ES2338109T3

ES2338109T3 - Producto de combinacion de inhibidor de la familia src de las tirosina quinasas no receptoras y gemcitabina para uso en el tratamiento o profilaxa de cancer de pancreas.

Info

Publication number: ES2338109T3
Application number: ES03772404T
Authority: ES
Inventors: Alan Barge
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2010-05-04
Anticipated expiration: 2023-11-07
Also published as: EP1562612A1; ZA200503805B; CA2504666A1; NO20052312L; JP2006508953A; BR0316170A; KR20050074573A; AU2003279456A1; ATE456370T1; DE60331162D1; GB0226434D0; WO2004043472A1; EP1562612B1; CN1711094A; AU2003279456B2; US20060142297A1; CN100467027C; NZ539514A

Abstract

Una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de Src es: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.

Description

Producto de combinación de inhibidor de la familia Src de las tirosina quinasas no receptoras y gemcitabina para uso en el tratamiento o profilaxia de cáncer de páncreas.

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que el inhibidor de Src es:

: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis de cáncer pancreático.

Las opciones actuales para tratar el cáncer incluyen la resección quirúrgica, terapia con haz de radiación externo y/o quimioterapia sistémica. Estas son parcialmente satisfactorias en algunas formas de cáncer, pero menos satisfactorias en otras. Hay una evidente necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos para tratar el cáncer.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que implican proliferación celular, tales como el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dichos compuestos son generalmente tóxicos para las células, pero su efecto tóxico en las células que se dividen rápidamente, tales como las células tumorales, puede ser beneficioso. Los métodos alternativos a los agentes anti-tumorales que actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis de ADN tienen el potencial de mostrar una mayor selectividad de su acción.

En los últimos años, se ha descubierto que una célula puede volverse cancerosa por la transformación de una parte de su ADN en un oncogén, es decir, un gen que, después de activarse, da lugar a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios de dichos oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores de factores de crecimiento. La activación del complejo del receptor del factor de crecimiento da lugar consecuentemente a un incremento de la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas tirosina quinasa y que determinados receptores de factores de crecimiento también son enzimas tirosina quinasa (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem, 1989, Cap. 13). El primer grupo de tirosina quinasas identificado surge de dichos oncogenes virales, por ejemplo, tirosina quinasa pp60^{v-Src} (también conocida como v-Src) y las tirosina quinasas correspondientes de las células normales, por ejemplo, tirosina quinasa pp60^{c-Src} (también conocida como c-Src).

Las tirosina quinasas tipo receptor son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y que poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar tirosinas de aminoácidos de proteínas y de esta manera influyen en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina quinasas tipo receptor (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) basadas en familias de factores de crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas tipo receptor. La clasificación incluye la Clase I de tirosina quinasas tipo receptor que comprende la familia EGF de tirosina quinasas tipo receptor tales como los receptores de EGF, TGF\alpha, Neu y erbB, Clase II de tirosina quinasas tipo receptor que comprende la familia de tirosina quinasas tipo receptor de la insulina tales como los receptores de insulina e IGFI y el receptor relacionado con la insulina (IRR) y la Clase III de tirosina quinasas tipo receptor que comprende la familia de tirosina quinasas tipo receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) tales como los receptores de PDGF\alpha, PDGF\beta y el factor estimulante de colonias 1 (CSF1).

También se sabe que determinadas tirosina quinasas pertenecen a la clase de tirosina quinasas no asociadas a un receptor que están localizadas intracelularmente y que están implicadas en la transmisión de señales bioquímicas tales como las que influyen en la motilidad de las células tumorales, diseminación y capacidad de invasión y posterior crecimiento tumoral metastásico (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysics Acta, 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Se conocen varias clases de tirosina quinasas no asociadas a un receptor que incluyen la familia Src tales como las tirosina quinasas Src, Lyn, Fyn y Yes, la familia Abl tales como Abl y Arg y la familia Jak tales como Jak 1 y Tyk 2.

Se sabe que la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor están fuertemente reguladas en las células normales y en ausencia de estímulos extracelulares se mantienen en una conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia Src, por ejemplo la tirosina quinasa c-Src, frecuentemente se activa significativamente (si se compara con los niveles celulares normales) en cánceres humanos comunes tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, recto y estómago (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), y cáncer de mama (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). La familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor también se ha localizado en otros cánceres humanos comunes tales como cánceres de pulmón no microcítico (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células escamosas de pulmón (Mazurenko et al., European Journal de Cancer, 1992, 28, 372-7), cáncer de vejiga (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), cáncer de esófago (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), cáncer de la próstata, cáncer de ovario (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) y cáncer pancreático (Lutz et al., Biochem. y Biophys. Res. Comm. 1998, 243, 503-8). Es de esperar que los ensayos adicionales de tejidos tumorales humanos respecto a la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor establezcan su predominio general.

Además, se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no asociada a un receptor c-Src es regular el ensamblaje de los complejos de adhesión focales mediante la interacción con varias proteínas citoplásmicas incluyendo, por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, c-Src está acoplada a rutas de señalización que regulan el citoesqueleto de actina lo que facilita la motilidad celular. De la misma manera, las tirosina quinasas no asociadas a un receptor c-Src, c-Yes y c-Fyn juegan papeles importantes en la señalización mediada por integrina y en la disrupción de la uniones célula-célula dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). La motilidad celular se requiere necesariamente para que un tumor localizado progrese a través de los estadios de diseminación en la corriente sanguínea, invasión de otros tejidos e inicio del crecimiento tumoral metastásico. Por ejemplo, la progresión del tumor de colon de enfermedad localizada a enfermedad metastásica diseminada e invasiva se ha correlacionado con la actividad tirosina quinasa no asociada a un receptor de c-Src (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 y Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537).

De acuerdo con esto, se ha reconocido que un inhibidor de dichas tirosina quinasas no asociadas a un receptor debería ser valioso como un inhibidor selectivo de la motilidad de las células tumorales y como un inhibidor selectivo de la diseminación y capacidad de invasión de las células cancerosas de mamíferos dando lugar a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico. En particular, un inhibidor de dichas tirosina quinasas no asociadas a un receptor debería ser valioso como un agente anti-invasivo para utilizarse en la contención y/o el tratamiento de una enfermedad de tumores sólidos.

Se establece en las solicitudes de patente internacionales WO 01/94341 y WO 02/16352 que los inhibidores de Src descritos en ésta pueden administrarse como una terapia única o pueden implicar, además de los derivados de quinazolina de aquellas invenciones, la cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Se estableció que dicha quimioterapia incluía una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i) otros agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función uroquinasa del receptor del activador de plasminógeno);

(ii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, utilizados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 562.734 tal como ácido (2S)-2-{o-fluoro-p-[N-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(iii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;

(iv) inhibidores de la función de factores de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de los hepatocitos; y

(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben el factor de crecimiento del endotelio vascular tales como los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y los que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina).

No hay ninguna descripción específica del uso de la combinación de un inhibidor de Src y el agente citotóxico antimetabolito gemcitabina, ni que ninguna de tales combinaciones produzca resultados sorprendentemente efectivos.

Los inventores han encontrado inexplicablemente que una selección particular de las descripciones genéricas de las terapias combinadas mencionadas en las solicitudes de patente internacionales WO 01/94341 y WO 02/16352 es muy efectiva. En particular, la combinación de un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, (denominada en ocasiones de aquí en adelante en este documento el inhibidor de Src) y gemcitabina produce sorprendentemente resultados eficaces. Más específicamente, la combinación de un inhibidor de Src y gemcitabina produce un efecto mayor que el obtenible mediante la administración de, o bien un inhibidor de Src solo, o gemcitabina sola.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de Src es:

: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.

Se sobrentiende que la expresión "una combinación" significa la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes de la combinación. En un aspecto de la invención, "una combinación" significa la administración simultánea del inhibidor de Src y gemcitabina. En un aspecto más de la invención, "una combinación" significa la administración secuencial de dichos agentes. En otro aspecto de la invención, "una combinación" significa la administración separada de dichos agentes. Cuando la administración de dichos agentes es secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el beneficio del efecto sinérgico de la terapia combinada. Por lo tanto, para evitar cualquier duda, la presente invención proporciona una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer.

Los compuestos adecuados que poseen actividad inhibitoria frente a la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor incluyen los derivados de quinazolina descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 01/94341, WO 02/16352, WO 02/30924, WO 02/30926, WO 02/34744, WO 02/085895, WO 02/092577 (que procede del documento PCT/GB 02/02117), WO 02/092578 (que procede del documento PCT/GB 02/02124) y WO 02/092579 (que procede del documento PCT/GB 02/02128), los derivados de quinolina descritos en el documento WO 03/008409 (que procede del documento PCT/GB 02/03177), WO 03/047584 y WO 03/048159 y los derivados de quinazolina descritos en las solicitudes de patente europeas 02292736.2 (presentada el 04 de nov. de 2002) y 03290900.4 (presentada el 10 de abril de 2003).

Se describe en el Journal Medicinal Chemistry, 2001, 44, 822-833 y 3965-3977 que ciertos derivados de 4-anilino-3-cianoquinolina son útiles para la inhibición de la proliferación celular dependiente de Src. El inhibidor de Src de 4-anilino-3-cianoquinolina conocido como SKI 606 se describe en Cancer Research, 2003, 63, 375.

Otros compuestos que poseen propiedades inhibitorias de Src quinasa se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacionales WO 96/10028, WO 97/07131, WO 97/08193, WO 97/16452, WO 97/28161, WO 97/32879 y WO 97/49706.

Otros compuestos que poseen propiedades inhibitorias de Src quinasa se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 03/013540 [particularmente los compuestos descritos en ésta mediante las Fórmulas I a VIII y los compuestos de las Fórmulas VII y VIII en las que el grupo 2,6-dimetilfenilo se sustituye por un grupo 2,6-diclorofenilo o un 2-cloro-6-metilfenilo].

Otros compuestos que poseen propiedades inhibitorias de Src quinasa se describen, por ejemplo, en J Bone Mineral Research, 1999, 14 (Supl. 1), S487, Molecular Cell, 1999, 3, 639-647, Journal Medicinal Chemistry, 1997, 40, 2296-2303, Journal Medicinal Chemistry, 1998, 41, 3276-3292 y Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 1361 y 3153.

Los inhibidores de Src quinasa particulares incluyen:

(i) 4-amino-5-(3-metoxifenil)-7-{4-[2-(2-metoxietilamino)etoxi]fenil}-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-amino-5-(3-metoxifenil)-7-(4-{2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi}fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina que son obtenibles por los métodos descritos en la solicitud de patente internacional WO 96/10028;

(ii) 4-amino-7-terc-butil-5-(4-tolil)pirazolo[3,4-d]pirimidina que también se conoce como PP1 y se describe en Molecular Cell, 1999, 3, 639-648;

(iii) 2-(2,6-dicloroanilino)-6,7-dimetil-1,8-dihidroimidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona y 2-(2,6-dicloroanilino)-7-[(E)-3-dietilaminoprop-1-enil]-6-metil-1,8-dihidroimidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona que son obtenibles por los métodos descritos en Journal Medicinal Chemistry, 2002, 45, 3394;

(iv) 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilaminobutil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-etilurea que es obtenible por los métodos descritos en Journal Medicinal Chemistry, 1997, 40, 2296-2303 y Journal Medicinal Chemistry. 2001, 44, 1915;

(v) 6-(2,6-diclorofenil)-2-[4-(2-dietilaminoetoxi)anilino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona que también se conoce como PD166285 y se describe en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283, 1433-1444;

(vi) el compuesto conocido como PD162531 que se describe en Mol. Biol. Cell, 2000, 11, 51-64;

(vii) el compuesto conocido como PD166326 que se describe en Biochem Pharmacol., 2000, 60, 885-898; y

(viii) el compuesto conocido como PD173955 que se describe en Cancer Research, 1999, 59, 6145-6152.

Otros compuestos que pueden poseer propiedades inhibitorias de Src quinasa se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacionales WO 02/079192, WO 03/000188, WO 03/000266, WO 03/000705, WO 02/083668, WO 02/092573, WO 03/004492, WO 00/49018, WO 03/013541, WO 01/00207, WO 01/00213 y WO 01/00214.

Los inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 01/94341:

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,

4-(5-cloronaft-1-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,

7-benciloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilinetoxiquinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,

4-(2,5-dimetoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2- bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridiloxietoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi 5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(5-metoxi-2-pirrolidin-1-ilanilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-piridiloxi)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y

4-(6-cloro-2,3-metilendioxinilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/16352:

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-quinazolina,

7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinazolina,

7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi}quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxianilino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-piridiloxi)etoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-piridilmetoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-cianopirid-4-ilmetoxi)-6-metoxiquinazolina y

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/30924:

4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(6-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(6-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(6-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(5-fluorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(5-fluorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(5-fluorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(5-fluorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

7-(2-acetoxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-[2-acetoxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-[2-acetoxi-3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi]-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi]-6-metoxiquinazolina y

4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/30926:

4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

4-(5-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

7-(2-acetoxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-[2-acetoxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-[2-acetoxi-3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi]-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-(2-acetoxi-3-morfolinopropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(4-benzofuranilamino)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina y

4-(4-benzofuranilamino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/34744:

4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(2,3-dimetilindol-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi]-4-(7-indolilamino)-6-metoxiquinazolina,

4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(7-indolilanino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

7-(2-acetoxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-[2-acetoxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-[2-acetoxi-3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi]-4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

7-(2-acetoxi-3-morfolinopropoxi)-4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina,

4-(3-cloroindol-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolina,

4-(3-cloroindol-7-ilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(3-cloroindol-7-ilamino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(3-cloroindol-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina y

4-(3-cloroindol-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/085895:

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperacin-1-il)propoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina y

4-(6-bromo-2,3-metilendioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/092579 (que procede del documento PCT/GB 02/02117):

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina y

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/092578 (que procede del documento PCT/GB 02/02124):

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinazolina y

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(2-piperidin-4-iletoxi)quinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 02/092579 (que procede del documento PCT/GB 02/02128):

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina y

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina y

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de la solicitud de patente internacional WO 03/008409 (que procede del documento PCT/GB 02/03177):

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina,

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina y

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-3-ciano-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce particulares incluyen los siguientes compuestos de las solicitudes de patente europeas 02292736.2 y 03290900.4 y según se describe en los Ejemplos siguientes en este documento:

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi}quina-
zolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina,

7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-
quinazolina,

\newpage

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-ilo-
xiquinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,

7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina,

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina y

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

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Los inhibidores de Srce más particulares incluyen los siguientes compuestos:

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2, 3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,

4-(2-bromo-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina y

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi]quinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

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Los inhibidores de Srce preferidos incluyen los siguientes compuestos:

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,

6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(3-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina y

4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros inhibidores de Srce preferidos incluyen los siguientes compuestos:

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina y

4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

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Un inhibidor de Srce preferido particular para uso en la combinación de la invención es:

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\newpage

Otro inhibidor de Srce preferido particular para uso en la combinación de la invención es:

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

\vskip1.000000\baselineskip

4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

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6-metoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

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4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

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Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un inhibidor de Src que es suficientemente básica es, por ejemplo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un inhibidor de Src que sea suficientemente ácida es, por ejemplo, una sal de metal alcalino o alcalino-térreo farmacéuticamente aceptable tal como una sal de calcio o magnesio o una sal de amonio o una sal con una base orgánica tal como: metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

La gemcitabina (Gemzar, marca comercial de Lilly Inc.) es el isómero \beta del monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina que se ha vuelto un útil agente citotóxico. Es un miembro de la clase antimetabolito de agentes citotóxicos.

Como se establece anteriormente en este documento, la combinación de la presente invención que comprende un inhibidor de Src y gemcitabina es útil en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer.

Los canceres que son adecuados al tratamiento con la combinación de la presente invención incluyen cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer, colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), y cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, linfoma y leucemia. Más particularmente, la combinación de la presente invención es útil en el tratamiento o la prevención del cáncer pancreático.

El tratamiento del cáncer de la presente invención incluye un efecto anti-tumoral que puede evaluarse por medios convencionales tales como la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad y/o la tasa de supervivencia. Los efectos antitumorales de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento tumoral, retardo en el crecimiento tumoral, regresión del tumor, encogimiento del tumor, aumento del tiempo para el recrecimiento del tumor tras el cese del tratamiento y ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, se espera que cuando la combinación de la presente invención se administre a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, necesitado de un tratamiento para el cáncer que implique un tumor sólido, dicho método de tratamiento producirá un efecto, medido, por ejemplo, por uno o más de: la extensión del efecto antitumoral, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia.

Como se describe anteriormente en este documento, la combinación de la presente invención es útil en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer. De acuerdo con la presente invención, se define que un tratamiento combinado da lugar a un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, como se mide, por ejemplo, por la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad o el período de supervivencia, con respecto a lo que se consigue dosificando uno u otro de los componentes del tratamiento combinado a su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede lograr con un inhibidor de Src o la gemcitabina solos. Además, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responde (o responde escasamente) a un inhibidor de Src o la gemcitabina sola. Además, el efecto del tratamiento combinado se define como que proporciona un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis convencional y el otro componente se dosifica a una dosis reducida y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o el periodo de supervivencia, es equivalente al que se puede lograr tras la dosificación de cantidades convencionales de alguno de los componentes del tratamiento combinado. En particular, se juzga que está presente sinergia si la dosis convencional del inhibidor de Src o gemcitabina se puede reducir sin detrimento para uno o más entre la extensión de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo para la progresión de la enfermedad o los datos de supervivencia, en particular sin detrimento para la duración de la respuesta, pero con menos efectos secundarios y/o menos problemáticos que los que se producen cuando se usan dosis convencionales de cada componente.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende el inhibidor de Src 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende el inhibidor de Src 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.

La combinación terapéutica de la presente invención puede administrarse en la forma de una composición farmacéutica adecuada. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer que comprende una combinación que se define anteriormente en este documento en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica, por ejemplo como una pomada o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por administración regional o por administración local. En otras realizaciones de la presente invención, el inhibidor de Src del tratamiento combinado puede administrarse por vía endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoral. En general, las composiciones descritas en este texto pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes o vehículos convencionales que son bien conocidos en la técnica.

Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, excipientes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tal como gelatina o almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tal como 4-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un excipiente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en la forma de dosificación unitaria A. El inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento se administrará generalmente de modo que una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, se recibe de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg peso corporal, dado si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g del inhibidor de Src.

Puede administrarse la gemcitabina según la práctica clínica habitual. Por ejemplo, en NSCLC la dosis recomendada de gemcitabina es 1000 mg/m^{2} dada por infusión intravenosa en 30 minutos. Esto puede repetirse una vez a la semana durante tres semanas, seguido de un periodo de descanso de una semana. Este ciclo de cuatro semanas puede repetirse después. Puede ser necesaria una reducción de la dosificación si el paciente sufre una toxicidad indebida. En el cáncer pancreático, la dosis recomendada de gemcitabina es 1000 mg/m^{2} dada por infusión intravenosa en 30 minutos. Esto puede repetirse una vez a la semana durante siete semanas, seguido de un descanso de una semana. Los siguientes ciclos pueden consistir en inyecciones semanales una vez durante tres semanas consecutivas cada cuatro semanas. Puede ser necesaria una reducción de la dosificación si el paciente sufre una toxicidad indebida.

Las dosis y programas descritos anteriormente en este texto pueden variar de acuerdo con el estado particular de la enfermedad y el estado global del paciente. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes del tratamiento combinado, con el fin de reducir la toxicidad. Las dosis y programas pueden variar también si, además del tratamiento combinado de la presente invención, se usan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. La programación puede ser determinada por el profesional que esté tratando cualquier paciente particular usando su habilidad y conocimiento profesionales.

Será apreciado que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye una composición que comprende un inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento y gemcitabina y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición proporciona convenientemente el producto de combinación terapéutico de la invención para la administración simultánea en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también incluye composiciones separadas que comprenden una primera composición que comprende un inhibidor de Src y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición que comprende gemcitabina y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición proporciona convenientemente la combinación terapéutica de la invención para la administración secuencial o separada en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer, pero las composiciones separadas pueden ser administradas también simultáneamente.

Convenientemente dicha composición farmacéutica de la invención comprende un kit que comprende un primer recipiente con una composición adecuada que contiene el inhibidor de Src y un segundo recipiente con una composición adecuada que contiene gemcitabina. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un kit para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer que comprende:

a) un inhibidor de Src junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b) gemcitabina junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c) medios de envasado para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

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De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático que comprende una combinación que se define anteriormente en este documento en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona una combinación que se define anteriormente en este documento para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación que se define anteriormente en este documento para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación que se define anteriormente en este documento en la fabricación de un medicamento para la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, para proporcionar el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación que se define anteriormente en este documento en la fabricación de un medicamento para la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, para proporcionar el tratamiento sinérgico o la profilaxis de cáncer pancreático.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profiláxis del cáncer que comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de cantidades eficaces de los componentes de la combinación que se define anteriormente en este documento.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático que comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de cantidades eficaces de los componentes de la combinación que se define anteriormente en este documento.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profiláxis del cáncer que comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento, simultáneamente o después de la administración de una cantidad eficaz de gemcitabina.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profiláxis del cáncer que comprende la administración simultánea, secuencial o separada a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de cantidades eficaces de los componentes de la combinación que se define anteriormente en este documento.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático que comprende la administración simultánea, secuencial o separada a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de cantidades eficaces de los componentes de la combinación que se define anteriormente en este documento.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profiláxis del cáncer que comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de gemcitabina.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profilaxis de cáncer pancreático que comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de gemcitabina.

Un tratamiento combinado de la presente invención que se define anteriormente en este documento puede administrarse como una terapia única o puede implicar además cirugía o radioterapia o la administración de un agente quimoterapéutico adicional.

La cirugía puede comprender la etapa de resección parcial o completa del tumor, antes, durante o después de la administración del tratamiento combinado de la presente invención.

Otros agentes quimoterapéuticos para uso opcional con el tratamiento combinado de la presente invención puede incluir, por ejemplo, las siguientes cuatro categorías de agente terapéutico:

(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones según se usan en oncología médica (por ejemplo, carboplatin y cisplatin);

(ii) agentes citostáticos;

(iii) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón); y

(iv) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab).

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Por ejemplo, la administración de una combinación triple de un inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento, gemcitabina y radiación ionizante puede producir efectos anti-cancerígenos, tales como efectos anti-tumorales, que son mayores que los logrados mediante la administración de cualquiera de los dos componentes de la combinación triple.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profiláxis del cáncer que comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento antes, simultáneamente o después de una cantidad eficaz de gemcitabina y antes, simultáneamente o después de una cantidad eficaz de radiación ionizante.

De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático que comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un inhibidor de Src que se define anteriormente en este documento antes, simultáneamente o después de una cantidad eficaz de gemcitabina y antes, simultáneamente o después de una cantidad eficaz de radiación ionizante.

La radiación ionizante puede administrarse a dicho animal de sangre caliente, tal como el hombre, en un periodo de una semana antes a una semana después de la administración de la combinación de la presente invención que se define anteriormente en este documento.

La radioterapia se puede administrar según las prácticas conocidas en radioterapia clínica. Las dosificaciones de radiación ionizante serán las conocidas para el uso en radioterapia clínica. La terapia de radiación usada incluirá por ejemplo el uso de rayos \gamma, rayos X, y/o la administración dirigida de radiación desde radioisótopos. Otras formas de factores que dañan el ADN también están incluidas en la presente invención, tales como microondas e irradiación UV. Por ejemplo, los rayos X se pueden dosificar en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días por semana durante 5-6 semanas. Normalmente una dosis fraccionada total estará en el intervalo 45-60 Gy. Se pueden administrar dosis únicas más grandes, por ejemplo 5-10 Gy, como parte de un curso de radioterapia. Las dosis únicas se pueden administrar intraoperativamente. Se puede usar radioterapia hiperfraccionada, por la cual se administran regularmente dosis pequeñas de rayos X a lo largo de un período de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora a lo largo de varios días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la semivida del isótopo, la fuerza y tipo de radiación emitida, y de la absorción por parte de las células.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación que se define anteriormente en este documento en la fabricación de un medicamento para la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que se está tratando con radiación ionizante para proporcionar el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer.

El siguiente método de análisis puede usarse para demostrar la actividad del inhibidor de Src 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (identificado de aquí en adelante en este documento por la expresión en código Src 1) cuando se administra en combinación con gemcitabina.

El método de análisis se ha descrito por C J Bruns et al., Cancer Research, 2000, 60, 2926-2935 e implica la inyección de células tumorales pancreáticas derivadas de la línea celular de cáncer pancreático humano COLO 357 en tejido pancreático en un grupo de ratones desnudos y una evaluación del crecimiento tumoral y metástasis en tejido de nódulo hepático.

Se obtuvieron células de cáncer pancreático L3.6p1 después de sucesivos ciclos de selección celular de tejido tumoral de ratón desnudo que se desarrolló después de la inyección de células de cáncer pancreático humano COLO 357. Se inyectaron células cancerígenas L3.6pl (1x10^{6} células) en el páncreas de cada animal en diversos grupos de ratones desnudos atímicos macho (n = de 8 a 10 por grupo). Después de un periodo de 7 días, se trataron grupos de animales de ensayo con el compuesto de ensayo Src-1 (50 mg/kg o 25 mg/kg oralmente por alimentación forzada al día durante 5 días por semana los días de tratamiento 1-5 y 8-12), con gemcitabina (100 mg/kg por inyección intraperitoneal dos veces a la semana los días de tratamiento 2, 5, 9 y 12) o con una combinación de ambos agentes (es decir, gemcitabina por inyección intraperitoneal dos veces a la semana a 100 mg/kg los días de tratamiento 2, 5, 9 y 12 y Src-1 a 50 mg/kg oralmente por alimentación forzada al día los días de tratamiento 1-5 y 8-12).

En los días en los que se administraron ambos agentes, la gemcitabina se administró al menos 1 hora antes del compuesto de ensayo Src-1. Un grupo control de 10 ratones recibió inyecciones intraperitoneales de un volumen equivalente de solución salina según el mismo programa de tratamiento que el grupo de combinación. Los animales se sacrificaron 32 días después de la inyección de las células tumorales. Se midió el peso del tumor pancreático. La incidencia de la metástasis del hígado fue evaluada. Todos los nódulos hepáticos macroscópicamente aumentados se evaluaron por histopatología para confirmar la metástasis tumoral.

Los resultados se muestran en la tabla que sigue:

1

Los resultados demuestran que, comparado con el peso de los tumores control, el crecimiento tumoral en aquellos animales tratados con la combinación de Src-1 (50 mg/kg) más gemcitabina se redujo mucho más (1359 mg y 124 mg respectivamente) respecto a un nivel muy por debajo del alcanzable en la administración de tanto gemcitabina como el inhibidor de Src solos. Además, no hubo metástasis de hígado en los animales tratados con la combinación de Src-1 (50
mg/kg) más gemcitabina mientras que hubo metástasis de hígado en 1/5 de los animales tratados con gemcitabina sola.

Inhibidores de Srce descritos en las solicitudes de patente europeas 02292736.2 y 03290900.4 Ejemplo 1 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina

Se añadió hexametildisilazano de sodio (solución 1M en THF; 0,734 ml) a una solución de 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (0,12 g) en DMF (4 ml) que se había enfriado a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una porción (0,1 g) de 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente seguido por mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y acetonitrilo. Se obtuvo así el compuesto del título como una espuma blanca (0,11 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 423 y 425.

La 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió bromoclorometano (20 ml) a una mezcla de 5-cloro-2,3-dihidroxipiridina (30 g), carbonato de cesio (100 g) y DMF (300 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvo así 5-cloro-2,3-metilendioxipiridina como un sólido blanco (4,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,25 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).

Una mezcla de diisopropilamina (8,2 ml) y THF (100 ml) se enfrió a -70ºC y se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexano, 24 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 20 minutos más. Se añadió una disolución de 5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (4,2 g) en THF (40 ml) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 1 hora. Se burbujeó gas dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y el disolvente orgánico se evaporó. El residuo se acidificó a pH2 por la adición de una disolución de ácido clorhídrico acuosa 1N. Se aisló el sólido resultante y se lavó a su vez con agua y dietil-éter y se secó bajo el vacío a 40ºC. Se obtuvo así el ácido 5-cloro-2,3-metilendioxipiridina-4-carboxílico (3,6 g); Espectro RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 103, 120, 121, 138, 140, 158, 163.

Una mezcla del material así obtenido, azida de difenilfosforilo (3,6 ml), terc-butanol anhidro (13,5 ml), trietilamina (4,2 ml) y 1,4-dioxano (63 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato de terc-butilo (3,8 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,45 (s, 9H), 6,2 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 9,2 (s, 1H).

El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (35 ml) y la disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua en hielo y se neutralizó a pH7 por la adición de una disolución de hidróxido de sodio acuosa 2N mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a 0ºC. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y dietil-éter como eluyente. Se obtuvo así 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,1 (s, 2H), 6,2 (s, 2H), 7,45 (s, 1H); Espectro RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 100, 112, 125, 136, 138, 157; Espectro de Masas: M+H^{+} 173.

La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió a porciones formiato de amonio (45 g) durante 1,25 horas a una mezcla agitada de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (solicitud de patente internacional WO 02/16352, su Ejemplo 1; 20 g), 10% catalizador paladio sobre carbono (3,3 g) y DMF (530 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó. Se obtuvo así 7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).

Una mezcla del material así obtenido, anhídrido acético (63 ml) y piridina (7,5 ml) se calentó a 100ºC durante 4,5 horas. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en una mezcla agitada (400 ml) de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló y se secó bajo el vacío. El análisis reveló que la hidrólisis del grupo acetato en la posición 4 de la quinazolina era incompleta. La mezcla se hidrolizó, por lo tanto, más con agua (150 ml) y piridina (unas pocas gotas) a 90ºC durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo el vacío. Se obtuvo así 7-acetoxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).

Una mezcla de una parte (2 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (32 ml) y DMF (5 gotas) se agitó y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de cloruro de tionilo se evaporó. Se añadió tolueno al residuo y se evaporó. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (15 ml) y una mezcla 10:1 (80 ml) de metanol y se añadió una disolución de hidróxido de amonio acuosa saturada. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Se añadió agua al residuo y la mezcla se neutralizó por la adición de una disolución de ácido clorhídrico acuosa diluida. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó bajo el vacío a 35ºC durante 16 horas. Se obtuvo así 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).

Se añadió a porciones azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,3 g) durante unos pocos minutos a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,65 g), 3-cloropropanol (0,7 ml), trifenilfosfina (2,6 g) y cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a un volumen de aproximadamente 30 ml por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petroleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina como un sólido blanco (2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

Ejemplo 2 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 92%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 4,05 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 409 y 411.

La 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió 1,2-dicloroetano (400 ml) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (solicitud de patente internacional WO 02/16352, Ejemplo 2, su Nota [4]; 85 g), carbonato de potasio (77 g) y DMF (400 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el sólido así obtenido se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a 50ºC. El material así obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 7-(2-cloroetoxi)-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco (65,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 3,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 369 y 371.

Una mezcla del material así obtenido y una disolución saturada de gas amoniaco en metanol (1,6 L) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se concentró por evaporación a aproximadamente un cuarto del volumen original y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con dietil-éter. Se obtuvo así 7-(2-cloroetoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco (44 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 255 y 257.

Una mezcla de una parte (5 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (28 ml) y DMF (0,7 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 1,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó y se añadió tolueno y se evaporó. El sólido residual se suspendió en una mezcla de hielo y agua y se basificó a pH7,5 por la adición de una disolución de hidróxido de sodio acuosa 2N seguido por una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y dietil-éter y se secó sobre pentóxido de fósforo bajo el vacío. El material así obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y acetonitrilo como eluyente. Se obtuvo así 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina (3,06 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 273 y 275.

Ejemplo 3 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina

Una mezcla de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (0,08 g), 1-prop-2-inilpiperazina (0,047 g), yoduro de potasio (0,01 g) y DMA (2 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol y luego una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y una disolución de amoniaco metanólico saturada como eluyente. La goma resultante se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,066 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m ancho, 10H), 3,75 (s, 1H), 3,95 (s ancho, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 511 y 513.

La 1-prop-2-inilpiperazina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió gota a gota bromuro de propargilo (disolución al 80% en tolueno; 40 ml) durante 10 minutos a una mezcla agitada de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (50 g), carbonato de potasio (74,2 g) y acetonitrilo (2 L) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-prop-2-inilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (45,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (s, 9H), 2,2 (s, 1H), 2,45 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,45 (m, 4H).

Una disolución del material así obtenido en cloruro de metileno (100 ml) se añadió lentamente a una disolución de gas cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M, 450 ml). La reacción era ligeramente exotérmica y se formó un precipitado según se desprendía gas dióxido de carbono. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se suspendió en cloruro de metileno. Se añadió una disolución de gas amoniaco en metanol 7M, 110 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. Se obtuvo un aceite que cristalizó con reposo. Se obtuvo así 1-prop-2-inilpiperazina (23 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,2 (s, 1H), 2,5 (s ancho, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,25 (s, 2H).

Ejemplo 4 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 37%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,8 (m, 6,2 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 479 y 481.

La 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,338 g) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (solicitud de patente internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, su Nota [10]; 0,25 g), 2-cloroetanol (0,073 ml), trifenilfosfina (0,385 g) y cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a un volumen de aproximadamente 5 ml por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina como un sólido (0,17 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).

Ejemplo 5 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 86%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 3,9 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 437 y 439.

La 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (28,9 g) a una mezcla agitada de 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (solicitud de patente internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, su Nota [8]; 30 g), isopropanol (7,3 ml), trifenilfosfina (32,95 g) y cloruro de metileno (350 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 7-benciloxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido (23,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,89 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,29 (d, 6H).

Se añadió formiato de amonio (48,4 g) a una mezcla agitada de 7-benciloxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (23,8 g), catalizador paladio sobre carbono al 10% (2,8 g) y DMF (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El material así obtenido se trituró bajo agua, cuyo pH se ajustó a pH7. El sólido así obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y con dietil-éter y se secó sobre pentóxido de fósforo bajo el vacío. Se obtuvo así 7-hidroxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco (15,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (d, 6H), 4,57 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).

Una mezcla del material así obtenido, anhídrido acético (34 ml) y piridina (0,62 ml) se calentó a 70ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de anhídrido acético se evaporó. El sólido blanco así obtenido se añadió a agua caliente (80ºC, 250 ml) y la mezcla se agitó fuertemente y se calentó a 80ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se aisló y se secó sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvo así 7-acetoxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (17,86 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,97 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).

Una mezcla de una parte (5,4 g) del material así obtenido, trifenilfosfina (10,8 g), tetracloruro de carbono (12 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se agitó y se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en una disolución 0,5M de gas amoniaco en 1,4-dioxano (250 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 10 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadieron cloruro de metileno y agua y la capa acuosa se llevó a pH7 por la adición de ácido clorhídrico diluído acuoso. La mezcla se filtró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4-cloro-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina como una espuma que se usó sin más purificación.

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (7,9 g) a una mezcla agitada de la 4-cloro-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina así obtenida, 2-cloroetanol (1,5 ml), trifenilfosfina (8 g) y cloruro de metileno (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina (2,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (d, 6H), 3,9 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).

Ejemplo 6

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, la 7-haloalcoxiquinazolina apropiada se hizo reaccionar con el compuesto heterocíclico apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla I. A no ser que se indique otra cosa, cada compuesto descrito en la Tabla I se obtuvo como una base libre.

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TABLA I

2

3

4

Notas

[1] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina y 1-isobutirilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se añadió una resina de intercambio iónico (resina de dietilaminopoliestireno, 4 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo pentano para dar el producto requerido con un rendimiento del 51% que dio los siguientes datos característicos; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (d, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s ancho, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 543 y 545.

La 1-isobutirilpiperazina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (3,25 ml) a una mezcla agitada de 1-bencilpiperazina (5 g), trietilamina (4,35 ml) y cloruro de metileno (75 ml) que se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 3:2 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 1-bencil-4-isobutirilpiperazina (5,95 g) como un aceite; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (d, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,3 (m, 5H); Espectro de Masas: M+H^{+} 247.

Una mezcla del material así obtenido, ciclohexeno (70 ml), catalizador óxido de paladio sobre carbono (20%; 1,1 g) y etanol (120 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó para dar 1-isobutirilpiperazina (3,7 g) como un sólido; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 6H), 2,75 (m, 1H), 2,8 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (m, 2H).

[2] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina y 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se añadió una resina de intercambio iónico (resina de dietilaminopoliestireno, 4 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo pentano para dar el producto requerido con un rendimiento del 72% que dio los siguientes datos característicos; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 2,7 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s ancho, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,35 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 555 y 557; Análisis Elemental: Encontrado C, 51,8; H, 5,0; N, 14,8. C_{24}H_{26}ClF_{3}N_{6}O_{4} requiere C, 51,9; H, 4,7; N, 15,1%.

La 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (8,2 g) a una mezcla agitada de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (6 g), carbonato de potasio (5,77 g) y acetonitrilo (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido (8,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,4 (m, 4H).

Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una disolución de 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (8 g) en acetato de etilo (50 ml) durante 1,5 horas. Se formó un precipitado según se desprendía gas dióxido de carbono. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo el vacío. Se obtuvo así hidrocloruro de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,85 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 3,35 (q, 2H).

El material así obtenido se suspendió en cloruro de metileno y se añadió una disolución de amoniaco metanólico saturada (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a temperatura ambiente bajo el vacío. Se obtuvo así 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina que se usó sin ninguna purificación adicional.

[3] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina y 1-prop-2-inilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 52% y proporcionó los siguientes datos característicos; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 3,3 (s ancho, 4H), 3,6 (s ancho, 4H), 3,75 (s ancho, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 497 y 499; Análisis Elemental: Encontrado C, 56,3; H, 5,4; N, 16,2. C_{24}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,7H_{2}O requiere C, 56,6; H, 5,2; N, 16,5%.

[4] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas y luego a 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7,5. La disolución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo dietil-éter para dar el producto requerido con un rendimiento del 45% que dio los siguientes datos característicos; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 571 y 573; Análisis Elemental: Encontrado C, 55,3; H, 5,4; N, 13,9. C_{27}H_{31}ClN_{6}O_{6} 1H_{2}O requiere C, 55,1; H, 5,7; N, 14,3.

[5] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas y luego a 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7,5. La disolución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo dietil-éter para dar el producto requerido con un rendimiento del 69% que dio los siguientes datos característicos; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 558 y 560; Análisis Elemental: Encontrado C, 56,5;

H, 5,3; N, 12,5. C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{7} 0,2Et_{2}O requiere C, 56,2; H, 5,3; N, 12,2%.

La (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina usada como material de partida se preparó como sigue:

Una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc_{2}O, 78,95 g) en acetato de etilo (125 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 3-pirrolina (25 g; 65% pura que contiene pirrolidina) y acetato de etilo (125 ml) que se había enfriado a 0ºC. La temperatura de reacción se mantuvo a 5-10ºC durante la adición. Se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa 0,1N, agua, una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así, como un aceite incoloro (62 g), una mezcla 2:1 de 3-pirrolin-1-carboxilato de terc-butilo, RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 4,1 (d, 4H), 6,75 (m, 2H), y pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,8 (s ancho, 4H), 3,3 (s ancho, 4H).

Se añadió gota a gota una disolución de la mezcla de materiales así obtenido en acetona (500 ml) a una mezcla de N-metilmorfolina-N-óxido (28,45 g), tetróxido de osmio (1 g) y agua (500 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo (p.e.. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente y por más cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y metanol. Se obtuvo así (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipicrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (34,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 2H).

Una disolución de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (34,6 g) en DMF (400 ml) se enfrió a 0-5ºC y se añadió a porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,375 mol). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió dibromometano (15,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El DMF se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo (p.e.. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (19,77 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H).

Una disolución 5M enfriada de cloruro de hidrógeno en isopropanol (150 ml) se añadió a una solución de
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (19,7 g) en cloruro de metileno (500 ml) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró bajo dietil-éter. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así hidrocloruro de (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina como un sólido beige (13,18 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,1 (s, 1H).

El material así obtenido se suspendió en dietil-éter y se añadió una disolución de amoniaco metanólico saturada. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a temperatura ambiente bajo el vacío. Se obtuvo así (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina que se usó sin ninguna purificación adicional.

[6] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 8 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto se obtuvo con un rendimiento del 89% y dio los siguientes datos característicos: p.f. 208-210ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 529 y 531; Análisis Elemental: Encontrado C, 57,0; H, 5,7; N, 15,7. C_{25}H_{29}ClN_{6}O_{5} requiere C, 56,8; H, 5,5; N, 15,9%.

[7] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7. La disolución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo dietil-éter para dar el producto requerido con un rendimiento del 64% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 516 y 518; Análisis Elemental: Encontrado C, 54,7; H, 5,2; N, 13,2. C_{24}H_{26}ClN_{5}O_{6} 0,5H_{2}O requiere C, 54,9; H, 5,2; N, 13,3%.

[8] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 7 más adelante en este documento) y morfolina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 69% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 3,3 (m, 4H), 3,5 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 8,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 460 y 462; Análisis Elemental: Encontrado C, 53,45; H, 4,8; N, 14,5. C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{5} 0,55H_{2}O requiere C, 53,7; H, 5,0; N, 14,9%.

[9] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice X-Terra de Waters (fase inversa C 18, 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm; Waters Inc., Milford, MA01757, USA) y se eluyó con mezclas polares decrecientes de un tampón de carbonato de amonio (2 g/L en agua) y acetonitrilo. Las fracciones apropiadas se recuperaron, el disolvente orgánico se evaporó y la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así el producto requerido con un rendimiento del 29% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,7 (s, 3H), 3,25-3,35 (m ancho, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 473 y 475; Análisis Elemental: Encontrado C, 54,9; H, 5,3; N, 17,1. C_{22}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,4H_{2}O requiere C, 55,0; H, 5,4; N, 17,5%.

[10] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y
pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 41% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (m, 4H), 3,3-3,6 (s ancho, 4H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 444 y 446; Análisis Elemental: Encontrado C, 55,0; H, 5,0; N, 14,9. C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{4} 0,7H_{2}O requiere C, 55,25; H, 5,2; N, 15,3%.

[11] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 51% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 501 y 503.

[12] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y
(3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 73% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,95 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,8 (m, 3H), 5,2 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 488 y 490.

[13] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina
(cuya preparación se describe en el Ejemplo 8 más adelante en este documento) y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 50% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 3,0-3,8 (s ancho, 4H), 3,4 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 3H), 6,1 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 458 y 460; Análisis Elemental: Encontrado C, 57,3; H, 5,4; N, 14,5. C_{22}H_{24}ClN_{5}O_{4} 0,15H_{2}O requiere C, 57,4; H, 5,3; N, 15,2%.

[14] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y morfolina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 72% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 474 y 476.

[15] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 39% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 6H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 515 y 517.

[16] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 27% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+}487 y 489.

[17] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 3 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7. La disolución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo dietil-éter para dar el producto requerido con un rendimiento del 57% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,8 (m, 3H), 5,2 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 502 y 504.

[18] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-prop-2-inilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas y luego a 110ºC durante 5 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de sílice X-Terra de Waters (fase inversa C18, 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) y se eluyó con mezclas polares decrecientes de un tampón de carbonato de amonio (2 g/L en agua) y acetonitrilo. Las fracciones apropiadas se recuperaron, el disolvente orgánico se evaporó y la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así el producto requerido con un rendimiento del 54% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,5-3,0 (m, 10H), 3,15 (s, 1H), 3,3 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 567 y 569; Análisis Elemental: Encontrado C, 55,9; H, 5,6; N, 14,0. C_{28}H_{31}ClN_{6}O5 2H_{2}O requiere C, 55,8; H, 5,85; N, 13,9%.

[19] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [ 18] inmediatamente antes, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con morfolina para dar el producto requerido con un rendimiento del 48% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,8 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 530 y 532; Análisis Elemental: Encontrado C, 51,8; H, 5,8; N, 12,1. C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{6} 2,5H_{2}O requiere C, 52,2; H, 5,8; N, 12,2%.

[20] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (descrito en el Ejemplo 9 más adelante en este documento) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 30% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CF_{3}CO_{2}D) 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (m, 6H), 5,0 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 544 y 546.

[21] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-prop-2-inilpiperazina. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 9. La disolución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo pentano para dar el producto requerido con un rendimiento del 48% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,5-2,8 (m ancho, 10H), 3,15 (s, 1H), 3,3 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,2 (t, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 581 y 583.

[22] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y piperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 30% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,95 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 487 y 489; Análisis Elemental: Encontrado C, 55,4; H, 5,5; N, 16,4. C_{23}H_{27}ClN_{6}O_{4} 0,1Et_{2}O 0,6H_{2}O requiere C, 55,65; H, 5,8; N, 16,6%.

[23] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y 1-(2-hidroxietil)piperazina. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 8 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo dietil-éter para dar el producto requerido con un rendimiento del 67% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (d, 6H), 2,5-2,7 (m ancho, 12H), 3,65 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 531 y 533; Análisis Elemental: Encontrado C, 55,4; H, 6,05; N, 15,2. C_{25}H_{31}ClN_{6}O_{5} 0,1Et_{2}O 0,5H_{2}O requiere C, 55,7; H, 6,1; N, 15,35%.

[24] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 9. La disolución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo pentano para dar el producto requerido con un rendimiento del 62% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 1,85 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 472
y 474; Análisis Elemental: Encontrado C, 58,3; H, 5,4; N, 14,7. C_{23}H_{26}ClN_{5}O_{4} requiere C, 58,5; H, 5,55; N, 14,8%.

[25] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con piperidina para dar el producto requerido con un rendimiento del 52% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (m, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,65 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 486 y 488; Análisis Elemental: Encontrado C, 59,3; H, 5,9; N, 14,4. C_{24}H_{28}ClN_{5}O_{4} requiere C, 59,3; H, 5,8; N, 14,4%.

[26] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con morfolina para dar el producto requerido con un rendimiento del 57% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 488 y 490; Análisis Elemental: Encontrado C, 56,6; H, 5,4; N, 14,2. C_{23}H_{26}ClN_{5}O_{5} requiere C, 56,6; H, 5,4; N, 14,35%.

[27] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 1-prop-2-inilpiperazina para dar el producto requerido con un rendimiento de 41% que dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,25 (s, 1H), 2,65 (m ancho, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 525 y 527; Análisis Elemental: Encontrado C, 59,3; H, 5,4; N, 15,85. C_{26}H_{29}ClN_{6}O_{4} requiere C, 59,5; H, 5,6; N, 16,0%.

[28] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 78% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,45 (d, 6H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (s, 6H), 3,75 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,5 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,45 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 532 y 534; Análisis Elemental: Encontrado C, 56,0; H, 5,6; N, 12,85. C_{25}H_{30}ClN_{5}O_{6} 0,3H_{2}O requiere C, 56,25; H, 5,7; N, 13,1%.

La (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina usada como material de partida se obtuvo como sigue:

Una disolución de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1g) en DMF (20 ml) se enfrió a 0-5ºC y se añadió a porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,433 g). La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (0,675 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El DMF se evaporó y el residuo se dividió entre dietil-éter y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo (p.e.. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (1,06 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,85 (m, 2H).

Se añadió una disolución 5M enfriada de cloruro de hidrógeno en isopropanol (3 ml) a una solución de (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) en cloruro de metileno (25 ml) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. Se obtuvo así hidrocloruro de (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina como un aceite (0,72 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,1 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (s, 6H), 4,0 (m, 2H), 9,3 (s ancho, 1H), 9,5 (s ancho, 1H).

El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se añadió una disolución de amoniaco metanólico 7M (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a temperatura ambiente bajo el vacío. Se obtuvo así (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina que se usó sin ninguna purificación adicional.

[29] Usando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente antes excepto que el producto se trituró bajo dietil-éter en vez de bajo pentano, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina para dar el producto requerido con un rendimiento del 67% que dio los siguientes datos característicos: Espectro RMN (CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 1,55 (d, 6H), 2,3 (d, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 530 y 532; Análisis Elemental: Encontrado C, 56,7; H, 5,5; N, 12,9. C_{25}H_{28}ClN_{5}O_{6} 0,1Et_{2}O requiere C, 56,8; H, 5,4; N, 13,0%.

La (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina usada como material de partida se obtuvo como sigue:

Una disolución de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió a 0-5ºC y se añadieron a su vez dimetilacetal acetaldehído (0,782 ml) y ácido 4-toluenosulfónico (0,025 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (0,484 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,0 (q, 1H).

Una disolución 5M enfriada de cloruro de hidrógeno en isopropanol (4 ml) se añadió a una solución de (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,475 g) en cloruro de metileno (25 ml) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró bajo dietil-éter. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así hidrocloruro de (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina (0,28 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CD_{3}CO_{2}D) 1,35 (d, 3H), 3,1 (d, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,9 (q, 1H).

El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se añadió una disolución de amoniaco metanólico 7M (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a temperatura ambiente bajo el vacío. Se obtuvo así (3RS,4SR)-3,4-etilidendioxipirrolidina que se usó sin ninguna purificación adicional.

[30] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina y 1-metilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 74% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3} y CD_{3}CO_{2}D); Espectro de Masas: M+H^{+} 501 y 503; Análisis Elemental: Encontrado C, 57,5; H, 6,5; N, 16,0. C_{24}H_{29}ClN_{6}O_{4} 0,23H_{2}O requiere C, 57,8; H, 6,1; N, 16,2%.

[31] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 12 más adelante en este documento) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 39% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 502 y 504; Análisis Elemental: Encontrado C, 57,3; H, 5,65; N, 13,6. C_{24}H_{28}ClN_{5}O_{5} requiere C, 57,4; H, 5,6; N, 13,95%.

[32] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 13 más adelante en este documento) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 45% y dio los siguientes datos característicos: Espectro RMN (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,05 (s, 1H); Espectro de Masas M+H^{+} 444 y 446; Análisis Elemental: Encontrado C, 57,0; H, 5,1; N, 15,7. C_{21}H_{22}ClN_{5}O_{4} requiere C, 56,8; H, 5,0; N, 15,8%.

[33] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina y 1-acetilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 34% y dio los siguientes datos característicos: Espectro RMN (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 485 y 487; Análisis Elemental: Encontrado C, 56,9; H, 5,4; N, 16,6. C_{23}H_{25}ClN_{6}O_{4} 0,15Et_{2}O requiere C, 57,1; H, 5,4; N, 16,9%.

[34] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 14 más adelante en este documento) y 1-prop-2-inilpiperazina. Después de enfriar la mezcla de reacción y la evaporación del disolvente, el residuo se trituró bajo agua y el precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y dietil-éter y se secó. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 60% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,26 (s, 1H), 2,8-2,6 (m, 8H), 2,97 (t, 2H), 3,3 (s, 2H); 4,03 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,76 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 463.

[35] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)quinazolina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 15 más adelante en este documento) y 1-prop-2-inilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 57% y dio los siguientes datos característicos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,13 (m, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,6 (m, 10H), 3,31 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,76 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+}477.

Ejemplo 7 6-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-metoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 59%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 409 y 411.

La 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (solicitud de patente internacional WO 96/15118, su Ejemplo 39; 8 g), cloruro de tionilo (80 ml) y DMF (0,8 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el cloruro de tionilo. El material así obtenido se suspendió en tolueno y se evaporó hasta sequedad (dos veces). El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (5 ml) y se añadió una mezcla 10:1 (290 ml) de metanol y una disolución de hidróxido de amonio acuosa saturada. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 80ºC durante 5 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se suspendió en agua. La alcalinidad de la mezcla se ajustó a pH7 por la adición de una disolución de ácido clorhídrico acuosa diluida. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo el vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvo así 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (6,08 g) que se usó sin más purificación; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,05 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).

Se añadió a porciones azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,53 ml) en unos pocos minutos a una mezcla agitada de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1 g), 2-cloroetanol (0,382 ml), trifenilfosfina (1,74 g) y cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina como un sólido blanco (1,06 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,95 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

Ejemplo 8 6-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-metoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 58%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 423 y 425.

La 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió a porciones azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,84 g) durante unos pocos minutos a una mezcla agitada de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), 3-cloropropanol (0,572 ml), trifenilfosfina (2,1 g) y cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. Se aisló el sólido resultante y se secó bajo el vacío. Se obtuvo así 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina como un sólido blanco (0,84 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

Ejemplo 9 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 78%; Espectro de Masas: M+H^{+} 493 y 495.

La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Usando un procedimiento análogo al descrito en parte del Ejemplo 4 que tiene que ver con la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (2,5 g) con 3-cloropropanol. Se obtuvo así el material de partida requerido con un rendimiento del 21%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H).

Ejemplo 10 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 75%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas M+H^{+} 525 y 527.

La 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió a porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 40 g) a una solución de isopropanol (30 g) en DMF (500 ml) que se había enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. Se añadió 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (solicitud de patente internacional WO 01/94341; 90 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (1 litro) y, con fuerte agitación, se añadió ácido acético glacial para acidificar la mezcla a pH5. Se aisló el sólido resultante, se lavó con agua y con dietil-éter y se secó bajo el vacío. Se obtuvo así 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (79 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,31 (s, 6H), 4,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 223.

Una mezcla de 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (61 g), alcohol 2,4-dimetoxibencílico (138 g), terc-butóxido de potasio (185 g) y THF (1,5 litros) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó y se añadió una mezcla de cloruro de metileno (400 ml) y agua (600 ml). Con enfriamiento, la mezcla de 2-fases se neutralizó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N. La mezcla se filtró y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así 7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (68 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,28 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,63 (m 1H), 5,06 (s, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,88 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 371.

Una mezcla de una parte (4 g) del material así obtenido, oxicloruro de fósforo (1,98 g), diisopropiletilanina (3,6 g) y cloruro de metileno (100 ml) se agitó y se calentó a 75ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se secó bajo el vacío durante 1 hora y se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 20:3 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5 isopropoxiquinazolina como un sólido (2,63 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,78 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 389.

Ejemplo 11 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina

Se añadió ácido trifluoroacético (4,5 ml) a una solución de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina (0,53 g) en cloruro de metileno (9 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se evaporaron para dar la sal del di-ácido trifluoroacético (0,618 g) del compuesto requerido. Una porción de esta sal se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se añadió una disolución de amoniaco metanólico 7M. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. Se obtuvo así el compuesto del título; Espectro de Masas: M+H^{+} 375 y 377.

Ejemplo 12 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolina

Una mezcla de sal del di-ácido trifluoroacético de la 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina (0,615 g), 1,3-dicloropropano (0,38 ml), carbonato de potasio (0,56 g) y DMF (6 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título (0,32 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,3 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).

Ejemplo 13 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(3cloropropoxi)quinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 89%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,25 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió a porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 2,92 g) durante 45 minutos a una mezcla agitada de 1,3-propanodiol (5,3 ml) y DMF (20 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a 60ºC. Se añadió 7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (solicitud de patente internacional WO 01/04102, Ejemplo 2, su Nota [12]; 2 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 115ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió agua (50 ml). La mezcla se acidificó a pH 5,9 con ácido clorhídrico acuoso 2N. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo el vacío sobre pentóxido de fósforo a 40ºC. El sólido así obtenido se lavó con dietil-éter y se secó de nuevo bajo el vacío. Se obtuvo así 7-(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,1 g); Espectro RMN (DMSOd_{6}) 1,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6 (s ancho, 2H), 7,1 (m, 2H), 8,05 (m, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+}221.

Una mezcla de 7-(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), 1,2-dicloroetano (50 ml), trifenilfosfina (5,24 g) y tetracloruro de carbono (2,9 ml) se agitó y se calentó a 70ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando inicialmente cloruro de metileno seguido por el aumento gradual de la polaridad del disolvente hasta una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (1,23 g; conteniendo 0,6 moles de óxido de trifenilfosfina por mol de producto); Espectro de Masas: M+H^{+} 393 y 395.

Ejemplo 14 7-(2-cloroetoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina

Se añadió gota a gota hexametildisilazano de sodio (solución 1M en THF; 2 ml) a una mezcla de 4-amino-2,3-metilendioxipiridina (0,138 g), 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina (0,272 g) y THF (5 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó por la adición de ácido acético glacial (0,12 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una disolución de hidróxido de amonio acuosa. La capa orgánica se recogió y se concentró hasta un pequeño volumen. Se añadió dietil-éter y se formó un precipitado. Se aisló el sólido resultante, se lavó con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así el compuesto del título (0,245 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,13 (d ancho, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,87 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 375.

La 4-amino-2,3-metilendioxipiridina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió dibromometano (31,5 ml) a una mezcla 2,3-dihidroxipiridina (33 g), carbonato de potasio (62 g) y NMP (200 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se dividió entre dietil-éter (5 x 100 ml) y agua (200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron bajo el vacío a un volumen de aproximadamente 20 ml. Se añadió éter de petróleo (p.e. 40-60ºC; 300 ml) y la disolución se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se evaporó. Se obtuvo así 2,3-metilendioxipiridina como un líquido (5,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 6,05 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).

Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación del material de partida 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina, 2,3-metilendioxipiridina se hizo reaccionar con gas dióxido de carbono para dar el ácido 2,3-metilendioxipiridina-4-carboxílico con un rendimiento del 80%; Espectro RMN (DMSOd_{6}) 6,24 (s, 2H), 7,13 (d, 1H); 7,63 (d, 1H).

Usando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere con la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar el ácido 2,3-metilendioxipiridina-4-carboxílico con azida de difenilfosforilo y anhidro de terc-butanol para dar 2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato de terc-butilo con un rendimiento del 62%; Espectro de Masas: M+H^{+} 239.

Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar 2,3-metilendioxipirid-4-ilcarbamato de terc-butilo con ácido trifluoroacético para dar 4-amino-2,3-metilendioxipiridina con un rendimiento del 80%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,98 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 7,44 (d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 139.

Ejemplo 15 7-(3-cloropropoxi)-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina con 4-amino-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 68%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,26 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15 (d ancho, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,79 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 389.

Ejemplo 16 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0,113 g) con 4-amino-2,3-metilendioxipiridina (0,036 g). La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético glacial (0,031 g) y se diluyó con metanol. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de fase inversa C18 (columna Symmetry de Waters, sílice de 5 micras, diámetro 20 mm, longitud 100 mm) usando una mezcla polar decreciente de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. El material así obtenido se diluyó con una disolución de amoniaco metanólico 7M. La mezcla se evaporó y el material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma con un rendimiento del 53%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,02 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,5 1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 537.

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La 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió a porciones hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,6 g) una solución de 4-hidroxitetrahidropirano (0,78 g) en DMF (10 ml) que se había enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (solicitud de patente internacional WO 01/94341; 0,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y, con fuerte agitación, se añadió ácido acético glacial para acidificar la mezcla a pH5. Se aisló el sólido resultante, se lavó con agua y con dietil-éter y se secó bajo el vacío. Se obtuvo así 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+}265.

Después de la repetición de la reacción anterior, se agitó una mezcla de 7-fluoro-S-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,3 g), 2-piperazin-1-iletanol (3,9 g), terc-butóxido de potasio (6,7 g) y THF (200 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una segunda parte (6,7 g) de terc-butóxido de potasio y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas más. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y una disolución de amoniaco metanólico 7M como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. Se obtuvo así 7-(2-piperazin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,2-4,0 (m, 14H), 4,59 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 375.

Se añadió gota a gota anhídrido acético (1,5 1 ml) a una mezcla agitada de 7-(2-piperazin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g) y agua (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo dietil-éter. Se aisló el sólido resultante, se lavó con dietil-éter y se secó bajo el vacío. Se obtuvo así 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,0-4,2 (m, 13H), 4,56 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 417.

Una mezcla de una parte (0,416 g) del material así obtenido, trifenilfosfina (0,655 g), tetracloruro de carbono (0,34 ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó a 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y una disolución de amoniaco metanólico 7M (un gradiente de disolvente que tiene una disolución de amoniaco metanólico del 1% al 3%) como eluyente. Se obtuvo así 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina como un sólido (0,35 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 435 y 437.

Ejemplo 17 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se hizo reaccionar 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-2,3-metilendioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 55%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,24 (m 2H), 4,85 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 495.

La 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina que se requiere como material de partida se preparó como sigue usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 16 que se refiere a la preparación de los materiales de partida.

Se hizo reaccionar 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con isopropanol para dar 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un rendimiento del 73%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,31 (s, 6H), 4,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 223.

El material así obtenido se hizo reaccionar con 2-piperazin-1-iletanol para dar 5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un rendimiento del 63%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,4-3,0 (m, 10H), 4,2 (t, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).

El material así obtenido se hizo reaccionar con un exceso de anhídrido acético pero usando cloruro de metileno en vez de agua como el disolvente de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetonitrilo y dietil-éter. Se obtuvo así 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un rendimiento del 70%; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,46 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,9 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 375.

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Ejemplo 18 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-{2-[4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-il]etoxi}-5-isopropoxiquina- zolina

Se añadió 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina (0,2 g) a una mezcla agitada de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoacetilo (0,097 g), trietilamina (0,15 ml) y cloruro de metileno (5 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadieron una segunda parte de cada uno de hidrocloruro del cloruro de 2-dimetilaminoacetilo (0,097 g) y trietilamina (0,057 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas toda la noche. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas de disolvente polar crecientes, comenzando con una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol y acabando con una mezcla 90:8:2 de cloruro de metileno, metanol y una disolución de amoniaco metanólico saturada. Se obtuvo así el compuesto del título como una espuma (0,155 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (d, 6H), 2,3 (s, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 572 y 574; Análisis Elemental: Encontrado C, 55,1; H, 6,1; N, 16,8.

C_{27}H_{34}ClN_{7}O_{5} 0,75H_{2}O requiere C, 55,4; H, 6,1; N, 16,7%.

Ejemplo 19 7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina

Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se añadió una disolución de 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (0,193 g) en DMF (2 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,048 g) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina [solicitud de patente internacional WO 02/16352 (Nota [24] dentro de su Ejemplo 2; 0,38 g] en DMF (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,24 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,29 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,8 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 4,0 (m, 7H), 8,12 (s ancho, 2H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,37 (s ancho, 1H), 9,37 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 544 y 546.

Ejemplo 20 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina

Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de 7-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina (0,253 g) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó. Se añadió tolueno al residuo y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice (columna SCX de Isolute) usando una disolución de amoniaco metanólico 7M como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,187 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,25 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 444 y 446.

Ejemplo 21 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-[N-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-ilmetoxi]-6-metoxiquinazolina

Se añadió diisopropiletilamina (0,118 ml) a una mezcla de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (0,15 g), N,N-dimetilglicina (0,042 g), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (V) (0,154 g) y DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando una mezcla 100:3 de cloruro de metileno y una disolución de amoniaco metanólico 7M como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,051 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,11-1,36 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,61 (t, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,4 (d, 1H), 6,19 (s ancho, 2H), 7,19 (s ancho, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,39 (s ancho, 1H), 9,71 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 529 y 531.

Ejemplo 22 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina

Una mezcla de 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina (24 g), 1-acetilpiperazina (21 g), yoduro de potasio (18 g) y DMA (500 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno (1 litro) y agua (500 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las disoluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y metanol (de una mezcla 20:1 a una mezcla 10:1) como eluyente. Después de la evaporación del disolvente, el material así obtenido se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido blanco (26,2 g); p.f. 208-210ºC.

La 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina usada como material de partida se obtuvo como sigue:

Se añadió gota a gota hexametildisilazano de sodio (solución 1M en THF, 164 ml) durante una hora a una mezcla enfriada en hielo de 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina (32 g), 4-amino-5-cloro-2,3-metilendioxipiridina (15,6 g) y THF (430 ml) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 3ºC. Al final de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una mezcla de ácido acético (9,4 ml) y agua (250 ml). La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua, la alcalinidad de la fase acuosa había sido ajustada a 7,5 por la adición de una disolución de ácido clorhídrico acuosa 3N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. La capa orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El sólido resultante se trituró bajo acetato de etilo. Se obtuvo así 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina como un sólido blanco (38 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 525 y 527.

Se añadieron a su vez trietilsilano (70 ml) y ácido trifluoroacético (48 ml) a una disolución enfriada en hielo de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina (37,7 g) en cloruro de metileno (560 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron bajo alto vacío. El sólido resultante se trituró bajo acetato de etilo. El material así obtenido se aisló, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo alto vacío. Se obtuvo así la sal del di-ácido trifluoroacético (37,4 g) de 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina que se usó sin más purificación.

Se añadió carbonato de potasio (34,6 g) a una mezcla de la sal del di-ácido trifluoroacético de la 4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina (49 g), 1,2-dicloroetano (440 ml) y DMF (245 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 3,5 horas. Se añadió una parte más (7 g) de carbonato de potasio y la mezcla se agitó a 90ºC durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con cloruro de metileno. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y metanol (de una mezcla 50:1 a una mezcla 20:1) como eluyente. Se obtuvo así 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilendioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina como un sólido blanco (37,1 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 437 y 439.

Claims

1. Una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de Src es: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.

2. Una combinación según se reivindica en la reivindicación 1, en la que el inhibidor de Src es:4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

3. Una combinación según se reivindica en la reivindicación 1 en la que el inhibidor de Src es: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

4. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático que comprende una combinación como se define en la reivindicación 1 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de una combinación que se define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, para proporcionar el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.