KR20050043779A - Ｚｄ6474 및 탁산을 포함하는 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ZD6474를 탁산과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성 방법, 구체적으로 고체 종양을 비롯한 암의 치료 방법에 관한 것이고, ZD6474 및 탁산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 ZD6474 및 탁산을 포함하는 조합 제품에 관한 것이고, ZD6474 및 탁산을 포함하는 키트에 관한 것이며, 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 ZD6474 및 탁산의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 ZD6474를 탁산(taxane)과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성(antiangiogenic) 효과 및/또는 혈관 침투성 감소(vascular permeability reducing) 효과의 생성 방법, 구체적으로 고체 종양을 비롯한 암의 치료 방법에 관한 것이고, ZD6474 및 탁산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 ZD6474 및 탁산을 포함하는 조합 제품에 관한 것이고, ZD6474 및 탁산을 포함하는 키트에 관한 것이며, 이온화 방사선에 의해 임의로 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 ZD6474 및 탁산의 용도에 관한 것이다.
정상 혈관형성은 배아 발달, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇가지 성분을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 못하거나 병적인 혈관형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스양 관절염, 아테롬증, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련이 있다(Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature medicine 1: 27-31). 혈관 침투성의 변경은 정상 생리적 과정과 병적 생리적 과정에 모두 중요한 역할을 하고 있는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Sen ger et al., 1993, Cancer and metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF)와 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯하여 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 지닌 몇가지 폴리펩티드가 확인되고 있다. 그 수용체의 제한된 발현에 의해서, FGF의 것과는 대조적으로 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대하여 비교적으로 특이적이다. 최근 증거에 의하면, VEGF는 정상 혈관형성 및 병적 혈관형성(Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)과 혈관 침투성(Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) 모두의 자극물질이다. VEGF를 항체로 부골 형성시킴으로써 VEGF 작용의 길항작용은 결과적으로 종양 성장의 억제를 형성시킬 수 있다(Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844).
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포의 혈장 막을 경유하는 생화학적 신호의 전달에 중요하다. 이러한 경막 분자는 특징적으로 혈장 막내 분절을 통해 세포내 티로신 키나제 도메인에 연결된 세포외 리간드-결합 도메인으로 구성되어 있다. 수용체에 리간드의 결합은 수용체와 다른 세포내 분자 상에서 모두 티로신 잔기의 인산화를 유도하는 수용체-관련된 티로신 키나제 활성의 자극을 형성하게 된다. 티로신 인산화의 변화는 다양한 세포 반응을 유도하는 신호 다단계(signalling cascase)를 개시한다. 현재까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의된 적어도 19가지 명료한 RTK 서브부류가 확인되고 있다. 현재, 이러한 서브부류 중 한 부류는 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt-1, 키나제 인서트 도메인-함유 수용체, KDR(또한, Flk-1이라고 칭하기도 함), 및 또다른 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt-4로 구성되어 있다. 이들 관련된 RTK, Flt-1 및 KDR 중 2가지는 고 친화성으로 VEGF를 결합시키는 것으로 제시되고 있다(De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem.Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포내에 발현된 이들 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질 및 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 상태의 변화와 관련이 있다.
VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 국제 특허 출원 공개 WO 98/13354 및 WO 01/32651에 기재되어 있다. WO 98/13354 및 WO 01/32651에는 VEGF 수용체 티로신 카나제에 대하여 활성을 지니고, 동시에 EGF 수용체 티로신 카나제에 대하여 일부 활성을 지니는 화합물들이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물, ZD6474는 WO 98/13354의 광범위한 포괄적 개시내용 내에 속하며, WO 01/32651에 예시되어 있다.
WO 98/13354 및 WO 01/32651에서는 " 발명의 화합물은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 수반할 수 있다. 그러한 복합 치료는 치료의 개별 성분들의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식에 의해 달성할 수 있다" 라고 기술하고 있다.
이어서, WO 98/13354 및 WO 01/32651은 계속해서 외과술, 방사선 요법 및 다양한 유형의 화학요법 제제를 비롯한 그러한 복합 치료의 예를 설명하고 있다. 그러나, WO 98/13354 및 WO 01/32651의 어느 곳에서도, 거기에 속하는 발명의 화합물 중 어느 것을 사용하면 놀라운 정도로 유리한 효과를 생성할 수 있을 것이라는 점은 전혀 진술되어 있지 않다.
예기치 못하면서도, 그리고 놀랍게도, 본 발명자들은 WO 98/13354 및 WO 01/32651에 열거된 조합 요법으로부터 구체적으로 선택된 것, 즉 탁산과 조합하여 사용된 특정한 화합물 ZD6474가 단독으로 사용된 ZD6474 및 탁산 중 어느 하나보다 더 우수한 효과를 유의적으로 생성한다는 점을 발견하게 되었다. 특히, 탁산과 조합으로 사용된 ZD6474는 단독으로 사용된 ZD6474 및 탁산 중 어느 하나보더 우수한 효과를 고형 종양에 대하여 유의적으로 생성한다.
본 발명의 치료 방법의 항암 효과는, 항종양 효과, 반응 속도, 질환 진전(disease progression)에 도달하는 시간 및 생존율을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는, 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴행, 종양의 수축, 치료 중단시 종양의 재성장에 도달하는 증가된 시간, 질환 진전의 서행을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법이 고형 종양을 비롯한 암에 대한 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 실시되는 경우, 상기 치료 방법은 예를 들어 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질환 진전에 도달하는 시간 및 생존율 중 하나 이상을 측정했을 때 임의의 효과를 생성할 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(또한, ZD6474라고 칭하기도 함) 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
ZD6474
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 탁산은 각각 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 탁산은 각각 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 탁산은 각각 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 ZD6474 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, ZD6474 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산을 포함하는 조합 제품을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 ZD 6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제1 단위 제형(unit doasage form),
(b) 탁산을 함유하는 제2 단위 제형,
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은
(a) ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 함유하는 제1 단위 제형,
(b) 탁산을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 함유하는 제2 단위 제형,
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 그러한 요법적 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하고, 이와 동시적, 순차적 또는 개별적으로 유효량의 탁산을 투여하는 단계를 포함하는 조합 치료를 제공하며, 탁산은 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다. 그러한 요법적 치료는 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과, 항암 효과 및 항종양 효과를 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이 본 발명의 조합 치료는 상기 치료의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방식에 의해 달성할 수 있다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이 조합 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 조합 치료 이외에도 외과술 또는 방사선 요법 또는 추가의 화학요법 제제를 수반할 수 있다.
외과술은 본 명세서에 설명된 ZD6474에 의한 조합 치료를 실시하기 이전에, 도중에 또는 이후에 일부 또는 전부 종양 절제술의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 조합 치료와 함께 선택적으로 사용하기 위한 다른 화학요법 제제로는 본 명세서에 참고 인용되어 있는 WO 01/32651에 기재되어 있는 것들이 있다. 이러한 화학요법은 의학적 종양학에서 사용되는 바와 같이 5가지 주요 카테고리의 요법적 제제, 즉
(i) 혈관 표적화 제제를 비롯한 다른 항혈관형성 제제,
(ii) 세포증식억제 제제(cytostatic agent),
(iii) 생물학적 반응 변형인자(예, 인터페론),
(iv) 항체(예, edrecolomab), 및
(v) 항증식성/항신생물성 약물 및 이것의 조합
을 포함할 수 있다.
ZD6474, 탁산 및 이온화 방사선의 삼중 조합의 투여는 단독으로 사용된 ZD6474, 탁산 및 이온화 방사선 중 어느 것이든지에 의해 달성된 효과 보다 더 크고, ZD6474와 탁산의 조합에 의해 달성된 것보다 더 크며, ZD6474와 이온화 방사선의 조합에 의해 달성된 것보다 더 크며, 탁산과 이온화 방사선의 조합에 의해 달성된 효과보다 더 큰 효과, 예컨대 항종양 효과를 생성할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 암의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 탁산은 각각 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 탁산은 각각 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 고형 종양을 비롯한 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, ZD6474 및 탁산은 각각 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 임의로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선에 의해 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선에 의해 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에게 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이온화 방사선에 의해 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에게 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 요법적 조합 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 ZD64 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하는 것, 유효량의 탁산을 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여하는 것, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 투여하는 것을 포함하는 요법적 조합 치료를 제공하며, ZD6474, 탁산 및 이온화 방사선은 동시적, 순차적 또는 개별적으로, 그리고 임의의 순서로 투여할 있다.
이온화 방사선에 의해 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물이란 ZD6474 및 탁산을 포함하는 조합 치료 또는 약제를 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 이온화 방사선에 의해 치료받고 있는 사람과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예를 들면, 상기 이온화 방사선은 ZD6474 및 탁산을 포함하는 조합 치료 또는 약제를 투여하기 이전 또는 이후 1주일 기간 내에 사람과 같은 상기 온혈 동물에게 실시할 수 있다. 이는 ZD8474, 탁산 및 이온화 방사선을 임의의 순서로 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 동시적으로 투여할 수 있다는 것을 의미한다. 온혈 동물은 ZD6474, 탁산 및 방사선 각각의 효과를 동시에 경험할 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 이온화 방사선은 ZD6474 및 탁산 중 하나 이전에 투여하거나, 또는 ZD6474 및 탁산 중 하나 이후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 이온화 방사선은 ZD6474 및 탁산 모두 이전에 투여하거나, 또는 ZD6474 및 탁산 모두 이후에 투여한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, ZD6474는 온혈 동물을 이온화 방산선으로 치료한 후 상기 온혈 동물에게 투여한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 각 성분의 효과의 부가, 즉 단독으로 사용된 ZD6474 및 탁산 각각의 효과의 부가 또는 단독으로 사용된 ZD6474, 탁산 및 이온화 방사선 각각의 효과의 부가와 적어도 동등할 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 각 성분의 효과의 부가, 즉 단독으로 사용된 ZD6474 및 탁산 각각의 효과의 부가 또는 단독으로 사용된 ZD6474, 탁산 및 이온화 방사선 각각의 효과의 부가보다 더 클 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명의 방법의 효과는 상승 효과일 것으로 기대된다.
본 발명에 따르면, 조합 치료는 그 효과가 예를 들어 반응의 정도, 반응 속도, 질환에 도달하는 진전 또는 생존 기간에 의해 측정될 때, 종래의 투여량으로 조합 치료의 성분 중 하나의 성분 또는 다른 성분의 투여시 달성 가능한 것보다 치료적으로 매우 우수한 경우 상승 효과를 제공하는 것으로 정의한다. 예를 들면, 조합 치료는 그 효과가 ZD6474 또는 탁산 또는 이온화 방사선 단독에 의해 달성 가능한 효과보다 치료적으로 매우 우수한 경우 상승 효과를 나타낸다. 또한, 조합 치료는 유리한 효과가 ZD6474 또는 탁산 또는 이온화 방사선 단독에 대하여 반응하지 않거나 또는 빈곤하게 반응하는 환자의 군에서 얻어지는 경우 상승 효과를 나타낸다. 또한, 조합 치료는, 그 효과가 성분 중 하나의 성분이 종래의 투여량으로 투여되고, 다른 성분(들)이 감소된 투여량으로 투여되며, 그 치료상 효과가 예를 들어 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진전에 도달하는 시간 또는 생존 기간에 의해 측정될 때, 조합 치료의 성분의 종래 양으로 투여시 달성 가능한 효과와 동등한 경우, 상승 효과를 제공하는 것으로 정의한다. 특히, 상승효과는, ZD6474 또는 탁산 또는 이온화 방사선의 종래 투여량이 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진전에 도달하는 시간 및 생존 데이터 중 하나 이상에 손상을 가하는 일이 없이, 특히 반응 지속시간에 손상을 가하는 일이 없긴 하지만, 각 성분의 종래 투여량을 사용하는 경우에 발생하게 되는 것보다 더 적고/적거나, 또는 보다 덜 성가신 부작용이 있는 경우, 존재하는 것으로 간주한다.
상기 설명한 바와 같이, 본 명세서에서 정의된 본 발명의 조합 치료는 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과에 중요하다. 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성의 증가는 (백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 비롯한) 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 림프부종, 자궁내막증, 기능부전 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식에 의한 안 질환을 비롯한 광범위한 질환 상태로 존재한다. 본 발명의 조합 치료는 암 및 카포시 육종과 같은 질환의 예방 및 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 그러한 조합 치료는, 예를 들어 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 것으로 기대된다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 그러한 조합 치료는 유방의 원발성 및 재발성 고형 종양을 유리하게 지연시킬 것으로 기대된다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 그러한 조합 치료는 폐의 원발성 및 재발성 고형 종양, 예를 들면 비소형 세포 페암(NSCLC: non-small celllung cancer)의 성장을 유리하게 지연시킬 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양태에서, ZD6474 및 탁산은 임의로 이온화 방사선과 함께 EGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 전연에 대하여 EGF에 따라 유의적으로 좌우되는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본 발명의 또다른 양태에서, ZD6474 및 탁산은 임의로 이온화 방사선과 함께 VEGF 및 EGF 모두와 관련되어 있는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 그 성장 및 전연에 대하여 VEGF 및 EGF에 따라 유의적으로 좌우되는 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본 명세서에 설명된 조성물은, 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐, 비강 투여 또는 흡입 투여에 적합한 형태, 예를 들면 분말 또는 용액, (정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 살균한 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들면 연고 및 크림, 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들어 좌약으로 존재할 수 있거나, 또는 투여 경로는 종양내로 직접 주사에 의해, 또는 국부 전달 또는 국소 전달에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 명세에서 설명한 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 제공되는 것이 유리하다.
ZD6474는 일반적으로 동물의 신체 면적 1 제곱 미터 당 10-500 mg 범위내에 있는 단위 투여량, 예를 들면 사람에 있어서 약 0.3-1.5 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여한다. 상기 범위의 단위 투여량, 예를 들면 0.3-15 mg/kg, 바람직하게는 0.5-5 mg/kg이 고려되는데, 이는 일반적으로 요법상 효과적인 투여량이다. 단위 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐은 보통 활성 성분을, 예를 들면 25-500 mg으로서 함유한다. 1일 투여량은 0.5-5 mg/kg 범위를 사용하는 것이 바람직하다.
탁산은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)을 포함한다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 상업적으로 구입 가능하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다.
본 발명의 한 실싱양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.
탁산은 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여할 수 있다.
예를 들면, 파클리탁셀은 3주 마다 135-200 mg/m2의 투여량으로 24 시간에 걸쳐 주입액으로서 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면 파클리탁셀은 3주 마다 135-225 mg/m2의 투여량으로 약 3 시간의 기간에 걸쳐 주입액으로서 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면 파클리탁셀은 다수의 주 동안 매주 마다 80-100 mg/m2의 투여량으로 약 1 시간에 걸쳐 주입액으로서 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면 파클리탁셀은 3주 마다 200 mg/m2의 투여량으로 약 1 시간에 걸쳐 주입액으로서 투여할 수 있다. 대안으로, 예를 들면 파클리탁셀은 3주 마다 120-140 mg/m2의 투여량으로 약 96 시간에 걸쳐 주입액으로서 투여할 수 있다.
도데탁셀은 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여할 수 있다. 예를 들면, 도데탁셀은 3주 마다 55-100 mg/m2의 투여량으로 1 시간에 걸쳐 주입액으로서 투여할 수 있다.
방사선 요법은 임상 방사선 요법에서 공지된 관례에 따라 투여할 수 있다. 이온화 방사선의 용량은 임상 방사선 요법에 사용되는 공지된 것들이 있다. 이용된 방사선 요법은, 예를 들면 γ-선, X-선 및/또는 방사선 동위원소로부터 유래하는 방사선의 적접 유도된 전달의 사용을 포함한다. 또한, DNA 손상 인자의 다른 형태, 예컨대 마이크로파 및 UV-조사선이 본 발명에 포함된다. 예를 들면, X-선은 5-6 주 동안 주 마다 1.8-2.0 Gy의 1일 조사량으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 전체 분할 조사량은 45-60 Gy 범위 내에 존재한다. 단일의 보다 큰 조사량, 예를 들면 5-10 Gy는 방사선 요법의 과정중 일부로서 투여할 수 있다. 단일 조사량은 수술 중에 투여할 수 있다. 과분할된(hyperfractionated) 방사선 요법를 이용함으로써, X-선의 적은 조사량이 일정 시간에 걸쳐 규칙적으로 투여될 수 있는데, 예를 들면 다수의 일에 걸쳐 시간 당 0.1 Gy로 투여한다. 방사선 요법의 경우 용량 범위는 광범위하게 다양하고, 동위원소의 반감기, 방출된 방사선의 세기 및 유형, 그리고 셀에 의한 흡수성에 따라 좌우된다.
상기 설명한 바와 같이, 특정한 질환 상태의 요법적 또는 예방적 치료에 요구되는 각 요법의 투여량 크기는 반드시 치료받는 숙주, 투여 경로 및 치료받고 있는 질병의 심각도에 따라 좌우되어 달라진다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정할 수 있다. 예를 들면, 독성을 감소시키기 위해서 조합 치료의 성분에 대한 상기 언급한 투여량을 감소시키는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다. 또한, 용량 및 일정은 본 발명의 조합 치료 이외에도 하나 이상의 추가 화학요법 제제가 사용되는 경우 달라질 수 있다. 일정을 잡는 일은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 의사에 의해 결정할 수 있다.
본 발명은 ZD6424와 탁산의 조합 또는 ZD6474의 염과 탁산의 조합에 관한 것이다.
약학 조성물에서 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용 가능한 염이지만, 다른 염이 ZD6474 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 그러한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기에 의한 그러한 염으로는, 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼슘 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 암모늄 염이나, 또는 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민에 의한 염 등이 있다.
ZD6474는, 예를 들면 실시예 (a) ~(c)에 의해 예시되는 하기 공정 중 어느 것이든 그 공정에 따라 제조할 수 있으며, 상기 공정에는 달리 특별한 언급이 없는 한 다음과 같이 실시하였다.
(i) 증발은 진공하에 회전식 증발에 의해 수행하고, 후-처리 절차는 잔류 고체, 예컨대 건조제를 여과에 의해 제거한 후 수행하였다.
(ii) 작동은 18-25℃ 범위에 있는 주위 온도에서, 불활성 기체, 예컨대 아르곤 하에 수행하였다.
(iii)(플래쉬 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피 및 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일 라름슈타트 소재의 E.merck로부터 구입한 머크 키젤겔 실리카(merck Kiesel gel silica)(Art. 9385) 또는 머크 리크로프레프(Lichroprep) RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시하기 위하여 제시한 것이므로, 반드시 최대치를 얻을 필요는 없었다.
(v) 융점은 보정하지 않았고, 메틀러(mettler) SP62 자동 융점 장치, 유조 장치 또는 코플러(Koffler) 열판 장치를 사용하여 결정하였다.
(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는(일반적으로 프로톤) 핵자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였고, 프로톤 자기 공명 화학 이동 값은 델타 스케일로 측정하였으며, 피이크 다중도는 s(단일 피이크), d(이중 피이크), t(삼중 피이크), m(다중 피이크), br(넓은 피이크), q(사중 피이크)를 나타냈고, NMR 스펙트럼은 24℃에서 400MHz 기기 상에서 운전하여 얻었다.
(vii) 중간체는 일반적으로 전부 특성화하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(viii) 약어들은 다음과 같은 의미들로 사용하였다.
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
THF = 테트라플루오로아세트산
NmP = 1-메틸-2-피롤리딘온
공정(a)
THF/메탄(1.4 ml/1.4 ml)의 혼합물 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(139 mg, 0.3 mmol)의 용액에 37% 수성 포름알데히드의 용액(50 ㎕, 0.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로히드라이드(23 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하며, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체는 메틸렌 클로라이드, 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1/1), 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/메탄올(50/45/5)로 용출시키는 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상된 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켰다. 형성된 백색 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올(3 ml/3 ml) 중에 용해시키고, 에테르 중의 3N 염화수소(0.5 ml)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 고체는 분쇄하고, 여과하며, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드(120 mg, 69%)를 얻었다.
MS-ESI: 475-477[MH]+
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드의 프로톤화 형태의 NMR 스펙트럼은 A 형태 및 B 형태의 존재를 A:B 비율, 약 9:1로 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7(m, A 형태 2H); 1.85-2.0(m, 형태 B 4H); 2.03(d, 형태 A 2H); 2.08-2.14(br s, 형태 A 1H); 2.31-2.38(br s, 형태 B 1H); 2.79(s, 형태 A 3H); 2.82(s, 형태 B 3H); 3.03(t, 형태 A 2H); 3.21(br s, 형태 B 2H); 3.30(br s, 형태 B 2H); 3.52(d, 형태 A 2H); 4.02(s, 3H); 4.12(d, 형태 A 2H); 4.30(d, 형태 B 2H); 7.41(s, 1H); 7.5-7.65(m, 2H); 7.81(d, 1H); 8.20(s, 1H); 8.88(s, 1H).
원소 분석: 실험치 C 46.0% H 5.2% N 9.6%
C22H24N4O2BrF 0.3H20 2.65HCl 이론치 C 45.8% H 4.8% N 9.7%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
2-프로판올(200 ml) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(8.35 g, 27.8 mmol)(예를 들면, WO 97/22596, 실시예 1에 설명되어 있는바와 같이 제조함)와 4-브로모-2-플루오로아닐린(5.65 g, 29.7 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류에서 가열하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올, 이어서 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(9.46 g, 78%)를 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6; CD3COOD) 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.35-7.5(m, 4H); 7.52-7.62(m, 4H); 7.8(d, 1H); 8.14(9s, 1H); 8.79(s, 1H)
MS-ESI: 456[MH]+
원소 분석: 실험치 C 54.0% H 3.7% N 8.7%
C22H17N302BrF 0.9HCl 이론치 C 54.2% H 3.7% N 8.6%
TFA(90 ml) 중의 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(9.4 g, l9.1 mmol)의 용액을 50 분 동안 환류에서 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 얼음 위에 부어 넣었다. 이 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올(70 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액은 농축된 수성 암모니아 용액을 사용하여 pH 9-10으로 조절하였다. 이 혼합물을 증발에 의해 초기 부피의 1/2로 농축하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물과 이어서 에테르로 세척하며, 진공 하에 건조시켜서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(5.66 g, 82%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6; CD3COOD) 3.95(s, 3H); 7.09(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.54(t, 1H); 7.64(d, 1H); 7.79(s, 1H); 8.31(s, 1H)
MS-ESI: 366[MH]+
원소 분석 : 실험치 C 49.5% H 3.1% N 11.3%
Cl5H11N302BrF 이론치 C 49.5% H 3.0% N 11.5%
0-5℃ 범위의 온도를 유지하면서, 에틸 아세테이트(75 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(41.7 g, 0.19 mol)의 용액을 5℃에서 냉각된 에틸 아세테이트(150 ml) 중의 에틸 4-피페리딘카르복실레이트(30 g, 0.19 mol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(300 ml) 위에 부어 넣었다. 유기층을 분리하고, 물(200 ml), 0.1N 수성 염산(200 ml), 포화 탄산수소나트륨(200 ml) 및 염수(200 ml)의 순서로 연속 세척한 후, MgS04로 건조시키고, 증발시켜서 에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘)카르복실레이트(48 g, 98%)를 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.25(t, 3H); 1.45(s, 9H); 1.55-1.70(m, 2H); 1.8-2.0(d, 2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15(q, 2H)
THF 중의 1M 수소화알루미늄의 용액(133 ml, 0.133 mol)을 0℃에서 냉각된 무수 THF(180 ml) 중의 에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘)카르복실레이트(48 g, 0.19 mol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(30 ml)을 첨가하고, 이어서 2N 수산화나트륨(10 ml)을 첨가하였다. 침전물을 규조토에 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 물, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시켜서 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드로메틸피페리딘(36.3 g, 89%)을 생성시켰다.
MS(EI): 215[M.]+
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.05-1.2(m, 2H); 1.35-1.55(m, 10H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.6-2.8(t, 2H); 3.4-3.6(t, 2H); 4.0-4.2(br s, 2H)
1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(42.4 g, 0.378 mol)을 tert-부틸 메틸 에테르(525 ml) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(52.5 g, 0.244 mol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 5℃로 냉각하고, tert-부틸 메틸 에테르(525 ml) 중의 톨루엔 설포닐 클로라이드(62.8 g, 0.33 mmol)의 용액에 2 시간에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 이와 동시에 온도를 0℃로 유지하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석유 에테르(1 L)를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시켜서 고체를 생성시켰다. 고체를 에테로 중에 용해시키고, 0.5N 수성 염산(2 x 500 ml), 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하며, MgS04로 건조시키고, 증발시켜서 l-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(76.7 g, 85%)을 생성시켰다.
MS(ESI): 392[MNa]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.0-1.2(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.65(d, 2H); 1.75-1.9(m, 2H); 2.45(s, 3H); 2.55-2.75(m, 2H); 3.85(d, 1H); 4.0-4.2(br s, 2H); 7.35(d, 2H); 7.8(d, 2H)
탄산칼륨(414 mg, 3 mmol)을 DMF( 5 ml) 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(546 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(636 mg, 1.72 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 냉각수(20 ml)에 부어 넣었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하며, 진공 하에 건조시켜서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(665 mg, 79%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 561-563[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15-1.3(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.8(d, 2H), 2.0-2.1(m, 1H), 2.65-2.9(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.02(br s, 2H), 4.05(d, 2H), 7.2(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.8(s, 1H), 8.35(s, 1H), 9.55(br s, 1H)
TFA(3 ml)를 메틸렌 클로라이드(lO ml) 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(673 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물/에테르 혼합물로 분쇄하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 다시 에테르로 세척하였다. 수층은 2N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 에테르/석유 에테르(1/1)의 혼합물로 분쇄하고, 여과하며, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(390 mg, 70.5%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 461-463[MH]+
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.13-1.3(m, 2H), 1.75(d, 2H), 1.87-2.0(m, 1H), 2.5(d, 2H), 3.0(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.98(d, 2H), 7.2(s, 1H), 7.5(dd, 1H), 7.55(t, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.80(s, 1H), 8.36(s, 1H), 9.55(br s, 1H)
원소 분석 : 실험치 C 54.5% H 4.9% N 12.1%
C21H22N402BrF 이론치 C 54.7% H 4.8% N 12.1%
공정 (b)
37% 수성 포름알데히드(3.5 ml, 42 mmol)를 포름산(35 ml) 중의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(3.49 g, 6.22 mmol)(상기 공정 (a)에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조함)의 용액에 첨가하였다. 95℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 수중에 현탁시키고, 이 혼합물은 2N 수산화나트륨의 용액을 서서히 첨가함으로써 pH 10.5로 조절하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키며, 증발시켜서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(2.61 g, 88%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 475-477[MH]+
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.3-1.45(m, 2H), 1.8(d, 2H), 1.7-1.9(m, 1H), 1.95(t, 2H), 2.2(s, 3H), 2.85(d, 2H), 3.96(s, 3H), 4.05(d, 2H), 7.19(s, 1H), 7.5(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.81(s, 1H), 8.37(s, 1H), 9.54(s, 1H)
원소 분석 : 실험치 C 55.4% H 5.1% N 11.6%
C22H24N402BrF 이론치 C 55.6% H 5.1% N 11.8%
공정(c)
이소프로판올 중의 6N 염산(110 ㎕, 0.68 ml)을 함유하는 이소프로판올(3 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(200 mg, 0.62 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(142 mg, 0.74 mmol)의 현탁액을 환류에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 침전물을 여과하고, 이소프로판올, 이어서 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드(304 mg, 90%)를 생성시켰다.
원소 분석 : 실험치 C 47.9 H 4.9 N 10.0%
C22H24N402BrF 0.5H20 1.8HCl 0.08 이소프로판올 이론치 C 48.2 H 5.0 N 10.1%
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드의 프로톤화된 형태의 NMR 스펙트럼은 2가지 형태 A 및 B의 존재를 A:B의 비율, 약 9:1로 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.6-1.78(m, 형태 A 2H); 1.81-1.93(br s, 형태 B 4H); 1.94-2.07(d, 형태 A 2H); 2.08-2.23(br s, 형태 A 1H); 2.29-2.37(br s, 형태 B 1H); 2.73(d, 형태 A 3H); 2.77(d, 형태 B 3H); 2.93-3.10(q, 형태 A 2H); 3.21(br s, 형태 B 2H); 3.27(br s, 형태 B 2H); 3.42-3.48(d, 형태 A 2H); 4.04(s, 3H); 4.10(d, 형태 A 2H); 4.29(d, 형태 B 2H); 7.49(s, 1H); 7.53-7.61(m, 2H); 7.78(d, 1H); 8.47(s, 1H); 8.81(s, 1H); 10.48(br s, 형태 A 1H); 10.79(br s, 형태 B 1H); 11.90(br s, 1H)
또다른 NMR 판독의 경우, NMR 튜브내 유리 염기를 방출시키기 위해서 상기 설명한 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드의 DMSO 용액에 고체 탄산칼륨을 일부 첨가하였다. 이어서, NMR 스펙트럼은 다시 기록하였는데, 하기와 같이 단 하나의 형태만을 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6; 고체 탄산칼륨) 1.3-1.45(m, 2H); 1.75(d, 2H); 1.7-1.9(m, 1H); 1.89(t, 2H); 2.18(s, 3H); 2.8(d, 2H); 3.98(s, 3H); 4.0(d, 2H); 7.2(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.55(t, 1H); 7.68(d, 1H); 7.8(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.75(s, 1H)
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시) 퀴나졸린(유리 염기)의 샘플은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드(상기 설명한 바와 같이 제조됨)으로부터 다음과 같이 실시하여 생성시켰다.
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(50 mg)를 메틸렌 클로라이드(2 ml) 중에 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 MgS04로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기)를 생성시켰다. 그렇게 생성된 유리 염기의 NMR은 다음과 같이 단 하나의 형태만을 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.3-1.45(m, 2H); 1.76(d, 2H); 1.7-1.9(m, 1H); 1.9(t, 2H); 2.19(s, 3H); 2.8(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.02(d, 2H); 7.2(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.55(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.8(s, 1H); 8.38(s, 1H); 9.55(br s, 1H)
또 다른 NMR 판독의 경우, 상기 설명된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기)의 NMR DMSO 용액에 CF3COOD를 일부 첨가하고, NMR 스펙트럼을 다시 기록하였다. 이렇게 얻은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 트리플루오로아세테이트 염의 프로톤화된 형태의 스펙트럼은 형태 A 및 B의 존재를 A:B(약 9:1)의 비율로 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6; CF3COOD) 1.5-1.7(m, 형태 A 2H); 1.93(br s, 형태 B 4H); 2.0-2.1(d, 형태 A 2H); 2.17(br s, 형태 A 1H); 2.35(br s, 형태 B 1H); 2.71(s, 형태 A 3H); 2.73(s, 형태 B 3H); 2.97-3.09(t, 형태 A 2H); 3.23(br s, 형태 B 2H); 3.34(br s, 형태 B 2H); 3.47-3.57(d, 형태 A 2H); 4.02(s, 3H); 4.15(d, 형태 A 2H); 4.30(d, 형태 B 2H); 7.2(s, 1H); 7.3-7.5(m, 2H); 7.6(d, 1H); 7.9(s, 1H); 8.7(s, 1H)
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(40 g, 0.1 l mol)(상기 공정 (a)에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조됨)을 무수 DMF(200 ml) 중의 에틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트(19.6 g, 0.l mol)와 탄산칼륨(28 g, 0.2 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 95℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트/에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 증발시켰다. 형성된 오일을 석유 에테르로부터 결정화시키고, 현탁액을 5℃에서 밤새 동안 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하며, 진공 하에 건조시켜서 에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-3-메톡시벤조에이트(35 g, 89%)를 생성시켰다.
m.p. 81-83℃
MS(ESI): 416[MNa]+
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.2-1.35(m, 2H); 1.4(t, 3H); 1.48(s, 9H); 1.8-1.9(d, 2H); 2.0-2.15(m, 2H); 2.75(t, 2H); 3.9(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05-4.25(br s, 2H); 4.35(q, 2H); 6.85(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H)
원소 분석 : 실험치 C 63.4% H 8.0% N 3.5%
C21H31NO6 0.3H20 이론치 C 63.2% H 8.0% N 3.5%
포름알데히드(12M, 수 중의 37%, 35 ml, 420 mmol)를 포름산(35 ml) 중의 에틸 4-(l-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-3-메톡시벤조에이트(35 g, 89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 95℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 에테르 중의 3M 염화수소(40 ml, 120 mmol)를 첨가하였다. 에테르로 희석시킨 후, 혼합물은 고체가 형성될 때까지 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하며, 진공 하에 밤새 동안 50℃에서 건조시켜서 에틸 3-메톡시-4-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(30.6 g, 정량)를 생성시켰다.
MS(ESI) : 308 [MH]+
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.29(t, 3H); 1.5-1.7(m, 2H); 1.95(d, 2H); 2.0-2.15(br s, 1H); 2.72(s, 3H); 2.9-3.1(m, 2H); 3.35-3.5(br s, 2H); 3.85(s, 3H); 3.9-4.05(br s, 2H); 4.3(q, 2H); 7.1(d, 1H); 7.48(s, 1H); 7.6(d, 1H)
메틸렌 클로라이드(75 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(30.6 g, 89 mmol)를 0-5℃로 냉각하였다. TFA(37.5 ml)를 첨가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드(15 ml) 중의 발연 24N 질산 용액(7.42 ml, 178 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 그 용액을 가온시키고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0-5℃로 냉각하고, 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드(500 ml) 중에 용해시키고, 에테르 중의 3M 염화수소(30 ml)를 첨가하고, 이어서 에테르(500 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜서 에틸 3-메톡시-4-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(28.4 g, 82%)를 생성시켰다.
MS(ESI): 353[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3(t, 3H); 1.45-1.65(m, 2H); 1.75-2.1(m, 3H); 2.75(s, 3H); 2.9-3.05(m, 2H); 3.4-3.5(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.3(q, 2H); 7.32(s, 1H); 7.66(s, 1H)
활성탄(50% 습윤) 상의 10% 팔라듐(389 mg)을 함유하는 메탄올(80 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(3.89 g, 10 mmol)의 현탁액을 수소의 흡수가 중단될 때까지 1.8 대기압에서 수소화 처리하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 물(30 m)에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 의해 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/에테르(1/1)로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트/에테르로 추가 추출하고, 유기층을 조합하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 형성된 고체를 에테르/석유 에테르의 혼합물 중에 분쇄하고, 여과하며, 석유 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공 하에 건조시켜서 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(2.58 g, 80%)를 생성시켰다.
m.p.111-112℃
MS(ESI): 323[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.35(t, 3H); 1.4-1.5(m, 2H); 1.85(m, 3H); 1.95(t, 2H); 2.29(s, 3H); 2.9(d, 2H); 3.8(s, 3H); 3.85(d, 2H); 4.3(q, 2H); 5.55(br s, 2H); 6.13(s, 1H); 7.33(s, 1H)
원소 분석 : 실험치 C 62.8% H 8.5% N 8.3%
C17H26N204 0.2H20 이론치 C 62.6% H 8.2% N 8.6%
포름아미딘 아세테이트(5.2 g, 50 mmol)를 함유하는 2-메톡시에탄올(160 ml) 중의 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(16.1 g, 50 mmol)의 용액을 115℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 포름아미딘 아세테이트(10.4 g, 100 mmol)를 4 시간에 걸쳐 30분 마다 일부씩 첨가하였다. 마지막 첨가한 후, 가열을 30 분 동안 더 연장하였다. 냉각한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 고체를 에탄올(100 ml)과 메틸렌 클로라이드(50 ml) 중에 용해시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 최종 농축액 100 ml로 농축하였다. 현탁액을 5℃로 냉각하고, 고체를 여과에 이해 수집하며, 차가운 에탄올, 이어서 에테르로 세척하고, 진공 하에 밤새 동안 60℃에서 건조시켜서 6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(12.7 g, 70%)을 생성시켰다.
MS(ESI) : 304[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.25-1.4(m, 2H); 1.75(d, 2H); 1.9(t, 1H); 1.9(s, 3H); 2.16(s, 2H); 2.8(d, 2H); 3.9(s, 3H); 4.0(d, 2H); 7.11(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.97(s, 1H)
DMF(280 ㎕)를 함유하는 티오닐 클로라이드(28 ml) 중의 6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.8 g, 9.24 mmol)의 용액을 환류로 1 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각한 후, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 침전물을 에테르로 분쇄하고, 여과하며, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜서 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(2.9 g, 98%)을 생성시켰다.
MS(ESI): 322[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.5(m, 2H); 1.75-1.9(m, 3H); 2.0(t, 1H); 2.25(s, 3H); 2.85(d, 2H); 4.02(s, 3H); 4.12(d, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(s, 1H); 8.9(s, 1H)
대안으로, 6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 1.44 g, 36 mmol)을 DMF(70 ml) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.46 g, 30 mmol)(예를 들면, WO 97/22596, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조됨)의 용액에 20 분에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(5.65 mg, 37.6 mmol)를 일부씩 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시키고, 얼음/물(400 ml) 및 2N 염산(4 ml)에 부어 넣었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하며, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르와 석유 에테르의 혼합물로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하며, 진공 하에 건조시켜서 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디퀴나졸린-4-온(lO g, 84%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.ll(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.3(s, 2H); 5.9(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.35(m, 1H); 7.47(t, 2H); 7.49(d, 2H); 7.51(s, 1H); 8.34(s, 1H)
에틸 아세테이트(250 ml), DMF(50 ml), 메탄올(50 ml) 및 아세트산(0.7 ml) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7 g, 17.7 mmol)과 활성탄 상의 10% 팔라듐 촉매(700 mg)의 혼합물을 수소 하에 대기압에서 40 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발에 의해 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하며, 진공 하에 건조시켜서 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.36 g, 80%)을 생성시켰다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) l.l(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.89(s, 2H); 7.0(s, 1H); 7.48(s, 1H); 8.5(s, 1H)
트리페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol)을 질소 하에 메틸렌 클로라이드(20 m) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.53 g, 5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘(1.29 g, 6 mmol)(상기 공정 (a)에서 출발 물질에 대하여 설명한 바와 같이 제조됨)과 메틸렌 클로라이드(5 ml) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트(1.13 g, 6.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 상에 부어 넣었고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1, 6/5, 6/4 및 7/3)로 용출시켰다. 예상된 생성물을 함유하는 분획들을 증발시키는 것은 펜탄으로 분쇄한 후 결정화된 오일을 유도하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜서 7-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(232 g, 92%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 526[MNa]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.20(s, 9H), 1.2-1.35(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.87(d, 2H), 2.05-2.2(m, 1H), 2.75(t, 2H), 3.96(d, 2H), 3.97(s, 3H), 4.1-4.25(br s, 2H), 5.95(s, 2H), 7.07(s, 1H), 7.63(s, 1H), 8.17(s, 1H)
원소 분석 : 실험치 C 61.8% H 7.5% N 8.3%
C26H37N307 이론치 C 62.0% H 7.4% N 8.3%
TFA(5 ml)를 함유하는 메틸렌 클로라이드(23 ml) 중의 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.32 g, 4.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산소수나트륨 사이에 분배하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 톨루엔과 공비하였고, 진공 하에 건조시켜서 6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.7 g, 92%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 404[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6; CF3COOD) 1.15(s, 9H), 1.45-1.6(m, 2H), 1.95(d, 2H), 2.1-2.25(m, 1H), 2.95(t, 2H), 3.35(d, 2H), 3.95(s, 3H), 4.1(d, 2H), 5.95(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.54(s, 1H), 8.45(s, 1H)
37% 수용액 포름알데히드(501 ㎕, 6 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로히드라이드(228 mg, 3.6 mmol)를 일부씩 THF/메탄올(10 ml/10 ml)의 혼합물 중의 6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.21 g, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하며, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.02 g, 82%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 418[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.19(s, 9H), 1.4-1.55(m, 2H), 1.9(d, 2H), 2.0(t, 2H), 1.85-2.1(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.92(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.99(d, 2H), 5.94(s, 2H), 7.08(s, 1H), 7.63(s, 1H), 8.17(s, 1H)
메탄올 중의 암모나아 포화 용액(14 ml)을 메탄올(5 ml) 중의 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.38 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 현탁액을 메틸렌 클로라이드(lO ml)로 희석하였다. 이 용액을 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하며, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하며, 진공 하에 건조시켜서 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일-메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(910 mg, 83%)을 생성시켰다.
MS-ESI: 304[MH]+
1H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.45(m, 2H), 1.75(d, 2H), 1.7-1.85(m, 1H), 1.9(t, 2H), 2.2(s, 3H), 2.8(d, 2H), 3.9(s, 3H), 4.0(d, 2H), 7.13(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.99(s, 1H)
예를 들면, 하기 테스트는 탁산과 조합으로 사용되는 ZD6474의 활성을 입증하는 데 이용할 수 있다.
(a) GEO 사람 결장 암 이종이식편 모델: 복강내 투여된 ZD6474
암컷 BALB/c 면역결핍(nu+/nu-) 마우스(4-6 주령)에게 GEO 사람 결장 암 세포(200 ㎕ Matrigel 중에 재현탁된 107 세포)를 0일째에 피하내(s.c.) 주사하였다. 치료는 GEO 세포의 피하내 이식한 후 7일째에 평균 종양 부피가 0.25(±0.05) cm3이었을 때, 개시하였다. 1군 당 10 마리의 마우스를 7일째, 14일째, 21일째 및 28일째에 복강내(i.p.) 파클리탁셀(400 ㎍/마우스)로 처치하거나, 또는 7-11일, 14-18일, 21-25일 및 28-32일에 ZD6474(탈이온수 중의 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트의 1%(v/v) 중에 현탁된 것, 100 mg/kg/1일)로 처치하거나, 또는 양 제제로 처치하였다. 동일 일자에 양 제제를 마우스에 투여한 조합 치료의 경우에는 ZD6474를 투여하기 10-15 분 이전에 파클리탁셀을 투여하였다. 종양 크기는 수학식 π/6 ×보다 큰 직경 ×(보다 작은 직경)2를 이용하여 측정하였다.
| 치료 | 종양 세포 주사후 28일째평균 종양 부피(cm3) | 28일부터 평균 종양 부피 2 cm2(마우스 체중의 약 10%)에 도달하는데 소요되는 평균 시간(일) |
| 대조군 | 1.95(±0.15) | - |
| 파클리탁셀 | 0.95(±0.1) | 14(±3) |
| ZD6474(100 mg/kg) | 0.1(±0.05) | 29(±2) |
| 파클리탁셀 + ZD6474(100 mg/kg) | 0.01(±0.01) | 58(±4)* |
| *이 군에서 10 마리 마우스 중 2 마리는 110일째에 치사로 인하여 GEO 종양에 대한 조직학적 증거가 없었다. 이들 2 마리 마우스에 관한 데이터는 성장 지연(일)을 계산하는 데 포함시키지 않았다. | ||
대조군 마우스에서 종양 세포 주사한 후 28일째에 평균 종양 부피, 1.95(±0.15)cm3는 무모 마우스 체중의 약 10%이었고, 이 군에서 마우스는 이때 치사하였다. 각각의 처리군에서 마우스는 그 종양이 상당할 정도의 크기에 도달했을 때 치사되었다.
종양 부피 2 cm2에 도달하는 데 소요되는 시간의 통계학적 평가는 Mantel-Cox logrank 테스트를 이용하여 수행하였는데, 다음과 같은 결과들, 즉 대조군에 대하여 ZD6474(100 mg/kg)(p = 0.001), 대조군에 대하여 파클리탁셀 + ZD6474(100 mg/kg)(p = 0.0001), 파클리탁셀에 대한 파클리탁셀 + ZD6474(100 mg/kg)(p = 0.001), ZD6474(100 mg/kg)에 대한 파클리탁셀 + ZD6474(100 mg/kg)(p = 0.01)를 나타내었다.
결과들은 ZD6474를 파클리탁셀과 조합하여 사용하는 것이 단독으로 사용된 ZD6474 또는 파클리탁셀보다 종양에 대하여 유의적으로 더 큰 효과를 생성시킨다는 것을 보여주었다.
(b) SW620 사람 결장 암 이종이식편 모델: 경구 투여된 ZD6474
종양 이식 절차는 8주령 이상의 마우스에 대하여 수행하였다. 사람 종양 이종이식편을 부정적 영향 차단 격리기(negative pressure isolator)에 사육한 암컷 Alderley Park 면역결핍(nu/mu 유전형, Swiss) 마우스(영국, 옥손 소재, PFI Syntems Ltd 제품) 내에 성장시켰다.
SW620 세포(무혈청 배지 중의 50% Matrigel 중의 1 × 106 세포/마우스, 피하내 좌측부 투여)를 면역결핍 마우스 내로 이식하고, 예를 들면 5 일 동안 성장시키며, 이때 무작위 추출을 수행하였다(1군 당 10 또는 12 마리). 동물을 파클리탁셀(예, 5 mg/ml; 3일 동안 매일 2회 복강내 투여) 또는 비히클(3% 크레모포르; 3% 메탄올:94% PBS/A; 3일 동안 매일 2회 복강내 투여)로 처치하였다. 이어서, 동물에게 탈이온수 중의 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노-올레이트의 1%(v/v) 용액 중에 현탁된 ZD6474(경구(p.o.)를 투여하거나, 또는 상응하는 비히클을 체중 10 g 당 0.1 ml로 매일 1회 (경구(p.p.) 투여하였다. ZD6474의 상이한 투여량, 예를 들면 25 mg/kg 또는 50 mg/kg를 상이한 치료군에 대하여 사용하였다.
ZD6474는 파클리탁셀 이전에, 이후에 또는 동시에 투여할 수 있다. 하지만, 용량 섭생법은 다양할 수 있다.
종양 부피는 양측 버니어 캘피퍼 측정기기에 의해 주마다 적어도 2회 평가하였는데, 종양을 가로질러 가장 긴 직경을 길이로 취하고, 이 길이에 상응하게 수직인 직경을 폭으로 취하여 수학식 (π/6) ×(길이 × 폭) × v(길이 × 폭)를 이용하여 측정하였다. 치료 개시로부터 성장 억제는 대조군과 치료군 사이의 종양 부피의 차를 비교함으로써 평가하였다.
통계적 유의수준은 단측 2-샘플 t-테스트(one-tailed two-sample t-test)를 이용하여 평가하였다.
ZD6474를 25 mg/kg을 투여한 조합 연구에 대한 데이터는 도 1에 도시하였다. 평균 종양 부피는 ZD6474 단독 투여한 군과 비교하여 17일째 및 20일째 조합 군에서 유의적으로 보다 더 작았다(각각 p = 0.032 및 p = 0.008).
Claims (14)
- 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성 방법으로서,유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 사람과 같은 온혈 동물에서 암의 치료 방법으로서,유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 암은 고형 종양을 포함하는 것인 방법.
- ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산을 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
- ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산을 포함하는 키트.
- 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도.
- 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 항암 효과는 항종양 효과를 포함하는 것인 용도.
- 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성 방법으로서,유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 조사하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 사람과 같은 온혈 동물에서 암의 치료 방법으로서,유효량의 탁산을 투여하기 이전에, 이후에 또는 동시에, 그리고 유효량의 이온화 방사선을 조사하기 이전에, 이후에 또는 동시에 유효량의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 암은 고형 종양을 포함하는 것인 방법.
- 이온화 방사선 치료를 받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도.
- 이온화 방사선 치료를 받고 있는 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 탁산의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 항암 효과는 항종양 효과를 포함하는 것인 용도.
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