JPH032192A - Ｌｌ―ｅ３３２８８抗腫瘍抗生物質のｎ―アシル誘導体 - Google Patents
Ｌｌ―ｅ３３２８８抗腫瘍抗生物質のｎ―アシル誘導体Info
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- JPH032192A JPH032192A JP2095244A JP9524490A JPH032192A JP H032192 A JPH032192 A JP H032192A JP 2095244 A JP2095244 A JP 2095244A JP 9524490 A JP9524490 A JP 9524490A JP H032192 A JPH032192 A JP H032192A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗生物質を非置換もしくは置換の酸無水物の
アシルカチオンの同等体または酸塩化物と反応させるこ
とによって調製された、ＬＬ−Ｅ３３２８８の抗生物質
複合体のα−′、β ｍｒγ ａ＋ α、１、β１１
γ１１およびδ１′成分のＮ−アシル誘導体およびσ、
ｌ・、β１Ｂ・ γ ｌ ｒ ａ ２＋１β１′、γ
ｌ′およびδ１′のＮ−アシル−ジヒドロ誘導体を記載
する。
アシルカチオンの同等体または酸塩化物と反応させるこ
とによって調製された、ＬＬ−Ｅ３３２８８の抗生物質
複合体のα−′、β ｍｒγ ａ＋ α、１、β１１
γ１１およびδ１′成分のＮ−アシル誘導体およびσ、
ｌ・、β１Ｂ・ γ ｌ ｒ ａ ２＋１β１′、γ
ｌ′およびδ１′のＮ−アシル−ジヒドロ誘導体を記載
する。
本発明は、要約すれば、次の通りである二本発明はＥ３
３２８８複合体として集合的に知られている抗バクテリ
ア剤および抗腫瘍剤の族のＮ−アシルおよびＮ−アシル
−ジヒドロの類似体である。
３２８８複合体として集合的に知られている抗バクテリ
ア剤および抗腫瘍剤の族のＮ−アシルおよびＮ−アシル
−ジヒドロの類似体である。
ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として集合的に知られている
、抗生物質および抗腫瘍剤の族は、同時係属米国特許出
願第００９．３２１号、１９８７年１月３０日発行、に
記載されそして特許請求されており、そして本発明のＮ
−アシル誘導体の調製に使用される。
、抗生物質および抗腫瘍剤の族は、同時係属米国特許出
願第００９．３２１号、１９８７年１月３０日発行、に
記載されそして特許請求されており、そして本発明のＮ
−アシル誘導体の調製に使用される。
上の出願は、ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体、その成分、す
なわち、ＬＬ−Ｅ３３２８８α Ｂｙ、ＬＬ−Ｅ３３２
８８ Ｃ２” ＬＬ−Ｅ３３２８８α、ト、ＬＬ−
Ｅ ３３２８８ Ｃ４”、ＬＬ−Ｅ３３２８８β、ｌ’
、 ＬＬ、−Ｅ ３３２８８β２″′、ＬＬ−Ｅ３３
２８８１２′、ＬＬ−Ｅ３３２８８ σ１′、ＬＬ−Ｅ
３３２８８σ１、ＬＬ−Ｅ３３２８８ａ３’、Ｌ、Ｌ−
Ｅ３３２８８βｌ′、ＬＬ−Ｅ３３２８８β２１、ＬＬ
−Ｅ ３３２８８γ、′およびＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ
′、およびミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍ ｉｃ
ｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）
ｓｓｐ力リチすンシス（ｃａｌｉｃｈｅｎｓｉｓ）の新
規な菌株またはその自然または誘導された突然変異体を
利用する好気的発酵によりそれらを調製する方法を記載
している。上に列挙した成分のいくつかの構造式は、米
国特許出願第００９．３２１号に開示されており、そし
て下表Ｉに再生する。
なわち、ＬＬ−Ｅ３３２８８α Ｂｙ、ＬＬ−Ｅ３３２
８８ Ｃ２” ＬＬ−Ｅ３３２８８α、ト、ＬＬ−
Ｅ ３３２８８ Ｃ４”、ＬＬ−Ｅ３３２８８β、ｌ’
、 ＬＬ、−Ｅ ３３２８８β２″′、ＬＬ−Ｅ３３
２８８１２′、ＬＬ−Ｅ３３２８８ σ１′、ＬＬ−Ｅ
３３２８８σ１、ＬＬ−Ｅ３３２８８ａ３’、Ｌ、Ｌ−
Ｅ３３２８８βｌ′、ＬＬ−Ｅ３３２８８β２１、ＬＬ
−Ｅ ３３２８８γ、′およびＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ
′、およびミクロモノスポラ・エキノスポラ（Ｍ ｉｃ
ｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）
ｓｓｐ力リチすンシス（ｃａｌｉｃｈｅｎｓｉｓ）の新
規な菌株またはその自然または誘導された突然変異体を
利用する好気的発酵によりそれらを調製する方法を記載
している。上に列挙した成分のいくつかの構造式は、米
国特許出願第００９．３２１号に開示されており、そし
て下表Ｉに再生する。
ｋユニＬし
た構造式
Ｅ３３２８８成分についての提案し
Ｅ ３３２８８ ａ ｔ 。
Ｅ３３２８８β１１
Ｅ ３３２８８β１１
Ｅ ３３２８８δ４．。
Ｅ３３２８８α、８゜
Ｅ ３３２８８β、。
Ｊｓ
（ＣＨ３）２ＣＨ
ｘＨｓ
ＣＩ。
Ｊｓ
（ｃｌｉｃＨ
表■に開示されている構造式から理解することができる
ように、ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体のａ２″′、β Ｂ
ｒ γ Ｂ＋ α、Ｉ、β、１、γＩ′およびδ１
′成分の各々は、置換した４−アミノペプトース単位の
部分である第ニアミノ基を含有する。今回、上の成分を
非置換もしくは置換の、飽和もしくは不飽和のアルキル
またはアリール酸無水物、酸塩化物またはアシルカチオ
ン同等体は、下（７）反応の概要ｌに示すように、第二
アミノ基土にアシル部分を導入することが発見された。
ように、ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体のａ２″′、β Ｂ
ｒ γ Ｂ＋ α、Ｉ、β、１、γＩ′およびδ１
′成分の各々は、置換した４−アミノペプトース単位の
部分である第ニアミノ基を含有する。今回、上の成分を
非置換もしくは置換の、飽和もしくは不飽和のアルキル
またはアリール酸無水物、酸塩化物またはアシルカチオ
ン同等体は、下（７）反応の概要ｌに示すように、第二
アミノ基土にアシル部分を導入することが発見された。
ここでＷは表１中のアミノベプトースのＲ，ＮＨ−に結
合しｔ；置換基であり、Ｒは水素まｔ；は直鎖状もしく
は分校鎖状のアルキル（ＣＩ ＣＩｏ）またはアルキ
レン（ＣＩ−ＣＩ。）基、アリールまたはへテロアリー
ル基、またはアリール−アルキル（ＣＩ−ＣＳ）または
ヘテロアリール−アルキル（ＣＩ−Ｃ５）基であり、す
べての基は１または２以上のヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ，−ＣＩ）アルコキシ
、または低級（ＣＩ Ｃｓ）チオアルコキシ基で置換
されていてもよい。
合しｔ；置換基であり、Ｒは水素まｔ；は直鎖状もしく
は分校鎖状のアルキル（ＣＩ ＣＩｏ）またはアルキ
レン（ＣＩ−ＣＩ。）基、アリールまたはへテロアリー
ル基、またはアリール−アルキル（ＣＩ−ＣＳ）または
ヘテロアリール−アルキル（ＣＩ−Ｃ５）基であり、す
べての基は１または２以上のヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ，−ＣＩ）アルコキシ
、または低級（ＣＩ Ｃｓ）チオアルコキシ基で置換
されていてもよい。
Ｎ−アシル誘導体は、ＬＬ−Ｅ３３２８８抗体のジヒド
ロ誘導体、すなわち、米国特許出願第００９．３２１号
のジヒドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８ａ ！ａ ＋、ジヒ
ドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８β Ｂ＋ ジヒドロ−Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８γ１″′、ジヒドロ−ＬＬ Ｅ３３
２８８ｃＩｚ’、ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８β１１
、ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８γ、′およびジヒド
ロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、′から調製される。
ロ誘導体、すなわち、米国特許出願第００９．３２１号
のジヒドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８ａ ！ａ ＋、ジヒ
ドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８β Ｂ＋ ジヒドロ−Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８γ１″′、ジヒドロ−ＬＬ Ｅ３３
２８８ｃＩｚ’、ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８β１１
、ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８γ、′およびジヒド
ロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、′から調製される。
一例として、ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′を酸無水物とメ
タノール中で反応させると、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３
３２８８γ１１が生成するが、ＬＬ−Ｅ３３２８８８１
′を酢酸およびギ酸の混合無水物と反応させると、Ｎ−
ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′が生成し、両者は
新規な抗腫瘍抗バクテリア剤である。ジヒドロ−ＬＬ−
Ｅ ３３２８８γ、′を醜態水物とメタノール中で反応
させると、Ｎ−アセチル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８
８γｌ′が生成する。Ｎ−アセチル−ジヒドロ−ＬＬ−
Ｅ３３２８８γ□１は、また、Ｎ〜ルアセチルＬＬ−Ｅ
３３２８８γｌ′をホウ水素化ナトリウムと米国特許出
！Ｉ第００４．１５４号に記載されている条件下に反応
させると得られる。ＬＬ−Ｅ ３３２８８のＮ−アシル
誘導体およびジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８抗生物質の
化学的構造式いくつかを、下表ＩＩに示す。
タノール中で反応させると、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３
３２８８γ１１が生成するが、ＬＬ−Ｅ３３２８８８１
′を酢酸およびギ酸の混合無水物と反応させると、Ｎ−
ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′が生成し、両者は
新規な抗腫瘍抗バクテリア剤である。ジヒドロ−ＬＬ−
Ｅ ３３２８８γ、′を醜態水物とメタノール中で反応
させると、Ｎ−アセチル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８
８γｌ′が生成する。Ｎ−アセチル−ジヒドロ−ＬＬ−
Ｅ３３２８８γ□１は、また、Ｎ〜ルアセチルＬＬ−Ｅ
３３２８８γｌ′をホウ水素化ナトリウムと米国特許出
！Ｉ第００４．１５４号に記載されている条件下に反応
させると得られる。ＬＬ−Ｅ ３３２８８のＮ−アシル
誘導体およびジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８抗生物質の
化学的構造式いくつかを、下表ＩＩに示す。
表Ｔ１
３２８８のＮ−アシル誘導体の提案された構造式Ｎ−ア
シル−ジヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８ ａ ｚ ’ Ｎ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８α２′ＨＮ−アシルージ
セドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８βｌ’ Ｒ２Ｈ−アシル
ＬＬ−Ｅ３３２８８β１′Ｒ１Ｊｂ Ｃ，Ｈ。
シル−ジヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８ ａ ｚ ’ Ｎ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８α２′ＨＮ−アシルージ
セドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８βｌ’ Ｒ２Ｈ−アシル
ＬＬ−Ｅ３３２８８β１′Ｒ１Ｊｂ Ｃ，Ｈ。
（ＣＨ，）ＣＨ
（ＣＨ，）、ＣＨ
ＯＨＨ
；０
ＯＨ
＝Ｏ
Ｎ−アシル−ジヒドロ
ＬＬ−Ｅ３３２８８γ＋’ Ｒｓ Ｃｚ
Ｈｓ ＯＨＨＩＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８
γｒ’ Ｒ３ＣｚＨｓ ：ＯＩＮ−アシル
−ジヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２羽δ％ ｌｈ ＣＨｓ
ＯＨＨＩＮ〜アシルＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ’
Ｒｓ ＣＨａ ＝ＯＩＮ−アシル−ジ
ヒドロ ＬＬ４３３２８８ ａ ｚ ” ’ ＨＣ２
Ｈ５ＯＨＨＢｒＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８ （１！
” ＨＣ２Ｈ５＝ＯＢｒＮ−アシル−ジヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８β♂’ Ｒｓ （Ｃ
Ｈｓ）ｚｃＨＯＨＨＢｒＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８
β、” Ｒ，（ＣＨ，）２ＣＨ□ＯＢｒＮ−アシル−ジ
ヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ” Ｒｓ Ｃｚ
Ｈｓ ＯＨＨＢｒＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８
８γ、”Ｒ，Ｃ，Ｈ，；ＯＢｒＲ−水素または直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル（ＣＩ ＣＩＭ）またはア
ルキレン（ＣＩ−Ｃｔａ）基、アリールまたはへテロア
リール基、またはアルキル（ＣＩ−Ｃｓ）またはヘテａ
アリール−アリール基、すべては１または２以上の水素
、アミノ、ハロ、低級（ＣＩ−０３）アルコキシ、また
は （ａｔ ｃｓ）チオアルキル基で置換されていてもよ
い。
Ｈｓ ＯＨＨＩＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８
γｒ’ Ｒ３ＣｚＨｓ ：ＯＩＮ−アシル
−ジヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２羽δ％ ｌｈ ＣＨｓ
ＯＨＨＩＮ〜アシルＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ’
Ｒｓ ＣＨａ ＝ＯＩＮ−アシル−ジ
ヒドロ ＬＬ４３３２８８ ａ ｚ ” ’ ＨＣ２
Ｈ５ＯＨＨＢｒＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８ （１！
” ＨＣ２Ｈ５＝ＯＢｒＮ−アシル−ジヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８β♂’ Ｒｓ （Ｃ
Ｈｓ）ｚｃＨＯＨＨＢｒＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８８
β、” Ｒ，（ＣＨ，）２ＣＨ□ＯＢｒＮ−アシル−ジ
ヒドロ ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ” Ｒｓ Ｃｚ
Ｈｓ ＯＨＨＢｒＮ−アシルＬＬ−Ｅ３３２８
８γ、”Ｒ，Ｃ，Ｈ，；ＯＢｒＲ−水素または直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル（ＣＩ ＣＩＭ）またはア
ルキレン（ＣＩ−Ｃｔａ）基、アリールまたはへテロア
リール基、またはアルキル（ＣＩ−Ｃｓ）またはヘテａ
アリール−アリール基、すべては１または２以上の水素
、アミノ、ハロ、低級（ＣＩ−０３）アルコキシ、また
は （ａｔ ｃｓ）チオアルキル基で置換されていてもよ
い。
Ｉ−ｔ、 −Ｅ ３３２８８抗腫瘍抗生物質のＮ−アシ
ル誘導体、すなわち、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８
８δ１′、Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、１、
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１およびＮ−アシ
ル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′の物理化学的
特性を後述する。
ル誘導体、すなわち、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８
８δ１′、Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、１、
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１およびＮ−アシ
ル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′の物理化学的
特性を後述する。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１ａ）ＦＡＢＭＳ
により決定して１３９５の分子量、 ｂ）高い分解能（７） Ｆ Ａ Ｂ −Ｍ Ｓ １ｍよ
りＣ、、Ｈ，４Ｎ ｓｏ ｘｘ Ｉ Ｓ ａＫについて
１４３４．２３２９であると決定された、Ｍ＋Ｋについ
ての正確な質量をもつＣＩ＠Ｈ７４Ｎ ｓｏ ｘｘ Ｉ
Ｓ ａの分子式、Ｃ）第１図に示すプロトン磁気共鳴
スペクトル（３００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ］ ｓ）。
により決定して１３９５の分子量、 ｂ）高い分解能（７） Ｆ Ａ Ｂ −Ｍ Ｓ １ｍよ
りＣ、、Ｈ，４Ｎ ｓｏ ｘｘ Ｉ Ｓ ａＫについて
１４３４．２３２９であると決定された、Ｍ＋Ｋについ
ての正確な質量をもつＣＩ＠Ｈ７４Ｎ ｓｏ ｘｘ Ｉ
Ｓ ａの分子式、Ｃ）第１図に示すプロトン磁気共鳴
スペクトル（３００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ］ ｓ）。
Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１ａ）ＦＡＢ−Ｍ
Ｓにより決定して１３８１の分子量、 ｂ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりｃｓＩＩＨ７２Ｎ
、○ｚｚｌｓ４Ｋについて１４２０．２１７２であると
決定された、Ｍ＋Ｋについての正確な質量をもつＣ□Ｈ
７，Ｎ ！Ｏ□、Ｉ Ｓ４の分子式、Ｃ）第２図に示す
プロトン磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ
、）。
Ｓにより決定して１３８１の分子量、 ｂ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりｃｓＩＩＨ７２Ｎ
、○ｚｚｌｓ４Ｋについて１４２０．２１７２であると
決定された、Ｍ＋Ｋについての正確な質量をもつＣ□Ｈ
７，Ｎ ！Ｏ□、Ｉ Ｓ４の分子式、Ｃ）第２図に示す
プロトン磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ
、）。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ａ）ＦＡＢ−Ｍ
Ｓにより決定して１４０９の分子量、 ｂ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりＣ５ｙ）ｌｙｅＮ
ｓｏ ２２１ Ｓ ４Ｋについて１４１０．２９５４
であると決定されｔこ、Ｍ＋Ｋについての正確な質量を
もつＣ５ｒ）１１・Ｎ ３０２！ Ｅ Ｓ番の分子式・
Ｃ）第３図に示す紫外線吸収スペクトル（メタノール）
、 ｄ）第４図に示す赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒディス
ク）。
Ｓにより決定して１４０９の分子量、 ｂ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりＣ５ｙ）ｌｙｅＮ
ｓｏ ２２１ Ｓ ４Ｋについて１４１０．２９５４
であると決定されｔこ、Ｍ＋Ｋについての正確な質量を
もつＣ５ｒ）１１・Ｎ ３０２！ Ｅ Ｓ番の分子式・
Ｃ）第３図に示す紫外線吸収スペクトル（メタノール）
、 ｄ）第４図に示す赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒディス
ク）。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１ｅ）第５図に示
すプロトン磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
１３）、およびｆ）下に列挙する有意のピークをもつ、
第６図に示す炭素−１３磁気共鳴スペクトル（７５，４
３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３） ： １４．０ｑ １７．６ｑ １７．７ｑ １９．０
ｑ ２２．４ｑ ２２．８ｑ２５．４ｑ ３６．
７ｔ ３６．９ｔ ３９．２ｔ ４７．６ｔ
５ｌ−６ｄ５２．４ｑ ５３．ｂ ５７．Ｏｑ
５７．２ｑ ５８．８ｔ ６０．９ｑ６１．７ｑ
６４．４ｄ ６７、Ｏｄ ６８．ｌｄ ６８．
４ｄ ６９．０ｄ６９、ｌｄ ７０．５ｄ ７１
．ｌｄ ７１．７ｓ ７１．９ｄ ７２．４ｄ７
７．６ｄ ８０．８ｄ ８３．２ｓ ８７．Ｏｓ
９３．５ｓ ９７．９ｄ９８．１ｓ ９９．７
ｄ １８０．９ｓ ｌｏｌ、３ｄ １０２．６ｄ
１２３．２ｄ１２４．５ｄ １２７．１ｄ １
３０．２ｓ １３３．４ｓ １３６．５ｓ １４
２．９ｓ１４３、Ｏｓ １５０．６ｓ １５１．．
５ｓ １５５．Ｏｓ １７２．３ｓ １９１．９
ｓ１９２．１ｓ Ｎ−アセチル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８ｙ、１ ａ）第７図に示す紫外線吸収スペクトル（メタノール）
、 ｂ）第８図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル（３００
ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ ｊ）、およびＬＬ−Ｅ３３２８８
抗腫瘍剤のＮ−アシル誘導体は、高性能液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）および薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）により最も便利に特性決定される。
すプロトン磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
１３）、およびｆ）下に列挙する有意のピークをもつ、
第６図に示す炭素−１３磁気共鳴スペクトル（７５，４
３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３） ： １４．０ｑ １７．６ｑ １７．７ｑ １９．０
ｑ ２２．４ｑ ２２．８ｑ２５．４ｑ ３６．
７ｔ ３６．９ｔ ３９．２ｔ ４７．６ｔ
５ｌ−６ｄ５２．４ｑ ５３．ｂ ５７．Ｏｑ
５７．２ｑ ５８．８ｔ ６０．９ｑ６１．７ｑ
６４．４ｄ ６７、Ｏｄ ６８．ｌｄ ６８．
４ｄ ６９．０ｄ６９、ｌｄ ７０．５ｄ ７１
．ｌｄ ７１．７ｓ ７１．９ｄ ７２．４ｄ７
７．６ｄ ８０．８ｄ ８３．２ｓ ８７．Ｏｓ
９３．５ｓ ９７．９ｄ９８．１ｓ ９９．７
ｄ １８０．９ｓ ｌｏｌ、３ｄ １０２．６ｄ
１２３．２ｄ１２４．５ｄ １２７．１ｄ １
３０．２ｓ １３３．４ｓ １３６．５ｓ １４
２．９ｓ１４３、Ｏｓ １５０．６ｓ １５１．．
５ｓ １５５．Ｏｓ １７２．３ｓ １９１．９
ｓ１９２．１ｓ Ｎ−アセチル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ ３３２８８ｙ、１ ａ）第７図に示す紫外線吸収スペクトル（メタノール）
、 ｂ）第８図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル（３００
ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ ｊ）、およびＬＬ−Ｅ３３２８８
抗腫瘍剤のＮ−アシル誘導体は、高性能液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）および薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）により最も便利に特性決定される。
ＬＬ−Ｅ３３２８８抗腫瘍抗生物質のＮ−アシル誘導体
のあるものの特性についての好ましい分析用ＨＰＬＣ系
を、下に示す： カラム： アナリティケム・セプライテ（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ
Ｓｅｐｒａｌｙｔｅ） ＣＩａｓ ５ ｐｓ ４．６ｍ
ｍＸ ２５ｃｍ移動相： ０．２モルの水性酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０ニアセ
トニトリル、５０ ： ５０ 流速： １．５ｍｆｆ／分 検出二 ＵＶ□４□およびＵ Ｖ ｚ ａ。、。
のあるものの特性についての好ましい分析用ＨＰＬＣ系
を、下に示す： カラム： アナリティケム・セプライテ（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ
Ｓｅｐｒａｌｙｔｅ） ＣＩａｓ ５ ｐｓ ４．６ｍ
ｍＸ ２５ｃｍ移動相： ０．２モルの水性酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０ニアセ
トニトリル、５０ ： ５０ 流速： １．５ｍｆｆ／分 検出二 ＵＶ□４□およびＵ Ｖ ｚ ａ。、。
ＬＬ−Ｅ３３２８８の抗腫瘍抗生物質のＮ−アシル誘導
体のあるものの概算の保持時間を、表■Ｉ！に記載する
： 表ｌｌｌ Ｎ−アシル−ＬＬ− Ｅ３３２８８の抗腫 保持時間瘍抗生物質
（分）Ｎ−アセチル−ＬＬ− Ｅ３３２８８γ、’ ６．６Ｎ−
ホルミル−ＬＬ− Ｅ３３２８８γ、’ ６．２Ｎ−
アセチル−ＬＬ− Ｅ３３２８８δ、’ ４．５Ｎ
−ホルミル−ＬＬ− Ｅ３３２８８δ、’ ４．２ＬＬ
−Ｅ３３２８８γ、’ ８．０ＬＬ−Ｅ
３３２８８δ、’ ６．０ＬＬ−Ｅ３３
２８８抗腫瘍抗生物質のＮ−アシル誘導体のあるものの
特性についての好ましいＴＬＣ系を、下に示す： 吸着： ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能ＴＬＣ（ＨＰＴＬ
Ｃ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、 検出： 短い波長のＵＶランプ（２５４ｎｍ）下のクエンチング
効果により可視化、 溶媒合成： ０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐ Ｈ７，０で飽和し
た酢酸エチル。
体のあるものの概算の保持時間を、表■Ｉ！に記載する
： 表ｌｌｌ Ｎ−アシル−ＬＬ− Ｅ３３２８８の抗腫 保持時間瘍抗生物質
（分）Ｎ−アセチル−ＬＬ− Ｅ３３２８８γ、’ ６．６Ｎ−
ホルミル−ＬＬ− Ｅ３３２８８γ、’ ６．２Ｎ−
アセチル−ＬＬ− Ｅ３３２８８δ、’ ４．５Ｎ
−ホルミル−ＬＬ− Ｅ３３２８８δ、’ ４．２ＬＬ
−Ｅ３３２８８γ、’ ８．０ＬＬ−Ｅ
３３２８８δ、’ ６．０ＬＬ−Ｅ３３
２８８抗腫瘍抗生物質のＮ−アシル誘導体のあるものの
特性についての好ましいＴＬＣ系を、下に示す： 吸着： ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能ＴＬＣ（ＨＰＴＬ
Ｃ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、 検出： 短い波長のＵＶランプ（２５４ｎｍ）下のクエンチング
効果により可視化、 溶媒合成： ０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐ Ｈ７，０で飽和し
た酢酸エチル。
表ＩＶ
Ｎ−アシル−ＬＬ−
Ｅ３３２８８の抗腫
瘍抗生物質
Ｎ−アセチル−ＬＬ−
Ｅ３３２８８γ。
Ｎ−ホルミル−ＬＬ−
Ｅ３３２８８１１
Ｎ−アセチル−ＬＬ−
Ｅ３３２８８δ。
Ｎ−ホルミル−ＬＬ−
Ｅ３３２８８８１
Ｎ−アシル−ジヒドロ−
ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１
ｆ
０．５３
０．５３
０．２５
０．３１
０．３８
Ｎ−モノメチルスクシニル
ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、’ ０．４２ＬＬ−Ｅ３
３２８８γ、’ ０．２５ＬＬ−Ｅ３３２
８８ δｌ′ ０．１４ＬＬ−Ｅ ３３２８
８抗腫瘍抗生物質のＮ−アシル誘導体は、抗バクテリア
剤として活性である。
３２８８γ、’ ０．２５ＬＬ−Ｅ３３２
８８ δｌ′ ０．１４ＬＬ−Ｅ ３３２８
８抗腫瘍抗生物質のＮ−アシル誘導体は、抗バクテリア
剤として活性である。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１、Ｎ−ホルミ
ル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８γ、′およびＮ−アセチル−
ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′の生体外の抗バクテリア活性
は、標準の寒天希釈法により、ダラム陽性およびダラム
陰性のバクテリアに対して決定することができる。２倍
の減少する濃度の抗体を含有するムエラーーヒントン寒
天を、ペトリ皿中に注ぐ。寒天表面に、スティーアーズ
（５ｔｅｅｒｓ）複製装置により、１〜５ＸｌＯ’コロ
ニ一形成単位のバクテリアを接種する。はぼ３５°Ｃに
おいて約１８時間のインキュベーション後、バクテリア
菌株の増殖を阻止するＮ−アシル−ＬＬ−Ｅ３３２８８
抗腫瘍抗生物質の最低濃度を、その菌株についての最小
阻止濃度（ＭＩＣ）として記録する。
ル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８γ、′およびＮ−アセチル−
ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′の生体外の抗バクテリア活性
は、標準の寒天希釈法により、ダラム陽性およびダラム
陰性のバクテリアに対して決定することができる。２倍
の減少する濃度の抗体を含有するムエラーーヒントン寒
天を、ペトリ皿中に注ぐ。寒天表面に、スティーアーズ
（５ｔｅｅｒｓ）複製装置により、１〜５ＸｌＯ’コロ
ニ一形成単位のバクテリアを接種する。はぼ３５°Ｃに
おいて約１８時間のインキュベーション後、バクテリア
菌株の増殖を阻止するＮ−アシル−ＬＬ−Ｅ３３２８８
抗腫瘍抗生物質の最低濃度を、その菌株についての最小
阻止濃度（ＭＩＣ）として記録する。
結果を表Ｖに要約する。
表 Ｖ
ＣＭＣ８４−１１
〉２
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ
Ｎｏ、３１１（ＭＰ）
〉２
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ
ＡＴＣＣ２５９２２
〉２
ＣＭＣ８４−４
〉２
ＳｅｒｒａＬｉａ ｒｎａｒｃｅｓｃｅｎｓＦ−３５（
ＭＰ） 〉２ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ
２５９２３０，２５０，１２０，０６Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓＡＴＣＣ１２２
２８０，０１５０，０３０，１２Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓＡＴＣＣ２９２１２０，０６
０，０６０，１２Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅ
ｃａｌｉｓｌｏ ８３−２８ ０．
５ ０．１２ ０．１２ｔ、ｔ、−３３
２８８抗＠瘍抗生物質のＮ−アシル誘導体は、また、バ
イオケミカル・インダクションーアッセイ（Ｂ ｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｉ ｎｄｕｃｔｉｏｎ Ａ ５ｓ
ａｙ（ＢＩＡ）、すなわち、ＤＮＡの損傷を直接または
間接に開始する因子の能力を特異的に測定するバクテリ
アのアッセイ系、において決定して、抗腫瘍として活性
である。この試験のための開始有機体は、Ｅ 、 ｃｏ
ｌｉａｌａｍｄａリソゲンであり、コレはＤＮＡ損傷の
事象が酵素β−ガラクトシダーゼのための遺伝子を発現
するように遺伝子的に構成されている。この酵素は、Ｄ
ＮＡの損傷が起こったことの指示として、生化学的アッ
セイにより定性的または定量的に決定することができる
エレスグル（Ｅ １ｅｓｐｕｒｕ） 、Ｒ、およびヤル
モリンスキー（Ｙａｒｍｏｌｉｎｓｋｙ） 、Ｍ、 、
エンバイロメンタル・ムタゲンシス（Ｅ ｎｖｉｒｏ
ｍｅｎｔａｌ Ｍ ｕｔａｇｅｎｓｉｓ） 、上、６
５（１９７９）に開示されている定量的液体ＢＩＡの変
法を使用して、これらの化合物を評価した。
ＭＰ） 〉２ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ
２５９２３０，２５０，１２０，０６Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓＡＴＣＣ１２２
２８０，０１５０，０３０，１２Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓＡＴＣＣ２９２１２０，０６
０，０６０，１２Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅ
ｃａｌｉｓｌｏ ８３−２８ ０．
５ ０．１２ ０．１２ｔ、ｔ、−３３
２８８抗＠瘍抗生物質のＮ−アシル誘導体は、また、バ
イオケミカル・インダクションーアッセイ（Ｂ ｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｉ ｎｄｕｃｔｉｏｎ Ａ ５ｓ
ａｙ（ＢＩＡ）、すなわち、ＤＮＡの損傷を直接または
間接に開始する因子の能力を特異的に測定するバクテリ
アのアッセイ系、において決定して、抗腫瘍として活性
である。この試験のための開始有機体は、Ｅ 、 ｃｏ
ｌｉａｌａｍｄａリソゲンであり、コレはＤＮＡ損傷の
事象が酵素β−ガラクトシダーゼのための遺伝子を発現
するように遺伝子的に構成されている。この酵素は、Ｄ
ＮＡの損傷が起こったことの指示として、生化学的アッ
セイにより定性的または定量的に決定することができる
エレスグル（Ｅ １ｅｓｐｕｒｕ） 、Ｒ、およびヤル
モリンスキー（Ｙａｒｍｏｌｉｎｓｋｙ） 、Ｍ、 、
エンバイロメンタル・ムタゲンシス（Ｅ ｎｖｉｒｏ
ｍｅｎｔａｌ Ｍ ｕｔａｇｅｎｓｉｓ） 、上、６
５（１９７９）に開示されている定量的液体ＢＩＡの変
法を使用して、これらの化合物を評価した。
ある種の生体内試験系およびプロトコールは、ナショナ
ル・キャンサー・インスチチュート（Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｉ ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）により、
抗新生細胞剤としての試験化合物の適当性を決定するた
めに、試験化合物について開発された。これらは、「癌
の化学療法の報告（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙＲｅｐｏｒｔｓ） Ｊ 、部ＩＩＩ、Ｖｏｌ、
３、Ｎｏ、 ２（１９７２）、ゲラン（Ｇ ｅｒａｎ
）ら、に報告された。これらのプロトコールは標準化さ
れたスクリーニング試験を確立し、そしてこれらの試験
は抗腫瘍剤を試験する分野において一般に用いられてい
る。これらの系のうちで、リンパ性白血病Ｐ３８８、黒
皮症の色素細胞種８１６、Ｌ１２１０である。これらの
新生細胞腫のすべてはマウス中および結腸２６腺癌は、
本発明に対してとくに意味がある。これらの有機体はマ
ウスにおいて移植可能な腫瘍として試験するために利用
した。一般に、処置した動物（Ｔ）／対照（Ｃ）動物の
平均の生存時間の増加百分率によって、これらのプロト
コールにおいて示されｔ；、有意の抗腫瘍活性は、ヒト
白血病および充実腫瘍における同様な結果を指示する。
ル・キャンサー・インスチチュート（Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｉ ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）により、
抗新生細胞剤としての試験化合物の適当性を決定するた
めに、試験化合物について開発された。これらは、「癌
の化学療法の報告（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙＲｅｐｏｒｔｓ） Ｊ 、部ＩＩＩ、Ｖｏｌ、
３、Ｎｏ、 ２（１９７２）、ゲラン（Ｇ ｅｒａｎ
）ら、に報告された。これらのプロトコールは標準化さ
れたスクリーニング試験を確立し、そしてこれらの試験
は抗腫瘍剤を試験する分野において一般に用いられてい
る。これらの系のうちで、リンパ性白血病Ｐ３８８、黒
皮症の色素細胞種８１６、Ｌ１２１０である。これらの
新生細胞腫のすべてはマウス中および結腸２６腺癌は、
本発明に対してとくに意味がある。これらの有機体はマ
ウスにおいて移植可能な腫瘍として試験するために利用
した。一般に、処置した動物（Ｔ）／対照（Ｃ）動物の
平均の生存時間の増加百分率によって、これらのプロト
コールにおいて示されｔ；、有意の抗腫瘍活性は、ヒト
白血病および充実腫瘍における同様な結果を指示する。
リンパ性白血病Ｐ３８８試験
使用した動物はＢＤＦ、マウスであり、それらのすべて
は１つの性であり、最小１７ ｇであり、そしてすべて
は３ｇの体重の範囲内である。５または６マウス／試験
群が存在する。ｌＸｌ０’細胞のリンパ性白血病Ｐ３８
８を含有する希釈した腹水の０．５ｍｌの腹腔内注射に
よって、ＩＩ！！瘍の移植を実施した。試験化合物は第
１日、第５日および第９日（腫瘍の接種に関して）に腹
腔内に、示した投与量で、生理的食塩水中の０．２％の
クルーセル（Ｋ １ｕｃｅｌ）のＱ 、５ ｍＱの体積
で投与した。マウスを秤量しそして正規の基準で生存数
を３０日間記録した。メジアン生存時間および処置（Ｔ
）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算した。親杭＃！１瘍
抗生物質のＬＬ−３３２８８７，′を陽性のプロトコル
として使用した。
は１つの性であり、最小１７ ｇであり、そしてすべて
は３ｇの体重の範囲内である。５または６マウス／試験
群が存在する。ｌＸｌ０’細胞のリンパ性白血病Ｐ３８
８を含有する希釈した腹水の０．５ｍｌの腹腔内注射に
よって、ＩＩ！！瘍の移植を実施した。試験化合物は第
１日、第５日および第９日（腫瘍の接種に関して）に腹
腔内に、示した投与量で、生理的食塩水中の０．２％の
クルーセル（Ｋ １ｕｃｅｌ）のＱ 、５ ｍＱの体積
で投与した。マウスを秤量しそして正規の基準で生存数
を３０日間記録した。メジアン生存時間および処置（Ｔ
）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算した。親杭＃！１瘍
抗生物質のＬＬ−３３２８８７，′を陽性のプロトコル
として使用した。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８δ、盲、Ｎ−ホル
ミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１およびＮ−アセチル−
ＬＬ−Ｅ ３３２８８γ１１の試験結果を表ＶＩに要約
する。Ｔ／ＣＸ１００（％）が１２５より大きいか、あ
るいはそれに等しい場合、試験化合物は有意の抗腫瘍活
性を有すると考える。
ミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１およびＮ−アセチル−
ＬＬ−Ｅ ３３２８８γ１１の試験結果を表ＶＩに要約
する。Ｔ／ＣＸ１００（％）が１２５より大きいか、あ
るいはそれに等しい場合、試験化合物は有意の抗腫瘍活
性を有すると考える。
表ＶＩ
リンパ球白血屑Ｐ３８８試験
生理的食塩水
１１、Ｏ
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、＋ ０．１０
．０５ ０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ １３．０ １１８ ２９．５ ２６８ ２６．０ ２３６ ２０．０ １８２ ２０．０ １８２ Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、＋ ０．１０
．０５ １１．５ １０５ ３０．０ ２７３ ０．０２５ ２５．０ ２２７０．０１２５
２３．０ ２０９０．００６ １９．５
１７７Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、’
０．１０．０５ ０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ １２．５ ２７．０ ２２．５ ２１．０ ２０．５ ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′ ０、Ｏｌ Ｏ，００５ ０，００２５ ０，００１２５ １３，０ ２５，０ ３０，０ ２６，５ 生理的食塩水 １１、Ｏ Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、＋ ０．０８
０．０４ ０．０２ ０．００５ ０．００２５ ０．００１２５ ２９．５ ２８、Ｏ １７，５ １４、Ｏ １３，５ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、１ ｏ、ｏｉ Ｏ，００５ ０，００２５ ０，００１２５ ０，０００６ ２２，５ ２６，０ ２４，５ ２１、Ｏ １９，０ 黒皮症の色素細胞腫Ｂ１６試験 使用した動物はＢＤＦ ｌマウスであり、それらのすべ
では１つの性であり、最小１７ｇであり、そしてすべて
は３ｇの体重の範囲内である。通常６マウス／試験群が
存在する。黒皮症の色素細胞腫Ｂ１６腫瘍のＩｇの部分
をｌｏｍ（２の冷たい釣り合った塩溶液中に均質化し、
そしてこのホモジネートの０．５ ｍＱのアリコートを
試験マウスの各々に腹腔内移植する。試験化合物は第１
日〜第９日（腫瘍の接種に関して）に腹腔内に種々の投
与量で投与する。６０日間、動物を秤量しそして正規の
基準で生存数を記録した。メジアン生存時間および処置
（Ｔ）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算する。親の抗腫
瘍抗生物質のＬＬ−３３２８８γｌ′を陽性の対照とし
て使用した。
．０５ ０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ １３．０ １１８ ２９．５ ２６８ ２６．０ ２３６ ２０．０ １８２ ２０．０ １８２ Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、＋ ０．１０
．０５ １１．５ １０５ ３０．０ ２７３ ０．０２５ ２５．０ ２２７０．０１２５
２３．０ ２０９０．００６ １９．５
１７７Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ、’
０．１０．０５ ０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ １２．５ ２７．０ ２２．５ ２１．０ ２０．５ ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′ ０、Ｏｌ Ｏ，００５ ０，００２５ ０，００１２５ １３，０ ２５，０ ３０，０ ２６，５ 生理的食塩水 １１、Ｏ Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、＋ ０．０８
０．０４ ０．０２ ０．００５ ０．００２５ ０．００１２５ ２９．５ ２８、Ｏ １７，５ １４、Ｏ １３，５ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、１ ｏ、ｏｉ Ｏ，００５ ０，００２５ ０，００１２５ ０，０００６ ２２，５ ２６，０ ２４，５ ２１、Ｏ １９，０ 黒皮症の色素細胞腫Ｂ１６試験 使用した動物はＢＤＦ ｌマウスであり、それらのすべ
では１つの性であり、最小１７ｇであり、そしてすべて
は３ｇの体重の範囲内である。通常６マウス／試験群が
存在する。黒皮症の色素細胞腫Ｂ１６腫瘍のＩｇの部分
をｌｏｍ（２の冷たい釣り合った塩溶液中に均質化し、
そしてこのホモジネートの０．５ ｍＱのアリコートを
試験マウスの各々に腹腔内移植する。試験化合物は第１
日〜第９日（腫瘍の接種に関して）に腹腔内に種々の投
与量で投与する。６０日間、動物を秤量しそして正規の
基準で生存数を記録した。メジアン生存時間および処置
（Ｔ）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算する。親の抗腫
瘍抗生物質のＬＬ−３３２８８γｌ′を陽性の対照とし
て使用した。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′およびＮ−ア
セチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′の試験結果を表Ｖｌ
ｌｉ：要約する。Ｔ／ＣＸ１００（％）が１２５より大
きいか、あるいはそれに等しい場合、試験化合物は有意
の抗腫瘍活性を有すると考える。
セチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′の試験結果を表Ｖｌ
ｌｉ：要約する。Ｔ／ＣＸ１００（％）が１２５より大
きいか、あるいはそれに等しい場合、試験化合物は有意
の抗腫瘍活性を有すると考える。
化合物
表ＶＩＩ
黒皮症の色素細胞腫Ｂ１６試験
投与量 メジアン Ｔ／ＣＸ１００
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１′ＬＬ−Ｅ３３
２８８γ１１ 生理食塩水 Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ ０．００３ ０．００１５ ３５．５ ２７．５ ２６．０ ２５．０ ２１．５ ０．００２５ ０．００１２５ ｏ、ｏｏｏａ Ｏ，０００３ ０，０００１５ ３９，０ ３９，０ ３５，０ ２９，５ ２４，５ ２１，０ ０，０２５ ０，０１２５ ０，００６ ０，００３ ０，００１５ ０，０００７ ０，０００３５ ０，０００１７ ２６，０ ３８，０ ３９，０ ３３，５ ２６，５ ２６，０ ２４，５ ２３，５ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ− ０，００５８，０３８ ０，００２５２７，０１２９ ０，００１２５４１，５１９８ ０，０００６４５，０２１４ ０，０００３３５，５１６９ ０，０００１５３５，０１６７ ０，００００７３４，５１６４ ０，００００３３１１４８ 結腸２６腺癌の試験 使用した動物はｃＤ、Ｆ、の雌のマウスであり、最小１
７ｇであり、そしてすべては３ｇの体重の範囲内である
。５または６マウス／試験群が存在する。抗バクテリア
剤を含有するイーグルＭＥＭ培地中で２％の結腸２６腫
瘍のブライの腹腔内により、腫瘍を移植した。試験化合
物は第１日、第５日および第９日（腫瘍の接種に関して
）に腹腔内に投与した。マウスを秤量しそして正規の基
準で生存数を３０日間記録した。メジアン生存時間およ
び処Ｉｔ （Ｔ）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算した
。親杭腫瘍抗生物質のＬＬ−３３２８８７１′を陽性の
プロトコルとして使用した。
２８８γ１１ 生理食塩水 Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ ０．００３ ０．００１５ ３５．５ ２７．５ ２６．０ ２５．０ ２１．５ ０．００２５ ０．００１２５ ｏ、ｏｏｏａ Ｏ，０００３ ０，０００１５ ３９，０ ３９，０ ３５，０ ２９，５ ２４，５ ２１，０ ０，０２５ ０，０１２５ ０，００６ ０，００３ ０，００１５ ０，０００７ ０，０００３５ ０，０００１７ ２６，０ ３８，０ ３９，０ ３３，５ ２６，５ ２６，０ ２４，５ ２３，５ ＬＬ−Ｅ３３２８８γ− ０，００５８，０３８ ０，００２５２７，０１２９ ０，００１２５４１，５１９８ ０，０００６４５，０２１４ ０，０００３３５，５１６９ ０，０００１５３５，０１６７ ０，００００７３４，５１６４ ０，００００３３１１４８ 結腸２６腺癌の試験 使用した動物はｃＤ、Ｆ、の雌のマウスであり、最小１
７ｇであり、そしてすべては３ｇの体重の範囲内である
。５または６マウス／試験群が存在する。抗バクテリア
剤を含有するイーグルＭＥＭ培地中で２％の結腸２６腫
瘍のブライの腹腔内により、腫瘍を移植した。試験化合
物は第１日、第５日および第９日（腫瘍の接種に関して
）に腹腔内に投与した。マウスを秤量しそして正規の基
準で生存数を３０日間記録した。メジアン生存時間およ
び処Ｉｔ （Ｔ）動物／対照（Ｃ）動物の比を計算した
。親杭腫瘍抗生物質のＬＬ−３３２８８７１′を陽性の
プロトコルとして使用した。
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８δｄの試験結果を
表ＶＩＩＩに要約する。Ｔ／ＣＸ１００（％）が１３０
より大きいか、あるいはそれに等しい場合、試験化合物
は有意の抗腫瘍活性を有すると考える。
表ＶＩＩＩに要約する。Ｔ／ＣＸ１００（％）が１３０
より大きいか、あるいはそれに等しい場合、試験化合物
は有意の抗腫瘍活性を有すると考える。
表Ｖｌｌｌ
結腸２６腺癌の試験
化合物
生理的食塩水
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１ＬＬ−Ｅ３３
２８８γ、′ 投与量 メジアン Ｔ／ＣＸ１００ （■／ゆ）生存（日） （％） ０．０５ ０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ ０．００３ ０．００１５ ０．０００７ ０．０１ ０．００５ ０．００２５ ０．００１２５ ０．０００６ ０．０００３ ｏ、ｏｏｏｔｓ １６．０ ２２．５ ４０．０ ２１．０ ２’１．１− １９．０ １９．０ １９．０ １４．０ ３５．０ ２１．５ ２４、Ｏ １９，５ ｉｓ、。
２８８γ、′ 投与量 メジアン Ｔ／ＣＸ１００ （■／ゆ）生存（日） （％） ０．０５ ０．０２５ ０．０１２５ ０．００６ ０．００３ ０．００１５ ０．０００７ ０．０１ ０．００５ ０．００２５ ０．００１２５ ０．０００６ ０．０００３ ｏ、ｏｏｏｔｓ １６．０ ２２．５ ４０．０ ２１．０ ２’１．１− １９．０ １９．０ １９．０ １４．０ ３５．０ ２１．５ ２４、Ｏ １９，５ ｉｓ、。
１７．５
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例１
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′の調製および
精製 酢酸無水物（２ｍα）を、氷水浴中で冷却した部分的に
精製したＬＬ−Ｅ ３３２８８δ、’ （６０８ｍ ｇ
ｓ ５７％の純度、６０ｍ（２）撹拌したメタノール性
溶液に滴々添加した。反応混合物を０℃において撹拌し
、次いで室温にゆっくり加温し、そして反応混合物をさ
らに３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し
、そして残留物を各６０ｍαのジクロロメタンおよび水
中に取った。
精製 酢酸無水物（２ｍα）を、氷水浴中で冷却した部分的に
精製したＬＬ−Ｅ ３３２８８δ、’ （６０８ｍ ｇ
ｓ ５７％の純度、６０ｍ（２）撹拌したメタノール性
溶液に滴々添加した。反応混合物を０℃において撹拌し
、次いで室温にゆっくり加温し、そして反応混合物をさ
らに３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し
、そして残留物を各６０ｍαのジクロロメタンおよび水
中に取った。
水性相を着水性水酸化ナトリウムで中和して、有機相か
ら酢酸の大部分を除去した。有機相を分離し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、小さい体積に濃縮し、モしてヘキ
サンの添加により沈澱させて、６０４ｍｇのＮ−アセチ
ル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を得た。
ら酢酸の大部分を除去した。有機相を分離し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、小さい体積に濃縮し、モしてヘキ
サンの添加により沈澱させて、６０４ｍｇのＮ−アセチ
ル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を得た。
上の粗製のＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′を
８ｍＱのアセトニトリル＝０．２モルの酢酸アンモニウ
ム、ｐＨ６，０（３５： ６５）中に溶解し、そして４
つのバッチでセプラリテ（Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ） Ｃ
、、カラム（１，５Ｘ２１ｃｍ）でクロマトグラフィー
にかけた。このカラムをｌｏｍＱＺ分においてまずアセ
トニトリル：０．２モルの酢酸アンモニウム、ｐＨ６，
０（３５： ６５）で３０分間、次いでアセトニトリル
：０．２モルの酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０（４０：
６０）への直線の勾配で６０分かけて溶離した。クロ
マトグラフィーを通じて、カラムの溶離液をＵ Ｖ ！
ｓ、、、において監視し、そして分画を２，５分毎に集
めた。
８ｍＱのアセトニトリル＝０．２モルの酢酸アンモニウ
ム、ｐＨ６，０（３５： ６５）中に溶解し、そして４
つのバッチでセプラリテ（Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ） Ｃ
、、カラム（１，５Ｘ２１ｃｍ）でクロマトグラフィー
にかけた。このカラムをｌｏｍＱＺ分においてまずアセ
トニトリル：０．２モルの酢酸アンモニウム、ｐＨ６，
０（３５： ６５）で３０分間、次いでアセトニトリル
：０．２モルの酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０（４０：
６０）への直線の勾配で６０分かけて溶離した。クロ
マトグラフィーを通じて、カラムの溶離液をＵ Ｖ ！
ｓ、、、において監視し、そして分画を２，５分毎に集
めた。
ピークの分画をＨＰＬＣにより分析し、モしてＨＰＬＣ
の分析により純粋なＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８
δ、′を含有するものをプールし、そして真空濃縮して
アセトニトリルを除去した。水性混合物中に存在するＮ
−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′を酢酸エチルで
抽出し、そして酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、小さい体積に濃縮し、モしてヘキサンの添加に
より沈澱させると、１６１ｍｇの準純粋なＮ−アセチル
ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′が得られた。
の分析により純粋なＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８
δ、′を含有するものをプールし、そして真空濃縮して
アセトニトリルを除去した。水性混合物中に存在するＮ
−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′を酢酸エチルで
抽出し、そして酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、小さい体積に濃縮し、モしてヘキサンの添加に
より沈澱させると、１６１ｍｇの準純粋なＮ−アセチル
ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′が得られた。
ＴＬＣ分析［Ｅ、メルク（Ｍｅｒｋ）シリカゲル６０Ｆ
２□予備被覆したアルミニウムシート、０゜２ｍｍ、０
．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和した３％のイソ
プロパツール、寒天の生化学的誘導アッセイを使用する
バイオオートグラフィーにより検出ｌは、上からの準精
製したＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′試料が
微量の未反応のＬ Ｌ −Ｅ ３３２８８δを含有する
ことを示した。
２□予備被覆したアルミニウムシート、０゜２ｍｍ、０
．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和した３％のイソ
プロパツール、寒天の生化学的誘導アッセイを使用する
バイオオートグラフィーにより検出ｌは、上からの準精
製したＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′試料が
微量の未反応のＬ Ｌ −Ｅ ３３２８８δを含有する
ことを示した。
準精製したＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ＋’（
１６０ｍｇ）を１ｍ１２の酢酸エチル中に溶解し、そし
て充填しかつ酢酸エチルで平衡化したパイオーシル（Ｂ
ｉｏ−５ｉｌ） Ａ （２０〜４４ ／Ｊ、パイオーラ
ド・ラボラトリ−（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）カラム（１，５ｃｍＸ９０ｃｍ）中に溶解
した。カラムをまず酢酸エチルで３．６ｍｍ１分の流速
で３．５時間溶離し、１８ｍＱの分画を集めた。溶離液
を０．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和した酢酸エ
チル中の３％のイソプロパツールに変え、そして溶離を
さらに３．５時間続けた。分画を前のように分析し、純
粋なＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を含有す
る分画（分画５８〜６４）をプールし、真空濃縮し、少
量の酢酸エチル中に溶解し、モしてヘキサンの添加によ
り沈澱させると、１１８ｍｇの検出可能な非アンル化親
抗踵瘍抗生物質を含有しない、分析的に純粋なＮ−アセ
チル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１が得られた。プロトン磁
気共鳴スペクトルを第１図に示す。
１６０ｍｇ）を１ｍ１２の酢酸エチル中に溶解し、そし
て充填しかつ酢酸エチルで平衡化したパイオーシル（Ｂ
ｉｏ−５ｉｌ） Ａ （２０〜４４ ／Ｊ、パイオーラ
ド・ラボラトリ−（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）カラム（１，５ｃｍＸ９０ｃｍ）中に溶解
した。カラムをまず酢酸エチルで３．６ｍｍ１分の流速
で３．５時間溶離し、１８ｍＱの分画を集めた。溶離液
を０．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和した酢酸エ
チル中の３％のイソプロパツールに変え、そして溶離を
さらに３．５時間続けた。分画を前のように分析し、純
粋なＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を含有す
る分画（分画５８〜６４）をプールし、真空濃縮し、少
量の酢酸エチル中に溶解し、モしてヘキサンの添加によ
り沈澱させると、１１８ｍｇの検出可能な非アンル化親
抗踵瘍抗生物質を含有しない、分析的に純粋なＮ−アセ
チル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１が得られた。プロトン磁
気共鳴スペクトルを第１図に示す。
実施例２
Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８δ１１の調製およ
び精製 酢酸およびギ酸の混合無水物を、氷水浴中で冷却した４
００μ２の酢酸無水物に２００μにのギ酸を滴々添加し
て新しく調製した。次いで、反応混合物５０℃に５分間
加温して無水物の交換を完結し、次いで０°Ｃに保持し
た。上で調製した酢酸およびギ酸の混合無水物（１００
μβ）を、氷水浴中で冷却した部分的に精製したＬＬ−
Ｅ３３２８８δｒ’ （９２ｍｇ１４５％の純度、３０
ｍＱ）の撹拌したメタノール性溶液に滴々添加した。反
応混合物を０℃において４５分間撹拌し、ヘキサン（２
０ｍα）を反応混合物に添加し、そして反応混合物を中
程度に真空濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル中に再溶
解し、モしてヘキサンの添加により沈澱させると、塊の
入った、粘性の沈澱が得られ、これを遠心により集めた
。沈澱を少量の酢酸エチル中に再溶解し、モしてヘキサ
ンの添加により沈澱させると、粗製のＮ−ホルミル−Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８δ、′が得られた。
び精製 酢酸およびギ酸の混合無水物を、氷水浴中で冷却した４
００μ２の酢酸無水物に２００μにのギ酸を滴々添加し
て新しく調製した。次いで、反応混合物５０℃に５分間
加温して無水物の交換を完結し、次いで０°Ｃに保持し
た。上で調製した酢酸およびギ酸の混合無水物（１００
μβ）を、氷水浴中で冷却した部分的に精製したＬＬ−
Ｅ３３２８８δｒ’ （９２ｍｇ１４５％の純度、３０
ｍＱ）の撹拌したメタノール性溶液に滴々添加した。反
応混合物を０℃において４５分間撹拌し、ヘキサン（２
０ｍα）を反応混合物に添加し、そして反応混合物を中
程度に真空濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル中に再溶
解し、モしてヘキサンの添加により沈澱させると、塊の
入った、粘性の沈澱が得られ、これを遠心により集めた
。沈澱を少量の酢酸エチル中に再溶解し、モしてヘキサ
ンの添加により沈澱させると、粗製のＮ−ホルミル−Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８δ、′が得られた。
上からの粗製のＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ
′を、シリカゲル［アナルテク・シリカ・ゲル（Ａｎａ
ｌｔｅｃｈ ５ｉｌｉｃａ Ｇｅ１） ＧＦ予備被
覆した板、２．０００／７，２０Ｘ２０ｃｍ）の調製用
ＴＣＬにより部分的に精製し、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７
，０、で飽和し、た酢酸エチルで溶離した。
′を、シリカゲル［アナルテク・シリカ・ゲル（Ａｎａ
ｌｔｅｃｈ ５ｉｌｉｃａ Ｇｅ１） ＧＦ予備被
覆した板、２．０００／７，２０Ｘ２０ｃｍ）の調製用
ＴＣＬにより部分的に精製し、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７
，０、で飽和し、た酢酸エチルで溶離した。
所望のバンドを切り出し、そしてシリカゲルを塩化メチ
レン：メタノール（８０：２０）で洗浄してＮ−ホルミ
ル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δＩ′を回収し、仕上げると、
ｌ ｌ Ｏｍｇの部分的に精製したＮ−ホルミル−ＬＬ
−Ｅ３３２８８δ、′が得られｔこ 。
レン：メタノール（８０：２０）で洗浄してＮ−ホルミ
ル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δＩ′を回収し、仕上げると、
ｌ ｌ Ｏｍｇの部分的に精製したＮ−ホルミル−ＬＬ
−Ｅ３３２８８δ、′が得られｔこ 。
上からの部分的に精製したＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３
２８８δ１１を１ｍ４のアセトニトリル：酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ６，０（３５： ６５）中に溶解し、そして
セプラリテ（Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ） Ｃｌａカラム（
１，５Ｘ２１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけた。こ
のカラムを８ｍＱ／分においてアセトニトリル＝０．２
モルの酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０（３５： ６５）
で１．７５時間溶離し、ＵＶｚｓ＋ｓ−ごおいて監視し
、そして２０ｍ（ｌの分画を集めた。ピークの分画をＨ
ＰＬＣにより分析し、モしてＨＰＬＣの分析に従い純粋
なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を含有する
ものをプールし、そして真空濃縮してアセトニトリルを
除去した。Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８δｌ′
を含有する、くもった水性混合物を酢酸エチルで溶離し
、そして酢酸エチル相を濃縮乾固した。
２８８δ１１を１ｍ４のアセトニトリル：酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ６，０（３５： ６５）中に溶解し、そして
セプラリテ（Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ） Ｃｌａカラム（
１，５Ｘ２１ｃｍ）でクロマトグラフィーにかけた。こ
のカラムを８ｍＱ／分においてアセトニトリル＝０．２
モルの酢酸アンモニウム、ｐＨ６，０（３５： ６５）
で１．７５時間溶離し、ＵＶｚｓ＋ｓ−ごおいて監視し
、そして２０ｍ（ｌの分画を集めた。ピークの分画をＨ
ＰＬＣにより分析し、モしてＨＰＬＣの分析に従い純粋
なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を含有する
ものをプールし、そして真空濃縮してアセトニトリルを
除去した。Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８δｌ′
を含有する、くもった水性混合物を酢酸エチルで溶離し
、そして酢酸エチル相を濃縮乾固した。
残留物を塩化メチレン中に再溶解し、を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮し、そしてヘキサンの添加により
沈澱させると、３６．５ｍｇの準精製されたＮ−ホルミ
ル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ。
シウムで乾燥し、濃縮し、そしてヘキサンの添加により
沈澱させると、３６．５ｍｇの準精製されたＮ−ホルミ
ル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ。
が得られた。
ＴＬＣ分析［Ｅ、メルク（Ｍｅｒｋ）シリカゲル６０Ｆ
２５４予備被覆したアルミニウムシート、０．２ｍｍ、
０．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和した３％のイ
ソプロパツール、寒天の生化学的誘導アツ、セイにより
検出］は、上からの準精製したＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ
３３２８８δｌ′試料が微量の未反応のＬＬ−Ｅ３３２
８８δ１１およびγ、′を含有することを示した。準精
製したＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ＋’（３６
，５ｍｇ）を１ｒｒｌの酢酸エチル中に溶解し、そして
充填しかつ酢酸エチルで平衡化したバイオ−シル（Ｂｉ
。
２５４予備被覆したアルミニウムシート、０．２ｍｍ、
０．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和した３％のイ
ソプロパツール、寒天の生化学的誘導アツ、セイにより
検出］は、上からの準精製したＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ
３３２８８δｌ′試料が微量の未反応のＬＬ−Ｅ３３２
８８δ１１およびγ、′を含有することを示した。準精
製したＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ＋’（３６
，５ｍｇ）を１ｒｒｌの酢酸エチル中に溶解し、そして
充填しかつ酢酸エチルで平衡化したバイオ−シル（Ｂｉ
。
−５ｉＪ）Ａ（２０〜４４μ、パイオーラド・ラボラト
リ−（Ｂ ｔｏ −Ｒａｄ Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）カラム（１，５ｃｍｘ２３ｃｍ）中に溶解した。
リ−（Ｂ ｔｏ −Ｒａｄ Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）カラム（１，５ｃｍｘ２３ｃｍ）中に溶解した。
カラＡをまず酢酸エチルでｌ：２ｍ１２／分の流速で２
時間溶離し、６ｍＱの分画を集めた。溶離液を酢酸エチ
ル：メタノール（９７： ３）に変え、そして溶離をさ
らに２時間続けた。分画をＴＬＣ分析［Ｅ、メルク（Ｍ
ｅｒｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４予備被覆したアルミニ
ウムシート、０．２ｍｍ。
時間溶離し、６ｍＱの分画を集めた。溶離液を酢酸エチ
ル：メタノール（９７： ３）に変え、そして溶離をさ
らに２時間続けた。分画をＴＬＣ分析［Ｅ、メルク（Ｍ
ｅｒｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４予備被覆したアルミニ
ウムシート、０．２ｍｍ。
０．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和した３％のイ
ンプロパツール、８％の水性リン酸中の３％の酢酸鋼の
溶液の噴霧により検出］により分析し、純粋なＮ−ホル
ミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ−を含有する分画（分画３
５〜３８）をプールし、真空濃縮した。残留物を少量の
酢酸エチル中“に溶解し、モしてヘキサンの添加により
沈澱させると、Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１
′が得られ、これはなお微量の未反応のＬＬ−Ｅ ３３
２８８１１′で汚染されていた。この試料を充填されか
つ酢酸エチルで平衡化したパイオーシル（Ｂｉｏ−３目
）Ａ （０，８ｘ２０ ｃｍ）のクロマトグラフィーに
再びかけた。カラムを酢酸エチルで１゜２ｍ１２７分の
流速で４時間溶離し、６ｍｆｆの分画を集めＩ；。分画
を前のようにＴＬＣにより分析し、そして純粋なＮ−ホ
ルミル−Ｌ Ｌ −Ｅ ３３２８８δ Ｉ（分画１４〜
３３）をプールし、そして前のように仕上げると、１２
．２ｍｇの検出可能な量の非アシル化抗生物質を含有し
ない、分析的に純粋なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８
８δ、Ｉが得られた。プロトン磁気共鳴スペクトルを第
２図に示す。
ンプロパツール、８％の水性リン酸中の３％の酢酸鋼の
溶液の噴霧により検出］により分析し、純粋なＮ−ホル
ミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ−を含有する分画（分画３
５〜３８）をプールし、真空濃縮した。残留物を少量の
酢酸エチル中“に溶解し、モしてヘキサンの添加により
沈澱させると、Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１
′が得られ、これはなお微量の未反応のＬＬ−Ｅ ３３
２８８１１′で汚染されていた。この試料を充填されか
つ酢酸エチルで平衡化したパイオーシル（Ｂｉｏ−３目
）Ａ （０，８ｘ２０ ｃｍ）のクロマトグラフィーに
再びかけた。カラムを酢酸エチルで１゜２ｍ１２７分の
流速で４時間溶離し、６ｍｆｆの分画を集めＩ；。分画
を前のようにＴＬＣにより分析し、そして純粋なＮ−ホ
ルミル−Ｌ Ｌ −Ｅ ３３２８８δ Ｉ（分画１４〜
３３）をプールし、そして前のように仕上げると、１２
．２ｍｇの検出可能な量の非アシル化抗生物質を含有し
ない、分析的に純粋なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８
８δ、Ｉが得られた。プロトン磁気共鳴スペクトルを第
２図に示す。
実施例３
Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ ３３２８８δ１１の調製およ
び精製 実施例２におけるようにして調製した、酢酸およびギ酸
の混合無水物（７５０μりを、氷水浴中で冷却した部分
的に精製したＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ’ （６８９ｍｇ
、 ７０％の純度、１５０ｍ１２）の撹拌したメタノー
ル性溶液に嫡々添加した。反応混合物を０℃において１
時間撹拌し、次いで過剰のヘキサンを反応混合物に添加
し、そしてこの混合物を約７５ｍＱに真空濃縮乾固した
。この溶液に酢酸エチル（約２００ｍＱ）を添加し、そ
してこの混合物を約５０ｍＱに濃縮し、そして３００ｍ
１２のヘキサンの添加により沈澱させると、粗製のＮ−
ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１′（６７６ｍｇ）が
得られた。
び精製 実施例２におけるようにして調製した、酢酸およびギ酸
の混合無水物（７５０μりを、氷水浴中で冷却した部分
的に精製したＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ’ （６８９ｍｇ
、 ７０％の純度、１５０ｍ１２）の撹拌したメタノー
ル性溶液に嫡々添加した。反応混合物を０℃において１
時間撹拌し、次いで過剰のヘキサンを反応混合物に添加
し、そしてこの混合物を約７５ｍＱに真空濃縮乾固した
。この溶液に酢酸エチル（約２００ｍＱ）を添加し、そ
してこの混合物を約５０ｍＱに濃縮し、そして３００ｍ
１２のヘキサンの添加により沈澱させると、粗製のＮ−
ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１′（６７６ｍｇ）が
得られた。
粗製のＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１を３ｍＱ
の酢酸エチル中に溶解し、そして充填しかつ酢酸エチル
で平衡化したバイオ−シル（Ｂｉ。
の酢酸エチル中に溶解し、そして充填しかつ酢酸エチル
で平衡化したバイオ−シル（Ｂｉ。
−３ｉｌ）Ａ （４０−８０μ）カラム（２，５ｃｍｘ
９５ｃｍ）中に溶解した。このカラムをｌＯｍＱ／分に
おいて酢酸エチルで溶離して、黄色バンドをカラムから
溶離した（１．７５時間）。次いで、それを５ｍ１２／
分において０．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和し
た酢酸エチルでさらに５時間溶離した。クロマトグラフ
ィーにより、２０ｍαの分画を集めた。ＴＬＣ分析［Ｅ
、メルク（Ｍｅｒｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４予備被覆
したアルミニウムシート、０．２ｍｍ、０．１モルのリ
ン酸二水素カリウムで飽和した３％のインプロパツール
、寒天の生化学的誘導アッセイにより検出］により分析
し、そして主要なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ
１′含有分画（９２〜９８）をプールし、そして濃縮お
よび沈澱により仕上げると、２９４ｍｇの部分的に精製
されたＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′が得ら
れた。この試料のＴＬＣ分析（寒天寒天の生化学的誘導
アッセイを使用するバイオオートグラフィーにより検出
）は、それが未反応のＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を含有
しないことを示した。
９５ｃｍ）中に溶解した。このカラムをｌＯｍＱ／分に
おいて酢酸エチルで溶離して、黄色バンドをカラムから
溶離した（１．７５時間）。次いで、それを５ｍ１２／
分において０．１モルのリン酸二水素カリウムで飽和し
た酢酸エチルでさらに５時間溶離した。クロマトグラフ
ィーにより、２０ｍαの分画を集めた。ＴＬＣ分析［Ｅ
、メルク（Ｍｅｒｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４予備被覆
したアルミニウムシート、０．２ｍｍ、０．１モルのリ
ン酸二水素カリウムで飽和した３％のインプロパツール
、寒天の生化学的誘導アッセイにより検出］により分析
し、そして主要なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ
１′含有分画（９２〜９８）をプールし、そして濃縮お
よび沈澱により仕上げると、２９４ｍｇの部分的に精製
されたＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′が得ら
れた。この試料のＴＬＣ分析（寒天寒天の生化学的誘導
アッセイを使用するバイオオートグラフィーにより検出
）は、それが未反応のＬＬ−Ｅ３３２８８δ１１を含有
しないことを示した。
部分的に精製したＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ
ｌ′を４ｍＱのアセトニトリル：酢酸アンモニウム、ｐ
Ｈ６，０（３５： ６５）中に溶解し、そして２つのバ
ッグ−でアセトニトリル：酢酸アンモニウム、ｐＨ６，
０（３５： ６５）と平衡化したセプラリテ（Ｓ ｅｐ
ｒａｌｙｔｅ） Ｃｌｓカラム（１，５Ｘ２１ｃｍ）で
クロマトグラフィーにかけた。このカラムを８ｍ１２／
分において同一溶媒で３時間溶離し、ＵＶ、、、、つに
おいて監視し、そして２０ｍＱの分画を集めた。ピーク
の分画をＨＰＬＣにより分析し、モしてＨＰＬＣの分析
に従い純粋なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１「
を含有するものをプールし、そして真空濃縮してアセト
ニトリルを除去した。水性混合物中に存在するＮ−ホル
ミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′を酢酸エチル中に溶離
し、そして濃縮および沈澱により仕上げると、１６１ｍ
ｇの純粋なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１′が
得られた。プロトン磁気共鳴スペクトルを第２図に示す
。
ｌ′を４ｍＱのアセトニトリル：酢酸アンモニウム、ｐ
Ｈ６，０（３５： ６５）中に溶解し、そして２つのバ
ッグ−でアセトニトリル：酢酸アンモニウム、ｐＨ６，
０（３５： ６５）と平衡化したセプラリテ（Ｓ ｅｐ
ｒａｌｙｔｅ） Ｃｌｓカラム（１，５Ｘ２１ｃｍ）で
クロマトグラフィーにかけた。このカラムを８ｍ１２／
分において同一溶媒で３時間溶離し、ＵＶ、、、、つに
おいて監視し、そして２０ｍＱの分画を集めた。ピーク
の分画をＨＰＬＣにより分析し、モしてＨＰＬＣの分析
に従い純粋なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１「
を含有するものをプールし、そして真空濃縮してアセト
ニトリルを除去した。水性混合物中に存在するＮ−ホル
ミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δｌ′を酢酸エチル中に溶離
し、そして濃縮および沈澱により仕上げると、１６１ｍ
ｇの純粋なＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８δ１′が
得られた。プロトン磁気共鳴スペクトルを第２図に示す
。
実施例４
Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１の調製酢酸無
水物（４ｍ（１）を、氷水浴中で冷却した部分的に精製
したＬＬ−Ｅ ３３２８８γ、’（１゜２５ｇ、８５％
の純度、ｌｏｏｍ（２のメタノール）の撹拌したメタノ
ール溶液に嫡々添加した。反応混合物を０℃において撹
拌し、次いで室温にゆっくり加温し、そして反応をさら
に２時間続けた。
水物（４ｍ（１）を、氷水浴中で冷却した部分的に精製
したＬＬ−Ｅ ３３２８８γ、’（１゜２５ｇ、８５％
の純度、ｌｏｏｍ（２のメタノール）の撹拌したメタノ
ール溶液に嫡々添加した。反応混合物を０℃において撹
拌し、次いで室温にゆっくり加温し、そして反応をさら
に２時間続けた。
次いで、反応混合物を真空濃縮し、そして残留物を各１
００ｍ＋２のジクロロメタンおよび水の混合物中に取っ
た。水性相を希求性水酸化ナトリウムで中和して、有機
相から酢酸の大部分を除去した。
００ｍ＋２のジクロロメタンおよび水の混合物中に取っ
た。水性相を希求性水酸化ナトリウムで中和して、有機
相から酢酸の大部分を除去した。
有機相を分離し、を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、小
さい体積に濃縮し、そして生成物をヘキサンの添加によ
り沈澱させると、１．１８ｇの８０％の純粋なＮ−アセ
チル−ＬＬ−Ｅ３３２８８７１′が得られ、これは実施
例１に記載されている手順に従い精製して、純粋なＮ−
アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′を得ることができ
る。紫外線、赤外線、プロトンおよび炭素−１３磁気共
鳴スペクトルを第３図〜第６図に示す。
さい体積に濃縮し、そして生成物をヘキサンの添加によ
り沈澱させると、１．１８ｇの８０％の純粋なＮ−アセ
チル−ＬＬ−Ｅ３３２８８７１′が得られ、これは実施
例１に記載されている手順に従い精製して、純粋なＮ−
アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′を得ることができ
る。紫外線、赤外線、プロトンおよび炭素−１３磁気共
鳴スペクトルを第３図〜第６図に示す。
実施例５
Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′の調製実施例
２に記載されているように新しく調製した、酢酸および
ギ酸の混合無水物（１００μｌ）を、氷水浴中で冷却し
た分析的に純粋なＬＬ−Ｅ３３２８８γｔ’（４９，６
ｍｇ５５０ｍｆ２のメタノール）の撹拌したメタノール
性溶液に嫡々添加した。反応混合物を０°Ｃにおいて１
時間撹拌し、次いで室温において一夜撹拌しＩ；。次い
で、それを濃縮乾固し、小さい体積の酢酸エチル中に再
溶解し、そして生成物をヘキサンの添加により沈澱させ
た。乾燥した沈澱を１Ｏｎｌのメタノール中に再溶解し
、そして再び酢酸およびギ酸の混合無水物（４００μｌ
）で処理した。反応混合物を室温において２時間撹拌し
、そして前述したように濃縮および沈澱により仕上げる
と、粗製のＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′が
灰色の固体とじてか得られた。粗製のＮ−ホルミル−Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８１１′を調製用ＴＬＣ（２つの２０ｃ
ｍＸ２０ｃｍのアナルテクのティバードシリカゲルＧＦ
板）により精製し、０．１モルのリン酸二水素カリウム
で飽和した酢酸エチル中の３％のインプロパツールで溶
離すると、準精製されたＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２
８８１１′が得られた。
２に記載されているように新しく調製した、酢酸および
ギ酸の混合無水物（１００μｌ）を、氷水浴中で冷却し
た分析的に純粋なＬＬ−Ｅ３３２８８γｔ’（４９，６
ｍｇ５５０ｍｆ２のメタノール）の撹拌したメタノール
性溶液に嫡々添加した。反応混合物を０°Ｃにおいて１
時間撹拌し、次いで室温において一夜撹拌しＩ；。次い
で、それを濃縮乾固し、小さい体積の酢酸エチル中に再
溶解し、そして生成物をヘキサンの添加により沈澱させ
た。乾燥した沈澱を１Ｏｎｌのメタノール中に再溶解し
、そして再び酢酸およびギ酸の混合無水物（４００μｌ
）で処理した。反応混合物を室温において２時間撹拌し
、そして前述したように濃縮および沈澱により仕上げる
と、粗製のＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′が
灰色の固体とじてか得られた。粗製のＮ−ホルミル−Ｌ
Ｌ−Ｅ３３２８８１１′を調製用ＴＬＣ（２つの２０ｃ
ｍＸ２０ｃｍのアナルテクのティバードシリカゲルＧＦ
板）により精製し、０．１モルのリン酸二水素カリウム
で飽和した酢酸エチル中の３％のインプロパツールで溶
離すると、準精製されたＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２
８８１１′が得られた。
実施例６
Ｎ−アシル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１の調製
２ｍ１２の部分のヨウ化メチルを８ｍｆ２の無水エタノ
ール中の２５ｍｇのＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８
１．１（実施例４に記載されているように調製した）の
溶液に添加し、そして混合物を氷水浴中で冷却した。こ
れに２つの等しい部分でホウ水素化ナトリウムの０．４
モルのエタノール性溶液の１ｍ＜＋に添加した。反応が
完結したとき（ホウ水素化ナトリウム溶液の第２部分の
添加後１０分）、ホウ酸塩複合体を４００μ２の４モル
の酢酸エタノール性溶液の添加により分解した。
ール中の２５ｍｇのＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８
１．１（実施例４に記載されているように調製した）の
溶液に添加し、そして混合物を氷水浴中で冷却した。こ
れに２つの等しい部分でホウ水素化ナトリウムの０．４
モルのエタノール性溶液の１ｍ＜＋に添加した。反応が
完結したとき（ホウ水素化ナトリウム溶液の第２部分の
添加後１０分）、ホウ酸塩複合体を４００μ２の４モル
の酢酸エタノール性溶液の添加により分解した。
次いで、反応混合物を濃縮すると、黄金色の黄色残留物
が得られ、これを１０ｍ１２の酢酸エチル中に再溶解し
、ｌＯｍａのジクロロメタンで希釈し、そして再び濃縮
乾固した。この残留物を酢酸エチル中に再溶解し、不溶
性ホウ酸塩を濾過し、そして溶液を濃縮乾固すると、灰
色の固体が得られ、これを４ｍＱの水中に懸濁し、そし
てポンド・エルト（Ｂｏｎｄ Ｅ Ｉｕｔ’） Ｃ１
ｍカートリッジに通過させた。カートリッジを順次に各
４ｍαの水、メタノール：水（１： ｌ）およびメタノ
ールで溶離した。Ｎ−アシル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３
２８８γｌ′の大部分を含有するメタノール溶離液を濃
縮すると、灰色の固体が得られ、これをさらに調製用Ｔ
ＬＣ（アナリテク・シリカ・ゲルＧＦ、２０Ｘ２０ｃｍ
％ １０００μの層厚さ、酢酸エチル：メタノール、９
７：３）により精製すると、分析的に純粋なＮ−アシル
−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′が得られた。プ
ロトン磁気共鳴スペクトルを第８図に示す。
が得られ、これを１０ｍ１２の酢酸エチル中に再溶解し
、ｌＯｍａのジクロロメタンで希釈し、そして再び濃縮
乾固した。この残留物を酢酸エチル中に再溶解し、不溶
性ホウ酸塩を濾過し、そして溶液を濃縮乾固すると、灰
色の固体が得られ、これを４ｍＱの水中に懸濁し、そし
てポンド・エルト（Ｂｏｎｄ Ｅ Ｉｕｔ’） Ｃ１
ｍカートリッジに通過させた。カートリッジを順次に各
４ｍαの水、メタノール：水（１： ｌ）およびメタノ
ールで溶離した。Ｎ−アシル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３
２８８γｌ′の大部分を含有するメタノール溶離液を濃
縮すると、灰色の固体が得られ、これをさらに調製用Ｔ
ＬＣ（アナリテク・シリカ・ゲルＧＦ、２０Ｘ２０ｃｍ
％ １０００μの層厚さ、酢酸エチル：メタノール、９
７：３）により精製すると、分析的に純粋なＮ−アシル
−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ、′が得られた。プ
ロトン磁気共鳴スペクトルを第８図に示す。
実施例７
Ｎ−モノメチルスクシニル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′
の調製 コハク酸のモノメチルエステルの無水物（５５ｍｇ）を
、３つの部分で、メタノール（２ｍＱ）中のＬＬ−Ｅ３
３２８８γ＋’（１２，３ｍｇ）の溶液に添加し、そし
て室温に３日間保持した。反応混合物を濃縮乾固し、そ
して残留物を小さい体積のｉ［エチル中に再溶解し、そ
してヘキサンの添加により沈澱させた。ガム状沈澱をエ
チルエーテルとともによく粉砕し、次いで小さい体積の
酢酸エチル中に再溶解し、モしてジエチルエーテルおよ
びヘキサンの添加により沈澱させると、粗製のＮ−モノ
メチルスクシニル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′が得られ
Ｉ；。
の調製 コハク酸のモノメチルエステルの無水物（５５ｍｇ）を
、３つの部分で、メタノール（２ｍＱ）中のＬＬ−Ｅ３
３２８８γ＋’（１２，３ｍｇ）の溶液に添加し、そし
て室温に３日間保持した。反応混合物を濃縮乾固し、そ
して残留物を小さい体積のｉ［エチル中に再溶解し、そ
してヘキサンの添加により沈澱させた。ガム状沈澱をエ
チルエーテルとともによく粉砕し、次いで小さい体積の
酢酸エチル中に再溶解し、モしてジエチルエーテルおよ
びヘキサンの添加により沈澱させると、粗製のＮ−モノ
メチルスクシニル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γｌ′が得られ
Ｉ；。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、式
式中、Ｗは
であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ＋ Ｃｔｏ）またはアルキレン（ｃｉ−Ｃｔ
ｏ）基、アリールまたはへテロアリール基、またはアリ
ール−アルキル（Ｃ＋−Ｃｓ）またはヘテロアリール−
アルキル（Ｃ＋ ＣＳ）基であり、すべての基は１ま
たは２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、
ニトロ、低級（ｃｉ−ｃｓ）アルコキシ、または低級（
ＣＩ−Ｃ６）チオアルコキシ基で置換されていてもよく
、Ｒ１はＨまたは であり、Ｒ２はＣＨ，、Ｃ，Ｈ，またはＣＨ（ＣＨ３）
２であり、Ｒ，がＨであるときＲ２はＯＨであるか、あ
るいはＲ４およびＲ，は−緒になってカルボニルであり
、モしてＸはヨウ素または臭素である、 の化合物。
キル（Ｃ＋ Ｃｔｏ）またはアルキレン（ｃｉ−Ｃｔ
ｏ）基、アリールまたはへテロアリール基、またはアリ
ール−アルキル（Ｃ＋−Ｃｓ）またはヘテロアリール−
アルキル（Ｃ＋ ＣＳ）基であり、すべての基は１ま
たは２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、
ニトロ、低級（ｃｉ−ｃｓ）アルコキシ、または低級（
ＣＩ−Ｃ６）チオアルコキシ基で置換されていてもよく
、Ｒ１はＨまたは であり、Ｒ２はＣＨ，、Ｃ，Ｈ，またはＣＨ（ＣＨ３）
２であり、Ｒ，がＨであるときＲ２はＯＨであるか、あ
るいはＲ４およびＲ，は−緒になってカルボニルであり
、モしてＸはヨウ素または臭素である、 の化合物。
２、抗腫瘍抗生物質のＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８
８８１′であり、式 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ３であ
り、Ｒ１は であり、Ｒ２はＣＨ，であり、Ｒ４およびＲ６は一緒に
なってカルボニルであり、そしてＸはヨウ素である、 を有し、そして ａ）第１図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、ｂ）Ｆ
ＡＢＭＳにより決定して１３９５の分子量、 Ｃ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりＣ１Ｈ７゜Ｎ、Ｏ
□、Ｉｓ、Ｋについて１４３４．２３２９であると決定
された、Ｍ＋Ｋについての正確な質量をもつＣ１Ｈ、、
Ｎ 、０□２１Ｓ４の分子式、ｄ）アセトニトリルでｌ
：ｌとし、１．５ｍＬ／分の流速を有する、０．２モル
の水性酢酸アンモニウムｐＨ６，０の移動相を使用して
、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍの紫外線検出で、アナリ
ティケム・セプライテ（Ａ ｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ
Ｓ ｅｐｒａｌｙＬｅ）Ｃ１３，５μ、４．６ｍｍＸ２
５ｃｍのカラムを使用するＨＰＬＣによる、４．５分の
保持時間、および ｅ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（）（ＰＴＬＣ）板、Ｌ）ＩＰ−ＫＦ型、上で０．
２５のＲｆ。
８８１′であり、式 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ３であ
り、Ｒ１は であり、Ｒ２はＣＨ，であり、Ｒ４およびＲ６は一緒に
なってカルボニルであり、そしてＸはヨウ素である、 を有し、そして ａ）第１図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、ｂ）Ｆ
ＡＢＭＳにより決定して１３９５の分子量、 Ｃ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりＣ１Ｈ７゜Ｎ、Ｏ
□、Ｉｓ、Ｋについて１４３４．２３２９であると決定
された、Ｍ＋Ｋについての正確な質量をもつＣ１Ｈ、、
Ｎ 、０□２１Ｓ４の分子式、ｄ）アセトニトリルでｌ
：ｌとし、１．５ｍＬ／分の流速を有する、０．２モル
の水性酢酸アンモニウムｐＨ６，０の移動相を使用して
、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍの紫外線検出で、アナリ
ティケム・セプライテ（Ａ ｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ
Ｓ ｅｐｒａｌｙＬｅ）Ｃ１３，５μ、４．６ｍｍＸ２
５ｃｍのカラムを使用するＨＰＬＣによる、４．５分の
保持時間、および ｅ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（）（ＰＴＬＣ）板、Ｌ）ＩＰ−ＫＦ型、上で０．
２５のＲｆ。
を有する、上記第１項記載の化合物。
３、抗腫瘍抗生物質のＮ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８
８δ、′であり、式 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ，であ
り、Ｒ８は であり、Ｒ７はＣＨ，であり、Ｒ，およびＲ６は一緒に
なってカルボニルであり、モしてＸはヨウ素である、 を有し、そして ａ）第２図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、ｂ）Ｆ
ＡＢ−ＭＳにより決定して１３８１の分子量、 Ｃ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりＣｓ、Ｈ、。
８δ、′であり、式 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ，であ
り、Ｒ８は であり、Ｒ７はＣＨ，であり、Ｒ，およびＲ６は一緒に
なってカルボニルであり、モしてＸはヨウ素である、 を有し、そして ａ）第２図に示すプロトン磁気共鳴スペクトル、ｂ）Ｆ
ＡＢ−ＭＳにより決定して１３８１の分子量、 Ｃ）高い分解能のＦＡＢ−ＭＳによりＣｓ、Ｈ、。
Ｎ ｓｏ ２２１ Ｓ ４ Ｋについて１４２０．２１
７２であると決定された、Ｍ十Ｋについての正確な質量
をもつＣ１Ｈ７□Ｎ３０゜Ｉｓ、の分子式、ｄ）アセト
ニトリルでｌ：ｌとし、１．５ｍ（＋／分の流速を有す
る、０．２モルの水性酢酸アンモニウムｐＨ６，０の移
動相を使用して、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍの紫外線
検出で、アナリティケム費セプライテ（Ａ ｎａｌｙｔ
ｉｃｈｅｍ Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ）Ｃ，、，５μ、
４．６ｍｍＸ２５ｃｍのカラムを使用するＨＰＬＣによ
る、４．２分の保持時間、および ｅ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（ＨＰＴＬＣ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、上で０．３１
のＲｆ。
７２であると決定された、Ｍ十Ｋについての正確な質量
をもつＣ１Ｈ７□Ｎ３０゜Ｉｓ、の分子式、ｄ）アセト
ニトリルでｌ：ｌとし、１．５ｍ（＋／分の流速を有す
る、０．２モルの水性酢酸アンモニウムｐＨ６，０の移
動相を使用して、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍの紫外線
検出で、アナリティケム費セプライテ（Ａ ｎａｌｙｔ
ｉｃｈｅｍ Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ）Ｃ，、，５μ、
４．６ｍｍＸ２５ｃｍのカラムを使用するＨＰＬＣによ
る、４．２分の保持時間、および ｅ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（ＨＰＴＬＣ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、上で０．３１
のＲｆ。
を有する、上記第１項記載の化合物。
４、抗腫瘍抗生物質のＮ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８
８γＩ′であり、式 ％式％ 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ，であ
り、Ｒ１は であり、Ｒ，はＣオＨ，であり、Ｒ４およびＲ５は一緒
になってカルボ ニルであり、モしてＸはヨウ素である、を有し、そして ａ）第３図に示す紫外線スペクトル、 ｂ）第４図に示す赤外線吸収スペクトル、Ｃ）第５図に
示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｄ）下に列挙する有意のピークをもつ、第６図に示す炭
素−１３磁気共鳴スペクトル：１４、Ｏｑ １７．６
ｑ １７．７ｑ １９．０ｑ ２２．４ｑ ２
２．８ｑ２５．４ｑ ３６．７ｔ ３６．９ｔ
３９．２ｔ ４７．６ｔ ５１．６ｄ５２．４ｑ
５３．ｂ ５７．Ｏｑ ５７．２ｑ ５８．８
ｔ ６０．９ｑ６１．７ｑ ６４．４ｄ ６７、
Ｏｄ ６８．ｌｄ ６８．４ｄ ６９．０ｄ６９
、ｌｄ ７０．５ｄ ７１．ｌｄ ７１．７ｓ
７１．９ｄ ７２．４ｄ７７．６ｄ ８０．８ｄ
８３．２ｓ ８７．Ｏｓ ９３．５ｓ ９７
．９ｄ９８．１ｓ ９９．７ｄ １００．９ｓ
１０１．３ｄ １０２．６ｄ １２３．２ｄ１２４
．５ｄ １２７．１ｄ １３０．２ｓ １３３．
４ｓ １３６．５ｓ １４２．９ｓ１４３、Ｏｓ
１５０．６ｓ １５１．５ｓ １５５．Ｏｓ
１７２．３ｓ １９１．９ｓ１９２、Ｉｓ ｅ）ＦＡＢ−ＭＳにより決定して１４０９の分子量、 ｆ）高イ分解能１７） Ｆ Ａ Ｂ −Ｍ Ｓ Ｊ：よ
りＣ、、Ｈ、。
８γＩ′であり、式 ％式％ 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ，であ
り、Ｒ１は であり、Ｒ，はＣオＨ，であり、Ｒ４およびＲ５は一緒
になってカルボ ニルであり、モしてＸはヨウ素である、を有し、そして ａ）第３図に示す紫外線スペクトル、 ｂ）第４図に示す赤外線吸収スペクトル、Ｃ）第５図に
示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｄ）下に列挙する有意のピークをもつ、第６図に示す炭
素−１３磁気共鳴スペクトル：１４、Ｏｑ １７．６
ｑ １７．７ｑ １９．０ｑ ２２．４ｑ ２
２．８ｑ２５．４ｑ ３６．７ｔ ３６．９ｔ
３９．２ｔ ４７．６ｔ ５１．６ｄ５２．４ｑ
５３．ｂ ５７．Ｏｑ ５７．２ｑ ５８．８
ｔ ６０．９ｑ６１．７ｑ ６４．４ｄ ６７、
Ｏｄ ６８．ｌｄ ６８．４ｄ ６９．０ｄ６９
、ｌｄ ７０．５ｄ ７１．ｌｄ ７１．７ｓ
７１．９ｄ ７２．４ｄ７７．６ｄ ８０．８ｄ
８３．２ｓ ８７．Ｏｓ ９３．５ｓ ９７
．９ｄ９８．１ｓ ９９．７ｄ １００．９ｓ
１０１．３ｄ １０２．６ｄ １２３．２ｄ１２４
．５ｄ １２７．１ｄ １３０．２ｓ １３３．
４ｓ １３６．５ｓ １４２．９ｓ１４３、Ｏｓ
１５０．６ｓ １５１．５ｓ １５５．Ｏｓ
１７２．３ｓ １９１．９ｓ１９２、Ｉｓ ｅ）ＦＡＢ−ＭＳにより決定して１４０９の分子量、 ｆ）高イ分解能１７） Ｆ Ａ Ｂ −Ｍ Ｓ Ｊ：よ
りＣ、、Ｈ、。
Ｎ３０２ｚｌＳ４Ｋについて１４１０．２９５４である
と決定された、Ｍ＋Ｋについての正確な質量をもツＣＳ
７ＨｔａＮ １０ ｚｚ Ｉ Ｓ ａの分子式、ｇ）ア
セトニトリルで１：１とし、１．５ｍ１２／分の流速を
有する、０．２モルの水性酢酸アンモニウムｐＨ６，０
の移動相を使用して、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍの紫
外線検出で、アナリティヶム・セプライテ（Ａ ｎａｌ
ｙｔｉｃｈｅ＋ｎ Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ）ｃ、、、
５ｐ、４．６ｍｍＸ２５ｃｍのカラムを使用するＨＰＬ
Ｃによる、６．６分の保持時間、および ｈ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（ＨＰＴＬＣ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、上で０．５３
のＲｆ。
と決定された、Ｍ＋Ｋについての正確な質量をもツＣＳ
７ＨｔａＮ １０ ｚｚ Ｉ Ｓ ａの分子式、ｇ）ア
セトニトリルで１：１とし、１．５ｍ１２／分の流速を
有する、０．２モルの水性酢酸アンモニウムｐＨ６，０
の移動相を使用して、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍの紫
外線検出で、アナリティヶム・セプライテ（Ａ ｎａｌ
ｙｔｉｃｈｅ＋ｎ Ｓ ｅｐｒａｌｙｔｅ）ｃ、、、
５ｐ、４．６ｍｍＸ２５ｃｍのカラムを使用するＨＰＬ
Ｃによる、６．６分の保持時間、および ｈ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（ＨＰＴＬＣ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、上で０．５３
のＲｆ。
を有する、上記第１項記載の化合物。
５、抗腫瘍抗生物質のＮ−アセチル−ジヒドロ−ＬＬ−
Ｅ３３２８８γ、１であり、式％式％ ： 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ、であ
り、Ｒ１は であり、Ｒ２はＣ，Ｈ，であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ
５はＨであり、モしてＸはヨウ素である、を有し、そし
て ａ）第７図に示す紫外線吸収スペクトル、ｂ）第８図に
示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｃ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（ＨＰＴＬＣ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、上で０．３８
のＲｆ。
Ｅ３３２８８γ、１であり、式％式％ ： 式中、Ｗは前に定義したとおりであり、ＲはＣＨ、であ
り、Ｒ１は であり、Ｒ２はＣ，Ｈ，であり、Ｒ６はＯＨであり、Ｒ
５はＨであり、モしてＸはヨウ素である、を有し、そし
て ａ）第７図に示す紫外線吸収スペクトル、ｂ）第８図に
示すプロトン磁気共鳴スペクトル、および ｃ）０．１モルの水性リン酸塩緩衝液ｐＨ７，０で飽和
した酢酸エチルを使用して、２５４ｎｍの紫外線ランプ
で可視化して、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）高性能Ｔ
ＬＣ（ＨＰＴＬＣ）板、ＬＨＰ−ＫＦ型、上で０．３８
のＲｆ。
を有する、上記第１項記載の化合物。
６、式
％式％
であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃｏ Ｃｏｏ）またはアルキレン（Ｃ＋Ｃ＋。
キル（Ｃｏ Ｃｏｏ）またはアルキレン（Ｃ＋Ｃ＋。
）基、アリールまたはへテロアリール基、またはアリー
ル−アルキル（Ｃｏ Ｃｓ）またはヘテロアリール−
アルキル（Ｃ□−ＣＳ）基であり、すべての基は１また
は２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニ
トロ、低級（ｃ、−ｃ、）アルコキシ、または低級（Ｃ
ｏ−〇、）チオアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ９はＨまたは であり、Ｒ３はＣＨ３、Ｃ，Ｈ，またはＣＨ（ＣＨ３）
２であり、Ｒ，がＨであるときＲ４はＯＨであるか、あ
るいはＲ４おシびＲｓは一緒になってカルボニルであり
、そしてＸはヨウ素または臭素である、 のＮ−アシル誘導体およびそれらのジヒドロ相手を、式 を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ ３３２８８、ａ 、
ａ ｒ、β１１゛、γ１″′、ａ！′、β、′、γ、′
、δ１と表示される化合物から調製する方法であって、
抗生物質 −Ｎ−Ｗ を、酢酸およびギ酸の適当に置換された無水物、酸塩化
物、混合無水物またはコハク酸のモノメチルエステルの
無水物と、メチルアルコール中で、−５℃〜約＋５℃の
温度において、１時間および周囲温度においてｌ〜２４
時間反応させ、酢酸エチルからヘキサンで沈澱させ、 クロマトグラフィーにより精製するか、あるいはジヒド
ロ相手を調製するため、 上のものから式 ％式％ のＮ−アシル誘導体を、ヨウ化メチル、アルコール溶液
中で一５°Ｃ〜約＋５°Ｃの温度において、ホウ水素化
ナトリウムのアルコール性溶液と５分〜５時間反応させ
、 ホウ酸塩複合体をエタノール性酢酸で分解し、そして 所望のジヒドロ生成物をクロマトグラフィーにより精製
する、 ことからなる前記方法。
ル−アルキル（Ｃｏ Ｃｓ）またはヘテロアリール−
アルキル（Ｃ□−ＣＳ）基であり、すべての基は１また
は２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニ
トロ、低級（ｃ、−ｃ、）アルコキシ、または低級（Ｃ
ｏ−〇、）チオアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ９はＨまたは であり、Ｒ３はＣＨ３、Ｃ，Ｈ，またはＣＨ（ＣＨ３）
２であり、Ｒ，がＨであるときＲ４はＯＨであるか、あ
るいはＲ４おシびＲｓは一緒になってカルボニルであり
、そしてＸはヨウ素または臭素である、 のＮ−アシル誘導体およびそれらのジヒドロ相手を、式 を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ ３３２８８、ａ 、
ａ ｒ、β１１゛、γ１″′、ａ！′、β、′、γ、′
、δ１と表示される化合物から調製する方法であって、
抗生物質 −Ｎ−Ｗ を、酢酸およびギ酸の適当に置換された無水物、酸塩化
物、混合無水物またはコハク酸のモノメチルエステルの
無水物と、メチルアルコール中で、−５℃〜約＋５℃の
温度において、１時間および周囲温度においてｌ〜２４
時間反応させ、酢酸エチルからヘキサンで沈澱させ、 クロマトグラフィーにより精製するか、あるいはジヒド
ロ相手を調製するため、 上のものから式 ％式％ のＮ−アシル誘導体を、ヨウ化メチル、アルコール溶液
中で一５°Ｃ〜約＋５°Ｃの温度において、ホウ水素化
ナトリウムのアルコール性溶液と５分〜５時間反応させ
、 ホウ酸塩複合体をエタノール性酢酸で分解し、そして 所望のジヒドロ生成物をクロマトグラフィーにより精製
する、 ことからなる前記方法。
７、式
％式％
式中、ＲｄｆＣＨｘ、ＣＨ３ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨｌ
）２である、 の化合物を、酢酸無水物または酢酸およびギ酸の混合無
水物と、メタノール中で一５℃〜＋５°Ｃの温度におい
て約１時間反応させることによって、式 式中、ＲはＣＨ，またはＨであり、そしてＲ１はＣＨ，
、ＣＨ，ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ，）、である、 の化合物を調製する、上記第６項記載の方法。
）２である、 の化合物を、酢酸無水物または酢酸およびギ酸の混合無
水物と、メタノール中で一５℃〜＋５°Ｃの温度におい
て約１時間反応させることによって、式 式中、ＲはＣＨ，またはＨであり、そしてＲ１はＣＨ，
、ＣＨ，ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ，）、である、 の化合物を調製する、上記第６項記載の方法。
８、式
％式％
式中、ＲはＣＨ，またはＨであり、そしてＲ８はＣＨ，
、ＣＨ，ＣＨ，またはＣＨ（ＣＨ３）！である、 の化合物を、ホウ水素化ナトリウムと、アルコール性溶
液中で一り℃〜約＋５℃の温度において約５分〜５時間
反応させることによって、式式中、ＲはＣＨ，またはＨ
であり、そしてＲ２はＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ２またはＣＨ
（ＣＨｓ） ｘである、 の化合物を調製する、上記第６項記載の方法。
、ＣＨ，ＣＨ，またはＣＨ（ＣＨ３）！である、 の化合物を、ホウ水素化ナトリウムと、アルコール性溶
液中で一り℃〜約＋５℃の温度において約５分〜５時間
反応させることによって、式式中、ＲはＣＨ，またはＨ
であり、そしてＲ２はＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ２またはＣＨ
（ＣＨｓ） ｘである、 の化合物を調製する、上記第６項記載の方法。
９、温血動物に、抗バクテリア的に有効量の式式中、Ｗ
は ｐ。
は ｐ。
であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ＋Ｃ＋。）またはアルキレン（Ｃ＋ （：＋
ｏ）基、アリールまたはへテロアリール基、またはアリ
ール−アルキル（ａｔ−ｃｓ）またはヘテロアリール−
アルキル（ｃｔ ｃｓ）基であり、すべての基は１ま
たは２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、
ニトロ、低級（ｃ １− Ｃ３）アルコキシ、または低
級（Ｃ＋ＣＳ）チオアルコキシ基で置換されていてもよ
く、Ｒ１はＨまたは −Ｎ−Ｗ ■ を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８、α２′、
β１″ γ Ｉ ｒ ａ 、 Ｉ、β１′、１１′
、δ。
キル（Ｃ＋Ｃ＋。）またはアルキレン（Ｃ＋ （：＋
ｏ）基、アリールまたはへテロアリール基、またはアリ
ール−アルキル（ａｔ−ｃｓ）またはヘテロアリール−
アルキル（ｃｔ ｃｓ）基であり、すべての基は１ま
たは２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、
ニトロ、低級（ｃ １− Ｃ３）アルコキシ、または低
級（Ｃ＋ＣＳ）チオアルコキシ基で置換されていてもよ
く、Ｒ１はＨまたは −Ｎ−Ｗ ■ を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８、α２′、
β１″ γ Ｉ ｒ ａ 、 Ｉ、β１′、１１′
、δ。
と表示される化合物から調製されただものである、温血
動物においてバクテリアの感染を処置する方法。
動物においてバクテリアの感染を処置する方法。
１０、温血動物に、腫瘍崩壊量の式
％式％（
あるか、あるいはＲ，およびＲ６は一緒になってカルボ
ニルであり、そしてＸはヨウ素または臭素である、 の化合物およびそれらのジヒドロ相手を投与することか
らなり、前記化合物およびそれらのジヒドロ相手は、式 式中、Ｗは ｐ。
ニルであり、そしてＸはヨウ素または臭素である、 の化合物およびそれらのジヒドロ相手を投与することか
らなり、前記化合物およびそれらのジヒドロ相手は、式 式中、Ｗは ｐ。
であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（ＣＩ Ｃｏｏ）またはアルキレン（ＣＩ Ｃ
ｏｏ）基、アリールまたはへテロアリール基、またはア
リール−アルキル（ＣＩ Ｃｓ）またはヘテロアリー
ル−アルキル（ＣＩ−Ｃｓ）基であり、すべての基は１
または２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ＩＸ
口、ニトロ、低級（ＣＩ Ｃｓ”）アルコキシ、また
は低級（ＣＩ−Ｃ６）チオアルコキシ基で置換されてい
てもよく、Ｒ１はＨまたは であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ，Ｈ，またはＣＨ（ＣＨｌ）
、であり、Ｒ５がＨであるときＲ４はＯＨであるか、あ
るいはＲ４およびＲ５は一緒になってカルボニルであり
、モしてＸはヨウ素まＩ；は臭素である、 の化合物およびそれらのジヒドロ相手を投与することか
らなり、前記化合物およびそれらのジヒドロ相手は、式 を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８、α２ａｔ
β ｍ＋ ７ 、Ｂｒ α２１、β１１、γ１
′、δ。
キル（ＣＩ Ｃｏｏ）またはアルキレン（ＣＩ Ｃ
ｏｏ）基、アリールまたはへテロアリール基、またはア
リール−アルキル（ＣＩ Ｃｓ）またはヘテロアリー
ル−アルキル（ＣＩ−Ｃｓ）基であり、すべての基は１
または２以上のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ＩＸ
口、ニトロ、低級（ＣＩ Ｃｓ”）アルコキシ、また
は低級（ＣＩ−Ｃ６）チオアルコキシ基で置換されてい
てもよく、Ｒ１はＨまたは であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ，Ｈ，またはＣＨ（ＣＨｌ）
、であり、Ｒ５がＨであるときＲ４はＯＨであるか、あ
るいはＲ４およびＲ５は一緒になってカルボニルであり
、モしてＸはヨウ素まＩ；は臭素である、 の化合物およびそれらのジヒドロ相手を投与することか
らなり、前記化合物およびそれらのジヒドロ相手は、式 を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８、α２ａｔ
β ｍ＋ ７ 、Ｂｒ α２１、β１１、γ１
′、δ。
と表示される化合物から調製されただものである、温血
動物において腫瘍の増殖を抑制する方法。
動物において腫瘍の増殖を抑制する方法。
第１図は、Ｎ−アセチル−Ｌ Ｌ−Ｅ ３３２８８８１
′のプロトン磁気共鳴スペクトルである。 第２図は、Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′の
プロトン磁気共鳴スペクトルである。 第３図は、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１の
紫外線吸収スペクトルである。 第４図は、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′の
赤外線吸収スペクトルある。 第５図は、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′の
プロトン磁気共鳴スペクトルである。 第６図は、Ｎ−アセチル−Ｌ Ｌ −Ｅ ３３２８８１
１′の炭素−１３磁気共鳴スペクトルである。 第７図は、Ｎ−アシル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８
１１′の紫外線吸収スペクトルである。 第８図は、Ｎ−アシル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８
γｌ′のプロトン磁気共鳴スペクトルである。 手続補正書 平成２年６月２２日 特許庁長官 吉 １）文 毅 殿 １、事件の表示 平成２年特許願第９５２４４号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アメリカン・サイアナミド・カンパニー４、代理
人 〒１０７ （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄の第３５頁１
１行の「酢酸の大部分を」とある゛を「出来る限り多く
の酢酸を」と訂正する。 （２）同第４８頁３行のｒＧＦ板）により精製し、」と
あるをｒＧＦ板を使用し」と訂正する。 （３）同第４８頁５行の「溶離すると、」とあるを「溶
離）により精製すると、」と訂正する。 （４）同第４９頁１７〜１８行の「プロトン磁気共鳴ス
ペクトルを第８図に示す。」とあるをｒ紫外線スペクト
ルおよびプロトン磁気共鳴スペクトルを第７図および第
８図に示す。」と訂正する。 以上
′のプロトン磁気共鳴スペクトルである。 第２図は、Ｎ−ホルミル−ＬＬ−Ｅ３３２８８８１′の
プロトン磁気共鳴スペクトルである。 第３図は、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８γ１１の
紫外線吸収スペクトルである。 第４図は、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′の
赤外線吸収スペクトルある。 第５図は、Ｎ−アセチル−ＬＬ−Ｅ３３２８８１１′の
プロトン磁気共鳴スペクトルである。 第６図は、Ｎ−アセチル−Ｌ Ｌ −Ｅ ３３２８８１
１′の炭素−１３磁気共鳴スペクトルである。 第７図は、Ｎ−アシル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８
１１′の紫外線吸収スペクトルである。 第８図は、Ｎ−アシル−ジヒドロ−ＬＬ−Ｅ３３２８８
γｌ′のプロトン磁気共鳴スペクトルである。 手続補正書 平成２年６月２２日 特許庁長官 吉 １）文 毅 殿 １、事件の表示 平成２年特許願第９５２４４号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アメリカン・サイアナミド・カンパニー４、代理
人 〒１０７ （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄の第３５頁１
１行の「酢酸の大部分を」とある゛を「出来る限り多く
の酢酸を」と訂正する。 （２）同第４８頁３行のｒＧＦ板）により精製し、」と
あるをｒＧＦ板を使用し」と訂正する。 （３）同第４８頁５行の「溶離すると、」とあるを「溶
離）により精製すると、」と訂正する。 （４）同第４９頁１７〜１８行の「プロトン磁気共鳴ス
ペクトルを第８図に示す。」とあるをｒ紫外線スペクト
ルおよびプロトン磁気共鳴スペクトルを第７図および第
８図に示す。」と訂正する。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）またはアルキレン（Ｃ＿１
−Ｃ＿１＿０）基、アリールまたはヘテロアリール基、
またはアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）またはヘ
テロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）基であり、
すべての基は１または２以上のヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
コキシ、または低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）チオアルコキシ
基で置換されていてもよく、Ｒ＿１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣＨ（
ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５がＨであるときＲ＿４は
ＯＨであるか、あるいはＲ＿４およびＲ＿５は一緒にな
ってカルボニルであり、そしてＸはヨウ素または臭素で
ある、 の化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）またはアルキレン（Ｃ＿１
−Ｃ＿１＿０）基、アリールまたはヘテロアリール基、
またはアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）またはヘ
テロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）基であり、
すべての基は１または２以上のヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
コキシ、または低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）チオアルコキシ
基で置換されていてもよく、Ｒ＿１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣＨ（
ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５がＨであるときＲ＿４は
ＯＨであるか、あるいはＲ＿４およびＲ＿５は一緒にな
ってカルボニルであり、そしてＸはヨウ素または臭素で
ある、 のＮ−アシル誘導体およびそれらのジヒドロ相手を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８、α＿２＾
■＾ｒ、β＿１＾■＾ｒ、γ＿１＾■＾ｒ、α＿２＾Ｉ
、β＿１＾Ｉ、γ＿１＾Ｉ、δ＿１＾Ｉと表示される化
合物から調製する方法であって、抗生物質 ▲数式、化学式、表等があります▼ を、酢酸およびギ酸の適当に置換された無水物、酸塩化
物、混合無水物またはコハク酸のモノメチルエステルの
無水物と、メチルアルコール中で、−５℃〜約＋５℃の
温度において、１時間および周囲温度において１〜２４
時間反応させ、 酢酸エチルからヘキサンで沈澱させ、 クロマトグラフィーにより精製するか、あるいはジヒド
ロ相手を調製するため、 上のものから式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−アシル誘導体を、ヨウ化メチル、アルコール溶液
中で−５℃〜約＋５℃の温度において、ホウ水素化ナト
リウムのアルコール性溶液と５分〜５時間反応させ、 ホウ酸塩複合体をエタノール性酢酸で分解し、そして 所望のジヒドロ生成物をクロマトグラフィーにより精製
する、 ことからなる前記方法。 ３、温血動物に、抗バクテリア的に有効量の式▲数式、
化学式、表等があります▼ 式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）またはアルキレン（Ｃ＿１
−Ｃ＿１＿０）基、アリールまたはヘテロアリール基、
またはアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）またはヘ
テロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）基であり、
すべての基は１または２以上のヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
コキシ、または低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）チオアルコキシ
基で置換されていてもよく、Ｒ＿１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣＨ（
ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５がＨであるときＲ＿４は
ＯＨであるか、あるいはＲ＿４およびＲ＿５は一緒にな
ってカルボニルであり、そしてＸはヨウ素または臭素で
ある、 の化合物およびそれらのジヒドロ相手を投与することか
らなり、前記化合物およびそれらのジヒドロ相手は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８、α＿２＾
■＾ｒ、β＿１＾■＾ｒ、γ＿１＾■＾ｒ、α＿２＾Ｉ
、β＿１＾Ｉ、γ＿１＾Ｉ、δ＿１＾Ｉと表示される化
合物から調製されたたものである、温血動物においてバ
クテリアの感染を処置する方法。 ４、温血動物に、腫瘍崩壊量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒは水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿６）またはアルキレン（Ｃ＿１
−Ｃ＿１＿８）基、アリールまたはヘテロアリール基、
またはアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）またはヘ
テロアリール−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）基であり、
すべての基は１または２以上のヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ、ハロ、ニトロ、低級（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
コキシ、または低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）チオアルコキシ
基で置換されていてもよく、Ｒ＿１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはＣＨ（
ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５がＨであるときＲ＿４は
ＯＨであるか、あるいはＲ＿４およびＲ＿５は一緒にな
ってカルボニルであり、そしてＸはヨウ素または臭素で
ある、 の化合物およびそれらのジヒドロ相手を投与することか
らなり、前記化合物およびそれらのジヒドロ相手は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、そして抗生物質ＬＬ−Ｅ３３２８８、α＿２＾
■＾ｒ、β＿１＾■＾ｒ、γ＿１＾■＾ｒ、α＿２＾Ｉ
、β＿１＾Ｉ、γ＿１＾Ｉ、δ＿１＾Ｉと表示される化
合物から調製されたたものである、温血動物において腫
瘍の増殖を抑制する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US338928 | 1982-01-12 | ||
| US07/338,928 US5079233A (en) | 1987-01-30 | 1989-04-14 | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH032192A true JPH032192A (ja) | 1991-01-08 |
| JP3083309B2 JP3083309B2 (ja) | 2000-09-04 |
Family
ID=23326735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02095244A Expired - Lifetime JP3083309B2 (ja) | 1989-04-14 | 1990-04-12 | Ｌｌ―ｅ３３２８８抗腫瘍抗生物質のｎ―アシル誘導体 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP1097937B1 (ja) |
| JP (1) | JP3083309B2 (ja) |
| KR (1) | KR0149493B1 (ja) |
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| AT (2) | ATE207926T1 (ja) |
| AU (1) | AU627863B2 (ja) |
| CA (1) | CA2014472C (ja) |
| CZ (2) | CZ284618B6 (ja) |
| DE (2) | DE69033839T2 (ja) |
| DK (2) | DK0392376T3 (ja) |
| ES (2) | ES2240000T3 (ja) |
| FI (1) | FI97889C (ja) |
| IE (1) | IE20011013A1 (ja) |
| IL (1) | IL93732A (ja) |
| NO (1) | NO172938C (ja) |
| NZ (1) | NZ233149A (ja) |
| PH (1) | PH27361A (ja) |
| PT (1) | PT93715B (ja) |
| SG (1) | SG47857A1 (ja) |
| SK (1) | SK281179B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA902839B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110082751A (ko) | 2010-01-12 | 2011-07-20 | 한상선 | 천연 한약재를 이용한 샴푸 조성물 |
| JP2013040213A (ja) * | 2006-02-21 | 2013-02-28 | Wyeth Llc | カリケアマイシン誘導体のコンバージェント合成方法 |
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| US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
| DE69942782D1 (de) | 1998-11-27 | 2010-10-28 | Ucb Sa | Zusammensetzungen und Verfahren zur Erhöhung der Knochenmineralisierung |
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| US20040023910A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-02-05 | Zhiming Zhang | Use of cyr61 in the treatment and diagnosis of human uterine leiomyomas |
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