MXPA05005119A - Producto de combinacion de inhibidor de la familia src de cinasas de tirosina de no receptor y gemcitabina. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una combinacion que comprende un inhibidor de cinasa Src y el agente citotoxico, gemcitabina, a una composicion farmaceutica que comprende dicha combinacion, y a su uso en el tratamiento o profilaxis de cancer, particularmente de cancer pancreatico.

Description

PRODUCTO DE COMBINACION DE INHIBIDOR DE LA FAMILIA SRC DE CINASAS DE TIROSINA DE NO RECEPTOR Y GEMCITABIN A DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de cinasas de tirosina de no receptor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina. La combinación de la invención es útil en un nuevo método para el tratamiento o profilaxis de cáncer. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicha combinación y al uso de la misma en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cáncer. Las opciones actuales para tratar cáncer incluyen resección quirúrgica, terapia de radiación de rayo externo y/o quimioterapia sistémica. Estas son particularmente útiles en algunas formas de cáncer, pero menos exitosas en otras. Existe una clara necesidad para nuevos tratamientos terapéuticos para el tratamiento del cáncer. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para enfermedades de proliferación de célula, tales como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dichos compuestos son tóxicos para las células en general, pero su efecto tóxico en células de rápida división, tales como células tumorales, puede ser benéfico. Los aspectos alternativos a los agentes antitumorales que actúan a través de mecanismos distintos a la inhibición de la síntesis del ADN tienen el potencial de presentar selectividad mejorada de acción. En años recientes, se ha descubierto que una célula puede volverse cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un encogen, es decir, un gen que, durante activación, conduce la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, utagenesis, 1986,1, 91). Varios de estos oncogenes dan surgimiento a la producción de péptidos que son receptores para factores de crecimiento. La activación del complejo de receptor de factor de crecimiento subsecuentemente conduce a un incremento en la proliferación de célula. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas de cinasa de tirosina y que ciertos receptores de factor de crecimiento también son enzimas de cinasa de tirosina (Yarden y otros, Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen y otros, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Capítulo 13). El primer grupo de cinasas de tirosina que será identificado surge a partir de dichos oncogenes virales, por ejemplo, cinasa de tirosina pp60v"Src (de otra manera conocida como v-Src), y las cinasas de tirosina correspondientes en células normales, por ejemplo, cinasa de tirosina pp60c"Src (de otra manera conocida como c-Src). Las cinasas de tirosina de receptor son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación de células. Son encimas grandes que expanden la membrana de célula y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y una porción intracelular que funciona como una cinasa para fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas de esta manera tienen influencia en la proliferación de células. Se conocen varias clases de cinasas de tirosina de receptor (Wilks, Advances in Cáncer Research, 1993, 60, 43-73) a base de familias de factores de crecimiento que se unen a diferentes cinasas de tirosina de receptor. La clasificación incluye cinasas de tirosina de receptor de clase I que comprenden la familia de EGF de cinasas de tirosina de receptor tales como los receptores EGF, TGF , Neu y erbB. Las cinasas de tirosina de receptor de clase II que comprenden la familia de insulina de cinasas de tirosina de receptor tales como los receptores de insulina y de IGF1 y el receptor relacionado con insulina (IRR), y cinasas de tirosina de receptor de clase III que comprenden la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) de cinasas de tirosina de receptor tales como los receptores PDGFoc, PDGFB y del factor estimulante de colonia 1 (CSF1). También se sabe que ciertas cinasas de tirosina pertenecen a la clase de cinasas de tirosina de no receptor, las cuales están localizadas intracelularmente y están involucradas en la transmisión de señales bioquímicas tales como aquellas que tienen influencia en la motilidad de célula tumoral, diseminación y aspecto de invasión subsecuentemente crecimiento de tumor metastático (Ullrich y otros, Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen y otros, FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell y otros, Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401- 406, Bohlen y otros, Oncogene, 1993, 8,2025-2031, Courtneidge y otros, Semin. Cáncer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger y otros, Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks y otros, BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons y otros, Current Opinión in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown y otros, Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer y otros, Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Se conocen varias clases de cinasas de tirosina de no receptor que incluyen la familia Src tales como las cinasas de tirosina Src, Lyn y Yes, la familia Abl tales como Abl y Arg y la familia Jak tales como Jak y Tyk 2. Se sabe que la familia Src de las cinasas de tirosina de no receptor son altamente reguladas en células normales en ausencia de estímulos extracelulares que son mantenidos en una conformación inactiva. Sin embargo, dichos miembros de la familia Src, por ejemplo, la cinasa de tirosina c-Src, son frecuente y significativamente activados (cuando se compara con niveles de célula normales) en cánceres comunes en seres humanos tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo, de cáncer de colon, rectal y de estómago (Cartwright y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y Mao y otros, Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), y cáncer de mama (Muthuswamy y otros, Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). La familia Src de cinasas de tirosina de no receptor también ha sido localizada en otros cánceres comunes en seres humanos tales como cánceres de pulmón de célula no pequeña (NSCLCs) incluyendo adenocarcinomas y cáncer de célula escamosa del pulmón (Mazurenko y otros, European Journal of Cáncer, 1992, 28, 372-7), cáncer de vejiga (Fanning y otros, Cáncer Research, 1992, 52, 1457-62), cáncer de esófago (Jankowski y otros, Gut, 1992, 33, 1033-8), cáncer de la próstata, cáncer ovárico, (Wiener y otros, Clin. Cáncer Research, 1999, 5, 2164-70), y cáncer pancreático (Lutz y otros, Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). Ya que muchos tejidos tumorales en seres humanos han sido probados para la familia de Src de cinasas de tirosina de no receptor, se espera que su prevalencia amplia sea establecida. Además se sabe que el papel predominante de la cinasa de tirosina de no receptor de c-Src es regular el ensamble de complejos de adhesión focales a través de la interacción con un número de proteínas citoplásmicas que incluyen, por ejemplo, cinasa y paxilina de adhesión focal. Además, c-Src está acoplado a trayectorias de señalización que regulan el citoesqueleto de actina que facilita la motilidad de las células. Asimismo, se juegan papeles importantes por parte de las cinasas de tirosinas de no receptor de c-Src, c-Yes y C-Fyn en señalización mediada por integrina y en la interrupción de uniones de célula-célula dependiente de caderina (Owens y otros, Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer y otros, EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). La motilidad celular es necesariamente requerida para que un tumor localizado progrese a través de las etapas de diseminación hacia la corriente sanguínea, invasión de otros tejidos e iniciación de crecimiento de tumor metastático. Por ejemplo, la progresión de tumor de colon a partir de enfermedad metastático invasiva de localizada a diseminada ha sido correlacionado con la actividad de cinasa de tirosina de no receptor c-Src (Brunton y otros, Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham y otros, EMBO J, 1998, 17, 81-92 y Verbeek y otros, Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537). Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de dichas cinasas de tirosina de no receptor debe ser de gran valor como un inhibidor selectivo de la motilidad de células tumorales y como un inhibidor selectivo de la diseminación e invasión de células cancerosas de mamífero conduciendo a la inhibición de crecimiento de tumor metastático. En particular, un inhibidor de dichas cinasas de tirosina de no receptor debe ser de gran valor como un agente anti-invasivo para utilizarse en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido. En las solicitudes de patente internacionales WO 01/94341 y WO 02/16352 se establece que los inhibidores de Src descritos ahí pueden ser administrados como única terapia o pueden involucrar, además de los derivados de quinazolina de aquellas invenciones, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia fue establecida para incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales: (i) otros agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastar e inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno urocinasa); (ii) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotraxato, arabinosa e hidroxiurea de citosina, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de la patente Europea No. 562734 tales como ácido (2S)-2-{o-fluoro-p_-[N.-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil)-N.-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, leomicina, doxorubicina, daunomicina, pirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimicóticos (por ejemplo, vinca alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etoposida y tenoposida, amsacrina, topotecan y camtotecina); (iii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, drolosifeno y yodoxifeno); antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonista de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestogenos (por ejemplo, acetato de megestro), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrosol, letrasol, borazol y exemestan) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida; (iv) inhibidores de función de factor de crecimiento, por ejemplo, inhibidores que incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cerina/cinasa de treonina, por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de cinasa de tirosina de EGFR _-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839), N.-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP358774) y 6-acrilamido- .-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfil¡nopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocito; y (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular tales como los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y aquellos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de avfi>3 integrina y angiostatina). No hay ninguna descripción específica del uso de combinación de un inhibidor de Src y el agente citotóxico de antimetabolito, gemcitabina, ni que dicha combinación produce resultados sorprendentemente efectivos. Inesperadamente se ha encontrado que una selección particular de las descripciones genéricas de terapias de combinación mencionadas en las solicitudes de patente internacional WO 01/94341 y WO 02/16352 es muy efectiva. En particular, la combinación de un inhibidor de la familia de Src de cinasas de tirosina de no receptor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominada en ocasiones más adelante como un inhibidor de Src) y gemcitabina produce resultados sorprendentemente efectivos. Más específicamente la combinación de un inhibidor de Src y gemcitabina producen efecto mayor que aquel que se puede obtener a través de la administración ya sea de un inhibidor de Src solo o gemcitabina sola. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una combinación que comprende un inhibidor de la familia de Src de cinasas de tirosina de no receptor, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer. Se debe entender que el término "una combinación" abarca la administración simultánea, secuencial o separada de, los compuestos de la combinación. En un aspecto de la invención, "una combinación" abarca administración simultánea del inhibidor de Src y gemcitabina. En otro aspecto más de la Invención, "una combinación" abarca la administración secuencial de esos agentes. En otro aspecto de la invención, "una combinación" abarca la administración separada de esos agentes. Cuando la administración de esos agentes es secuencial o separada, el retrazo en la administración del segundo componente no debe ser tal para perder el beneficio del efecto sinergístico de la terapia de combinación. De esta manera, para evitar cualquier dura, la presente invención proporciona una combinación que comprende un inhibidor de la familia de Src y cinasa de tirosina de no receptor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina para utilizarse simultánea, secuencial o separadamente en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer. Los compuestos adecuados que poseen actividad inhibidora contra la familia de Src de cinasa se tirosina de no receptor incluyen los derivados de quinazolina descritos en las solicitudes internacionales de patente WO 01/94341, WO 02/16352, WO 02/30924, WO 02/30926, WO 02/34744, WO 02/085895, WO 02/092577 (que surge de la PCT/GB 02/02177), WO 02/092578 (que surge de la PCT/GB 02/02124) y WO 02/092579 (que surge de la PCT/GB 02/02128), los derivados de quinolina descritos en WO 03/008409 (que surge de la PCT/GB 02/03177), WO 03/047584 y WO 03/048159 y los derivados de quinazolina descrito en las solicitudes de patente Europea 02292736.2 (presentada el 4 de noviembre de 2002) y 03290900.4 (presentada el 10 de abril del 2003). Se describe en Journal Medicinal chemistry, 44, 822-833 y 3965-3977 que ciertos derivados de 4-anilino-3-cianoquinolina son útiles para la inhibición de proliferación de célula dependiente de Src. El inhibidor de Src, 4-anilino-3-cianoquinolina, conocido como SKI 606, se describe en Cáncer Research, 2003, 63, 375. Otros compuestos que poseen propiedades inhibidores de cinasa Src como se describe en, por ejemplo, Solicitudes Internacionales de Patente WO 96/10028, WO 97/07131, WO 97/08193, WO 97/16452, WO 97/28161, WO 97/32879 y WO 97/49706. Otros compuestos que poseen propiedades inhibidoras de cinasa de Src se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 03/013540 [particularmente los compuestos descritos ahí a manera de las fórmulas I a VIII y los compuestos de las fórmulas VII y VIII, en donde el grupo 2,6-dimetilfenilo es reemplazado por un grupo 2,6-diclorofenilo o 2-cloro-6-metilfenilo]. Otros compuestos que poseen propiedades inhibidoras de cinasa Src se describen en, por ejemplo, J. Bone Mineral Research, 1999, 14 (Suppl. 1), S487, Molecular Cell, 1999, 3, 639-647, Journal Medicinal Chemistry, 1997, 40, 2296-2303, Journal Medicinal Chemistry, 1998, 41, 3276-3292 y Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 1361 y 3153. Los inhibidores de cinasa de Src particulares incluyen: (i) 4-amino-5-(3-metoxifenil)-7-{4-[2-(2-metoxietilamino)etoxi]-fenil}-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-amino-5-(3-rnetoxifenil)-7-(4-{2-[d¡-(2-metoxietil)amino]etoxi}fenil}p¡rrolo[2,3-d]pirimidina, los cuales se pueden obtener a través de métodos descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 96/10028; (ii) 4-amino-7-ter-butil-5-(4-tolil)pirazolo[3,4-d]pir¡m¡dna, la cual también es conocida como PP1 y se describe en Molecular Cell, 1999, 3, 639-648; (i i i) 2-(2,6-d¡cloroanilino)-6,7-d¡met¡I-1 ,8-dihidroimidazo[4,5-h]isoquinol¡n-9-ona y 2-(2,6-dicloroanilino)-7-[(E)-3-dietilaminoprop-1-enil]-6-metil-1 ,8-dihidroimidazo[4,5-h]isoquinolin-9-ona, las cuales se pueden obtener a través de los métodos descritos en Journal Medicinal Chemistrv.2002, 45., 3394; (iv) 1-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilaminobutil)p¡rido[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3-etilurea, la cual se puede obtener a través de los métodos descritos en Journal Medicinal Chemistrv, 1997, 40, 2296-2303 y Journal Medicinal Chemistrv.2001, 4_4, 1915; (v) 6-(2,6-diclorofenil)-2-[4-(2-dietilaminoetoxi)anilino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, la cual también se conoce como PD166285 y se describe en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283. 1433-1444; (vi) el compuesto conocido como PD162531, el cual se describe en Mol. Bio. Cell.2000, i±, 51-64; (vii) el compuesto conocido como PD166326, el cual se describe en Biochem. Pharmacol..2000, 6_0, 885-898; y (viii) el compuesto conocido como PD173955, el cual se describe en Cáncer Research. 1999, 59., 6145-6152. Otros compuestos que pueden poseer propiedades inhibidoras de cinasa Src se describen en, por ejemplo, las Solicitudes de Patente Internacionales WO 02/079192, WO 03/000188, WO 03/000266, WO 03/000705, WO 02/083668, WO 02/092573, WO 03/004492, WO 00/49018, WO 03/013541, WO 01/00207, WO 01/00213 y WO 01/00214.

Los inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianil¡no)-7-metoxi-5-(N-metilp¡peridin-4-iioxi)quinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-( .-metilpiperidin-4-¡loxi)quinazoiina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfohnopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi]5-tetrartidropiran-4-iioxiquinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran4-iloxiquinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propox¡]-5-tetrahidrofuran3-iloxiquinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfoIinopropoxi)-5-tetrariidrofuran3-¡loxiquinazolina, 4-(5-cloronafti-1-ilamino)-7-metoxi-5-( .-metilpiperidin-4-iloxiquinazolina, 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N.-metilpiperidin-4-iloxiquinazolina, 7-benziloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-5-piperidin4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi) quinazolina, 4-(2,5-dimetoxianilino)-7-metoxi-5-(N.-metilpi eridin-4-iloxi) quinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidia-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2,4-dicNoro-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-pirrohdin-1 -iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 - iI)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridiloxietoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-( .-N.-dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-il]etoxi}5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil) pirrolidin-1-il]etoxi}5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(5-metoxi-2-pirrolidin-1-ilanilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi) quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-met'ilenodioxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirroIidin1 -iletoxi)quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-5-piperidin-4-Moxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianiiino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianiMno)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpro oxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[3-(4-metilpi erazin-1-il) propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]- 5- tetrahidropiran-4-ilox¡quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-p¡ridiloxi)etoxi)-5-tetra h ¡ d ro p i ra ?-4-iloxi quinazo lina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodiox¡anilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguiente compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352: 6- metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxiani!ino)-7-[3-(1 , 1 -dioxotetrahidro-4JH- ,4-tiazin-4-il)propoxi]quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-met¡lenodioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi) quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-met¡lenodiox¡anilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il) etoxi]quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-[3-(4-metiIpiperazin-1 - il) propoxi] quinazo lina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 6- metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(I^-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 7- (2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metox¡-4-(2,3-metilenodioxianilino)quinazolina, 7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N.-metilamino)propoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)quinazolina, 7-[3-(4-cianometilpi erazin-1 -il)-2-hidroxipropoxi]-6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-{ 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi)quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il) propoxi]6-metoxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilmo)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4-(6-bromo-2,3-metilenodioxianiIino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il) etoxijquinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-piridiloxi)etoxi] quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-piridilmetoxi)quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-cianopirid-4-ilmetoxi)6-metoxiquinazolina y 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetox¡)quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/30924: 4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 4-(7-benzofuran i lamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina, 4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il) propoxi]q uinazolina, 4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 4-(3-cl orobenzofuran-7-ilam i no)-6-metox¡-7-(3-pirrol id i n-1 -ilpropoxi) quinazolina, 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi]q uinazolina, 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4-(6-cIorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolino ropoxi) quinazolina, 4-(6-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina, 4-(6-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il) pro poxi]quinazo lina, 4-(6-clorobenzofaran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4-(5-fluorobenzofuran-7-ilam¡no)-6-metoxi-7-(3-morfoIinopropoxi) quinazolina, 4-(5-fluorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina, 4-(5-fluorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi]quinazolina, 4-(5-fluorobenzofiuan-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4-(7-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-( .-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 7-(2-acetoxi-3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)- 6- metoxiquinazolina, 7- [2-acetoxi-3-(N.-isopropil- .-metiiamino)propoxi]-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina, 7-[2-acetoxi-3-(4-cianometilpiperazin-1 -il)propoxi]-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxiquinazoiina, 7-(2-acetoxi-3-piperidinopropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-6-metoxi quinazolina, 4-(3-cIorobenzofuran-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1 -Mpropoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isopropil-N- metilamino)propoxi]-6-metoxi'quinazolina, 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi]-6-metoxiquinazolina y 4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)6-metoxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/30926: 4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi) quinazo lina, 4-(4-benzofuranilamino)-7-[3-(1 , 1 -dioxotetrahidro-4H.-1 ,4-tiazin-4-il) propoxil-6-metoxiquinazolina, 4-(4-benzofura ni lamino )-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina, 4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propoxi] quinazolina, 4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4-(4-benzofuranilamino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4-(5-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 7-(2-acetoxi-3-pirrolidin-1 - ilpropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxi quinazolina, 7-[2-acetoxi-3-(N-isopropil-N-metilamino)propoxil-4-(3- cloro benzofu ra n-4-ilamino)-6-metoxiqu¡nazolina, 7-[2-acetox¡-3-(4-cianometilpiperazin-1 -il)propoxi]-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina, 7 -(2-acetoxi-3- pipe rid i nopropoxi)-4-(3-cloro benzofu ra ?-4-i lamín o)-6-metoxiquinazolina, 7-(2-acetoxi-3-morfolinopropoxi)-4-(3-clorobenzofuran-4-ilamino)6-metoxiquinazolina, 4-(4-benzofuranilamino)-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-benzofuranilamino)-7-[2-hidroxi-3-(N-isoprop¡l-N-metilamino) p ropoxi] -6 -metoxi quinazo lina, 4-(4-benzofuranilamino)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1 - il)-2-h i droxipropoxi]-6- metoxiquinazolina, 4-(4-benzofuraniIamino)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina y 4-(4-benzofuranilamino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/34744 : 4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, 4-(2,3-dimetilindol-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 7-[3-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi]-4-(7- indolilamino)-6-metoxiqu¡nazolina, 4-(7-¡ndolilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolid¡n-1-ilpropoxi)quinazolina, 4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il) propoxi]quinazolina, 4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)qu¡nazolina, 4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfol¡nopropoxi) quinazolina, 4-(7-indolilamino)-6-metoxi-7-(1 N-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 7-(2-acetoxi-3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)-4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina, 7-[2-acetoxi-3-(N-isopropil-I -metilamino)propoxi]-4-(3-cIoroindoI-7 ilamino)-6-metoxiquinazolina, 7-[2-acetoxi-3-(4-cianometilpiperazin-1-¡l)propoxi]-4-(3-cloroindol-7 ilamino)-6-metoxiquinazolina, 7-(2-acetoxi-3-piper¡dinopropoxi)-4-(3-cloroindoI-7-iiamino)-6-metoxiquinazolina, 7-(2-acetoxi-3-morfolinopropoxi)-4-(3-cloroindol-7-ilamino)-6-metoxiquinazolina, 4-(3-c!oroindol-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1 -il ropoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(3-cloroindol-7-ilamino)-7-[2-hidroxi-3-([^-isoprop¡l-N.-metilamino) propox¡]-6-metoxiquinazolina, 4-(3-cloroindol-7-ilam¡no)-7-[3-(4-cianometilpiperazin-1 -il)-2-hidroxipropoxi]-6-metoxiquinazolina, 4-(3-cloroindol-7-ilamino)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxiquinazolina y 4-(3-cloroindol-7-Mamino)-7-(2-h¡droxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/085895: 6-metoxi-4-(2,3-metilendioxifenoxi)-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina, 4-(6-bromo-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxifenox¡)-7-(3-morfolinopropox¡) quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 4-(6-bromo-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfoIinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxifenox¡)-7-[3-(4-metilpiperazin-1 -il) propoxi]quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metiIpiperazin-1 -il)propoxi]quinazolina, 4-(6-bromo-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metox¡-7-[3-(4-metilpi erazin-1 -i l)propoxi] quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-met¡lenod¡oxifenoxi)-7-(3-met¡lsulfonilpropox¡) quinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonil-propoxi) quinazolina y 4-(6-bromo-2,3-metilenodioxifenoxi)-6-metóxi-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/092579 (que surge de PCT/GB 02/02117): 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-( .-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina y 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(N.-metilpiperidin-4-il) etoxi]quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/092578 (que surge de PCT/GB 02/02124): 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin4-ilmetoxi)quinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metox¡-7-piperidin-4- ilmetoxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianihno)-6-metoxi-7-[2-(ti-met¡lpipericiin-4-il) etoxi]quinazolina y 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(2-piper¡din-4-iletox¡)-quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/092579 (que surge de PCT/GB 02/02128): 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxijquinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(2-pi eridinoetoxi)quinazolina y 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi) quinazolina y 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1 - il) propoxi]quinazolina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de la Solicitud de Patente Internacional WO 03/008409 (que surge de PCT/GB 02/03177): 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-cloropropoxi)-3-ciano-6-metoxiquinolina, 4- (6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-3-ciano-7-metoxi-5-(N.-metilpiperidin-4-iloxi)quinolina, 4-(6-cloro-2,3-metiienodioxianilino)-3-ciano-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)- 5- tetrahidropiran-4-iloxiquinolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-3-ciano-7-(3- irrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-3-ciano-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-3-ciano-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -ii)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-3-ciano-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina y 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-3-ciano-7-( .-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src particulares incluyen los siguientes compuestos de las Solicitudes de Patente Europeas 02292736.2 y 03290900.4 y como se describe en los Ejemplos que siguen más adelante:- 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxi irid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4- isobutirilpiperazin-1-il)propoxi]-6-metoxiqu¡nazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenod¡oxipirid-4-ilamino)-6-metox¡-7-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperaz¡n-1-il]propoxi}quinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina, 7-(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etoxi]-4-(5-cioro-2,3-metilenodioxi irid-4-ilam¡no)-5-tetrahidropiran-4-¡loxiquinazol¡na, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-12-[(3RS,4SR)3,4-metilenodioxipirrolidin-1 -il]etoxil-5-tetrahidropiran-4-ilox¡quinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metiIenodioxi irid-4-ilamino)-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1 -N)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazoIina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-i lamín o)-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxip¡rid-4-¡lam¡no)-7-(2-morfol¡noetoxi)-5-tetrah¡dropiran4-iloxiqu¡nazolina, 4-(5-cloro-2,3-metiIenodioxipir¡d-4-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 7-[2-(4-acetilpiperaz¡n-1-il)etoxi]-4-(5-cloro-2,3-met¡lenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina, 4-(5-cloro-2,3-met¡lenodiox¡p¡rid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)qu¡nazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodiox¡pir¡d-4-¡lamino)-7-(2-(4-(2-h¡droxiet¡l) i erazin-1-ii]etoxi}-5-isopropoxiquinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-¡lamirto)-5-isopropoxi-7-(2-pirrolidin-1 - iletoxi)qu¡nazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropox¡-7-(2-piperidinoetox¡)quinazolina, 4-(5-cloro-2,3-meti lenodioxipirid -4-i lamín o)-5-isopropoxi-7-(2-morfol¡noetoxi)quinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-¡l)etoxi]quinazolina y 4-(5-cloro-2, 3-metilenod¡oxi pirid-4-i lamín o)-7-{2-[4-(2-dimetilam¡noacetil) iperazín-1-¡l]etoxi)-5-¡sopropox¡quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores de Ser más árticulares incluyen los siguientes compuestos: 4-(2,4-dicloro-5-metox'ianiiino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etox¡]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1 -iletox¡)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)-5- tetrahidropiran-4-¡loxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-M) propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4- (6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metil iperazin-1-il)etoxi]- 5- tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran4-iloxiquinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6- metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-[3-(1 ,1 -dioxotetrahidro-4H.-1 ,4-tiazin-4-il)propoxi]quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi) quinazolina, 6-metox¡-4-(2,3-metüenodiox¡anihno)-7-[2-(4-metilp¡peraz¡n-1-iI) etoxi]qu¡nazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-t3-(4-metilpiperazin-1 -il) propoxi]quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-piperidinopropoxi) quinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N.-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianihno)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina, 4-(2-bromo-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il) etoxi]quinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianiIino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina y 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(N-metilpiperidin-4-il) etoxi)quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores de Src preferidos incluyen los siguientes compuestos: 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxiaailino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran 4-iloxiquinazolina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)-5-tetrahidropiran4-iloxiquinazoiina, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 - i l ) e t o x i l ] 5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(6-cIoro-2,3-metilenodioxiyino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetra idropiran-4-iloxiquinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1 - ilpropoxi) quinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenod¡oxianilino)-7-[3-(4-met¡lpiperazin-1-il) propoxilquinazolina, 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-piperid¡nopropox¡) quinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(JN-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-( .-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina y 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de Src preferidos incluyen los siguientes compuestos: 4-(5-cloro-2,3-metilenod¡oxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1 - il) propoxilquinazolina, 7-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etoxil-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin- - il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipir¡d-4-ilamino)-7-(3-morfol¡nopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi] -4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina, 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-¡lamino)-5-isopropox¡-7-(2-piperazin-1 -iletoxi)qu¡nazolina y 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-{2-t4-(2-h¡droxietil)-piperazin1-M]etox¡)-5-isopropoxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de Src particular, preferido para usarse en la combinación de la invención es: 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de Src particular, preferido adicional para usarse en la combinación de la invención es: 4- (6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilp¡perazin-1 -il)etoxi]- 5- tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de Src particular, preferido adicional para usarse en la combinación de la invención es: 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de Src particular, preferido adicional para usarse en la combinación de la invención es: 6-metoxi-4-(2,3-metilenodioxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de Src particular, preferido adicional para usarse en la combinación de la invención es: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N.-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un inhibidor de Src que es suficientemente básica, por ejemplo, es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Una sal farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de Src que es suficientemente acida es, por ejemplo, una sal de metal alcalino o de metal alcalino férreo farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. La gemcitabina (Gemzar, marca comercial de Lilly Inc.) es un isómero ß de monoclorhidrato de 2'-desoxi-2',2'-difluoroxitidina, el cual se ha convertido en un útil agente citotóxico. Es un miembro de la clase de antimetabolito de agentes citotóxicos. Como se estableció anteriormente, la combinación de la presente invención que comprende un inhibidor de Src y gemcitabina es útil en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer. Los cánceres que se pueden manejar para tratarse con la combinación de la presente invención incluyen cáncer de esófago, mieloma, hepatocelular, cáncer pancreático y cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón [incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña (NSCLC) y cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC)J, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro, cáncer renal, linfoma y leucemia. Más particularmente, la combinación de la presente invención es útil en el tratamiento o prevención de cáncer pancreático. El tratamiento de cáncer la presente invención incluye un efecto antitumoral que puede ser determinado a través de medio convencionales tales como la velocidad de respuesta, el tiempo de la progresión de la enfermedad y/o la velocidad de supervivencia. Los efectos antitumorales de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición de crecimiento de tumor, retrazo de crecimiento de tumor, regresión de tumor, encogimiento del tumor, tiempo incrementado para volver a desarrollar el tumor después del término del tratamiento y disminuir la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, se espera que cuando la combinación de la presente invención se administre a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con la necedad del tratamiento para cáncer que involucra un tumor sólido, dicho método de tratamiento producirá un efecto, según medido, por ejemplo, a través de uno o más de: el grado del efecto antitumoral, la velocidad de respuesta, el tiempo de la progresión de la enfermedad, y la velocidad de supervivencia. Como se describió anteriormente, la combinación de la presente invención es útil en el tratamiento sinergístico o profilaxis del cáncer. De acuerdo con la presente invención, un tratamiento de combinación se define como proporcionando un efecto sinergístico si el efecto es terapéuticamente superior, según medido, por ejemplo, a través del grado de la respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de la progresión de la enfermedad, o el periodo de supervivencia, con aquel que se puede obtener en la dosificación de uno o más de los componentes del tratamiento de combinación como su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinaciones sinergístico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede obtener con un inhibidor de Src o gemcitabina sola. Además, el efecto del tratamiento de combinaciones sinergístico si un efecto benéfico se obtiene en un grupo de pacientes que no responden (o responden pobremente) a un inhibidor de Src o gemcitabina sola. Además, el efecto del tratamiento de combinación es definido como proporcionando un efecto sinergístico si uno de los componentes es dosificado a su dosis convencional y el otro es dosificado a una dosis reducida y el efecto terapéutico, según medido a través de, por ejemplo, grado de la respuesta, velocidad de la respuesta, el tiempo de la progresión de la enfermedad o el periodo de supervivencia, es equivalente a aquel que se puede obtener en cantidades convencionales de dosificación ya sea de uno de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, la sinergia es considerada en la presente si la dosis convencional del inhibidor Src o gemcitabina puede ser reducida sin dañar a uno o más de los grados de la respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo de progresión de enfermedad y datos de supervivencia, en particular sin ser peligroso para la duración de la respuesta, pero con mucho menos y/o efectos laterales y/o problemáticos que aquellos que ocurren cuando se utilizan dosis convencionales de cada componente. De acuerdo con un aspecto particular de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende un inhibidor de Src como se definió anteriormente y gemcitabina para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático. De acuerdo con un aspecto más y particular de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende el inhibidor de Src, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-¡lmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de carne de cáncer pancreático . De acuerdo con un aspecto particular ad icional de la presente invención, se proporciona una com binación que com prende el inhibidor de Src, 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina para utilizarse en el tratam iento sinerg ístico o profilaxis de cáncer pancreático. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona una combinación q ue comprende el inh ibidor de Src 4-(6-cloro-2,3-metilenod ioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazol ina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cán cer pancreático. De cuerdo con u n aspecto más particu lar de la presente invención , se proporciona una com binación que comprende el inhibidor de Src, 6-metoxi-4-(2,3-meti lenodioxianilino)-7-(3-morfol inopropoxi)q uinazolina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del m ismo, y gemcitabi na para utilizarse e n el tratamiento sinergístico o profilaxis de cán cer pancreático. De acuerdo co n un as pecto más particu lar de la presente i nvención se proporcion a una combinación que comprende el i nhibidor de Src, 4-(2-clo ro-5-metoxiani lino)-6-metoxi-7-(N_- metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático. La combinación terapéutica de la presente invención puede ser administrada en la forma de una composición farmacéutica adecuada. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, el cual comprende una combinación como se definió anteriormente en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones aquí descritas pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo, como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración típica, por ejemplo, como un ungüento o crema, para administración rectal, por ejemplo, como un supositorio o la ruta de administración puede ser a través de inyección directa hacia el tumor o a través de suministro regional o suministro local. En otras modalidades de la presente invención, la familia Src del tratamiento de combinación puede ser suministrada endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoralmente. En general, las composiciones descritas aquí pueden ser preparadas en una forma convencional utilizando excipientes o vehículos convencionales que son bien conocidos en la técnica. Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptable adecuados para una formulación en tabletas incluyen, por ejemplo, excipientes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación o de desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión tales como gelatina o almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como 4-hidroxibenzoato de etilo propilo, y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en tabletas pueden estar no cubiertas o cubiertas ya sea para modificar su desintegración y la subsecuente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un excipiente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las composiciones de la presente invención ventajosamente se presentan en forma de dosis unitarias. Un inhibidor de Src como se definió anteriormente en general será administrado de manera que se recibe una dosis diaria en la escala de, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 75 mg/kg del peso del cuerpo, dada si se requiere en dosis dividida. En general, se adm inistrarán dosis más bajas cuando se emplea una ruta parenteral . De esta manera, por ejemplo, para administración intravenosa , u na dosis en la escala de, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 30 mg/kg del peso del cuerpo en general será uti lizada. S im ilarmente, para administración a través de inhalación , se utilizará una dosis en la escala de, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg del peso del cuerpo. Sin embargo, se prefiere la administración oral, en particular en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosis unitarias contendrán alrededor de 0.5 mg a 0.5 g del in h ibidor de Src. La gemcitabina puede ser admin istrada de acuerdo con la práctica cl ínica conocida. Por ejemplo, en N SCLC, la dosis recomendada de gemcitabina es de 1 000 mg/m2 dada durante 30 m inutos de infusión intravenosa. Esta puede ser repetida una vez a la semana d urante 3 semanas, seguido una semana de descanso . Este ciclo de 4 semanas puede ser después repetido . La reducción de la dos is puede ser necesaria s i el paciente experimenta toxicidad i ndebida. En cáncer pancreático, la dosis recomendada de gemcitabina es de 1 000 mg/m2 dada d u rante un periodo de 30 m inutos de infusión intravenosa . Este puede ser repetido una vez a la semana d ura nte 7 semanas seg uido por una semana de descanso . Los ciclos subsecuentes pued en consistir de i nyecciones una vez a la semana d urante 3 semanas consecutivas de cada 4 semanas. La reducción de dosis puede ser necesaria si el paciente experimenta toxicidad indebida. Las dosis y horarios descritos anteriormente pueden ser variados de acuerdo con el estado de enfermedad particular y la condición total de paciente. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis antes mencionadas de los componentes del tratamiento de combinación con el fin de reducir la toxicidad. Las dosis y los horarios también pueden variar, si, además de un tratamiento de combinación de la presente invención, se utilizan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. El horario puede ser determinado por el prácticamente quien está tratando al paciente particular utilizando su experiencia y conocimiento profesional. Se apreciará que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye una composición que comprende un inhibidor de Src como se definió anteriormente y gemcitabina y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición convenientemente proporciona el producto de combinación terapéutica de la invención para administración simultánea en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer. Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también incluye composiciones separadas que comprenden una primera composición que consiste de un inhibidor de Src y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición que comprende gemcitabina y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición convenientemente proporciona la combinación terapéutica de la invención para administración secuencia o separada en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, pero las composiciones separadas también pueden ser administradas simultáneamente. Convenientemente, dicha composición farmacéutica de la invención comprende un equipo que consiste de un primer recipiente con una composición adecuada que contiene el inhibidor de Src y un segundo recipiente con una composición adecuada que contiene gemcitabina. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un equipo para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, que comprende: a) un inhibidor de Src junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosis unitaria; b) gemcitabina junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosis. De acuerdo con este aspecto de la invención, también se proporciona una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático, que comprende una combinación como se definió anteriormente en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona una combinación como se defin ió anteriormente, para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis del cáncer. De acuerdo con éste aspecto de la presente invención , tam bién se proporciona una combinación como se definió anteriormente para utilizarse en el tratam iento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de una com binación como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para administrarse a un animal de sangre caliente, tal como un ser h umano, para proporcionar el tratamiento si nergístico o profilaxis de cáncer. De acuerdo con este aspecto de la presente invención , tam bién se proporciona el uso de una combinación como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento en la fabricación en un animal de sangre caliente, tal como u n ser h umano, para proporcionar el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático. De acuerdo con un aspecto m ás de la presente inven ción , se proporcion a u n método para el tratam iento sinerg ístico o profilaxis de cáncer, el cual com prende la administración, a un animal de sangre caliente ta l como un ser humano, q ue tiene la necesidad de d icho tratamiento , de cantidades efectivas de los componentes de la com binación como se definió anteriormente. De acuerdo con este aspecto de l a presente i nvención , tam bién se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático, el cual comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de cantidad efectivas de los componentes de la combinación como se definió anteriormente. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, el cual comprende la administración de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con la necedad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un inhibidor de Src como se definió aquí anteriormente, simultáneamente con o después de la administración de una cantidad efectiva de gemcitabina. De acuerdo con este aspecto de ia presente invención, también se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, el cual comprende la administración simultánea, secuencial o separada, a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de cantidades efectivas de los componentes de la combinación como se definió anteriormente. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático, el cual comprende la administración simultánea, secuencial o separada a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de cantidades efectivas de los componentes de la combinación como se definió anteriormente. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, el cual comprende la administración, o un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un inhibidor de Src, como se definió anteriormente y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de gemcitabina. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático, el cual comprende la administración, o un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un inhibidor de Src como se definió anteriormente y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de gemcitabina. Una combinación de tratamiento de la presente invención, como se estableció anteriormente, puede ser administrada como una terapia única o además puede involucrar cirugía o radioterapia o la administración de un agente quimioterapéutico adicional. La cirugía puede comprende el paso de resección parcial o completa del tumor, antes de, durante o después de la administración del tratamiento de combinación de la presente invención. Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con el tratamiento de combinación de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, las siguientes 4 categorías de agente terapéutico: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y sus combinaciones como se utiliza en oncología médica (por ejemplo, carboplatina y cisplatina); (¡i) agentes citostáticos; (iii) modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferón); y (iv) anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab). Por ejemplo, la administración de una triple combinación de un inhibidor de Src como se definió anteriormente, gemcitabina y radiación de ionización puede producir efectos anticáncer, tales como efectos antitumorales, que son mayores que aquellos obtenidos a través de la administración de cualquiera de dos componente de la triple combinación. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, el cual comprende la administración a un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un inhibidor Src como se definió anteriormente, simultáneamente con o después de una cantidad efectiva de gemcitabina y antes de, simultáneamente con o después de una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático, el cual comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un inhibidor de Src como se definió anteriormente, simultáneamente con o después de una cantidad efectiva de gemcitabina y antes de, simultáneamente con o después de una cantidad efectiva de radiación ionizante, La radiación ionizante puede ser proporcionada a dicho animal de sangre caliente, tal como el ser humano, dentro del periodo de una semana antes de una semana después de la administración de la combinación de la presente invención como se definió anteriormente.

La radioterapia puede ser administrada de acuerdo con las prácticas conocidas en la radioterapia clínica. Las dosis de radiación ionizante serán aquellas conocidas para utilizarse en radioterapia clínica. La terapia de radiación utilizada incluirá, por ejemplo, el uso de rayos ?, rayos X, y/o el suministro directo de radiación a partir de radioisótopos. También se pueden incluir otras formas de factores de daño de ADN en la presente invención, tales como microondas e irradiación UV. Por ejemplo, los rayos X pueden ser dosificados en dosis diarias de 1.8-2.0 Gy, 5 días a la semana durante 5-6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total se encontrará en la escala de 45-60 Gy. Se pueden administrar dosis más grandes individuales, por ejemplo, 5-10 Gy, como parte de un curso de radioterapia. Las dosis individuales pueden ser administradas intraoperativamente. Se pueden utilizar radioterapia hiperfraccionada, mediante la cual se administran pequeñas dosis de rayos X regularmente durante un periodo de tiempo, por ejemplo, 0.1 Gy por hora durante un número de días. Las escalas de dosis de radioisótopos variarán ampliamente, y dependen de la vida media del isótopo, la resistencia el tipo de radiación emitida, y de la absorción por parte de las células. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para administrarse a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano,, que está siendo tratado con radiación ionizante para proporcionar el tratamiento sinergístico o profilaxis del cáncer. El siguiente método de prueba puede ser utilizado para demostrar la actividad del inhibidor de Src, 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (de aquí en adelante identificado a través del número de código Src 1) cuando se administra en combinación con gemcitabina. El método de prueba ha sido descrito por C J Bruns y otros, Cáncer Research, 2000, 60, 2926-2935 e involucra la inyección de células tumorales pancreáticas derivadas de la línea de célula de cáncer pancreático humana COLO 357, hacia el tejido del páncreas en un grupo de ratones sin pelo de una evaluación de crecimiento de tumor y metástasis en el tejido nodal del hígado. Se obtuvieron células cancerosas pancreáticas L3.6 pl después de ciclos sucesivos de selección de célula de tejido de tumor de ratón sin pelo que se desarrolló después de la inyección de células de cáncer pancreático humanas COLO 357. Se inyectaron células cancerosas L3.6 pl (1 x 106 células) en el páncreas de cada animal en varios grupos de ratones sin pelo atímicos macho (n = 8 a 10 por grupo). Después de un periodo de 7 días, los grupos de los animales de prueba fueron tratados con el compuesto de prueba Src-1 (50 mg/kg o 25 mg/kg oralmente a través de alimento diario durante 5 días a la semana en un tratamiento de 1-5 y 8-12 días), con gemcitabina (100 mg/kg a través de inyección peritoneal 2 veces a la semana en el tratamiento de los días 2, 5, 9 y 12), o con una combinación de ambos agentes (es decir, gemcitabina a través de inyección intraperitoneal 2 veces a la semana a 100 mg/kg en los días de tratamiento 2, 5, 9 y 12, y Src-1 a 50 mg/kg oralmente a través de alimentación diaria en los días de tratamiento 1-5 y 8-12).

En los días en donde se proporcionaron ambos agentes, la gemcitabina se dosificó por lo menos 1 hora antes del compuesto de prueba Src-1. Un grupo de control de 10 ratones recibió inyecciones intraperitoneales de un volumen equivalente de salina de acuerdo con el mismo programa de tratamiento como el grupo de combinación. Los animales fueron sacrificados 32 días después de la inyección de célula tumoral. Se midió el peso del tumor pancreático. Se evaluó la incidencia de metastásis en hígado. Todos los nodulos del hígado microscópicamente agrandados fueron evaluados a través de histopatología para confirmar la metástasis de tumor. Los resultados se muestran en el Cuadro que sigue.

Grupo de Metástasis de Peso Promedio Peso Promedio Tratamiento Hígado del Tumor (mg) del Cuerpo (g) +/- std dev +/- std dev Control 3/5 1359 +/-397 24.2 +/- 1.9 Gemcitabina 1/5 393 +/- 68 22.7 +/- 1.5 Src-1 (50 mg/kg) 0/9 827 +/- 176 22.3 +/- 6.8 Src-1 (25 mg/kg) 0/9 816 +/- 118 22.6 +/- 1.4 Src-1 (50 mg/kg) 0/8 124 +/- 92 18.3 -/- 1.7 + gemcitabina La abreviatura std dev = desviación estándar. Los resultados demuestran que, comparado con el peso de los tumores de control el crecimiento de tumor de esos animales tratados con la combinación de Src-1 (50 mg/kg) más gemcitabina se redujo muchísimo (1359 mg y 124 mg, respectivamente) a un nivel muy por abajo del que se puede obtener en la dosificación ya sea de gemcitabina o del inhibidor de Src solos. Además, no hubo ninguna metástasis de hígado en los animales tratados con la combinación de Src-1 (50 mg/kg) más gemcitabina, mientras que la metástasis derivado estuvo presente en 1/5 de los animales tratados solamente con gemcitabina.

Inhibidores De Src Descritos Dentro De Las Solicitudes De Patente Europeas 02292736.2 Y 03290900.4 EJEMPLO 1 4-(5-cloro-2.3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6- metoxiquinazolina Se agregó hexametildisilazano de sodio (1 de solución en THF; 0.734 mi) a una solución de 0.12 g de 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina en 4 mi de DMF que se enfrió a 0°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Una porción de 0.1 g de 4-(cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolina se agregó y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetonitrilo. De esta forma se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (0.11 g); Espectro N R: (DMSOd6 y CD3C02D) 2.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 423 y 425. El 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina que se utilizó como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron 20 mi de bromoclorometano a una mezcla de 30 g de 5-cloro-2,3-dihidroxipiridina, 100 g de carbonato de cesio y 300 mi de D F y la mezcla se agitó y se calentó a 90°C durante 3.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtro se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente, De esta forma se obtuvieron 4.7 g de 5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina como un sólido blanco; Espectro NMR: (D SOd6 y CD3C02D) 6.25 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.65 (s, 1H). Una mezcla de 8.2 mi de diisopropilamina y 100 mi de THF se enfrió a -70°C y se agregó gota a gota n-butil-litio (2.5 M en hexano, 24 mi). La mezcla se agitó a -70°C durante 20 minutos adicionales. Se agregó una solución de 4.2 g de 5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina en 40 mi de THF durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora. Se hizo burbujear gas de dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregaron 20 mi de agua y el solvente orgánico se evaporó. El residuo se acidificó a un pH de 2 a través de la adición de 1N de solución de ácido clorhídrico acuosa. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó al vacío a 40°C. De esta forma se obtuvieron 3.6 g de ácido 5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina; Espectro C NMR: (DMSOd6) 103, 120, 121, 138, 140, 158, 163. Una mezcla del material así obtenido, 3.6 mi de azida de difenilfosforilo, 13.5 mi de ter-butanol anhidro, 4.2 mi de trietilamina y 63 mi de 1,4-dioxano se agitó y se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 3.8 g de 5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina-4-ilcarbamato de ter-butilo; Espectro NMR:(DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 6.2 (s, 2H), 7.7 (s, 1H), 9.2 (s, 1H). El material así obtenido se disolvió en 35 mi de cloruro de metileno y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron 15 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua de hielo y se neutralizó a un pH de 7 a través de la adición de 2N de solución de hidróxido de sodio acuosa mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 19:1 de cloruro de metileno y éter dietílico como eluyente. De esta forma se obtuvieron 2 g de 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina; Espectro N MR: (DMSOd6) 6.1 (s, 2H), 6.2 (s, 2H), 7.45 (s, 1H); 13C Espectro NMR:(DMSOd6) 100, 112, 125, 136, 138, 157; Espectro de Masa: M + H+ 173.

La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina que se utilizó como material de partida se preparó como sigue: Se agregaron en porciones 45 g de formeato de amoniaco durante 1.25 horas a una mezcla agitada de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de patente Internacional WO 02/16352, Ejemplo 1 de la misma; 20 g), 3.3 g de catalizador de paladio sobre carbón al 10% y 530 mi de DMF y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. El catalizador se removió a través de filtración y el solvente se evaporó. De esta forma se obtuvieron 8.65 g de 7-hidroxi-6-metox¡-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro NMR:(DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.9 (s, 1H). Una mezcla del material así obtenido, 63 mi de anhídrido acético y 7.5 de piridina se calentó a 100°C durante 4.5 horas. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vació en una mezcla agitada de 400 mi de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló y se secó bajo vacío. El análisis reveló que la hidrólisis del grupo acetato en la posición 4 de la quinazolina fue incompleta. La mezcla por consiguiente además se hidrolizó con 150 mi de agua y unas cuantas gotas de piridina a 90°C durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. De esta forma se obtuvieron 7.4 g de 7-acetoxi-6-metox¡-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro N R: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). Una mezcla de 2 g de una porción del material así obtenido, 32 mi de cloruro de tionilo y 5 gotas de DMF se agitó y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de cloruro de tionilo se evaporó. Se agregó tolueno al residuo y se evaporó. El residuo resultante se diluyó con 15 mi de cloruro de metiieno y se agregó una mezcla de 80 mi en una relación de 10:1 de metanol y solución de hidróxido de amoniaco acuosa. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 80°C durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Se agregó agua al residuo y la mezcla se neutralizó a través de la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso diluido. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó bajo vacío a 35°C durante 16 horas. De esta forma se obtuvieron 1.65 g de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina; Espectro NMR:(DMSOdB) 4.0 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.8 (s, 1H). Se agregaron en porciones 2.3 g de azodicarboxilato de di-ter-butilo durante unos cuantos minutos a una mezcla agitada de 1.65 g de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, 0.7 mi de 3-cloropropanol, 2.6 g de trifenilfosfina y 100 mi de cloruro de metiieno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a un volumen de alrededor de 30 mi a través de evaporación y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente.

De esta forma se obtuvieron 2 g de 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina como un sólido blanco; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).

EJEMPLO 2 7- (2-cloroetoxO-4- (5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilaiTiino)-6- metoxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 se hizo reaccionar 1 ,4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 92%; Espectro NMR: (DMSOd6 y CD3CO2D) 4.05 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 409 y 411. El 1 ,4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazol¡na utilizado como material de partida se preparó como sigue: Se agregaron 400 mi de 1 ,2-diclorometano a una mezcla agitada de 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivalo¡loximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de patente Internacional WO 02/16352, Ejemplo 2, Nota [4] del mismo; 85 g), 77 g de carbonato de potasio y 400 mi de DMF y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el sólido así obtenido se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a 50°C. El material así obtenido se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 65.6 g de 7-(2-cloroetoxi)-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroxiquinazolin-4-ona como un sólido blanco; Espectro NMR: CDCI3) 1.2 (s, 9H), 3.9 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 369 y 371. Una mezcla del material así obtenido y una solución saturada de gas de amoniaco en 1.6 I de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se concentró a través de evaporación a alrededor de un cuarto del volumen original y el precipitado se recolectó a través de filtración y se lavó con éter dietílico. De esta forma se obtuvieron 44 g de 7-(2-cloroetox¡)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco: Espectro NMR: (DMSOde) 3.9 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H); Espectro de Mas: M + H+ 255 y 257. Una mezcla de 5 g de una porción del material así obtenido, 28 mi de cloruro de tionilo y 0.7 mi de DMF se agitó y se calentó a 80°C durante 1.5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó y se agregó tolueno y se evaporó. El sólido residual se suspendió en una mezcla de hielo y agua y se basificó a un pH de 7.5 a través de la adición de 2N de solución de hidróxido de sodio acuosa seguido por una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. El sólido resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó sobre pentóxido de fósforo bajo vacío. El material así obtenido se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilzando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetonitrilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 3.06 g de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metox¡quinazolina; Espectro NMR: (CDCI3) 3.95 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 273 y 275.

EJEMPLO 3 4-f5-cloro-2,3-metilenod¡oxi irid-4-ilamino)-6-metoxi-7-r3-(4-prop 2-inilpiperazin-1 -iDpropoxilquinazollna Una mezcla de 0.08 g de 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamlno)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina, 0.047 g de 1-prop-2-inilpiperazina, 0.01 g de yoduro de potasio, y 2 mi de DMA se agitó y se calentó a ,80°C durante 3.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución de cloruro de amoniaco acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 19:1 de cloruro de metileno y metanol y después una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y una solución de amoniaco metanólico saturada como eluyente. La goma resultante se tituló bajo éter dietílico. De esta forma se obtuvieron 0.066 g del compuesto del título como un sólido blanco: Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 2.3 (m, 2H), 3.2-3.6 (br m, 10H), 3.75 (s, 1H), 3.95 (br s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 511 y 513. La 1-prop-2-inilpiperazina utilizada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó gota a gota bromuro de propargilo (solución en tolueno al 80%; 40 mi) durante 10 minutos a una mezcla agitada de 500 g de 1 -ter-butoxicarbonilpiperazina. 74.2 g de carbonato de potasio y 2 I de acetonitrilo que se había enfriado a 0°C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilzando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 45.5 g de 4-prop-2-inilpiperazina- -carboxilato de ter-butilo como un aceite: Espectro NMR: (CDCI3) 1.4 (s, 9H), 2.2 (s, 1H), 2.45 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.45 (m, 4H). Una solución del material así obtenido en 100 mi de cloruro de metileno se agregó lentamente a una solución de gas de cloruro de hidrógeno en ,4-dioxano (4M, 450 mi). La reacción fue ligeramente exotérmica y se formó un precipitado según evolucionó el gas de dióxido de carbono. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se suspendió en cloruro de metileno. Una solución de gas amoniaco en metanol (7M, 110 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. Se obtuvo un aceite el cual se cristalizó en reposo. De esta forma se obtuvieron 23 g de 1 -prop-2-inilpiperazina; Espectro N R: (CDCI3) 2.2 (s, 1H), 2.5 (br s, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.25 (s, 2H).

EJEMPLO 4 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodiox¡piríd-4-ilamino)-5- tetrah id ropiran-4-iloxiqu mazo lina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título en un rendimiento del 37%; Espectro NRM: (CDCI3) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 479 y 481. El 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron 0.338 g de azodicarboxilato de di-ter-butilo a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, Nota [10] de la misma; 0,25g) 0.073 g de 2-cloroetanol, 0.385 g de trifenilfosfina y 15 mi de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a un volumen de alrededor de 5 mi a través de evaporación y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 0.17 g de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina como un sólido: Espectro NM : (CDCI3) 2.0 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).

EJEMPLO 5 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-¡lamino)-5- isopropoxiquinazolina Se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título con un rendimiento del 86%: Espectro NMR: :(CDCI3) 1.55 (d, 6H), 3.9 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 437 y 439. El 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina utilizado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron 28.9 g de azodicarboxilato de di-ter-butilo a una mezcla de 7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximet¡l-3,4- dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341, Ejemplo 15, Nota [8] de la misma; 30 g); 7.3 mi de isopropanol, 32.95 g de trifenilfosina y 350 mi de cloruro de metileno que se había enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta forma se obtuvieron 23.8g de 7-benciloxi-5-isopropox¡-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido; Espectro NMR: (DMSOd6) 7.89 (s, 1H), 7.5-7. 3 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.29 (d, 6H). Se agregaron 48.4 g de formeato de amoniaco a una mezcla agitada de 23.8 g de 7-benciloxi-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolln-4-ona, 2.8 g de catalizador de paladio sobre carbón al 10% y 300 mi de D F y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El material así obtenido se tituló bajo agua, el pH del cual se ajustó a un pH de 7. El sólido así obtenido se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó sobre peróxido de fósforo bajo vacío. Se obtuvieron de esta forma 15.9 g de 7-hidroxi-5-propoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como un sólido blanco; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3 (d, 6H), 4.57 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.8 (s, 1H). Una mezcla del material así obtenido, 34 mi de anhídrido acético y 0.62 mi de piridina se calentó a 70°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de anhídrido acético se evaporó. El sólido blanco así obtenido se agregó a 250 mi de agua caliente (80°C) y la mezcla se agitó vigorosamente y se calentó a 80°C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se aisló y se secó sobre pentóxido de fósforo. De esta forma se obtuvieron 17.86 g de 7-acetoxi-5-isopropoxi-3,4-dih¡droquinazolin-4-ona; Espectro NMR: (DMSOd6) 7.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (d, 6H). Una mezcla de 5.4 g de una porción del material así obtenido, 10.8 g de trifenilfosfina, 12 mi de tetracloruro de carbono y 50 mi de 1 ,2-diclorometano se agitó y se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en una solución de 0.5 M de gas de amoniaco en 250 mi de 1,4-dioxano y la mezcla se calentó a 70°C durante 10 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se enfrió en un baño de hielo-agua. Se agregaron cloruro de metileno y agua y la capa acuosa se trajo a un pH de 7 a través de la adición de ácido clorhídrico diluido. La mezcla se filtró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4-cloro-7-hidrox¡-5-isopropoxiquinazolina como una espuma la cual se utilizó sin purificación adicional. Se agregaron 7.9 g de azodicarboxilato de di-ter-butilo a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolina así obtenida, 1.5 mi de 2-cloroetanol, 8 g de trifenilfosfina y 200 mi de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a través de evaporación y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 2.5 g de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-5-isopropoxiquinazolina; Espectro N R: (CDCI3) 1.45 (d, 6H), 3.9 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).

EJEMPLO 6 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, la 7-haloalcoxiquinazolina se hizo reaccionar con el compuesto heterocíclico apropiado para dar los compuestos descritos en el Cuadro 1. A menos que se declare otra cosa, cada compuesto descrito en el Cuadro 1 se obtuvo como una base libre.

CUADRO 1 (R3)n [15] 6-[3-(4-acetilpip8razin-1 -il)propoxi]-7-metox¡ 5-cloro [16] 6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-7-metoxi 5-cloro [17] 6-{-[(3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidin-1- 5-cloro ¡l]propoxi}-7-metox¡ [18] 5-tetrah¡dropiran-4-iloxi-7-[2-(4-prop-2- 5-cloro inilpiperazin- - il]etoxi] [19] 5-tetrahidropiran-4-iloxi-7-(2-morfolinetoxi) 5-cloro [20] 5-tetrahidropiran-4-ilox¡-7-(3-morfolinpropox¡) 5-cloro [21] 5-tetrahidropiran-4-iloxi-7-[3-(4-prop-2- 5-cloro inilpiperazin-1 -il)propoxi] [22] 5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1 - iletoxi) 5-cloro [23] 5-isopropoxi-7-{2-[4-(2-hidroxietiI)piperazin- 5-cloro 1 -il)etoxi} [24] 5-iso rop oxi-7 -(2 -pirr olí din- 1 -iletoxi) 5-cloro [25] 5-isopropoxi-7-(2-piperidinetoxi) 5-cloro [26] 5-isopropoxi-7-(2-morfolineíoxi) 5-cloro [27] 5-isopropoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1 - 5-cloro il)etoxi] [28] 5-isopropoxi-6-{2-[(3RS,4SR)-3,4- 5-cloro dimetoxipirrolidin- -il]etoxi} [29] 6-{2-[(3RS,4SR)-3,4-etilenodioxipirrolidin-2- 5-cloro il]etoxi}-5-isopropoxi [30] 5-isopropox¡-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etox¡] 5-cloro [31] 5-isopropoxi-7-(3-morfolinpropoxi) 5-cloro [32] 7-(3-morfolinpropoxi) 5-cloro [33] 7-[3-(4-acetilpiperaz¡n-1 - il)propoxi] 5-cloro [34] 6-metoxi-7-[2-(4-prop-2-inilpiperazin-1- hidrógeno il)etoxi] [35] 6-metoxi-7-[3-(4-prop-2-inilpiperazin-1- hidrógeno il)propoxi] [1] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4 ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina y 1 isobutilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. El producto de la reacción se purificó a través de cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna se Simetría Waters, sílice de 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando una mezcla polar en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%). El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se agregó una resina de intercambio de ión (resina de dietilaminopoiiestireno, 4 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo pentano para dar el producto requerido en un 51% de rendimiento lo cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.1 (d, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.1 (br s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.7 (br s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 543 y 545, La -isobutilpiperzina utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron 3.25 mi de cloruro de isobutirilo gota a gota a una mezcla de 5 g de 1 -bencilpiperazina, 4.35 mi de trietilamina y 75 mi de cloruro de metileno la cual se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 3:2 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 5.95 g de 1 -bencil-4-isobutirilpiperazina como un aceite: Espectro N R: (CDCI3) 1.1 (d, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 7.3 (m, 5H); Espectro de Masa: M + H+ 247. Una mezcla del material así obtenido, 70 mi de ciclohexano, catalizador de óxido de paladio sobre carbón (20%; .1 g) y 120 mi de etanol se agitó y se calentó a 80°C durante 3 horas. El catalizador se removió a través de filtración y el solvente se evaporó para dar 3.7 g de 1 -isobutilpiperazina como un sólido; Espectro NMR: (CDCI3) 1.05 (d, 6H), 2.75 (m, 1H), 2.8 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 2H). [2] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-¡lamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina y 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. El producto de la reacción se purificó a través de cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna se Simetría Waters, sílice de 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando una mezcla polar en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se agregó una resina de intercambio de ion (resina de dietilaminopoliestireno, 4 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo pentano para dar el producto requerido en un 72% de rendimiento lo cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.7 (m, 4H), 2.95 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.1 (br s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s,1H), 8.35 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 555 y 557; Análisis Elemental: Se encontró C, 51.8; H, 5.0; N, 14.8 ; C24H26CIF3N6O4 se requiere C, 51.9; H, 4.7; N, 15.1%. La 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperazina utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron 8.2 g de trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo a una mezcla agitada de 6 g de 1-ter-butoxicabonilpiperazina, 5.77 g de carbonato de potasio y 30 mi de acetonitrilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 8.1 g de 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo; Espectro NMR: (CDCI3) 1.45 (s, 9H), 2.6 (m, 4H), 2.95 (q, 2H), 3.4 (m, 4H). Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución de 8 g de 4-(2,2,2-trifluoroetilpiperazina-1 -carboxilato de ter-butilo en 50 mi de acetato de etilo durante 1.5 horas. Se formó un precipitado que evolucionó como gas de dióxido de carbono. El precipitado de recolectó a través de filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío. De esta forma se obtuvieron 7 g de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina; Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 2.85 (m, 4H), 3.1 (m, 4H), 3.35 (q, 2H). El material así obtenido se suspendió en cloruro de metileno y se agregó una solución de 20 mi de amoniaco metanólico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a temperatura ambiente bajo vacío. De esta forma se obtuvo 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina la cual se utilizó sin ninguna purificación adicional. [3] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-.2,3-metilenodioxip¡rid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina y 1-prop-2-inilpiperazina. El producto requerido se obtuvo en un rendimiento del 52% y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 3.3 (br s, 4H), 3.6 (br s, 4H), 3.75 (br s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.0 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 497 y 499; Análisis Elemental: Se encontró C, 56.3; H, 5.4; N, 16.2; C^HasCINeC 0.7 H20 se requiere C, 56.6 ; H, 5.2 ; N, 16.5%. [4] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiqu inazolina y 1 -acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y después a 110°C durante 5 horas. El producto de la reacción se purificó a través de cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna se Simetría Waters, sílice de 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando una mezcla polar en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los solventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7.5. La solución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo éter dietílico para dar el producto requerido en un rendimiento del 45% el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro N R: (CDCI3) 2.0 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 571 y 573; Análisis Elemental: Se encontró C, 55.3; H, 5.4; N, 13.9; C2rH3 CI 606 1H20 se requiere C, 55.1; H, 5.7; N, 14.3. [5] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y después a 110°C durante 5 horas. El producto de la reacción se purificó a través de cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna se Simetría Waters, sílice de 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando una mezcla polar en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los solventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7.5. La solución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo éter dietílico para dar el producto requerido en un 69% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (t. 2H), 3.3 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.2 (s, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 558 y 560; Análisis Elemental: Se encontró C, 56.5; H, 5.3; N, 12.5; C26H28CI 507 0.2Et2O se requiere C, 56.2; H, 5.3; N, 12.2%. La (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Una solución de bicarbonato de di-ter-butilo (Boc20, 78.95 g) en 125 mi de acetato de etilo se agregó gota a gota a una mezcla agitada de 3-pirrolina (25 g; 65% pura conteniendo pirrolidina) y 125 mi de acetato de etilo el cual se había enfriado a 0°C. La temperatura de reacción se mantuvo a 5-10°C durante la adición. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, 0.1N de solución de ácido clorhídrico acuosa, agua, una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera, ser secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvieron 62 g de un aceite incoloro, una mezcla de 2:1 de 3- trro I i n a- 1 -carboxilato de ter-butilo, NMR: (CDCI3) 1.45 (s, 9H), 4.1 (d,4H), 6.75 (m, 2H), y pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo. NMR: (CDCIg) 1.5 (s, 9H), 1.8 (br s, 4H), 3.3 (br s, 4H). Una solución de la mezcla de materiales así obtenidos en 500 mi de acetona se agregó gota a gota a una mezcla de 28.45 g de N.-óxido de N.-metilmorfolina, 1 g de tetróxido de osmio y 500 mi de agua mientras de mantuvo la temperatura de la reacción por debajo de 25°C. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente y adicionalmente a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol. De esta forma se obtuvieron 34.6 g de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato de ter-butilo como un aceite; Espectro NMR: (CDCI3) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 2H). Una solución de 34.6 g (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo en 400 mi de DMF se enfrió a 0-5°C y se agregó de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.375 moles). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. Se agregaron 15.6 mi de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La DMF se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 19.77 g de (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxip¡rrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo como un aceite incoloro; Espectro NMR: :(CDCI3) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (s, 1H). Una solución enfriada de 5M de cloruro de hidrógeno en 150 mi de isopropanol se agregó a una solución de 19.7 g de (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo en 500 mi de cloruro de metileno que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tituló bajo éter dietílico. El precipitado se recolectó a través de filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. De esta forma se obtuvieron 13.18 g de clorhidrato de (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina; Espectro NMR: (DMSOd6) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1 (s, 1H). El material así obtenido se suspendió en éter dietílico y se agregó una solución de amoniaco metanólico saturada. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó a temperatura ambiente bajo vacío. De esta forma se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina, la cual se utilizó sin ninguna purificación adicional. [6] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna . sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto se obtuvo con un rendimiento del 89% y dio los siguientes datos de caracterización: p.f. 208-210°C; Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.6 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 529 y 531; Análisis Elemental: Se encontró C, 57.0; H, 5.7; N, 15.7 ; C25H29CIN605 se requiere C, 56.8; H, 5.5; N, 15.9%. [7] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioixipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y (3RS.4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 3 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna en una columna de sílice de fase inversa C18 (columna se Simetría Waters, sílice de 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando una mezcla polar en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%) como eluyente. Los solventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7. La solución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo éter dietílico para dar el producto requerido en un 64% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.15 (s,2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 516 y 518; Análisis Elemental: se encontró C, 54.7; H, 5.2; N, 13.2; C24H26CIN5060.5 H20 se requiere C, 54.9 ; H, 5.2 ; N, 13.3%. [8] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2- cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina (la preparación de la cual se describe en el Ejemplo 7 de aquí en adelante) y morfolina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 69% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR; (CDCI3 y CD3C02D) 3.3 (m, 4H), 3.5 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (s, 2H), 8.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 460 y 462; Análisis Elemental: Se encontró C, 53.45; H, 4.8; N, 14.5; C21H22CI 5050.55H2O se requiere C, 53.7 ; H, 5.0 ; N, 14.9%. [9] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2- cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y 1- metilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna sobre una columna de sílice X-Terra Waters (C18 de fase inversa, 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud; Waters Inc., Milford, MA01757, EUA) y se eluyó con mezclas polares con decrementos de regulador de pH de carbonato de amoniaco (2 g/l en agua) y acetonitrilo. Las fracciones apropiadas se recolectaron, el solvente orgánico se evaporó y la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo el producto requerido en un 29% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.7 (s, 3H), 3.25-3.35 (br m, 10H), 4.05 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 473 y 475; Análisis Elemental: Se encontró C, 54.9; H, 5.3; N, 17.1; C22H25CIN6O40.4H2O se requiere C, 55.0; H, 5.4; N, 17.5%. [10] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 41% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.15 (m, 4H), 3.3-3.6 (br s, 4H), 3.7 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.65 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (s,1H), 8.65 (s, 1H); Espectro de Masa: + H+ 444 y 446; Análisis Elemental: Se encontró C, 55.0; H, 5.0; N, 14.9 ;C21H22CIN504 0.7H2O se requiere C, 55.25; H, 5.2; N, 15.3%. [11] Los reactivos fueron 4-(5-cIoro-2,3-metilenodioxipirid-4-¡Iamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y 1 -acetilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 51% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.15 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 501 y 503. [12] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2- cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 73% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.95 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.8 (m, 3H), 5.2 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s,1H); Espectro de Masa: M+H+ 488 y 490. [13] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina (la preparación de la cual se describe en el Ejemplo 8 de aquí en adelante) y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 50% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.1 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 3.0-3.8 (br s, 4H), 3.4 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 3H), 6.1 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 458 y 460; Análisis Elemental: Se encontró C, 57.3; H, 5.4; N, 14.5; C22H24CIN5O40.15H2O se requiere C, 57.4; H, 5.3; N, 15.2%. [14] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3- metilenodioxipirid-4-i!am¡no)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y morfolina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 72% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474 y 476. [15] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetox¡)-7-metoxiquinazolina y 1 -acetiipiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 39% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 6H), 3.8 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 515 y 517. [16] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y 1 -acetiipiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto requerido se obtuvo con un 27% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.3 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 487 y 489. [17] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-(2- cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina y (3RS,4SR)-3,4- metilenodioxipirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 3 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna sobre una columna de sílice de fase inversa C18 (Columna de Simetría Waters, 5 mieras de sílice, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando mezclas polares en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo 1% de ácido acético) como eluyente. Los solventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7. La solución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo éter dietílico para dar el producto requerido con un 57% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro N R: (CDCI3 y CD3C02D) 2.3 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.6 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.8 (m, 3H), 5.2 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 502 y 504. [18] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1 -prop-2-inilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y después a 110°C durante 5 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna sobre una columna de sílice X-Terra de Waters (fase inversa C18, 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) y se eluyó con mezclas polares en decremento de regulador de pH de carbonato (2 g/l en agua) y acetonitrilo. Las fracciones apropiadas se recolectaron, el solvente orgánico se evaporó y la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo el producto requerido con un 54% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (DMSOd6 y CD3C02D) 1.85 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.5-3.0 (m, 10H), 3.15 (s, 1H), 3.3 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 567 y 569; Análisis Elemental: Se encontró C, 55.9; H, 5.6; N, 14.0; C28H3CINB052H20 se requiere C, 55.8; H, 5.85; N, 13.9%. [19] Utilizando las condiciones detalladas descritas en la Nota [18] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con morfolina para dar el producto requerido en un rendimiento del 48% el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (DMSOd6 y CD3C02D) 1.8 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M + H+ 530 y 532; Análisis Elemental: Se encontró C, 51.8; H, 5.8; N, 12.1; C26H28CIN506 2.5H20 se requiere C, 52.2; H, 5.8; N, 12.2%. [20] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazol¡na (descrita en el Ejemplo 9 a continuación) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un 30% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D) 2.05 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.45 (m,2H), 3.75 (m, 4H), 3.9 (m, 2H), 4.2 (m, 6H), 5.0 (m, 1H), 6.3 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.9 (s,1H), 8.7 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 544 y 546. [21] Los reactivos fueron 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y 1-prop-inilpiperazina. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna sobre una columna de fase inversa C18 (columna se Simetría Waters, sílice de 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando una mezcla polar en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo ácido acético al 1%). Los solventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 9. La solución se extrajo con cloruro de metiieno y a fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo pentano para dar el producto requerido en un rendimiento del 48% el cual dio los siguientes datos de caracterización; Espectro NMR: (DMSOd6 y CD3C02D) 1.85 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.5-2.8 (br m, 10H), 3.15 (s, 1H), 3.3 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 581 y 583. [22] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y piperazina. El producto requerido se obtuvo en un rendimiento del 30% y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.6 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 487 y 489; Análisis Elemental: Se encontró C, 55.4; H, 5.5; N, 16.4; C23H27CIN604 0.1 Et200.6H2O se requiere C, 55.65; H, 5.8; N, 16.6%. [23] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y 1-(2-hidroxietil)piperazina. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 8 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se tituló bajo éter dietílico para dar el producto requerido en un rendimiento del 67% el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.5 (d, 6H), 2.5-2.7 (br m, 12H), 3.65 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 531 y 533; Análisis Elemental: Se encontró C, 55.4; H, 6.05; N, 15.2 ; C25H3iCIN60 0.1 Et200.5 H20 se requiere C, 55.7; H, 6.1; N, 15.35%. [24] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y pirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 horas. El producto de reacción se purificó a través de cromatografía de columna sobre una columna de sílice de fase inversa C18 (columna de Simetría de Waters, sílice de 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando mezclas polares en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo 1% de ácido acético) como eluyente. Los solventes orgánicos se evaporaron y el pH de la fase acuosa se ajustó a 9. La solución se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo resultante se tituló bajo pentano para dar el producto requerido con un 62% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización Espectro N R: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 1.85 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 472 y474; Análisis Elemental: Se encontró C, 58.3; H, 5.4; N, 14.7; C23H26CI5O4 se requiere C, 58.5; H, 5.55; N, 14.8%. [25] Utilizando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con piperidina para dar el producto requerido en un 52% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.45 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.65 (m, 4H), 2.5 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 486 y 488; Análisis Elemental: Se encontró C, 59.3; H, 5.9; N, 14.4 ;C24H28CIN504 se requiere C, 59.3; H, 5.8; N, 14.4%. [26] Utilizando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3- metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con morfolina para dar el producto requerido en un 57% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro N R: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.6 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (3, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M + H+ 488 y 490; Análisis Elemental: Se encontró C, 56.6; H, 5.4; N, 14.2 ; C23H26CIN5O5 se requiere C, 56.6; H, 5.4; N, 14.35%. [27] Utilizando las condiciones detalladas descritas en la Nota [24] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 1 -prop-2-inilpiperazina para dar el producto requerido en un 41% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.25 (s, 1H), 2.65 (br m, 8H), 2.9 (t, 2H), 3.3 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 525 y 527; Análisis Elemental: Se encontró C, 59.3; H, 5.4; N, 15.85; C26H29CIN6O4 se requiere C, 59.5; H, 5.6; N, 16.0%. [28] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y (3RS.4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina. Se obtuvo el producto requerido con un rendimiento del 78% y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (DMSOd6 y CD3C02D) 1.45 (d, 6H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.3 (s, 6H), 3.75 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.5 (ra, 1H), 6.2 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.45 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 532 y 534; Análisis Elemental: Se encontró C, 56.0; H, 5.6; N, 12.85 ; C25H3oCIN5060.3H2O se requiere C, 56.25; H, 5.7; N, 13. 1%. La (3 S,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina utilizada como un material de partida se obtuvo como sigue: Una solución de 1 g de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo en 20 mi de DMF se enfrió a 0-5°C y se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.433 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. Se agregaron 0.675 mi de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La DMF se evaporó y el residuo se dividió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 1.06 g de (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrol¡din-1 -carboxilato de ter-butilo como un aceite: Espectro NMR: (CDCI3) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (s, 6H), 3.5 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.85 (m, 2H). Una solución enfriada de 5M de cloruro de hidrógeno en 3 mi de isopropanol se agregó a una solución de 1g de (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo en 25 mi de cloruro de metileno que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó. De esta forma se obtuvieron 0.72 g de clorhidrato de (3RS,4SR)-3,4-dimetoxipirrolidina como un aceite: Espectro NMR: (DMSOd6) 3.1 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (s, 6H), 4.0 (m, 2H), 9.3 (br s, 1H), 9.5 (br s, 1H). El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se agregaron 0.2 mi de una solución de 7M de amoniaco metanólico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla resultante se filtró y el solvente se evaporó a temperatura ambiente bajo vacío. De esta forma se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-dimetoxip¡rrolidina la cual se utilizó sin purificación adicional. [29] Utilizando las condiciones detalladas en la Nota [24] inmediatamente anterior excepto que el producto se tituló bajo éter dietílico en vez de bajo pentano, se hizo reaccionar 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxi irid)-7-(2-cloroetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con (3RS,4SR)-3,4-etilenodioxipirrolidina para dar el producto requerido en un 67% de rendimiento el cual dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.45 (d, 3H), 1.55 (d, 6H), 2.3 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H). 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 530 y 532; Análisis Elemental: Se encontró C, 56.7; H, 5.5; N, 12.9 ;C25H28CI 506 0.1 Et20 se requiere C, 56.8; H, 5.4; N, 13.0%. La (3RS,4SR)-3,4-etilenodioxipirrol¡d¡na utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Una solución de 0.5 g de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidina-1 -carboxilato de ter-butilo en 15 mi de cloruro de metileno se enfrió a 0-5°C y se agregaron 0.782 mi de dimetilacetal acetaldehído y 0.025 g de ácido 4-toluensulfónico a su vez. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 0.484 g de (3RS,4SR)-3,4-etilenodioxipirrolidina-1 -carboxilato de ter-butilo como un aceite; Espectro NMR: (CDCI3) 1.4 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.0 (q, 1H). Una solución enfriada de 5M de cloruro de hidrógeno en 4 mi de isopropanol se agregó a una solución de 0.475 g de (3RS.4SR)-3, 4-etilenodioxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo en 25 mi de cloruro de metileno que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tituló bajo éter dietílico. El precipitado se recolectó a través de filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. De esta forma se obtuvieron 0.28 g de clorhidrato de (3RS,4SR)-3,4-et¡lenodioxipirrolidina: Espectro NMR: (DMSOd6 y CD3C02D) 1.35 (d, 3H), 3.1 (d, 2H), 3.4 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.9 (q, 1H). El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y se agregaron 0.2 mi de una solución de 7M de amoniaco metanólico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó a temperatura ambiente bajo vacío. De esta forma se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-etilenodioxipirrolidina la cual se utilizó sin purificación adicional. [30] Los reactivos fueron 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)quinazolina y 1-metilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un 74% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3 y CD3C02D); Espectro de Masa: M + H+ 501 y 503; Análisis Elemental: Se encontró C, 57.5; H, 6.5; N, 16.0; C24H29CI 604 0.23 H20 se requiere C, 57.8; H, 6.1; N, 16.2%. [31] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-meti!enodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina (la preparación de la cual se describe en el Ejemplo 12 a continuación) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un 39% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.15 (t, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.5 (s,1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); ); Espectro de Masa: ? + ?-G 502 y 504; Análisis Elemental: Se encontró C, 57.3; H, 5.65; N, 13.6; C24H28CIN5O.; se requiere C, 57.4; H, 5.6; N, 13.95%. [32] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3- metilenodioxipirid-4-ilam¡no)-5-¡sopropox¡qu¡nazolina (la preparación de la cual se describe en el Ejemplo 13 a continuación) y morfolina. El producto requerido se obtuvo con un 45% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (DMSOd6 y CD3C02D) 2.3 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.3 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 444 y 446; Análisis Elemental: Se encontró C, 57.0 ; H, 5.1 ; N, 15.7; C21H22CIN5O4 se requiere C, 56.8; H, 5.0; N, 15.8%. [33] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina y 1-acetilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un 34% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 2.05 (s, 3H), 2.3 (s, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.6 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.3 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.0 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 485 y 487; Análisis Elemental: Se encontró C, 56.9; H, 5.4; N, 16.6; C23H25Cl e04 0.15 Et20 se requiere C, 57.1; H, 5.4; N, 16.9%. [34] Los reactivos fueron 7-(2-cIoroetox¡)-4-(2,3-metilenodioxipirid-4-ilaminoquinazolina (la preparación de la cual se describe en el Ejemplo 14 a continuación) y 1 -prop-2-inilpiperazina. Después de enfriar la mezcla de reacción y de la evaporación del solvente, el residuo se tituló bajo agua y el precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y éter y se secó. El producto requerido se obtuvo con un rendimiento del 60% y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 2.26 (s, 1H), 2.8-2.6 (m, 8H), 2.97 (t, 2H), 3.3 (s, 2H); 4.03 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.76 (s, H); Espectro de Masa: M + H+ 463. [35] Los reactivos fueron 7-(3-cloropropoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodiox¡pirid-4-ilam¡no)quinazolina (la preparación de la cual se describe en el Ejemplo 15 a continuación) y 1 -prop-2-inilpiperazina. El producto requerido se obtuvo con un 57% de rendimiento y dio los siguientes datos de caracterización: Espectro NMR: (CDCI3) 2.13 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.6 (m, I0H), 3.31 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.76 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 477.

EJEMPLO 7 6-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2.3-metilenodioxipirid-4-ilamino¾-7- metoxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título en un 59% de rendimiento: Espectro NMR: (CDCI3) 3.95 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 409 y 411.

La 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazo!ina utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-di idroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118, Ejemplo 39 de la misma; 8 g), 80 m de cloruro de tionilo y 0.8n mi de DMF se agitó y se calentó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo se evaporó. El material así obtenido se suspendió en tolueno y se evaporó a sequedad (dos veces). El residuo resultante se diluyó con 5 mi de cloruro de metileno y se agregó una mezcla de 290 mi de 10:1 de metanol y solución de hidróxido de sodio acusa saturada. La mezcla resultante se agitó y se calentó a 80°C durante 5 minutos. El solvente se evaporó y el residuo sólido se suspendió en agua. La alcalinidad de la mezcla se ajustó a un pH de 7 a través de la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso diluido. El sólido resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo. De esta forma se obtuvieron 6.08 g de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina la cual se utilizó sin purificación adicional; Espectro NMR:(DMSOd6) 4.05 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.8 (s, 1H). Se agregaron en porciones 1.53 mi de azodicarboxilato de di-ter-butilo durante unos cuantos minutos a una solución agitada de 1 g de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 0.382 mi de 2-cloroetanol, 1.74 g de trifenilfosfina y 30 mi de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 1.06 g de 4-cloro-6-(2-cloroetoxi)-7-metoxiquinazolina como un sólido blanco: Espectro NMR: (CDCI3) 3.95 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).

EJEMPLO 8 6-(3-cloropropoxn-4-(5-cloro-2.3-met¡lenod¡oxipir¡d-4-ilamino)-7- metoxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título en un 58% de rendimiento: Espectro NMR: (CDCI3) 2.4 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.15 (s,2H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 423 y 425. La 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron en porciones 1.84 mi de azodicarboxilato de di-ter-butilo durante unos cuantos minutos a una solución agitada de 1.2 g de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 0.572 mi de 3-cioropropanoi, 2.1 g de trifenilfosfina y 30 mi de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. El material así obtenido se tituló bajo éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío. De esta forma se obtuvieron 0.84 g de 4-cioro-6-(3-cloropropoxi)-7-metoxiquinazoIina como un sólido blanco: Espectro NMR: (CDCI3) 2.4 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).

EJEMPLO 9 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipiríd-4-ilam¡no)-7-(3-cloropropoxi)-5 tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título en un 78% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H+ 493 y 495. La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4 en la porción concerniente a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4- iloxiquinazolina (2.5 g) con 3-cloropropanol. De esta forma se obtuvieron los materiales de partida requeridos en un 21% de rendimiento: Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H).

EJEMPLO 10 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-¡lamino)-7-(2,4- dimetoxibenciloxi)-5-isopropox¡quinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(2,4-dimetoxibencilox¡)-5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título en un 75% de rendimiento Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (s,2H), 6.15 (s, 2H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.75 (s,1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 525 y 527. La 4-cloro-7-(2,4-dimetox¡benciloxi)-5-isopropoxiquinazolina utilizada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó en porciones hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral; 40 g) a una solución de 30 g de isopropanol en 500 mi de DMF que se había enfriado a 5°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. Se agregó 5,7-difluoro3,4-dih¡droquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341, 90 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vació en 1 litro de agua, con agitación vigorosa, se agregó ácido acético glacial para acidificar la mezcla a un pH de 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó bajo vacío. De esta forma se obtuvieron 79 g de 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.31 (s, 6H), 4.73 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+223. Una mezcla de 61 g de 7-fluoro-5-isopropox¡-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 138 g de alcohol 2,4-dimetoxibencílico, 185 g de ter-butóxido de potasio y 1.5 litros de THF se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el solvente se evaporó y se agregaron 400 mi de una mezcla de cloruro de metileno y 600 mi de agua. Con el enfriamiento, la mezcla de 2 fases se neutralizó a través de la adición de 2N de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla se filtró y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se tituló bajo éter dietílico. De esta forma se obtuvieron 68 g de 7-(2,4-dimetoxibenciioxi)-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.28 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.88 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 371. Una mezcla de 4 g de una porción del material así obtenido, 1.98 g de oxicloruro de fósforo, 3.6 g de düsopropiletilamina y 100 mi de cloruro de metileno se agitó y se calentó a 75°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se secó bajo vacío durante 1 hora y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 20:3 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De esta forma se obtuvieron 2.63 g de 7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-¡sopropoxiquinazolina como un sólido; Espectro NMR: (CDCI3) 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.78 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 389.

EJEMPLO 11 4-(5-cloro-2.3-metilenodíoxipirid-4-ilamino)-7-hidroxi-5- isopropoxiquinazolina Se agregaron 4.5 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 0.53 g de 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina en 9 mi de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporaron para dar 0.618 g de la sal de ácido di-trifluoroacético del compuesto requerido. Una porción de esta sal se disolvió en 2 mi de cloruro de metileno y se agregó una solución de 7M de amoniaco metanólico. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. De esta forma se obtuvo el compuesto del título; Espectro de Masa: M + H+ 375 y 377.

EJEMPLO 12 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(3-cloropropoxi)-5- isopropoxiquinazolina Una mezcla de 0.615 g de sal de ácido di-trifluoroacético de 4-(5-cloro-2,3-metilenod¡oxipir¡d-4-ilam¡no)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina, 0.38 mi de 1 ,3-dicioropropano, 0.56 g de carbonato de potasio y 6 mi de DMF se agitó y se calentó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar, los sólidos se filtraron y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 24:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta forma se obtuvieron 0.32 g del compuesto del título: Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.3 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H).

EJEMPLO 13 4-í5-cloro-2,3-met'ilenod'ioxipirid-4-ilamino)-7-(3- cloropropoxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazol'ina con 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipirid¡na para dar el compuesto del título con un 89% de rendimiento: Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 2.25 (m, 2H), 3.8 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.0 (s, 1H). La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazol¡na utilizada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó en porciones hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral; 2.92 g) durante 45 minutos a una mezcla agitada de 5.3 mi de 1 ,3-propanodiol y 20 mi de DMF que se había enfriado a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a 60°C. Se agregó 7-fIuoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/04102, Ejemplo 2, Nota [12] de la misma; 2 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 115°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregaron 50 mi de agua. La mezcla se acidificó a un pH de 5.9 con 2N de ácido clorhídrico acuoso. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo a 40°C. El sólido así obtenido se lavó con éter dietílico y se volvió a secar al vacío. De esta forma se obtuvieron 2.1 g de 7-(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.6 (br s, 2H), 7.1 (m, 2H), 8.05 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 221. Una mezcla de 1 g de 7-(3-hidroxipropox¡)-3,4-dihidroqulnazolin-4-ona, 50 mi de 1 ,2-dicloroetano, 5.24 g de trifenilfosfina y 2.9 mi de tetracloruro de carbono se agitó y se calentó a 70°C durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando inicialmente cloruro de metileno seguido por un incremento gradual de la polaridad del solvente hasta una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De esta forma se obtuvo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (1,23 g; conteniendo 0.6 moles de óxido de trifenilfosina por mole del producto); Espectro de Masa: M+H+ 393 y 395.

EJEMPLO 14 7-(2-cloroetoxi)-4-(2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6- metoxiquinazolina Se agregó gota a gota hexametildisilazano de sodio (solución de 1M en THF; 2 mi) a una mezcla de 0.138 g de 4-amino-2,3-metilenodioxipiridina, 0.272 g de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina y 5 mi de THF que se había enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió a través de la adición de 0.12 mi de ácido acético glacial. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y solución de hidróxido de sodio acuosa. La capa orgánica se recolectó y se concentró a un volumen pequeño. Se agregó éter dietílico y se formó un precipitado. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. De esta forma se obtuvieron 0.245 g del compuesto del título; Espectro NRM: (DMSOd6) 3.97 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.13 (br d, 1H), 7.25 (s,1H), 7.60 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 375. La 4-am¡no-2,3-met¡lenod¡oxipirid¡na utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregaron 31.5 mi de dibromometano a una mezcla de 33 g de 2,3-dihidropiridina, 62 g de carbonato de potasio, y 200 mi de NMP y la mezcla se agitó y se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se dividió entre éter dietílico (5 x 100 mi) y 200 mi de agua. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron bajo vacío a un volumen de alrededor de 20 mi. Se agregó éter de petróleo (p.e. 40-60°C; 300 mi) y la solución se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se evaporó. De esta forma se obtuvieron 6.1 g de 2,3-metilenodioxipiridina como un líquido; Espectro NMR: (CDCI3) 6.05 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.65 (d, 1H). Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 1 concerniente a la preparación del material de partida 4-amino-5cloro-2,3-metilenodioxipiridina, se hizo reaccionar con gas de dióxido de carbono para dar ácido 2,3-metilenodioxípiridin-4-carboxílico en un 80% de rendimiento: Espectro NMR: (DMSOd6) 6.24 (s, 2H), 7.13 (d, 1H); 7.63 (d, 1H). Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la porción del Ejemplo 1 concerniente a la preparación de los materiales de partida se hizo reaccionar ácido 2,3- metilenodioxipiridin-4-carboxílico con azida de difenilfosforilo y ter-butanol anhidro para dar 2,3-metilenodioxipirid-4-ilcarbamato de ter-butilo con un rendimiento del 62%: Espectro de Masa: M + H+ 239. Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la porción del Ejemplo 1 concerniente a la preparación de los materiales de partida se hizo reaccionar 2,3-metilenodioxip¡rid-4-ilcarbamato de ter-butilo con ácido trifluoroacético para dar 4-amino-2,3-metilenodioxipiridina con un rendimiento del 80%; Espectro NMR: (CDCIa) 3.98 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.44 (d, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 139.

EJEMPLO 15 7-(3-cloropropoxQ-4-(2,3-metHenodioxipirid-4-ilamino)-6- metoxiquinazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina con 4-amino-2,3-metilenodioxipiridina para dar el compuesto del título con un 68% de rendimiento: Espectro NMR: (DMSOd6) 2.26 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.28 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 7.15 (br d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 389.

EJEMPLO 16 7-r2-(4-acetilp¡perazin-1-il)etoxiT-4-(2,3-metilenodioxipirid-4- ilamino)-5-tetrah¡dropiran-4-ilox¡quinazolína Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 0.113 g de 7-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con 0.036 g de 4-amino-2,3-metilenodioxipiridina. La mezcla de reacción se extinguió con 0.031 g de ácido acético glacial y se diluyó con metanol. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre una columna de sílice de fase inversa C18 (columna de Simetría de Waters, sílice de 5 mieras, 20 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando una mezcla polar en decremento de agua y acetonitrilo (conteniendo 1% de ácido acético) como eiuyente. El material así obtenido se diluyó con una solución de 7M de amoniaco metanólico. La mezcla se evaporó y el material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma con un 53% de rendimiento; Espectro NM (CDCI3) 2.02 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.6 (m,4H), 2.9 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.66 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 537. La 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina utilizada como material de partida se preparó como sigue: Se agregaron en porciones 0.6 g de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 0.78 g de 4-hidroxitetrahidropirano en 10 mi de DMF que se había enfriado a 5°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se agregaron 0.9 g de 5,4-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vació en 100 mi de agua y, con agitación vigorosa, se agregó ácido acético glacial para acidificar la mezcla a una pH de 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó bajo vacío. De esta forma se obtuvieron 1.1 g de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro NRM: :(D SOd6) 1.6-1.75 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.0 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 265. Después de la repetición de la reacción anterior, una mezcla de 5.3 g de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3.9 g de 2-piperazin-1 -iletanol, 6.7 g de ter-butóxido de potasio y 200 mi de THF se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Una segunda porción de 6.7 g de ter-butóxido de potasio se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y una solución de 7M de amoniaco metanólico como eluyente. El material así obtenido se tituló bajo éter dietílico. De esta forma se obtuvieron 5.2 g de 7-(2-piperazin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.2-4.0 (m, 14H), 4.59 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 9.28 (s,1H); Espectro de Masa: M + H+ 375. Se agregaron 1.51 mi de anhídrido acético gota a gota a una mezcla agitada de 5 g de 7-(2-piperazin-1 -iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 20 mi de agua y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se tituló bajo éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío. De esta forma se obtuvieron 5.5 g de 7-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidrop¡ran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona; Espectro NMR: (DMSOd6 y CF3C02D) 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 3.0-4.2 (m, 13H), 4.56 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 417. Una mezcla de 0.416 g de una porción del material así obtenido; 0.655 g de trifenilfosfina, 0.34 mi de tetracloruro de carbono y 20 mi de 1 ,2-dicloroetano se agitó y se calentó a 70°C durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y una solución de 7M de amoniaco metanolico (un gradiente de solvente que tiene de 1% a 5% de solución de amoniaco metanolico) como eluyente. De esta forma se obtuvieron 0.35 g de 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina como un sólido; Espectro NMR: (CDCI3) 2.0 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 435 y 437.

EJEMPLO 17 7-r2-(4-acetil iperazin-1 -il)etoxi1-4-(2.3-nnetilenodioxipirid-4- ilam¡no)-5-isopropoxiqu¡nazolina Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se hizo reaccionar 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina con 4-amino-2,3-metilenodioxipirid¡na para dar el compuesto del título con un rendimiento del 55%; Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.66 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 495. La 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina que se requiere como un material de partida se preparó como sigue utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en la porción del Ejemplo 16 concernientes a la preparación de los materiales de partida. Se hizo reaccionar 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con isopropanol para dar 7-fluoro-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolín-4-ona en un 73% de rendimiento; Espectro NMR: (DMSOd6) 1.31 (s, 6H), 4.73 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 223. El material así obtenido se hizo reaccionar con 2-piperazin-1 -iletanol para dar 5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1 -iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona en un 63% de rendimiento; Espectro NMR: (CDCI3) 1.45 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.4-3.0 (m, 10H), 4.2 (t, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.9 (s, 1H). El material así obtenido se hizo reaccionar con un exceso del anhídrido acético pero utilizando cloruro de metileno en lugar de agua como el solvente de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se tituló bajo una mezcla de acetonitrilo y éter dietílico. De esta forma se obtuvo 7-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-isopropoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona en un 70% de rendimiento: Espectro NMR: (CDCI3) 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.9 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 375. El material así obtenido se hizo reaccionar con tetracloruro de carbono y trifenilfosfina para dar 7-[2-(4-acetilpiperaz¡n-1 -il)etoxí]-4-cloro-5-isopropoxiquinazolina en un 68% de rendimiento la cual se utilizó sin purificación adicional.

EJEMPLO 18 4-(5-cloro-2.3-metHenodioxipirid-4-ilamino)-7- 2-f4-(2- dimet¡laminoacetil)p¡perazin-2-il1etoxi)-5-isopropoxiquinazol¡na Se agregaron 0.2 g de 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-5-isopropoxi-7-(2-piperazin-1-iletoxi)quinazolina a una mezcla agitada de 0.097 g de clorhidrato de cloruro 2-dimetilaminoacetilo, 0.15 mi de trietilamina y 5 mi de cloruro de metileno que se había enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó una segunda porción de cada uno de 0.097 g del cloruro de 2-dimetilaminoacetilo y 0.057 mi de trietilamina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas durante la noche. Se agregaron 50 mi de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento, iniciando con una mezcla de 9:1 de cloruro de metileno y metanol y finalizando con una mezcla de 90:8:2 de cloruro de metileno, metanol y una solución de amoniaco metanólico saturada. De esta forma se obtuvieron 0.155 g del compuesto del título como una espuma; Espectro NMR: (CDCI3) 1.55 (d, 6H), 2.3 (s, 6H), 2.6 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 572 y 574; Análisis Elemental: Se encontró C, 55.1; H, 6.1; N, 16.8; C27H34CI 7050.75 H20 se requiere C, 55.4; H, 6.1; N, 16.7%.

EJEMPLO 19 7-(N-ter-butoxícarbonilpiperid¡n-4-ilmetoxi)-4-(5-cloro-2,3- met¡lenodiox¡pirid-4-ilamino)-6-rnetoxiquinazol¡na Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, se agregaron 0.193 g de 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipir¡dina en 2 mi de DMF a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral; 0.048 g) en 2 mi de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una solución de 7-(N-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetox0-4-cloro-6-metoxiqu¡nazolina [Solicitud de Patente Internacional WO 02/16352 (Nota [24] dentro del Ejemplo 2; 0.38 g] en 4 mi de DMF se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 49:1 de cloruro de metileno y metanol. De esta forma se obtuvieron 0.24 g del compuesto del título como un sólido: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.29 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.04 (m,1H), 2.83 (m, 2H), 4.0 (m, 7H), 8.12 (br s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H); Espectro de Masa: + H+ 544 y 546.

EJEMPLO 20 4-(5-cloro-2, 3-met ¡le nodioxipiri d-4-i lamino) -6-metox¡-7- (piperid¡n-4-ilmetox¡) quinazolina Se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 0.253 g de 7-(N-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-¡lmetox¡)-4-(5-cloro-2. 3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-metoxiquinazolina en 10 mi de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó. De agregó tolueno al residuo y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (columna SCX Isoiute) utilizando una solución de 7M de amoniaco metanólico. De esta forma se obtuvieron 0.187 g del compuesto del título como un sólido: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.25 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 444 y 446.

EJEMPLO 21 4-(5-cloro-2.3-metilenodioxipirid-4-i lamí ??)-7-G? - - di meti lamí noacetil) pipe ri di n-4-ílmetoxn-6-metoxiquinazolina Se agregaron 0.118 mi de diisopropiletilamina a una mezcla de 0.15 g de 4- (5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 0.042 g de N,N-dimet¡lglicina, 0.154 g de hexafluorofosfato (V) 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio y 3 mi de DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 100:3 de cloruro de metileno y una solución de 7M de amoniaco metanólico como eluyente. De esta forma se obtuvieron 0.051 g del compuesto del título como un sólido: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.11-1.36 (m,2H), 1.83 (d, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.61 (t, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.12 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (m, 3H), 4.4 (d, 1H), 6.19 (br s, 2H), 7.19 (br s, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.39 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 529 y 531.

EJEMPLO 22 7-r2-(4-acetilpiperaz!n-1 -il) etoxil-4-(5-cloro-2,3- metilenodioxipirid-4-ilamino)- 5-isopro oxiquinazol¡na Una mezcla de 24 g de 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3- met¡lenodioxip¡r¡d-4-¡lamino)-5-isopropoxiquinazolina, 21 g de 1-acetilpiperazina, 18 g de yoduro de potasio y 500 mi de DMA se agitó y se calentó a 100°C durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre 1 litro de cloruro de metileno y 500 mi de agua. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol (de una mezcla de 20:1 a una mezcla de 10:1) como eluyente. Después de la evaporación del solvente, el material así obtenido se tituló bajo éter dietílico. De esta forma se obtuvieron 26.2 g del compuesto del título como un sólido blanco; p.f. 208-210°C. La 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirld-4-ilamino)- 5-isopropoxiquinazolina utilizada como un material de partida se obtuvo cornos sigue: Se agregó gota a gota hexametildisilazano de sodio (1M de solución en THF, 164 mi) durante una hora a una mezcla enfriada con hielo de 32 g de 4-cIoro-7-(2,4-dimetox¡benciloxi)-5-isopropoxiquinazolina, 15.6 de 4-amino-5-cloro-2,3-metilenodioxipiridina y 430 mi de THF mientras se mantuvo al temperatura de la mezcla de reacción a alrededor de 3°C. Al final de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se ag regó la mezcla de 9.4 mi de ácido acético y 250 mi de agua. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua, la baslcidad de la fase acuosa habiendo sido ajustada a 7.5 a través de la adición de una solución de 3N de ácido clorh ídrico acuosa. La fase orgán ica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de mag nesio, y se evaporaron . El sól ido resu ltante se tituló bajo acetato de etilo. De esta forma se obtuvieron 38 g de 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina como un sólido blanco; Espectro de Masa : M + H+ 525 y 527. Se agregaron 70 mi de trietilsilano y 48 m i de ácido trifluoroacético en turnos a una solución enfriada de 37.7 g de 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipi rid-4-ilamino)-7-(2,4-dimetoxibenciloxi)-5-isopropoxiquinazolina en 560 mi de cloruro d e metileno y la mezcla de reacción resultante se agitó a tem peratu ra ambiente d urante 1 hora . Los solventes se evaporaron al alto vacío. El sólido resultante se tituló bajo acetato de etilo. El material as í obten ido se aisló, se lavó con acetato de eti lo y s secó bajo alto vacío. De esta forma se obtuvieron 37.4 g de 4-(5-cloro-2,3-metilenodioxipirid-4-ilarnino)-7-h idroxi-5-isopropoxiq u inazol ina la cua l se uti l izó sin purificación adicional . Se agregaron 34.6 de carbonato de potas io a una mezcla de 49 g sal de ácido d i-trifl uoroacético de de 4-(5-cloro-2, 3- metnenodioxi pirid-4-ilamino)-7-h idroxi-5-isopropoxiq uinazolina, 440 m i de 1 ,2-dicloroetano y 245 mi de DM F en la mezcla se agitó y se calentó a 90°C durante 3.5 horas . Se agregó una porción adicional de 7 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó a 90°C durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron y se lavaron con cloruro de metileno. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de s ílice utilizando mezclas polares en aumento de cloruro de metileno y metanol (de una mezcla de 50: 1 a una mezcla de 20: 1 ) como eluyente. De esta forma se obtuvieron 37.1 g de 7-(2-cloroetoxi)-4-(5-cloro-2,3-metilenod ioxi pirid-4-ilamino)-5-isopropoxiquinazolina com o un sólido blanco; Espectro de Masa: M + H+ 437 y 439.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. - Una combinación que comprende un inhibidor de la familia de Src de cinasas de tirosina de no receptor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer.

2. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Src es 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Src es 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. - Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Src es 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianil¡no)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Src es 6-metoxi-4-(2,3-metilenod¡oxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Src es 4-(2-c!oro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7- (N.-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quina2olina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. - Una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de cinasas de tirosina de no receptor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y gemcitabina de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer pancreático. 8. - Una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, la cual comprende una combinación como se definió en la reivindicación 1 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 9. - El uso de una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para administrarse a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, para proporcionar el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer. 10. - Un método para el tratamiento sinergístico o profilaxis de cáncer, el cual comprende la administración a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que tiene la necesidad de dicho tratamiento, de cantidades efectivas de los componentes de la combinación como se definió en la reivindicación 1.