KR20230067608A - 망간 화학 요법, 광음향 이미징, 및 광열 요법을 위한 텍사피린 유도체 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 화학식 (I)의 망간 함유 텍사피린 화합물에 관한 것이다:

식중 변수는 본원에 기재된 바와 같다. 본 개시내용은 또한 화합물의 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 백금 저항성 암을 포함하는 암의 치료에서 화합물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

망간 화학 요법, 광음향 이미징, 및 광열 요법을 위한 텍사피린 유도체

본 출원은 미국 가출원 번호 63/066,001에 우선권의 이익을 주장하고, 이의 전체 내용은 참고로 본원에 편입된다.

배경

본 발명은 국립보건원에 의해 재정된 교부 번호 R01 CA068682 하에 정부 지원으로 실시되었다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.

1. 분야

본 개시내용은 일반적으로 의약, 약학적 제제, 및 화학요법의 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 텍사피린 접합체 및 조성물에 관한 것으로, 이들은 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

2. 관련된 기술의 설명

메탈로텍사피린은 원발성 및 전이성 종양에 축적하는 것으로 나타난 확장된 포르피린의 한 부류이다. 더욱이, 메탈로텍사피린은 거대환식 리간드를 중심으로 하는 산화환원 활성을 통해서 고유 항암 활성을 갖는다. 텍사피린 코어는 란탄족 이온 및 전이 금속 이온과의 안정한 금속 착물의 형성을 가능하게 하고, 이는 그 다음 MR 이미지의 대비를 향상시키는데 사용될 수 있다. 이전에, Gd(III)-텍사피린-백금(IV) 접합체가 고형 종양에 국소화하고, 향상된 암 세포 흡수를 촉진시키고, 백금 저항성 모델에서 p53을 재활성화시킴으로써 백금 내성을 극복할 수 있는 것으로 나타났다. 이들 Pt(IV) 접합체의 임상적으로 승인된 백금(II) 제제 및 이전에 보고된 백금(II)-텍사피린 접합체와의 나란히 비교 연구는 이들 Pt(IV) 접합체가 가수분해에 대해 더욱 안정적이고, 친핵성 공격하고, 인간 및 마우스 세포 암 주에 대해 시험관내 매우 강력한 항증식 활성을 표시했을 뿐만 아니라 양쪽 세포-유래 이종이식편 및 백금 저항성 환자-유래 이종이식편을 포함하는 피하 마우스 모델에서 더욱 효능적임을 입증한다.

불행히, Gd-기반 분자는 신장적으로 손상된 환자에서 사용에 대하여 금기이며 반복 이용은 독성 Gd(III) 이온의 비축으로 이어져 사망을 포함하는 심각한 독성 이슈를 초래하는 것으로 나타났다. 독성에 관한 이들 염려는 시장에서 철수되는 중인 특정 Gd-기반 분자를 야기시켰다. 망간 (Mn)은 내인성 기전을 통한 제거로 인체에 의해 쉽게 처리된 필수 미량 영양적 요소이고 그래서 망간-기반 메탈로텍사피린 (MMn)-약물 접합체를 그들의 가돌리늄 동질체에 대한 매력적인 대안으로 만든다. 모든 보고된 텍사피린은 조직이 대부분 투명한 >700 nm 스펙트럼 영역에서 광을 잘 흡수하는 것으로 알려진다. 이들은 양쪽 생체내 고형 종양의 광열 요법 (PTT) 및 광음향 이미징 (PAI)에 매력적인 특성이다. PTT 및 PAI는 광 에너지를 열 (PTT) 또는 음향 에너지, 각각으로 비-방사적 변환을 포함하는 기법이다. PTT는 광-조사를 사용하여 종양 및 이의 주변 환경의 온도를 증가시키는 매우 효과적이고 비-침습적 실험적 암 요법이다. PAI는, 반면에, 광자를 사용하여 초음파 계측기에 의해 모니터링될 수 있는 제제-유도 공동화 효과를 창출한다. 이 기법이 아직 초기 연구 단계에 있지만, 감작제-유도 PAI는, 종양 마진의 수술 중 묘사를 이상적으로 허용하면서, (센티미터까지) 큰 침투 깊이에서 높은 공간적 해상도 (수백 미크론 이내)로 단층촬영적 이미징 능력을 제공함으로써 전통적 광학 제제의 한계를 극복하는데 사용될 수 있다. 동물 모델에서 유망을 입증함에도 불구하고, 많은 현재 PTT/PAI 제제는 조합된 나노물질/나노캐리어 시스템에 의지한다. 이것은 그들의 사용을 복잡하게 만들고 알려진 오프-표적 독성 효과를 초래한다. 더욱이, 지금까지 대부분의 시스템은 인간 조직에 잘 침투하지 않는 파장에서 광 활성화의 사용에 의지했다.

그러므로, 현재 PTT/PAI 제제의 한계를 감안하면, PTT/PAI 제제로서 유용할 수 있는 새로운 화합물을 개발할 필요성이 남아 있다. 특히 관심은 치료적 제제로서 또한 사용될 수 있는 PTT/PAI 제제의 개발이다.

개요

일부 양태에서, 본 개시내용은 PTT/PAI 제제로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 금속 치료적 중심을 함유할 수 있는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

식중:

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며, 또는

이고, 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;

A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;

Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 단 X₁-X₆ 중 적어도 하나는 백금(IV) 킬레이팅 기이고, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기이며:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 선택되거나 2개 이상은 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)에서 함께 취해질 수 있고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

식중:

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며, 또는

이고, 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;

A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;

X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 단 X₁-X₆ 중 적어도 하나는 백금(IV) 킬레이팅 기이고, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기임:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 선택되거나 2개 이상은 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)에서 함께 취해질 수 있고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의된 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

식중:

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며, 또는

이고, 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;

X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 단 X₁-X₆ 중 적어도 하나는 백금(IV) 킬레이팅 기이고, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기이며:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 선택되거나 2개 이상은 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)에서 함께 취해질 수 있고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

식중:

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

이고, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;

X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 단 X₁-X₆ 중 적어도 하나는 백금(IV) 킬레이팅 기이고, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기이며:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 선택되거나 2개 이상은 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)에서 함께 취해질 수 있고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의된 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

식중:

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

이고, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;

X₁, X₃, X₄, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전이고;

X₂ 및 X₅는 각각 독립적으로 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 단 어느 한쪽 X₂ 또는 X₅는 백금(IV) 킬레이팅 기이고, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기이며:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 선택되거나 2개 이상은 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)에서 함께 취해질 수 있고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의된 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

식중:

R_a 및 R_a'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;

o 및 p는 각각 독립한 1, 2, 3, 또는 4이고;

X₁, X₃, X₄, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전이고;

X₂ 및 X₅는 각각 독립적으로 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 단 어느 한쪽 X₂ 또는 X₅는 백금(IV) 킬레이팅 기이고, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기이며:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 선택되거나 2개 이상은 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)에서 함께 취해질 수 있고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, Y₁은 수소이다. 일부 구현예에서, Y₂는 수소이다. 일부 구현예에서, Y₃은 수소이다. 일부 구현예에서, Y₄는 수소이다. 일부 구현예에서, A₁은 수소이다. 일부 구현예에서, A₂는 수소이다.

일부 구현예에서, R₁은

이고, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, R_a는 알킬_(C≤6) 예컨대 메틸이다.

일부 구현예에서, R₂는

이고, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, R_a는 알킬_(C≤6) 예컨대 메틸이다.

일부 구현예에서, X₁은 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 일부 구현예에서, X₁은 알킬_(C≤8) 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, X₂는 백금(IV) 킬레이팅 기이다. 일부 구현예에서, A₃은 알칸디일_(C≤8) 예컨대 프로필렌이다. 다른 구현예에서, A₃은

이다. 일부 구현예에서, Y₅는 -NR_dC(O)-이다. 일부 구현예에서, Y₅는 수소이다. 일부 구현예에서, A₄는 알칸디일_(C≤8) 예컨대 에틸렌이다. 다른 구현예에서, A₄는

이다.

일부 구현예에서, L₂는 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₂는 암모니아이다. 다른 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 예컨대 디아미노사이클로헥산이다. 다른 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 예컨대 옥살산이다. 다른 구현예에서, L₃은 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₃은 암모니아이다. 일부 구현예에서, L₄는 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₄는 암모니아이다. 다른 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 예컨대 디아미노사이클로헥산이다. 다른 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 예컨대 옥살산이다. 다른 구현예에서, L₅는 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₅는 암모니아이다. 일부 구현예에서, L₆은 하이드록시이다. 다른 구현예에서, L₆은 알킬카르복실레이트_(C≤12) 또는 치환된 알킬카르복실레이트_(C≤12)이다. 일부 구현예에서, L₆은 알킬카르복실레이트_(C≤12) 예컨대 아세테이트이다. 다른 구현예에서, L₆은 할로 예컨대 클로로이다.

다른 구현예에서, X₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 일부 구현예에서, X₂는 치환된 알킬_(C≤8) 예컨대 3-하이드록시프로필이다.

일부 구현예에서, X₃은 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 일부 구현예에서, X₃은 알킬_(C≤8) 예컨대 에틸이다. 일부 구현예에서, X₄는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 일부 구현예에서, X₄는 알킬_(C≤8) 예컨대 에틸이다.

일부 구현예에서, X₅는 백금(IV) 킬레이팅 기이다. 일부 구현예에서, A₃은 알칸디일_(C≤8) 예컨대 프로필렌이다. 다른 구현예에서, A₃은

이다. 일부 구현예에서, Y₅는 -NR_dC(O)-이다. 일부 구현예에서, Y₅는 수소이다. 일부 구현예에서, A₄는 알칸디일_(C≤8) 예컨대 에틸렌이다. 다른 구현예에서, A₄는

이다.

일부 구현예에서, L₂는 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₂는 암모니아이다. 다른 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 예컨대 디아미노사이클로헥산이다. 다른 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₂ 및 L₃은 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 예컨대 옥살산이다. 다른 구현예에서, L₃은 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₃은 암모니아이다. 일부 구현예에서, L₄는 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₄는 암모니아이다. 다른 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 예컨대 디아미노사이클로헥산이다. 다른 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)이다. 일부 구현예에서, L₄ 및 L₅는 함께 취해지고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 예컨대 옥살산이다. 다른 구현예에서, L₅는 할라이드 예컨대 클로리드이다. 다른 구현예에서, L₅는 암모니아이다. 일부 구현예에서, L₆은 하이드록시이다. 다른 구현예에서, L₆은 알킬카르복실레이트_(C≤12) 또는 치환된 알킬카르복실레이트_(C≤12)이다. 일부 구현예에서, L₆은 알킬카르복실레이트_(C≤12) 예컨대 아세테이트이다. 다른 구현예에서, L₆은 할로 예컨대 클로로이다. 다른 구현예에서, X₅는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 일부 구현예에서, X₅는 치환된 알킬_(C≤8) 예컨대 3-하이드록시프로필이다.

일부 구현예에서, X₆은 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 일부 구현예에서, X₆은 알킬_(C≤8) 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, L₁은 니트레이트이다. 다른 구현예에서, L₁은 알킬카르복실레이트_(C≤12) 또는 치환된 알킬카르복실레이트_(C≤12)이다. 일부 구현예에서, L₁은 알킬카르복실레이트_(C≤12) 예컨대 아세테이트이다.

일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의된 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

또는

식중:

L₁은 1가 음이온성 기이고;

각 L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이다.

일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의된 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

또는

.

더 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:

(A) 본원에 기재된 화합물; 및

(B) 부형제.

일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내, 진피내, 병변내, 근육내, 비강내, 안구내, 심낭내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 직장내, 척수강내, 기관내, 종양내, 제대내, 질내, 정맥내, 방광내(intravesicularlly), 유리체내, 리포솜, 국소, 점막, 비경구, 직장, 결막하, 피하, 설하, 국부, 협측, 경피, 질, 크림으로의, 지질 조성물로의, 카테터를 통한, 세척을 통한, 연속 주입을 통한, 주입을 통한, 흡입을 통한, 주사를 통한, 국소 전달을 통한, 또는 국소화된 관류를 통한 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여 또는 주사를 통한 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 주사를 통한 투여는 동맥내 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 또는 피하 투여이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 단위 용량으로서 제형화된다.

더더욱 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 치료적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 질환은 암이다. 일부 구현예에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 또는 정상피종이다. 일부 구현예에서, 암은 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 중추신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 머리, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 목, 구강 또는 코 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환, 또는 갑상선의 암이다. 일부 구현예에서, 암은 하나 이상의 백금 화학치료적 제제에 저항성이다. 일부 구현예에서, 암은 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 저항성 예컨대 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 저항성이다. 일부 구현예에서, 암은 난소암, 폐암, 유방암, 자궁내막암, 뇌암, 피부암, 두경부암, 또는 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 제2 치료적 제제 예컨대 제2 화학치료적 제제, 수술, 광역학적 요법, 음향역학적 요법, 방사선 요법, 또는 면역요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.

더더욱 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 다음 화학식의 화합물을 포함하는 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것; 및 환자를 이미징하여 환자의 이미지를 수득하는 것을 포함하는, 환자의 이미지를 수득하는 방법을 제공한다:

식중:

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며, 또는

이고, 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;

A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;

Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기이며:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, A₁ 및 A₂는 수소이다. 일부 구현예에서, Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 수소이다. 일부 구현예에서, X₁ 및 X₆은 알킬_(C≤6) 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, X₃ 및 X₄는 알킬_(C≤6) 예컨대 에틸이다. 일부 구현예에서, X₂ 및 X₅는 치환된 알킬_(C≤6) 예컨대 3-하이드록시프로필이다. 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의된는 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 환자는 레이저 펄스를 사용하여 이미징된다. 일부 구현예에서, 환자는 약 500 nm 내지 약 1300 nm 파장을 사용하여 이미징된다. 일부 구현예에서, 파장은 근-IR 또는 IR 범위에 있다. 일부 구현예에서, 파장은 근 IR 예컨대 약 650 nm 내지 약 780 nm에 있다. 일부 구현예에서, 이미징은 광음향 이미징이다. 일부 구현예에서, 광음향 이미징은 광음향 단층촬영이다. 다른 구현예에서, 광음향 이미징은 광음향 현미경검사이다. 다른 구현예에서, 환자는 자기 공명 이미징을 사용하여 이미징된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 종양 예컨대 고형 종양을 이미징한다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 난소암, 폐암, 유방암, 자궁내막암, 뇌암, 피부암, 두경부암, 또는 결장직장암을 사용하여 이미징된다.

더욱 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 다음 화학식의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것 및 환자를 전자기 방사선에 노출시키는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법을 제공한다:

식중:

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며, 또는

이고, 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;

A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;

Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:

-A₃-Y₅-A₄-R_c

식중:

A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;

Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;

R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;

R_c는 다음 화학식의 한 기이며:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

L₁은 1가 음이온성 기이다.

일부 구현예에서, A₁ 및 A₂는 수소이다. 일부 구현예에서, Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 수소이다. 일부 구현예에서, X₁ 및 X₆은 알킬_(C≤6) 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, X₃ 및 X₄는 알킬_(C≤6) 예컨대 에틸이다. 일부 구현예에서, X₂ 및 X₅는 치환된 알킬_(C≤6) 예컨대 3-하이드록시프로필이다. 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같이 추가로 정의된는 것이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 환자는 레이저 펄스를 사용하여 이미징된다. 일부 구현예에서, 환자는 약 500 nm 내지 약 1300 nm 파장을 사용하여 이미징된다. 일부 구현예에서, 파장은 근-IR 또는 IR 범위에 있다. 일부 구현예에서, 파장은 근 IR 예컨대 약 650 nm 내지 약 780 nm에 있다. 일부 구현예에서, 환자는 포유동물 예컨대 인간이다.

본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물이 본원에 기재된 임의의 다른 방법 또는 조성물과 관련하여 구현될 수 있음이 고려된다.

용어 "포함하다" (및 포함하다의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"), "갖다" (및 갖다의 임의의 형태, 예컨대 "갖는다" 및 "갖는"), "함유하다" (및 함유하다의 임의의 형태, 예컨대 "함유한다" 및 "함유하는"), 및 "포괄하다" (및 포괄하다의 임의의 형태, 예컨대 "포괄한다" 및 "포괄하는")는 개방형 연결 동사이다. 결과적으로, 하나 이상의 인용된 단계 또는 요소를 "포함하는", "갖는", "함유하는", 또는 "포함하는" 방법, 조성물, 키트, 또는 시스템은 그들 인용된 단계 또는 요소를 소유하지만, 그들 단계 또는 요소를 소유하기로만 제한되지 않고; 인용되지 않은 요소 또는 단계를 소유 (즉, 커버)할 수 있다. 마찬가지로, 하나 이상의 인용된 속성을 "포함하는", "갖는", "함유하는", 또는 "포함하는" 방법, 조성물, 키트, 또는 시스템의 요소는 그들 속성을 소유하지만, 그들 속성을 소유하기로만 제한되지 않고; 인용되지 않은 속성을 소유할 수 있다.

본 방법, 조성물, 키트, 및 시스템 중 어느 하나의 임의의 구현예는 기재된 단계 및/또는 속성―을 포함하는/포괄하는/함유하는/갖는―으로 이루어질 수 있거나 상기로 본질적으로 이루어질 수 있다. 그래서, 청구항 중 임의의 것에서, 용어 "으로 이루어지는" 또는 "으로 본질적으로 이루어지는"은, 달리 개방형 연결 동사 사용하기일 주어진 청구항의 범위를 변화시키기 위해, 상기 인용된 개방형 연결 동사의 임의의 것에 대하여 치환될 수 있다.

청구항에서 용어 "또는"의 사용은, 본 개시내용이 대안 및 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 지원하여도, 대안만을 지칭하도록 명확하게 지시되거나 대안이 상호 배타적이지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용된다.

본 출원 전체에서, 용어 "약"은 값을 결정하기 위해 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대하여 값이 표준 오차를 포함함을 나타내는데 사용된다.

오래된 특허법에 따라, 단어 "한" 및 "하나"는, 청구항 또는 명세서에서 단어 "포함하는"과 함께 사용된 경우, 특별히 언급되지 않는 한, 하나 이상을 나타낸다.

본 발명의 다른 목적, 속성, 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 하지만, 상세한 설명 및 특정 실시예가, 본 발명의 특정 구현예를 나타내지만, 단지 예시로서 주어짐이 이해되어야 하는 것은, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변화 및 수정이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이기 때문이다.

도면의 간단한 설명
하기 도면은 본 명세서의 부분을 형성하고 본 발명의 특정 양태를 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 특정 구현예의 상세한 설명과 조합으로 이들 도면 중 하나 이상을 참조로 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 PA-기반 생체내 이미징을 위한 PACT 시스템의 일반 개략도를 도시한다.
도 2는 PBS 완충액, 25 μM, pH = 7.40에 기록된 망간(II) 텍사피린 (MMn), 및 상응하는 가돌리늄(III) (MGd) 및 루테튬(III) (MLu) 착물의 UV-Vis 흡광 스펙트럼을 도시한다. 이들 메탈로텍사피린의 화학적 구조가 또한 도시된다. M = Mn (x = 1), Gd (x = 2) 및 Lu (x = 2), 여기서 x는 어느 한쪽 축상 리간드로서 또는 카운터 음이온으로서 존재하는 음이온임.
도 3은 상이한 농도, (15.6 - 500 μM)에 ICG, MMn, MLu, 및 MGd의 PA 이미징을 도시한다. 테스트되고 있는 각 용액의 사진 (좌) 및 상응하는 최대 진폭 프로젝션 (MAP) PA 이미지 (우). 여기 파장: MMn 725 nm, MLu 733 nm MGd: 741 nm. 레이저 플루엔스: ~ 18 mJ/cm².
도 4는 이중 증류수, pH = 7.40내 광범위의 농도 (0 - 500 μM)에 걸쳐 ICG, MLu, MGd 및 MMn의 광음향 강도를 도시한다. 18mJ의 PA 프로브의 출력단에서 레이저 에너지를 제공하는 샘플 표면 상에서 레이저 플루엔스 ~ 18 mJ/cm². MMn, MGd 및 MLu에 사용된 레이저 파장은 725 nm, 741 nm 및 733 nm, 각각이었다.
도 5는 이중 증류수, pH = 7.40의 상이한 농도에 ICG, MMn, MLu의 광음향 강도를 도시한다. ICG, MMn, 및 MLu에 사용된 레이저 파장은 800 nm, 725nm 및 733nm, 각각이다. 약 18mJ의 PA 프로브의 출력단에서 레이저 에너지를 제공하는 샘플 표면 상에서 레이저 플루엔스 ~ 18 mJ/cm².
도 6은 이중 증류수내 ICG, MMn 및 MLu (4 - 0.25 mM)의 MAP PA 이미지를 도시한다. ICG, MMn, 및 MLu에 사용된 레이저 파장은 800 nm, 725 nm 및 733nm, 각각이다. 약 18mJ의 PA 프로브의 출력단에서 레이저 에너지를 제공하는 샘플 표면 상에서 레이저 플루엔스 ~ 18 mJ/cm².
도 7은 탈이온수내 증가하는 농도 (0 - 170 μM)의 함수로서 기록된 MMn의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 탈이온수내 증가하는 농도 (0 - 170 μM의 함수로서 725 nm에서 MMn의 흡수에서의 변화를 도시한다.
도 9는 PBS 완충액 용액, pH = 7.40, h_ex = 470 nm, 슬릿 폭: ex = 10 nm, em = 20 nm내 MLu, MGd 및 MMn (20 μM)의 형광 스펙트럼을 도시한다. 주석 - 더 짧은 여기 파장은 > 700 nm 여기에서 작은 스토크스 시프트를 피하는데 사용되었다. 하지만, 유사한 경향은 더 긴 여기 파장이 이용된 때 관찰된다.
도 10a 내지 10d는 MLu 및 MMn에 의해 감광된 단일항 산소 생성을 도시한다. 730 nm에서 조사 시 (여기 소스의 전력은 1.2 mW이다) (도 10a) 1,3-디페닐이소벤조푸란 (DPBF) 및 (도 10b) MMn 또는 (도 10c) MLu의 DMSO 용액에 대하여 보여진 시간-의존적 UV 흡수 스펙트럼 변화. (도 10a, 도 10b, & 도 10c), 각각에서 보여진 실험에 대하여 417 nm에 UV 흡수에서의 변화의 플롯 (도 10d)
도 11은 광조사 (20 분) 전후 ICG, MMn 및 MGd (좌에서 우)를 함유하는 용액의 사진을 도시한다. 플루엔스: ~ 18 mJ/cm². 레이저 파장: MMn = 725 nm, MGd = 740 nm 및 ICG = 780 nm.
도 12는 30 분 동안 광조사 처리되면서 기록된 이중 증류수내 ICG (40 μM)의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 도시한다. 측정은 5-분 간격으로 이루어졌다. 플루엔스: 20 mJ/cm². 레이저 파장: 780 nm.
도 13은 광조사의 조건 하에 이중 증류수내 경시적으로 (0 - 30 분) 780 nm에 ICG (40 μM)의 흡수 강도를 도시한다. 측정은 5-분 간격으로 이루어졌다. 플루엔스: 20 mJ/cm². 레이저 파장: 780 nm.
도 14는 30 분 동안 광조사 처리되면서 기록된 이중 증류수내 MMn (40 μM)의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 도시한다. 측정은 5-분 간격으로 이루어졌다. 플루엔스: 20 mJ/cm². 레이저 파장: 780 nm.
도 15는 광조사의 조건 하에 이중 증류수내 경시적으로 (0 - 30 분) 725 nm에 MMn (40 μM)의 흡수 강도를 도시한다. 측정은 5-분 간격으로 이루어졌다. 플루엔스: 20 mJ/cm². 레이저 파장: 725 nm.
도 16은 30 분 동안 광조사 처리되면서 기록된 이중 증류수내 MGd (40 μM)의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 도시한다. 측정은 5-분 간격으로 이루어졌다. 플루엔스: 20 mJ/cm². 레이저 파장: 780 nm.
도 17은 광조사의 조건 하에 이중 증류수내 경시적으로 (0 - 30 분) 740 nm에 MGd (40 μM)의 흡수 강도를 도시한다. 측정은 5-분 간격으로 이루어졌다. 플루엔스: 20 mJ/cm². 레이저 파장: 740 nm.
도 18a 내지 18c는 대표적 세포내 PAI 실험의 결과를 도시한다. 현미경 및 MAP 광음향 이미지 하에 보여진 RAW 264.7 세포. (도 18a) 대조군 (이중 증류수) (도 18b) MMn 및 (도 18c) MGd. MMn 및 MGd로 배양된 RAW 264.7 세포의 PA 이미지는 500 μM, 각각의 농도에 있었다. 여기 파장: 대조군: 725 nm, MMn: 725 nm 및 MGd: 741 nm. 레이저 플루엔스 ~18 mJ/cm²
도 19는 상이한 시점에 이종이식편 종양의 정규화된 PA 강도를 보여주는 전립선 종양 마우스 모델을 이용한 PA 이미징을 도시한다. MMn (500 μM, 200 μL)은 꼬리 정맥 주사를 통해 투여되었다. 레이저 파장 = 725 nm. 레이저 플루엔스 ~18 mJ/cm². Pre = MMn의 주사 전.
도 20은 마우스의 꼬리 정맥에 염류 용액 (200 μL)의 주사후 종양 부위에 경시적으로 (0 - 48 시간) 정규화된 PA 강도 변화를 도시한다
도 21은 마우스의 꼬리 정맥에 MGd (500 μM, 200 μL)의 주사후 종양 부위에 경시적으로 (0 - 48 시간) 정규화된 PA 강도 변화를 도시한다
도 22는 마우스의 꼬리 정맥에 ICG (500 μM, 200 mL; 5 μmol/kg)의 주사후 종양 부위에 경시적으로 (0 - 48 시간) 정규화된 PA 강도 변화를 도시한다. Pre = ICG의 주사 전.
도 23은 종양 부위에 별도로 및 직접적으로 주사되는 중인 ICG (250 μM, 50 μL, 0.625 μmol/kg) 및 MMn (250 μM, 50 μL, 0.625 μmol/kg)으로 경시적으로 PA 신호에서의 변화를 보여주는 PA 및 초음파 중첩된 이미지를 도시한다. 레이저 광은 데이터 수집 동안 종양을 조명하는데 사용되었다: ICG에 대하여 800 nm, 20 mJ 및 MMn에 대하여 725 nm, 20 mJ.
도 24는 마우스의 종양에 ICG (250 μM, 50 μL, 0.625 μmol/kg)의 직접 주사후 종양 부위에 경시적으로 (0 - 60 분) 정규화된 PA 강도 변화를 도시한다. 레이저 파장: 800 nm, 레이저 플루엔스: 20 mJ/cm². 1 시간후 PA 신호의 백분율 = 46%
도 25는 마우스의 종양에 MMn (250 μM, 50 μL; 0.625 μmol/kg)의 직접 주사후 종양 부위에 경시적으로 (0 - 60 분) 정규화된 PA 강도 변화를 도시한다. 레이저 파장: 725 nm, 레이저 플루엔스: 20 mJ/cm². 1 시간후 PA 신호의 백분율 = 91%
도 26은 24 시간후 MMn으로 치료된 마우스후 종양의 3D PA 이미지를 도시한다. 여기 파장 = 725 nm. 레이저 플루엔스 ~18 mJ/cm².
도 27은 MMn, MLu 및 MGd의 주사 6 일후 희생된 마우스로부터 수집된 심장, 간, 비장, 신장 및 폐를 포함하는 주요 장기의 대표적 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색 이미지를 도시한다 (배율: ×200)
도 28a 내지 28d는 PBS (대조군), MMn (500 μM, 200 μL; 5 μmol/kg), MLu (500 μM, 200 μL; 5 μmol/kg) 및 MGd (500 μM, 200 μL; 5 μmol/kg)로 치료된 마우스의 온혈구 계수 테스트를 도시한다. (a) WBC: 백혈구; (b) RBC: 적혈구; (c) HGB: 헤모글로빈; (d) PLT: 혈소판.
도 29는 시험관내 샘플에서 조사후 MGd 또는 MMn의 용액의 온도 증가를 도시한다.
도 30은 2개 상이한 조사 전력에서 MGd, MLu, 및 MMn의 PBS 용액내 온도에서의 변화를 도시한다. 상단 이미지는 3 W/cm²에서 조사되었고 한편 하단 이미지는 6 W/cm²에서 조사되었다.
도 31은 MGd, MLu, 및 MMn으로 치료한 후 MDA-MB-231 세포의 생존력을 도시한다.
도 32a & 32b는 시험관내 808 nm에서 6 W 광원으로 조사후 MGd, MLu, 및 MMn의 광열 이미징 (도 32a)을 도시한다. 그래프 (도 32b)는 양쪽 MLu 및 MMn이 조사후 생존력을 축소시켰음을 보여주는 조사후 세포의 생존력을 도시한다.
도 33은 MGd, MLu, 및 MMn으로 주사된 마우스의 광열 이미징을 도시한다.
도 34는 다양한 농도에서 MMn, 모노-MMn, 및 비스-MMn을 사용하여 달성된 온도를 도시한다. 오른쪽에는, 빛이 있는 경우와 없는 경우 세포의 생존력이 그래프에서 도시된다.
도 35는 5 분 조사후 2 W 광원으로 PBS 용액내 다양한 농도에서 달성된 온도를 도시한다.
도 36은 세포의 생존력과 함께 MMn, 모노-MMn, 및 비스-MMn의 0-40 μM 농도로 달성된 온도를 도시한다.
도 37은 비스-MMn을 이용한 치료후 세포성 ROS의 생성을 도시한다.
도 38은 비스-MMn에 비해 리포솜 양을 증가시키면서 리포솜에 캡슐화된 후 비스-MMn의 광열 효과를 도시한다.
도 39는 5 분 동안 각 분 기록된 리포솜에 캡슐화된 비스-MMn의 생체내 광열 효과를 도시한다.
도 40은 20 및 40 μM에서 PBS내 리포솜으로 캡슐화된 MGd, MLu, 및 MMn의 광열 효과를 도시한다.
도 41은 관련된 세포 생존력과 함께 시험관내 리포솜으로 캡슐화된 MMn의 광열 이미징을 도시한다.
도 42a & 42b는 20 μM (도 42a) 및 40 μM (도 42b)에서 세포 생존력을 도시한다.

실례적 구현예의 설명

본 개시내용은 어느 한쪽 광음향 이미징 또는 MRI를 통해서 환자를 이미징하는데 사용될 수 있거나 광열 요법 또는 환자의 표적 조직에 치료적 화합물 전달을 사용하여 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 Mn 함유 텍사피린 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 하나 이상의 이익을 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 더욱 유리한 광음향 이미징 특성 예컨대 더 낮은 광퇴색 또는 더 큰 광학 흡광도를 나타낼 수 있다. 더욱이, 본원에 기재되는 화합물은 또한 부작용을 거의 일으키지 않거나 부산물 예컨대 단일항 산소를 더 적게 생성할 수 있다. 마지막으로, 본 화합물은 당업계에 알려진 것들보다 더욱 유리한 독성 프로파일을 가질 수 있다. 이들 및 청구된 화합물의 더욱 많은 이점은 본원에 기재된다.

A. 화학적 정의

화학 기의 맥락에서 사용된 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카르보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카르복시"는 (-COOH 또는 -CO₂H로서 또한 쓰여진) -C(=O)OH를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH₂를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO₂를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아닐"은 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N₃을 의미하고; 1가 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)₂ 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; 2가 맥락에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; "메르캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "티오카르보닐"은 -C(=S)-를 의미하고; "술포닐"은 -S(O)₂-를 의미하고; "술피닐"은 -S(O)-를 의미한다.

화학식의 맥락에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "

" 는 존재한다면 어느 한쪽 단일 또는 이중인 임의적 결합을 나타낸다. 기호 "

" 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 그래서, 화학식

은, 예를 들어,

및

을 포함한다. 그리고 어느 하나의 이러한 고리 원자가 1개 초과 이중 결합의 부분을 형성하지 않음이 이해된다. 게다가, 공유 결합 기호 "-"가, 1개 또는 2개 입체발생적 원자를 연결하는 때, 임의의 바람직한 입체화학을 나타내지 않음이 유의된다. 대신에, 모든 입체이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 기호 "

" 는, 결합을 가로질러 수직으로 작도된 때 (예를 들면, 메틸의 경우

) 그 기의 부착의 지점을 나타낸다. 부착의 지점이 전형적으로 독자가 부착의 지점을 명백하게 식별하는데 일조하기 위해 더 큰 기에 대하여 이 방식으로 단지 식별됨이 유의된다. 기호 "

" 는 쐐기의 두꺼운 끝에 부착된 기가 "페이지 밖"에 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "

" 는 쐐기의 두꺼운 끝에 부착된 기가 "페이지 안"에 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "

" 는 이중 결합 주위 기하학 (예를 들면, 어느 한쪽 E 또는 Z)이 정의되지 않은 단일 결합을 의미한다. 양쪽 옵션, 뿐만 아니라 이들의 조합은 그러므로 의도된다. 본 출원에 나타난 구조의 원자 상에서 임의의 정의되지 않은 원자가는 그 원자에 결합된 수소 원자를 암시적으로 나타낸다. 탄소 원자 상에서 굵은 점은 그 탄소에 부착된 수소가 종이의 평면 밖으로 배향됨을 나타낸다.

변수가 고리 시스템 상에서 "부동 기"로서, 예를 들어, 화학식에서 기 "R"로서 묘사되는 경우:

,

안정한 구조가 형성되는 한, 변수는 묘사된, 암시된, 또는 명확하게 정의된 수소를 포함하는, 고리 원자의 임의의 것에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 변수가 융합된 고리 시스템 상에서 "부동 기"로서, 예를 들어 화학식에서 기 "R"로서 묘사되는 경우:

,

변수는 달리 특정되지 않는 한 융합된 고리의 어느 한쪽의 고리 원자의 임의의 것에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 안정한 구조가 형성되는 한, 대체가능한 수소는 묘사된 수소 (예를 들면, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소 (예를 들면, 나타나지 않지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명확하게 정의된 수소, 및 존재가 고리 원자의 정체에 의존하는 임의적 수소 (예를 들면, X가 -CH-인 때, 기 X에 부착된 수소)를 포함한다. 묘사된 예에서, R은 융합된 고리 시스템의 어느 한쪽 5-원 또는 6-원 고리에 상주할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호로 묶인 R 바로 뒤에 오는 하첨자 "y"는 숫자적 변수를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 이 변수는 고리 또는 고리 시스템의 대체가능한 수소 원자의 최대 수에 의해 단지 제한된, 0, 1, 2, 또는 2 초과 임의의 정수일 수 있다.

화학 기 및 화합물 부류의 경우, 기 또는 부류에서 탄소 원자의 수는 다음과 같이 표시된다: "Cn" 또는 "C=n"은 기/부류에서 탄소 원자의 정확한 수 (n)를 정의한다. "C≤n"은, 당해 기/부류에 대하여 가능한 한 작은 최소 수로, 기/부류에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수 (n)를 정의한다. 예를 들어, 기 "알킬_(C≤8)", "알칸디일_(C≤8)", "헤테로아릴_(C≤8)", 및 "아실_(C≤8)"에서 탄소 원자의 최소 수가 1이고, 기 "알케닐_(C≤8)", "알키닐_(C≤8)", 및 "헤테로사이클로알킬_(C≤8)"에서 탄소 원자의 최소 수가 2이고, 기 "사이클로알킬_(C≤8)"에서 탄소 원자의 최소 수가 3이고, 기 "아릴_(C≤8)" 및 "아렌디일_(C≤8)"에서 탄소 원자의 최소 수가 6인 것이 이해된다. "Cn-n'"는 기에서 탄소 원자의 양쪽 최소 (n) 및 최대 수 (n')를 정의한다. 그래서, "알킬_(C2-10)"은 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지정한다. 이들 탄소 수 지표는 이것이 수식하는 화학 기 또는 부류를 선행 또는 후행할 수 있고 의미에서 임의의 변화를 나타냄 없이 괄호로 묶일 수 있거나 아닐 수 있다. 그래서, 용어 "C_1-4-알킬", "C1-4-알킬", "알킬_(C1-4)", 및 "알킬_(C≤4)"은 모두 동의어이다. 아래에 언급된 경우를 제외하고, 모든 탄소 원자는 기 또는 화합물이 탄소 원자의 특정된 수에 해당하는 지를 결정하기 위해 계수된다. 예를 들어, 기 디헥실아미노는 디알킬아미노_(C12) 기의 예이지만; 디알킬아미노_(C6) 기의 예는 아니다. 마찬가지로, 페닐에틸은 아르알킬_(C=8) 기의 예이다. 본원에 정의된 화학 기 또는 화합물 부류의 임의의 것이 용어 "치환된"에 의해 수식되는 경우, 수소 원자를 대체하는 모이어티에서 임의의 탄소 원자는 계수되지 않는다. 그래서 총 7개 탄소 원자를 갖는 메톡시헥실은 치환된 알킬_(C1-6)의 예이다. 달리 특정되지 않는 한, 탄소 원자 제한 없이 설정된 청구항에서 열거된 임의의 화학 기 또는 화합물 부류는 12개 이하의 탄소 원자 제한을 갖는다.

용어 "포화된"은 화합물 또는 화학 기를 수식하는데 사용된 때 화합물 또는 화학 기가 아래에 언급된 경우를 제외하고 탄소-탄소 이중 결합이 없고 탄소-탄소 삼중 결합이 없는 것을 의미한다. 본 용어가 원자를 수식하는데 사용되는 때, 원자가 임의의 이중 또는 삼중 결합의 부분이 아님을 의미한다. 포화된 기의 치환된 버전의 경우에, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합은 존재할 수 있다. 그리고 이와 같은 결합이 존재하는 때, 케토-에놀 호변이성질 또는 이민/에나민 호변이성질의 부분으로서 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합이 배제되지 않는다. 용어 "포화된"이 서브스턴스의 용액을 수식하는데 사용되는 때, 그 서브스턴스가 더 이상 그 용액에 용해할 수 없음을 의미한다.

용어 "지방족"은 그렇게 변형된 화합물 또는 화학 기가 비환식 또는 환식이지만, 비-방향족 화합물 또는 기임을 나타낸다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄, 또는 비-방향족 고리 (지환식)로 함께 결합될 수 있다. 지방족 화합물/기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (알켄/알케닐)으로 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (알킨/알키닐)으로 포화될, 즉 단일 탄소-탄소 결합 (알칸/알킬)에 의해 결합될 수 있거나, 불포화될 수 있다.

용어 "방향족"은 그렇게 변형된 화합물 또는 화학 기가 환전히 접합된 환식 π 시스템에서 4n +2 전자를 가진 평면 불포화된 원자의 고리를 가짐을 나타낸다. 방향족 화합물 또는 화학 기는 단일 공명 구조로서 묘사될 수 있지만; 하나의 공명 구조의 묘사는 임의의 다른 공명 구조를 또한 지칭하도록 간주된다. 예를 들어:

은

을 지칭하도록 또한 간주된다.

방향족 화합물은 완전히 접합된 환식 π 시스템에서 전자의 비편재화된 성질을 나타내기 위해 원을 사용하여 또한 묘사될 수 있고, 이의 2개 비-제한 예는 아래에 나타난다:

및

.

용어 "알킬"은 부착의 지점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 갖고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH₃ (Me), -CH₂CH₃ (Et), -CH₂CH₂CH₃ (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH₃)₂ (i-Pr, ⁱ Pr 또는 이소프로필), -CH₂CH₂CH₂CH₃ (n-Bu), -CH(CH₃)CH₂CH₃ (sec-부틸), -CH₂CH(CH₃)₂ (이소부틸), -C(CH₃)₃ (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 ^t Bu), 및 -CH₂C(CH₃)₃ (네오-펜틸)은 알킬 기의 비-제한 예이다. 용어 "알칸디일"은 부착의 지점(들)으로서 1개 또는 2개 포화된 탄소 원자(들), 선형 또는 분지형 비환식 구조를 가지고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH₂- (메틸렌), -CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, 및 -CH₂CH₂CH₂-는 알칸디일 기의 비-제한 예이다. 용어 "알킬리덴"은 R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 알킬인 2가 기 =CRR'를 지칭한다. 알킬리덴 기의 비-제한 예는 =CH₂, =CH(CH₂CH₃), 및 =C(CH₃)₂를 포함한다. "알칸"은 이 용어가 위에 정의되는 경우 R이 알킬인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.

용어 "사이클로알킬"은 부착의 지점으로서 탄소 원자, 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 부분을 형성하는 상기 탄소 원자를 가지고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 비-제한 예는 -CH(CH₂)₂ (사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 (Cy)을 포함한다. 본원에 사용된 경우에, 본 용어는 비-방향족 고리 구조의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 용어 "사이클로알칸디일"은 부착의 지점으로서 2개 탄소 원자를 가지고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 포화된 지방족 기를 지칭한다. 기

는 사이클로알칸디일 기의 비-제한 예이다. "사이클로알칸"은 이 용어가 위에 정의되는 경우 R이 사이클로알킬인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.

용어 "알케닐"은 부착의 지점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형, 비환식 구조, 적어도 하나 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 비-제한 예는 -CH=CH₂ (비닐), -CH=CHCH₃, -CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂ (알릴), -CH₂CH=CHCH₃, 및 -CH=CHCH=CH₂를 포함한다. 용어 "알켄디일"은 부착의 지점으로서 2개 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환식 구조, 적어도 하나 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH=CH-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH₂-, 및 -CH₂CH=CHCH₂-는 알켄디일 기의 비-제한 예이다. 알켄디일 기가 지방족이지만, 일단 양쪽 끝에 연결되면, 이 기가 방향족 구조의 부분 형성하기로부터 배제되지 않음이 유의된다. 용어 "알켄" 및 "올레핀"은 동의어이고 이 용어가 위에 정의되는 경우 R이 알케닐인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 유사하게, 용어 "말단 알켄" 및 "α-올레핀"은 동의어이고 단 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하고, 여기서 그 결합은 분자의 끝에서 비닐 기의 부분이다.

용어 "알키닐"은 부착의 지점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비환식 구조, 적어도 하나 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 경우에, 용어 알키닐은 하나 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 기 -C≡CH, -C≡CCH₃, 및 -CH₂C≡CCH₃은 알키닐 기의 비-제한 예이다. "알킨"은 R이 알키닐인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다.

용어 "아릴"은 부착의 지점으로서 방향족 탄소 원자를 가진 1가 불포화된 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자는, 각각 모두 탄소인 6개 고리 원자로, 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기서 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 1개 초과 고리가 존재하면, 고리는 융합될 수 있거나 미융합될 수 있다. 미융합된 고리는 공유 결합으로 연결된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 아릴은 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴 기의 비-제한 예는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C₆H₄CH₂CH₃ (에틸페닐), 나프틸, 및 비페닐에서 유래된 1가 기 (예를 들면, 4-페닐페닐)를 포함한다. 용어 "아렌디일"은 부착의 지점으로서 2개 방향족 탄소 원자를 가진 2가 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자는, 모두 탄소인 6개 고리 원자로 각각, 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기서 2가 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 본원에 사용된 경우에, 용어 아렌디일은 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 1개 초과 고리가 존재한다면, 고리는 융합될 수 있거나 미융합될 수 있다. 미융합된 고리는 공유 결합으로 연결된다. 아렌디일 기의 비-제한 예는 다음을 포함한다:

및

.

"아렌"은 그 용어가 위에 정의되는 경우 R이 아릴인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비-제한 예이다.

용어 "아르알킬"은 1가 기-알칸디일-아릴을 지칭하고, 여기에서 용어 알칸디일 및 아릴은 위에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 각각 사용된다. 비-제한 예는 페닐메틸 (벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다.

용어 "헤테로아릴"은 부착의 지점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가진 1가 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는, 각각 3 내지 8개 고리 원자로, 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기서 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 헤테로아릴 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 1개 초과 고리가 존재한다면, 고리는 융합되지만; 용어 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 기 (탄소 수 제한 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴 기의 비-제한 예는 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴 (Im), 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐 (피리딜), 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착의 지점으로서 질소 원자를 가진 헤테로아릴 기를 지칭한다. "헤테로아렌"은 R이 헤테로아릴인, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭한다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비-제한 예이다. 용어 "헤테로아렌디일"은 부착의 2개 지점으로서 2개 방향족 탄소 원자, 2개 방향족 질소 원자, 또는 1개 방향족 탄소 원자 및 1개 방향족 질소 원자를 가진 2가 방향족 기를 지칭하고, 상기 원자는, 각각 3 내지 8개 고리 원자로, 하나 이상의 방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기서 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 2가 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 1개 초과 고리가 존재한다면, 고리는 융합되지만; 용어 헤테로아렌디일은 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 기 (탄소 수 제한 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아렌디일 기의 비-제한 예는 다음을 포함한다:

및

.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 부착의 지점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 가진 1가 비-방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는, 각각 3 내지 8개 고리 원자로, 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 부분을 형성하고, 여기서 비-방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 1개 초과 고리가 존재한다면, 고리는 융합된다. 본원에 사용된 경우에, 본 용어는 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 본 용어는 고리 또는 고리 시스템에서 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않고, 단 생성된 기는 비-방향족으로 남아있다. 헤테로사이클로알킬 기의 비-제한 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 옥시라닐, 및 옥세타닐을 포함한다. 용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 부착의 지점으로서 질소 원자를 가진 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. N-피롤리디닐은 이와 같은 기의 예이다. 용어 "헤테로사이클로알칸디일"은 부착의 2개 지점으로서 2개 탄소 원자, 2개 질소 원자, 또는 1개 탄소 원자 및 1개 질소 원자를 가진 2가 환식 기를 지칭하고, 상기 원자는 하나 이상의 고리 구조(들)의 부분을 형성하고 여기서 비-방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 2가 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로 이루어지지 않는다. 1개 초과 고리가 존재한다면, 고리는 융합된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 헤테로사이클로알칸디일은 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소 수 제한 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 본 용어는 고리 또는 고리 시스템에서 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않고, 단 생성된 기는 비-방향족으로 남아있다. 헤테로사이클로알칸디일 기의 비-제한 예는 다음을 포함한다:

및

.

용어 "아실"은 그들 용어가 위에 정의되는 경우에 R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴인 기 -C(O)R을 지칭한다. 기, -CHO, -C(O)CH₃ (아세틸, Ac), -C(O)CH₂CH₃, -C(O)CH(CH₃)₂, -C(O)CH(CH₂)₂, -C(O)C₆H₅, 및 -C(O)C₆H₄CH₃은 아실 기의 비-제한 예이다. "티오아실"은, 기 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자, -C(S)R로 대체된 것을 제외하고, 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는 -CHO 기에 부착된, 상기 정의된 경우에, 알킬 기에 상응한다.

용어 "알콕시"는 그 용어가 위에 정의되는 경우에 R이 알킬인, 기 -OR을 지칭한다. 비-제한 예는 다음을 포함한다: -OCH₃ (메톡시), -OCH₂CH₃ (에톡시), -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ (이소프로폭시), 또는 -OC(CH₃)₃ (tert-부톡시). 용어 "사이클로알콕시", "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시", 및 "아실옥시"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 때, R이 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아실, 각각인, -OR로서 정의된 기를 지칭한다. 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는 R이 알킬 및 아실, 각각인 기 -SR을 지칭한다. 용어 "알코올"은 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된, 위에 정의된 경우에, 알칸에 상응한다. 용어 "에테르"는 수소 원자 중 적어도 하나가 알콕시 기로 대체된, 위에 정의된 경우에, 알칸에 상응한다.

용어 "알킬아미노"는 그 용어가 위에 정의되는 경우에 R이 알킬인 기 -NHR을 지칭한다. 비-제한 예는 -NHCH₃ 및 -NHCH₂CH₃을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 R 및 R'가 동일 또는 상이한 알킬 기일 수 있는 기 -NRR'를 지칭한다. 디알킬아미노 기의 비-제한 예는 -N(CH₃)₂ 및 -N(CH₃)(CH₂CH₃)을 포함한다. 용어 "아미도" (아실아미노)는, "치환된" 수식어 없이 사용된 때, 그 용어가 위에 정의되는 경우에 R이 아실인, 기 -NHR을 지칭한다. 아미도 기의 비-제한 예는 -NHC(O)CH₃이다. 용어 "사이클로알킬아미노", "알케닐아미노", "알키닐아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노", 및 "알콕시아미노"는, "치환된" 수식어 없이 사용된 때, R이 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 알콕시, 각각인, -NHR로서 정의된 기를 지칭한다. 아릴아미노 기의 비-제한 예는 -NHC₆H₅이다. 용어 "디사이클로알킬아미노", "디알케닐아미노", "디알키닐아미노", "디아릴아미노", "디아르알킬아미노", "디헤테로아릴아미노", "디헤테로사이클로알킬아미노", 및 "디알콕시아미노"는 R 및 R'가 양쪽 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 알콕시, 각각인, -NRR'로서 정의된 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 알킬(사이클로알킬)아미노는 R이 알킬이고 R'가 사이클로알킬인, -NRR'로서 정의된 기를 지칭한다. 이들 화합물의 아민 버전은 기가 NNRR'로서 정의되는 상기 언급된 경우에 화합물을 나타내는 화합물이다. 용어 "알킬아미노디일"은 "치환된" 수식어 없이 사용된 때 남아있는 부착의 지점이 질소 원자인 부착의 지점으로서 0, 1, 또는 2개 탄소 원자를 가지고, 쇄에서 적어도 하나 질소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형, 선형 또는 분지형 비환식 구조를 가지고, 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖지 않고, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소, 질소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 용어 알킬아미노디일은 탄소 제한을 허용하는 3차 아민을 형성하기 위해 질소 원자 상에서 하나 이상의 추가의 알킬 기의 부착을 배제하지 않는다.

화학 기가 "치환된" 수식어와 사용되는 때, 하나 이상의 수소 원자는, 독립적으로 각 경우에, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH, 또는 -S(O)₂NH₂에 의해 대체되었다. 예를 들어, 하기 기는 치환된 알킬 기의 비-제한 예이다: -CH₂OH, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CN, -CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)OCH₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OC(O)CH₃, -CH₂NH₂, -CH₂N(CH₃)₂, 및 -CH₂CH₂Cl. 용어 "할로알킬"은 탄소, 수소 및 할로겐 이외 기타 원자가 존재하지 않도록 수소 원자 대체가 할로 (즉 -F, -Cl, -Br, 또는 -I)로 제한되는 치환된 알킬의 서브세트이다. 기, -CH₂Cl은 할로알킬의 비-제한 예이다. 용어 "플루오로알킬"은 탄소, 수소 및 불소 이외 기타 원자가 존재하지 않도록 수소 원자 대체가 플루오로로 제한되는 치환된 알킬의 서브세트이다. 기 -CH₂F, -CF₃, 및 -CH₂CF₃은 플루오로알킬 기의 비-제한 예이다. 치환된 아르알킬의 비-제한 예는 (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다. 기, -C(O)CH₂CF₃, -CO₂H (카르복실), -CO₂CH₃ (메틸카르복실), -CO₂CH₂CH₃, -C(O)NH₂ (카르바모일), 및 -CON(CH₃)₂는 치환된 아실 기의 비-제한 예이다. 기 -NHC(O)OCH₃ 및 -NHC(O)NHCH₃은 치환된 아미도 기의 비-제한 예이다.

용어 "효과적"은, 그 용어가 명세서 및/또는 청구항에서 사용되는 경우, 원하는, 예상된, 또는 의도된 결과를 성취하는데 적당함을 의미한다. 환자 또는 대상체를 화합물로 치료하기의 맥락에서 사용된 때 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은, 환자 또는 대상체에 투여된 때, 화합물의 양이 그들 용어가 아래에 정의되는 경우에 질환의 이러한 치료 또는 예방을 유효화하는데 충분함을 의미한다.

"부형제"는 약제, 약학적 조성물, 제형, 또는 약물 전달 시스템의 활성 성분(들)과 함께 제형화된 약학적으로 허용가능한 서브스턴스이다. 부형제는, 예를 들어, 조성물을 안정시키는데, 조성물 (그래서 이 목적에 사용된 때 "벌크화 제제," "충전제", 또는 "희석제"로서 종종 지칭됨)을 벌크업하는데, 또는 최종 투약 형태에서 활성 성분의 치료적 향상, 예컨대 약물 흡수 촉진, 점성 감소, 또는 용해도 향상을 수여하는데 사용될 수 있다. 부형제는 부착방지제, 결합제, 코팅제, 색소제, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제, 감미제, 및 비히클의 약학적으로 허용가능한 버전을 포함한다. 활성 성분을 나르기 위하여 매체의 역할을 하는 주요 부형제는 보통 비히클이라고 한다. 부형제는 예상된 유효 기간 동안 시험관내 안정성 예컨대 변성 또는 응집의 예방 도움 이외에도, 예를 들어, 활성 서브스턴스의 취급을, 예컨대 분말 유동성 또는 비-점착 특성을 촉진시킴으로써 돕기 위해 제조 공정에서 또한 사용될 수 있다. 부형제의 적합성은 전형적으로 투여의 루트, 투약 형태, 활성 성분, 뿐만 아니라 기타 인자에 의존하여 다양할 것이다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "IC₅₀"은 수득된 최대 반응의 50%인 억제 용량을 지칭한다. 이 정량적 치수는 얼마나 많은 양의 특정한 약물 또는 기타 서브스턴스 (억제제)가 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 공정 (또는 공정의 구성요소, 즉 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 억제하는데 필요한 지를 나타낸다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "리간드"는 결합을 통해서 금속 중심에 배위하는 화학 기를 지칭한다. 일부 경우에 리간드와 금속 중심 사이 결합은 어느 한쪽 이온 또는 배위 결합이다. 리간드는 1가, 2가, 3가일 수 있거나 더 큰 원자가를 가질 수 있다. 일부 경우에, 리간드는 음으로 하전될 수 있다. 리간드의 일부 예시적 예는, 비제한적으로, 할라이드 (F^-, Cl^-, Br^-, 또는 I^-), 카르보네이트 (CO₃ ^2-), 비카르보네이트 (HCO₃ ^-), 하이드록시드 (^-OH), 퍼클로레이트 (ClO₄ ^-), 니트레이트 (NO₃ ^-), 술페이트 (SO₄ ^2-), 아세테이트 (CH₃CO₂ ^-), 트리플루오로아세테이트 (CF₃CO₂ ^-), 아세틸아세토네이트 (CH₃COCHCOCH₃ ^-), 트리플루오로술포네이트 (CF₃SO₂ ^-), 또는 포스페이트 (PO₄ ^3-)를 포함한다. 리간드는 또한 고립 전자쌍을 함유하는 중성 종일 수 있다. 중성 리간드의 일부 예는 비제한적으로 아쿠아 (H₂O) 또는 암모니아 (NH₃)를 포함한다. 추가적으로, 중성 리간드는 기 예컨대 알킬아민 또는 디알킬아민을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 경우에, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 살아있는 포유류 유기체, 예컨대 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 기니 피그, 또는 이들의 이식유전자 종을 지칭한다. 특정 구현예에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간 환자의 비-제한 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.

본원에 일반적으로 사용된 경우에 "약학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적 이익/위험 비에 상응하는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 장기, 및/또는 체액과 접촉하여 사용에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.

"약학적으로 허용가능한 염"은, 상기 정의된 경우에, 약학적으로 허용가능한 그리고 원하는 약리학적 활성을 소유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 기타 등등과; 또는 유기 산 예컨대 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠술폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3차부틸아세트산, 트리메틸아세트산, 및 기타 등등과 형성된 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 때 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 및 기타 등등을 포함한다. 본 발명의 임의의 염의 한 부분을 형성하는 특정한 음이온 또는 양이온이, 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한, 중요하지 않음이 인식되어야 한다. 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 제조 및 사용 방법의 추가의 예는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)에 제시된다.

"예방" 또는 "예방하기"는 다음을 포함한다: (1) 질환의 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부를 경험하거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 발병을 억제하는 것, 및/또는 (2) 질환의 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부를 경험하거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 병리 또는 증상의 발병을 늦추는 것.

"전구약물"은 본 발명의 활성 약학적 성분으로 생체내 대사적으로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구약물 자체는 이의 전구약물 형태로 활성을 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 예를 들어, 하이드록시 기를 포함하는 화합물은 생체내 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 하이드록시 화합물로 생체내 전환될 수 있는 적합한 에스테르의 비-제한 예는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 및 아미노산의 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아민 기를 포함하는 화합물은 생체내 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.

"반복 단위"는 특정 물질, 예를 들어, 프레임워크 및/또는 중합체의, 유기, 무기 또는 금속-유기이든 아니든, 가장 단순한 구조적 실체이다. 중합체 쇄의 경우에, 반복 단위는 목걸이의 구슬처럼 쇄를 따라 연속적으로 함께 연결된다. 예를 들어, 폴리에틸렌, -[-CH₂CH₂-]_n-에서, 반복 단위는 -CH₂CH₂-이다. 하첨자 "n"은 중합의 정도, 즉, 함께 연결된 반복 단위의 수를 나타낸다. "n"에 대한 값이 정의되지 않은 상태로 남아 있거나 "n"이 없는 경우, 단순히 괄호 내에서 화학식의 반복 뿐만 아니라 물질의 중합체성 성격을 지정한다. 반복 단위의 개념은 반복 단위들 사이 연결성이 3차원으로 확장하는 경우에, 예컨대 금속 유기 프레임워크, 변형된 중합체, 열경화성 중합체, 등에서 똑같이 적용한다.

본 출원의 맥락에서, "선택적으로"는 화합물의 활성의 50% 초과가 언급된 자리에서 표시되는 것을 의미한다. 다른 한편, "우선적으로"는 화합물의 활성의 75% 초과가 언급된 자리에서 표시되는 것을 의미한다.

"입체이성질체" 또는 "임의적 이성질체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되지만, 3차원에서 그들 원자의 입체배치가 상이한 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는 왼손과 오른손처럼 서로 거울상인 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 키랄 분자는, 임의의 2개 기의 상호교환이 입체이성질체로 이어지도록 분자 보유 기에서 반드시 원자가 아니지만, 임의의 지점인, 입체중심 또는 입체발생적 중심으로서 또한 지칭된 키랄 중심을 함유한다. 유기 화합물에서, 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체중심인 것이 또한 가능하여도, 키랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이다. 분자는 여러 입체중심을 가져, 많은 입체이성질체를 제공할 수 있다. 입체이성질이 사면체성 입체발생적 중심 (예를 들면, 사면체성 탄소)으로 인한 화합물에서, 가설적으로 가능한 입체이성질체의 총 수는 2ⁿ을 초과하지 않을 것이고, 여기에서 n은 사면체성 입체중심의 수이다. 대칭을 가진 분자는 빈번하게 입체이성질체의 최대 가능한 수보다 더 적게 갖는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로서 지칭된다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 거울상이성질체적으로 풍부화될 수 있어서 하나의 거울상이성질체가 50% 초과 양으로 존재한다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당업계에 알려진 기법을 사용하여 분해 또는 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되지 않은 키랄성의 축 또는 임의의 입체중심의 경우, 사면체성 입체발생적 중심의 경우 키랄성의 축 또는 입체중심이 이의 R 형태, S 형태로, 또는 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함하는, R 및 S 형태의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 본원에 사용된 경우에, 어구 "실질적으로 다른 입체이성질체가 없는"은 조성물이 또 다른 입체이성질체(들)의 ≤　15%, 더욱 바람직하게는 ≤　10%, 더더욱 바람직하게는 ≤　5%, 또는 가장 바람직하게는 ≤　1%를 함유함을 의미한다.

"치료" 또는 "치료하는 것"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제하는 것 (예를 들면, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지하는 것), (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 호전시키는 것 (예를 들면, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환의 임의의 측정가능한 축소를 유효화하는 것을 포함한다.

용어 "단위 용량"은 제형이 단일 투여로 환자에게 활성 성분의 단일 치료적으로 유효 용량을 제공하기에 충분한 방식으로 제조되도록 화합물 또는 조성물의 제형을 지칭한다. 사용될 수 있는 이러한 단위 용량 제형은 비제한적으로 단일 정제, 캡슐, 또는 다른 경구 제형, 또는 주입가능한 액체 또는 다른 주사가능한 제형을 가진 단일 바이알을 포함한다.

상기 정의는 본원에 참조로 편입되는 임의의 참고문헌에서 임의의 상충하는 정의를 대체한다. 특정 용어가 정의되는 사실은, 하지만, 정의되지 않은 임의의 용어가 불명확하다는 것을 나타내는 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 사용된 모든 용어는 당업자가 범위를 이해하고 본 발명을 실시할 수 있는 측면에서 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.

B. 본 개시내용의 화합물

본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 위에, 본 발명의 개요 섹션에서, 그리고 아래에 청구항에서 나타난다. 이들은 실시예 섹션에서 개괄된 합성 방법을 사용하여 만들어질 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용된 경우에 유기 화학의 원리 및 기법을 사용하여 추가로 수정 및 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기법은, 예를 들어, 본원에 참조로 편입되는 Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)에 교시된다. 이외에도, 합성 방법은 당업자에 의해 적용된 경우에 공정 화학의 원리 및 기법을 사용하여 어느 한쪽 회분식 또는 연속식 예비, 파일럿규모 또는 대규모 생산을 위해 추가로 수정 및 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기법은, 예를 들어, 본원에 참조로 편입되는 Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)에 교시된다.

본 개시내용의 모든 화합물은 일부 구현예에서 본원에 또는 달리 논의된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 중간체, 대사산물, 및/또는 전구약물로서 본원에 특성규명되거나 예시된 화합물 중 하나 이상은 그럼에도 불구하고 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 또한 유용할 수 있다. 이와 같이 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 모든 화합물은 활성 약학적 성분 (API)으로서 사용에 고려되는 "활성 화합물" 및 "치료적 화합물"로 간주된다. 인간 또는 수의학적 용도를 위한 실제 적합성은 전형적으로 임상 시험 프로토콜 및 규제 절차의 조합, 예컨대 식품의약국 (FDA)에 의해 관리된 것들을 사용하여 결정된다. 미국에서, FDA는 인간 및 수의학적 약물, 백신 및 기타 생물학적 산물, 및 의료 기기의 안전, 유효성, 품질, 및 보안을 보장함으로써 공중 보건을 보호할 책임이 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 이들이, 본원에 또는 달리 언급된 적응증에 사용을 위한 것이든 아니든, 당업계에서 알려진 화합물보다 더욱 효능적일 수 있고, 독성이 더욱 적을 수 있고, 더욱 오래 작용할 수 있고, 더욱 강력할 수 있고, 더욱 적은 부작용을 생산할 수 있고, 더욱 쉽게 흡수될 수 있고, 더욱 대사적으로 안정적, 더욱 친유성, 더욱 친수성일 수 있고/거나, 더욱 양호한 약동학적 프로파일 (예를 들면, 더욱 높은 경구 생체이용률 및/또는 더욱 낮은 청소율)을 가질 수 있다는 이점을 갖고/갖거나, 기타 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 갖는다.

본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고 임의로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 그래서, 특정 입체화학 또는 이성질체성 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체성, 라세미 형태, 에피머성 형태, 및 화학식의 모든 기하학적 이성질체성 형태는 의도된다. 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체성 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 부분입체이성질체가 수득된다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 S 또는 R 입체배치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 정의된 입체화학 배향을 갖는 2개 이상 원자를 함유할 수 있다.

본 개시내용의 화합물을 나타내는데 사용된 화학식은 전형적으로 아마 몇몇 상이한 호변이성질체 중 하나를 단지 보여줄 것이다. 예를 들어, 케톤 기의 많은 유형은 상응하는 에놀 기와 평형으로 실재하는 것으로 알려진다. 유사하게, 이민 기의 많은 유형은 에나민 기와 평형으로 실재한다. 호변이성질체가 주어진 화합물에 대하여 묘사되는지와 관계없이, 그리고 어느 것이 가장 우세한지와 관계없이, 주어진 화학식의 모든 호변이성질체가 의도된다.

이외에도, 본 개시내용의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소성 형태를 포함하도록 의도된다. 동위원소는, 본원에 사용된 경우에, 동일한 원자 번호를 갖지만 질량 수가 상이한 원자를 포함한다. 일반 예로써 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 전구약물로서 기능하거나 전구약물로서 기능하도록 유도체화될 수 있다. 전구약물이 약품의 수많은 바람직한 품질 (예를 들면, 용해도, 생체이용률, 제조하기, 등)을 향상시키는 것으로 알려지므로, 본 발명의 일부 방법에 이용된 화합물은, 원하는 경우, 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 그래서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물 뿐만 아니라 전구약물을 전달하는 방법을 고려한다. 본 개시내용에 이용된 화합물의 전구약물은 변형이 어느 한쪽 일상적인 조작에서 또는 생체내 모체 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은, 예를 들어, 전구약물이 환자에게 투여되는 때, 절단하여 하이드록시, 아미노, 또는 카르복실산, 각각을 형성하는 임의의 기에 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 기가 결합되는 본원에 기재된 화합물을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 염 또는 비-염 형태로 실재한다. 염 형태(들)와 관련하여, 염이 전체적으로 약리학적으로 허용가능한 한, 일부 구현예에서 본원에 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 한 부분을 형성하는 특정한 음이온 또는 양이온은 중요하지 않다. 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 제조 및 사용 방법의 추가의 예는 본원에 참조로 편입되는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)에 제시된다.

많은 유기 화합물이 반응되거나 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로서 알려진다. 용매가 물인 경우, 착물은 "수화물"로서 알려진다. 많은 유기 화합물이 결정형 및 무정형을 포함하는 1개 초과 고체 형태로 실재할 수 있음이 또한 인식될 것이다. 이의 임의의 용매화물을 포함하여, 본원에 제공된 화합물의 모든 고체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.

C. 텍사피린 화합물

일부 양태에서, 본 개시내용은 거대환에 직접적으로 결합된 백금 킬레이팅 기를 가진 텍사피린 화합물을 포함하는 조성물 및 방법을 제공하고, 여기서 텍사피린은 다음 화학식의 거대환이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변이성질체이다:

또는

또는

식중:

Y₁-Y₄는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 또는 하이드록시아미노, 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알케닐_(C≤12), 사이클로알케닐_(C≤12), 알키닐_(C≤12), 아릴_(C≤12), 아르알킬_(C≤12), 헤테로아릴_(C≤12), 헤테로사이클로알킬_(C≤12), 아실_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 아릴옥시_(C≤12), 헤테로아릴옥시_(C≤12), 헤테로사이클로알콕시_(C≤12), 아미도_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤12), 알킬티오_(C≤12), 아릴티오_(C≤12), 알킬술피닐_(C≤12), 아릴술피닐_(C≤12), 알킬술포닐_(C≤12), 아릴술포닐_(C≤12), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전으로부터 선택되거나;

R₁-R₆은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시아미노, 또는 니트로, 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알케닐_(C≤12), 사이클로알케닐_(C≤12), 알키닐_(C≤12), 아릴_(C≤12), 아르알킬_(C≤12), 헤테로아릴_(C≤12), 헤테로사이클로알킬_(C≤12), 아실_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 아릴옥시_(C≤12), 헤테로아릴옥시_(C≤12), 헤테로사이클로알콕시_(C≤12), 아미도_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전; 또는

PEG 모이어티가 화학식: -(OCH₂CH₂)_nOR₈인 PEG 모이어티; 식중:

n은 1-20이고;

R₈은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)임; 또는

백금(IV) 킬레이팅 기로부터 선택되고;

R₇은 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 사이클로알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전, 또는

아미노 보호 기이고;

X₁-X₄는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시아미노, 또는 니트로, 알킬_(C≤12), 사이클로알킬_(C≤12), 알케닐_(C≤12), 사이클로알케닐_(C≤12), 알키닐_(C≤12), 아릴_(C≤12), 아르알킬_(C≤12), 헤테로아릴_(C≤12), 헤테로사이클로알킬_(C≤12), 아실_(C≤12), 알콕시_(C≤12), 아실옥시_(C≤12), 아릴옥시_(C≤12), 헤테로아릴옥시_(C≤12), 헤테로사이클로알콕시_(C≤12), 아미도_(C≤12), 알킬아미노_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤12), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전; 또는

PEG 모이어티가 화학식: -(OCH₂CH₂)_nOR₈인 PEG 모이어티; 식중:

n은 1-20이고;

R₈은 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)임; 또는

백금(IV) 킬레이팅 기로부터 선택되고;

L₁ 및 L₂는 각각 독립적으로 부재하거나, 중성 리간드, 또는 음이온성 리간드이고;

M은 망간 이온이고;

단 L₁ 및 L₂는 금속 이온 상에서 전하 균형을 맞추는데 충분한 방식으로 존재하거나 부재한다.

일부 구현예에서, 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의된다:

식중:

R₆은 카르복시이고;

L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전으로부터 선택되고;

L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;

텍사피린의 추가의 비-제한 예는 본원에 참조로 모두 편입되는 미국 특허 번호 4,935,498, 5,252,270, 5,272,142, 5,292,414, 5,369,101, 5,432,171, 5,439,570, 5,504,205, 5,569,759, 5,583,220, 5,587,463, 5,591,422, 5,633,354, 5,776,925, 5,955,586, 5,994,535, 6,207,660, 7,112,671, 8,410,263, 및 10,406,167에 의해 교시된다. 용어, "텍사피린 화합물"이 본원에 사용되는 때 양쪽 이의 산화된 및 환원된 형태로 텍사피린, 메탈로텍사피린, 또는 이들 기의 임의의 것일 지칭할 수 있다. 당업자에 의해 알려질 바와 같이, 텍사피린은 금속 이온의 착물화시 산화를 겪는 것으로 알려진다. 이 현상은 본원에 참조로 모두 편입되는 미국 특허 번호 5,504,205, Shimanovich, 등, 2001 및 Hannah, 등, 2001에 기재된다. 이 공정이 텍사피린 화합물의 금속화와 결합되기 때문에, 이들 화합물은 본원에 감소된 거대환 화학식의 산화된 금속화된 유도체로서 지칭된다.

일부 양태에서, 본 개시내용은 텍사피린 화합물의 금속화된 형태의 사용 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 금속화된 형태의 금속은 전이 금속이다. 일부 구현예에서, 금속은 2+ 산화 상태 또는 3+ 산화 상태에서의 금속 이온이다. 본원에 기재된 화합물은 착물에서 망간 원자를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 텍사피린 화합물은 환원 제제와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 환원 제제는 2개 전자 공여체이다. 일부 구현예에서, 환원 제제는 아스코르브산나트륨, 티오레독신 리덕타제, 백금(II) 이온 또는 착물, 또는 비제한적으로 시스테인, 호모시스테인, 또는 글루타티온을 포함하는, 생물학적 티올이다. 광환원은 텍사피린 화합물과 함께 또한 사용될 수 있다.

D. 과증식성 질환

과증식성 질환이 세포가 통제할 수 없이 재생산하기 시작하는 임의의 의학적 장애와 연관될 수 있지만, 원형적 예는 암이다. 암의 핵심 요소들 중 하나는 세포의 정상 세포사멸적 주기가 방해된다는 것이고 그래서 세포의 세포사멸을 초래하는 제제는 이들 질환을 치료하기 위하여 중요한 치료적 제제이다. 이와 같이, 본 개시내용에 기재된 Mn 텍사피린 유사체는 암 치료하기에 효과적일 수 있다.

구현예에 따라 화합물로 치료될 수 있는 암 세포는 비제한적으로 방광, 피, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 췌장, 고환, 혀, 자궁경부, 또는 자궁으로부터 세포를 포함한다. 이외에도, 이들에 제한되지 않아도, 암은 구체적으로 하기 조직학적 유형일 수 있다: 신생물, 악성; 암종; 암종, 미분화; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두상 암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두 이행 세포 암종; 샘암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 조합된 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선양 낭성 암종; 선종 폴립의 선암종; 선암종, 가족성 대장 용종증; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 세기관지-폐포 선암종; 유두 선암종; 혐색소성 암종; 호산구 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포성 선암종; 유두상 및 여포성 선암종; 비피막화 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지 선암종; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선암종; 유두상 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 반지 세포 암종; 침윤성 관 암종; 수질 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트병, 유선; 선방 세포 암종; 선편평 암종; 편평화생을 동반한 선암종; 흉선종, 악성; 난소 간질 종양, 악성; 난포막종, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 남성모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 레이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 갈색세포종; 혈관구혈관육종; 악성 흑색종; 무색소성 흑색종; 표재성 확산 흑색종; 거대 색소 모반의 해로운 흑색종; 상피양 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아성 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 간질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮬러관 혼합 종양; 신장모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브렌너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 윤활막 육종; 중피종, 악성; 미분화세포종; 배아 암종; 기형종, 악성; 기질 난소, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피육종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 피질근접 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유잉 육종; 치원성 종양, 악성; 법랑모세포성 치아육종; 법랑모세포종, 악성; 법랑모세포성 섬유육종; 송과체종, 악성; 척색종; 신경교종, 악성; 상의세포종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 별아세포종; 교모세포종; 핍지교종; 핍지교모세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경 모세포종; 망막모세포종; 후각 신경원성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경집종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨; 부육아종; 악성 림프종, 작은 림프구성; 악성 림프종, 대세포, 미만성; 악성 림프종, 여포성; 균상 식육종; 기타 명시된 비-호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프양 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모구성 백혈병; 골수성 육종; 및 털 세포 백혈병. 특정 양태에서, 종양은 골육종, 혈관육종, 횡문근육종, 평활근육종, 유잉 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 또는 백혈병을 포함할 수 있다.

E. 광음향 이미징

광음향　이미징　(PAI)은 광음향 효과를 기반으로 새로운 생물의학 이미징 양상이다. PAI에서, (종종 레이저로부터) 광 펄스는 샘플 내에서 또는 상에서 표적 좌위 ("원위치")로 전달된다. 펄스 에너지의 일부는 원위치에서 흡수되고 열로 변환된다. 일시적 가열은 원위치의 상응하는 일시적 열탄성 확장을 야기시키고, 이는 원위치로부터 상응하는 광대역 초음파 방출을 생산한다. 생성된 초음파는 상응하는 이미지로 처리되는 상응하는 전기 펄스로 검출된 파동을 변환하는 하나 이상의 초음파 변환기를 사용하여 검출된다. 생물학적 샘플에 의한 광의 광학적 흡수는 특정 생리학적 특성 예컨대 헤모글로빈 농도 및/또는 산소 포화도와 밀접하게 연관된다. 결과적으로, 원위치로부터 초음파 방출 (광음향　신호, 국소 에너지 증착에 비례함)의 크기는 원위치의 2-D 또는 3-D 이미지의 형성을 촉진시키는 생리학적으로 특정한 광학 흡수 대비를 드러낸다. 혈액은 보통 주변 조직보다 더 큰 흡수를 나타내며, 이는 동종을 함유하는 혈관 및 조직의 PAI를 허용하기에 충분한 내인성 대비를 제공한다. 예를 들어, PAI는 신체에 의해 종양에 제공된 증가된 혈액 공급에 의해 더 큰 광학 흡수로 인해 제자리에서 유방 종양의 고-대비 이미지를 생산할 수 있다. 종래 X-선 유방조영술 및 초음파촬영이 양성 속성 뿐만 아니라 병리학적 속성의 이미지를 생산하는 반면, PAI는 종양 부위에서 악성 병태, 예컨대 향상된 혈관신생에 더욱 특정한 정보를 생산할 수 있다.

중요한 과제는 현재 이미징 시스템 뿐만 아니라 조영제 모두를 포함하여 광범위한 임상 사용에서 PAI를 제한한다. 조영제의 개발은 PAI를 사용하는 이미지 생성하기를 돕기 위해 실시되었다. 조영제의 예는 유기계 조영제, 예컨대 시아닌 염료, 나노입자, 폴리하이드록시-풀러렌 및 탄소 나노튜브를 포함한다. 하지만, 조영제를 사용하여 달성되는 광음향 대비는 종종 낮아서, 이미지의 불량한 공간 해상도를 초래한다. 그러므로, 새로운 PAI 조영제의 개발은 PAI를 임상적으로 유용하게 만드는데 유용할 수 있다.

F. 광열 요법

추가적으로, 광열　요법은　광을 흡수하여 열을 생성할 수 있는 서브스턴스 (광열　물질)를 병변 부위에 전하고 그 다음 광을 조사하여 열을 생성함으로써 암 또는 관련된 질환을 치료하기 위한 기법이다. 이 광열　요법은 암 세포가 정상 세포보다 전형적으로 열에 저항성이 덜하다는 사실에 의존하는 암 세포만을 선택적으로 사멸시키는 방법이다. 광열　요법은 현재 암 치료의 분야에서 더욱 광범위하게 연구된 기술들 중 하나이다. 정상 세포에 상대적으로 무해한 파장을 포괄하므로, 근-적외선은 광열　치료에 사용된 광으로서 사용된다.

하지만, 광열　치료와 연관된 문제들 중 하나는 광을 흡수하고 열을 생성하기 위해 생체내 투여된 광열　물질이 적시에 신체 밖으로 제거되지 않을 수 있다는 것이다. 광열　치료의 분야는 종종 금속 나노입자를 사용하여 광을 흡수하고 열을 생성한다. 하지만, 이러한 무기 물질은 생체내 투여된 때 종종 순조롭게 배출되지 않아, 잠재적으로 안전 염려를 제기한다. 그러므로, 개선된 안전 프로파일을 갖는 광열 치료에서 사용될 수 있는 화합물은 미충족된 필요를 다룰 것이다.

약학적 제형 및 투여의 루트

이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여를 위하여, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 지시된 투여의 루트에 적절한 하나 이상의 부형제와 대개 조합된다. 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있고, 편리한 투여를 위하여 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 부형제 및 투여의 모드는 약학 분야에서 잘 그리고 널리 알려진다.

본 개시내용에 유용한 약학적 조성물은 종래 약학적 작업 예컨대 멸균화될 수 있고/거나 종래 약학적 담체 및 부형제 예컨대 방부제, 안정제, 습식화 제제, 유화제, 완충액, 등을 함유할 수 있다.

본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 다양한 방법, 예를 들면, 경구로 또는 (예를 들면 피하, 정맥내, 복강내, 등) 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여의 루트에 따라, 신규한 접합체는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 이들은 또한 질환 또는 상처 부위의 연속적인 관류/주입에 의해 투여될 수 있다.

비경구 투여 이외로 치료적 화합물을 투여하기 위해, 이의 불활성화를 예방하기 위한 물질로 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체를 코팅하는 것 또는 상기 물질과 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체를 공-투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 치료적 화합물은 적절한 담체, 예를 들어, 리포솜, 또는 희석제로 환자에게 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제는 염수 및 수성 완충액 용액을 포함한다. 리포솜은 수중유중수 CGF 에멀젼 뿐만 아니라 종래 리포솜을 포함한다. 추가적으로, Trapasol®, Travasol®, 사이클로덱스트린, 및 기타 약물 담체 분자는 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체와 조합으로 또한 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 수성 당 용액에서 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머 조성물과 유기 용매 예컨대 디메틸아세아미드를 사용하여 약물 담체로서 사이클로덱스트린과 제형화될 수 있음이 고려된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 기타 생물학적으로 상용성 유기 용매이다. 추가적으로, 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 중합체 예컨대 PEG100, PEG200, PEG250, PEG400, PEG500, PEG600, PEG750, PEG800, PEG900, PEG1000, PEG2000, PEG2500, PEG3000, 또는 PEG4000으로 희석될 수 있다. 추가적으로, 조성물은 폴록사머가 2개 친수성 폴리옥시에틸렌 기 및 소수성 폴리옥시프로필렌 또는 이들 기의 치환된 버전을 함유하는 하나 이상의 폴록사머 조성물을 추가로 포함할 수 있다. 이 혼합물은 수성 당 용액 예컨대 5% 수성 덱스트로스 용액을 사용하여 추가로 희석될 수 있다.

본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 비경구로, 복강내로, 척수내로, 또는 뇌내로 또한 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용의 조건 하에, 이들 제조물은 미생물의 성장을 예방하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.

주사가능한 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액을 포함하고 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말은 또한 고려된다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하고 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 제조 및 보관의 조건 하에 안정적이어야 하고 미생물 예컨대 박테리아 및 곰팡이의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 등등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 제제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 및 기타 등등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에서 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알코올 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에서 포함시킴으로써 야기될 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 적절한 용매에서 필요한 양으로 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체를 필요한 경우 상기 나열된 성분들의 하나 또는 조합과 혼입하고, 이어서 여과된 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산매 및 상기 나열된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 담체에 치료적 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 (즉, 치료적 화합물)의 분말 더하기 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 바람직한 성분을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조이다.

본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 경구로 투여될 수 있다. 치료적 화합물 및 기타 성분은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 동봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 직접적으로 대상체의 식단에 편입될 수 있다. 경구 치료적 투여의 경우, 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 및 기타 등등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제조물에서 치료적 화합물의 백분율은, 물론, 가변될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 양은 적합한 투약량이 수득될 정도이다.

투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 투약 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 경우에 투약 단위 형태는 치료받아야 되는 대상체에 대하여 단일 투약량으로서 적합화된 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 회합하여 원하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 예정된 수량을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양은 (a) 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 독특한 특징 및 달성되어야 하는 특정한 치료적 효과, 및 (b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위하여 이와 같은 치료적 화합물 배합하기의 기술분야에서 내재된 제한에 의해 지시되고 직접적으로 의존한다.

치료적 화합물은 피부, 눈, 또는 점막에 국부적으로 또한 투여될 수 있다. 대안적으로, 폐로의 국소 전달이 원해진다면 치료적 화합물은 건조-분말 또는 에어로졸 제형으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.

본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 환자에서의 상태와 연관된 병태를 치료하는데 충분한 치료적으로 효과적 투약량으로 투여된다. 예를 들어, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 효능은 인간에서 질환 치료하기에서 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템, 예컨대 실시예 및 도면에서 도시된 모델 시스템에서 평가될 수 있다.

대상체에게 투여된 본 개시내용의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 실제 투약 양은 신체적 및 생리학적 인자 예컨대 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료중인 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료적 개입, 대상체의 특발성 및 투여의 루트에 의해 결정될 수 있다. 이들 인자는 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 전형적으로 조성물에서 활성 성분(들)의 농도 그리고 개별 대상체에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다. 투약량은 임의의 합병증이 발생할 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.

일부 구현예에서, 치료적 화합물에 대한 유효 용량 범위는 다양한 상이한 동물에 대한 동물 연구에서 결정된 유효 용량으로부터 외삽될 수 있다. 일부 구현예에서, mg/kg으로 인간 등가 용량 (HED)은 하기 공식에 따라 계산될 수 있다 (예를 들면, 본원에 참조로 편입되는 Reagan-Shaw 등, FASEB J., 22(3):659-661, 2008, 참조):

HED (mg/kg) = 동물 용량 (mg/kg) × (동물 K_m/인간 K_m)

변환에서 K_m 인자의 사용은 체질량만 보다는 오히려 체표면적 (BSA)을 기반으로 HED 값을 초래한다. 인간 및 다양한 동물에 대한 K_m 값은 잘 알려진다. 예를 들어, (1.6 m²의 BSA를 가진) 평균 60 kg 인간에 대한 K_m은 37이고, 반면 20 kg 어린이 (BSA 0.8 m²)는 25의 K_m을 가질 것이다. 일부 관련한 동물 모델에 대한 K_m은 다음을 포함하여 또한 잘 알려진다: 마우스 K_m 3 (주어진 체중 0.02 kg 및 BSA 0.007); 햄스터 K_m 5 (주어진 체중 0.08 kg 및 BSA 0.02); 랫트 K_m 6 (주어진 체중 0.15 kg 및 BSA 0.025) 및 원숭이 K_m 12 (주어진 체중 3 kg 및 BSA 0.24).

치료적 조성물의 정밀한 양은 의사의 판단에 의존하고 각 개인에 특이적이다. 그럼에도 불구하고, 계산된 HED 용량은 일반 가이드를 제공한다. 용량에 영향을 미치는 다른 인자는 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여의 루트, 의도된 치료 목표 및 특정한 치료적 제형의 효능, 안정성 및 독성을 포함한다.

유효량은 전형적으로 (투여의 모드의 과정 및 위에 논의된 인자들에 따라) 1일 또는 며칠 동안 매일 하나 이상의 용량 투여로 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 다양할 것이다. 일부 특정한 구현예에서, 양은 날마다 10 mg 내지 4500 mg의 범위로 날마다 5,000 mg 미만이다.

유효량은 10 mg/kg/일 미만, 50 mg/kg/일 미만, 100 mg/kg/일 미만, 250 mg/kg/일 미만일 수 있다. 대안적으로 1 mg/kg/일 내지 250 mg/kg/일의 범위일 수 있다.

다른 비-제한 예에서, 용량은 투여당 약 0.1 mg/kg/체중, 약 1 mg/kg/체중, 약 10 g/kg/체중, 약 50 g/kg/체중, 또는 그 이상, 그리고 그안에 유도가능한 임의의 범위를 또한 포함할 수 있다. 본원에 열거된 수로부터 유도가능한 범위의 비-제한 예에서, 약 1 mg/kg/체중 내지 약 50 mg/kg/체중, 약 5 g/kg/체중 내지 약 10 g/kg/체중, 등의 범위는 위에 기재된 수를 기반으로 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은, 예를 들어, 본 개시내용에 기재된 화합물의 적어도 약 0.1%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 단위의 중량의 약 0.25% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60%, 또는 약 1% 내지 약 10% 및 그안에 유도가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다.

제제의 단일 또는 다중 용량은 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 원하는 시간 간격은 일상적 실험작업만을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예로서, 대상체는 대략 12 시간 간격으로 매일 2개 용량 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제는 1일 1회 투여된다.

화합물은 일상적 일정으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 경우에 일상적 일정은 예정된 지정된 시간의 기간을 지칭한다. 일정이 예정되는 한, 일상적 일정은 동일한, 또는 길이가 상이한 시간의 기간을 포괄할 수 있다. 가령, 일상적 일정은 1일 2회, 매일, 매 2일, 매 3일, 매 4일, 매 5일, 매 6일, 주 단위로, 월 단위로 또는 그 사이 수일 또는 수주의 임의의 설정된 수의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 예정된 일상적 일정은 제1 주 동안 1일 2회 기준으로, 이어서 몇 개월 동안 1일 기준, 등에 의한 투여를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명은 제제(들)가 경구로 복용할 수 있음 그리고 이의 타이밍이 음식 섭취에 의존하거나 의존하지 않음을 제공한다. 그래서, 예를 들어, 제제는 대상체가 식사를 하였거나 식사를 하게 될 때와 관계없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁 복용될 수 있다.

G. 조합 요법

단일요법으로서 사용됨 이외에도, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 조합 요법에서 또한 사용할 수 있다. 효과적 조합 요법은 양쪽 제제를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형으로, 또는 동시에 투여된 2개 별개의 조성물 또는 제형으로 달성될 수 있고, 여기서 하나의 조성물은 Mn 텍사피린 유사체 및 조성물을 포함하고, 다른 하나는 제2 제제(들)를 포함한다. 다른 치료적 양상은 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체를 사용하는 요법은 수분 내지 수주 범위의 간격으로 다른 제제(들)의 투여를 선행 또는 후행할 수 있다. 본 개시내용의 다른 제제 및 화합물 또는 조성물이 별도로 투여되는 구현예에서, 상당한 시간의 기간이 각 전달의 시간 사이 만료하지 않았음을 일반적으로 보장하여서, 각 제제가 유리하게 조합된 효과를 여전히 발휘할 수 있을 것이다. 이러한 경우에, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체 및 다른 치료적 제제를 서로 약 12-24 시간 이내 및, 더욱 바람직하게는, 서로 약 6-12 시간 이내, 가장 바람직하게는 약 12 시간만의 지연 시간으로 전형적으로 투여하는 것이 고려된다. 일부 상황에서, 치료를 위한 시간 기간을 상당히 연장하는 것이 바람직할 수 있지만, 여기에서 며칠 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7) 내지 몇주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)는 각각의 투여 사이 경과한다.

본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체 또는 다른 제제의 1개 초과 투여가 바람직할 것이 또한 생각될 수 있다. 이와 관련하여, 다양한 조합은 이용될 수 있다. 실례로써, 본 개시내용의 화합물이 "A"이고 다른 제제가 "B"인 경우, 3 및 4회 총 투여를 기반으로 하기 추정은 예시적이다:

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B

A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A

A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B

다른 조합은 마찬가지로 고려된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 약리학적 제제의 비-제한 예는 암 또는 과증식성 장애 또는 질환의 치료에서 유익한 것으로 알려진 임의의 약리학적 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 암 표적화 면역요법, 방사선요법, 화학요법, 또는 수술과의 조합이 고려된다. 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 특정 요법의 1개 초과 유형을 포함하는 상기-언급된 방법 중 1개 초과와의 조합이 또한 고려된다. 일부 구현예에서, 면역요법이 HER2/neu 이러한 트라스투주맙 (Herceptin®), 알렘투주맙 (Sampath®), 베바시주맙 (Avastin®), 세툭시맙 (Eribitux®), 및 파니투무맙 (Vectibix®)을 표적하는 단클론성 항체 또는 접합된 항체 예컨대 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®), 토시투모맙 (Bexxar®), 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (Kadcyla™), 또는 데닐류킨 디티톡스 (Ontak®) 뿐만 아니라 면역 세포 표적화 항체 예컨대 이필리무맙 (Yervoy®), 트레멜리무맙, 항-PD-1, 항-4-1-BB, 항-GITR, 항-TIM3, 항-LAG-3, 항-TIGIT, 항-CTLA-4, 또는 항-LIGHT임이 고려된다. 게다가, 일부 구현예에서, 텍사피린-백금(IV) 접합체 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체의 조성물은 수지상 세포-기반 면역요법 예컨대 Sipuleucel-T (Provenge®) 또는 입양 T-세포 면역요법과 조합 요법으로 사용되는 것으로 구상된다.

게다가, 본원에 기재된 방법이 화학치료적 제제 예컨대 PR-171 (Kyprolis®), 보르테조밉 (Velcade®), 안트라사이클린, 탁산, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, Pt(IV) 복합체, 토포테칸, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 젬시타빈, 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포시드, 빈블라스틴, 페메트렉세드, 멜팔란, 카페시타빈, 옥살리플라틴, BRAF 억제제, 및 TGF-베타 억제제와 조합으로 사용될 수 있음이 고려된다. 일부 구현예에서, 조합 요법은 암 예컨대 위에 열거된 것들을 표적하도록 지정된다.

일부 양태에서, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체가 방사선 요법과 공동으로 사용될 수 있음이 고려된다. 방사선 요법으로 또한 불리는, 방사선요법은 이온화 방사선을 이용한 암 및 다른 질환의 치료이다. 이온화 방사선은 그들의 유전적 물질을 손상시키고, 이들 세포가 계속 성장함을 불가능하게 만듬으로써 치료되는 중인 구역에서 세포를 상해하거나 파괴하는 에너지를 축적한다. 방사선이 양쪽 암 세포 및 정상 세포를 손상시켜도, 후자는 스스로 복구하고 적절히 기능할 수 있다.

본 개시내용에 따라 사용된 방사선 요법은, 비제한적으로, γ-선, X-선의 사용, 및/또는 종양 세포에 방사성동위원소의 지시된 전달을 포함할 수 있다. 다른 형태의 DNA 손상 인자 예컨대 마이크로파 및 UV-조사가 또한 고려된다. 이들 인자의 모두가 DNA, DNA의 전구체, DNA의 복제 및 복구, 염색체의 조립 및 유지에 광범위한 손상을 유발할 가능성이 크다. X-선에 대한 투약량 범위는 연장된 시간의 기간 (3 내지 4 주) 동안 50 내지 200 뢴트겐의 일일 용량에서 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 용량까지 범위이다. 방사성동위원소에 대한 투약량 범위는 널리 다양하고, 동위원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 그리고 신생물성 세포에 의한 흡수에 의존한다.

추가적으로, 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체가 초음파역학 요법과 조합으로 사용됨이 고려된다. 초음파역학 요법에서 텍사피린의 용도는 본원에 참조로 편입된 미국 특허 6,207,660에 기재된다. 본 개시내용의 Mn 텍사피린 유사체는 초음파역학 제제의 투여 전에 투여된다. 화합물은 단일 용량으로서 투여될 수 있거나, 시간의 간격으로 분리된 2개 이상 용량으로서 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내 및 동맥간 주사를 포함하여 전형적이다. 다른 흔한 투여의 루트는 또한 이용될 수 있다.

초음파는 전력 증폭기에 의해 구동된 집중 배열 변환기에 의해 생성된다. 변환기는 초음파 출력의 초점의 변동을 허용하기 위해 직경 및 구형 곡률이 다양할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 치료적 초음파 장치는 본 개시내용의 실시에서 이용될 수 있다. 이용된 파동의 유형을 포함하여, 지속기간 및 파동 주파수는 다양할 수 있고, 바람직한 치료의 지속기간은 치료 의사의 판단 내에서 경우에 따라 다양할 것이다. 양쪽 진행파 모드 패턴 및 정상파 패턴은 이환된 조직의 공동화 생산하기에 성공적이었다. 진행파를 사용하는 때, 제2 고조파는 유리하게 기본파에 겹쳐질 수 있다.

본 개시내용에서 이용된 바람직한 초음파역학 제제는 초음파이고, 특히 낮은 강도, 비-열 초음파, 즉, 약 0.1 MHz 및 5.0 MHz의 파장 내에서 그리고 약 3.0 내지 5.0 W/cm² 강도에서 생성된 초음파이다.

게다가, 본 개시내용의 화합물이 광역학 요법과 조합으로 사용될 수 있음이 고려된다: 예로써, 텍사피린은 임의로 5% 만니톨, USP내 2 mg/ml를 함유하는 용액으로 투여된다. 약 1.0 또는 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 또는 5.0 mg/kg, 바람직하게는 3.0 mg/kg의 투약량은 하나의 연구에서 5.2 mg/kg으로 결정된 최대 허용 용량까지 이용될 수 있다. 텍사피린은 정맥내 주사로 투여되고, 이어서 세포 내 흡수 그리고 광조사 투여 전 혈장 및 세포외 기질로부터의 제거를 촉진하기 위해 짧게는 몇 분 또는 약 3시간에서 길게는 약 72 또는 96 시간 (유효화되는 치료에 따라 다름)의 기간이 기다려진다.

진정제 (예를 들면, 벤조디아자펜) 및 마약성 진통제의 공-투여는 때때로 폐색 드레싱 하에 엠라 크림 (리도카인, 2.5% 및 프릴로카인, 2.5%)의 국부 투여와 함께 광 치료에 앞서 권장된다. 다른 피내, 피하 및 국부 마취제는 불편을 감소시키기 위해 필요시 또한 이용될 수 있다. 후속 치료는 대략 21 일후 제공될 수 있다. 치료 의사는 특정 상황에서 특히 주의를 기울이고 특정 환자가 치료 이후 약 1주 동안 밝은 빛을 피하도록 조언할 수 있다.

광역학 요법을 이용하는 경우, 표적 구역은 150 J/cm²의 총 광 선량에 대하여 75 mW/cm²의 강도로 LED 장치 또는 동등한 광원 (예를 들면, 728 nm에서 작동하는 Quantum Device Qbeam™ Q BMEDXM-728 Solid State Lighting System)에 의해 전달된 약 732±16.5 nm (반치전폭)에서 광으로 치료된다. 광 치료는 대략 30 분 걸린다.

텍사피린 투여 이후 광 치료까지 최적 시간의 길이는 투여의 모드, 투여의 형태, 및 표적 조직의 유형에 의존하여 다양할 수 있다. 전형적으로, 텍사피린은 텍사피린, 제형, 용량, 주입 속도, 뿐만 아니라 조직의 유형 및 조직 크기에 의존하여 수분 내지 수시간 동안 지속한다.

감광성 텍사피린이 투여된 후, 치료되는 중인 조직은 텍사피린의 흡광도와 유사한 파장, 보통 어느 한쪽 약 400-500 nm 또는 약 700-800 nm, 더욱 바람직하게는 약 450-500 nm 또는 약 710-760 nm, 또는 가장 바람직하게는 약 450-500 nm 또는 약 725-740 nm에서 광조사된다. 광원은 레이저, 발광 다이오드, 또는, 예를 들어, 크세논 램프로부터 여과된 광일 수 있고; 광은 국부로, 내시경적으로, 또는 간질적으로 (예를 들면, 광섬유 프로브를 통해) 투여될 수 있다. 바람직하게는, 광은 세극등 전달 시스템을 사용하여 투여된다. 광조사 치료 동안 플루엔스 및 방사조도는 조직의 유형, 표적 조직의 깊이, 및 중첩된 유체 또는 혈액의 양에 의존하여 다양할 수 있다. 예를 들어, 약 100 J/cm²의 총 광 에너지는 표적 조직에 의존하여 200 mW 내지 250 mW의 전력으로 전달될 수 있다.

본 발명의 일 양태는 본 개시내용의 화합물이 추가적으로 치료적 제제의 국소화를 이미징하는데 사용될 수 있다는 것이다. 텍사피린 코어는 MRI를 사용하여 화합물의 위치를 환자와 결정하고 국소화된 종양의 특정 자리 및 마진을 결정한다. 일부 양태에서, 텍사피린 코어의 자리를 결정하는 능력은 더 많은 또는 추가의 치료적 방법 예컨대 수술 또는 방사선 요법에 유리할 수 있다.

H. 실시예

하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 후술하는 실시예에서 개시된 기법이 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하기 위해 본 발명자에 의해 발견된 기법을 나타내고, 그래서 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 하지만, 당업자는, 본 개시내용에 비추어, 많은 변경이 개시되는 특정 구현예에서 이루어질 수 있고 여전히 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인식해야 한다.

실시예 1: 화합물의 합성

A. 물질 및 방법

시작 물질은 Fisher Scientific 또는 Sigma Aldrich로부터 구매되었고 달리 특정되지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다. 옥살리플라틴 (IV) 전구약물 (1)은 우리의 이전에 보고된 절차 (1)에 따라 합성되었다. 인도시아닌 그린 (ICG)은 Dandong Yichuang Pharmaceutical Co., Ltd.로부터 구매되었다. 용매는 용매 정제기 시스템 (진공 대기)을 사용하여 정제되었다. MMn, MGd 및 MLu에 대한 분석적 RP-HPLC 분석은 PDA 검출기가 장착된 Thermo scientific Dionex Ultimate 3000 상에서 수행되었다. 분석적 컬럼은 Syncronis C18 컬럼, 5 μm, 4.6 × 250 mm (Thermo Scientific)이었고; 이동상은, 0.1% 아세트산을 모두 함유하는, 아세토니트릴의 물로의 증가하는 기울기 (20 분 안에 10% 내지 99 %)로 이루어졌다. 이 경우에 유속은 1.2 mL / 분이었다. 텍사피린은 254, 470, 및 740 nm에 모니터링되었다. MMn, MGd, 및 MLu는, 카운터 음이온 (AcO^- 또는 NO₃ ^-)이 부속 리간드로서 바람직한지에 의존하는, 용리제로서 어느 한쪽 0.1 M 아세트산암모늄/ 1% 아세트산 수용액 또는 0.1 M 질산칼륨 수용액내 아세토니트릴의 증가하는 기울기를 사용하여 10 g의 C-18을 함유하는 역상-t C18 SPE (Waters Sep-Pak, Waters) 컬럼 상에서 정제되었다. 질량 분광 분석은 텍사스 대학에 오스틴 질량 분석 시설에서 실시되었다. 저-해상도 및 고-해상도 전자-분무 질량 분광 (ESI-MS) 분석은 Thermo Finnigan LTQ 및 Qq-FTICR (7 Telsa) 계기, 각각을 사용하여 실시되었다. UV-Vis 스펙트럼은 실온에서 Varian Cary 5000 분광광도계를 사용하여 기록되었다. 생성된 용액의 UV-Vis 흡수 및 형광 방출 스펙트럼은 Varian Cary 500 UV-Vis 분광광도계 및 Varian Cary 이클립스 형광 분광광도계, 각각에 의해 측정되었다. 10 mm의 셀 길이를 가진 석영 큐벳은 모든 UV-Vis 및 형광 연구에 사용되었다. 텍사피린 유도체, MMn-NH ₂ , 모노-MMn, 비스-MMn, MMn, MLu, 및 MGd의 순도는 사용 전 역상-HPLC에 의해 체크되었다. 알려진 화합물의 경우, MMn, MLu, 및 MGd는 이전에 보고된 분석에 필적하였다 (Brewster 등, 2020). LogP 값 및 그들의 결정을 위한 프로토콜은 Brewster 등 (2020)에 의해 이전 보고에서 찾아질 수 있다.

B. MGd, MLu 및 MMn의 합성 및 특성규명

MGd는 Sessler 등, 1993에 기재된 대로 제조되었다. MLu 및 MMn은 문헌 프로토콜 (Blumenkranz 등, 2000; Shimanovich 등, 2001; Sessler 등, 1993)을 사용하여 합성되었다.

i. MMn

MMn은 이전에 보고된 절차 (Shimanovich 등, 2001)에 따라 합성되었다. 반응 완료시, MMn은 실리카 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH - 100/0 내지 95/5 그 다음 80/20)를 통해 정제되었다. 추가 정제는 아세토니트릴 및 0.1 % 아세트산 수용액의 증가하는 기울기를 사용하여 10 g의 C18 지지체를 함유하는 역상 tC18 SPE (Waters Sep-Pak, Waters) 컬럼을 사용하여 수행되었다. 정제의 최종 단계, Sep-Pak 로딩된 MMn은 0.1 M 질산칼륨 수용액으로 3 회 세정되었고 이어서 탈이온된 H₂O로 최종 세정되었다. MMn은 MeOH를 사용하여 용리되었고 용매는 진공에서 제거되어 MMn을 결정성 녹색 고체로서 제공하였다.

ii. MMn - NH ₂

MMn(NH ₂ ) 및 MMn(NH ₂ ) ₂ 는 MGd(NH ₂ ) 유도체에 대하여 이전에 공개된 절차에 따라 합성되었지만 MMn 유도체에 대하여 수정되었다 (Thiabaud 등, 2020). 간략히, MMn 그리고 DCM 중 시약들 (트리페닐포스핀, 프탈이미드 및 디이소프로필아조디카르복실레이트)의 각각의 3 당량은 상응하는 프탈이미드 유도체를 형성하는데 사용되었다. 중간체들의 원하는 비 달성시, 반응은 짧은 실리카 컬럼 (DCM/MeOH - 100/0 내지 95/5 그 다음 80/20)에 적용되었다. 메틸아민 (수중 40%)을 사용하는 프탈이미드 탈보호는 모노-, 비스-NH2, 및 미반응된 MMn의 혼합물을 달성하는데 사용되었다. 이들 3개 화합물은 아세토니트릴 및 0.1 % 아세트산 수용액의 증가하는 기울기로 역상 tC18 SPE를 사용하여 역상 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 상에서 분리되었다. 정제의 최종 단계, Sep-Pak 로딩된 MMn 유도체는 0.1 M 질산칼륨 수용액으로 3 회 세정되었고 이어서 탈이온된 H₂O로 최종 세정되었다. MMn 유도체는 MeOH를 사용하여 용리되었고 용매는 진공에서 제거되어 원하는 생산물을 결정성 녹색 고체로서 제공하였다.

iii. 모노-MMn

모노-MMn은 유사한 프로토콜 공개된 프로토콜 (Thiabaud 등, 2014)에 따라 합성되었다. 간략히, 1.5 당량의 NHS, 1 및 H₂O 중 EDC는 20 분 동안 교반되었다. 활성화된 1은 그 다음 1 당량의 DIPEA 및 MeCN 중 MMn(NH ₂ )의 용액에 첨가되었고 반응은 대략 6 시간 동안 교반되었다. 모노-MMn은 그 다음 아세토니트릴 및 0.1 % 아세트산 수용액의 증가하는 기울기로 역상 tC18 SPE를 통해 정제되었다. 정제의 최종 단계, Sep-Pak 로딩된 모노-MMn은 탈이온된 H₂O로 세정되었고 MeOH를 사용하여 용리되었고 용매는 진공에서 제거되어 원하는 생산물을 결정성 녹색 고체로서 제공하였다. 고 해상도 ESI-MS m/z 1482.5212 (모노MMn - OAc)⁺

iv. 비스-MMn

비스-MMn은 유사한 프로토콜 공개된 프로토콜 (Thiabaud 등, 2014)을 사용하여 합성되었다. 합성을 위하여, 3 당량의 NHS, 1 및 H₂O 중 EDC는 20 분 동안 교반되었다. 활성화된 1은 그 다음 2 당량의 DIPEA 및 MeCN 중 1당량의 MMn(NH ₂ ) ₂ 의 용액에 첨가되었고 반응은 대략 6 시간 동안 교반되었다. 비스-MMn은 그 다음 아세토니트릴 및 0.1 % 아세트산 수용액의 증가하는 기울기로 역상 tC18 SPE를 통해 정제되었다. 정제의 최종 단계, Sep-Pak 로딩된 모노-MMn은 탈이온된 H₂O로 세정되었고 MeOH를 사용하여 용래되었고 용매는 진공에서 제거되어 원하는 생산물을 결정성 녹색 고체로서 제공하였다. 고 해상도 ESI-MS m/z 1482.5212 (비스MMn - OAc)⁺

실시예 2: 망간 화합물을 이용한 광음향 이미징

A. 방법 및 물질

i . 세포 배양 이미징 프로토콜

RAW 264.7 세포는 상업적 공급원으로부터 구매되었고 10% 태아 소 혈청 (FBS; HyClone, UT, USA)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (Life Technologies, NY, USA)에서 배양되었다. 세포는 5% CO₂를 함유하는 가습된 대기에서 37 ℃에 인큐베이션되었다. 세포는 그 다음 4 그룹으로 분할되었고 배양 병 (75 mL)에서 배양되었고; MMn, MLu 및 MGd는 세포 배지 (무 FBS)에서 500 μM의 농도로 혼합되었고 세포와 30 분 동안 인큐베이션되었다. 오래된 배지는 그 다음 폐기되었고, 세포는 PBS로 3 회 세정되었고 원심분리 (2000 rpm, 2 분; 또는 3000 - 5000 rpm, 1 분)에 의해 수집되었다. 수집된 세포는 그 다음 PA 측정을 위하여 플라스틱 튜브에 첨가되었다.

ii . 생체내 이미징 프로토콜

숫컷 BALB/c 누드 마우스 (18 ± 2 g, 4 - 6 주령)는 상업적 공급원으로부터 구매되었고 적절한 윤리 감독 위원회 승인을 받아 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 표준 동물 지침에 따라 사용되었다.

인간 전립선암 세포주 C4-2는 상업적 공급원으로부터 구매되었고 10% 태아 소 혈청 (FBS; Cyclone, UT, USA)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (Life Technologies, NY, USA)에 배양되었다. 세포는 5% CO₂를 함유하는 가습된 대기에서 37 ℃에 인큐베이션되었다. C4-2 종양 접종을 위하여, PBS에 현탁된 C4-2 세포 (~1 × 10⁶)는 오른쪽 옆구리의 누드 마우스 표피 아래 주사되었다. 동물은 임의의 행동적 이상에 대하여 매일 관찰되었다. 대략 12 일후, 종양은 PAI 실험에 적합한 크기이었다 (종양의 직경: ~ 8 - 12 mm). 각 PAI 실험 전에, 종양 부위는 알코올로 부드럽게 닦여졌고 종양은 초음파 커플링 접착제로 먼저 코팅되었고 그 다음 물을 담았던 폴리에틸렌 플라스틱 필름은 종양 위에 직접적으로 배치되었다. 이 프로토콜은 조직과 공기 사이 음향 임피던스 불일치가 수신되는 중인 초음파 정보를 방지하기 때문에 중요하였다

iii . 생체내 실험을 위한 광음향 컴퓨터 단층촬영 (PACT) 시스템

8 ns 펄스화된 레이저를 방출하는 광 파라메트릭 오실레이터 (OPO) 레이저 소스 (Innolas GmbH, 본, 독일)는 광음향 신호 여기를 위하여 1500 μm 코어 직경을 가진 다중모드 광섬유에 커플링되었다. 종양 조직 상에서 이 나노초 펄스화된 레이저의 사용은 매우 적은 열 팽창을 초래하였다. 이것은 조직의 진동을 초래하였고, 이는 상업적 128-요소 선형 배열 경직장 초음파 변환기에 의해 기록될 수 있는 초음파를 생성하였다. 모델 기구의 경우, 도 1 참조. 레이저 소스의 Q-스위치 출력은 광음향 및 초음파 데이터 획득을 수행하기 위해 Vantage 128 연구 초음파 플랫폼 (Verasonics, Inc. Kirkland WA, USA)으로 동기화되었다. 광음향 신호는 30 Hz의 레이저 펄스 발사 주파수에 맞먹는 프레임 속도로 획득되었고, 종래 지연 및 합계 (DAS) 재구성 알고리즘은 광음향 B-스캔 이미지를 재구성하는데 사용되었다 (Harrison and Zemp, 2011). 시스템은 실시간으로 양쪽 광음향 및 초음파 이미지를 동시에 표시할 수 있다. 하기 여기 파장은 각 텍사피린 조영제에 사용되었다: MMn: 725 nm 및 MGd: 741 nm

iv . ICP-MS 분석 프로토콜

MMn 또는 MGd는 세포 배지 (무 FBS, 15 mL, Cytiva HyClone DMEM, SH300243.01)에서 혼합되어 각 텍사피린에 대하여 100 μM의 농도를 달성하였고 75 mL 배양 플라스크에서 30 분 동안 RAW 264.7 세포와 인큐베이션되었다 (37 ℃, 95% 공기, 5% CO₂). 오래된 배지는 폐기되었고, 세포는 PBS로 3 회 세정되었다. 세포는 트립신을 사용하여 떼어졌고 그 다음 원심분리 (2000 rpm, 2 분)에 의해 수집되었다. 수집된 세포는 그 다음 원심분리 튜브에 첨가되었다. 질산 (1 mL; 65%-68%)은 그 다음 튜브에 적가식 첨가되었고 그 다음 수조에서 90 ℃에 1 시간 동안 튜브가 밀봉된 채로 담겨졌다. 실온으로 냉각시, 300 μL H₂O₂ (30 %)는 튜브에 첨가되었고, 개봉되었고 수조에서 90 ℃에 추가의 1 시간 동안 배치되었다. 튜브는 그 다음 실온으로 냉각되었고 내용물은 0.45 um 필터 막을 사용하여 여과되었다. 여과물은 그 다음 ICP-MS 분석 (Thermo Scientic, iCAP^TM Q)에 적용되었다.

B. 망간 유도체의 광음향 특성

근-IR 영역 > 700 nm (도 2)에서 강한 흡광률과 커플링된, MGd의 속성 예컨대 매력적인 안전 프로파일, MRI 향상, (Young 등, 1996) (Sedgwick 등, 2020) 및 종양 국소화 (Hashemy 등, 2007; Khuntia 2007)는 우리가 메탈로텍사피린을 잠재적 PA 조영제로서 테스트하게 하였다. 그들의 광음향 특성에 대하여 테스트된 때 이들 화합물은 잠재적 PA 조영제인 것으로 밝혀졌다. 특히, MMn, (Shimanovich 등, 2001) MGd 및 MLu의 망간(II) 유사체는 ICG보다 더 큰 광안정성을 가진 우수하고 효과적인 PA 조영제를 제공한다. 이 최근 발견된 PA 조영제를 감안하면, MMn은 화합물이 MRI 향상 능력 (Brewster 등, 2020; Keca 등, 2016) 및 텍사피린 화합물의 낮은 독성 프로파일 (Young 등, 1996) (Sedgwick 등, 2020; Hashemy 등, 2007; Khuntia 2007)을 입증하였다는 점에서 특히 매력적이다. 광음향 이미징 (PAI) 실험을 위하여, 각 화합물은 이중 증류수에 용해되었고 그 다음 각 용액은 1.1 mm 직경 플라스틱 튜브에 배치되었고 5 mJ/cm²의 레이저 플루엔스에 적용되었다. 최대 진폭 프로젝션 (MAP) 이미지는 그 다음 포착되었다 (도 3). 이들 테스트 조건 하에, ICG는 초기 연구 동안 선정된 농도 범위 (15.6 - 500 μM)에 걸쳐서 최대 PA 강도를 입증하였다. 하지만, MMn은 MGd 및 MLu와 비교에서 최대 PA 강도를 표시하였고, MGd는 가장 적게 효과적이었다 (도 3 & 4). 추가적으로, MRI 연구에 필요할 수 있는 상대적으로 높은 농도 (> 1 mM)에서, MMn은 ICG의 것보다 더 큰 PA 강도를 표시하였다 (도 5 & 6). 임의의 이론에 의한 제함됨의 바램 없이, 800 nm에서 UV-Vis 흡수 및 PA 강도의 감소를 초래하는 ICG의 응집의 결과인 것으로 믿어진다, (Weigand 등, 1997; Penzkofer 등, 1996). 응집의 증거는 MMn에 대하여 보이지 않았다 (도 7 & 8).

PAI가 광 에너지의 비방사적 변환을 활용함에 따라, (Liu 등, 2019) PA 조영제의 원하는 속성은 낮은 형광성 양자 수율이다 (Borg 등, 2018). 그러므로, 임의의 이론에 의한 제함됨의 바램 없이, MGd 및 MLu와 비교하여 MMn에 대하여 관찰된 우수한 성능이 화합물이 본질적으로 비-형광성임을 반영하는 것으로 여겨진다 (도 9). 광물리적 특성에서 이 차이는 착화된 금속 양이온에 의해 강하게 영향받는 중인 텍사피린 리간드 발색단의 결과이다 (Guldi 등, 2000) Mn(II)은 MMn의 경우에 효율적인 비-방사적 붕괴 및 효과적 PA 이미징을 촉진시키는 잘-알려진 형광 퀀처, (Hannah 등, 2002; Volchkov 등, 2010; Choi and Luo 2018; Senthilnithy 등 2009)이다.

임상 적용을 위한 바람직한 PA 조영제는 단일항 산소 (¹O₂)의 생산을 피해야 한다. 놀랍게도, MMn은, 표준 1,3-디페닐이소벤조푸란 (DPBF)-기반 검정에서 반영된 대로, ¹O₂의 최소 생산을 초래하였다 (도 10) (Seto 등, 2016). 대조적으로, MLu의 광조사는 ¹O₂의 예상된 생산을 초래하였다. 이의 ¹O₂ 감작화 특성으로 인해, MLu는 잠재적인 PA 조영제로서 MMn 그 다음 덜 매력적인 것으로 간주되었다.

광안정성은 또한 임상 적용을 위하여 잠재적 PA 조영제에 대하여 고려하기 위한 관련한 인자이다. 이전의 관찰과 일관되게, (Mindt 등, 2018) ICG는 짙은 청록색에서 옅은 청록색으로의 색상 변화로부터 추론된 경우에 광조사 (100 μM, 20 분, 780 nm, 플루엔스 ~18 mJ/cm²)시 불량한 광안정성을 입증하였다 (도 11 참조). 780 nm에서의 강도 대 ICG에 대한 시간의 플롯은 30 분 광조사 (40 μM, 30 분, 780 nm, 플루엔스 ~18 mJ/cm²) 동안 흡수에서 전반적 90% 변화를 입증하여, 상당한 광분해를 나타냈다 (도 12 & 13). 상응하는 분석은 MMn 및 MGd, 각각에 대하여 흡광도 강도에서의 15% 및 30% 변화로 반영된 경우에 어느 한쪽 ICG 또는 MGd (40 μM, 20 분, 725 nm (MMn) 및 740 nm (MGd); 플루엔스 ~18 mJ/cm²)보다 더 큰 광안정성을 소유하는 것으로서 MMn을 드러냈다 (도 14-17).

MMn 및 MGd의 세포내 PAI 능력은 이미징 검정에서 흔히 사용된 세포주인, RAW 264.7 세포에서 평가되었다 (Sedgwick 등, 2018). 도 18의 검사로부터 보여질 수 있듯이, 500 μM의 농도에서 인큐베이션된 때 MMn은 강한 세포내 PA 신호 (PA 강도 = 6.75 × 10⁶)를 생산하였다. 대조적으로, 더 낮은 PA 강도는 MGd (PA 강도 = 3.63 × 10⁵) 및 대조군 (이중 증류수; 강도 = 1.71 x 10⁵)에 대하여 관찰되었다. ICP-MS 분석은 그 외에는 동일한 조건 하에 MGd로 치료된 것들보다 MMn으로 치료된 RAW 264.7 세포에서 2.4-배 더큰 Mn 함량을 드러냈다 (표 1). MMn에 대하여 보여진 향상된 세포내 PA 강도는 이의 유리한 PA 특성와 조합된 이의 더 큰 세포성 흡수 때문인 것으로 여겨진다.

MMn의 PA 이미징 잠재력을 추가로 테스트하기 위해, 생체내 실험은 도 19에 도시된 대로 전립선 종양 마우스 모델을 사용하여 수행되었다. 종양은 면역 결핍 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 ~ 1 × 10⁶ 인간 전립선 암 세포주 C4-2를 주사함으로써 생산되었다. 대략 12 일후, 종양은 PAI 실험에 사용될 수 있는 크기 (직경: 0.8 - 1.2 cm)이었다. 정규화된 PA 강도 값은 그 다음 계산되었다. 마우스의 꼬리 정맥을 통해서 염류 용액으로 주사된 대조군 마우스는 24 시간후 종양 부위에 정규화된 PA 신호에서 1.2-배 증가만을 표시하였다 (도 20). 대조적으로, 마우스의 꼬리 정맥을 통해서 MMn (500 μM, 200 μL, 5 μmol/kg)의 주사는 사전-주사 정규화된 PA 신호 강도에 비해 24 시간 후 종양 부위에 정규화된 PA 신호 강도에서 전반적 평균 3.1-배 증가를 초래하였다 (도 19). 이론에 의한 구속됨의 바램 없이, PA 신호에서의 증가가 포르피리노이드-기반 유도체에 대하여 보여진 현상인, 종양에서 MMn의 점진적 축적 때문인 것으로 여겨진다고 믿어진다 (Osterloh and Vicente 2002). MGd의 경우에, 평균 1.9-배 향상이 보여졌다 (도 21).

종양 부위에 PA 신호에서 유의미한 증가는 ICG (500 μM, 200 μL 5 μmol/kg)의 꼬리 정맥 주사후 관찰되지 않았다 - 도 22. 이 향상의 부족은 신속한 약동학 및 ICG의 간-매개 제거로 인한 것으로 믿어진다 (Song 등, 2015; Qiu 등, 2020). 다양한 나노캡슐화 전략이 생체내 적용을 위하여 ICG의 한계를 극복하기 위해 개발되었지만, (Sheng 등, 2014; Chaudhary 등, 2019) MMn은 생체내 종양을 직접적으로 이미징할 수 있는 이러한 노력을 요구하지 않는 단일 분자를 나타낸다.

PA 이미징을 위하여 MMn의 생체내 안정성을 확인하기 위해, MMn은 종양 부위에 직접적으로 주사되었고 PA 신호는 동시 US 이미징과 경시적으로 (0 - 60 분) 측정되었다. ICG는 양성 대조군으로서 사용되었다. 도 23에 보여진 경우에, 초기 강한 PA 신호는 주사 직후 양쪽 ICG 및 MMn에 대하여 관찰되었지만; 시간이 지남에 따라 PA 신호에서 유의미한 축소는 ICG의 경우에서 관찰되었고 (남은 PA 신호의 46% - 도 24), 반면, MMn의 PA 신호는 전반적 PA 신호에 대해 최소 변화로 강하게 남아있었다 (남은 PA 신호의 91% - 도 25).

MMn-치료 종양 보유 마우스로부터 수득된 PA 이미징 데이터 (주사 농도: 500 μM, 200 μL, (5 μmol/kg); 꼬리 정맥 투여)를 사용하여, 종양의 3D 이미지는 작제되었다. 도 26의 검사로부터 보여질 수 있듯이, 양호한 이미지는 수득되었다. 마지막으로, PA 이미징 제제로서 MMn의 잠재력을 확인하기 위해, 독성 연구는 실시되었다. MGd에 대하여 이전에 관찰된 경우에, (Khuntia 2007) 주요 장기에 대한 유해한 독성은 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색 연구로부터 추론된 경우에 MMn-치료 마우스에서 관찰되지 않았다 (도 27). 더욱이, 본질적으로 전체 혈구 수 (적혈구 (RBC), 백혈구 (WBC), 헤모글로빈 (HGB) 및 혈소판 (PLT)) 온혈구 수 테스팅 (Auto Hematology Analyzer, Mindray, BC-2800Vet)에 대한 변화 없음은 MMn, MGd 또는 MLu로 치료된 마우스의 경우에 보여졌다 (도 28).

실시예 3: 망간 화합물을 이용한 광열 요법

A. 방법 및 물질

i . MMn 및 MMn 백금 약물 접합체의 광열 실험

A549 세포 (ATCC: CCL-185 )는 계수되었고 14 × 10⁴/mL (10% 태아 소 혈청 (FBS, Gibco), 페니실린 및 스트렙토마이신 (ps, 0.1%, Gibco))을 가진 F12 배지 중 100 μL (Gibco, Grand Island, NY, USA))의 세포 밀도로 투명한 96 웰 플레이트에 씨딩되었다. 각 플레이트는 37 ℃에 인큐베이터에서 배치되었고 5% CO₂를 밤새 함유하였다. 24 시간후, 각 실험 그룹은 10% 태아 소 혈청 (FBS, Gibco), 페니실린 및 스트렙토마이신 (0.1%, Gibco)을 가진 F12 배지 (Gibco, Grand Island, NY, USA)를 사용하여 제조되었고 바탕 (0.3%의 DMSO로 충전됨), MMn, MMn+HSA, 모노-MMn, 모노-MMn+HSA, 비스-MMn, 비스-MMn+HSA가 첨가되었다. 추가적으로, MGd 및 MMn은 테스트되었다. HSA를 함유하는 그룹의 경우, 10μM의 HSA는 각 상응하는 용액 및 화합물에 첨가되었다. 생성된 용액은 10 분 동안 혼합되었다. 실험 그룹은 사용되었고 삼중으로 수행되었다. 100 μL의 각 용액은 각 웰에 첨가되었고 그 다음 4시간 동안 인큐베이터에 배치되었다. PTT 실험을 위하여, 각 플레이트는 그 다음 15 분 동안 레이저 조사 (Changchun New Industry Optoelectronic Technology Co., Ltd., MDL-N-808(FC)-10W, 808 nm 레이저 파장, 전력: 1 W/cm²)에 적용되었다.

ii . 세포독성

MTS: PMS의 용액은 EP 튜브내 20:1의 비로 제조되었고, 각 웰, (웰당 10 μL)에 직접적으로 첨가되었고, 4 시간 동안 인큐베이터에서 배치되었고, 그 다음 490nm에서 흡광도는 Spectra Max 다기능성 마이크로플레이트 판독기 (Molecular Devices, US)에 의해 측정되어 세포 생존율을 계산하였다.

B. 망간 유도체의 광열 요법

MMn의 광열 효과는 결정되었고 MGd와 비교되었다. 도 29 참조. MGd는 바탕과 비교하여 2.8 ℃의 조사후 온도에서의 증가를 보여준 한편 MMn은 MGd에 비교하여 상대적으로 257%의 증가인, 7.2 ℃의 증가된 온도를 보여주었다. 유사하게, MMn, MLu, 및 MGd는 40 μM에 웰당 약 5 분 동안 808 nm에서 2개 상이한 광원, 3 W/cm² 및 6 W/cm²를 사용하여 모두 분석되었다. 3 W/cm²는 MGd로 거의 분명한 변화를 보이지 않았지만 양쪽 MLu 및 MMn은 증가된 온도를 보여주었지만 이들 온도는 세포가 연장된 조사로 치료될 수 있음을 의미하는 45 ℃에 도달하지 않았다. 6 W/cm² 조사후, 화합물들의 각각은 도달된 높은 온도를 감안하여 특히 유망을 보여주는 MLu 및 MMn으로 증가된 온도를 보여주었다. 도 30, 참조. 도 31에 도시된 대로, 세포는 24 시간후 빛 없이 생존할 수 있었다. 도 32에서, 조사후 MMn 및 MLu 화합물은 조사후 MB-231에서 세포 손상을 보여주었다. 유사한 결과 (도 33)는 nu/nu 마우스내 MDA-MB-231 종양에서 수득되었다. 모노 및 비스 백금(IV) 파생물과 함께 MMn의 광열 효과는 인간 혈청 알부민 (HSA)의 존재 및 부재 하에 분석되었다. 바탕에 비해, 비-백금산화된 MMn은 4.1 ℃의 HSA의 부재 하에 그리고 8.1 ℃의 HSA의 존재 하에 증가된 온도를 보여주었다. 백금 기의 첨가는 모노-MMn 유도체에 대하여 10.7 ℃ (HSA의 부재) 및 13.8 ℃ (HSA의 존재) 그리고 비스-MMn에 대하여 14.2 ℃ (HSA의 부재) 및 17.0 ℃ (HSA의 존재)의 생성 온도에서 증가를 보여주었다. 화합물의 광열 효과로부터 증가된 열은 화합물이 비스-MMn에 대하여 20% 미만 세포 생존력으로 광에 노출된 때 바탕에 비교하여 A549 및 MDA-MB-231 세포의 세포 생존력에서 유의미한 조정을 보여주었다. 세포는 3 W/cm²에 808 nm에서 광원으로 웰당 5 분 동안 조사되었다. Pt(IV) 기의 수 증가하기는 더 높은 온도가 MMn과 비교하여 모노-MMn과 비교하여 비스-MMn으로 수득됨에 따라 더 높은 온도를 초래하였다. PBS 용액에서 유사한 결과에 대하여 도 34 및 도 35 참조. 도 36은 2 W에 750 nm 광원을 사용하여 웰당 5 분 동안 조사 시간후 MDA-MB-231 세포의 생존력을 보여준다.

다음에, 비스-MMn으로 반응성 산소 종 (ROS)의 생성은 분석되었다. 750 nm 2 W 광원으로 웰당 5 분 동안 조사후, 비스-MMn은 광으로 조사후 ROS의 생성을 보여주었다. 조사되지 않은 샘플은 ROS의 생성을 초래하지 않았다.

마지막으로, 유사한 결과는 화합물이 리포솜으로 제형화된 때 수득되었다. 참조. 도 39-42.

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *

본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험작업 없이 이루어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 특정 구현예의 관점에서 기재되었지만, 변동이 조성물 및 방법에 그리고 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 방법의 단계에서 또는 단계의 순서에서 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 동일하거나 유사한 결과가 달성되는 동안 양쪽 화학적으로 및 생리학적으로 관련되는 특정 제제가 본원에 기재된 제제에 대하여 대체될 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 그러한 유사한 대체물 및 수정물은 첨부된 청구항에 의해 정의된 대로 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

참고문헌

하기 참고문헌은, 이들이 예시적 절차적 또는 본원에 제시된 것들을 보충하는 기타 상세를 제공하는 정도로, 본원에 참조로 구체적으로 편입된다.

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Claims (179)

1. 다음 화학식의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   식중:
   R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

   

   , 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6), 또는

   

   , 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;
   A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;
   Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
   X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; X₁-X₆ 중 적어도 하나가 백금(IV) 킬레이팅 기인 경우, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
   -A₃-Y₅-A₄-R_c
   식중:
   A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

   

   로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
   Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
   R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
   R_c는 다음 화학식의 한 기이며:
   

   

   
   식중:
   R₆은 카르복시이고;
   L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 또는 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
   L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
   L₁은 1가 음이온성 기임.
2. 제 1 항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   식중:
   R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

   

   , 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6), 또는

   

   , 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;
   A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;
   X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; X₁-X₆ 중 적어도 하나가 백금(IV) 킬레이팅 기인 경우, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
   -A₃-Y₅-A₄-R_c
   식중:
   A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

   

   로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
   Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
   R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
   R_c는 다음 화학식의 한 기이며:
   

   

   
   식중:
   R₆은 카르복시이고;
   L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 또는 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
   L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
   L₁은 1가 음이온성 기임.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   식중:
   R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

   

   , 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6), 또는

   

   , 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;
   X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; X₁-X₆ 중 적어도 하나가 백금(IV) 킬레이팅 기인 경우, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
   -A₃-Y₅-A₄-R_c
   식중:
   A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

   

   로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
   Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
   R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
   R_c는 다음 화학식의 한 기며:
   

   

   
   식중:
   R₆은 카르복시이고;
   L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 또는 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
   L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
   L₁은 1가 음이온성 기임.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   식중:
   R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

   

   , 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;
   X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; X₁-X₆ 중 적어도 하나가 백금(IV) 킬레이팅 기인 경우, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
   -A₃-Y₅-A₄-R_c
   식중:
   A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

   

   로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
   Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
   R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
   R_c는 다음 화학식의 한 기이며:
   

   

   
   식중:
   R₆은 카르복시이고;
   L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 또는 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
   L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
   L₁은 1가 음이온성 기임.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   식중:
   R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

   

   , 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;
   X₁, X₃, X₄, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전이고;
   X₂ 및 X₅는 각각 독립적으로 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 백금(IV) 킬레이팅 기이고; X₂ 또는 X₅ 중 하나가 백금(IV) 킬레이팅 기인 경우, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
   -A₃-Y₅-A₄-R_c
   식중:
   A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

   

   로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
   Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
   R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
   R_c는 다음 화학식의 한 기이며:
   

   

   
   식중:
   R₆은 카르복시이고;
   L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 또는 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
   L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이며;
   L₁은 1가 음이온성 기임.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   식중:
   R_a 및 R_a'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이고;
   o 및 p는 각각 독립한 1, 2, 3, 또는 4이고;
   X₁, X₃, X₄, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전이고;
   X₂ 및 X₅는 각각 독립적으로 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 백금(IV) 킬레이팅 기이고; X₂ 또는 X₅ 중 하나가 백금(IV) 킬레이팅 기인 경우, 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
   -A₃-Y₅-A₄-R_c
   식중:
   A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

   

   로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
   Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
   R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
   R_c는 다음 화학식의 한 기이며:
   

   

   
   식중:
   R₆은 카르복시이고;
   L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 또는 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
   L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
   L₁은 1가 음이온성 기임.
7. 제 1 항에 있어서, Y₁이 수소인, 화합물.
8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, Y₂가 수소인, 화합물.
9. 제 1 항, 제 7 항, 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Y₃이 수소인, 화합물.
10. 제 1 항 및 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Y₄가 수소인, 화합물.
11. 제 1 항, 제 2 항, 및 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, A₁이 수소인, 화합물.
12. 제 1 항, 제 2 항, 및 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, A₂가 수소인, 화합물.
13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이

    

    이며, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)인, 화합물.
14. 제 13 항에 있어서, n이 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
15. 제 14 항에 있어서, n이 2, 3, 또는 4인, 화합물.
16. 제 15 항에 있어서, n이 3 또는 4인, 화합물.
17. 제 16 항에 있어서, n이 3인, 화합물.
18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R_a가 알킬_(C≤6)인, 화합물.
19. 제 18 항에 있어서, R_a가 메틸인, 화합물.
20. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가

    

    이며, 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)인, 화합물.
21. 제 20 항에 있어서, n이 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
22. 제 21 항에 있어서, n이 2, 3, 또는 4인, 화합물.
23. 제 22 항에 있어서, n이 3 또는 4인, 화합물.
24. 제 23 항에 있어서, n이 3인, 화합물.
25. 제 20 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R_a가 알킬_(C≤6)인, 화합물.
26. 제 25 항에 있어서, R_a가 메틸인, 화합물.
27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, X₁이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
28. 제 27 항에 있어서, X₁이 알킬_(C≤8)인, 화합물.
29. 제 28 항에 있어서, X₁이 메틸인, 화합물.
30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, X₂가 백금(IV) 킬레이팅 기인, 화합물.
31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, A₃이 알칸디일_(C≤8)인, 화합물.
32. 제 31 항에 있어서, A₃이 프로필렌인, 화합물.
33. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, A₃이

    

    인, 화합물.
34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, Y₅가 -NR_dC(O)-인, 화합물.
35. 제 34 항에 있어서, Y₅가 수소인, 화합물.
36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, A₄가 알칸디일_(C≤8)인, 화합물.
37. 제 36 항에 있어서, A₄가 에틸렌인, 화합물.
38. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, A₄가

    

    인, 화합물.
39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂가 할라이드인, 화합물.
40. 제 39 항에 있어서, L₂가 클로리드인, 화합물.
41. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂가 암모니아인, 화합물.
42. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
43. 제 42 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
44. 제 43 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 디아미노사이클로헥산인, 화합물.
45. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
46. 제 45 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
47. 제 46 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 옥살산인, 화합물.
48. 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, L₃이 할라이드인, 화합물.
49. 제 48 항에 있어서, L₃이 클로리드인, 화합물.
50. 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, L₃이 암모니아인, 화합물.
51. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄가 할라이드인, 화합물.
52. 제 51 항에 있어서, L₄가 클로리드인, 화합물.
53. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄가 암모니아인, 화합물.
54. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
55. 제 54 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
56. 제 55 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 디아미노사이클로헥산인, 화합물.
57. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
58. 제 57 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
59. 제 58 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 옥살산인, 화합물.
60. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, L₅가 할라이드인, 화합물.
61. 제 60 항에 있어서, L₅가 클로리드인, 화합물.
62. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, L₅가 암모니아인, 화합물.
63. 제 1 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, L₆이 하이드록시인, 화합물.
64. 제 1 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, L₆이 알킬카르복실레이트_(C≤12) 또는 치환된 알킬카르복실레이트_(C≤12)인, 화합물.
65. 제 64 항에 있어서, L₆이 알킬카르복실레이트_(C≤12)인, 화합물.
66. 제 65 항에 있어서, L₆이 아세테이트인, 화합물.
67. 제 1 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, L₆이 할로인, 화합물.
68. 제 67 항에 있어서, L₆이 클로로인, 화합물.
69. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, X₂가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
70. 제 69 항에 있어서, X₂가 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
71. 제 70 항에 있어서, X₂가 3-하이드록시프로필인, 화합물.
72. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, X₃이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
73. 제 72 항에 있어서, X₃이 알킬_(C≤8)인, 화합물.
74. 제 73 항에 있어서, X₃이 에틸인, 방법.
75. 제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, X₄가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
76. 제 75 항에 있어서, X₄가 알킬_(C≤8)인, 화합물.
77. 제 76 항에 있어서, X₄가 에틸인, 화합물.
78. 제 1 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, X₅가 백금(IV) 킬레이팅 기인, 화합물.
79. 제 1 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, A₃이 알칸디일_(C≤8)인, 화합물.
80. 제 79 항에 있어서, A₃이 프로필렌인, 화합물.
81. 제 1 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, Y₅가 -NR_dC(O)-인, 화합물.
82. 제 81 항에 있어서, Y₅가 수소인, 화합물.
83. 제 1 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, A₄가 알칸디일_(C≤8)인, 화합물.
84. 제 83 항에 있어서, A₄가 에틸렌인, 화합물.
85. 제 1 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂가 할라이드인, 화합물.
86. 제 85 항에 있어서, L₂가 클로리드인, 화합물.
87. 제 1 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂가 암모니아인, 화합물.
88. 제 1 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
89. 제 88 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
90. 제 89 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 디아미노사이클로헥산인, 화합물.
91. 제 1 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
92. 제 91 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
93. 제 92 항에 있어서, L₂ 및 L₃이 함께 선택되고 옥살산인, 화합물.
94. 제 1 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서, L₃이 할라이드인, 화합물.
95. 제 94 항에 있어서, L₃이 클로리드인, 화합물.
96. 제 1 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서, L₃이 암모니아인, 화합물.
97. 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄가 할라이드인, 화합물.
98. 제 97 항에 있어서, L₄가 클로리드인, 화합물.
99. 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄가 암모니아인, 화합물.
100. 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18) 또는 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
101. 제 100 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 디아미노사이클로알칸_(C≤18)인, 화합물.
102. 제 101 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 디아미노사이클로헥산인, 화합물.
103. 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18) 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
104. 제 57 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 알킬디카르복실레이트_(C≤18)인, 화합물.
105. 제 58 항에 있어서, L₄ 및 L₅가 함께 선택되고 옥살산인, 화합물.
106. 제 1 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, L₅가 할라이드인, 화합물.
107. 제 106 항에 있어서, L₅가 클로리드인, 화합물.
108. 제 1 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, L₅가 암모니아인, 화합물.
109. 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항에 있어서, L₆이 하이드록시인, 화합물.
110. 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항에 있어서, L₆이 알킬카르복실레이트_(C≤12) 또는 치환된 알킬카르복실레이트_(C≤12)인, 화합물.
111. 제 110 항에 있어서, L₆이 알킬카르복실레이트_(C≤12)인, 화합물.
112. 제 111 항에 있어서, L₆이 아세테이트인, 화합물.
113. 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항에 있어서, L₆이 할로인, 화합물.
114. 제 113 항에 있어서, L₆이 클로로인, 화합물.
115. 제 1 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, X₅가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
116. 제 115 항에 있어서, X₅가 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
117. 제 116 항에 있어서, X₅가 3-하이드록시프로필인, 화합물.
118. 제 1 항 내지 제 117 항 중 어느 한 항에 있어서, X₆이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인, 화합물.
119. 제 118 항에 있어서, X₆이 알킬_(C≤8)인, 화합물.
120. 제 119 항에 있어서, X₆이 메틸인, 화합물.
121. 제 1 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, L₁이 니트레이트인, 화합물.
122. 제 1 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, L₁이 알킬카르복실레이트_(C≤12) 또는 치환된 알킬카르복실레이트_(C≤12)인, 화합물.
123. 제 122 항에 있어서, L₁이 알킬카르복실레이트_(C≤12)인, 화합물.
124. 제 123 항에 있어서, L₁이 아세테이트인, 화합물.
125. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
     

     

     
     

     

     
     

     

     또는
     

     

     
     식중:
     L₁은 1가 음이온성 기이고;
     각 L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전.
126. 제 125 항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
     

     

     
     

     

     
     

     

     
     

     

     또는
     

     

     .
127. 다음을 포함하는, 약학적 조성물:
     (A) 제 1 항 내지 제 126 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
     (B) 부형제.
128. 제 127 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구, 지방내, 동맥내, 관절내, 두개내, 진피내, 병변내, 근육내, 비강내, 안구내, 심낭내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 직장내, 척수강내, 기관내, 종양내, 제대내, 질내, 정맥내, 방광내(intravesicularlly), 유리체내, 리포솜, 국소, 점막, 비경구, 직장, 결막하, 피하, 설하, 국부, 협측, 경피, 질, 크림, 지질 조성물의, 카테터를 통한, 세척을 통한, 연속 주입을 통한, 주입을 통한, 흡입을 통한, 주사를 통한, 국소 전달을 통한, 또는 국소화된 관류를 통한 투여를 위하여 제형화되는, 약학적 조성물.
129. 제 127 항 또는 제 128 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구 투여 또는 주사를 통한 투여를 위하여 제형화되는, 약학적 조성물.
130. 제 129 항에 있어서, 상기 주사를 통한 투여가 동맥내 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 또는 피하 투여인, 약학적 조성물.
131. 제 127 항 내지 제 130 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 단위 용량으로서 제형화되는, 약학적 조성물.
132. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법.
133. 제 132 항에 있어서, 상기 질환이 암인, 방법.
134. 제 133 항에 있어서, 상기 암이 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 또는 정상피종인, 방법.
135. 제 133 항에 있어서, 상기 암이 방광, 혈액, 뼈, 뇌, 유방, 중추신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 머리, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 목, 구강 또는 코 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환, 또는 갑상선의 암인, 방법.
136. 제 132 항 내지 제 135 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 하나 이상의 백금 화학치료적 제제에 저항성인, 방법.
137. 제 136 항에 있어서, 상기 암이 시스플라틴 또는 옥살리플라틴에 저항성인, 방법.
138. 제 137 항에 있어서, 상기 암이 시스플라틴 및 옥살리플라틴에 저항성인, 방법.
139. 제 132 항 내지 제 138 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 난소암, 폐암, 유방암, 자궁내막암, 뇌암, 피부암, 두경부암, 또는 결장직장암인, 방법.
140. 제 132 항 내지 제 139 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 제2 치료적 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
141. 제 140 항에 있어서, 상기 제2 치료적 제제가 제2 화학치료적 제제, 수술, 광역학적 요법, 음향역학적 요법, 방사선요법, 또는 면역요법인, 방법.
142. 다음 화학식의 화합물을 포함하는 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것; 및 상기 환자를 이미징하여 상기 환자의 이미지를 수득하는 것을 포함하는, 환자의 이미지를 수득하는 방법:
     

     

     
     식중:
     R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

     

     , 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6), 또는

     

     , 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;
     A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;
     Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
     X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
     -A₃-Y₅-A₄-R_c
     식중:
     A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

     

     로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
     Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
     R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
     R_c는 다음 화학식의 한 기이며:
     

     

     
     식중:
     R₆은 카르복시이고;
     L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 또는 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
     L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
     L₁은 1가 음이온성 기임.
143. 제 142 항에 있어서, A₁ 및 A₂가 수소인, 방법.
144. 제 142 항 또는 제 143 항에 있어서, Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄가 수소인, 방법.
145. 제 142 항 내지 제 144 항 중 어느 한 항에 있어서, X₁ 및 X₆이 알킬_(C≤6)인, 방법.
146. 제 145 항에 있어서, X₁ 및 X₆이 메틸인, 방법.
147. 제 142 항 내지 제 146 항 중 어느 한 항에 있어서, X₃ 및 X₄가 알킬_(C≤6)인, 방법.
148. 제 147 항에 있어서, X₃ 및 X₄가 에틸인, 방법.
149. 제 142 항 내지 제 148 항 중 어느 한 항에 있어서, X₂ 및 X₅가 치환된 알킬_(C≤6)인, 방법.
150. 제 149 항에 있어서, X₂ 및 X₅가 3-하이드록시프로필인, 방법.
151. 제 142 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 추가로 정의된 것; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
     

     

     .
152. 제 142 항 내지 제 151 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 레이저 펄스를 사용하여 이미징되는, 방법.
153. 제 142 항 내지 제 151 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 약 500 nm 내지 약 1300 nm 파장을 사용하여 이미징되는, 방법.
154. 제 153 항에 있어서, 상기 파장이 근-IR 또는 IR 범위에 있는, 방법.
155. 제 154 항에 있어서, 상기 파장이 근 IR 범위에 있는, 방법.
156. 제 155 항에 있어서, 상기 파장이 약 650 nm 내지 약 780 nm인, 방법.
157. 제 142 항 내지 제 156 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이미징이 광음향 이미징인, 방법.
158. 제 142 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광음향 이미징이 광음향 단층촬영인, 방법.
159. 제 142 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광음향 이미징이 광음향 현미경검사인, 방법.
160. 제 142 항에 있어서, 상기 환자가 자기 공명 이미징을 사용하여 이미징되는, 방법.
161. 제 142 항 내지 제 160 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 종양을 이미징하는, 방법.
162. 제 161 항에 있어서, 상기 종양이 고형 종양인, 방법.
163. 제 162 항에 있어서, 상기 고형 종양이 난소암, 폐암, 유방암, 자궁내막암, 뇌암, 피부암, 두경부암, 또는 결장직장암인, 방법.
164. 다음 화학식의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것 및 상기 환자를 전자기 방사선에 노출시키는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법:
     

     

     
     식중:
     R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시_(C≤12), 치환된 알콕시_(C≤12),

     

     , 식중 n은 1-8이고 R_a는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6), 또는

     

     , 식중 m은 1-8이고 R_b는 하이드록시, 알콕시_(C≤6), 치환된 알콕시_(C≤6), 알킬아미노_(C≤6), 치환된 알킬아미노_(C≤6), 디알킬아미노_(C≤6), 치환된 디알킬아미노_(C≤6), 또는 당 모이어티이고;
     A₁ 및 A₂는 각각 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아릴_(C≤8), 또는 치환된 아릴_(C≤8)이고;
     Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
     X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 아릴_(C≤8), 헤테로아릴_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들의 치환된 버전, 또는 백금(IV) 킬레이팅 기이고; 여기서 백금(IV) 킬레이팅 기는 다음과 같이 추가로 정의되고:
     -A₃-Y₅-A₄-R_c
     식중:
     A₃ 및 A₄는 각각 독립적으로 알칸디일_(C≤8), 치환된 알칸디일_(C≤8), 또는

     

     로부터 선택되고, 식중 p는 1-8이고;
     Y₅는 -C(O)NR_d- 또는 -NR_dC(O)-이고;
     R_d는 수소, 알킬_(C≤6), 또는 치환된 알킬_(C≤6)이며;
     R_c는 다음 화학식의 한 기이며:
     

     

     
     식중:
     R₆은 카르복시이고;
     L₂-L₅는 각각 독립적으로 암모니아, 할라이드, 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 치환된 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 또는 치환된 알킬디카르복실레이트_(C≤18)로부터 선택되거나 2개 이상은 이들로부터 함께 선택될 수 있고;
     L₆은 아쿠아, 암모니아, 니트레이트, 술페이트, 할라이드, 하이드록시드, 포스페이트, 또는 글루코스-6-포스페이트, 알킬아민_(C≤12), 사이클로알킬아민_(C≤12), 디알킬아미노_(C≤18), 디사이클로알킬아민_(C≤18), 아릴아민_(C≤12), 디아릴아민_(C≤18), 디아미노알칸_(C≤12), 디아미노사이클로알칸_(C≤12), 디아미노아렌_(C≤12), 헤테로아렌_(C≤12), 알킬카르복실레이트_(C≤12), 알킬디카르복실레이트_(C≤18), 아릴카르복실레이트_(C≤12), 아릴디카르복실레이트_(C≤18), 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 버전이고;
     L₁은 1가 음이온성 기임.
165. 제 164 항에 있어서, A₁ 및 A₂가 수소인, 방법.
166. 제 164 항 또는 제 165 항에 있어서, Y₁, Y₂, Y₃, 및 Y₄가 수소인, 방법.
167. 제 164 항 내지 제 166 항 중 어느 한 항에 있어서, X₁ 및 X₆이 알킬_(C≤6)인, 방법.
168. 제 167 항에 있어서, X₁ 및 X₆이 메틸인, 방법.
169. 제 164 항 내지 제 168 항 중 어느 한 항에 있어서, X₃ 및 X₄가 알킬_(C≤6)인, 방법.
170. 제 169 항에 있어서, X₃ 및 X₄가 에틸인, 방법.
171. 제 164 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 있어서, X₂ 및 X₅가 치환된 알킬_(C≤6)인, 방법.
172. 제 171 항에 있어서, X₂ 및 X₅가 3-하이드록시프로필인, 방법.
173. 제 164 항 내지 제 172 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 추가로 정의된 것; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법:
     

     

     .
174. 제 164 항 내지 제 173 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전자기 방사선이 약 500 nm 내지 약 1300 nm 파장을 갖는, 방법.
175. 제 174 항에 있어서, 상기 파장이 근-IR 또는 IR 범위에 있는, 방법.
176. 제 175 항에 있어서, 상기 파장이 근 IR에 있는, 방법.
177. 제 176 항에 있어서, 상기 파장이 약 650 nm 내지 약 780 nm인, 방법.
178. 제 132 항 내지 제 177 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 포유동물인, 방법.
179. 제 178 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.

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