MXPA05003595A

MXPA05003595A - Uso del derivado de quinazolina zd6474 combinado con gencitabina y opcionalmente radiacion ionizante en el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogenesis y/o permeabilidad vascular incrementada.

Info

Publication number: MXPA05003595A
Application number: MXPA05003595A
Authority: MX
Inventors: Barge Alan
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2005-06-03
Also published as: IL167633A; ES2282656T3; HK1078771A1; NO330601B1; ZA200502753B; SI1551409T1; JP5416328B2; AU2003269253B2; NO20051575L; JP2011088921A; NZ538999A; ATE357236T1; PT1551409E; JP2006504723A; CN1703223A; EP1551409B1; DK1551409T3; BR0315088A; KR101098061B1; CA2501651A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la produccion de un efecto antiangiogenico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, el cual esta opcionalmente siendo tratado con radiacion ionizante, particularmente, a un metodo para el tratamiento de un cancer, particularmente un cancer que involucra un tumor solido, el cual comprende la administracion de ZD6474 en combinacion con gencitabina; a una composicion farmaceutica que comprende ZD6474 y gencitabina; a un producto de combinacion que comprende ZD6474 y gencitabina para uso en un metodo de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia; a un kit que comprende ZD6474 y gencitabina; al uso de ZD6474 y gencitabina en la manufactura de un medicamento para uso en la produccion de un efecto antiangiogenico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual esta opcionalmente siendo tratado con radiacion ionizante.

Description

USO DEL DERIVADO DE QUINAZOLINA ZD6474 COMBINADO CON GENCITABINA Y OPCIONALMENTE RADIACIÓN IONIZANTE EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON ANGIOGENESIS Y/O PERMEABILIDAD VASCULAR INCREMENTADA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un humano, el cual está opcionalmente siendo tratado con radiación ionizante, particularmente, a un método para el tratamiento de un cáncer, particularmente un cáncer que involucra un tumor sólido, el cual comprende la administración de ZD6474 en combinación con gencitabina; a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y gencitabina; a un producto de combinación que comprende ZD6474 y gencitabina para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia; a un kit que comprende ZD6474 y gencitabina; al uso de ZD6474 y gencitabina en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual está opcionalmente siendo tratado con radiación ionizante. La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procesos que incluyen, desarrollo embriónico, REF . : 162882 cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductiva femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol . Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31) . La alteración de la permeabilidad vascular se piensa, juega un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con crecimiento celular endotelial in vitro que promueven la actividad, incluyendo, factores de crecimiento de fibroblastos acídicos y básicos (FCFa & FCFb) y el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento del FCEV contraria a aquella de los FCF, es relativamente específica "hacia células endoteliales. Evidencia reciente indica que el FCEV es un estimulador importante de angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman ¦ et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; olch et al, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 139-155) y permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol . Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del FCEV por secuestración del FCEV con anticuerpo, puede resultar en inhibición de crecimiento del tumor (Kim et al, 1993, Nature 362 : 841-844) . Las tirosinas cinasas de receptores (TCR) , son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas de la transmembrana característicamente consisten de un dominio de enlace a ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina cinasa intracelular . El enlace de ligando al receptor resulta en estimulación de la actividad de tirosina cinasa asociada con el receptor, la cual conduce a la fosforilación de residuos de tirosina en tanto el receptor como otras moléculas intracelulares . Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. A la fecha, han sido identificadas al menos, diecinueve distintas subfamilias de la TCR, definidas por homología de secuencia de aminoácido. Una de estas subfamilias está actualmente comprendida por las familias como el receptor de tirosina cinasa, Flt-1, el receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa, RDC (también referido como Flk-1) , y otras familias como el receptor de tirosina cinasa Flt- . Dos de estas TCR relacionadas, Flt-1 y RDC, han sido mostradas por enlazarse al FCEV con alta afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). El enlace del FCEV a estos receptores expresados en células heterólogas, se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. Los derivados de quinazolina los cuales son inhibidores de tirosina cinasa del receptor del FCEV, son descritos en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 98/13354 y WO 01/32651. En los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, se describen compuestos los cuales poseen actividad contra tirosina cinasa del receptor del FCEV (TCR FCEV) , mientras poseen alguna actividad contra la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (FCE) (TCR FCE) . El ZD6474 es 4- ( -bromo~2~fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina : ZD6474 El ZD6474 cae dentro de la amplia descripción general del documento WO 98/13354 y está ejemplificado en el documento WO 01/32651. El ZD6474 es un inhibidor potente de la TCR FCEV y también tiene alguna actividad contra la TCR FCE. El ZDS474 ha sido mostrado por provocar la actividad anti-tumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos siguiendo una administración oral una vez diariamente ( edge S . R. , Ogilvie D. J. , Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: Abstract 3126). En los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, se declara que compuestos de sus invenciones : "pueden ser aplicados como una terapia única o pueden involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede ser realizado por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento" . Los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, entonces continúan describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto que incluye cirugía, radioterapia y varios tipos de agentes quimioterapéuticos que incluyen, inhibidores de la función del factor de crecimiento. En ninguna parte, ni en los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, se sugiere la combinación de un compuesto de la invención y gencitabina para el tratamiento de cualquier estado de enfermedad que incluye cáncer. En ninguna parte, ni en los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, está sugerida la combinación específica de ZD6474 y gencitabina. En ninguna parte, ni en los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, se declara que el uso de cualquiera de los compuestos de la invención de este documento, con otros tratamientos, producirá efectos sorprendentemente benéficos. Una combinación triple de un inhibidor de la TCR FCEV (PTK 787) , un inhibidor de la TCR FCE (PKI 166) y gencitabina, se describe en Baker et al, Cáncer Research 62, 1996 2003, Abril 1, 2002. Los autores concluyen que una combinación de ya sea PTK 787 con gencitabina o PKI 166 con gencitabina fue benéfica, pero aquella de la triple combinación no produce efectos terapéuticos aditivos. Una combinación de gencitabina con DC101, un anticuerpo receptor-2 del FCEV (anticuerpo anti-RDC) , se describe en Bruns et al, International Journal of Cáncer vol 102, edición 2, 2002 páginas 101-108. De manera inesperada y sorprendentemente, se ha encontrado , que el compuesto particular ZD6474 usado en combinación con una selección particular de la amplia descripción de terapias de combinación listadas en los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651, es decir con gencitabina, produce efectos significantemente mejores que cualquiera de ZD6474 y gencitabina usados solos. En particular, ZD6474 usado en combinación con gencitabina produce efectos significantemente mejores en tumores sólidos, que cualquiera de ZD6474 y gencitabina usados solos. La gencitabina es (G??) monoclorhidrato de 2'-desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina ( ß-isómero) . La gencitabina es también conocida como Gemzar™ (Marca comercial de Lilly) y es un agente citotóxico. Es un anti-metabolito el cual causa inhibición de la síntesis de ADN. Efectos anticancerígenos de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, efectos anti-tumorales, la velocidad de respuesta, el tiempo al progreso de la enfermedad y la tasa de supervivencia. Los efectos anti-tumorales de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento de tumor, retardo del crecimiento del tumor, regresión del tumor, encogimiento del tumor, tiempo incrementado para recrecimiento del tumor en cesación de tratamiento, disminución del progreso de la enfermedad. Se espera que cuando un método de tratamiento de la presente invención es administrado a un animal de sangre caliente tal como . un humano en necesidad de tratamiento para el cáncer, con o sin un tumor sólido, dicho método de tratamiento producirá un efecto, medido mediante por ejemplo, uno o más de: la extensión del efecto anti-tumoral , la velocidad de respuesta, el tiempo al progreso de la enfermedad y la tasa de supervivencia.

De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD5474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina; en donde ZD6474 y gencitabina pueden cada uno ser opcionalmente administrados junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina; en donde ZD6474 y gencitabina pueden cada uno ser opcionalmente administrados junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina; en donde ZD6474 y gencitabina pueden cada uno ser opcionalmente administrados junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y gencitabina, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y gencitabina . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria,- b) gencitabina en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios contenedores para contener dichas primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) gencitabina junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios contenedores para contener dichas primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina, en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina, en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un humano . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina, en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como un humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación terapéutica que comprende la administración de una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de gencitabina, en donde la gencitabina puede ser opcionalmente administrada junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un humano en necesidad de tal tratamiento terapéutico. Tal tratamiento terapéutico incluye -un efecto antiangiogénico y/o permeabilidad vascular, un efecto anticancerígeno y un efecto anti-tumoral. Un tratamiento de combinación de la presente invención como se define aguí, puede ser logrado por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de dicho tratamiento. Un tratamiento de combinación como se define aquí, puede ser aplicado como una terapia única o puede involucrar cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional además de un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender la etapa de resección parcial o completa del tumor, previa a, durante o después de la administración del tratamiento de combinación con ZD6474 descrito en este documento. Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen aquellos descritos en el documento WO 01/32651, el cual está incorporado aquí por referencia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico : (i) otros agentes antiangíogénicos incluyendo agentes de objetivo vascular; (ü) agentes citostáticos ; (iii) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferona) ; (iv) anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab) ; y (v) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, usados, en oncología médica. Un ejemplo particular de un agente quimioterapéutico para uso con un tratamiento de combinación de la presente invención es, un agente anti-cancerígeno de platino, tal como cisplatino; tal combinación se espera sea particularmente útil para el tratamiento de cáncer de pulmón y cáncer de vej iga . La administración de una combinación triple de ZD6474, gencitabina y radiación ionizante, puede producir efectos, tales como efectos anti-tumorales mayores que aquellos logrados con cualquiera de ZD6474, gencitabina y radiación ionizante usados solos, mayores que aquellos logrados con la combinación de ZD6474 y gencitabina, mayores que aquellos logrados con la combinación de ZD6474 y radiación ionizante, mayores que aquellos logrados con la combinación de gencitabina y radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una- sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. • De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde ZD6474 y gencitabina pueden cada uno ser opcionalmente administrados junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde ZD6474 y gencitabina, pueden cada uno ser opcionalmente administrados junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucra un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de gencitabina y antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde ZD6474 y gencitabina pueden cada uno ser opcionalmente administrados junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina, en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual está siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina, en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cancerigeno en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual está siendo tratado con radiación ionizante . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina, en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual está siendo tratado con radiación ionizante . De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación terapéutica que comprende la administración de una cantidad efectiva de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de gencitabina, opcionalmente junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente tal como un humano en necesidad de tal tratamiento terapéutico, en donde ZD6474, gencitabina y radiación ionizante, pueden ser administrados simultáneamente, secuencialmente o separadamente y en cualquier orden. Un animal de sangre caliente tal como un humano el cual está siendo tratado con radiación ionizante, significa, un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual es tratado con radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y gencitabina. Por ejemplo, dicha radiación ionizante puede ser dada a dicho animal de sangre caliente tal como un humano, dentro del periodo de una semana antes a una semana después de la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprende ZD6474 y gencitabina. Esto significa que ZD6474, gencitabina y radiación ionizante pueden ser administrados separadamente o secuencialmente en cualquier orden, o pueden ser administrados simultáneamente.

El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno de ZD6474, gencitabina y radiación, simultáneamente . De conformidad con un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante es administrada antes de ZD6474 y gencitabina o después de ZD6474 y gencitabina. De conformidad con un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante es administrada antes tanto de ZDS474 como de gencitabina o después tanto de ZD6474 como de gencitabina. De conformidad con un aspecto de la presente invención, ZD6474 se administra a un animal de sangre caliente después que el animal ha sido tratado con radiación ionizante. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, el efecto de un método de tratamiento de la presente invención se espera sea al menos, equivalente a la adición de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usado solo, esto es, cada uno de ZD6474 y gencitabina usados solo o de cada ZD6474, gencitabina y radiación ionizante usados solos. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, el efecto de un método de tratamiento de la presente invención se espera sea mayor que la adición de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento usado solo, esto es, cada uno de ZD6474 y gencitabina usados solos o de cada ZD6474, gencitabina y radiación ionizante usados solos. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, el efecto de un método de tratamiento de la presente invención se espera sea un efecto sinergistico . De conformidad con la presente invención, un tratamiento de combinación es definido por proporcionar un efecto sinergistico si el efecto es terapéuticamente superior, medido mediante, por ejemplo, la extensión de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo al progreso de la enfermedad o el periodo de supervivencia, a aquel que se puede lograr dosificando uno u otros de los componentes del tratamiento de combinación a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinergistico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede lograr con ZD6474 o gencitabina o radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinergistico si un efecto benéfico se obtiene en un grupo de pacientes que no responden (o responden escasamente) a ZD6474 o gencitabina o radiación ionizante solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es definido por proporcionar un efecto sinergistico si uno de los componentes es dosificado a su dosis convencional y el (los) otro(s) componente (s) que es/son dosificados a una dosis reducida y el efecto terapéutico, medido por ejemplo, a la extensión de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo al progreso de la enfermedad o el periodo de supervivencia, es equivalente a aquel que se puede lograr dosificando cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, la sinergia se piensa, está presente si la dosis convencional de ZD6474 o gencitabina o radiación ionizante, puede ser reducida sin deteriorar una o más la extensión de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo al progreso de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular, sin deterioro a la duración de la respuesta, pero con algunos y/o menos efectos colaterales problemáticos que aquellos que ocurren cuando son usadas las dosis convencionales de cada componente. Como se declaró anteriormente, los tratamientos de combinación de la presente invención como se definen en este documento, son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o de permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o un incremento en la permeabilidad vascular están presentes en un amplio intervalo de estados de enfermedad que incluyen cáncer (que incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma) , diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, linfoedema, endometriosis , sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales que incluyen degeneración macular relacionada con la edad. Tratamientos de combinación de la presente invención se espera, sean particularmente útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma aposi . En particular, tales tratamientos de combinación de la invención se espera disminuyan ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmones y piel. Se espera que tratamientos de combinación más especialmente de la presente invención, disminuyan ventajosamente el crecimiento de tumores en cáncer pancreático y cáncer de pulmón, por ejemplo, mesotelioma y cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) . Más particularmente, tales tratamientos de combinación de la invención se espera, inhiban cualquier forma de cáncer asociada con el FCEV que incluye leucemia, mieloma múltiple y linfoma y también, por ejemplo, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes, los cuales están asociados con el FCEV, especialmente aquellos tumores los cuales son significantemente dependientes de FCEV en su crecimiento y diseminación, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores de colon, páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmón, vulva y piel, particularmente CPCNP.

En otro aspecto de la presente invención, ZD6474 y gencitabina opcxonalmente con radiación ionizante, se espera inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales están asociados con el FCEV, especialmente aquellos tumores los cuales son significantemente dependientes del FCEV por su crecimiento y diseminación. En otro aspecto de la presente invención, ZD6474 y gencitabina opcionalmente con radiación ionizante, se espera inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales están asociados tanto con el FCEV como el FCE, especialmente aquellos tumores los cuales son significantemente dependientes del FCEV y FCE por su crecimiento y diseminación. Las composiciones descritas aqui, pueden estar en la forma adecuada para administración oral, por ejemplo, como una tableta o cápsula, para administración nasal o administración por inhalación, por ejemplo, como un polvo o solución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) , por ejemplo, como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica por ejemplo, como un ungüento o crema, para administración rectal por ejemplo, como un supositorio o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por suministro regional o por suministro local. En otras modalidades de la presente invención, el ZD6474 del tratamiento de combinación puede ser suministrado endoscópicamenté , intratraguealmente, intralesionalmente , percutáneamente, intravenosamente, subcutáneamente, intraperitonealmente o intratumoralmente . Preferiblemente, el ZD6474 es administrado oralmente. En general, las composiciones descritas en este documento pueden ser preparadas en una manera convencional usando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención son ventajosamente presentadas en forma de dosificación unitaria . El ZD6474 será normalmente administrado a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 10-500 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo, aproximadamente 0.3-15 mg/kg en un humano. Una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.3-15 mg/kg, preferiblemente 0.5-5 mg/kg está contemplada y ésta es normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosificación unitaria tal como una tableta o cápsula, usualmente contendrá, por ejemplo, 25-500 mg/kg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0.5-5 mg/kg. La gencitabina puede ser administrada de conformidad con la práctica clínica conocida. Por ejemplo, en CPCNP, la dosis recomendada de gencitabina es 1000 mg/m2 dada por 30 minutos de infusión intravenosa. Esta se puede repetir una vez semanalmente por tres semanas, seguida por un periodo de descanso de una semana. Este ciclo de cuatro semanas puede entonces ser repetido. La reducción de dosificación puede ser necesaria si el paciente experimenta toxicidad indebida. En cáncer pancreático, la dosis recomendada de geneitahina es 1000 mg/g2 dada por 30 minutos de infusión intravenosa. Esta se puede repetir una vez semanalmente por siete semanas, seguida por una semana de descanso. Los ciclos subsecuentes pueden consistir de inyecciones una vez semanalmente por tres semanas consecutivas de cada cuatro semanas. La reducción de dosificación puede ser necesaria si el paciente experimenta toxicidad indebida. Las dosificaciones y programas pueden variar de conformidad con el estado particular de enfermedad y la condición total del paciente. Las dosificaciones y programas pueden también variar si, además de un tratamiento de combinación de la presente invención, es/son usados uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. Se puede determinar la programación por el especialista quién está tratando cualquier paciente particular. La radioterapia puede ser administrada de conformidad con las prácticas conocidas en la radioterapia clínica. Las dosificaciones de radiación ionizante serán aquellas conocidas para uso en la radioterapia clínica. La terapia de radiación usada incluirá por ejemplo, el uso de rayos-?, rayos X, y/o suministro directo de radiación a partir de radioisótopos. Otras formas de factores que dañan el ADN también están incluidas en la presente invención, tales como microondas e irradiación UV. Por ejemplo, los rayos X pueden ser dosificados en una dosis diaria de 1.8-2.0 Gy, 5 días a la semana por 5-6.semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total caerá en el intervalo de 45-60Gy. Dosis únicas más grandes por ejemplo, 5-10Gy pueden ser administradas como parte de un curso de radioterapia. Las dosis únicas pueden ser administradas intraoperativamente . La radioterapia hiperfraccionada puede ser usada, con ello, dosis pequeñas de rayos X son administradas regularmente durante un periodo de tiempo, por ejemplo, 0. lGy por hora durante un número de días. Los intervalos de dosificación para radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la vida media del isótopo, la resistencia y el tipo de radiación emitida, y la absorción por las células. Como se declaró anteriormente, el tamaño de la dosis de cada terapia la cual se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular, necesariamente será variado dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad a ser tratada. Por consiguiente, la dosificación óptima puede ser determinada por el especialista quién está tratando cualquier paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes de los tratamientos de combinación para reducir la toxicidad. La presente invención se refiere a combinaciones de gencitabina con ZD6474 o con una sal de ZD6474. Sales de ZD6474 para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéutic mente aceptables, pero otras sales pueden ser empleadas en la producción de ZD6474 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales pueden ser formadas con una base inorgánica u orgánica, la cual proporciona un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen por ejemplo, sales de metal álcali tales como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino terreo tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris (2-hidroxietil) amina. El ZD6474 puede ser sintetizado de conformidad con cualquiera de los procesos conocidos para elaborar ZD6474. Por ejemplo, ZD6474 puede ser elaborado de conformidad con cualquiera de los procesos descritos en el documento WO 01/32651; por ejemplo aquellos descritos en los Ejemplos 2(a), 2(b) y 2(c) del documento WO 01/32651.

La gencitabina es comercialmente disponible. Pueden ser usadas las siguientes pruebas para demostrar la actividad de ZD6474 en combinación con gencitabina . Modelo para investigar los efectos de ZD6474 y terapia de gencitabina en crecimiento de tumor pancreático primario y metástasis de crecimiento ortotópicamente en ratones sin pelo Ratones sin pelo (n= 10 por grupo) , fueron inyectados con lxlO6 L3.6pl de células de cáncer pancreático humano en el páncreas. Los ratones recibieron uno de los siguientes regímenes de tratamientos 8 días posteriores a la inyección del tumor: Grupo 1 - grupo de control recibió salina por aplicación oral diariamente; Grupo 2 - una dosis diaria única de ZD6474 (50 mg/kg de cebadura oral) ; Grupo 3 - gencitabina dos veces semanalmente (en los días 2 y 5 de cada semana de tratamiento) (100 mg/kg por inyección intraperitoneal (i.p.)); Grupo 4 - una dosis diaria única de ZD6474 (50 mg/kg de cebadura oral) y dos veces semanalmente de gencitabina (en los días 2 y 5 de cada semana de tratamiento) (GEM: 100 mg/kp i.p.). Los animales fueron sacrificados 32 días después de la inyección de células tumorales.

Fue evaluada la incidencia de tumores pancreáticos, metástasis de hígado, metástasis de nudo linfático y carcinosis peritoneal. El peso de tumor pancreático primario fue medido. Todos los nudos linfáticos microscópicamente alargados y nodulos del hígado fueron confirmados por histopatología (teñido H&E) . Los resultados se muestran en la Tabla 1 Tabla 1 Comparado con el peso promedio de tumores de control (1231 mg) , los tumores en animales tratados alcanzaron un peso promedio de 836 mg (gencitabina) 541 (ZD6474) y 308 mg (gencitabina + ZD6474) . Las metástasis de hígado estuvieron presentes en 6/10 animales de control y 4/9 tratados con gencitabina, pero solamente 1/10 y 0/5 animales en ZD6474 o tratamiento de combinación presentaron metástasis de hígado, respec ivamente. La metástasis de nudo linfático estuvo presente en 10/10 animales de control y 9/9 tratados con gencitabina, pero solamente 3/10 y 1/5 animales en ZD6474 o tratamiento de combinación presentaron metástasis de nudo linfático, respectivamente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y gencitabina, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

2. Kit caracterizado porque comprende ZD6474 o una sal del mismo farmacéut camente aceptable y gencitabina.

3. Uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano.

4. Uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un humano .

5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el efecto anti-cancerígeno comprende un efecto anti-tumoral .

6. Uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o que reduce la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual está siendo tratado con radiación ionizante.

7. Uso de ZD6474 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y gencitabina en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un humano, el cual está siendo tratado con radiación ionizante.

8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el efecto anti-cancerígeno comprende un efecto anti-tumoral .