ES2282656T3

ES2282656T3 - Uso del derivado de quinazolina zd6474 combinado con gemcitabina y opscionalmente radiacion ionizante en el tratamiento del cancer.

Info

Publication number: ES2282656T3
Application number: ES03751032T
Authority: ES
Inventors: Alan AstraZeneca R & D Alderley BARGE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2023-10-06
Also published as: SI1551409T1; EP1551409A1; JP2006504723A; DE60312715T2; IL167633A; NZ538999A; HK1078771A1; JP2011088921A; CA2501651A1; WO2004032937A1; PT1551409E; CA2501651C; JP5416328B2; US20100120708A1; MXPA05003595A; US20060009418A1; CY1106601T1; ZA200502753B; DE60312715D1; KR20050055070A

Abstract

Uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Description

Uso del derivado de quinazolina ZD6474 combinado con gemcitabina y opcionalmente radiación ionizante en el tratamiento de cáncer.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y gemcitabina; a un kit que comprende ZD6474 y gemcitabina; al uso de ZD6474 y gemcitabina en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66;
Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica para células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844).

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular, conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.

En las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales n^{os} WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de tirosina quinasa receptora de VEGF. En los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen compuestos que poseen actividad frente a tirosina quinasa receptora de VEGF (VEGF RTK), a la vez que poseen cierta actividad frente a tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGF) (EGF RTK). ZD6474 es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina:

1

ZD6474 cae dentro de la amplia descripción general del documento WO 98/13354, y se ejemplifica en el documento WO 01/32651. ZD6474 es un potente inhibidor de VEGF RTK, y también tiene cierta actividad frente a EGF RTK. Se ha demostrado que ZD6474 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en un conjunto de modelos tras la administración oral una vez al día (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: abstract 3126).

En los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651 se establece que los compuestos de sus invenciones: "se pueden aplicar como una terapia individual, o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento". Los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651 continúan después describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto, incluyendo cirugía, radioterapia y diversos tipos de agente quimioterapéutico, incluyendo inhibidores de la función del factor de crecimiento.

En ninguna parte, en los documentos 98/13354 y WO 01/32651, se sugiere la combinación de un compuesto de la invención y gemcitabina para el tratamiento de una enfermedad cualquiera, incluyendo cáncer.

En ninguna parte, en los documentos 98/13354 y WO 01/32651, se sugiere la combinación específica de ZD6474 y gemcitabina.

En ninguna parte, en los documentos 98/13354 y WO 01/32651, se explica que el uso de cualquier compuesto de la invención allí, con otros tratamientos, producirá efectos beneficiosos sorprendentes.

En Baker et al., Cancer Research 62, 1996, 2003, 1 de abril de 2002, se describe una combinación triple de un inhibidor de VEGF RTK (PTK 787), un inhibidor de EGF RTK (PKI 166) y gemcitabina. Los autores concluyeron que una combinación de PTK 787 con gemcitabina, o PKI 166 con gemcitabina, fue beneficiosa, pero que la combinación triple no produjo efectos terapéuticos aditivos.

En Bruns et al., Internacional Journal of Cancer, vol. 102, 2ª tirada, 2002, páginas 101-108, se describe una combinación de gemcitabina con DC101, un anticuerpo del receptor 2 de VEGF (anticuerpo anti-KDR).

El resumen de Ciardiello F. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. Ann., Vol. 43, marzo 2002, (2002-03), páginas 1080-1081, describe la inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) por ZD6474, en fibroblastos de ratón NIH-3T3 que sobreexpresan el EGFR humano, y en células de cáncer de mama MCF-10A ras. Continúa describiendo el tratamiento de ratones atímicos con xenoinjertos de cáncer de colon GEO con una combinación de ZD6474 y paclitaxel. Drevs J. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. Ann., vol. 43, marzo 2002, (2002-03), página 1082, describe el uso de formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI) para observar parámetros vasculares como la densidad de los vasos y la arquitectura microvascular, en un modelo de carcinoma de célula renal murino. Wedge S. R. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. Ann., vol. 43, marzo 2002, (2002-03), página 1081, describe la combinación de ZD6474 y ZD6126 (O-fosfato de N-acetilcolquinol) en un modelo de xenoinjerto de tumor de pulmón humano Calu-6, y en un modelo de xenoinjerto de tumor colorrectal humano LoVo.

Holden S. et al, Eur. Jnl. Canc., Vol. 37, nº suplemento 6, 2001, página S73, da un repaso preliminar de un ensayo clínico de fase 1 de ZD6474 en pacientes con tumores sólidos.

Hennequin L. F et al., Jnl. Med. Chem., 45, 6, 2002, 1300-1312, describe la relación de la actividad con la estructura de una serie de inhibidores de VEGF RTK que incluye ZD6474.

Ahora se ha encontrado, sorprendente e inesperadamente, que el compuesto particular ZD6474, usado en combinación con una selección particular a partir de la amplia descripción de las terapias de combinación enumeradas en los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, a saber, con gemcitabina, produce efectos significativamente mejores que uno cualquiera de ZD6474 y gemcitabina usado solo. En particular, ZD6474, usado en combinación con gemcitabina, produce efectos significativamente mejores sobre tumores sólidos que uno cualquiera de ZD6474 y gemcitabina usado solo.

Gemcitabina es (DCI) monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isómero \beta).

La gemcitabina también es conocida como Gemzar^{TM} (marca de Lilly), y es un agente citotóxico. Es un antimetabolito que provoca la inhibición de la síntesis de ADN.

Los efectos anticancerosos de la presente invención incluyen efectos antitumorales, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de la presente invención incluyen la inhibición del crecimiento del tumor, el retraso del crecimiento del tumor, la regresión del tumor, la contracción del tumor, el aumento del tiempo para que el tumor vuelva a crecer una vez detenido el tratamiento, la ralentización de la progresión de la enfermedad. Es de esperar que cuando se administra una composición farmacéutica de la presente invención a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite del tratamiento para el cáncer, con o sin un tumor sólido, dicho tratamiento producirá un efecto, según se mide, por ejemplo, mediante uno o más de: el grado del efecto antitumoral, la velocidad de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia.

Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y gemcitabina, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal, mediante terapia.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:

a): ZD6474 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosis unitaria;

b): gemcitabina, en una segunda forma de dosis unitaria; y

c): medios de recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

a): ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosis unitaria;

b): gemcitabina, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosis unitaria; y

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido, en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación terapéutico que comprende la administración de una cantidad eficaz de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de gemcitabina, en el que la gemcitabina se puede administrar opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento terapéutico. Tal tratamiento terapéutico incluye un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, un efecto anticanceroso y un efecto antitumoral.

Un tratamiento de combinación de la presente invención como se define aquí se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de dicho tratamiento. Un tratamiento de combinación como se define aquí se puede aplicar como una terapia sola, o puede implicar cirugía, o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, además de un tratamiento de combinación de la invención.

La cirugía puede comprender la etapa de la tumorectomía parcial o completa, antes, durante o después de la administración del tratamiento de combinación con ZD6474 descrito aquí.

Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen los descritos en el documento WO 01/32651. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico:

(i): otros agentes antiangiogénicos, incluyendo agentes dirigidos contra la vasculatura;

(ii): agentes citostáticos;

(iii): modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);

(iv): anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y

(v): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y sus combinaciones, como se usan en oncología médica.

Un ejemplo particular de un agente quimioterapéutico para uso con un tratamiento de combinación de la presente invención es un agente anticanceroso de platino, tal como cisplatino; es de esperar que tal combinación sea particularmente útil para el tratamiento de cáncer de pulmón y cáncer de vejiga.

La administración de una combinación triple de ZD6474, gemcitabina, y una radiación ionizante, puede producir efectos, tales como efectos antitumorales, mayores que los logrados con cualquiera de ZD6474, gemcitabina, y una radiación ionizante, usados solos, mayores que los logrados con la combinación de ZD6474 y gemcitabina, mayores que los logrados con la combinación de ZD6474 y una radiación ionizante, mayores que los logrados con la combinación de gemcitabina y una radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido, en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación terapéutico que comprende la administración de una cantidad eficaz de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad eficaz de gemcitabina, opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento terapéutico, en el que el ZD6474, la gemcitabina y la radiación ionizante se pueden administrar simultánea, secuencial o separadamente, y en cualquier orden.

Un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con una radiación ionizante significa un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con una radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o un tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y gemcitabina. Por ejemplo, dicha radiación ionizante se puede administrar a dicho animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en el período de una semana antes, hasta una semana después, de la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y gemcitabina. Esto significa que ZD6474, gemcitabina y la radiación ionizante se pueden administrar separada o secuencialmente en cualquier orden, o se pueden administrar simultáneamente. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de ZD6474, gemcitabina, y una radiación, simultáneamente.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes que uno de ZD6474 y gemcitabina, o después de uno de ZD6474 y gemcitabina.

Según un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de tanto ZD6474 como gemcitabina, o después de tanto ZD6474 como gemcitabina.

Según un aspecto de la presente invención, ZD6474 se administra a un animal de sangre caliente después de que el animal haya sido tratado con radiación ionizante.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto del tratamiento de la presente invención sea al menos equivalente a la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de ZD6474 y gemcitabina usados solos, o de cada uno de ZD6474, gemcitabina, y una radiación ionizante, usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto del tratamiento de la presente invención sea mayor que la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usados solos, esto es, de cada uno de ZD6474 y gemcitabina usados solos, o de cada uno de ZD6474, gemcitabina, y una radiación ionizante usados solos.

Según otro aspecto de la presente invención, es de esperar que el efecto del tratamiento de la presente invención sea un efecto sinérgico.

Según la presente invención, un tratamiento de combinación se define como aquel que da un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, según se mide, por ejemplo, mediante el grado de la respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, al efecto lograble dosificando uno o más de los componentes del tratamiento de combinación a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto lograble con ZD6474 o gemcitabina o una radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responden (o responden malamente) a ZD6474 o a gemcitabina o a una radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación se define como aquel que da un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis convencional y el otro componente o componentes se dosifican a una dosis reducida, y el efecto terapéutico, según se mide, por ejemplo, mediante el grado de respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, es equivalente al lograble dosificando cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, se considera que hay sinergia si la dosis convencional de ZD6474 o de gemcitabina o de una radiación ionizante se puede reducir sin perjuicio de uno o más del grado de respuesta, de la velocidad de respuesta, del tiempo de progresión de la enfermedad y de los datos de supervivencia, en particular sin perjuicio de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que se producen cuando se usan dosis convencionales de cada componente.

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Como se establece anteriormente, los tratamientos de combinación de la presente invención como se definen aquí son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o de permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o un aumento de la permeabilidad vascular están presentes en un amplio intervalo de estados mórbidos, incluyendo cáncer (que incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis lateral, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, incluyendo degeneración macular relacionada con la edad. Es de esperar que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma de Kaposi. En particular, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmones y piel. Más especialmente, es de esperar que los tratamientos de combinación de la presente invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores en cáncer pancreático y cáncer de pulmón, por ejemplo mesotelioma y cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC). Más particularmente, es de esperar que tales tratamientos de combinación de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con VEGF, incluyendo leucemia, mieloma múltiple y linfoma, y también, por ejemplo, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados a VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y diseminación, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores de colon, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmón, vulva y piel, particularmente NSCLC.

En otro aspecto de la presente invención, es de esperar que ZD6474 y gemcitabina, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y diseminación.

En otro aspecto de la presente invención, es de esperar que ZD6474 y gemcitabina, opcionalmente con radiación ionizante, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados tanto con VEGF como con EGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF y EGF para su crecimiento y diseminación.

Las composiciones descritas aquí pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para la administración nasal o administración mediante inhalación, por ejemplo como un polvo o disolución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la vía de administración puede ser mediante inyección directa al tumor, o mediante suministro regional o local. En otras realizaciones de la presente invención, el ZD6474 del tratamiento de combinación se puede administrar endoscópicamente, intratraquealmente, intralesionalmente, percutáneamente, intravenosamente, subcutáneamente, intraperitonealmente o intratumoralmente. Preferiblemente, ZD6474 se administra oralmente. En general, las composiciones descritas aquí se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria.

El ZD6474 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 10-500 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo de aproximadamente 0,3-15 mg/kg en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,3-15 mg/kg, preferiblemente 0,5-5 mg/kg, y esta es normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo, 25-500 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,5-5 mg/kg.

La gemcitabina se puede administrar según la práctica clínica conocida. Por ejemplo, en NSCLC, la dosis recomendada de gemcitabina es 1000 mg/m^{2}, dada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esto se puede repetir una vez a la semana durante tres semanas, seguido de un periodo de descanso de una semana. Después, este ciclo de cuatro semanas se puede repetir. La reducción de la dosificación puede ser necesaria si el paciente experimenta una toxicidad indebida. En cáncer pancreático, la dosis recomendada de gemcitabina es 1000 mg/m^{2}, dada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esto se puede repetir una vez a la semana durante siete semanas, seguido de una semana de descanso. Los ciclos subsiguientes pueden consistir en inyecciones una vez a la semana durante tres semanas consecutivas de cada cuatro semanas. Si el paciente experimenta toxicidad indebida, puede ser necesaria una reducción de la dosificación.

Las dosificaciones y el calendario pueden variar según el estado de la enfermedad particular, y el estado general del paciente. Las dosificaciones y programas también pueden variar si, además de un tratamiento de combinación de la presente invención, se usa o usan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. El calendario de dosificación se puede determinar por el médico que esté tratando a cualquier paciente particular.

La radioterapia se puede administrar según las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosis de radiación ionizante serán aquellas conocidas para uso en radioterapia clínica. La terapia con radiación usada incluirá, por ejemplo, el uso de rayos \gamma, rayos X, y/o la administración directa de radiación a partir de radioisótopos. También se incluyen en la presente invención otras formas de factores que dañan el ADN, tales como microondas e irradiación mediante UV. Por ejemplo, los rayos X se pueden dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días a la semana, durante 5-6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total estará en el intervalo de 45-60 Gy. Se pueden administrar dosis individuales más altas, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un programa de radioterapia. Las dosis individuales se pueden administrar intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada, con lo que se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X durante un período de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora durante un número de días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen del período de semidesintegración del isótopo, de la potencia y del tipo de radiación emitida, y de la captación por las
células.

Como se señala anteriormente, el tamaño de la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar mediante el médico que esté tratando a cualquier paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos de combinación, a fin de reducir la toxicidad.

La presente invención se refiere a combinaciones de gemcitabina con ZD6474, o con una sal de ZD6474.

Las sales de ZD6474 para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de ZD6474 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales se pueden formar con una base orgánica o inorgánica que dé un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

ZD6474 se puede sintetizar según cualquiera de los procedimientos conocidos para obtener ZD6474. Por ejemplo, ZD6474 se puede obtener según cualquiera de los procedimientos descritos en el documento WO 01/32651; por ejemplo, los ilustrados en los Ejemplos 2(a), 2(b) y 2(c) del documento WO 01/32651.

Gemcitabina está comercialmente disponible.

Los siguientes ensayos se pueden usar para demostrar la actividad de ZD6474 en combinación con gemcitabina.

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Modelo para investigar los efectos de la terapia con ZD6474 y gemcitabina sobre el crecimiento de tumor pancreático primario y las metástasis que crecen ortotópicamente en ratones atímicos

Se inyectó a ratones atímicos (n=10 por grupo) con 1x10^{6} células de cáncer pancreático humano L3.6pl en el páncreas. Los ratones recibieron uno de los siguientes regímenes de tratamiento, 8 días tras la inyección del tumor:

Grupo 1 -: el grupo de control recibió disolución salina mediante aplicación oral diaria;

Grupo 2 -: una única dosis diaria de ZD6474 (50 mg/Kg mediante sonda nasogástrica);

Grupo 3 -: gemcitabina dos veces al día (en los días 2 y 5 de cada semana de tratamiento)(100 mg/Kg mediante inyección intraperitoneal (i.p.));

Grupo 4 -: una única dosis diaria de ZD6474 (50 mg/Kg mediante sonda nasogástrica), y gemcitabina dos veces a la semana (en los días 2 y 5 de cada semana de tratamiento)(GEM: 100 mg/Kg i.p.).

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Los animales se sacrificaron 32 días después de la inyección de células tumorales.

Se evaluó la incidencia de tumores pancreáticos, de metástasis hepáticas, de metástasis de ganglios linfáticos y de carcinosis peritoneal. Se midió el peso del tumor pancreático primario. Todos los ganglios linfáticos y nódulos hepáticos macroscópicamente agrandados se confirmaron mediante histopatología (tinción H&E).

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Los resultados se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

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Comparados con el peso medio de los tumores del control (1231 mg), los tumores en animales tratados alcanzaron un peso medio de 836 mg (gemcitabina), 541 mg (ZD6474) y 308 mg (gemcitabina + ZD6474). Las metástasis hepáticas estuvieron presentes en 6/10 animales del control, y 4/9 animales tratados con gemcitabina, pero sólo 1/10 y 0/5 animales en el tratamiento con ZD6474 o con la combinación presentaron metástasis hepáticas, respectivamente. Las metástasis de los ganglios linfáticos estuvieron presentes en 10/10 animales del control y en 9/9 animales tratados con gemcitabina, pero sólo 3/10 y 1/5 animales en el tratamiento con ZD6474 o con la combinación presentaron metástasis de los ganglios linfáticos, respectivamente.

Claims

1. Uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer implica un tumor sólido.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer pancreático.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer de pulmón.

5. Uso de ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que el cáncer implica un tumor sólido.

7. Uso según la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer pancreático.

8. Uso según la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer de pulmón.

9. Una composición farmacéutica que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un kit que comprende ZD6474, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina.