CZ53598A3 - N-acyl-derivát antibiotika LL-E33288 a způsob jeho přípravy - Google Patents

N-acyl-derivát antibiotika LL-E33288 a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ53598A3
CZ53598A3 CZ98535A CZ53598A CZ53598A3 CZ 53598 A3 CZ53598 A3 CZ 53598A3 CZ 98535 A CZ98535 A CZ 98535A CZ 53598 A CZ53598 A CZ 53598A CZ 53598 A3 CZ53598 A3 CZ 53598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivative
antibiotic
acyl
acetyl
test
Prior art date
Application number
CZ98535A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297668B6 (cs
Inventor
May Dean-Ming Lee
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ53598A3 publication Critical patent/CZ53598A3/cs
Publication of CZ297668B6 publication Critical patent/CZ297668B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/29—Micromonospora

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

N-acyl-derivát antibiotika LL-E33288 a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká N-acyl-derivátu antibiotika LL E33288 a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
V patentové přihlášce US 009 321 je popsána skupina antibakteriálních a protinádorových látek, která je zde označena jako komplex LL-E33288. V této patentové přihlášce jsou také popsané jednotlivé složky uvedeného komplexu, z nich lze uvést zejména LL-E33288alf a^17, LL-E33288alfa2 Br, LL-E33288alfa Br, LL-E33288alfa Br, LL-E33288beta Br, LL-E33288beta Br, Dv- ** T T
LL-E33288gama1 , LL-E33288alfa1 , LL-E33288alfa2 , LL-E33288alfa-j1, LL-E33288beta1I, LL-E33288beta2I, LL-E33288gama] 1 a LL-E33288delta^X, jakož i způsob jejich přípravy aerobní fermentací za použití nového kmene Micromonospora echinospora ssp. calichensis nebo jeho přirozených nebo odvozených mutantů. Jsou zde také uvedeny chemické struktury některých z výše uvedených složek komplexu LL-E33288. Tyto chemické struktury jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Navržené struktury pro složky komplexu LL-E33288
O
Rí OCH3
Tabulka 1 (pokračování)
R3=
Označení R1 R2 X
E33288Q21 H C2H5 I
E3328801 I R3 (ch3)2ch I
E33288g 1 «3 C2»5 I
E3328861 Ε33288α2 ΒΓ Ε33288^χ ΒΓ E3328871 Br R3 H R3 R3 CH3 C2H5 (ch3)2ch C2H5 I Br Br Br
Jak je zřejmé z chemických struktur uvedených složek antibiotického komplexu, obsahuje každá z uvedených složek sekundární aminovou skupinu, která tvoří část substituované 4-aminopentózy.
Nyní bylo nově zjištěno, že reakcí každé z výše uvedených složek antibiotického komplexu LL-E33288 s nesubstituovaným nebo substituovaným, nasyceným nebo nenasyceným anhydridem, chloridem nebo acylovým kationtem alkyl- nebo arylkyseliny je možné zavést odpovídající acylový zbytek do sekundární aminové skupiny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je N-acyl-derivát. antibiotika LL
- 3 E33288 obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená methylovou skupinu,
R2 znamená ethylovou skupinu a
W znamená skupinu obecného vzorce II
ve kterém
znamená skupinu vrorce III
(III)
R4 a R,. dohromady znamenají karbonylovou skupinu a X znamená atom jodu.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy výše uvedeného N-acyl-derívátu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se složka gama^ antibiotického komplexu LL-E33288 ·
- 4 - ·· · ·· • · · ♦ · • « · · · • »♦···· · • · · · ·*·· * ·· ·· · · Φ · ♦ « • · · • · · · · • ♦ ··«· ··
obecného vzorce IV
N-N-W I (IV)
z
ve kterém W, R^, Rj· R4' R^ a X mají výše uvedené významy
uvede v reakci s anhydridem nebo chloridem kyseliny octové při teplotě -5 až 5 °C po dobu jedné hodiny a potom při okolní teplotě po dobu 1 až 24 hodin, načež se produkt vysráží hexany a přečistí chromatograficky.
V souladu s označeními složek antibiotického komplexu LL-E33288 uvedenými ve výše zařazené tabulce 1 bude N-acylderivát podle vynálezu dále uváděn jako N-acetyl-LL-E33288-
I gama .
Stručný popis obrázků
Obr.1 znázorňuje ultrafialové absorpční spektrum Nacetyl-LL-E33288gamai podle vynálezu, obr.2 znázorňuje infračervené absorpční spektrum N-acetyl-LL-E33288gama1 podle vynálezu, obr.3 znázorňuje protonové magnetickorezonanční spektI rum N-acetyl-LL-E33288gama. podle vynálezu a obr.4 znázorňuje 13 « T
C-magnet.ickorezonancní spektrum N-acetyl-LL-E33288gama1 podle vynálezu.
V rámci charakterizace N-acetyl-LL-E33288gama1 1 podle vynálezu lze uvést, že tato sloučenina má:
a) ultrafialové spektrum (methanol) zobrazené na obr.1,
b) infračervené absorpční spektrum (KBr-disk) zobrazené na obr.2,
c) protonové magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCl^) zobrazené na obr.3,
d) ^c-magnetickorezonanční spektrum (75,43 MHz,CDC1,ppm z TMS) zobrazené na obr.4 s následujícími výraznými píky:
• 9
14.0 q 17.6 q 17.7 q 19.0 q 22.4 q 22.8 q
25.4 q 36.7 t 36.9 t 392 t 47.6 t 51.6 d
52.4 q 53.1 t 57.0 q 57.2 q 58.8 t 60-9 q
61.7 q 64.4 d 67.0 d 68.1 d 68.4 d 69.0 d
69.1 d 70.5 d 71.1 d 71.7 s 71.9 d 72.4 d
77.6 d 80.8 d 83.2 s 87.0 s 93.5 s 97.9 d
98.1 s 99.7 d 100.9 s 101.3 d 102.6 d 123.2 d
124.5 d 127.1 d 130.2 s 133.4 s 136.5 s 142.9 s
143.0 s 150.6 s 151.5 s 155.0 s 172.3 s 191.9 s
192.1 s
f)
g)
h) molekulovou hmotnost 1409 stanovenou plamenovou absorpční hmotovou spektroskopií, sumární vzorec s přesnou hmotností pro
M+H stanovenou plamenovou absorpční hmotovou spektroskopií s vysokou rozlišovací schopností 1410,2954 pro C57H76N3°22IS4' retenční dobu 6,6 min při vysokovýkonné kapalinové chromatografi i za použití sloupce Anaiytichem-Sepralyt C^g, Su o rozměrech 4,6 mm x 25 cm, mobilní fáze tvořené 0,2M vodným roztokem octanu amonného s pH 6,0 zředěným acetonitrilem v poměru 1:1, ;
1,5 ml/min a detekce ultrafialovým délce 254 a 280 nm a hodnotu Rf rovnou 0,53 na deskách kovýkonnou chromatografii na tenké za použití eluční soustavy tvořené nasyceným O,1M vodným fosfátovým pufrem s pH 7,0 a detekce UV-lampou poskytující ultrafialové světlo o vlnové délce 254 nm.
průtoku mobilní fáze i světlem o vlnové pro whatmanovu vysovrstvě typu LHP-KF octanem ethylnatým
Nový N-acyl-derivát podle vynálezu je použitelný jako antibakteriálně účinná látka. Jeho účinnost byla stanové • · φ ·
- 6 na standardní agarovou zřeáovací metodou za použití gram-pozitivních a gram-negativních bakterií. Muller-Hintonův agar obsahující dvojnásobně snížené koncentrace antibiotik byl rozlit do Petriho misek. Povrchy agaru byly zaočkovány 1 až 5 x 104 jednotkových kolonií bakterií pomocí Steersova replikačního zařízení. Byla zaznamenána nejnižší koncentrace protinádorového antibiotika N-acyl-LL-E33288, která inhibovala růst bakteriálního kmene po asi 18 hodinách inkubace při teplotě asi 35 °C. Tato koncentrace je označena jako minimální inhibiční koncentrace. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Antibakteriální účinnost N-acetyl-LL-E33288gama1 1-de.rivátu podle vynálezu
Mikroorganismus
Minimální inhibiční koncentrace (/ug/ml)
Escherichia coli CMC84-11 vyšší než 2
Escherichia coli č.311{MP) vyšší než 2
Escherichia coli ATCC25922 vyšší než 2
Klebsiella pneumoniae CMC84-5 vyšší než 2
Klebsiella pneumoniae AD(MP) 2
Enterobacter clocae CMC84-4 vyšší než 2
Serratia marcescens F-35(MP) vyšší než 2
Pseudomonas aeruginosa 12-4-4(MP) v v z vyssi než 2
Pseudomonas aeruginosa ATCC27853 vyšší než 2
Staphylococcus aureus Smith(MP) 0,008
Staphylococcus aureus ATCC25923 0,06
Staphilococcus epidermidisATCC!2228 0,12
Streptococcus faecalis ATCC29212 0, 1 2
Streptococcus faecalis 1083-28 0,12
·· ·· ·· ·4 ··· 4 4 · 4 · 4 4 · * · 4 4« 4 «*·· • ·«·« · 4 4 · · ·*· 4 · • · 44« · 4 · ·>>· Φ ··*»·» ·» ··
- 7 N-Acetyl-LL-E33288gama1 T-derivát podle vynálezu je rovněž použitelný jako protinádorově účinná látka. Tato protinádorová účinnost byla stanovena biochemickým indukčním testem (Biochemical Induction Assay-BIA) za použití bakteriálního testovacího systému, který specificky určuje schopnost testovaných látek přímo nebo nepřímo iniciovat poškození DNA. Indikátorovým organismem při tomto testu je E.coliambda-lysogen, který je geneticky konstruován tak, že poškození DNA rezultuje v expresi genu pro enzym beta-galaktosidázu. Tento enzym může být stanoven kvantitativně biochemickým testem jakožto ukazatel toho, že došlo k poškození DNA.
Pro vyhodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu byla použita modifikovaná verze kvantitativního kapalinového biochemického indukčního testu, popsaná R.Elespuru-em a M. Yarmolinsky-m v Environmental Mutagenesis, 1, 65 (1979).
Některé testovací systémy byly vyvinuty Národním ústavem pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute). Tyto testovací systémy jsou použity pro stanovení vhodnosti testovaných sloučenin pro jejich použití jako antineoplastických činidel. Uvedené testovací systémy byly popsány v Cancer Chemoterapy Reports, díl III, sv. 3,č.2 (1972), Geran-em a kol.. Jsou obecně používané jako třídící standardní testy pro testování protinádorových látek. Pro vynález jsou obzvláště důležité testy na lymfocytní leukémii P388, melanotícký melanom B16 a adenokarcinom 26 tračníku. Uvedené nádory byly pro testy použity ve formě nádorů transplantovatelných myším. Výrazná protinádorová účinnost prokázaná při těchto testech jako procentické prodloužení střední doby přežití pokusných zvířat (T) oproti střední době přežití kontrolních zvířat (C) je ukazatelem pro podobnou účinnost vůči leukémii a tuhým nádorům u lidí.
Test na Lymfocytní leukémii P388
Jakožto pokusná zvířata byly použity myší (BDF^) stejného pohlaví, mající minimální tělesnou hmotnost 17 g a maximální tělesnou hmotnost 20 g. V každé testované skupině bylo • 9* · · · 9«· · ·«· · · * » « · « · • · · · · · « · ·« • ······ · * v · · « «« • « · · ♦ ♦·· • ·»· 9 ·· ··β· **·* nebo 6 myší. Jako nádorový transplantát bylo myším intraperitoneálně injikováno 0,5 ml zředěného ascitické vody obsahující 10 buněk lymfocytní leukemie P388. Testované sloučeniny byly podávány intraperitoneálně v objemu 0,5 ml 0,2% roztoku Klucelova činidla ve fysiologickém roztoku 1, 5 a 9 dní (počítáno od zaočkování nádoru) a v uvedených dávkách. Myši byly váženy a počet přežilých pokusných zvířat byl zaznamenán po uplynutí 30 dnů. Ze získaných údajů byly vypočteny: střední doba přežití a poměr střední doby přežití pokusných zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, ke střední době přežití kontrolních zvířat (T/C). Jako srovnávací testované činidlo bylo použito protinádorové antibiotikum LLE33288gama1 1.
Tabulka 3
Test na lymfocytní leukémii p388
Sloučenina Dávka Střední doba T/C x 100 (mg/kg) přežití (dny) (%)
Fyziologický roztok 11,0
N-acetyl-LL-E33288Yi1 0..08 18 164
0.04 29.5 268
0.02 28.0 255
0.005 17.5 159
0.0025 14.0 127
0.00125 13.5 123
LL-E33288Y11 0.01 22.5 205
0.005 26.0 236
0.0025 24.5 223
0.00125 21.0 191
0.0006 19.0 173
- 9 Test na melanotický melanom B16
Použitými pokusnými zvířaty byly myši (BDF^) stejného pohlaví, mající minimální tělesnou hmotnost 17 g a maximální tělesnou hmotnost 20 g. Testovací skupiny myší byly tvořeny vždy 6 pokusnými zvířaty. Jeden gram melanomu B16 byl homogenizován v 10 ml chladného fyziologického roztoku a 0,5 ml alikvot takto získaného homogenizátu byl každé myši implantován intraperitoneálně. Testované sloučeniny byly rovněž podávány intraperitonealně 1 až 9 dnů (vztaženo k době zaočkování nádoru) v průběhu testu v rozličných dávkách. Myši byly zváženy a počet pokusných zvířat přeživších v průběhu časového úseku 60 dnů byl zaznamenán. Ze získaných údajů byly vypočteny: střední doba přežití a poměr doby přežití zvířat, kterým byla podána testovaná látka, k době přežití kontrolních zvířat (T/C). Jako srovnávací činidlo bylo použito protinádorové antibiotikum LL-E33288gama1 1.
Výsledky tohoto testu jsou pro N-acetyl-LL-E33288delta.] uvedeny v následující tabulce 4. Jestliže bylo dosaženo pro T/C x 100 (%) hodnoty alespoň rovné 125, potom je testovaná sloučenina s takovým výsledkem považována za sloučeninu s významnou protinádorovou účinností.
Tabulka 4
Test na melanotický melanom B16
Sloučenina Dávka (mg/kg) Střední doba přežití (dny) T/CxlOO (%)
Fyziologický roztok 21,0
N-acetyl-LL-E33288gama1 1 0,025 26,0 124
0,0125 38,0 181
0,006 39,0 186
0,003 33,5 160
9· 9 »9 • 9 ♦ · • 9
• * 9 • 9 • * • 9 9
• 9 * • 9 ♦ 9 • 9
• 99 99 • 9 9 e 9 9*9 « *
• • • 9 * 9 9 ·
999» 9 4« 99 9 9
Tabulka 4 (pokračování)
0,0015 26,5 126
0,0007 26,0 124
0,00035 24,5 1 1 6
0,00017 2 3,5 1 1 2
LL-E33288gama1 1 0.005 8.0 38
0.0025 27.0 129
0.00125 41.5 198
0.0006 45.0 214
0.0003 35.5 169
0.00015 35.0 167
0.00007 34.5 164
0.00003 31 148
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-acetyl-LL-E33288gama^^-derivátu
K míchanému methanolickému roztoku částečně vyčištěného LL-E33288gaina^-derivátu (1,25 g, čistota 85 %, 100 ml), chlazenému na lázni vody s ledem , se po kapkách přidá anhydrid kyseliny octové (4 ml). Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, načež se ponechá pozvolna ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se v míchání pokračuje ještě po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zahustí za vakua a zbytek se vyjme směsí 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Vodná fáze se zneutralizuje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného za účelem odstranění podstatného množství kyseliny octové z vodné fáze. Organická fáze se potom oddělí a vysuší nad bezvodým síranem sodným, načež se zahustí na malý c · « · objem a vysráží přídavkem hexanů k získání čistého N-acetylLL-E33288gama,] -derivátu, získaný produkt má čistotu 80 %. Výtěžek produktu: 1,18 g.
Výše uvedeným způsobem získaný N-acetyl-LL-ESSSSSgama^ derivát se rozpustí v 8 ml směsi acetonitrilu a 0,2M vodného roztoku octanu amonného s pH 6,0 (35:65) a takto získaný roztok se chromatografuje ve čtyřech dávkách na sloupcích Sepralytu o rozměrech 1,5 mm x 21 cm. Sloupce Sepralytu se potom eluují při průtoku 10 ml/min nejprve směsí acetonitrilu a 0,2M vodného roztoku octanu amonného s pH 6,3 (35:65) po dobu 30 minut a potom lineárním gradientem směsi acetonitrilu a 0,2M vodného roztoku octanu amonného s finálním poměrem obou složek 40:60 po dobu 60 minut. V průběhu chromatografie byly eluáty ze sloupců monitorovány ultrafialovým zářením o vlnové délce 254 nm, přičemž jednotlivé frakce byly jímány ve 2,5 minutových intervalech. Frakce spadající do maxim byly analyzovány vysokovýkonnou chromatografií na tenké vrstvě, načež byly sloučeny frakce, u kterých bylo uvedenou chromatografií na tenké vrstvě stanoveno, že obsahují čistý N-acetyl~LL-E33288gama^^-derivát. Tyto frakce byly potom zahuštěny za vakua za účelem odehnání acetonitrilu.
N-Acetyl-LL-ESSŽBBgama^^-derivát byl potom z vodné směsi extrahován octanem ethylnatým a ethylacetátová fáze byla potom vysušena nad bezvodým síranem sodným, zahuštěna na malý objem a vysrážena přídavkem hexanů, přičemž se získá částečně vyčištěný N-acetyl-LL-E33288gama.^-derivát, který ještě obsahu„ , i je stopová množství nezreagovaneho LL-E33288gama1 -derivátu.
Uvedený částečně vyčištěný N-acety1-LL-E33288gama1 T-derivát byl rozpuštěn v 1 ml octanu ethylnatého a chromatografován na sloupci Bio-Silu A (20-44/Um, Bio-Rad Laboratories) o rozměrech 1,5 cm x 90 cm, který byl v rovnováze s octanem ethylnatým. Sloupec byl nejdříve eluován ethylacetátem při průtoku 3,6 ml/min po dobu 3,5 hodiny, přičemž bylo jímáno 18 frakcí. Sloupec byl potom eluován 3% roztokem isopropanolu v octanu ethylnatém nasyceném 0,1M dihydrogenfosfátem drasel•· · · φ « φ « · • · · · ♦ · ♦ ··· • · · · · · «φ* φ φ φ · φ φ · φ · « Φ·ΦΦ • · φ φ φ β · • 4*4 · ΦΦ «♦·» ΦΦ φ
- 12 po dobu dalších 3,5 hodiny. deŠlém případě analyzovány ty frakce, u kterých tyl-LL-E33288gama1 1 kua k suchu, nahého a ky čistý množství
Γ1Ί 4- » 2 1 ·_ ·_ i d 4- j.u l nanční
Získané frakce byly jako v přeií na tenké vrstvě a obsahují čistý N-acezahuštěny za vaoctanu ethylzíská analyticdetekovatelná antibiotika.
-magnet Lckorezoobrázcích 1 až 4.
chromatograf bylo stanoveno, že
-derivát, byly sloučeny, opětovně rozpuštěny v malém množství vysráženy přídavkem hexanů, čímž se N-acetyl-LL-e33288gama1, obsahující neacylovaného mateřského protinádorového ové, infračervené a protonové a spektrum je zobrazeno na připojených

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1 . I N-Acyl-derivát antibiotika LL-E33288 obecného vzorce R-C-N-W (I) 2
    ve kterém znamená methylovou skupinu, znamená ethylovou skupinu a znamená skupinu obecného vzorce II
    OCHi ve kterém znamená skupinu vrorce III (III) a dohromady znamenají karbonylovou skupinu a X znamená atom jodu.
    • · «
    - 14 2. Způsob přípravy N-acy1-derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený t í m , že se složka gama^1 antibiotického komplexu LL-E33288 obecného vzorce IV
    H-N-W (IV) ve kterém W, R^, Rj/ R^, a X mají výše uvedené významy, uvede v reakci s anhydridem nebo chloridem kyseliny ocLové při teplotě -5 až 5 °C po dobu jedné hodiny a potom při okolní teplotě po dobu 1 až 24 hodin, načež se produkt vysráží hexany a přečistí chromatograficky.
CZ0053598A 1989-04-14 1990-04-13 Zpusob prípravy N-acyl-derivátu CZ297668B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/338,928 US5079233A (en) 1987-01-30 1989-04-14 N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ53598A3 true CZ53598A3 (cs) 1998-09-16
CZ297668B6 CZ297668B6 (cs) 2007-02-28

Family

ID=23326735

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS901883A CZ284618B6 (cs) 1989-04-14 1990-04-13 N-acyl-deriváty antibiotik LL-E33288 a způsoby jejich přípravy
CZ0053598A CZ297668B6 (cs) 1989-04-14 1990-04-13 Zpusob prípravy N-acyl-derivátu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS901883A CZ284618B6 (cs) 1989-04-14 1990-04-13 N-acyl-deriváty antibiotik LL-E33288 a způsoby jejich přípravy

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5079233A (cs)
EP (2) EP0392376B1 (cs)
JP (1) JP3083309B2 (cs)
KR (1) KR0149493B1 (cs)
CN (1) CN1027267C (cs)
AT (2) ATE297405T1 (cs)
AU (1) AU627863B2 (cs)
CA (1) CA2014472C (cs)
CZ (2) CZ284618B6 (cs)
DE (2) DE69033839T2 (cs)
DK (2) DK0392376T3 (cs)
ES (2) ES2240000T3 (cs)
FI (1) FI97889C (cs)
HK (2) HK1035540A1 (cs)
IE (1) IE20011013A1 (cs)
IL (1) IL93732A (cs)
NO (1) NO172938C (cs)
NZ (1) NZ233149A (cs)
PH (1) PH27361A (cs)
PT (1) PT93715B (cs)
SG (1) SG47857A1 (cs)
SK (1) SK188390A3 (cs)
ZA (1) ZA902839B (cs)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712374A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
JPH11513690A (ja) * 1995-10-20 1999-11-24 ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション 海生ホヤ ポリシンクラトン・リソストロツムからのエンジイン抗腫瘍抗生物質ナメナマイシン
BRPI9915679B8 (pt) 1998-11-27 2021-05-25 Darwin Discovery Ltd composições e métodos para aumentar a mineralização óssea
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
US20060228364A1 (en) * 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
CA2390691C (en) * 1999-12-24 2016-05-10 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20040001827A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20050287153A1 (en) * 2002-06-28 2005-12-29 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20040023910A1 (en) * 2001-09-28 2004-02-05 Zhiming Zhang Use of cyr61 in the treatment and diagnosis of human uterine leiomyomas
US20110045005A1 (en) * 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
DK1507556T3 (en) 2002-05-02 2016-09-12 Wyeth Holdings Llc Calicheamicin derivative-carrier conjugates
RS20050934A (en) 2003-06-16 2008-04-04 Celltech R. & D. Inc., Antibodies specific for sclerostin and methods fo r increasing bone mineralization
WO2005012531A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody cdr polypeptide sequences with restricted diversity
US20050282168A1 (en) * 2003-09-29 2005-12-22 Wyeth Cell surface molecules as markers and therapeutic agents against kidney cancers
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
ZA200604864B (en) 2003-12-19 2007-10-31 Genentech Inc Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
EP2286844A3 (en) 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
US20060222850A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 The University Of Chicago Synthesis of a self assembled hybrid of ultrananocrystalline diamond and carbon nanotubes
CN103304667B (zh) * 2004-09-03 2015-04-08 健泰科生物技术公司 人源化的抗-β7拮抗剂及其应用
TW200616662A (en) * 2004-09-10 2006-06-01 Wyeth Corp Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody/calicheamicin conjugates
NZ553500A (en) 2004-09-23 2009-11-27 Genentech Inc Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates withCysteine engineered antibodies and conjugates with a free cysteine amino acid in the heavy chain a free cysteine amino acid in the heavy chain
MX2007003907A (es) * 2004-10-05 2007-05-21 Genentech Inc Agentes terapeuticos con toxicidad reducida.
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
KR101434682B1 (ko) * 2005-12-02 2014-08-27 제넨테크, 인크. 결합 폴리펩티드 및 이들의 용도
US20070237764A1 (en) * 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
AU2006321975A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
EP3309170B1 (en) 2005-12-15 2019-05-22 Genentech, Inc. Polyubiquitin antibodies
KR101589391B1 (ko) 2006-01-05 2016-01-29 제넨테크, 인크. 항-ｅｐｈｂ４ 항체 및 그의 사용 방법
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
PL1994055T3 (pl) 2006-03-10 2015-02-27 Wyeth Llc Przeciwciała anty-5T4 i ich zastosowanie
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2447282B1 (en) 2006-05-30 2016-01-27 Genentech, Inc. Anti-CD22 Antibodies, their Immunoconjugates and uses thereof
PL2845866T3 (pl) 2006-10-27 2017-10-31 Genentech Inc Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowanie
NZ578701A (en) 2007-02-09 2012-02-24 Genentech Inc Anti-robo4 antibodies and uses therefor
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
DK2465541T3 (en) 2007-05-22 2018-09-17 Wyeth Llc improved methods for producing hydrazides
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
EP2244729B1 (en) 2008-01-18 2016-11-02 MedImmune, LLC Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
MX364200B (es) 2008-04-09 2019-04-16 Genentech Inc Composiciones y metodos novedosos para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la inmunidad.
WO2009140684A2 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Genentech, Inc. Use of biomarkers for assessing treatment of gastrointestinal inflammatory disorders with beta7integrin antagonists
US8680020B2 (en) 2008-07-15 2014-03-25 Academia Sinica Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods
MX2011009729A (es) 2009-03-20 2011-10-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-her.
SG174904A1 (en) 2009-03-25 2011-11-28 Genentech Inc Anti-fgfr3 antibodies and methods using same
MX2012000121A (es) 2009-06-22 2012-03-07 Medimmune Llc Regiones fc modificadas para la conjugacion especifica del sitio.
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MX2012002013A (es) 2009-10-19 2012-03-16 Genentech Inc Moduladores de activador del factor de crecimiento de hepatocitos.
ES2564207T3 (es) 2009-10-22 2016-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para modular la activación con hepsina de la proteína estimuladora de macrófagos
AR078716A1 (es) 2009-10-22 2011-11-30 Genentech Inc Anticuerpos antihepsina y metodos para su uso
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
SI2496601T1 (sl) 2009-11-05 2017-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tehnike in sestavek za sekrecijo heterolognih polipeptidov
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
ES2565208T3 (es) 2009-12-11 2016-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-VEGF-C y métodos de uso de los mismos
CN103068849B (zh) 2009-12-23 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗Bv8抗体及其用途
KR101723615B1 (ko) 2010-01-12 2017-04-06 한상선 천연 한약재를 이용한 샴푸 조성물
MX2012008884A (es) 2010-02-08 2012-08-31 Agensys Inc Conjugados de anticuerpo y farmaco (adc) que se unen a proteinas 161p2f10b.
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
EP2577310B1 (en) 2010-06-03 2018-11-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
ES2874306T3 (es) 2010-09-29 2021-11-04 Agensys Inc Conjugados de anticuerpos y fármacos (CAF) que se unen a las proteínas 191P4D12
CA2813738A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
CN104039340B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗黑素瘤的方法及治疗剂组合
EP2589609A1 (en) 2011-11-03 2013-05-08 Pierre Fabre Medicament Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment of cancer
CN102584915B (zh) * 2011-12-31 2014-07-23 沈阳药科大学 一种芳香酸类化合物及其用途
AU2013208007A1 (en) 2012-01-09 2014-07-31 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong CDR3
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
JP6268173B2 (ja) 2012-07-19 2018-01-24 第一三共株式会社 抗Ｓｉｇｌｅｃ−１５抗体
SG11201500489YA (en) 2012-07-25 2015-02-27 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
WO2014031498A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
EP3494996A1 (en) 2012-08-23 2019-06-12 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to 158p1d7 proteins
CN104955842B (zh) 2012-11-05 2018-04-10 皮埃尔法布雷医药公司 抗原结合蛋白及其作为定位产品用于治疗癌症的用途
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CN105814074B (zh) 2013-07-18 2020-04-21 图鲁斯生物科学有限责任公司 具有超长互补决定区的人源化抗体
SG11201600587VA (en) 2013-08-01 2016-02-26 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
CA2923579C (en) 2013-09-06 2023-09-05 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
EP3065780A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Pfizer Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
JP2017507118A (ja) 2014-01-16 2017-03-16 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ がんの処置および検出のための組成物および方法
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2015210578B2 (en) 2014-01-29 2020-04-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-cytotoxic drug conjugate, preparation method therefor, and uses thereof
JP6736467B2 (ja) 2014-02-04 2020-08-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 平滑化変異体及びその使用方法
CN106415244B (zh) 2014-03-27 2020-04-24 中央研究院 反应性标记化合物及其用途
MA39378B2 (fr) 2014-04-25 2021-02-26 Pf Medicament Anticorps igf-1r et son utilisation comme véhicule d'adressage pour le traitement du cancer
WO2015168019A2 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Anti-ptk7 antibody-drug conjugates
WO2015184004A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
EP3149045B1 (en) 2014-05-27 2023-01-18 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
JP7062361B2 (ja) 2014-05-27 2022-05-06 アカデミア シニカ 抗ｈｅｒ２糖操作抗体群およびその使用
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
CA2950433A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
WO2016034968A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Pfizer Inc. Therapeutic antibody
EP3191500A4 (en) 2014-09-08 2018-04-11 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
CN107108740B (zh) 2014-11-05 2021-09-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗fgfr2/3抗体及其使用方法
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
EP3248005B1 (en) 2015-01-24 2020-12-09 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
EP3248013B1 (en) 2015-01-24 2020-07-15 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
EP3253784B1 (en) 2015-02-04 2020-05-06 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
CA3006759A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 The Regents Of The University Of California Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen
JP2019509721A (ja) 2016-02-04 2019-04-11 キュリス，インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
US11340233B2 (en) 2016-03-07 2022-05-24 Pierre Fabre Medicament Universal method to capture and analyze ADCs for characterization of drug distribution and the drug-to-antibody ratio in biological samples
CA3016170A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Academia Sinica Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof
EP3482205A1 (en) 2016-07-08 2019-05-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment
KR102588027B1 (ko) 2016-08-22 2023-10-12 초 파마 인크. 항체, 결합 단편 및 사용 방법
WO2019018647A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Pfizer Inc. ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION
CN111683686A (zh) 2017-12-06 2020-09-18 西纳福克斯股份有限公司 烯二炔缀合物
CA3107383A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Magenta Therapeutics, Inc. Use of anti-cd5 antibody drug conjugate (adc) in allogeneic cell therapy
CA3114137A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-drug conjugate of exatecan analogue, preparation method therefor and application thereof
CN114341187A (zh) 2019-07-12 2022-04-12 中外制药株式会社 抗突变型fgfr3抗体及其用途
KR20220088847A (ko) 2019-09-04 2022-06-28 주식회사 와이바이오로직스 항-vsig4 항체 또는 항원-결합 단편 및 이들의 용도
KR20220130160A (ko) 2020-01-22 2022-09-26 상하이 센후이 메디슨 컴퍼니 리미티드 에리불린 유도체의 약물 접합체, 이를 제조하기 위한 방법 및 의료분야에서 이의 용도
US20230165969A1 (en) 2020-03-25 2023-06-01 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising antibody drug conjugate and use thereof
AU2021243080A1 (en) 2020-03-25 2022-09-22 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for antibody medicament conjugate
EP4301786A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Pierre Fabre Medicament Anti-vsig4 antibody or antigen binding fragment and uses thereof
MX2023012672A (es) 2021-04-30 2024-01-18 Pf Medicament Nuevo anticuerpo anti-vista estable.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5644076B2 (cs) * 1973-07-12 1981-10-16
ES2177518T3 (es) * 1987-01-30 2002-12-16 American Cyanamid Co Derivados dihidro de los antibioticos ll-e33288.
US4837206A (en) * 1987-04-29 1989-06-06 Bristol-Myers Company Esperamicin derivatives
EP0313873B1 (en) * 1987-10-30 1994-09-28 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form

Also Published As

Publication number Publication date
KR0149493B1 (ko) 1998-08-17
ATE207926T1 (de) 2001-11-15
ES2240000T3 (es) 2005-10-16
ES2162783T3 (es) 2002-01-16
US5079233A (en) 1992-01-07
SG47857A1 (en) 1998-04-17
EP0392376A2 (en) 1990-10-17
SK281179B6 (sk) 2000-12-11
CA2014472C (en) 2000-03-28
FI97889B (fi) 1996-11-29
IL93732A (en) 1994-11-28
NO172938B (no) 1993-06-21
IE20011013A1 (en) 2002-12-30
PH27361A (en) 1993-06-21
PT93715A (pt) 1990-11-20
CN1048390A (zh) 1991-01-09
SK188390A3 (en) 2000-12-11
DK0392376T3 (da) 2001-12-03
NZ233149A (en) 1996-02-27
PT93715B (pt) 1996-08-30
ZA902839B (en) 1991-12-24
CZ188390A3 (cs) 1998-10-14
FI97889C (fi) 1997-03-10
NO172938C (no) 1993-12-29
CN1027267C (zh) 1995-01-04
IL93732A0 (en) 1990-12-23
ATE297405T1 (de) 2005-06-15
CZ284618B6 (cs) 1999-01-13
KR900016242A (ko) 1990-11-13
NO901654D0 (no) 1990-04-11
JP3083309B2 (ja) 2000-09-04
FI901865A0 (fi) 1990-05-12
EP0392376B1 (en) 2001-10-31
DE69034194T2 (de) 2005-11-03
EP1097937A1 (en) 2001-05-09
DE69033839T2 (de) 2002-06-06
DE69034194D1 (de) 2005-07-14
AU5324890A (en) 1990-10-18
CA2014472A1 (en) 1990-10-14
DK1097937T3 (da) 2005-09-19
JPH032192A (ja) 1991-01-08
HK1035540A1 (en) 2001-11-30
NO901654L (no) 1990-10-15
CZ297668B6 (cs) 2007-02-28
EP1097937B1 (en) 2005-06-08
DE69033839D1 (de) 2001-12-06
AU627863B2 (en) 1992-09-03
HK1011368A1 (en) 1999-07-09
EP0392376A3 (en) 1991-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ53598A3 (cs) N-acyl-derivát antibiotika LL-E33288 a způsob jeho přípravy
US5606040A (en) Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
Devi et al. Microbial efficacy and two step synthesis of uridine derivatives with spectral characterization
US5037651A (en) Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
CZ419591A3 (en) Novel morpholine derivatives of daunorubicine and doxorubicine
Khare et al. The synthesis of monodeoxy derivatives of lacto-N-biose I and N-acetyl-lactosamine to serve as substrates for the differentiation of α-l-fucosyl transferases
Kawsar et al. Synthesis, spectral and antimicrobial screening studies of some acylated D-glucose derivatives
Shier et al. CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY OF THE NEOMYCINS. XVII BYCONVERSION OF AMINOCYCLITOLS TO AMINOCYCLITOL ANTIBIOTICS
Kawsar et al. Design and newly synthesis of some 1, 2-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose derivatives: Characterization and antibacterial screening studies
SK188490A3 (en) Substituted disulfide, conjugate thereof having a carrier and processes for preparing both disulfide and conjugate
Gessner et al. Metabolism of thiols: S-glucosylation
Kasdekar et al. Practical Synthesis from Streptomycin and Regioselective Partial Deprotections of (−)-(1 R, 2 S, 3 R, 4 R, 5 S, 6 S)-1, 3-Di (deamino)-1, 3-diazido-2, 5, 6-tri-O-benzylstreptamine
Kawsar et al. CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE
UMINO et al. Studies on Pentenomycins. IV. Preparation and Antimicrobial Activities of Pentenomycin Derivatives
CA1301167C (en) Pseudoaglycones of ll-e33288 antibiotics
Gopinath et al. Characterization of antibacterial compounds produced by the actinomycetes using NMR spectral analysis
US20220259249A1 (en) Inhibitors of antibiotic resistance mediated by arnt
PRIKRYLOVÁ et al. Synthesis and biological activity of (7S)-O-epoxyalkyl derivatives of daunomycinone
Kojima et al. BIOCONVERSION OF RIBOSTAMYCIN (SF-733). III FORMATION, STRUCTURE AND SYNTHESIS OF 3-N-CARBOXYMETHYL RIBOSTAMYCIN
US4921700A (en) BBM-1675c and d antitumor antibiotics
US4795808A (en) Anthracycline tetrasaccharides
US20130045931A1 (en) Production and use of antibacterial, antiproliferative, and antiphytopathogenic benzanthracenes
Baltina et al. Synthesis and anti-HIV activity of triterpene 3-O-galactopyranosides, analogs of glycyrrhizic acid
Shier et al. CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY OF THE NEOMYCINS. XVI SYNTHESIS AND BIO ACTIVITY OF HEXA-N-BENZYLNEOMYCINS 1
FI70414C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100413