NO328048B1 - Farmasoytisk preparat omfattende ZD6474 og et taxan, sett omfattende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytsik preparat omfattende ZD6474 og et taxan, sett omfattende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament for fremstilling av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske, spesielt anvendelse for behandling av kreft som involverer en fast tumor i et varmblodig dyr så som et menneske som eventuelt behandles med ioniserende stråling.

Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser omfattende embryonisk utvikling, sårheling og mange komponenter ved kvinnelig reproduktiv funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese er forbundet med sykdomstilstander omfattende diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposi's sarkom og hemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er antatt å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Mange polypeptider med in vitro endotel-cellevekst-fremmende aktivitet er identifisert omfattende sure og basiske fibroblast-vekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). I kraft av den begrensede ekspresjon av dens reseptorer, er vekstfaktor-aktiviteten til VEGF, i motsetning til den til FGF, relativt spesifikk mot endotel-celler. Nyere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF-virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i hemning av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Reseptor-tyrosinkinaser (RTK) er viktige for transmisjon av biokjemiske signaler gjennom plasmamembranen av celler. Disse transmembran-molekyler består karakteristisk av et ekstracellulært ligand-bindings-domene forbundet gjennom et segment i plasmamembranen til et intracellulært tyrosinkinase-domene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av reseptor-assosiert tyrosinkinase-aktivitet som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringer i tyrosin-fosforylering initierer en signaliseringskaskade som fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten distinkte RTK-subfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, identifisert. Én av disse subfamilier er nå omfattet av fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Flt-1, den kinase-insersjons-domene-inneholdende reseptor, KDR (også referert til som Flk-1) og en annen fms-lignende tyrosinkinase reseptor, Flt-4. To av disse relaterte RTK, Flt-1 og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorer uttrykt i heterologe celler er

forbundet med endringer i tyrosin-fosforylerings-status av cellulære proteiner og kalsium-strømmer.

Kinazolinderivater som er inhibitorer av VEGF-reseptor-tyrosinkinase er beskrevet i internasjonale patentsøknader publikasjon nr. WO 98/13354 og WO 01/32651. I WO 98/13354 og WO 01/32651 er forbindelser beskrevet som har aktivitet mot VEGF-reseptor-tyrosinkinase mens de har noe aktivitet mot EGF-reseptor-tyrosinkinase.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, ZD6474, faller innenfor den brede generelle beskrivelse i WO 98/13354 og er eksemplifisert i WO 01/32651.

I WO 98/13354 og WO 01/32651 er det angitt at forbindelser ifølge deres oppfinnelser: "may be applied as a sole therapy or may involve, in addition to a compound of the invention, one or more other substances and/or treatments. Such conjoint treatment may be achieved by way of the simultaneous, sequential or separate administration of the individual components of the treatment".

WO 98/13354 og WO 01/32651 fortsetter deretter å beskrive eksempler på slik samlet behandling omfattende kirurgi, radioterapi og forskjellige typer av kjemoterapeutisk middel.

Ikke noe sted i WO 98/13354 og WO 01/32651 er det angitt at anvendelse av hvilken som helst forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med andre behandlinger vil produsere overraskende fordelaktige effekter.

Uventet og overraskende har vi nå funnet at den spesielle forbindelse ZD6474 anvendt i kombinasjon med et spesielt utvalg av kombinasjonsterapiene listet opp i WO 98/13354 og WO 01/32651, nemlig med et taxan, gir betydelig bedre effekter enn hvilken som helst av ZD6474 eller et taxan anvendt alene. Spesielt gir ZD6474 anvendt i kombinasjon med et taxan betydelig bedre effekter på faste tumorer enn hvilken som helst av ZD6474 og et taxan anvendt alene.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat omfattende 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

Videre tilveiebringes et sett omfattende (a) ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en første enhetsdoseform, (b) et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel i en andre enhetsdoseform, og (c) forpakning inneholdende nevnte første og andre enhetsdoseformer.

Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.

Oppfinnelsen angår også anvendelse som nevnt over, hvor den antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetsreduserende effekten er ved produksjon av en anti-kreft-effekt i et varmblodig dyr så som et menneske. Spesielt omfatter anti-kreft-effekten en anti-tumor-effekt og spesielt hvor tumoren er valgt fra tarm, bryst, prostata, lunge og hud. Når det gjelder lungen omfattes spesielt tilfeller hvor tumoren til lungen er primære eller tilbakevendende faste tumorer i lungen.

Oppfinnelsen angår også anvendelse som nevnt over av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske hvor nevnte varmblodige dyr behandles med ioniserende stråling. Spesielt omfattes anvendelsen hvor den antiangiogene og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekten er for produksjon av en anti-kreft-effekt i et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling. Ytterligere omfattet er anvendelsen hvor anti-kreft-effekten omfatter en anti-tumor-effekt. Ytterligere omfattet er anvendelse hvor tumoren er valgt fra tarm, bryst, prostata, lunge og hud. Når det gjelder lungen omfattes spesielt tilfeller hvor tumoren til lungen er primære eller tilbakevendende faste tumorer i lungen.

Anti-kreft-effekter av en metode for behandling omfatter anti-tumor-effekter, respons-hastighet, tiden for sykdomsprogresjon og overlevelsesgraden. Anti-tumor-effekter av en metode for behandling omfatter, hemning av tumorvekst, tumorvekst-forsinkelse, regresjon av tumor, krymping av tumor, øket tid før gjenvekst av tumor ved opphør av behandling, forsinking av sykdomsprogresjon. Det er forventet at når en metode for behandling blir anvendt for et varmblodig dyr så som et menneske med behov for behandling for kreft som involverer en fast tumor vil nevnte behandlingsmetode produsere en effekt, som målt ved for eksempel én eller flere av: graden av anti-tumor effekt, responshastigheten, tiden før sykdomsprogresjon og overlevelsesgraden.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en anvendelse av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin også kjent som ZD6474 for fremstilling av medikament for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske :

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft i et varmblodig dyr så som et menneske, omfattende administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan.

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft som involverer en fast tumor i et varmblodig dyr så som et menneske omfattende administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan.

Forbindelsen kan anvendes for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske omfattende administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan; hvor ZD6474 og et taxan hver eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft i et varmblodig dyr så som et menneske omfattende administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan; hvor ZD6474 og et taxan hver eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft som involverer en fast tumor i et varmblodig dyr så som et menneske omfattende administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan; hvor ZD6474 og et taxan hver eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes et kombinasjonsprodukt omfattende ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan, for anvendelse ved en metode for behandling av et menneske eller dyr ved terapi.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes et sett omfattende ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved produksjon av en anti-kreft-effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en anti-tumor-effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.

Forbindelsen over kan anvendes i kombinasjonsbehandling omfattende administrering av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer og samtidig, sekvensiell eller separat administrering av en effektiv mengde av et taxan; hvor et taxan eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer;

til et varmblodig dyr så som et menneske med behov for slik terapeutisk behandling.

Slik terapeutisk behandling omfatter en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetseffekt, en anti-kreft-effekt og en anti-tumor-effekt.

En kombinasjonsbehandling som definert her kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av nevnte behandling. En kombinasjons-behandling som definert her kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere kirurgi eller radioterapi eller et ytterligere kjemoterapeutisk middel i tillegg til en

kombinasjonsbehandling.

Kirurgi kan omfatte trinnet med partiell eller fullstendig tumor-reseksjon før, under eller etter administrering av kombinasjonsbehandlingen med ZD6474 beskrevet her.

Andre kjemoterapeutiske midler for eventuell anvendelse ved en kombinasjonsbehandling omfatter de beskrevet i WO 01/32651. Slik kjemoterapi kan dekke fem hovedkategorier av terapeutiske midler: (i) andre antiangiogene midler omfattende vaskulære målrettende midler; (ii) cytostatiske midler; (iii) biologisk respons modifikatorer (for eksempel interferon);

(iv) antistoffer (for eksempel edrecolomab); og

(v) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi.

Administrering av en trippel kombinasjon av ZD6474, et taxan og ioniserende stråling kan produsere effekter, så som anti-tumor-effekter, større enn de oppnådd med hvilken som helst av ZD6474, et taxan og ioniserende stråling anvendt alene, større enn de oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og et taxan, større enn de oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og ioniserende stråling, større enn de oppnådd med kombinasjonen av et taxan og ioniserende stråling.

Forbindelsen kan anvendes for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske omfattende administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan og før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av ioniserende stråling.

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft i et varmblodig dyr så som et menneske, som omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan og før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av ioniserende stråling.

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft som involverer en fast tumor i et varmblodig dyr så som et menneske, som omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan og før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av ioniserende stråling.

Forbindelsen kan anvendes for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske, som omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan og før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av ioniserende stråling, hvor ZD6474 og et taxan hver eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft i et varmblodig dyr så som et menneske, som omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan og før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av ioniserende stråling, hvor ZD6474 og et taxan hver eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

Forbindelsen kan anvendes for behandling av kreft som involverer en fast tumor i et varmblodig dyr så som et menneske, som omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av et taxan og før, etter eller samtidig med en effektiv mengde av ioniserende stråling, hvor ZD6474 og et taxan hver eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en anti-kreft-effekt i et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling.

I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en anti-tumor effekt i et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling.

Forbindelsen kan anvendes i en terapeutisk kombinasjonsbehandling omfattende administrering av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer og administrering av en effektiv mengde av et taxan, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer og administrering av en effektiv mengde av ioniserende stråling, til et varmblodig dyr så som et menneske med behov for slik terapeutisk behandling hvor ZD6474, taxan og ioniserende stråling kan administreres samtidig, sekvensielt eller separat og i hvilken som helst rekkefølge.

Et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling betyr et varmblodig dyr så som et menneske som blir behandlet med ioniserende stråling før, etter eller samtidig med administrering av et medikament eller kombinasjonsbehandling omfattende ZD6474 og et taxan. For eksempel kan nevnte ioniserende stråling gis til nevnte varmblodige dyr så som et menneske innen en periode på en uke før til en uke etter administrering av et medikament eller kombinasjonsbehandling omfattende ZD6474 og et taxan. Dette betyr at ZD6474, et taxan og ioniserende stråling kan administreres separat eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge eller kan administreres samtidig. Det varmblodige dyret kan oppleve effekten av hver av ZD6474, et taxan og stråling samtidig.

I henhold til ett aspekt blir ioniserende stråling administrert før én av ZD6474 og et taxan eller etter én av ZD6474 og et taxan.

I henhold til ett aspekt blir ioniserende stråling administrert før både ZD6474 og et taxan eller etter både ZD6474 og et taxan.

I henhold til ett aspekt blir ZD6474 administrert til et varmblodig dyr etter at dyret er behandlet med ioniserende stråling.

Effekten av en anvendelse for behandling over er forventet å være minst ekvivalent med addisjon av virkningene av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. av hver av ZD6474 og et taxan anvendt alene eller av hver av ZD6474, et taxan og ioniserende stråling anvendt alene.

Effekten av en anvendelse for behandling er forventet å være større enn addisjon av virkningene av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. av hver av ZD6474 og et taxan anvendt alene eller av hver av ZD6474, et taxan og ioniserende stråling anvendt alene.

Effekten av en anvendelse for behandling er forventet å være en synergistisk effekt.

Kombinasjonsbehandling er definert å gi en synergistisk effekt hvis effekten er terapeutisk overlegen, som målt ved, for eksempel graden av respons, respons-hastigheten, tiden før sykdoms- progresjon eller overlevelsesperioden, fremfor den som kan oppnås ved dosering av den éne eller andre av komponentene i kombinasjonsbehandlingen i dens konvensjonelle dose. For eksempel er effekten av kombinasjons-behandlingen synergistisk hvis effekten er terapeutisk bedre enn effekten som kan oppnås med ZD6474 eller et taxan eller ioniserende stråling alene. Videre er effekten av kombinasjonsbehandlingen synergistisk hvis en fordelaktig effekt blir oppnådd i en gruppe pasienter som ikke responderer (eller responderer dårlig) på ZD6474 eller et taxan eller ioniserende stråling alene. I tillegg er effekten av kombinasjonsbehandlingen definert å gi en synergistisk effekt hvis én av komponentene er dosert i dens konvensjonelle dose og den (de) andre komponent(er) er dosert i en redusert dose og den terapeutiske effekt, som målt ved for eksempel graden av respons, responshastigheten, tiden før sykdoms-progresjon eller overlevelsesperioden, er ekvivalent med den som kan oppnås ved dosering av konvensjonelle mengder av komponentene i kombinasjonsbehandlingen. Spesielt er synergi bedømt å være til stede hvis den konvensjonelle dose av ZD6474 eller et taxan eller ioniserende stråling kan reduseres uten å skade én eller flere av grad av responsen, respons-hastighet, tid før sykdomsprogresjon og overlevelsesdata, spesielt uten å skade varigheten av responsen, men med færre og/eller mindre plagsomme bivirkninger enn de som forekommer når konvensjonelle doser av hver komponent blir anvendt.

Som angitt ovenfor er anvendelser ved kombinasjonsbehandlinger ifølge foreliggende oppfinnelse som definert her, av interesse for deres antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetseffekter. Angiogenese og/eller en økning i vaskulær permeabilitet er til stede ved et bredt område av sykdomstilstander omfattende kreft (omfattende leukemi, multippelt myelom og lymfom), diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, lymfeødem, endometriose, dysfunksjonen uterin blødning og okulære sykdommer med retinal kar-proliferasjon. Kombinasjonsbehandlinger er forventet å være spesielt anvendelige ved forebygging og behandling av sykdommer så som kreft og KaposPs sarkom. Spesielt er slike kombinasjonsbehandlinger forventet fordelaktig å sinke veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel kolon, bryst, prostata, lunger og hud. I ett aspekt er slike kombinasjonsbehandlinger forventet fordelaktig å sinke veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i brystet. I ett aspekt er slike kombinasjonsbehandlinger forventet fordelaktig å sinke veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i lungen, for eksempel ved ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

I et annet aspekt er ZD6474 og et taxan, eventuelt med ioniserende stråling, forventet å hemme veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med EGF, spesielt de tumorer som er betydelig avhengige av EGF for deres vekst og spredning.

I et annet aspekt er ZD6474 og et taxan, eventuelt med ioniserende stråling, forventet å hemme veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med både VEGF og EGF, spesielt de tumorer som er betydelig avhengige av VEGF og EGF for deres vekst og spredning.

Preparatene beskrevet her kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for nasal administrering eller administrering ved inhalering, for eksempel som et pulver eller løsning, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering for eksempel som et suppositorium, eller administreringsveien kan være ved direkte injeksjon i tumoren eller ved regional levering eller ved lokal levering. I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan ZD6474 i kombinasjonsbehandlingen leveres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonalt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. Generelt kan preparatene beskrevet her fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fordelaktig presentert i enhetsdoseform.

ZD6474 vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 10-500 mg pr. kvadratmeter kroppsareale av dyret, for eksempel omtrent 0,3-15 mg/kg for et menneske. En enhetsdose i området for eksempel 0,3-15 mg/kg, fortrinnsvis 0,5-5 mg/kg er forutsett og dette er normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 25-500 mg aktiv bestanddel. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 0,5-5 mg/kg anvendt.

Taxaner omfatter paclitaxel og docetaxel. Paclitaxel og docetaxel er kommersielt tilgjengelige.

I én utførelsesform av oppfinnelsen er et taxan docetaxel.

I én utførelsesform av oppfinnelsen er et taxan paclitaxel.

Et taxan kan doseres i henhold til kjente administreringsmetoder og doser.

For eksempel kan paclitaxel administreres som en infusjon over en periode på ca. 24 timer i en dose på 135-200 mg/m<2> hver 3 uker. Alternativt kan for eksempel paclitaxel administreres som en infusjon over en periode på ca. 3 timer i en dose på 135-225 mg/m<2> hver 3 uker. Alternativt kan for eksempel paclitaxel administreres som en infusjon over en periode på ca. 1 time i en dose på 80-100 mg/m<2> hver uke i flere uker. Alternativt kan for eksempel paclitaxel administreres som en infusjon over en periode på ca. 1 time i en dose på 200 mg/m<2> hver 3 uker. Alternativt kan for eksempel paclitaxel administreres som en infusjon over en periode på ca. 96 timer i en dose på 120-140 mg/m<2> hver 3 uker.

Docetaxel kan doseres i henhold til kjente administreringsmetoder og doser. For eksempel kan docetaxel administreres som en infusjon over en periode på 1 time i en dose på 55-100 mg/m<2> hver 3 uker.

Radioterapi kan administreres i henhold til kjent praksis innen klinisk radioterapi. Dosene av ioniserende stråling vil være de kjent for anvendelse ved klinisk radioterapi. Strålingsterapien anvendt vil omfatte for eksempel anvendelse av y-stråler, røntgen og/eller dirigert levering av stråling fra radioisotoper. Andre former for DNA-skadende faktorer er også omfattet ved foreliggende oppfinnelse, så som mikrobølger og UV-bestråling. For eksempel kan røntgen doseres i daglige doser på 1,8-2,0 Gy, 5 dager pr. uke i 5-6 uker. Normalt vil en total fraksjonert dose ligge i området 45-60 Gy. Enkle større doser, for eksempel 5-10 Gy, kan administreres som del av et radioterapi-forløp. Enkle doser kan administreres intraoperativt. Hyperfraksjonert radioterapi kan anvendes hvorved små doser av røntgenstråler blir administrert regelmessig over et tidsrom, for eksempel 0,1 Gy pr. time over flere dager. Doseområder for radioisotoper varierer sterkt og avhenger av halveringstiden til isotopen, styrken og typen av stråling utsendt og av opptaket av cellene.

Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen av hver terapi som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis varieres avhengig av verten som behandles, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av den praktiserende legen som behandler en spesiell pasient. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere ovennevnte doser av komponentene i kombinasjonsbehandlinger for å redusere toksisitet. Dosene og regimene kan varieres i henhold til den spesielle sykdomstilstand og den totale tilstanden til pasienten. Doser og regimer kan også variere hvis, i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge foreliggende oppfinnelse, én eller flere ytterligere kjemoterapeutiske midler blir anvendt. Regimet kan bestemmes av praktiserende lege som behandler en spesiell pasient.

Foreliggende oppfinnelse angår kombinasjoner av et taxan med ZD6474 eller med et salt av ZD6474.

Salter for anvendelse i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av ZD6474 og farmasøytisk akseptable salter derav. Slike salter kan dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser omfatter for eksempel et alkalimetall-salt, så som et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetall-salt så som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.

ZD6474 kan for eksempel fremstilles i henhold til hvilken som helst av de følgende prosesser illustrert ved eksempler (a) -(c) hvor, hvis ikke annet er angitt:-

(i) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidelsesprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, som er i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved "flash" prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversert-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter er angitt bare for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt-apparat, et oljebad-apparat eller et Koffler varm plate apparat. (vi) strukturene av slutt-produkter med formel I ble bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektral-teknikker; proton magnetisk resonans kjemiske skift-verdier ble målt på delta-skala og topp-multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; q, kvartett; NMR-spektra ble kjørt på 400 MHz maskin ved 24°C. (vii) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), høy-ytelse væskekromatografi (HPLC), infrarød- (IR) eller NMR-analyse;

(viii) de følgende forkortelser er anvendt:-

DMF N,N-dimetylformamid

DMSO dimetylsulfoksyd

TH F tetrahydrofuran

TFA trifluoreddiksyre

NMP 1-metyl-2-pyrrolidinon.]

Prosess ( a)

En løsning av 37% vandig formaldehyd (50ul, 0,6 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (23 mg, 0,36 mmol) ble satt til en løsning av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (139 mg, 0,3 mmol)

i en blanding av THF/metanol (1,4 ml/1,4 ml). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble vann tilsatt og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Residuet ble utgnidd med vann, filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble renset ved kromatografi på nøytral alumina

under eluering med metylenklorid fulgt av metylenklorid/etylacetat (1/1) fulgt av metylenklorid/etylacetat/metanol (50/45/5). Fraksjonene inneholdende det forventede produkt ble inndampet under vakuum. Det resulterende hvite faste stoff ble oppløst i metylenklorid/metanol (3 ml/3 ml) og 3N hydrogenklorid i eter (0,5 ml) ble tilsatt. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-hydroklorid (120 mg, 69%).

MS - ESI: 475-477 [MH]<+>

NMR-spektrum av den protonerte form av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-hydroklorid viser tilstedeværelse av 2 former A og B i et forhold av A:B på omtrent 9:1.

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1,55-1,7 (m, form A 2H); 1,85-2,0 (m, form B 4H); 2,03 (d, form A 2H); 2,08-2,14 (br s, form A 1H); 2,31-2,38 (br s, form B 1H); 2,79 (s, form A 3H); 2,82 (s, form B 3H); 3,03 (t, form A 2H); 3,21 (br s, form B 2H); 3,30 (br s, form B 2H); 3,52 (d, form A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, form A 2H); 4,30 (d, form B 2H); 7,41 (s, 1H); 7,5-7,65 (m, 2H); 7,81 (d, 1H) ; 8,20 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)

Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:

En løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin-hydroklorid (8,35 g, 27,8 mmol), (fremstilt for eksempel som beskrevet i WO 97/22596, Eksempel 1) og 4-brom-2-fluoranilin (5,65 g, 29,7 mmol) i 2-propanol (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 2-propanol og deretter eter og tørket under vakuum, hvilket ga 7-benzyloksy-4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (9,46 g, 78%).

<1>H NMR Spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,52-7,62 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,14 (9s, 1H); 8,79 (s, 1H)

MS - ESI: 456 [MH]<+>

En løsning av 7-benzyloksy-4-(4-brom-2-fluoranmno)-6-metoksykinazolin-hydroklorid (9,4 g, 19,1 mmol) i TFA (90 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 50 minutter. Blandingen fikk avkjøles og ble hellet på is. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i metanol (70 ml). Løsningen ble regulert til pH 9-10 med konsentrert vandig ammoniakk-løsning. Blandingen ble konsentrert til halvt opprinnelig volum ved inndampning. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter eter og tørket under vakuum, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (5,66 g, 82%).

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)

MS - ESI: 366 [MH]<+>

Mens temperaturen ble holdt i området 0-5°C, ble en løsning av di-tø/t-butyl-dikarbonat (41,7 g, 0,19 mol) i etylacetat (75 ml) tilsatt i porsjoner til en løsning av etyl-4-piperidinkarboksylat (30 g, 0,19 mol) i etylacetat (150 ml) avkjølt ved 5°C. Etter omrøring i 48 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen hellet i vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, vasket suksessivt med vann (200 ml), 0,1N vandig saltsyre (200 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (200 ml) og saltvann (200 ml), tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga etyl-4-(1-(fe/f-butoksykarbonyl)piperidin)karboksylat (48 g, 98%).

<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (brs, 2H); 4,15 (q, 2H)

En løsning av 1M litium-aluminiumhydrid i THF (133 ml, 0,133 mol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av etyl-4-(1-(ferf-butoksykarbonyl)piperidin)-karboksylat (48 g, 0,19 mol) i tørr THF (180 ml) avkjølt ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble vann (30 ml) tilsatt fulgt av 2N natriumhydroksyd (10 ml). Fellingen ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga 1-(ferf-butoksykarbonyl)-4-hydroksymetylpiperidin (36,3 g, 89%).

MS (EI):215[M.]+

<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H)

1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol) ble satt til en løsning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksymetylpiperidin (52,5 g, 0,244 mol) i tert-butyl-metyleter (525 ml). Etter omrøring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble blandingen avkjølt til 5°C og en løsning av toluen-sulfonylklorid (62,8 g, 0,33 mmol) i ferf-butyl-metyleter (525 ml) ble tilsatt i porsjoner over 2 timer mens temperaturen ble holdt ved 0°C. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble petroleter (11) tilsatt. Fellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvilket ga et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i eter og vasket suksessivt med 0,5N vandig saltsyre (2x500 ml), vann, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga 1-(ferf-butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksy-metyl)piperidin (76,7 g, 85%).

MS (ESI): 392 [MNa]<+>

<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)

Kaliumkarbonat (414 mg, 3 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (546 mg, 1,5 mmol) i DMF (5 ml). Etter omrøring i 10 minutter ved omgivelsestemperatur ble 1-(ferf-butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (636 mg, 1,72 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen hellet i avkjølt vann (20 ml). Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(1-(?e/t-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksykinazolin (665 mg, 79%).

MS-ESI: 561-563 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s,

1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (brs, 1H)

TFA (3 ml) ble satt til en suspensjon av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(1-(fert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksykinazolin (673 mg, 1,2 mmol) i metylenklorid (10 ml). Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Residuet ble utgnidd med en blanding av vann/eter. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble vasket igjen med eter. Det vandige laget ble regulert til phi 10 med 2N vandig natriumhydroksyd. Det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble utgnidd med en blanding av eter/petroleter (1/1), filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (390 mg, 70,5%).

MS - ESI: 461-463 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,13-1,3 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,87-2,0 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,55 (brs, 1H)

Prosess ( b)

37% vandig formaldehyd (3,5 ml, 42 mmol) ble satt til en løsning av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(1-(fe/t-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksykinazolin (3,49 g, 6,22 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i prosess (a) ovenfor), i maursyre (35 ml). Etter oppvarmning ved 95°C i 4 timer ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Residuet ble suspendert i vann og blandingen ble regulert til pH 10,5 ved langsom tilsetning av en løsning av 2N natriumhydroksyd. Suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket MgS04 og inndampet, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (2,61 g, 88%).

MS - ESI: 475-477 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)

Prosess ( c)

En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (200 mg, 0,62 mmol) og 4-brom-2-fluoranilin (142 mg, 0,74 mmol) i isopropanol (3 ml) inneholdende 6N hydrogenklorid i isopropanol (110ul, 0,68 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble fellingen oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol fulgt av eter og tørket under vakuum, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-hydroklorid (304 mg, 90%).

0,08 isopropanol

NMR-spektrum av den protonerte form av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-hydroklorid viser tilstedeværelsen av to former A og B i et forhold A:B på omtrent 9:1.

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,78 (m, form A 2H); 1,81-1,93 (brs, form B 4H); 1,94-2,07 (d, form A 2H); 2,08-2,23 (br s, form A 1H); 2,29-2,37 (br s, form B 1H); 2,73 (d, form A 3H); 2,77 (d, form B 3H); 2,93-3,10 (q, form A 2H); 3,21

(br s, form B 2H); 3,27 (br s, form B 2H); 3,42-3,48 (d, form A 2H); 4,04 (s, 3H); 4,10 (d, form A 2H); 4,29 (d, form B 2H); 7,49 (s, 1H); 7,53-7,61 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 10,48 (br s, form A 1H); 10,79 (br s, form B 1H); 11,90 (br s, 1H)

For en annen NMR-lesing ble noe fast kaliumkarbonat tilsatt til DMSO-løsningen av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-hydrokloridet beskrevet ovenfor, for å frigjøre den frie basen i NMR-røret. NMR-spektrum ble deretter registrert igjen og viste bare én form som beskrevet nedenfor: <1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; fast kaliumkarbonat) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,7-1,9(m, 1H); 1,89 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s,1H);9,75 (s, 1H)

En prøve av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (fri base) ble dannet fra 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-hydrokloridet (fremstilt som beskrevet ovenfor), som følger: 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksykinazolin-hydroklorid (50 mg) ble suspendert i metylenklorid (2 ml) og ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat. Metylenklorid-løsningen ble tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning, hvilket ga 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (fri base). NMR av den frie basen således dannet viser bare én form som beskrevet nedenfor: <1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,76 (d, 2H); 1,7-1,9(m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,55(brs, 1H)

For en annen NMR-lesing ble noe CF3COOD tilsatt til NMR DMSO-løsningen av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolinet (fri base) beskrevet ovenfor og NMR-spektrum ble registrert igjen. Spekteret av den protonerte form av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-trifluoracetatsalt således oppnådd viser tilstedeværelsen av to former A og B i et forhold A:B på omtrent 9:1.

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1,5-1,7 (m, form A 2H); 1,93 (br s, form B 4H); 2,0-2,1 (d, form A 2H); 2,17 (br s, form A 1H); 2,35 (br s, form B1H); 2,71 (s, form A 3H); 2,73 (s, form B 3H); 2,97-3,09 (t, form A 2H); 3,23 (br s, form B 2H); 3,34 (br s, form B 2H); 3,47-3,57 (d, form A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, form A 2H); 4,30 (d, form B 2H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)

Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 1 -(fen*-butoksykarbonyl)-4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)piperidin (40 g, 0,11 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i prosess (a) ovenfor), ble satt til en suspensjon av etyl-4-hydroksy-3-metoksybenzoat (19,6 g, 0,1 mol) og kaliumkarbonat (28 g, 0,2 mol) i tørr DMF (200 ml). Etter omrøring ved 95°C i 2,5 timer ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom vann og etyl acetat/e te r. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende oljen ble krystallisert fra petroleter og suspensjonen ble lagret natten over ved 5°C. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med petroleter og tørket under vakuum, hvilket ga etyl-4-(1 -(ferf-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-3-metoksybenzoat (35 g, 89%).

sm.p. 81-83°C

MS (ESI): 416[MNa]+

<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)

Element-analyse: Funnet C 63,4 H 8,0 N 3,5

C2iH31NO60,3H2O Krever C 63,2 H 8,0 N 3,5%

Formaldehyd (12M, 37% i vann, 35 ml, 420 mmol) ble satt til en løsning av etyl 4-(1-(re/t-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-3-metoksybenzoat (35 g, 89 mmol) i maursyre (35 ml). Etter omrøring ved 95°C i 3 timer ble de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i metylenklorid og 3M hydrogenklorid i eter (40 ml, 120 mmol) ble tilsatt. Etter fortynning med eter ble blandingen utgnidd inntil et fast stoff ble dannet. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum natten over ved 50°C, hvilket ga etyl-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (30,6 g, kvant.).

MS (ESI): 308 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (brs, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)

En løsning av etyl-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (30,6 g, 89 mmol) i metylenklorid (75 ml) ble avkjølt til 0-5°C. TFA (37,5 ml) ble tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning over 15 minutter av en løsning av rykende 24N salpetersyre (7,42 ml, 178 mmol) i metylenklorid (15 ml). Etter fullføring av tilsetningen fikk løsningen oppvarmes og ble om rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble oppløst i metylenklorid (50 ml). Løsningen ble avkjølt til 0-5°C og eter ble tilsatt. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid (500 ml) og 3M hydrogenklorid i eter (30 ml) ble tilsatt fulgt av eter (500 ml). Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C, hvilket ga etyl-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-nitrobenzoat (28,4 g, 82%).

MS (ESI): 353 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)

En suspensjon av etyl-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-nitrobenzoat (3,89 g, 10 mmol) i metanol (80 ml) inneholdende 10% platina på aktivert karbon (50% våt) (389 mg) ble hydrogenert ved 1,8 atmosfærer trykk inntil opptak av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i vann (30 ml) og regulert til pH 10 med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble fortynnet med etylacetat/eter (1/1) og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble videre ekstrahert med etylacetat/eter og de organiske lag ble samlet. De organiske lag ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble utgnidd i en blanding av eter/petroleter, filtrert, vasket med petroleter og tørket under vakuum ved 60°C, hvilket ga etyl-6-amino-3-metoksy-4-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (2,58 g, 80%).

sm.p. 111-112°C

MS (ESI): 323 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)

Element-analyse: Funnet C 62,8 H 8,5 N 8,3 C17H26N2O4.0,2H2O Krever C 62,6 H 8,2 N 8,6%

En løsning avetyl-6-amino-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (16,1 g, 50 mmol) i 2-metoksyetanol (160 ml) inneholdende formamidin-acetat (5,2 g, 50 mmol) ble oppvarmet ved 115°C i 2 timer. Formamidin-acetat (10,4 g, 100 mmol) ble tilsatt i porsjoner hver 30 minutter over 4 timer. Oppvarmning ble forlenget i 30 minutter etter siste tilsetning. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i etanol (100 ml) og metylenklorid (50 ml). Fellingen ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til et endelig volum på 100 ml. Suspensjonen ble avkjølt til 5°C og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald etanol fulgt av eter og tørket under vakuum natten over ved 60°C, hvilket ga 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (12,7 g, 70%).

MS (ESI): 304 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97(s, 1H)

En løsning av 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,8 g, 9,24 mmol) i tionylklorid (28 ml) inneholdende DMF (280 pl) ble oppvarmet ved tilbakeløp ved 85°C i 1 time. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Fellingen ble utgnidd med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (2,9 g, 98%).

MS (ESI): 322 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)

Alternativt kan 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on fremstilles som følger: Natriumhydrid (1,44 g av en 60% suspensjon i mineralolje, 36 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 20 minutter til en løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol), (fremstilt for eksempel som beskrevet i WO 97/22596, Eksempel 1) i DMF (70 ml) og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Klormetyl-pivalat (5,65 g, 37,5 mmol) ble tilsatt i porsjoner og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og hellet i is/vann (400 ml) og 2N saltsyre (4 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert med etylacetat, de samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med en blanding av eter og petroleter, det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (10 g, 84%).

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)

En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) og 10% palladium-på-trekull katalysator (700 mg) i etylacetat (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) og eddiksyre (0,7 ml) ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 40 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter, oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,36 g, 80%).

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)

Trifenylfosfin (1,7 g, 6,5 mmol) ble tilsatt under nitrogen til en suspensjon av7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on

(1,53 g, 5 mmol) i metylenklorid (20 ml), fulgt av tilsetning av ~\-( tert-butoksykarbonyl)-4-(hydroksymetyl)piperidin (1,29 g, 6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i prosess (a) ovenfor) og av en løsning av dietyl-azodikarboksylat (1,13 g, 6,5 mmol) i metylenklorid (5 ml). Etter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, ble reaksjonsblandingen hellet på en kolonne av silika og ble eluert med etylacetat/petroleter (1/1 fulgt av 6/5, 6/4 og 7/3). Inndampning av fraksjonene inneholdende det forventede produktet førte til en olje som krystalliserte etter utgnidning med pentan. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga 7-(1-(fe/t-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (232 g, 92%).

MS - ESI: 526 [MNa]<+>

<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 1,20 (s, 9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,1-4,25 (brs, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)

En løsning av 7-(1-(te/f-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,32 g, 4,6 mmol) i metylenklorid (23 ml) inneholdende TFA (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og natriumhydrogenkarbonat. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble filtrert. Fellingen ble vasket med vann og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble azeotrop-behandlet med toluen og tørket under vakuum, hvilket ga 6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,7 g, 92%).

MS - ESI: 404 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1,15 (s, 9H), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)

En 37% vandig løsning av formaldehyd (501 ul, 6 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (228 mg, 3,6 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,21 g, 3 mmol) i en blanding av TH F/metanol (10 ml/10 ml). Etter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur ble de organiske løsningsmidler fjernet under vakuum og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og de flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum, hvilket ga 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,02 g, 82%).

MS-ESI:418[MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (CDCI3) 1,19 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,85-2,1 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H)

En mettet løsning av ammoniakk i metanol (14 ml) ble satt til en løsning av6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,38 g, 3,3 mmol) i metanol (5 ml). Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur ble suspensjonen fortynnet med metylenklorid (10 ml). Løsningen ble filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og residuet ble utgnidd med eter, oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum, hvilket ga 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (910 mg, 83%).

MS - ESI: 304 [MH]<+>

<1>H NMR-spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H)

For eksempel kan de følgende tester anvendes for å demonstrere aktiviteten til ZD6474 i kombinasjon med et taxan.

a) GEO human kolonkreft xenoaraft modell: ZD6474 dosert intraperitonealt

BALB/c atymiske ( nu+/ nu+) hunnmus 4-6 uker gamle ble injisert

subkutant (s.c.) med GEO humane kolonkreftceller (10<7>celler resuspendert i 200(il Matrigel) på dag 0. Behandling ble initiert på dag 7 etter s.c. implantasjon av GEO-celler når det gjennomsnittlige tumorvolum var 0,25

(±0,05) cm<3>. 10 mus pr. gruppe ble behandlet enten med intraperitoneal (i.p.) paclitaxel (400 fig/mus) på dager 7,14, 21 og 28 eller med ZD6474 (100 mg/kg/dag i.p. suspendert i en 1% (volum/volum) løsning av polyoksyetylen (20) sorbitan mono-oleat i avionisert vann) på dager 7-11,14-18, 21 -25 og 28-32 eller med en kombinasjon av begge midler. I tilfellet av kombinasjonsbehandlinger, hvor mus mottok begge midler på samme dag, ble paclitaxel gitt 10-15 minutter før ZD6474. Tumor-størrelse ble målt ved anvendelse av formelen tc/6 x større diameter x (mindre diameter)<2>.

To av de 10 mus i denne gruppen var uten histologisk bevis for GEO-tumorer ved avlivningen på dag 110. Dataene for disse to mus er ikke inkludert i ved beregning av vekstforsinkelsen i dager.

Gjennomsnittlig tumorvolum på dag 28 etter tumorcelle-injeksjon i kontrollmus, 1,95 (±0,15) cm<3>, var omtrent 10% av naken mus kroppsvekt og mus i denne gruppen ble avlivet på dette tidspunkt. Mus i hver av behandlings-gruppene ble avlivet når deres tumorer nådde en sammenlignbar størrelse. Statistiske bedømmelser av tid til å nå et tumorvolum på 2 cm3 ble utført ved anvendelse av Mantel-Cox logrank test med de følgende resultater: ZD6474

(100 mg/kg) versus kontroll (p= 0,001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) versus kontroll (p= 0,0001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) versus paclitaxel (p= 0,001); paclitaxel + ZD6474 (100 mg/kg) versus ZD6474 (100 mg/kg) (p= 0,01).

Resultatene viser at anvendelse av ZD6474 i kombinasjon med paclitaxel gir en betydelig større effekt mot tumoren enn enten ZD6474 eller paclitaxel anvendt alene.

(b) SW620 human kolonkreft xenoaraft modell: ZD6474 dosert oralt

Tumor implantasjonsprosedyrer ble utført på mus som var minst 8 uker gamle. Humane tumor-xenografter ble dyrket i Alderley Park atymiske { nu/ nu genotype, Swiss) hunnmus oppbevart i isolatorer med negativt trykk (PFI Systems Ltd., Oxon, UK).

SW620-celler ble implantert i atymiske mus (1x10<6> celler/mus i 50% matrigel i serum-fritt medium; s.c venstre flanke) og fikk vokse, for eksempel i 5 dager, på hvilket tidspunkt randomisering ble utført (10 eller 12 dyr/gruppe). Dyr ble behandlet med enten paclitaxel (for eksempel 5 mgml"<1>; i.p. to ganger daglig i 3 dager) eller konstituent (3% cremophor: 3% metanol: 94% PBS/A; i.p. to ganger daglig i 3 dager). Dyr ble deretter dosert med enten ZD6474 suspendert i en 1% (volum/volum) løsning av polyoksyetylen (20) sorbitan-mono-oleat i avionisert vann (oralt (p.o.)) eller den tilsvarende konstituent én gang daglig med 0,1 ml/10 g kroppsvekt (p.o). Forskjellige doser av ZD6474 ble anvendt for forskjellige behandlingsgrupper, for eksempel 25 mg/kg eller 50 mg/kg.

ZD6474 kan være gitt før, etter eller samtidig med paclitaxel; dose-regimene kan varieres.

Tumorvolumer ble bedømt minst to ganger ukentlig med bilateral Vernier krumpasser-måling og lengden ble tatt å være den lengste diameter av tumoren og bredden den tilsvarende perpendikulære, beregnet ved anvendelse av formelen (tt/6) x (lengde x bredde) x v(lengde x bredde). Veksthemning fra starten av behandlingen ble bedømt ved sammenligning av forskjellene i tumorvolum mellom kontroll og behandlede grupper.

Statistisk signifikans ble evaluert ved anvendelse av en én-halet to-prøve t-test.

Dataene for en kombinasjonsstudie hvor ZD6474 ble dosert med 25 mg/kg er vist i Figur 1. Gjennomsnittlig tumorvolum var betydelig mindre i kombinasjonsgruppen på dager 17 og 20 sammenlignet med gruppen som mottok ZD6474 alene (henholdsvis p=0,008 og p=0,032).

Claims (12)

1. Farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

2. Sett omfattende (a) ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en første enhetsdoseform, (b) et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel i en andre enhetsdoseform, og (c) forpakning inneholdende nevnte første og andre enhetsdoseformer.

3. Anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.

4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor den antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetsreduserende effekten er ved produksjon av en anti-kreft-effekt i et varmblodig dyr så som et menneske.

5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor anti-kreft-effekten omfatter en anti-tumor-effekt.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor tumoren er valgt fra tarm, bryst, prostata, lunge og hud.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor tumoren til lungen er primære eller tilbakevendende faste tumorer i lungen.

8. Anvendelse ifølge krav 3, av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et taxan valgt fra paclitaxel eller docetaxel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for produksjon av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitets-reduserende effekt i et varmblodig dyr så som et menneske hvor nevnte varmblodige dyr behandles med ioniserende stråling.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor den antiangiogene og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekten er for produksjon av en anti-kreft-effekt i et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling.

10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor anti-kreft-effekten omfatter en anti-tumor-effekt.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor tumoren er valgt fra tarm, bryst, prostata, lunge og hud.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor tumoren til lungen er primære eller tilbakevendende faste tumorer i lungen.