturado (200 ml) y con salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato de etilo (48 g, 98%).

Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H).

Se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (133 ml, 0,133 moles), en porciones, a una disolución de 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin)-carboxilato de etilo (48 g, 0,19 moles) en THF seco (180 ml) enfriado a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua (30 ml), seguido de hidróxido sódico 2 N (10 ml). El precipitado se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (36,3 g, 89%).

MS (EI): 215 [M.]+

Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H).

Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 moles) a una disolución de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (52,5 g, 0,244 moles) en terc-butilmetiléter (525 ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió en porciones, durante 2 horas, una disolución de cloruro de toluenosulfonilo (62,8 g, 0,33 mmoles) en terc-butilmetiléter (525 ml), mientras se mantiene la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió éter de petróleo (11). El precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para dar un sólido. El sólido se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (2 x 500 ml), con agua, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-piperidina (76,7 g, 85%).

MS (ESI): 392 [MNa]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).

Se añadió carbonato potásico (414 mg, 3 mmoles) a una suspensión de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (546 mg, 1,5 mmoles) en DMF (5 ml). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina (636 mg, 1,72 mmoles), y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua enfriada (20 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina (665 mg, 79%).

MS - ESI: 561-563 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H).

Se añadió TFA (3 ml) a una suspensión de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-metoxi)-6-metoxiquinazolina (673 mg, 1,2 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con una mezcla de agua/éter. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó nuevamente con éter. La capa acuosa se ajustó hasta pH 10 con hidróxido sódico acuoso 2 N. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido se trituró con una mezcla de éter/éter de petróleo (1/1), se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (390 mg, 70,5%).

MS - ESI: 461-463 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,13-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,87-2,0 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H).

	Análisis elemental:	Encontrado	C 54,5	H 4,9	N 12,1
	C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}BrF	Requiere	C 54,7	H 4,8	N 12,1%

Procedimiento (b)

Se añadió formaldehído acuoso al 37% (3,5 ml, 42 mmoles) a una disolución de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-quinazolina (3,49 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el procedimiento (a) anterior), en ácido fórmico (35 ml). Después de calentar a 95ºC durante 4 horas, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se suspendió en agua, y la mezcla se ajustó hasta pH 10,5 mediante adición lenta de una disolución de hidróxido sódico 2 N. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (2,61 g, 88%).

MS - ESI: 475-477 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).

	Análisis elemental:	Encontrado	C 55,4	H 5,1	N 11,6
	C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF	Requiere	C 55,6	H 5,1	N 11,8%

Procedimiento (c)

Se calentó a reflujo durante 1,5 horas una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (200 mg, 0,62 mmoles) y 4-bromo-2-fluoroanilina (142 mg, 0,74 mmoles) en isopropanol (3 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6 N en isopropanol (110 \mul, 0,68 ml). Después de enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con isopropanol, seguido de éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (304 mg, 90%).

Análisis elemental:	Encontrado	C 47,9	H 4,9	N 10,0
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}BrF 0,5H_{2}O 1,8HCl	Requiere	C 48,2	H 5,0	N 10,1%
0,08 isopropanol

El espectro de RMN de la forma protonada del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación A:B de aproximadamente 9:1.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,78 (m, forma A 2H); 1,81-1,93 (br s, forma B 4H); 1,94-2,07 (d, forma A 2H); 2,08-2,23 (br s, forma A 1H); 2,29-2,37 (br s, forma B 1H); 2,73 (d, forma A 3H); 2,77 (d, forma B 3H); 2,93-3,10 (q, forma A 2H); 3,21 (br s, forma B 2H); 3,27 (br s, forma B 2H); 3,42-3,48 (d, forma A 2H); 4,04 (s, 3H); 4,10 (d, forma A 2H); 4,29 (d, forma B 2H); 7,49 (s, 1H); 7,53-7,61 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 10,48 (br s, forma A 1H); 10,79 (br s, forma B 1H); 11,90 (br s, 1H).

Para otra lectura de RMN, se añadió algo de carbonato potásico sólido en la disolución de DMSO del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina descrito anteriormente, a fin de liberar la base libre en el tubo de RMN. Entonces se registró nuevamente el espectro de RMN, y mostró sólo una forma como se describe a continuación:

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; carbonato potásico sólido) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,89 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,75 (s, 1H).

Se generó una muestra de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (base libre) a partir del hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (preparado como se describe anteriormente), según lo siguiente:

Se suspendió hidrocloruro de 4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (50 mg) en cloruro de metileno (2 ml), y se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado. La disolución de cloruro de metileno se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (base libre). La RMN de la base libre así generada muestra sólo una forma como se describe a continuación:

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,76 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,55 (br s, 1H).

Para otra lectura de RMN, se añadió algo de CF_{3}COOD en la disolución de DMSO para el espectro de RMN de la 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (base libre) descrita anteriormente, y se registró nuevamente el espectro de RMN. El espectro de la forma protonada de la sal de trifluoroacetato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il-metoxi)quinazolina así obtenida muestra la presencia de dos formas, A y B, en una relación A:B de aproximadamente 9:1.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,5-1,7 (m, forma A 2H); 1,93 (br s, forma B 4H); 2,0-2,1 (d, forma A 2H); 2,17 (br s, forma A 1H); 2,35 (br s, forma B 1H); 2,71 (s, forma A 3H); 2,73 (s, forma B 3H); 2,97-3,09 (t, forma A 2H); 3,23 (br s, forma B 2H); 3,34 (br s, forma B 2H); 3,47-3,57 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).

El material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenil-sulfoniloximetil)piperidina (40 g, 0,11 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el procedimiento (a) anterior), a una suspensión de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 moles) y carbonato potásico (28 g, 0,2 moles) en DMF seca (200 ml). Tras agitar a 95ºC durante 2,5 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se cristalizó en éter de petróleo, y la suspensión se almacenó toda la noche a 5ºC. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para dar 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxi-benzoato de etilo (35 g, 89%).

P.f. 81-83ºC.

MS (ESI): 416 [MNa]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4(t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).

	Análisis elemental:	Encontrado	C 63,4	H 8,0	N 3,5
	C_{21}H_{31}NO_{6} 0,3H_{2}O	Requiere	C 63,2	H 8,0	N 3,5%

Se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml, 420 mmoles) a una disolución de 4-(1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml). Después de agitar a 95ºC durante 3 horas, los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (40 ml, 120 mmoles). Después de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta que se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío toda la noche a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-benzoato de etilo (30,6 g, cuant.).

MS (ESI): 308 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).

Se enfrió hasta 0-5ºC una disolución de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml). Se añadió TFA (37,5 ml), seguido de la adición gota a gota, durante 15 minutos, de una disolución de ácido nítrico fumante 24 N (7,42 ml, 178 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Después de terminar la adición, la disolución se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminaron los volátiles a vacío, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). La disolución se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió éter. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (30 ml), seguido de éter (500 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (28,4 g, 82%).

MS (ESI): 353 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).

Una suspensión de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmoles) en metanol (80 ml) que contiene platino al 10% sobre carbón activado (50% húmedo) (389 mg) se hidrogenó a 1,8 atmósferas de presión hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. La mezcla se filtró, y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se ajustó hasta pH 10 con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/éter (1/1), y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo/éter, y se combinaron las capas orgánicas. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se trituró en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g, 80%).

P.f. 111-112ºC.

MS (ESI): 323 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).

	Análisis elemental:	Encontrado	C 62,8	H 8,5	N 8,3
	C_{17}H_{26}N_{2}O_{4} 0,2H_{2}O	Requiere	C 62,6	H 8,2	N 8,6%

Se calentó a 115ºC durante 2 horas una disolución de 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g, 50 mmoles) en 2-metoxietanol (160 ml) que contiene acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles). Se añadió acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmoles) en porciones cada 30 minutos, durante 4 horas. El calentamiento se prolongó durante 30 minutos después de la última adición. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 ml) y cloruro de metileno (50 ml). El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión se enfrió hasta 5ºC, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol frío seguido de éter, y se secó a vacío toda la noche, a 60ºC, para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).

MS (ESI): 304 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).

Se calentó a reflujo a 85ºC durante 1 hora una disolución de 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,8 g, 9,24 mmoles) en cloruro de tionilo (28 ml) que contiene DMF (280 \mul). Después de enfriar, los volátiles se eliminaron por evaporación. El precipitado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2,9 g, 98%).

MS (ESI): 322 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).

Como alternativa, la 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona se puede preparar según lo siguiente:

Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles), en porciones, durante 20 minutos a una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/22596, Ejemplo 1), en DMF (70 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmoles) en porciones, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2 N (4 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%).

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).

Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) y ácido acético (0,7 ml) se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado por evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).

Se añadió trifenilfosfina (1,7 g, 6,5 mmoles) en nitrógeno a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,53 g, 5 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), seguido de la adición de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)piperidina (1,29 g, 6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el procedimiento (a) anterior), y seguido de una disolución de azodicarboxilato de dietilo (1,13 g, 6,5 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una columna de sílice, y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1, seguido de 6/5, 6/4 y 7/3). La evaporación de las fracciones que contienen el producto esperado condujo a un aceite que cristalizó tras la trituración con pentano. El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (232 g, 92%).

MS - ESI: 526 [MNa]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,20 (s, 9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,1-4,25 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).

	Análisis elemental:	Encontrado	C 61,8	H 7,5	N 8,3
	C_{26}H_{37}N_{3}O_{7}	Requiere	C 62,0	H 7,4	N 8,3%

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una disolución de 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-metoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,32 g, 4,6 mmoles) en cloruro de metileno (23 ml) que contiene TFA (5 ml). Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente orgánico se eliminó a vacío, y el residuo se filtró. El precipitado se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,7 g, 92%).

MS - ESI: 404 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 1,15 (s, 9H), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).

Se añadió una disolución acuosa al 37% de formaldehído (501 \mul, 6 mmoles), seguido de cianoborohidruro de sodio (228 mg, 3,6 mmoles), en porciones, a una disolución de 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,21 g, 3 mmoles) en una mezcla de THF/metanol (10 ml/10 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, los disolventes orgánicos se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con éter, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,02 g, 82%).

MS - ESI: 418 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,19 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,85-2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).

Se añadió una disolución saturada de amoníaco en metanol (14 ml) a una disolución de 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,38 g, 3,3 mmoles) en metanol (5 ml). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la suspensión se diluyó con cloruro de metileno (10 ml). Se filtró la disolución. El filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (910 mg, 83%).

MS - ESI: 304 [MH]^{+}.

Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).

Por ejemplo, los siguientes ensayos se pueden usar para demostrar la actividad de ZD6474 en combinación con un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel.

(a) Modelo de xenoinjerto de cáncer de colon humano GEO: ZD6474 se dosificó intraperitonealmente

Se inyectó a ratones hembra BALB/c atímicos (nu+/nu+), de 4-6 semanas, subcutáneamente (s.c.) con células de cáncer de colon humano GEO (10^{7} células resuspendidas en 200 \mul de Matrigel), en el día 0. El tratamiento se inició en el día 7 después de la implantación s.c. de las células GEO cuando el volumen medio del tumor fue 0,25 (\pm 0,05) cm^{3}. Se trataron 10 ratones por grupo con paclitaxel intraperitonealmente (i.p.) (400 \mug/ratón) en los días 7, 14, 21 y 28, o con ZD6474 (100 mg/kg/día i.p. suspendido en una disolución al 1% (v/v) de monooleato de polioxietilen (20)-sorbitán en agua desionizada) en los días 7-11, 14-18, 21-25 y 28-32, o con una combinación de ambos agentes. En el caso de tratamientos de combinación, cuando los ratones recibieron ambos agentes en el mismo día, el paclitaxel se administró 10-15 minutos antes de ZD6474. Se midió el tamaño del tumor usando la fórmula \pi/6 x diámetro más grande x (diámetro más pequeño)^{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Actividad antitumoral de ZD6474 solo o en combinación con paclitaxel, sobre xenoinjertos de cáncer de colon humano GEO

2

\vskip1.000000\baselineskip

El volumen medio del tumor en el día 28 después de la inyección de células tumorales en ratones de control, 1,95 (\pm 0,15) cm^{3}, fue aproximadamente el 10% del peso corporal de los ratones atímicos, y los ratones en este grupo se sacrificaron en este momento. Los ratones en cada uno de los grupos de tratamiento se sacrificaron cuando sus tumores alcanzaron un tamaño comparable.

Se realizaron evaluaciones estadísticas del tiempo para alcanzar un volumen de tumor de 2 cm^{3}, usando el ensayo de rangos logarítmicos de Mantel-Cox, con los siguientes resultados: ZD6474 (100 mg/kg) frente al control (p = 0,001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) frente al control (p = 0,0001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) frente a paclitaxel (p = 0,001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) frente a ZD6474 (100 mg/kg) (p = 0,01).

Los resultados muestran que el uso de ZD6474 en combinación con paclitaxel produce un efecto frente al tumor significativamente mayor que ZD6474 o paclitaxel usados solos.

(b) Modelo de xenoinjerto de cáncer de colon humano SW620: ZD6474 dosificado oralmente

Los procedimientos de implantación del tumor se realizaron en ratones de al menos 8 semanas. Los xenoinjertos de tumores humanos se hicieron crecer en ratones hembra Alderley Park atímicos (genotipo nu/nu, Swiss), enjaulados en cámaras aislantes con presión negativa (PFI Systems Ltd., Oxon, UK).

Las células SW620 se implantaron en ratones atímicos (1 x 10^{6} células/ratón, en matrigel al 50% en medio libre de suero; lado izquierdo s.c.), y se dejó que crecieran, por ejemplo durante 5 días, en cuyo momento se llevó a cabo una selección aleatoria (10 ó 12 animales/grupo). Los animales se trataron con paclitaxel (por ejemplo 5 mgml^{-1}; i.p. dos veces al día durante 3 días) o con vehículo (3% de cremophor:3% de metanol: 94% de PBS/A; i.p. dos veces al día durante 3 días). Se dosificó entonces a los animales ZD6474 suspendido en una disolución al 1% (v/v) de monooleato de polioxietilen (20)-sorbitán en agua desionizada (oralmente (p.o.)) o el vehículo correspondiente, una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal (p.o.). Se usaron diferentes dosis de ZD6474 para diferentes grupos de tratamiento, por ejemplo 25 mg/kg o 50 mg/kg.

ZD6474 se puede administrar antes, después o simultáneamente con paclitaxel; se pueden variar los regímenes de dosificación.

Los volúmenes del tumor se evaluaron al menos dos veces a la semana mediante medida con un calibre Vernier bilateral y tomando la longitud como el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura de la perpendicular correspondiente, se calcularon usando la fórmula (\pi/6) x (longitud x anchura) x v(longitud x anchura). La inhibición del crecimiento a partir del comienzo del tratamiento se evaluó mediante comparación con las diferencias en el volumen de tumor entre los grupos del control y los tratados.

Se evaluó la significación estadística usando una prueba de la t de dos muestras de una cola.

En la Figura 1 se muestran los datos para un estudio de combinación en el que ZD6474 se dosifica a 25 mg/kg. El volumen medio del tumor fue significativamente menor en el grupo de combinación en los días 17 y 20, en comparación con el grupo que recibió ZD6474 solo (p = 0,008 y p = 0,032, respectivamente).

Claims

1. Uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en el que el efecto de tal tratamiento de combinación es sinérgico.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer implica un tumor sólido.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer de pulmón.

4. Uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante, en el que el efecto de tal tratamiento de combinación es sinérgico.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el cáncer implica un tumor sólido.

6. Uso según la reivindicación 4, en el que el cáncer es cáncer de pulmón.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el taxano es paclitaxel.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el taxano es docetaxel.

9. Una composición farmacéutica que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un kit que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano seleccionado de paclitaxel o docetaxel.