NO330601B1 - Farmasøytisk preparat omfattende kinazolin-derivatet ZD6474 kombinert med gemcitabin, sett omfattende samme samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. - Google Patents
Farmasøytisk preparat omfattende kinazolin-derivatet ZD6474 kombinert med gemcitabin, sett omfattende samme samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330601B1 NO330601B1 NO20051575A NO20051575A NO330601B1 NO 330601 B1 NO330601 B1 NO 330601B1 NO 20051575 A NO20051575 A NO 20051575A NO 20051575 A NO20051575 A NO 20051575A NO 330601 B1 NO330601 B1 NO 330601B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gemcitabine
- treatment
- cancer
- combination
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 9
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 title description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 16
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 12
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 12
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 3
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 3
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000852966 Rattus norvegicus Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010034265 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk preparat omfattende kinazolin-derivatet ZD6474 kombinert med gemcitabin, sett omfattende samme samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av faste tumorer, eventuelt samtidig behandling med ioniserende stråling, hvor sykdommen er kreft, for eksempel bukspyttkjertelkreft eller lungekreft.
Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser, inkludert embryo-utvikling, sårheling og mange aspekter ved kvinners reproduktive funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese er relatert til sykdomstilstander som omfatter diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposis sarkom og hemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er antatt å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Mange polypeptider som fremmer endotel cellevekst in vitro, er identifisert, inkludert sure og basiske fibroblast-vekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). På grunn av den begrensede ekspresjon av dens reseptorer, er VEGF, i motsetning til vekstfaktor-aktiviteten til FGFs, relativt spesifikk med hensyn til endotel-celler. Nyere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF-virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff, kan resultere i hemming av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
Reseptor-tyrosinkinaser (RTKs) er viktige ved transmisjon av biokjemiske signaler gjennom cellers plasmamembran. Det karakteristiske ved disse transmembran-molekylene er at de består av et ekstracellulært ligand-bindende domene som er bundet til et intracellulært tyrosinkinase-domene via et segment i plasmamembranen. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av den reseptor-relaterte tyrosinkinase-aktivitet, som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringene i tyrosin-fosforylering initierer en signaleringskaskade som fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten forskjellige RTK-underfamilier identifisert, definert ved aminosyresekvens-homologi. Én av disse underfamiliene omfatter i dag den fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Fit-1, den kinaseinsersjonsdomene-holdige reseptor, KDR (også kalt Flk-1), og en annen fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Flt-4. To av disse beslektede RTKs, Flt-1 og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorene som blir uttrykt i heterologe celler, er relatert til endringer i tyrosin-fosforyleringsstatus for cellulære proteiner og kalsium-flux.
Kinazolin-derivater som er inhibitorer av VEGF-reseptor-tyrosinkinase, er beskrevet i de internasjonale patentsøknad-publikasjoner nr. WO 98/13354 og WO 01/32651. IWO 98/13354 og WO 01/32651 er det beskrevet forbindelser som har virkning mot VEGF-reseptor-tyrosinkinase (VEGF-RTK), men noe virkning mot epidermal vekstfaktor(EGF)-reseptor-tyrosinkinase (EGF-RTK).
ZD6474 er 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin:
ZD6474 er innenfor det brede generelle omfanget av WO 98/13354 og er eksemplifisert i WO 01/32651. ZD6474 er en potent inhibitor av VEGF RTK og har også noe virkning mot EGF RTK. ZD6474 er vist å fremkalle bredspektet antitumor-virkning i en rekke modeller etter oral OD("once daily")-administrering (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proe. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: sammendrag 3126).
I WO 98/13354 og WO 01/32651 blir det hevdet at forbindelser ifølge deres oppfinnelser: "kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere én eller flere andre substanser og/eller behandlinger i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slik kombinert behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av behandlingen."
WO 98/13354 og WO 01/32651 fortsetter deretter med en beskrivelse av eksempler på slik kombinert behandling, inkludert kirurgi, radioterapi og forskjellige typer kjemoterapeutiske midler, inkludert inhibitorer av vekstfaktor-funksjon.
Ingensteds i WO 98/13354 og WO 01/32651 foreslås kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og gemcitabin, for behandling av hvilken som helst sykdomstilstand som omfatter kreft.
Ingensteds i WO 98/13354 og WO 01/32651 er den spesifikke kombinasjon av ZD6474 og gemcitabin foreslått.
Ingensteds i WO 98/13354 og WO 01/32651 blir det hevdet at anvendelsen av hvilken som helst forbindelse ifølge oppfinnelsen der, sammen med andre behandlinger, vil fremkalle overraskende fordelaktige effekter.
En trippel-kombinasjon av en VEGF-RTK-inhibitor (PTK 787), en EGF-RTK-inhibitor (PKI166) og gemcitabin, er beskrevet i Baker et al, Cancer Research 62, 1996 2003, 1. april 2002. Forfatterne konkluderte med at en kombinasjon av enten PTK 787 med gemcitabin eller PKI 166 med gemcitabin, var fordelaktig, men at trippel-kombinasjonen ikke ga additive terapeutiske effekter.
En kombinasjon av gemcitabin med DC101, et VEGF-reseptor-2-antistoff (anti-KDR-antistoff), er beskrevet i Bruns et al, International Journal of Cancer, vol 102,2. utgave, 2002, s. 101-108.
Uventet og overraskende har vi nå funnet at den spesielle forbindelse ZD6474, anvendt i kombinasjon med et spesielt utvalg fra den omfattende beskrivelse av kombinasjonsterapier som er oppgitt i WO 98/13354 og WO 01/32651, dvs. med gemcitabin, gir signifikant bedre effekter enn én av ZD6474 eller gemcitabin anvendt alene. Spesielt gir ZD6474 anvendt i kombinasjon med gemcitabin, signifikant bedre effekter på faste tumorer enn én av ZD6474 og gemcitabin anvendt alene.
Gemcitabin er (INN) 2'-deoksy-2',2'-difluorcytidin monohydroklorid (P-isomer).
Gemcitabin er også kjent som Gemzar ™ (Varemerke for Lilly), og det er et cytotoksisk middel. Det er en anti-metabolitt som forårsaker hemming av DNA-syntesen.
Antikreft-effekter i foreliggende oppfinnelse, omfatter antitumor-effekter, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon og overlevelsesgraden. Antitumor-effekter ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter hemming av tumorvekst, forsinkelse av tumorvekst, tumorregresjon, krymping av tumor, øket tid til gjenvekst av tumor ved opphør av behandling og forsinkelse av sykdomsprogresjon. Det er forventet at når et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert til et varmblodig dyr så som et menneske, med behov for behandling mot kreft, med eller uten en fast tumor, vil den nevnte behandling fremkalle en effekt, målt ved for eksempel én eller flere av de følgende: graden av antitumor-effekt, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon og overlevelsesgrad.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et kombinasjonsprodukt som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, for anvendelse ved en metode for terapeutisk behandling av en menneske- eller dyrekropp.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et sett som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et sett som omfatter: a) ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en første enhetsdoseform;
b) gemcitabin i en annen enhetsdoseform; og
c) beholderanordninger som skal inneholde de nevnte første og andre doseformer.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et sett
som omfatter:
a) ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer, i en første enhetsdoseform; b) gemcitabin, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer, i en annen enhetsdoseform; og
c) beholderanordninger som skal inneholde de nevnte første og andre doseformer.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes
anvendelsen av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft omfattende en fast tumor hos et varmblodig dyr så som et menneske. Kreften kan eksempelvis være bukspyttkjertelkreft eller lungekreft.
En kombinasjonsbehandling som beskrevet over, kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av nevnte behandling. En kombinasjonsbehandling som definert her, kan anvendes som eneste terapi eller kan omfatte kirurgi eller radioterapi eller et ytterligere kjemoterapeutisk middel, i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge oppfinnelsen.
Kirurgi kan omfatte trinnet delvis eller fullstendig tumorreseksjon, før, under eller etter administrering av kombinasjonsbehandlingen med ZD6474 som er beskrevet her.
Andre kjemoterapeutiske midler for valgfri anvendelse med en kombinasjonsbehandling som beskrevet over, omfatter de som er beskrevet i WO 01/32651. Slik kjemoterapi kan dekke fem hovedkategorier av terapeutiske midler: (i) andre antiangiogene midler som omfatter vaskulatur-målrettede midler; (ii) cytostatiske midler; (iii) biologiske responsmodifisatorer (for eksempel interferon);
(iv) antistoffer (for eksempel edrecolomab); og
(v) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som blir
anvendt innen medisinsk onkologi.
Et spesielt eksempel på et kjemoterapeutisk middel for anvendelse med en kombinasjonsbehandling som beskrevet over, er et platina-antikreft-middel så som cisplatin; en slik kombinasjon er forventet å være spesielt anvendelig for behandling av lungekreft og blærekreft.
Administrering av en trippel-kombinasjon av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling, kan fremkalle effekter så som antitumor-effekter, som er større enn de som blir oppnådd med hvilken som helst av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling anvendt alene, er større enn de som blir oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og gemcitabin, er større enn de som blir oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og ioniserende stråling, er større enn de som blir oppnådd med kombinasjonen av gemcitabin og ioniserende stråling.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelsen av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft hos et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelsen av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft omfattende fast kreft hos et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling.
Et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling, betyr et varmblodig dyr så som et menneske, som blir behandlet med ioniserende stråling før, etter eller samtidig med administrering av et medikament eller en kombinasjonsbehandling som omfatter ZD6474 og gemcitabin. Det nevnte varmblodige dyr så som et menneske, kan for eksempel utsettes for den nevnte ioniserende stråling i løpet av perioden en uke før til en uke etter administrering av et medikament eller en kombinasjonsbehandling som omfatter ZD6474 og gemcitabin. Dette betyr at ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling kan administreres separat eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge eller kan administreres samtidig. Det varmblodige dyret kan oppleve effekten av ZD6474, gemcitabin og stråling samtidig.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, blir den ioniserende strålingen administrert før ZD6474 eller gemcitabin eller etter ZD6474 eller gemcitabin.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, blir den ioniserende strålingen administrert før både ZD6474 og gemcitabin eller etter både ZD6474 og gemcitabin.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, blir ZD6474 administrert til et varmblodig dyr etter at dyret er behandlet med ioniserende stråling.
Effekten av behandlingen over er forventet å tilsvare minst de additive effekter av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. hver av ZD6474 og gemcitabin anvendt alene eller hver av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling anvendt alene.
Effekten av behandlingen over er forventet å være større enn de additive effekter av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. av hver av ZD6474 og gemcitabin anvendt alene eller av hver av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling anvendt alene.
Effekten av behandlingen over er forventet å være en synergistisk effekt.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er en kombinasjonsbehandling definert ved at den gir en synergistisk effekt dersom effekten er terapeutisk overlegen, målt ved for eksempel graden av respons, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon eller overlevelsesperioden, i forhold til det som kan oppnås ved dosering av den ene eller den andre av komponentene av kombinasjonsbehandlingen i den konvensjonelle dose. Effekten av kombinasjonsbehandlingen er for eksempel synergistisk dersom effekten er terapeutisk bedre enn den effekten som kan oppnås med ZD6474 eller gemcitabin eller ioniserende stråling alene. Videre er effekten av kombinasjonsbehandlingen synergistisk dersom en fordelaktig effekt blir oppnådd i en gruppe pasienter som ikke responderer (eller responderer dårlig) på ZD6474 eller gemcitabin eller ioniserende stråling alene. I tillegg er effekten av kombinasjonsbehandlingen definert ved at den gir en synergistisk effekt dersom én av komponentene blir dosert i sin konvensjonelle dose og den/de andre komponenten(e) blir dosert i en redusert dose og den terapeutiske effekten, målt ved for eksempel graden av respons, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon eller overlevelsesperioden, tilsvarer den som kan oppnås ved dosering i konvensjonelle mengder av komponentene av kombinasjonsbehandlingen. Spesielt er synergi ansett å foreligge dersom den konvensjonelle dosen av ZD6474 eller gemcitabin eller ioniserende stråling, kan reduseres uten uheldig effekt med hensyn til én eller flere av: graden av respons, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon og overlevelsesdata, spesielt uten uheldig effekt med hensyn til varigheten av responsen, men med færre og/eller mindre plagsomme bivirkninger enn de som forekommer når konvensjonelle doser av hver komponent blir anvendt.
Som angitt ovenfor er kombinasjonsbehandlingene over, av interesse på grunn av deres antiangiogene effekter og/eller vaskulære permeabilitetseffekter. Angiogenese og/eller en økning av vaskulær permeabilitet foreligger ved et bredt spekter av sykdomstilstander som omfatter kreft (inkludert leukemi, multippelt myelom og lymfom), diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, lymfødem, endometriose, dysfunksjonen uterusblødning og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon, inkludert aldersrelatert makuladegenerasjon. Kombinasjonsbehandlinger over er forventet å være spesielt anvendelige ved forebygging og behandling av sykdommer så som kreft og Kaposis sarkom. Spesielt er slike kombinasjonsbehandlinger over forventet å gi fordelaktig reduksjon av veksthastigheten til primære og residiverende faste tumorer i for eksempel kolon, pankreas, blære, bryst, prostata, lunger og hud. Mer spesielt er kombinasjons-behandlinger over forventet å gi fordelaktig reduksjon av vekshastigheten til tumorer ved pankreaskreft og lungekreft, for eksempel mesoteliom og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Mer spesielt er slike kombinasjonsbehandlinger over forventet å hemme enhver kreft som er relatert til VEGF, inkludert leukemi, multippelt myelom og lymfom, og også for eksempel å hemme veksten av de primære og residiverende faste tumorer som er relatert til VEGF, spesielt de tumorer som i vesentlig grad er avhengige av VEGF for sin vekst og spredning, inkludert for eksempel visse tumorer i kolon, pankreas, blære, bryst, prostata, lunge, vulva og hud, spesielt
NSCLC.
Preparatene som er beskrevet her kan være i en form som er egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for nasal administrering eller administrering ved inhalasjon, for eksempel som et pulver eller en løsning, for parenteral injeksjon (som omfatter intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering, for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering, for eksempel som et suppositorium, eller administreringsmåten kan være ved direkte injeksjon inn i tumoren eller ved regional avlevering eller ved lokal avlevering. I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan ZD6474 av kombinasjonsbehandlingen avleveres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonalt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. ZD6474 blir fortrinnsvis administrert oralt. Vanligvis kan preparatene som er beskrevet her, fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle hjelpestoffer. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan med fordel presenteres i enhetsdoseform.
ZD6474 vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose i området 10-500 mg pr. kvadratmeter av dyrets kroppsareal, for eksempel omtrent 0,3-15 mg/kg til et
menneske. En enhetsdose i området for eksempel 0,3-15 mg/kg, fortrinnsvis 0,5-5 mg/kg, er tatt i betraktning, og dette er normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel, vil vanligvis inneholde for eksempel 25-500 mg aktiv bestanddel. Det blir fortrinnsvis anvendt en daglig dose i området 0,5-5 mg/kg.
Gemcitabin kan administreres i henhold til kjent klinisk praksis. Ved for eksempel NSCLC er den anbefalte dose av gemcitabin 1000 mg/m<2>, gitt ved 30 minutters intravenøs infusjon. Dette kan gjentas én gang ukentlig i tre uker, fulgt av én ukes pause. Denne fireukers-cyklusen kan deretter gjentas. Dosereduksjon kan være nødvendig dersom pasienten opplever uforholdsmessig sterk toksisitet. Ved pankreaskreft er den anbefalte dosen av gemcitabin 1000 mg/m<2>, gitt ved 30 minutters intravenøs infusjon. Dette kan gjentas én gang ukentlig i syv uker, fulgt av én ukes pause. Påfølgende cykler kan bestå av injeksjoner én gang ukentlig i tre påfølgende uker hver fjerde uke. Dosereduksjon kan være nødvendig dersom pasienten opplever uforholdsmessig sterk toksisitet.
Dosene og skjemaene kan variere i henhold til den spesielle sykdomstilstand og pasientens generelle helsetilstand. Doser og skjemaer kan også variere dersom ett eller flere ytterligere kjemoterapeutiske midler blir anvendt, i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge foreliggende oppfinnelse. Doseringsskjemaet kan fastsettes av legen som behandler enhver bestemt pasient.
Radioterapi kan administreres i henhold til kjent praksis innen klinisk radioterapi. Dosene av ioniserende stråling vil være de som er kjent for anvendelse innen klinisk radioterapi. Den anvendte strålingsterapi vil omfatte for eksempel anvendelse av y-stråler, røntgenstråler og/eller direkte avlevering av stråling fra radioisotoper. Andre former for DNA-skadende faktorer er også innenfor oppfinnelsens omfang, så som mikrobølger og UV-bestråling. Røntgenstråler kan for eksempel doseres i daglige doser på 1,8-2,0 Gy, 5 dager i uken i 5-6 uker. Normalt vil en total fraksjonert dose ligge i området 45-60 Gy. Enkelte større doser, for eksempel 5-10 Gy, kan administreres som en del av radioterapiens forløp. Enkeltdoser kan administreres intraoperativt. Hyperfraksjonert radioterapi kan anvendes, hvor små doser av røntgenstråler blir administrert regelmessig over et tidsrom, for eksempel 0,1 Gy pr. time over flere dager. Doseområder for radioisotoper varierer sterkt og avhenger av isotopens halveringstid, styrken av og type stråling som emitteres, og celleopptaket.
Som angitt ovenfor vil den dosestørrelse som er nødvendig ved hver terapi for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand, nødvendigvis variere, avhengig av verten som behandles, administreringsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Den optimale dose kan følgelig bestemmes av legen som behandler enhver bestemt pasient. Det kan for eksempel være nødvendig eller ønskelig å redusere de ovennevnte doser av komponentene av kombinasjonsbehandlingen for å redusere toksisitet.
Foreliggende oppfinnelse angår kombinasjoner av gemcitabin med ZD6474 eller et salt derav.
Salter av ZD6474 for anvendelse i farmasøytiske preparater, vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av ZD6474 og farmasøytisk akseptable salter derav. Slike salter kan dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser, omfatter for eksempel et alkalimetall-salt så som et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetall-salt så som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
ZD6474 kan syntetiseres i henhold til hvilken som helst av de kjente fremgangsmåter for fremstilling av ZD6474. ZD6474 kan for eksempel fremstilles i henhold til hvilken som helst av fremgangsmåtene som er beskrevet i WO 01/32651; for eksempel de som er beskrevet i Eksempel 2(a), 2(b) og 2(c) i WO 01/32651.
Gemcitabin er kommersielt tilgjengelig.
De følgende tester kan anvendes for å demonstrere aktiviteten til ZD6474 i kombinasjon med gemcitabin.
Modell for å undersøke effekter av terapi med ZD6474 og gemcitabin på primær pankreatisk tumorvekst og metastaser som vokser ortotopisk i nakenmus
Nakenmus (n=10 pr. gruppe) fikk injisert lxlO<6>humane pankreatiske L3,6pl-kreftceller i pankreas. Musene ble satt på ett av de følgende behandlingsregimer 8 dager etter tumor- inj eksj on: Gruppe 1 - kontrollgruppen fikk saltløsning ved daglig oral administrering;
Gruppe 2 - en enkelt daglig dose av ZD6474 (50 mg/kg med oral sonde);
Gruppe 3 - gemcitabin to ganger ukentlig (på dag 2 og 5 i hver behandlingsuke) (100 mg/kg ved intraperitoneal injeksjon (i.p.));
Gruppe 4 - en enkelt daglig dose av ZD6474 (50 mg/kg med oral sonde) og to ganger ukentlig gemcitabin (på dag 2 og 5 i hver behandlingsuke) (GEM: 100 mg/kg i.p.).
Dyrene ble avlivet 32 dager etter tumorcelle-injeksjon.
Forekomsten av pankreastumorer, levermetastaser, lymfeknutemetastaser og peritoneal carcinosis ble evaluert. Vekten av den primære pankreastumor ble målt. Alle makroskopisk forstørrede lymfeknuter og levernoduler ble bekreftet ved histopatologi (H&E-merking).
Resultatene er vist i Tabell 1
Sammenlignet med gjennomsnittsvekten av kontrolltumorer (1231 mg), nådde tumorer i behandlede dyr en gjennomsnittsvekt på 836 mg (gemcitabin), 541 mg (ZD6474) og 308 mg (gemcitabin + ZD6474). Levermetastaser forelå hos 6/10 av kontrolldyrene og hos 4/9 av de gemcitabin-behandlede dyr, men bare 1/10 og 0/5 av dyrene på henholdsvis ZD6474 eller kombinasjonsbehandling hadde levermetastaser. Lymfeknutemetastaser forelå hos 10/10 av kontrolldyrene og 9/9 av de gemcitabin-behandlede dyr, men bare 3/10 og 1/5 av dyrene på henholdsvis ZD6474 eller kombinasjonsbehandling hadde lymfeknutemetastaser.
Claims (7)
1. Farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer.
2. Sett som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin.
3. Anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremkalling av en antikreft-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor antikreft-effekten omfatter en antitumor-effekt.
5. Anvendelse ifølge krav 3, hvor kreften er bukspyttkjertelkreft.
6. Anvendelse ifølge krav 3, hvor kreften er lungekreft.
7. Anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremkalling av en antikreft-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0223380.7A GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-10-09 | Combination therapy |
PCT/GB2003/004334 WO2004032937A1 (en) | 2002-10-09 | 2003-10-06 | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with gemcitabine and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20051575L NO20051575L (no) | 2005-04-25 |
NO330601B1 true NO330601B1 (no) | 2011-05-23 |
Family
ID=9945538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20051575A NO330601B1 (no) | 2002-10-09 | 2005-03-29 | Farmasøytisk preparat omfattende kinazolin-derivatet ZD6474 kombinert med gemcitabin, sett omfattende samme samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060009418A1 (no) |
EP (1) | EP1551409B1 (no) |
JP (2) | JP5416328B2 (no) |
KR (1) | KR101098061B1 (no) |
CN (1) | CN100363004C (no) |
AT (1) | ATE357236T1 (no) |
AU (1) | AU2003269253B2 (no) |
BR (1) | BR0315088A (no) |
CA (1) | CA2501651C (no) |
CY (1) | CY1106601T1 (no) |
DE (1) | DE60312715T2 (no) |
DK (1) | DK1551409T3 (no) |
ES (1) | ES2282656T3 (no) |
GB (1) | GB0223380D0 (no) |
HK (1) | HK1078771A1 (no) |
IL (1) | IL167633A (no) |
MX (1) | MXPA05003595A (no) |
NO (1) | NO330601B1 (no) |
NZ (1) | NZ538999A (no) |
PT (1) | PT1551409E (no) |
SI (1) | SI1551409T1 (no) |
WO (1) | WO2004032937A1 (no) |
ZA (1) | ZA200502753B (no) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1676845E (pt) | 1999-11-05 | 2008-08-05 | Astrazeneca Ab | Novos derivados de quinazolina |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
AU2001295986B2 (en) | 2000-10-20 | 2006-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Nitrogenous aromatic ring compounds |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0218526D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
WO2004041829A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors |
EP1592423B1 (en) * | 2003-02-13 | 2011-04-20 | AstraZeneca AB | Combination therapy of zd6474 with 5-fu and/or cpt-11 |
WO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Eisai Co., Ltd. | c-Kitキナーゼ阻害剤 |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
DE602004028834D1 (de) * | 2003-07-10 | 2010-10-07 | Astrazeneca Ab | Verwendung des chinazolin-derivats zd6474 in kombination mit platinverbindungen und optional ionisierender strahlung bei der behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit angiogenese und/oder erhöhter gefässpermeabilität |
CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
WO2006035204A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Astrazeneca Ab | Combination comprising zd6474 and an imatinib |
JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
EP1901754A2 (en) * | 2005-07-06 | 2008-03-26 | AstraZeneca AB | Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine |
JP2009502960A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム | 膵臓癌の処置のためのゲムシタビンおよびチロシンキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
GB0519879D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
SI1971338T1 (sl) * | 2005-12-22 | 2011-06-30 | Astrazeneca Ab | Kombinacija ZD6474 in pemetrekseda |
CA2652442C (en) | 2006-05-18 | 2014-12-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
CN101511793B (zh) | 2006-08-28 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂 |
EP2066353B1 (en) * | 2006-09-29 | 2013-01-02 | AstraZeneca AB | Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy |
WO2008088088A1 (ja) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 膵癌治療用組成物 |
CA2676796C (en) | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
US20120070368A1 (en) * | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
CN103402519B (zh) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
SG11201509278XA (en) | 2013-05-14 | 2015-12-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
IL302218B1 (en) | 2014-08-28 | 2024-06-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Methods for the production of lanvotinib and its derivatives in a high degree of purity |
DK3263106T3 (da) | 2015-02-25 | 2024-01-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat |
AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
EP3311841B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-07-28 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Anticancer agent |
CN106727657A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-31 | 郑州郑先医药科技有限公司 | 一种治疗糖尿病的西药组合物及应用 |
CN106619688A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-10 | 郑州郑先医药科技有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物组合物及应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0184365A2 (en) * | 1984-12-04 | 1986-06-11 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
WO2001032651A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7132458B2 (en) * | 1994-08-10 | 2006-11-07 | Chemaphor Inc. | Oxidized carotenoid fractions and ketoaldehyde useful as cell-differentiation inducers, cytostatic agents, and anti-tumor agents |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
US6953679B2 (en) * | 2000-09-19 | 2005-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0218526D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
JP2006502132A (ja) * | 2002-08-09 | 2006-01-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌の治療における血管内皮細胞増殖因子受容体の阻害薬zd6474と放射線療法との併用 |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0226434D0 (en) * | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
EP1592423B1 (en) * | 2003-02-13 | 2011-04-20 | AstraZeneca AB | Combination therapy of zd6474 with 5-fu and/or cpt-11 |
DE602004028834D1 (de) * | 2003-07-10 | 2010-10-07 | Astrazeneca Ab | Verwendung des chinazolin-derivats zd6474 in kombination mit platinverbindungen und optional ionisierender strahlung bei der behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit angiogenese und/oder erhöhter gefässpermeabilität |
WO2006035204A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Astrazeneca Ab | Combination comprising zd6474 and an imatinib |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
EP1901754A2 (en) * | 2005-07-06 | 2008-03-26 | AstraZeneca AB | Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine |
SI1971338T1 (sl) * | 2005-12-22 | 2011-06-30 | Astrazeneca Ab | Kombinacija ZD6474 in pemetrekseda |
EP2066353B1 (en) * | 2006-09-29 | 2013-01-02 | AstraZeneca AB | Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy |
US20100212978A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Wen-Hung Huang | Bicycle with two operation molds |
-
2002
- 2002-10-09 GB GBGB0223380.7A patent/GB0223380D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-10-06 MX MXPA05003595A patent/MXPA05003595A/es active IP Right Grant
- 2003-10-06 BR BR0315088-7A patent/BR0315088A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-06 SI SI200330784T patent/SI1551409T1/sl unknown
- 2003-10-06 NZ NZ538999A patent/NZ538999A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-06 PT PT03751032T patent/PT1551409E/pt unknown
- 2003-10-06 AT AT03751032T patent/ATE357236T1/de active
- 2003-10-06 CA CA2501651A patent/CA2501651C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-06 AU AU2003269253A patent/AU2003269253B2/en not_active Ceased
- 2003-10-06 DK DK03751032T patent/DK1551409T3/da active
- 2003-10-06 CN CNB2003801011766A patent/CN100363004C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-06 WO PCT/GB2003/004334 patent/WO2004032937A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-06 KR KR1020057005960A patent/KR101098061B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-06 ES ES03751032T patent/ES2282656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-06 DE DE60312715T patent/DE60312715T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-06 JP JP2004542620A patent/JP5416328B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-06 EP EP03751032A patent/EP1551409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-06 US US10/530,567 patent/US20060009418A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-24 IL IL167633A patent/IL167633A/en active IP Right Grant
- 2005-03-29 NO NO20051575A patent/NO330601B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-11-24 HK HK05110642A patent/HK1078771A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-17 ZA ZA200502753A patent/ZA200502753B/en unknown
-
2007
- 2007-05-17 CY CY20071100670T patent/CY1106601T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-14 US US12/541,647 patent/US20100120708A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-24 JP JP2010287659A patent/JP2011088921A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0184365A2 (en) * | 1984-12-04 | 1986-06-11 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
WO2001032651A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100363004C (zh) | 2008-01-23 |
GB0223380D0 (en) | 2002-11-13 |
NO20051575L (no) | 2005-04-25 |
MXPA05003595A (es) | 2005-06-03 |
AU2003269253B2 (en) | 2007-04-05 |
BR0315088A (pt) | 2005-08-16 |
ZA200502753B (en) | 2006-03-29 |
CA2501651A1 (en) | 2004-04-22 |
DK1551409T3 (da) | 2007-06-11 |
DE60312715T2 (de) | 2007-12-06 |
AU2003269253A1 (en) | 2004-05-04 |
PT1551409E (pt) | 2007-05-31 |
IL167633A (en) | 2013-03-24 |
EP1551409B1 (en) | 2007-03-21 |
SI1551409T1 (sl) | 2007-08-31 |
CY1106601T1 (el) | 2012-01-25 |
CA2501651C (en) | 2011-02-15 |
JP2006504723A (ja) | 2006-02-09 |
NZ538999A (en) | 2008-02-29 |
ATE357236T1 (de) | 2007-04-15 |
US20060009418A1 (en) | 2006-01-12 |
JP5416328B2 (ja) | 2014-02-12 |
EP1551409A1 (en) | 2005-07-13 |
CN1703223A (zh) | 2005-11-30 |
KR20050055070A (ko) | 2005-06-10 |
KR101098061B1 (ko) | 2011-12-26 |
HK1078771A1 (en) | 2006-03-24 |
DE60312715D1 (de) | 2007-05-03 |
ES2282656T3 (es) | 2007-10-16 |
US20100120708A1 (en) | 2010-05-13 |
JP2011088921A (ja) | 2011-05-06 |
WO2004032937A1 (en) | 2004-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO330601B1 (no) | Farmasøytisk preparat omfattende kinazolin-derivatet ZD6474 kombinert med gemcitabin, sett omfattende samme samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. | |
CA2531862C (en) | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability | |
AU2005225193B2 (en) | Combination therapy | |
NZ568812A (en) | Combination of AZD2171 and pemetrexed | |
AU2006264620B2 (en) | Combination therapy of cancer with AZD2171 and gemcitabine | |
AU2005225197B2 (en) | Combination therapy | |
EP1740170A2 (en) | Combination therapy with azd2171 and platinum anti-tumour agent | |
ZA200600186B (en) | Use of the quinazoline derivative ZD6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of deseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GENZYME CORPORATION, US |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |