CN106267249A - 放射性同位素标记苝醌类在制备坏死心肌显像剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，特别是涉及苝醌类化合物的应用领域，更为具体的说是涉及放射性同位素标记的苝醌类化合物在制备用于坏死心肌成像的药物中的应用。利用放射性同位素标记的苝醌类化合物对于心肌坏死细胞暴露的DNA具有特异性结合力，及放射性同位素产生的射线源，通过探测器的结合使用达到有效检测心肌坏死细胞的目的。
Description
技术领域
本发明涉及核医学显像剂领域，特别是涉及苝醌类化合物的应用领域，更为具体的说是涉及放射性同位素标记的苝醌类化合物制备坏死心肌显像剂的应用。
背景技术
冠心病是心血管疾病中发病率，死亡率较高的疾病。特别心肌梗塞后，心脏上可能同时存在着顿抑心肌、冬眠心肌和坏死心肌，前两者属于存活心肌。存活心肌可能在血流重建后恢复或自发恢复心肌活力，因此包括冠脉支架和心脏搭桥成为心肌梗塞治疗的有效手段。但大量临床结果显示，并非所有的病人都能从血运重建中获益。如果患者已经形成了大面积的不可逆的心肌梗死而存活心肌很少了，采用冠脉支架等血运重建手段，会导致病人围手术期的死亡率升高，结果造成病人不必要的手术风险和手术后药物抗凝治疗，缺血区域心肌已经坏死的这部分病人应选择保守的治疗方案。因此，准确的识别心肌梗死患者缺血心肌是否可逆，对治疗方案的选择具有决定性的作用。现在临床上用于检测存活心肌的方法主要有磁共振成像(MRI)，正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射断层扫描(SPECT)，核成像，通过检测心肌细胞的收缩功能，细胞新陈代谢和心肌纤维化来评价心肌存活情况。但是由于每种方法都存在局限性，还不能准确地判断心脏细胞的状态，造成治疗方法的错误使用，延误病情。因此，新的、更准确地评价心肌活性的方法仍需要研究和开发。
发明内容
本发明针对目前心肌细胞活性检测方法的局限性，公开了放射性同位素标记的苝醌类化合物在制备坏死心肌显像剂的应用。特别是，放射性同位素标记的苝醌类化合物在制备用于坏死心肌显影剂的应用。更进一步地，所述放射性同位素为碘-123、碘-125、碘-124锝-99m、铟-111或者铟-113m。特别地，所述苝醌类化合物为弗来菌素、竹红菌甲素、竹红菌乙素、竹红菌丙素、Hypomycin A、痂囊腔菌甲素、痂囊腔菌乙素、痂囊腔菌丙素、枝孢素、尾孢素、交链孢毒素I、交链孢毒素II、交链孢毒素III、交链孢苝醇、二氢交链孢苝醇、匍柄霉毒素I、匍柄霉毒素II、匍柄霉毒素II a、匍柄霉毒素III、匍柄霉毒素IV、匍柄霉苝醇I、匍柄霉苝醇II、匍柄霉苝醇III中的任意一种或几种的混合物。
通过研究，我们发现放射性同位素标记的苝醌类化合物与心肌中的坏死细胞暴露的DNA具有很强的亲和力，特别地，是对于心梗造成的心肌坏死细胞具有很强的亲和力。因此，我们基于这一理论做了大量的验证试验，表明放射性同位素标记的苝醌类化合物对于心肌坏死细胞具有特异性结合力，可以大量聚集在坏死心肌细胞上，利用放射性同位素的标记，可以产生射线源，通过探测器的结合使用达到有效检测心肌坏死细胞的目的。
由于不同的苝醌类化合物本身的立体构型存在差异，而这些构型上的差异会影响苝醌或者是放射性同位素标记的苝醌对于坏死心肌细胞的靶向亲和力。因此我们优选了苝醌类化合物为弗来菌素、竹红菌甲素、竹红菌乙素、竹红菌丙素、Hypomycin A、痂囊腔菌甲素、痂囊腔菌乙素、痂囊腔菌丙素、枝孢素、尾孢素、交链孢毒素I、交链孢毒素II、交链孢毒素III、交链孢苝醇、二氢交链孢苝醇、匍柄霉毒素I、匍柄霉毒素II、匍柄霉毒素II a、匍柄霉毒素III、匍柄霉毒素IV、匍柄霉苝醇I、匍柄霉苝醇II、匍柄霉苝醇III的化合物，其与心肌的坏死细胞亲和力高，靶向性高，检测效果更加精准。
附图说明
图1为碘-131标记Hypomycin A在心肌梗死大鼠模型的TTC染色图；
图2为碘-131标记Hypomycin A在心肌梗死大鼠模型的放射自显影图；
图3为碘-131标记竹红菌丙素在心肌梗死大鼠模型的TTC染色图；
图4为碘-131标记竹红菌丙素在心肌梗死大鼠模型的放射自显影图；
图5为碘-131标记竹红菌甲素在心肌梗死大鼠模型的SPECT-CT显像图
具体实施方式
以下实施例中选用的材料如下：
雄性SD大鼠(购买)，苝醌类化合物为弗来菌素、竹红菌甲素、竹红菌乙素、竹红菌丙素、Hypomycin A、痂囊腔菌甲素、痂囊腔菌乙素、痂囊腔菌丙素、枝孢素、尾孢素、交链孢毒素I、交链孢毒素II、交链孢毒素III、交链孢苝醇、二氢交链孢苝醇、匍柄霉毒素I、匍柄霉毒素II、匍柄霉毒素II a、匍柄霉毒素III、匍柄霉毒素IV、匍柄霉苝醇I、匍柄霉苝醇II、匍柄霉苝醇III，活度计，DMSO分析纯(天津博迪化工有限公司)，Iodogen试剂(美国sigma公司)，浓盐酸分析纯(南京化学试剂有限公司)，Na碘-131溶液(北京原子高科股份有限公司)，Na碘-125溶液(北京原子高科股份有限公司)，2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC，上海灵锦精细化工有限公司)，其余试剂均为分析纯，RM-905a活度计(中国计量科学研究院研制)，SN-697伽马计数器(上海核所日环光电仪器有限公司)，小动物呼吸机(上海奥尔科特生物科技有限公司)，cyclone plus磷屏扫描仪(Perkin Elmer公司)。
以上未提及的材料，除非实施例中特别声明，否则均为普通市售产品。
实施例1：心肌梗死大鼠模型的制备
SD大鼠体重200-300g，腹腔注射10％的水合氯醛(0.3mL/100g)。麻醉后大鼠仰面固定于鼠台上，经口气管插管连接小动物呼吸机，呼吸频率60-80次/分，呼吸比1/1，潮气量4mL/100g。碘伏皮肤消毒后，沿胸骨左缘3、4肋间开胸，暴露心脏，剥离心包膜，在室间沟处左心耳下方平行穿线，结扎左冠状动脉前降支。结扎后，抽出胸腔空气，恢复胸腔负压，快速缝合胸腔，撤出气管插管，肌肉注射青霉素16万U/只。
实施例2：碘-131标记Hypomycin A的制备
称取0.6mg Hypomycin A，溶于300μL DMSO中，振荡摇匀，得2.0mg/mL HypomycinA的DMSO溶液。将浓度为2.0mg/mL Hypomycin A的DMSO溶液300μL加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μL的1.5mCi Na碘-131溶液，振荡摇匀水浴锅中45℃加热，反应30min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例3：碘-131标记Hypomycin A在心肌梗死大鼠模型上的分布
将实施例2中配制好的碘-131标记Hypomycin A溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记Hypomycin A溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-131标记Hypomycin A 4h后，在坏死心肌分布数值为1.54％ID/g，正常心肌为0.29％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为5.6倍。血液分布很少为0.12％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表1 碘-131标记Hypomycin A在心肌梗死大鼠模型上的分布
| 组织或器官 | ％ID/g±SD |
| 血液 | 0.12±0.01 |
| 肺 | 0.26±0.07 |
| 坏死心肌 | 1.54±0.15 |
| 正常心肌 | 0.29±0.06 |
| 肝脏 | 0.39±0.10 |
| 胃 | 0.32±0.05 |
| 脾脏 | 0.29±0.04 |
| 胰腺 | 0.17±0.04 |
| 小肠 | 0.23±0.06 |
| 大肠 | 0.20±0.04 |
| 肾脏 | 0.47±0.04 |
| 膀胱 | 0.35±0.07 |
| 皮肤 | 0.13±0.03 |
| 甲状腺 | 0.11±0.02 |
| 肌肉 | 0.08±0.02 |
| 坏死心肌/正常心肌 | 5.6 |
实施例4：在心肌梗死大鼠模型的TTC染色和碘-131标记Hypomycin A放射自显影对比
取离体心脏制成2mm厚的切片，避光条件下用2％的2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液37℃孵育15min。取染色后的心脏切片，在暗室4℃下作用于高分辨感光磷屏曝光1h，曝光结束后用磷屏扫描仪扫描显像。
心脏经过2％TTC染色后正常心肌表现为砖红色，而坏死心肌没有着色显示为白色，图1中箭头所示部位。可以直接观察到心脏的坏死心肌区域和正常心肌区域。
采用实施例2中制备得到的碘-131标记Hypomycin A进行放射自显影，图像显示心脏不同区域的放射性分布，即碘-131标记Hypomycin A在心脏上的分布，两者对比发现碘-131标记Hypomycin A能选择性的在心肌梗死区域聚集，在梗死和正常心肌交界处也有分布，而正常心肌区域几乎没有分布。
实施例5：碘-131标记竹红菌丙素的制备
称取1mg竹红菌丙素溶于0.5mL DMSO中，振荡摇匀，得2mg/mL竹红菌丙素DMSO溶液。取500μL的2mg/mL的竹红菌丙素溶液再加入到制备好Iodogen含量为50μg的涂管中，加入100μL的1.5mCi Na碘-131溶液，振荡摇匀水浴锅中50℃加热，反应60min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例6：碘-131标记竹红菌丙素在心肌梗死大鼠上的分布
将实施例5中配制好的碘-131标记竹红菌丙素溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记竹红菌丙素溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-131标记竹红菌丙素在心肌梗死大鼠上的分布结果，见表2。碘-131标记竹红菌丙素4h后，在坏死心肌分布数值为1.65％ID/g，正常心肌为0.28％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为5.9倍。血液分布很少为0.09％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表2 碘-131标记竹红菌丙素在心肌梗死大鼠上的分布结果
实施例7：TTC染色和碘-131标记竹红菌丙素放射自显影
取离体心脏制成2mm厚的切片，避光条件下用2％的2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液37℃孵育15min。取染色后的心脏切片，在暗室4℃下作用于高分辨感光磷屏曝光1h，曝光结束后用磷屏扫描仪扫描显像。
心脏经过2％TTC染色后正常心肌表现为砖红色，而坏死心肌没有着色显示为白色，图3中箭头所示部位，可以直接观察到心脏的坏死心肌区域和正常心肌区域。
放射自显影的图像显示的是心脏上不同区域的放射性分布，即碘-131标记竹红菌丙素在心脏上的分布，两者对比发现碘-131标记竹红菌丙素能选择性的在心肌梗死区域聚集，在梗死和正常心肌交界处也有分布，而正常心肌区域几乎没有分布。
实施例8：碘-131标记竹红菌甲素的制备
称取0.4mg竹红菌甲素溶于400μLDMSO中，振荡摇匀，得1mg/mL竹红菌甲素DMSO溶液。取400μL的1mg/mL的竹红菌甲素溶液再加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μL的1mCi Na碘-131溶液，振荡摇匀水浴锅中45℃加热，反应60min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例9：碘-131标记竹红菌甲素在心肌梗死大鼠上的分布
将实施例8中配制好的碘-131标记竹红菌甲素溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记竹红菌甲素溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后扫描SPECT-CT，扫描后安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-131标记竹红菌甲素在心肌梗死大鼠上的分布结果，见表3。碘-131标记竹红菌甲素4h后，在坏死心肌分布数值为1.70％ID/g，正常心肌为0.25％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为6.8倍。血液分布很少为0.11％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表3 碘-131标记竹红菌甲素在心肌梗死大鼠上的分布
| 组织或器官 | ％ID/g±SD |
| 血液 | 0.11±0.02 |
| 肺 | 0.14±0.01 |
| 坏死心肌 | 1.70±0.05 |
| 正常心肌 | 0.25±0.02 |
| 肝脏 | 0.28±0.01 |
| 胃 | 0.33±0.00 |
| 脾脏 | 0.30±0.05 |
| 胰腺 | 0.18±0.03 |
| 小肠 | 0.32±0.01 |
| 大肠 | 0.20±0.06 |
| 肾脏 | 0.49±0.04 |
| 膀胱 | 0.27±0.04 |
| 皮肤 | 0.21±0.02 |
| 甲状腺 | 0.13±0.02 |
| 肌肉 | 0.05±0.01 |
| 坏死心肌/正常心肌 | 6.8 |
实施例10：碘-131标记竹红菌甲素在心肌梗死大鼠上的显像结果
注射碘-131标记竹红菌甲素4h后，心肌梗死大鼠的SPECT-CT显像结果示于图5所示。由图5可以看出：注药后4h，心脏部位有明显的放射性浓集，具体参看图5中箭头所示部位。在其他主要器官及软组织中未见明显浓集，说明其在体内的清除速度较快，体现出碘-131标记竹红菌甲素诊断药物良好的体内分布及药代动力学性质。
实施例11：碘-125标记竹红菌乙素的制备
称取0.80mg竹红菌乙素溶于800.00uL DMSO中，振荡摇匀，得1.0mg/mL竹红菌乙素DMSO溶液。取800.00μL的1.0mg/mL的竹红菌乙素溶液再加入到制备好Iodogen含量为60μg的涂管中，加入200uL的2mCi Na碘-125溶液，振荡摇匀水浴锅中50℃加热，反应30min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例12：碘-125标记竹红菌乙素在心肌梗死大鼠上的分布
将实施例11中配制好的碘-125标记竹红菌乙素溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-125标记竹红菌乙素溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-125标记竹红菌乙素在心肌梗死大鼠上的分布结果，见表4。碘-125标记竹红菌乙素4h后，在坏死心肌分布数值为1.31％ID/g，正常心肌为0.21％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为6.2倍。血液分布很少为0.07％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表4 碘-125标记竹红菌乙素在心肌梗死大鼠上的分布
| 组织或器官 | ％ID/g±SD |
| 血液 | 0.07±0.01 |
| 肺 | 0.35±0.05 |
| 坏死心肌 | 1.31±0.11 |
| 正常心肌 | 0.21±0.04 |
| 肝脏 | 0.34±0.10 |
| 胃 | 0.30±0.01 |
| 脾脏 | 0.24±0.02 |
| 胰腺 | 0.10±0.03 |
| 小肠 | 0.16±0.04 |
| 大肠 | 0.25±0.05 |
| 肾脏 | 0.45±0.09 |
| 膀胱 | 0.30±0.06 |
| 皮肤 | 0.26±0.07 |
| 甲状腺 | 0.19±0.05 |
| 肌肉 | 0.07±0.01 |
| 坏死心肌/正常心肌 | 6.2 |
实施例13：碘-131标记弗来菌素的制备
称取0.5mg弗来菌素，溶于500.00μL DMSO中，振荡摇匀，得1.0mg/mL弗来菌素DMSO溶液。将浓度为1.0mg/mL的弗来菌素DMSO溶液500.0μL加入到制备好Iodogen含量为50μg的涂管中，加入100.0μL的1mCi Na碘-131溶液，振荡摇匀水浴锅中50℃加热，反应60min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例14：碘-131标记弗来菌素在心肌梗死大鼠模型上的分布
将实施例13中配制好的碘-131标记弗来菌素溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记弗来菌素溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-131标记弗来菌素4h后，在坏死心肌分布数值为1.57％ID/g，正常心肌为0.22％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为7.1倍。血液分布很少为0.08％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表5 碘-131标记弗来菌素在心肌梗死大鼠模型上的分布
| 组织或器官 | ％ID/g±SD |
| 血液 | 0.08±0.02 |
| 肺 | 0.10±0.01 |
| 坏死心肌 | 1.57±0.20 |
| 正常心肌 | 0.22±0.09 |
| 肝脏 | 0.25±0.04 |
| 胃 | 0.30±0.01 |
| 脾脏 | 0.24±0.02 |
| 胰腺 | 0.10±0.03 |
| 小肠 | 0.21±0.06 |
| 大肠 | 0.13±0.03 |
| 肾脏 | 0.46±0.11 |
| 膀胱 | 0.33±0.14 |
| 皮肤 | 0.18±0.03 |
| 甲状腺 | 0.12±0.03 |
| 肌肉 | 0.05±0.01 |
| 坏死心肌/正常心肌 | 7.1 |
实施例15：碘-131标记痂囊腔菌甲素的制备
称取0.8mg痂囊腔菌甲素，溶于400.0μL DMSO中，振荡摇匀，得2.0mg/mL痂囊腔菌甲素DMSO溶液。将浓度为2.0mg/mL的痂囊腔菌甲素DMSO溶液400.0μL加入到制备好Iodogen含量为60μg的涂管中，加入100μL的1.2mCi Na碘-131溶液，振荡摇匀水浴锅中50℃加热，反应45min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例16：碘-131标记痂囊腔菌甲素在心肌梗死大鼠模型上的分布
将实施例15中配制好的碘-131标记痂囊腔菌甲素溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记痂囊腔菌甲素溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-131标记痂囊腔菌甲素4h后，在坏死心肌分布数值为1.24％ID/g，正常心肌为0.23％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为5.4倍。血液分布很少为0.16％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表6 碘-131标记痂囊腔菌甲素在心肌梗死大鼠模型上的分布
| 组织或器官 | ％ID/g±SD |
| 血液 | 0.16±0.04 |
| 肺 | 0.24±0.05 |
| 坏死心肌 | 1.24±0.12 |
| 正常心肌 | 0.23±0.03 |
| 肝脏 | 0.16±0.03 |
| 胃 | 0.36±0.04 |
| 脾脏 | 0.17±0.05 |
| 胰腺 | 0.11±0.01 |
| 小肠 | 0.23±0.07 |
| 大肠 | 0.20±0.05 |
| 肾脏 | 0.47±0.11 |
| 膀胱 | 0.38±0.01 |
| 皮肤 | 0.22±0.06 |
| 甲状腺 | 0.21±0.02 |
| 肌肉 | 0.04±0.01 |
| 坏死心肌/正常心肌 | 5.4 |
实施例17：碘-131标记枝孢素的制备
称取0.6mg枝孢素，溶于600μL DMSO中，振荡摇匀，得1mg/mL 1，4-二氨基蒽醌DMSO溶液。将浓度为1mg/mL的枝孢素DMSO溶液600μL加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μL的1mCi Na碘-131溶液，振荡摇匀水浴锅中37℃加热，反应15min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例18：碘-131标记枝孢素在心肌梗死大鼠模型上的分布
将实施例17中配制好的碘-131标记枝孢素溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记枝孢素溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-131标记枝孢素4h后，在坏死心肌分布数值为1.67％ID/g，正常心肌为0.25％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为6.7倍。血液分布很少为0.12％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表7 碘-131标记枝孢素在心肌梗死大鼠模型上的分布
实施例19：碘-131标记尾孢素的制备
称取0.5mg尾孢素，溶于500.0μl DMSO中，振荡摇匀，得1.0mg/mL尾孢素DMSO溶液。将浓度为1.0mg/mL的尾孢素DMSO溶液400.0μL加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100.0μL的1mCi Na碘-131溶液，振荡摇匀水浴锅中37℃加热，反应15min左右，终止反应后，用TLC法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol/L HCl作为流动相展开。
实施例20：碘-131标记尾孢素在心肌梗死大鼠模型上的分布
将实施例19中配制好的碘-131标记尾孢素溶液加入PEG 400，丙二醇(1∶1)稀释。取心肌梗死模型大鼠6只，每只静脉注射碘-131标记尾孢素溶液100μCi(放射化学纯度为90％)。4h后，安乐处死模型大鼠，取各脏器(甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、肺、正常心肌、梗死心肌、小肠、胃、肌肉和毛皮等)，分别称重并用伽马计数器测量放射活性，经衰变校正后，结果表示为每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
碘-131标记尾孢素4h后，在坏死心肌分布数值为2.10％ID/g，正常心肌为0.31％ID/g，坏死心肌和正常心肌的分布比值为7.3倍。血液分布很少为0.10％ID/g，甲状腺中没有特异性摄取，除肾脏分布较多，其他脏器中的分布都较少。
表8 碘-131标记尾孢素在心肌梗死大鼠模型上的分布
按照实施例1至20中的方式，分别对锝-99m、镱-111、镱-113m、碘-125以及碘-124标记的苝醌类化合物进行靶向性聚集实验，发现其具有与实施例中基本相同的靶向作用。因此，同样可以制备用于坏死心肌成像的药物。
Claims (6)
1.放射性同位素标记苝醌类在制备坏死心肌显像剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是：放射性同位素标记的苝醌类化合物在制备坏死心肌显像剂的应用。
3.根据权利要求1或2中所述的应用，其特征是：所述放射性同位素为碘-123、碘-124、碘-125、碘-131、锝-99m、铟-111或者铟-113m。
4.根据权利要求1或2中所述的应用，其特征是：所述放射性同位素为碘-123、碘-124、碘-125、碘-131。
5.根据权利要求1或2中任意一项所述的应用，其特征是所述苝醌类化合物为弗来菌素、竹红菌甲素、竹红菌乙素、竹红菌丙素、Hypomycin A、痂囊腔菌甲素、痂囊腔菌乙素、痂囊腔菌丙素、枝孢素、尾孢素、交链孢毒素I、交链孢毒素II、交链孢毒素III、交链孢苝醇、二氢交链孢苝醇、匍柄霉毒素I、匍柄霉毒素II、匍柄霉毒素IIa、匍柄霉毒素III、匍柄霉毒素IV、匍柄霉苝醇I、匍柄霉苝醇II、匍柄霉苝醇III中的任意一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1或2中任意一项所述的应用，其特征是所述苝醌类化合物为竹红菌甲素、竹红菌乙素、竹红菌丙素、Hypomycin A、痂囊腔菌甲素、痂囊腔菌乙素、痂囊腔菌丙素中的任意一种或几种的混合物。
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