JP2022081519A - Muc16陽性癌治療の応答性を評価するためのヒト精巣上体タンパク質4(he4)の使用 - Google Patents
Muc16陽性癌治療の応答性を評価するためのヒト精巣上体タンパク質4(he4)の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年7月8日に出願された米国仮特許出願第62/360,027号の優先権の利益を主張するものであり、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形態(CRF)の配列表(ファイル名:146392033240SeqList.txt、記録日:2017年6月22日、サイズ:10KB)。
抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、患者を、MUC16アンタゴニストでの治療に対して応答性であるMUC16陽性癌と診断することとを含む。いくつかの実施形態において、抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも40%低い場合、MUC16アンタゴニストでの治療に対して応答性であるMUC16陽性癌が診断される。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性は、治療有効性を含む。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性は、低減した腫瘍体積を含む。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性は、血清学的応答性を含む。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性は、より高いRECIST応答を含む。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性は、より低い最長径和(SLD)応答を含む。いくつかの実施形態において、患者は、MUC16アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、患者は、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている。いくつかの実施形態において、本方法は、患者に1つ以上の追加の治療有効量の抗MUC16抗体を投与することを更に含む。
本明細書に記載または参照される技術及び手順は一般に、当業者には十分に理解されており、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987))、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)、Methods in Molecular Biology,Humana Press、Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)、PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994)、Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)、Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997)、Antibodies(P.Finch,1997)、Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989)、Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)、Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)、The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995)、及びCancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載される、広く利用されている方法論などの従来の方法論を使用して当業者によって一般的に用いられる。
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらが言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないこともまた理解されたい。
HVR-L1:Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala(配列番号1)
HVR-L2:Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr(配列番号2)
HVR-L3:Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr(配列番号3)
HVR-H1:Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn(配列番号4)
HVR-H2:Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser(配列番号5)
HVR-H3:Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr(配列番号6)を含むか、
または以下のVL及びVH配列、
VL:Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(配列番号7)、及びVH:Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(配列番号8)を含む。
本開示は、がんを有する対象または患者においてヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定または検出して、例えば、抗がん療法に対する対象または患者の応答性を評価する方法に関する。そのような方法は、とりわけ、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)で、対象または患者においてがんを治療するか、またはその進行を遅延させるため、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)で治療される予定であるか、治療されたことがあるか、または治療されている、がんを有する対象または患者の投薬を調節/調整/決定/選択するため、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)での治療のために、がんを有する対象または患者を選択するため、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)に対して対象または患者が応答する可能性を連絡するため、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)に対する対象または患者の応答性を評価するため、がんを有する対象または患者の無増悪生存期間を評価するため、がんを有する対象または患者において腫瘍負荷を評価するため、がんを有する対象または患者においてがん進行を予測するため、がんを有する対象または患者を診断するため、治療に対して応答性である、がんを有する患者の対象を診断するため、がんを有する対象または患者を診断し、治療するため、ならびにがんを有する対象または患者においてがん進行を診断するために使用することができる。がんの例としては、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び/または非小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、がんは、MUC16陽性癌である。特定の実施形態において、抗がん療法は、MUC16アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、抗MUC16抗体は、ADCまたはTDCである。
特定の実施形態において、本開示の方法は、がんを有する対象または患者から得られる1つ以上の試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定または検出して、例えば、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)に対する対象の応答性を評価することに関する。HE4はまた、WAP4ジスルフィドコアドメイン2、dJ461P17.6、EDDM4、精巣上体分泌タンパク質E4、主要精巣上体特異的タンパク質E4、MGC57529、WAP5、またはWAP4ジスルフィドコアドメインタンパク質2としても知られる。いくつかの実施形態において、HE4タンパク質は、(例えば、GenBank受託番号AAH46106.1によって記載される)ヒトHE4タンパク質のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、HE4タンパク質は、ヒトHE4遺伝子(例えば、NCBI遺伝子番号10406によって記載されるものなどのヒトWFDC2遺伝子)から転写されたタンパク質である。いくつかの実施形態において、HE4は、ヒトHE4遺伝子(例えば、NCBI遺伝子番号10406によって記載されるものなどのヒトWFDC2遺伝子)の、またはそれから転写されたヌクレオチド配列を指す。HE4の追加の記述は、例えば、WO2012170513に見出すことができる。
特定の実施形態において、本開示の方法は、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)を投与することによって、がん(例えば、MUC16陽性癌)の治療またはその進行の遅延を必要とする対象または患者においてがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第1の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することと、第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、第2の時点でのHE4の発現レベルが、第1の時点でのHE4の発現レベルよりも低い場合、1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することとを含む。いくつかの実施形態において、第1の時点は、対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第2の時点は、MUC16アンタゴニストの投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、MUC16アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている。
特定の実施形態において、本開示の方法は、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)に対するがん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者の応答性を評価、監視、または予測するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第1の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第2の時点は、MUC16アンタゴニストの投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、MUC16アンタゴニストを受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている。
特定の実施形態において、本開示の方法は、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)治療のために、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者を選択するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、対象にMUC16アンタゴニストを投与する前の第1の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、対象にMUC16アンタゴニストを投与した後の第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、1つ以上の追加の治療有効量のMUC16アンタゴニストでの治療のために対象を選択することとを含む。いくつかの実施形態において、治療のために対象を選択することは、臨床治験への組み入れのために対象を選択することを含む。
本明細書で開示される場合、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)及び/または受けている抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)の投与後の対象からの試料中のHE4の発現レベルの測定を使用して、その後の治療、例えば、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)の継続、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)の中断、または抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)の調節を導くことができる。したがって、特定の実施形態において、本開示の方法は、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者において抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)を調節するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第1の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することと、第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、第1の時点と第2の時点との間のHE4の発現レベルの変化に基づいて、対象に投与されるMUC16アンタゴニストの量を調節することとを含む。いくつかの実施形態において、第1の時点は、対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第2の時点は、MUC16アンタゴニストの投与後である。
特定の実施形態において、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)の投与に関する本開示の方法は、第2の治療療法を対象または患者に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、対象または患者は、MUC16アンタゴニスト治療に対して応答性であるものとして分類されている。特定の実施形態において、第2の治療療法(または「併用療法」)は、抗MUC16抗体(例えば、ADCまたはTDC)及び第2の治療剤を含む。いくつかの実施形態において、第2の治療剤は、抗体療法である。特定の実施形態において、第2の治療療法は、Avastin(登録商標)である。
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象に投与されるか、または投与されたことがある抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)の薬力学的(PD)活性を監視するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第1の時点で対象に由来する試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、対象が、MUC16アンタゴニストで治療されている、測定することと、第1の時点との比較での、第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルに基づいて、治療が薬力学的活性を実証するものとして決定することであって、第1の時点と比較して、減少した第2の時点でのHE4の発現レベルが、MUC16アンタゴニスト治療に対する薬力学的活性を示す、決定することとを含む。
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者において腫瘍負荷を評価するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第1の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第1の時点から第2の時点までのHE4の発現レベルの増加は、対象における増加した腫瘍負荷と相関する。いくつかの実施形態において、増加したHE4発現と増加した腫瘍負荷との間の相関は、正比例する。いくつかの実施形態において、対象における腫瘍負荷の増加は、腫瘍サイズ及びまたは腫瘍体積の増加を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍サイズ及びまたは腫瘍体積の増加は、腫瘍サイズ及び/または体積の少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%の増加を指す。いくつかの実施形態において、腫瘍負荷の増加は、対象におけるがん進行を予測する。
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者において無増悪生存期間を評価するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第1の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出すること、対象に治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することと、第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することとを含む。いくつかの実施形態において、第1の時点は、対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である。いくつかの実施形態において、第2の時点は、MUC16アンタゴニストの投与後である。
特定の実施形態において、本開示の方法は、がん(例えば、MUC16陽性癌)患者下位集団における使用のための、抗がん療法(例えば、抗MUC16抗体、MUC16 ADC、もしくはMUC16 TDCなどのMUC16アンタゴニスト)またはその薬学的に許容される組成物をマーケティングするための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、そのような下位集団の患者が、第1の時点と比較して、第2の時点で上昇したHE4の発現レベルを有することを特徴とする、患者下位集団を治療するための、標的視聴者にMUC16アンタゴニスト(例えば、抗MUC16抗体、MUC16 ADC、またはMUC16 TDC)の使用について伝えることを含む。
特定の実施形態において、本開示の方法は、患者においてMUC16陽性癌を診断するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、ヒト患者から試料を得ることと、試料中のHE4の発現レベルを検出することと、患者に治療有効量の抗MUC16抗体を投与し、抗MUC16抗体の投与後に患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、抗MUC16抗体での治療後に、患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することと、抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも低い場合、患者をMUC16陽性癌と診断することとを含む。
特定の実施形態において、本開示の方法は、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び/または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象または患者において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び/または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、第1の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、対象に治療有効量の抗がん療法を投与することと、第2の時点で対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定または検出することと、第2の時点でのHE4の発現レベルが、第1の時点でのHE4の発現レベルよりも低い場合、1つ以上の治療有効量の抗がん療法を投与することとを含む。いくつかの実施形態において、第1の時点は、対象に抗がん療法を投与する前である。いくつかの実施形態において、第2の時点は、抗がん療法の投与後である。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法での治療を受けている。
本明細書に記載される方法の特定の態様は、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)を投与することによって、がん(例えば、MUC16陽性癌)の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、がんを治療またはその進行を遅延させること、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)に対するがん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者の応答性を評価、監視、または予測すること、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)治療のために、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者を選択すること、抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)治療に対してがん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者が応答する可能性を連絡すること、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者において抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト)を継続、中断、または調節するための方法、第2の治療療法をがん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者に更に投与すること、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者に投与されているか、または投与されたことがある抗がん療法(例えば、MUC16アンタゴニスト治療)の薬力学的(PD)活性を監視すること、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者において腫瘍負荷を評価すること、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者において無増悪生存期間を評価すること、がん(例えば、MUC16陽性癌)患者下位集団における使用のための、抗がん療法(例えば、抗MUC16抗体、MUC16 ADC、またはMUC16 TDCなどのMUC16アンタゴニスト)をマーケティングすること、対象または患者においてがん(例えば、MUC16陽性癌または卵巣癌)を診断すること、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び/または非小細胞肺癌の治療の応答性を評価すること、ならびに関連する用途において使用するために、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者においてヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定または検出することに関する。
特定の実施形態において、本開示の方法を使用して、とりわけ、MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象または患者において、MUC16アンタゴニストでMUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させること、MUC16アンタゴニストで治療される予定であるか、治療されたことがあるか、または治療されている、MUC16陽性癌を有する対象の投薬を調節/調整/決定/選択すること、MUC16アンタゴニストでの治療のために、MUC16陽性癌を有する対象を選択すること、対象がMUC16アンタゴニストに対して応答する可能性を連絡すること、MUC16アンタゴニストに対する対象の応答性を評価すること、MUC16陽性癌を有する対象の無増悪生存期間を評価すること、MUC16陽性癌を有する対象において腫瘍負荷を評価すること、及びMUC16陽性癌を有する対象においてがん進行を予測することができる。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、抗MUC16抗体は、ADCまたはTDCである。
本開示の方法において、HE4の発現レベルは、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者から得られる試料中で測定または検出される。いくつかの実施形態において、試料は、血液試料、血清試料、細胞試料、または腫瘍試料であってもよい。いくつかの実施形態において、試料は、ヒト対象から得ることができる。
特定の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを、それを必要とする対象または患者に投与することに関する。
特定の実施形態において、本開示の方法は、1つ以上の治療有効量のNaPi2bアンタゴニストを、それを必要とする対象または患者に投与することに関する。
本開示の方法において、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象において、HE4の発現レベルが、第1の時点(例えば、ベースライン)と第2の時点との間で比較される。いくつかの実施形態において、対象は、MUC16陽性癌を有する。
本開示の方法において、がん(例えば、MUC16陽性癌)を有する対象または患者からの試料中のHE4の発現レベルが、測定または検出される。いくつかの実施形態において、HE4の発現レベルは、HE4タンパク質の循環レベルを指す。いくつかの実施形態において、HE4の循環レベルは、血清または血液試料中のHE4のレベルを含む。
抗がん療法
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、MUC16アンタゴニスト治療である。当該技術分野において既知である任意のMUC16アンタゴニストは、本明細書に記載される方法のいずれにおいても使用することができる(例えば、US8623828、WO2014160368、US7202346、US20130302270、US7723485、及びUS5428130に開示されるアンタゴニスト)。いくつかの実施形態において、MUC16アンタゴニストは、抗MUC16抗体、MUC16阻害剤、(例えば、MUC16に結合するか、またはそれを阻害する)タンパク質、(例えば、MUC16に結合するか、またはそれを阻害する)ペプチド、(例えば、MUC16に結合するか、またはそれを阻害する)融合タンパク質、及び(例えば、MUC16に結合するか、またはそれを阻害する)イムノアドヘシンから選択される。本明細書に記載されるように、特定の一実施形態において、MUC16アンタゴニストは、抗MUC16抗体である。更に、特定の実施形態において、抗MUC16抗体は、ADCまたはTDCである。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu)を含むHVR-H2、
(c)配列番号11のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Asp Gly Gly Leu Thr Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号9のアミノ酸配列(Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び/または
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu)を含むHVR-H2、
(c)配列番号11のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Asp Gly Gly Leu Thr Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号9のアミノ酸配列(Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)を含むHVR-H2、
(c)配列番号6のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び/または
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)を含むHVR-H2、
(c)配列番号6のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)を含むHVR-H2、
(c)配列番号14のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び/または
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)を含むHVR-H2、
(c)配列番号14のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ala Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)を含むHVR-H2、
(c)配列番号14のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び/または
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む。
(a)配列番号4のアミノ酸配列(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn)を含むHVR-H1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ala Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)を含むHVR-H2、
(c)配列番号14のアミノ酸配列(Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr)を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列(Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala)を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr)を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr)を含むHVR-L3。
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Asn Pro Ser Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu His Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Asp Gly Gly Leu Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Alaを含む重鎖可変領域(VH)を含む。
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Phe Leu Ser Val Ser Leu Gly Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Ala Ser Leu Gln Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lysを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Serを含む重鎖可変領域(VH)を含む。
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Argを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Serを含む重鎖可変領域(VH)を含む。
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Argを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Asn Tyr Ala Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Serを含む重鎖可変領域(VH)を含む。
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Argを含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
HVR-L1:Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala(配列番号1)
HVR-L2:Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr(配列番号2)
HVR-L3:Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr(配列番号3)
HVR-H1:Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn(配列番号4)
HVR-H2:Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser(配列番号5)
HVR-H3:Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr(配列番号6)を含む。
VL: Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(配列番号7)
VH: Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(配列番号8)を含む。
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、NaPi2bアンタゴニスト治療である。本明細書に記載される方法のいずれにおいても、当該技術分野において既知である任意のNaPi2bアンタゴニストが使用され得る。いくつかの実施形態において、NaPi2bアンタゴニストは、抗NaPi2b抗体、NaPi2b阻害剤、(例えば、NaPi2bに結合するか、またはそれを阻害する)タンパク質、(例えば、NaPi2bに結合するか、またはそれを阻害する)ペプチド、(例えば、NaPi2bに結合するか、またはそれを阻害する)融合タンパク質、及び(例えば、NaPi2bに結合するか、またはそれを阻害する)イムノアドヘシンから選択される。本明細書に記載されるように、特定の一実施形態において、NaPi2bアンタゴニストは、抗NaPi2b抗体である。更に、特定の実施形態において、抗NaPi2b抗体は、ADCまたはTDCである。
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、免疫コンジュゲート(例えば、抗体-薬物コンジュゲートまたはシステイン操作された抗体-薬物コンジュゲート)治療である。いくつかの実施形態において、免疫コンジュゲートは、化学療法剤、薬物部分(例えば、マイタンシノイド、オーリスタチン、ドラスタチンなど)、抗生物質、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片)、核酸分解酵素、あるいは放射性同位元素(すなわち、放射性コンジュゲート)などの細胞傷害性剤にコンジュゲートされている抗体(例えば、抗MUC16抗体または抗NaPi2b抗体)を含む。別の態様において、本開示は、免疫コンジュゲートを使用する方法を更に提供する。いくつかの実施形態において、本開示の免疫コンジュゲートは、細胞傷害性剤に共有結合している上記の抗MUC16抗体のいずれかを含む。例示的な抗MUC16抗体-薬物コンジュゲート(ADC)及びTHIOMAB(商標)抗体ならびにそれらについての記述は、例えば、US7989595に見出すことができる。別の態様において、免疫コンジュゲートは、細胞傷害性剤に共有結合している上記抗NaPi2b抗体のいずれかを含む。
本開示の方法の特定の実施形態において、抗がん療法は、任意の形態の野生型抗体または親抗体の1つ以上のアミノ酸がシステインアミノ酸で置換されている、システイン操作された抗体である。操作されたシステインアミノ酸は、遊離システイン酸であり、鎖内または鎖間ジスルフィド単位の一部ではない。いくつかの実施形態において、任意の形態の抗MUC16抗体または抗NaPi2b抗体が、そのように操作、すなわち、変異されてもよい。例えば、親Fab抗体断片は、本明細書で「ThioFab」と称されるシステイン操作されたFabを形成するように操作され得る。同様に、親モノクローナル抗体は、「ThioMab」を形成するように操作され得る。単一の部位の変異により、ThioFabに単一の操作されたシステイン残基が生じる一方で、単一の部位の変異により、IgG抗体の二量体性のためにThioMabに2つの操作されたシステイン残基が生じることに留意されたい。本開示のシステイン操作された抗MUC16または抗NaPi2b抗体としては、モノクローナル抗体、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチド、及びそれぞれMUC16またはNaPi2bポリペプチド細胞関連に優先的に結合する類似体が挙げられる。更なる記述及び例示的なシステイン操作された抗体は、例えば、WO2008/141044に見出すことができる。
本開示の特定の態様は、とりわけ、本開示の方法において用途を見出す製造品またはキットに関する。
卵巣癌(OC)は、全世界で女性におけるがん死亡の第7番目に最も一般的な原因であり、毎年およそ140,000人が死亡している(Jemal et al.2010)。この疾患に典型的な潜行性の発症及び進行のため、患者の70%超が進行性OCであると診断される(Jemal et al.2010)。より一層一般的ではない原発性腹膜癌及び卵管癌の診断は、組織学的特徴、治療、化学療法に対する応答、及び予後が非常に類似しているため、通常、上皮性卵巣癌とともにグループ化される(Bloss et al.1993、Schneider et al.2000)。手術及びプラチナに基づく化学療法による第一線の治療は、完全奏効(CR、すなわち、いかなる検出可能な疾患も不在)の生成に有効である一方で、患者の大部分は再発し、再発後には治癒の可能性が低くなり、治療の選択肢はほぼ対症的となる(Martin and Schilder 2009)。
研究設計
この多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性OCまたは切除不能な膵臓癌を有する患者において推奨されるDMUC5754Aの第II相用量(RP2D)を特定するために設計された。3+3登録スキームを利用する単一薬剤の用量増大段階において、患者の静脈内にDMUC5754A(Genentech Inc.)0.3~3.2mg/kgを3週間毎(q3w)に与えて、DMUC5754Aの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。最大許容用量(MTD)の決定後、用量拡大コホートを2.4mg/kgのRP2Dで登録して、DMUC5754Aの安全性及び予備臨床有効性を更に特徴付けた。
OC患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後6ヶ月以内に進行または再発しており、標準的な療法が存在しない、進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有した。患者は、MUC16発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の2倍以上の血清CA125によって記録される、MUC16発現を有した。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、RECIST v1.1またはGynecologic Cancer Intergroup(GCIG)のCA125進行基準(Vergote et al.2000)によって記録した。患者には、2回以下の前化学療法レジメンが許容された。
NCI CTCAE v4.0に従って、安全性を評価した。用量増大目的のために、用量制限毒性(DLT)を、DLT評価ウィンドウ(周期1の1~21日目)中に生じる、研究者によってDMUC5754Aに関連すると見なされる以下の毒性のいずれかとして定義した:医学的介入を必要とし、疾患進行または別の明確に特定可能な原因に起因する可能性がない、グレード3以上の非血液学的毒性(標準治療療法に応答するグレード3の下痢;標準治療療法に応答する、前投薬が存在しないグレード3の悪心または嘔吐;研究薬物での再治療を制限しないグレード3の輸注反応を除く);5日以上続くか、または発熱に関連するグレード4以上の好中球減少症;グレード4以上の貧血;グレード4以上の血小板減少症。最大許容用量(MTD)を、割り当てられた用量での6人の患者のうち1人以下が、プロトコルで定義されたDLTを有する用量として定義した。DLT評価ウィンドウ後にDLTまたはDLT基準を満たす有害事象(AE)を経験した患者には、最大2週間投薬を遅延するか、または用量低減を受けることを許容した。
OC及びPC患者の両方において、q3wまたはq1wの投薬スケジュールの後にDMUC5754Aの薬物動態(PK)を特徴付けた。複数の事前に指定された時点での血清または血漿試料を、3つの分析物(コンジュゲートされていないMMAE、DMUC5754A全抗体、及びDMUC5754Aコンジュゲート(抗体-コンジュゲートされているMMAE、acMMAEとして測定))について定量化した。60ng/mLの最小定量化可能濃度で検証された酵素結合免疫吸着法を使用して、全抗体(コンジュゲートされている抗体、部分的に脱コンジュゲートされている抗体、及び完全に脱コンジュゲートされている抗体を含む、ゼロ以上のMMAE対抗体比を有する抗体)を分析した。血漿acMMAE及びコンジュゲートされていないMMAEは、検証されたLC/MS/MSアッセイを使用することによって決定した。acMMAEアッセイ及びコンジュゲートされていないMMAEの定量化の下限(LLOQ)はそれぞれ、ヒト血漿中で0.359ng/mL及び0.0359ng/mLであった。周期1の1日目のDMUC5754Aの用量後のPKデータは、Phoenix WinNonlin 6.2(Certara,L.P.)を使用するノンコンパートメント分析で分析し、用量レジメン及びがんの種類に基づいて更に評価した。
RECISTガイドラインによって測定可能である疾患を有する患者についてのみ、客観的奏効率を推定した。客観的応答は、研究者評価によって決定され、最初の記録の4週間以上後の反復評価によって確認される、完全奏効または部分奏効として定義される。客観的応答の持続期間は、最初の完全奏効または部分奏効から疾患進行または死亡までの時間として定義された。
ホルマリン固定定パラフィン包埋アーカイブ組織中のMUC16タンパク質発現の決定のために、抗MUC16(3A5.3)マウスモノクローナル一次抗体及びVentana ultraView DAB IHC検出を使用する完全自動化IHCアッセイを開発した。
卵巣癌のCA125及びヒト精巣上体タンパク質4(HE4)、ならびに膵臓癌のCA125及びCA19-9を含む循環バイオマーカーを、各治療周期の前に回収した血清試料中で測定した。ARCHITECT iシステム(Abbott)で、それぞれCA125IITM、HE4、及びCA19-9XR化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、CA125、HE4、及びCA19-9レベルを分析した。
明示的な検出力及び第一種過誤に関しては設計上の考慮はしなかったが、予備安全性、PK、及びPD情報を得るためには考慮をした。安全性分析には、DMUC5754Aを受けた全ての患者を含めた。活性分析には、ベースライン時に測定可能な疾患を有する全ての患者を含めた。
ベースライン人口動態及び治療
4ヶ所の研究場所で、q3w及びq1wの投薬コホートにおいて、77人の患者を登録した。患者ベースライン及び疾患特徴を表1に示す。DMUC5754Aを受けた周期の中央値は、q3wのスケジュールの患者では4.0(範囲1-30)、及びq1wのスケジュールの患者では8.0(範囲2-25)であった。2.4mg/kgでq3wのRP2DでのDMUC5754Aを、39人の患者に投与し、受けた用量の中央値は、4.0(範囲1-21)であった。
表1。患者ベースライン特徴。
ECOG=米国東海岸がん臨床試験グループ、OC=卵巣癌。
OC患者において、3.2mg/kgでq3wの最大投与用量の3人のDLT評価可能患者のうち2人で、2件のプロトコルで定義されたDLT(1件のグレード4の低カルシウム血症及び1件のグレード3の尿酸増加)が生じ、これは、MTDを超えたものと決定された。2.4mg/kgでq3wのスケジュールでRP2Dを公表し、拡大コホートには、そのレベルでOC及びPC患者の両方を登録した。加えて、0.8~1.6mg/kgの毎週の用量増大コホートには、1.4mg/kgでq1wのスケジュールでOC患者を登録し、RP2Dを公表し、拡大コホートには、そのレベルで1人のPC患者を登録した。
表2A。q3wのコホートで、10%以上の患者において報告された関連有害事象。
表2B。q1wのコホートで、10%以上の患者において報告された関連有害事象。
表3。(A)q3w週の患者及び(B)q1w週の患者の、末梢神経障害発症までの時間の中央値。
表3A。q3w週の投薬。
表3B。q1w週の投薬。
PN=末梢神経障害。
q3w及びq1wのコホートの両方において、周期1にCmaxまたはAUCinfによって測定されるacMMAEまたは全抗体の曝露の増加は、用量比例的ではなく、acMMAEまたは全抗体は、研究した用量範囲(0.3~3.2mg/kg)において非線形のPKを呈した(表4)。acMMAE曝露と全抗体曝露との相関が存在した。
表4。DMUC5754A周期1の薬物動態データの要約。
AUCinf=無限大時間に外挿する濃度時間下面積プロファイル、Cmax=ピーク濃度、t1/2=終末相半減期、Vss=定常状態での分布体積、acMMAE=モノメチルオーリスタチンE、PC=切除不能な膵臓癌、OC=プラチナ抵抗性卵巣癌、-=入手不能、an=2、bn=28、cn=1、dn=6、en=5、fn=2。
表5。MTD(2.4mg/kgでq3w)での、DMUC5754A周期1の抗体-コンジュゲートされているMMAE薬物動態パラメータの要約(平均[標準偏差])。
AUCinf=無限大時間に外挿する血漿濃度時間下面積プロファイル、CL=クリアランス、Cmax=ピーク血漿濃度、t1/2=終末相半減期、Vss=定常状態での分布体積、MMAE=モノメチルオーリスタチンE、PC=切除不能な膵臓癌、OC=プラチナ抵抗性卵巣癌。
OC患者において、q3wのコホートでは確認された全ての応答(1件のCR及び3件のPR)が2.4mg/kgで治療した患者において生じ、q1wのコホートでは3件の確認された応答が0.8、1.1、及び1.4mg/kgのレベルで報告された(表6、図1A及び1B)。
表6。卵巣癌における研究者評価の最良応答。
a1回以上の研究治療の用量を受け、治療中の腫瘍評価以上を有した患者として定義。RECIST v1.1によって測定される疾患。
治療による抗腫瘍活性のための、MUC16発現の最小閾値に対する必要性を評価した。臨床活性の初期シグナルを確立するために、PC拡大研究において、MUC16の高い患者を前向きに選択した(組織IHC2+または3+)。MUC16の高い患者はまた、OC拡大研究においても富化された(血清CA125レベルは、正常なレベルの上限の2倍以上、または組織IHC2+もしくは3+である)。用量増大研究において、MUC16発現を後向きに評価した。
ADCは、腫瘍特異的抗原を標的とするモノクローナル抗体によって提供される特異性と、細胞傷害性剤の効力とを1つの薬物に組み合わせるため、それらはしばしば、標的化学療法と称されている。この標的性のため、診断剤を使用して、標的腫瘍抗原の高い発現を有するために治療から利益を受ける可能性が最も高い患者集団を特定することが非常に重要である。MUC16の表面発現と応答との間の相関を評価するために、研究前にMUC16のIHCアッセイを開発、検証し、研究中に実装した。この研究に登録される患者は、アーカイブ組織が必要とされた。組織は、(治験段階に応じて)後向きまたは前向きのいずれかで、IHCアッセイで染色した。42人の評価可能な卵巣癌患者のうち、80%が高いMUC16発現(IHC2+/3+)を有し、これは、上皮性卵巣癌におけるMUC16の全体的な発生率についての以前の評価と一貫した。客観的応答は、MUC16の高い患者においてのみ観察され、これは、MUC16標的発現がDMUC5754A治療からの臨床利益と関連することを示した。IHCによる組織MUC16発現をDMUC5754Aの潜在的な予測バイオマーカーとして使用する評価に加えて、いくつかの循環疾患特異的バイオマーカーがDMUC5754Aに対する治療応答を監視するための代替マーカーとしての役割を果たす能力を評価した。結果は、卵巣癌の確立した循環バイオマーカーであるCA125が、血清CA125とMUC16 ADCとの間の干渉のために、治療応答の監視には好適ではないことを実証した。逆に、結果は、循環HE4が、卵巣癌におけるMUC16 ADC及び他の抗MUC16療法の治療応答を監視するための代替PDバイオマーカーとしての役割を果たすことを実証した。このマーカーの少なくとも40%の低減は、卵巣癌患者において見られる部分X線応答と相関した。
プラチナ抵抗性卵巣癌患者及び膵臓癌患者において、抗MUC16 THIOMAB(商標)抗体薬物コンジュゲート(TDC)の多施設ヒト研究を実行した。安全性及び薬物動態特性を評価した。血清中のHE4の循環レベルを測定し、治療応答に相関付けた。
研究設計
この第I相、多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性OCまたは切除不能な膵臓癌を有する患者において推奨される抗MUC16 TDCの第II相用量(RP2D)を特定するために設計された。3+3登録スキームを利用する単一薬剤の用量増大段階において、患者の静脈内に抗MUC16 TDC用量を与えて、DMUC5754Aの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。最大許容用量(MTD)の決定後、用量拡大コホートをRP2Dで登録して、抗MUC16 TDCの安全性及び予備臨床有効性を更に特徴付けた。
OC患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後6ヶ月以内に進行または再発しており、標準的な療法が存在しない、進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有する。患者は、中央判定によってMUC16発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の2倍以上の血清CA125によって記録される、MUC16発現を有する。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、RECIST v1.1またはGynecologic Cancer Intergroup(GCIG)のCA125進行基準(Vergote et al.2000)によって記録する。患者には、2回以下の前化学療法レジメンが許容される。
NCI CTCAE v4.0に従って、安全性を評価する。用量増大目的のために、用量制限毒性(DLT)を、DLT評価ウィンドウ(周期1の1~21日目)中に生じる、研究者によって抗MUC16 TDCに関連すると見なされる以下の毒性のいずれかとして定義する:医学的介入を必要とし、疾患進行または別の明確に特定可能な原因に起因する可能性がない、グレード3以上の非血液学的毒性(標準治療療法に応答するグレード3の下痢;標準治療療法に応答する、前投薬が存在しないグレード3の悪心または嘔吐;研究薬物での再治療を制限しないグレード3の輸注反応を除く);5日以上続くか、または発熱に関連するグレード4以上の好中球減少症;グレード4以上の貧血;グレード4以上の血小板減少症。最大許容用量(MTD)を、割り当てられた用量での6人の患者のうち1人以下が、プロトコルで定義されたDLTを有する用量として定義する。DLT評価ウィンドウ後にDLTまたはDLT基準を満たす有害事象(AE)を経験する患者には、最大2週間投薬を遅延するか、または用量低減を受けることを許容する。
OC及びPC患者の両方において、q3wまたはq1wの投薬スケジュールの後に抗MUC16 TDCの薬物動態(PK)を特徴付けた。複数の事前に指定された時点での血清または血漿試料を、3つの分析物(コンジュゲートされていないMMAE、抗MUC16 TDC全抗体、及び抗MUC16 TDCコンジュゲート(抗体-コンジュゲートされているMMAE、acMMAEとして測定))について定量化する。60ng/mLの最小定量化可能濃度で検証された酵素結合免疫吸着法を使用して、全抗体(コンジュゲートされている抗体、部分的に脱コンジュゲートされている抗体、及び完全に脱コンジュゲートされている抗体を含む、ゼロ以上のMMAE対抗体比を有する抗体)を分析する。血漿acMMAE及びコンジュゲートされていないMMAEは、検証されたLC/MS/MSアッセイを使用することによって決定する。acMMAEアッセイ及びコンジュゲートされていないMMAEの定量化の下限(LLOQ)はそれぞれ、ヒト血漿中で0.359ng/mL及び0.0359ng/mLである。周期1の1日目の抗MUC16 TDCの用量後のPKデータは、Phoenix WinNonlin 6.2(Certara,L.P.)を使用するノンコンパートメント分析で分析し、用量レジメン及びがんの種類に基づいて更に評価する。
RECISTガイドラインによって測定可能である疾患を有する患者についてのみ、客観的奏効率を推定する。客観的応答は、研究者評価によって決定され、最初の記録の4週間以上後の反復評価によって確認される、完全奏効または部分奏効として定義される。客観的応答の持続期間は、最初の完全奏効または部分奏効から疾患進行または死亡までの時間として定義される。
ホルマリン固定パラフィン包埋アーカイブ組織中のMUC16タンパク質発現の決定のために、抗MUC16(3A5.3)マウスモノクローナル一次抗体及びVentana ultraView DAB IHC検出を使用する完全自動化IHCアッセイを開発した。MUC16膜染色レベルを以下のアルゴリズムに従ってスコア化し、各カテゴリにおいて陽性と見なせるには、腫瘍細胞の少なくとも10%の染色が必要とされる。IHC=3+、主な染色強度が3+であり、主に強度の染色を表示する;IHC=2+:主に中程度の染色;IHC=1+、主に弱い染色;IHC=0、腫瘍細胞の90%超において非常に弱い染色または染色なし。
CA125及び(卵巣癌のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)、ならびに膵臓癌のCA125及びCA19-9を含む)循環バイオマーカーを、各治療周期の前に回収した血清試料中で測定した。ARCHITECT iシステム(Abbott)で、それぞれCA125II(商標)、HE4、及びCA19-9XR化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、CA125、HE4、及びCA19-9レベルを分析した。子宮内膜癌について、HE4を含む循環バイオマーカーもまた測定され得る。
明示的な検出力及び第一種過誤に関しては設計上の考慮はしないが、予備安全性、PK、及びPD情報を得るためには考慮をする。安全性分析には、抗MUC16 TDCを受ける全ての患者を含める。活性分析には、ベースライン時に測定可能な疾患を有する全ての患者を含める。
卵巣癌患者及び膵臓癌患者において、抗MUC16 THIOMAB(商標)抗体薬物コンジュゲート(TDC)を使用して、研究を実行した。卵巣癌患者において、抗naPi2b-ADC抗体薬物コンジュゲートを使用して、追加の研究を実行した。血清中のHE4の循環レベルを測定し、抗MUC16-TDCに対する治療応答に相関付けた一方で、抗MUC16-TDCまたは抗NaPi2bを投与した患者については循環レベルHE4及びSLDを相関付けた。
抗MUC16-TDC研究のための研究設計
この第I相、多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性卵巣癌患者及び切除不能な膵臓癌患者においてDMUC4064A(抗MUC16-TDC)の推奨される第II相用量(RP2D)を特定するために設計された。この研究は、最大許容用量(MTD)を決定するための従来の3+3用量増大設計を用い、患者に3週間毎(q3w)に1.0~5.6mg/kgのDMUC4064A(Genentech Inc.)を静脈内(IV)投与して、DMUC4064Aの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。
卵巣癌患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後6ヶ月以内に進行または再発している進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有した。患者は、MUC16発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の2倍以上の血清CA125によって記録される、MUC16発現を有した。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、RECIST v1.1によって記録した。患者には、2回以下の前化学療法レジメンが許容された。
これは、プラチナ抵抗性卵巣癌患者においてDNIB0600A(抗NaPi2b-ADC)の安全性及び活性を評価するための第II相、無作為化、多施設、非盲検研究であった。患者に3週間毎(q3w)に2.4mg/kgのDNIB0600A(Genentech Inc.)を静脈内(IV)投与して、DNIB0600Aの安全性、許容性、及び薬物動態を評価し、NaPi2b高腫瘍を有する患者及び患者集団全体における全奏効率及び奏効期間を評価した。
卵巣癌患者は、インフォームドコンセント用紙に署名している必要があり、18歳以上であり、少なくとも12週間の平均余命を有し、0または1のECOG活動指標を有し、かつ上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌の組織学的記録を有した。患者は、対応可能であり、適切なアーカイブ腫瘍試料を提供する意思がある必要があった。患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療中、またはその後6ヶ月以内に進行または再発した進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有する必要があった。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、RECIST v1.1基準によってX線で記録されている必要があった。患者は、RECIST v1.1基準に従って少なくとも1つの寸法で正確に測定され得る、少なくとも1つの病変を有する測定可能な疾患を有する必要があった。1つ以下の、プラチナ抵抗性卵巣癌の治療のための前細胞傷害性化学療法レジメン、及び2つ以下の合計レジメンが許容された。患者は、1500/μL以上の好中球絶対数、9d/dL以上のヘモグロビン、100,000/μL以上の血小板数、1.5×ULN以下の総ビリルビン、2.5×ULN以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、2.5mg/dL以下の血清クレアチニンを有する必要があった。患者は、1.5以下の国際標準化比(INR)及び1.5×ULN以下の活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)を有する必要があった。患者は、PRO調査を実行する意思があり、それが可能である必要があった。
RECISTガイドラインによって測定可能である疾患を有する患者について、(抗MUC16-TDCを使用する)治療奏効率を推定した。RECIST v1.1によって測定される部分奏効(PR)、疾患安定(SD)、または疾患進行(PD)を有するものとして、患者を特定した。客観的応答は、研究者評価によって決定され、最初の記録の4週間以上後の反復評価によって確認される、完全奏効または部分奏効として定義される。客観的応答の持続期間は、最初の完全奏効または部分奏効から疾患進行または死亡までの時間として定義された。
ホルマリン固定定パラフィン包埋アーカイブ組織中のMUC16タンパク質発現の決定のために、抗MUC16(3A5.3)マウスモノクローナル一次抗体及びVentana ultraView DAB IHC検出を使用する完全自動化IHCアッセイを開発した。
各治療周期の前に回収した血清試料中の循環ヒト精巣上体タンパク質4(HE4)を測定した。ARCHITECT iシステム(Abbott)で、HE4化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、HE4レベルを分析した。
抗MUC16-TDC治療に対する応答性のための代替バイオマーカーとしての血清HE4の有用性を評価するために、抗MUC16-TDC療法の各投与(投薬量は1.0~5.6mg/kgの範囲)前にプラチナ抵抗性卵巣癌患者において血清HE4レベルを測定した。各患者について血清HE4レベルの最大変化パーセンテージを計算し、プロットし、抗MUC16-TDC療法の投与後の患者のRECIST応答及びSLD変化に対して比較した(図8及び9)。臨床治験のエンドポイントで、23人の患者が疾患安定を維持した一方で、2人の患者が治療に対する部分奏効を有した。更に6人の患者は、研究経過中のいずれかの時点で治療に対する部分奏効を示した。研究終結時点で、10人の患者において疾患進行が観察された。驚くべきことに、抗MUC16-TDCの投与後におよそ25%以上のHE4血清レベルの最大減少を示した患者は、治療に対する部分奏効または疾患安定のいずれかを有し、これは、このレベルの血清HE4の低減が、抗MUC16-TDC治療の応答性のための代替バイオマーカーとしての役割を果たし得ることを示唆した。
卵巣癌患者及び膵臓癌患者において、抗MUC16 THIOMAB(商標)抗体薬物コンジュゲート(TDC)を使用して、研究を実行した。治療前及び治療中の患者の血清中のHE4及びCA125の循環レベルを測定し、その後、循環CA125及びHE4レベルの変化を抗MUC16-TDC用量レベル及び治療時間に相関付けた。
抗MUC16-TDC研究のための研究設計
この第I相、多施設、非盲検、用量増大研究は、プラチナ抵抗性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌患者、及び局所進行性または転移性膵臓癌患者においてDMUC4064A(抗MUC16-TDC)の推奨される第II相用量(RP2D)を特定するために設計された。この研究は、最大許容用量(MTD)を決定するための従来の3+3用量増大設計を用い、患者に3週間毎(q3w)に1.0~5.6mg/kgのDMUC4064A(Genentech Inc.)を静脈内(IV)投与して、疾患進行までDMUC4064Aの安全性、許容性、及び薬物動態を評価した。25日間~400日間の範囲の期間にわたって患者を研究した。
卵巣癌患者は、プラチナ含有化学療法レジメンでの最近の治療後6ヶ月以内に進行または再発している進行上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌を有した。患者は、MUC16発現を実証する、正常またはアーカイブ腫瘍組織生検の上限の2倍以上の血清CA125によって記録される、MUC16発現を有した。プラチナに基づく前化学療法からの進行または再発は、RECIST v1.1によって記録した。患者には、2回以下の前化学療法レジメンが許容された。
治療期間の終了時に回収した血清試料中の循環ヒト精巣上体タンパク質4(HE4)を測定した。ARCHITECT iシステム(Abbott)で、HE4化学発光微粒子免疫アッセイを使用して、HE4レベルを分析した。
抗MUC16-TDC療法の投与(投薬量は1.0~5.6mg/kgの範囲)後に、プラチナ抵抗性卵巣癌患者において血清HE4レベルを測定し、CA125の血清レベルと比較した。各患者について、血清CA125及びHE4レベルにおけるベースラインのパーセンテージとしての最低用量後レベルを計算し、プロットした(図12)。図12A及び12Bに示されるように、治療後のCA125及びHE4の両方の血清レベルの最大減少は、抗MUC16-TDCの用量には依存しないようであった。
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<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に、1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが投与される、前記方法。
[実施態様2]
MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(d)前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、を含む、前記方法。
[実施態様3]
前記対象が、前記MUC16アンタゴニストを受けたことがない、実施態様1または実施態様2に記載の方法。
[実施態様4]
前記対象が、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている、実施態様1または実施態様2に記載の方法。
[実施態様5]
MUC16陽性癌を有する対象において、抗がん療法を調節する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(d)前記第1の時点と前記第2の時点との間のHE4の発現レベルの変化に基づいて、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの量を調節することと、を含む、前記方法。
[実施態様6]
前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストの量を調節することが、前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む、実施態様5に記載の方法。
[実施態様7]
前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む、実施態様6に記載の方法。
[実施態様8]
前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストの量を調節することが、前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを減少させることを含む、実施態様5に記載の方法。
[実施態様9]
前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを減少させることが、前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む、実施態様8に記載の方法。
[実施態様10]
MUC16アンタゴニストでの治療のためにMUC16陽性癌を有する対象を選択する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(c)前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストでの治療のために前記対象を選択することと、を含む、前記方法。
[実施態様11]
治療のために前記対象を選択することが、臨床治験への組み入れのために前記対象を選択することを含む、実施態様10に記載の方法。
[実施態様12]
MUC16アンタゴニストに対して、MUC16陽性癌を有する対象が応答する可能性を連絡する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(c)治療提供者に、前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低いことを連絡することと、を含み、
前記連絡に基づいて、前記治療提供者が、1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを前記対象に投与するか、または1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストでの治療のために前記対象を選択する、前記方法。
[実施態様13]
MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含み、
初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に前記対象から得られる試料が、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを有することが決定されており、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。
[実施態様14]
MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含み、
初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に前記対象から得られる試料が、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを有するという決定に基づいて、前記対象が、治療のために選択され、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。
[実施態様15]
MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含み、
治療が、前記対象が初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に少なくとも25%低いレベルで精巣上体タンパク質4(HE4)を発現する試料を有することに基づき、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。
[実施態様16]
MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、前記対象が、初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に少なくとも25%低いレベルで精巣上体タンパク質4(HE4)を発現する試料を有することが見出されていることを条件として、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されており、前記方法が、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
[実施態様17]
MUC16アンタゴニスト治療に対する、MUC16陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記MUC16アンタゴニストに対して応答性であることを示す、前記方法。
[実施態様18]
MUC16アンタゴニスト治療に対する、MUC16陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記MUC16アンタゴニストに対して応答性であることを示す、前記方法。
[実施態様19]
前記対象の応答性が、治療有効性を含む、実施態様17または実施態様18に記載の方法。
[実施態様20]
前記対象の応答性が、低減した腫瘍体積を含む、実施態様17または実施態様18に記載の方法。
[実施態様21]
前記対象の応答性が、血清学的応答性を含む、実施態様17または実施態様18に記載の方法。
[実施態様22]
前記対象の応答性が、より高いRECIST応答を含む、実施態様17または実施態様18に記載の方法。
[実施態様23]
前記対象の応答性が、より低い最長径和(SLD)応答を含む、実施態様17または実施態様18に記載の方法。
[実施態様24]
前記対象が、前記MUC16アンタゴニストを受けたことがない、実施態様17~23のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様25]
前記対象が、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている、実施態様17~23のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様26]
前記対象に1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することを更に含む、実施態様17~25のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様27]
MUC16アンタゴニストの投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、実施態様1~26のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様28]
前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む、実施態様27に記載の方法。
[実施態様29]
MUC16アンタゴニストの投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストのレベルを減少させることを更に含む、実施態様1~26のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様30]
前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを減少させることが、前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む、実施態様29に記載の方法。
[実施態様31]
第2の治療療法を前記対象に投与することを更に含む、実施態様1~30のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様32]
前記第2の治療療法が、
(a)維持療法、
(b)化学療法、
(c)抗体療法、または
(d)ベバシズマブ抗体療法である、実施態様31に記載の方法。
[実施態様33]
MUC16陽性癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記MUC16アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す、前記方法。
[実施態様34]
MUC16陽性癌を有する対象において、がん進行を予測する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの25%未満の減少が、前記対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す、前記方法。
[実施態様35]
前記第1の時点が、前記治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与の少なくとも3日前、少なくとも1日前、少なくとも12時間前、少なくとも4時間前、少なくとも1時間前、または1時間前未満に生じる、実施態様1~34のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様36]
前記第1の時点が、治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与する直前に生じる、実施態様1~34のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様37]
前記第2の時点が、前記治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与の少なくとも1時間後、少なくとも4時間後、少なくとも12時間後、少なくとも1日後、少なくとも3日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、または少なくとも3週間後に生じる、実施態様1~36のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様38]
MUC16陽性癌を有する対象において、腫瘍負荷を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの増加が、前記対象における増加した腫瘍負荷と相関する、前記方法。
[実施態様39]
ステップ(a)後かつステップ(b)前に、前記対象に治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを更に含む、実施態様38に記載の方法。
[実施態様40]
増加した腫瘍負荷が、対象が前記MUC16アンタゴニストに対して無応答性であることを示す、実施態様38または39に記載の方法。
[実施態様41]
増加したHE4発現と増加した腫瘍負荷との間の前記相関が、正比例する、実施態様38~40のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様42]
前記対象における増加した腫瘍負荷が、腫瘍サイズの増加を含む、実施態様38~41のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様43]
増加した腫瘍負荷が、前記対象におけるがん進行を予測する、実施態様38~42のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様44]
前記試料が、血液試料である、実施態様1~43のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様45]
前記血液試料が、血清試料である、実施態様44に記載の方法。
[実施態様46]
前記試料が、細胞試料である、実施態様1~43のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様47]
前記対象が、ヒトである、実施態様1~46のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様48]
HE4の発現レベルが、HE4タンパク質の循環レベルである、実施態様1~47のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様49]
HE4の発現レベルが、HE4のタンパク質発現レベルである、実施態様1~47のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様50]
HE4タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、実施態様48または実施態様49に記載の方法。
[実施態様51]
HE4の発現レベルが、HE4のRNA転写レベルである、実施態様1~47のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様52]
HE4のRNA転写レベルが、RT-PCRによって測定される、実施態様51に記載の方法。
[実施態様53]
前記MUC16陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、実施態様1~52のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様54]
前記MUC16陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、実施態様1~52のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様55]
前記MUC16陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、実施態様1~52のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様56]
前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体、MUC16阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、実施態様1~55のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様57]
前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体である、実施態様1~55のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様58]
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインもしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のHVR、
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様57に記載の方法。
[実施態様59]
前記抗MUC16抗体が、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、実施態様57に記載の方法。
[実施態様60]
前記抗MUC16抗体が、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、または(Fab’) 2 断片から選択される抗体断片である、実施態様57~59のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様61]
1つ以上のアミノ酸残基が、0.6~1.0の範囲内のチオール反応性を有する1つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、実施態様57~60のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様62]
前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、実施態様61に記載の方法。
[実施態様63]
前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、実施態様61に記載の方法。
[実施態様64]
前記抗体が、Kabat番号付け慣習に従う前記軽鎖の15、43、110、144、149、168、及び205、ならびにEU番号付け慣習に従う前記重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375、及び400から選択される1つ以上の位置にシステインを含む、実施態様61に記載の方法。
[実施態様65]
システインが、前記軽鎖の205位にある、実施態様64に記載の方法。
[実施態様66]
システインが、前記重鎖の118位にある、実施態様64に記載の方法。
[実施態様67]
前記抗MUC16抗体が、二重特異性抗体である、実施態様57~66のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様68]
前記抗MUC16抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、実施態様57~67のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様69]
前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、実施態様68に記載の方法。
[実施態様70]
前記抗MUC16抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、実施態様68または実施態様69に記載の方法。
[実施態様71]
前記リンカーが、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-cit)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(MC-vc-PAB)のうちの1つ以上を含む、実施態様70に記載の方法。
[実施態様72]
前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、実施態様70または実施態様71に記載の方法。
[実施態様73]
前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、実施態様68~72のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様74]
前記細胞傷害性剤が、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM3)、及びN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM4)からなる群から選択されるマイタンシノイドである、実施態様73に記載の方法。
[実施態様75]
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)である、実施態様68~72のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様76]
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)である、実施態様68~72のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様77]
前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Sapaonaria officinalis阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、cc1065、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、実施態様68~72のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様78]
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第2の時点でのHE4発現レベルが、前記第1の時点でのHE4発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に、1つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法が投与される、前記方法。
[実施態様79]
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
(d)前記第2の時点でのHE4発現レベルが、前記第1の時点でのHE4発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に、1つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、を含む、前記方法。
[実施態様80]
前記対象が、前記抗がん療法を受けたことがない、実施態様78または実施態様79に記載の方法。
[実施態様81]
前記対象が、前記抗がん療法での治療を受けている、実施態様78または実施態様79に記載の方法。
[実施態様82]
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、抗がん療法を調節する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
(d)前記第1の時点と前記第2の時点との間のHE4発現レベルの変化に基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法の量を調節することと、を含む、前記方法。
[実施態様83]
前記対象に投与される抗がん療法の量を調節することが、前記対象に投与される抗がん療法の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む、実施態様82に記載の方法。
[実施態様84]
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記抗がん療法の用量または頻度を増加させることを含む、実施態様83に記載の方法。
[実施態様85]
前記対象に投与される抗がん療法の量を調節することが、前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることを含む、実施態様82に記載の方法。
[実施態様86]
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることが、前記抗がん療法の用量または頻度を減少させることを含む、実施態様85に記載の方法。
[実施態様87]
抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記抗がん療法に対して応答性であることを示す、前記方法。
[実施態様88]
抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記抗がん療法に対して応答性であることを示す、前記方法。
[実施態様89]
応答性が、治療有効性を含む、実施態様87または実施態様88に記載の方法。
[実施態様90]
応答性が、低減した腫瘍体積を含む、実施態様87または実施態様88に記載の方法。
[実施態様91]
応答性が、血清学的応答性を含む、実施態様87または実施態様88に記載の方法。
[実施態様92]
応答性が、より高いRECIST応答を含む、実施態様87または実施態様88に記載の方法。
[実施態様93]
前記対象の応答性が、より低い最長径和(SLD)応答を含む、実施態様87または実施態様88に記載の方法。
[実施態様94]
前記対象が、前記抗がん療法を受けたことがない、実施態様87~93のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様95]
前記対象が、前記抗がん療法での治療を受けている、実施態様87~93のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様96]
前記対象に1つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法を投与することを更に含む、実施態様87~95のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様97]
抗がん療法の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、実施態様78~96のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様98]
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記抗がん療法の用量または頻度を増加させることを含む、実施態様97に記載の方法。
[実施態様99]
抗がん療法の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法のレベルを減少させることを更に含む、実施態様78~96のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様100]
前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることが、前記抗がん療法の用量または頻度を減少させることを含む、実施態様99に記載の方法。
[実施態様101]
第2の治療療法を前記対象に投与することを更に含む、実施態様78~100のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様102]
前記第2の治療療法が、
(a)維持療法、
(b)化学療法、
(c)抗体療法、または
(d)ベバシズマブ抗体療法である、実施態様101に記載の方法。
[実施態様103]
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す、前記方法。
[実施態様104]
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、がん進行を予測する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの25%未満の減少が、前記対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す、前記方法。
[実施態様105]
前記がんが、卵巣癌である、実施態様78~104のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様106]
前記卵巣癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、実施態様105に記載の方法。
[実施態様107]
前記がんが、MUC16陽性癌である、実施態様78~104のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様108]
前記MUC16陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、実施態様107に記載の方法。
[実施態様109]
前記抗がん療法が、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するT細胞、抗体またはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、がんワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様78~108のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様110]
前記抗がん療法が、免疫コンジュゲートである、実施態様78~108のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様111]
前記抗がん療法が、NaPi2bアンタゴニスト療法である、実施態様78~108のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様112]
前記NaPi2bアンタゴニストが、抗NaPi2b抗体、NaPi2b阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、実施態様111に記載の方法。
[実施態様113]
前記NaPi2bアンタゴニストが、抗NaPi2b抗体である、実施態様111に記載の方法。
[実施態様114]
前記抗がん療法が、MUC16アンタゴニスト療法である、実施態様78~108のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様115]
前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体、MUC16阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、実施態様114に記載の方法。
[実施態様116]
前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体である、実施態様114に記載の方法。
[実施態様117]
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインもしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のHVR、
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、実施態様116に記載の方法。
[実施態様118]
前記抗MUC16抗体が、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、実施態様116に記載の方法。
[実施態様119]
前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、または(Fab’) 2 断片から選択される抗体断片である、実施態様113及び116~118のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様120]
1つ以上のアミノ酸残基が、0.6~1.0の範囲内のチオール反応性を有する1つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、実施態様113及び116~119のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様121]
前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、実施態様120に記載の方法。
[実施態様122]
前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、実施態様120に記載の方法。
[実施態様123]
前記抗体が、Kabat番号付け慣習に従う前記軽鎖の15、43、110、144、149、168、及び205、ならびにEU番号付け慣習に従う前記重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375、及び400から選択される1つ以上の位置にシステインを含む、実施態様120に記載の方法。
[実施態様124]
システインが、前記軽鎖の205位にある、実施態様123に記載の方法。
[実施態様125]
システインが、前記重鎖の118位にある、実施態様123に記載の方法。
[実施態様126]
前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、二重特異性抗体である、実施態様113及び116~125のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様127]
前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、実施態様113及び116~126のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様128]
前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、実施態様127に記載の方法。
[実施態様129]
前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、実施態様127または実施態様128に記載の方法。
[実施態様130]
前記リンカーが、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-cit)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(MC-vc-PAB)のうちの1つ以上を含む、実施態様129に記載の方法。
[実施態様131]
前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、実施態様129または実施態様130に記載の方法。
[実施態様132]
前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、実施態様127~131のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様133]
前記細胞傷害性剤が、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-l-オキソペンチル)-マイタンシン(DM3)、及びN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM4)からなる群から選択されるマイタンシノイドである、実施態様132に記載の方法。
[実施態様134]
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)である、実施態様127~131のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様135]
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)である、実施態様127~131のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様136]
前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Sapaonaria officinalis阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、cc1065、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、実施態様127~131のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様137]
前記第1の時点が、前記治療有効量の前記抗がん療法の投与の少なくとも3日前、少なくとも1日前、少なくとも12時間前、少なくとも4時間前、少なくとも1時間前、または1時間前未満に生じる、実施態様78~136のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様138]
前記第1の時点が、治療有効量の前記抗がん療法を投与する直前に生じる、実施態様78~136のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様139]
前記第2の時点が、前記治療有効量の前記抗MUC16抗体の投与の少なくとも1時間後、少なくとも4時間後、少なくとも12時間後、少なくとも1日後、少なくとも3日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、または少なくとも3週間後に生じる、実施態様78~138のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様140]
前記試料が、血液試料である、実施態様78~139のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様141]
前記血液試料が、血清試料である、実施態様140に記載の方法。
[実施態様142]
前記試料が、細胞試料である、実施態様78~139のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様143]
前記対象が、ヒトである、実施態様78~142のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様144]
HE4の発現レベルが、HE4タンパク質の循環レベルである、実施態様78~143のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様145]
HE4の発現レベルが、HE4のタンパク質発現レベルである、実施態様78~143のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様146]
HE4タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、実施態様144または実施態様145に記載の方法。
[実施態様147]
HE4の発現レベルが、HE4のRNA転写レベルである、実施態様78~143のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様148]
HE4のRNA転写レベルが、RT-PCRによって測定される、実施態様147に記載の方法。
[実施態様149]
患者において、MUC16アンタゴニストでの治療に対して応答性であるMUC16陽性癌を有する対象を診断する方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、前記MUC16アンタゴニストでの治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記患者を、MUC16アンタゴニストでの治療に対して応答性であるMUC16陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。
[実施態様150]
MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、治療有効性を含む、実施態様149に記載の方法。
[実施態様151]
MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、低減した腫瘍体積を含む、実施態様149に記載の方法。
[実施態様152]
MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、血清学的応答性を含む、実施態様149に記載の方法。
[実施態様153]
MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、より高いRECIST応答を含む、実施態様149に記載の方法。
[実施態様154]
MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、より低い最長径和(SLD)応答を含む、実施態様149に記載の方法。
[実施態様155]
前記患者が、MUC16アンタゴニストを受けたことがない、実施態様149~154のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様156]
前記患者が、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている、実施態様149~154のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様157]
前記患者に1つ以上の追加の治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与することを更に含む、実施態様149~156のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様158]
患者において、MUC16陽性癌を診断する方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、抗MUC16抗体での治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記患者をMUC16陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。
[実施態様159]
患者において、MUC16陽性癌を診断し、治療するための方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、抗MUC16抗体での治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記患者をMUC16陽性癌と診断することと、
(d)1つ以上の追加の治療有効量の前記抗MUC16抗体を、前記診断された患者に投与することと、を含む、前記方法。
[実施態様160]
MUC16陽性癌を有する患者において、がん進行を診断する方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、抗MUC16抗体での治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも25%未満低い場合、前記患者を進行する可能性が高いMUC16陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。
[実施態様161]
前記抗MUC16抗体が、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、実施態様149~160のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様162]
前記抗MUC16抗体が、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、または(Fab’) 2 断片から選択される抗体断片である、実施態様149~161のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様163]
1つ以上のアミノ酸残基が、0.6~1.0の範囲内のチオール反応性を有する1つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、実施態様149~162のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様164]
前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、実施態様163に記載の方法。
[実施態様165]
前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、実施態様163に記載の方法。
[実施態様166]
前記抗体が、Kabat番号付け慣習に従う前記軽鎖の15、43、110、144、149、168、及び205、ならびにEU番号付け慣習に従う前記重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375、及び400から選択される1つ以上の位置にシステインを含む、実施態様163に記載の方法。
[実施態様167]
システインが、前記軽鎖の205位にある、実施態様166に記載の方法。
[実施態様168]
システインが、前記重鎖の118位にある、実施態様166に記載の方法。
[実施態様169]
前記抗MUC16抗体が、二重特異性抗体である、実施態様149~168のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様170]
前記抗MUC16抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、実施態様149~169のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様171]
前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、実施態様170に記載の方法。
[実施態様172]
前記抗MUC16抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、実施態様170または実施態様171に記載の方法。
[実施態様173]
前記リンカーが、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-cit)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(MC-vc-PAB)のうちの1つ以上を含む、実施態様172に記載の方法。
[実施態様174]
前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、実施態様172または実施態様173に記載の方法。
[実施態様175]
前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、実施態様170~174のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様176]
前記細胞傷害性剤が、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM3)、及びN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM4)からなる群から選択されるマイタンシノイドである、実施態様175に記載の方法。
[実施態様177]
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)である、実施態様170~174のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様178]
前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)である、実施態様170~174のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様179]
前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Sapaonaria officinalis阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、cc1065、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、実施態様170~174のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様180]
抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記患者に投与される前記抗MUC16抗体の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、実施態様149~179のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様181]
前記患者に投与される抗MUC16抗体のレベルを増加させることが、前記患者に投与される前記抗MUC16抗体の用量または頻度を増加させることを含む、実施態様180に記載の方法。
[実施態様182]
抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記患者に投与される前記抗MUC16抗体のレベルを減少させることを更に含む、実施態様149~179のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様183]
前記患者に投与される抗MUC16抗体のレベルを減少させることが、前記抗MUC16抗体の用量または頻度を減少させることを含む、実施態様182に記載の方法。
[実施態様184]
第2の治療療法を前記患者に投与することを更に含む、実施態様149~183のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様185]
前記第2の治療療法が、
(a)維持療法、
(b)化学療法、
(c)抗体療法、または
(d)ベバシズマブ抗体療法である、実施態様184に記載の方法。
[実施態様186]
前記第1の時点が、前記治療有効量の前記抗MUC16抗体の投与の少なくとも3日前、少なくとも1日前、少なくとも12時間前、少なくとも4時間前、少なくとも1時間前、または1時間前未満に生じる、実施態様149~185のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様187]
前記第1の時点が、治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与する直前に生じる、実施態様149~185のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様188]
前記第2の時点が、前記治療有効量の前記抗MUC16抗体の投与の少なくとも1時間後、少なくとも4時間後、少なくとも12時間後、少なくとも1日後、少なくとも3日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、または少なくとも3週間後に生じる、実施態様149~187のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様189]
前記試料が、血液試料である、実施態様149~188のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様190]
前記血液試料が、血清試料である、実施態様189に記載の方法。
[実施態様191]
前記試料が、細胞試料である、実施態様149~188のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様192]
HE4の発現レベルが、HE4タンパク質の循環レベルである、実施態様149~191のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様193]
HE4の発現レベルが、HE4のタンパク質発現レベルである、実施態様149~191のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様194]
HE4タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、実施態様192または実施態様193に記載の方法。
[実施態様195]
HE4の発現レベルが、HE4のRNA転写レベルである、実施態様149~191のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様196]
HE4のRNA転写レベルが、RT-PCRによって測定される、実施態様195に記載の方法。
[実施態様197]
前記MUC16陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、実施態様149~196のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様198]
前記MUC16陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、実施態様149~196のいずれか1つに記載の方法。
[実施態様199]
前記MUC16陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、実施態様149~196のいずれか1つに記載の方法。
Claims (199)
- MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に、1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが投与される、前記方法。 - MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(d)前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、を含む、前記方法。 - 前記対象が、前記MUC16アンタゴニストを受けたことがない、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記対象が、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている、請求項1または請求項2に記載の方法。
- MUC16陽性癌を有する対象において、抗がん療法を調節する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(d)前記第1の時点と前記第2の時点との間のHE4の発現レベルの変化に基づいて、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの量を調節することと、を含む、前記方法。 - 前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストの量を調節することが、前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストの量を調節することが、前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを減少させることを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを減少させることが、前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む、請求項8に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストでの治療のためにMUC16陽性癌を有する対象を選択する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(c)前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストでの治療のために前記対象を選択することと、を含む、前記方法。 - 治療のために前記対象を選択することが、臨床治験への組み入れのために前記対象を選択することを含む、請求項10に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストに対して、MUC16陽性癌を有する対象が応答する可能性を連絡する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、
(c)治療提供者に、前記第2の時点でのHE4の発現レベルが、前記第1の時点でのHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低いことを連絡することと、を含み、
前記連絡に基づいて、前記治療提供者が、1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを前記対象に投与するか、または1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストでの治療のために前記対象を選択する、前記方法。 - MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含み、
初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に前記対象から得られる試料が、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを有することが決定されており、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。 - MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含み、
初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に前記対象から得られる試料が、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを有するという決定に基づいて、前記対象が、治療のために選択され、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。 - MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含み、
治療が、前記対象が初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に少なくとも25%低いレベルで精巣上体タンパク質4(HE4)を発現する試料を有することに基づき、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されている、前記方法。 - MUC16陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、前記対象が、初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与前に前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルよりも、前記初回治療有効量のMUC16アンタゴニストの投与後に少なくとも25%低いレベルで精巣上体タンパク質4(HE4)を発現する試料を有することが見出されていることを条件として、MUC16陽性癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、前記初回治療有効量の前記MUC16アンタゴニストが、前記1つ以上の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与前に投与されており、前記方法が、前記対象に1つ以上の治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
- MUC16アンタゴニスト治療に対する、MUC16陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記MUC16アンタゴニストに対して応答性であることを示す、前記方法。 - MUC16アンタゴニスト治療に対する、MUC16陽性癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記MUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記MUC16アンタゴニストに対して応答性であることを示す、前記方法。 - 前記対象の応答性が、治療有効性を含む、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記対象の応答性が、低減した腫瘍体積を含む、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記対象の応答性が、血清学的応答性を含む、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記対象の応答性が、より高いRECIST応答を含む、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記対象の応答性が、より低い最長径和(SLD)応答を含む、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記対象が、前記MUC16アンタゴニストを受けたことがない、請求項17~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている、請求項17~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に1つ以上の追加の治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することを更に含む、請求項17~25のいずれか1項に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストの投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、請求項1~26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を増加させることを含む、請求項27に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストの投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記MUC16アンタゴニストのレベルを減少させることを更に含む、請求項1~26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与されるMUC16アンタゴニストのレベルを減少させることが、前記MUC16アンタゴニストの用量または頻度を減少させることを含む、請求項29に記載の方法。
- 第2の治療療法を前記対象に投与することを更に含む、請求項1~30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療療法が、
(a)維持療法、
(b)化学療法、
(c)抗体療法、または
(d)ベバシズマブ抗体療法である、請求項31に記載の方法。 - MUC16陽性癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記MUC16アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す、前記方法。 - MUC16陽性癌を有する対象において、がん進行を予測する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象にMUC16アンタゴニストを投与する前である、前記測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記MUC16アンタゴニストの投与後である、前記測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの25%未満の減少が、前記対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す、前記方法。 - 前記第1の時点が、前記治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与の少なくとも3日前、少なくとも1日前、少なくとも12時間前、少なくとも4時間前、少なくとも1時間前、または1時間前未満に生じる、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の時点が、治療有効量の前記MUC16アンタゴニストを投与する直前に生じる、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の時点が、前記治療有効量の前記MUC16アンタゴニストの投与の少なくとも1時間後、少なくとも4時間後、少なくとも12時間後、少なくとも1日後、少なくとも3日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、または少なくとも3週間後に生じる、請求項1~36のいずれか1項に記載の方法。
- MUC16陽性癌を有する対象において、腫瘍負荷を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4の発現レベルを測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4の発現レベルの増加が、前記対象における増加した腫瘍負荷と相関する、前記方法。 - ステップ(a)後かつステップ(b)前に、前記対象に治療有効量のMUC16アンタゴニストを投与することを更に含む、請求項38に記載の方法。
- 増加した腫瘍負荷が、対象が前記MUC16アンタゴニストに対して無応答性であることを示す、請求項38または39に記載の方法。
- 増加したHE4発現と増加した腫瘍負荷との間の前記相関が、正比例する、請求項38~40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における増加した腫瘍負荷が、腫瘍サイズの増加を含む、請求項38~41のいずれか1項に記載の方法。
- 増加した腫瘍負荷が、前記対象におけるがん進行を予測する、請求項38~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、血液試料である、請求項1~43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液試料が、血清試料である、請求項44に記載の方法。
- 前記試料が、細胞試料である、請求項1~43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1~46のいずれか1項に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4タンパク質の循環レベルである、請求項1~47のいずれか1項に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4のタンパク質発現レベルである、請求項1~47のいずれか1項に記載の方法。
- HE4タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、請求項48または請求項49に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4のRNA転写レベルである、請求項1~47のいずれか1項に記載の方法。
- HE4のRNA転写レベルが、RT-PCRによって測定される、請求項51に記載の方法。
- 前記MUC16陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体、MUC16阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項1~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体である、請求項1~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインもしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のHVR、
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項57に記載の方法。 - 前記抗MUC16抗体が、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、または(Fab’)2断片から選択される抗体断片である、請求項57~59のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上のアミノ酸残基が、0.6~1.0の範囲内のチオール反応性を有する1つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項57~60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、請求項61に記載の方法。
- 前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、請求項61に記載の方法。
- 前記抗体が、Kabat番号付け慣習に従う前記軽鎖の15、43、110、144、149、168、及び205、ならびにEU番号付け慣習に従う前記重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375、及び400から選択される1つ以上の位置にシステインを含む、請求項61に記載の方法。
- システインが、前記軽鎖の205位にある、請求項64に記載の方法。
- システインが、前記重鎖の118位にある、請求項64に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、二重特異性抗体である、請求項57~66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項57~67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、請求項68または請求項69に記載の方法。
- 前記リンカーが、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-cit)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(MC-vc-PAB)のうちの1つ以上を含む、請求項70に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、請求項70または請求項71に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、請求項68~72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM3)、及びN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM4)からなる群から選択されるマイタンシノイドである、請求項73に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)である、請求項68~72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)である、請求項68~72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Sapaonaria officinalis阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、cc1065、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、請求項68~72のいずれか1項に記載の方法。
- 卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第2の時点でのHE4発現レベルが、前記第1の時点でのHE4発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に、1つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法が投与される、前記方法。 - 卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
(d)前記第2の時点でのHE4発現レベルが、前記第1の時点でのHE4発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記対象に、1つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、を含む、前記方法。 - 前記対象が、前記抗がん療法を受けたことがない、請求項78または請求項79に記載の方法。
- 前記対象が、前記抗がん療法での治療を受けている、請求項78または請求項79に記載の方法。
- 卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、抗がん療法を調節する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
(d)前記第1の時点と前記第2の時点との間のHE4発現レベルの変化に基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法の量を調節することと、を含む、前記方法。 - 前記対象に投与される抗がん療法の量を調節することが、前記対象に投与される抗がん療法の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを含む、請求項82に記載の方法。
- 前記対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記抗がん療法の用量または頻度を増加させることを含む、請求項83に記載の方法。
- 前記対象に投与される抗がん療法の量を調節することが、前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることを含む、請求項82に記載の方法。
- 前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることが、前記抗がん療法の用量または頻度を減少させることを含む、請求項85に記載の方法。
- 抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記抗がん療法に対して応答性であることを示す、前記方法。 - 抗がん療法に対する、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に前記抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記対象が前記抗がん療法に対して応答性であることを示す、前記方法。 - 応答性が、治療有効性を含む、請求項87または請求項88に記載の方法。
- 応答性が、低減した腫瘍体積を含む、請求項87または請求項88に記載の方法。
- 応答性が、血清学的応答性を含む、請求項87または請求項88に記載の方法。
- 応答性が、より高いRECIST応答を含む、請求項87または請求項88に記載の方法。
- 前記対象の応答性が、より低い最長径和(SLD)応答を含む、請求項87または請求項88に記載の方法。
- 前記対象が、前記抗がん療法を受けたことがない、請求項87~93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記抗がん療法での治療を受けている、請求項87~93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に1つ以上の追加の治療有効量の前記抗がん療法を投与することを更に含む、請求項87~95のいずれか1項に記載の方法。
- 抗がん療法の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、請求項78~96のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与される抗がん療法のレベルを増加させることが、前記対象に投与される前記抗がん療法の用量または頻度を増加させることを含む、請求項97に記載の方法。
- 抗がん療法の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記対象に投与される前記抗がん療法のレベルを減少させることを更に含む、請求項78~96のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与される抗がん療法のレベルを減少させることが、前記抗がん療法の用量または頻度を減少させることを含む、請求項99に記載の方法。
- 第2の治療療法を前記対象に投与することを更に含む、請求項78~100のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療療法が、
(a)維持療法、
(b)化学療法、
(c)抗体療法、または
(d)ベバシズマブ抗体療法である、請求項101に記載の方法。 - 卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの少なくとも25%の減少が、前記抗がん療法が無増悪生存期間を増加させることを示す、前記方法。 - 卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を有する対象において、がん進行を予測する方法であって、
(a)第1の時点で前記対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)発現レベルを測定することであって、前記第1の時点が、前記対象に抗がん療法を投与する前である、測定することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記抗がん療法を投与することと、
(c)第2の時点で前記対象から得られる試料中のHE4発現レベルを測定することであって、前記第2の時点が、前記抗がん療法の投与後である、測定することと、を含み、
前記第1の時点から前記第2の時点までのHE4発現レベルの25%未満の減少が、前記対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す、前記方法。 - 前記がんが、卵巣癌である、請求項78~104のいずれか1項に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項105に記載の方法。
- 前記がんが、MUC16陽性癌である、請求項78~104のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項107に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、化学療法剤または成長阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体を発現するT細胞、抗体またはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、がんワクチン、アジュバント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項78~108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、免疫コンジュゲートである、請求項78~108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、NaPi2bアンタゴニスト療法である、請求項78~108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NaPi2bアンタゴニストが、抗NaPi2b抗体、NaPi2b阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項111に記載の方法。
- 前記NaPi2bアンタゴニストが、抗NaPi2b抗体である、請求項111に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、MUC16アンタゴニスト療法である、請求項78~108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体、MUC16阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項114に記載の方法。
- 前記MUC16アンタゴニストが、抗MUC16抗体である、請求項114に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインもしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のHVR、
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項116に記載の方法。 - 前記抗MUC16抗体が、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項116に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、または(Fab’)2断片から選択される抗体断片である、請求項113及び116~118のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上のアミノ酸残基が、0.6~1.0の範囲内のチオール反応性を有する1つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項113及び116~119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、請求項120に記載の方法。
- 前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、請求項120に記載の方法。
- 前記抗体が、Kabat番号付け慣習に従う前記軽鎖の15、43、110、144、149、168、及び205、ならびにEU番号付け慣習に従う前記重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375、及び400から選択される1つ以上の位置にシステインを含む、請求項120に記載の方法。
- システインが、前記軽鎖の205位にある、請求項123に記載の方法。
- システインが、前記重鎖の118位にある、請求項123に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、二重特異性抗体である、請求項113及び116~125のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項113及び116~126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項127に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体または前記抗NaPi2b抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、請求項127または請求項128に記載の方法。
- 前記リンカーが、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-cit)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(MC-vc-PAB)のうちの1つ以上を含む、請求項129に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、請求項129または請求項130に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、請求項127~131のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-l-オキソペンチル)-マイタンシン(DM3)、及びN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM4)からなる群から選択されるマイタンシノイドである、請求項132に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)である、請求項127~131のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)である、請求項127~131のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Sapaonaria officinalis阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、cc1065、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、請求項127~131のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の時点が、前記治療有効量の前記抗がん療法の投与の少なくとも3日前、少なくとも1日前、少なくとも12時間前、少なくとも4時間前、少なくとも1時間前、または1時間前未満に生じる、請求項78~136のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の時点が、治療有効量の前記抗がん療法を投与する直前に生じる、請求項78~136のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の時点が、前記治療有効量の前記抗MUC16抗体の投与の少なくとも1時間後、少なくとも4時間後、少なくとも12時間後、少なくとも1日後、少なくとも3日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、または少なくとも3週間後に生じる、請求項78~138のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、血液試料である、請求項78~139のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液試料が、血清試料である、請求項140に記載の方法。
- 前記試料が、細胞試料である、請求項78~139のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項78~142のいずれか1項に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4タンパク質の循環レベルである、請求項78~143のいずれか1項に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4のタンパク質発現レベルである、請求項78~143のいずれか1項に記載の方法。
- HE4タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、請求項144または請求項145に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4のRNA転写レベルである、請求項78~143のいずれか1項に記載の方法。
- HE4のRNA転写レベルが、RT-PCRによって測定される、請求項147に記載の方法。
- 患者において、MUC16アンタゴニストでの治療に対して応答性であるMUC16陽性癌を有する対象を診断する方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、前記MUC16アンタゴニストでの治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記患者を、MUC16アンタゴニストでの治療に対して応答性であるMUC16陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。 - MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、治療有効性を含む、請求項149に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、低減した腫瘍体積を含む、請求項149に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、血清学的応答性を含む、請求項149に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、より高いRECIST応答を含む、請求項149に記載の方法。
- MUC16アンタゴニストでの治療に対する応答性が、より低い最長径和(SLD)応答を含む、請求項149に記載の方法。
- 前記患者が、MUC16アンタゴニストを受けたことがない、請求項149~154のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、MUC16アンタゴニストでの治療を受けている、請求項149~154のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上の追加の治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与することを更に含む、請求項149~156のいずれか1項に記載の方法。
- 患者において、MUC16陽性癌を診断する方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、抗MUC16抗体での治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記患者をMUC16陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。 - 患者において、MUC16陽性癌を診断し、治療するための方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、抗MUC16抗体での治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも少なくとも25%低い場合、前記患者をMUC16陽性癌と診断することと、
(d)1つ以上の追加の治療有効量の前記抗MUC16抗体を、前記診断された患者に投与することと、を含む、前記方法。 - MUC16陽性癌を有する患者において、がん進行を診断する方法であって、
(a)ヒト患者から試料を得、前記試料中のヒト精巣上体タンパク質4(HE4)の発現レベルを検出することと、
(b)前記患者に治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与し、前記抗MUC16抗体の投与後に前記患者から得られる試料中のHE4の発現レベルを検出することによって、抗MUC16抗体での治療後に、前記患者におけるHE4の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
前記抗MUC16抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、以下のHVR、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(v)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び
(vi)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、検出することと、
(c)前記抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルが、前記抗MUC16抗体の投与前のHE4の発現レベルよりも25%未満低い場合、前記患者を進行する可能性が高いMUC16陽性癌と診断することと、を含む、前記方法。 - 前記抗MUC16抗体が、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項149~160のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、または(Fab’)2断片から選択される抗体断片である、請求項149~161のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上のアミノ酸残基が、0.6~1.0の範囲内のチオール反応性を有する1つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項149~162のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、請求項163に記載の方法。
- 前記1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、請求項163に記載の方法。
- 前記抗体が、Kabat番号付け慣習に従う前記軽鎖の15、43、110、144、149、168、及び205、ならびにEU番号付け慣習に従う前記重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375、及び400から選択される1つ以上の位置にシステインを含む、請求項163に記載の方法。
- システインが、前記軽鎖の205位にある、請求項166に記載の方法。
- システインが、前記重鎖の118位にある、請求項166に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、二重特異性抗体である、請求項149~168のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項149~169のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬物部分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項170に記載の方法。
- 前記抗MUC16抗体が、リンカーを通して前記細胞傷害性剤に共有結合している、請求項170または請求項171に記載の方法。
- 前記リンカーが、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン-シトルリン(val-cit)、アラニン-フェニルアラニン(ala-phe)、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-ヨード-アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、及び6-マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(MC-vc-PAB)のうちの1つ以上を含む、請求項172に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記抗体上のチオール基を通して前記抗体に結合している、請求項172または請求項173に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、オーリスタチン、ドラスタチン、及びマイタンシノイドからなる群から選択される薬物部分である、請求項170~174のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM3)、及びN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM4)からなる群から選択されるマイタンシノイドである、請求項175に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)である、請求項170~174のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)である、請求項170~174のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞傷害性剤が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、Sapaonaria officinalis阻害剤、グルココルチコイド、オーロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、cc1065、及びシスプラチンから選択されるからなる群から選択される、請求項170~174のいずれか1項に記載の方法。
- 抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記患者に投与される前記抗MUC16抗体の同じレベルを維持すること、またはそのレベルを増加させることを更に含む、請求項149~179のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に投与される抗MUC16抗体のレベルを増加させることが、前記患者に投与される前記抗MUC16抗体の用量または頻度を増加させることを含む、請求項180に記載の方法。
- 抗MUC16抗体の投与後のHE4の発現レベルに基づいて、前記患者に投与される前記抗MUC16抗体のレベルを減少させることを更に含む、請求項149~179のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に投与される抗MUC16抗体のレベルを減少させることが、前記抗MUC16抗体の用量または頻度を減少させることを含む、請求項182に記載の方法。
- 第2の治療療法を前記患者に投与することを更に含む、請求項149~183のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療療法が、
(a)維持療法、
(b)化学療法、
(c)抗体療法、または
(d)ベバシズマブ抗体療法である、請求項184に記載の方法。 - 前記第1の時点が、前記治療有効量の前記抗MUC16抗体の投与の少なくとも3日前、少なくとも1日前、少なくとも12時間前、少なくとも4時間前、少なくとも1時間前、または1時間前未満に生じる、請求項149~185のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の時点が、治療有効量の前記抗MUC16抗体を投与する直前に生じる、請求項149~185のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の時点が、前記治療有効量の前記抗MUC16抗体の投与の少なくとも1時間後、少なくとも4時間後、少なくとも12時間後、少なくとも1日後、少なくとも3日後、少なくとも5日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、または少なくとも3週間後に生じる、請求項149~187のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、血液試料である、請求項149~188のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液試料が、血清試料である、請求項189に記載の方法。
- 前記試料が、細胞試料である、請求項149~188のいずれか1項に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4タンパク質の循環レベルである、請求項149~191のいずれか1項に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4のタンパク質発現レベルである、請求項149~191のいずれか1項に記載の方法。
- HE4タンパク質のレベルが、免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、または質量分析によって測定される、請求項192または請求項193に記載の方法。
- HE4の発現レベルが、HE4のRNA転写レベルである、請求項149~191のいずれか1項に記載の方法。
- HE4のRNA転写レベルが、RT-PCRによって測定される、請求項195に記載の方法。
- 前記MUC16陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項149~196のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項149~196のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MUC16陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項149~196のいずれか1項に記載の方法。
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