JP4293735B2 - フラーレン誘導体およびそれからなる組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、フラーレン誘導体に関し、詳細には、アルキレン基を介して単糖または二糖類の残基で１または２置換されたフラーレン誘導体またはその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する光増感用組成物に関する。この光増感用組成物は、癌および腫瘍の治療に用いられる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
腫瘍細胞に対する特異的親和性を有する光増感剤をあらかじめ患者に投与し、その後、各種波長のレーザー光等を照射することにより癌の治療を行う光線力学的療法（ＰＤＴ）は、癌の非侵襲的療法の一つとして注目を浴びている。このようなＰＤＴ療法に使用し得る光増感剤としては、ポルフィリン骨格やフラーレン骨格を有する種々の誘導体が知られており、それらの中には臨床上実際に使用されている化合物もある。
【０００３】
ところで、ＰＤＴ療法に使用し得る望ましい光増感剤としては、親水性であること、腫瘍細胞に対する選択性が高いこと、暗所では細胞に対して無害であること等が要求される。しかしながら、特開平9-235235号において提案されているフラーレン誘導体には、フラーレンを水溶性高分子のポリエチレングリコール（PEG）で化学修飾して水溶性を高め、癌組織への標的指向化を目指したもののであり、癌組織へのフラーレン−PEG結合体の集積量は正常組織に比較して高くなってりかつ、癌の光線力学的治療実験において、光照射により腫瘤が消失することが報告されている。
【０００４】
また、特開平11-255794号には、水酸基を保護した糖残基でフラーレンを修飾したフラーレン誘導体が報告されているが、その誘導体の水溶性や癌組織への標的指向化については全く記載されていない。一方、特開平9-235235号にはPEGでフラーレンを化学修飾しているため、各種臓器の細胞壁への親和性を増大させるなど、臓器選択性の向上に関する結果は報告はされていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、より優れた光増感剤を開発すべく鋭意研究した結果、親水性と細胞選択性を付与するための糖類の残基と、細胞壁への親和性を増大させるための低級アルキレン基とを有するフラーレン誘導体が、光に対して強い光増感作用を示し、従って癌細胞への強い毒性を有することを見出し、この発明を完成した。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化３】
［式中、Ａは、単糖類または二糖類の残基であり、
Alkは、低級アルキレン基であり、
式（X）：
【化４】
で表される基はフラーレン残骨格を表し、
ｎは１または２の整数である］
で表されるフラーレン誘導体またはその塩が提供される。
【０００７】
単糖類または二糖類の残基とは、グルコフラノース、グルコピラノノース、ガラクトピラノース、マンノピラノース、キシロピラノースのような単糖類およびマルトース、スクロース、α−ラクトースのような二糖類から誘導される残基が挙げられる。
単糖類の糖残基としての好ましい具体例は、α−Ｄ−グルコフラノシル、β−Ｄ−グルコフラノシル、α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル、α−Ｄ−ガラクトピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、α−Ｄ−マンノピラノシル、β−Ｄ−マンノピラノシル、α−Ｄ−キシロピラノシルおよびβ−Ｄ−キシロピラノシルである。
二糖類の糖残基としての好ましい具体例は、α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−フルクトフラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシルである。
【０００８】
低級アルキレン基とは炭素数１〜６を有する低級アルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンが挙げられる。なかでも、エチレンが好ましい。
式(X)で表される基とはフラーレン残骨格を表し、フラーレン残骨格の前駆体であるフラーレンとしては、フラーレン−C60、C70、C76、C78、C82、C84、C90、C96などが挙げられ、なかでも、フラーレン−C60が好ましい。フラーレンは、市販で入手することができる。フラーレン残骨格は、任意にスカンジウム、ランタン、イットリウムなどの元素の周期表のIII族元素、ランタノイド元素、II族元素およびチタンから選択される金属を内包してもよい。なお、フラーレン残骨格とは、フラーレンから誘導される２価の残基を意味し、具体的にはフラーレンの５員環部分の炭素と６員環部分の炭素とに結合手を有する残骨格である。
【０００９】
本発明によるフラーレン誘導体（I）またはその塩は、Ａがβ−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−マンノピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシルまたはα−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシルであり、Alkがエチレン基であり、式（Ｘ）で表される基がフラーレンC60の残骨格を表す式（I）のフラーレン誘導体またはその塩が好ましい。
それらの化合物は、具体的には以下の式（Ｉ−１）：
【化５】
または式（ＩＩ−１）：
【化６】
［式中、Ａはβ−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−マンノピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシルまたはα−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシルである］
で表わすことができる。
【００１０】
本発明のフラーレン誘導体は、
ヒドロキシ基を全て保護した糖にルイス酸の存在下、ヒドロキシアルキレンハライドを反応させ、
その生成物にアジ化ナトリウムを反応させて、アジド体を得、
これとフラーレンを反応させ、
脱保護反応を行う工程からなる方法により製造することができる。
【００１１】
糖がアセチル保護されたグルコースであり、ヒドロキシアルキルハライドがエチレンブロモヒドリンであり、フラーレンがフラーレン-C60である場合について式で示せば、次の通りである。
【００１２】
【化７】
【００１３】
詳細には、ジクロロメタンのような有機溶媒中で、糖の水酸基が全て保護されたグルコース１当量に、式HO−(CH2)2−Brで表されるエチレンブロモヒドリン約１当量を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のようなルイス酸約３当量存在下に約25℃でアルゴン雰囲気下に処理し、ブロモ化合物を得る。そのブロモ化合物のジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中の溶液に、アジ化ナトリウムを約２当量含む水溶液を加え、70〜90℃で窒素雰囲気下に8時間反応させて、アジド化合物を得る。得られたアジド化合物１当量とフラーレン１当量とを、クロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素中で窒素雰囲気下に８時間加熱還流して糖の水酸基が全て保護された糖残基の１つが付加した化合物と、糖の水酸基が全て保護された糖残基の２つが付加した化合物の混合物を得る。それぞれを分別し、糖の水酸基の保護基を脱離させて、糖残基の１つが付加した化合物と、糖残基の２つが付加した化合物をそれぞれ得る。
【００１４】
水酸基の保護基とは、アセチル、ベンゾイルのようなアシル基、ベンジルのようなアラルキル基などが挙げられる。これらの保護基は、公知の方法により容易に脱離できる。
他の種類の糖、ヒドロキシアルキレンハライドおよび／またはフラーレンを用いる以外は上記方法を用いることにより、本発明の化合物を製造することができる。
【００１５】
酸または塩基と形成した塩は、上記のようにして得られるフラーレン誘導体（Ｉ）を、適当な酸または塩基で処理することにより、形成することができる。塩を形成するのに用いられる酸または塩基としては、例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、あるいはアンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
【００１６】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）およびその塩は、糖類の残基および低級アルキレン基の導入により、親水性と親油性の両方が高まり、かつ糖類の残基による細胞認識により腫瘍細胞に対する選択性が期待される。さらに本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）およびその塩には、暗所では細胞に対して毒性が無く、光照射により殺細胞効果を有していることから、ＰＤＴ療法における光増感剤として有用である。
【００１７】
従って、本発明によれば、フラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩からなる光増感用組成物が提供される。
【００１８】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩からなる組成物は、癌および腫瘍の治療に使用することができる。癌および腫瘍の例としては、胃癌、腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および悪性リンパ細胞腫が挙げられる。
【００１９】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩は、医薬的に許容される通常の添加剤と組み合わせた組成物として、ヒトまたは動物に投与される。本発明の組成物は、任意に他の医薬品をさらに含んでいてもよい。
【００２０】
本発明の組成物は、経口的に、または静脈内もしくは筋肉内注射などにより非経口的に投与される。経口的には、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤、乳剤等の形態で、投与される。非経口的には注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤等の形態で、投与される。
【００２１】
医薬的に許容される添加剤としては、剤型にもよるが、医薬の分野で通常使用されているものを用いることができる。
例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース等）、結合剤（デンプン液、カルボキシメチルセルロース等）等を添加して、常法に従って製造することができる。
【００２２】
例えば、注射剤または点滴剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として注射用蒸留水に溶解させ、適宜pH調製剤および緩衝剤（クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造することができる。なお、注射剤または点滴剤は滅菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。
【００２３】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩の投与量は、フラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩の量として、腫瘍の治療のためには、0.3〜30ｍｇ／ｋｇ ＨｐＤ、好ましくは3ｍｇ／ｋｇ ＨｐＤまたは0.2〜20ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥ、好ましくは2ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥである。
【００２４】
本発明の組成物を投与すると、一定時間後に本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩が腫瘍細胞に選択的に分布するであろう。
【００２５】
腫瘍の治療のためには、フラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む組成物を投与したのち、治療すべき部位に、260ｎｍ近傍、例えば240〜280ｎｍの間の波長を有する光線を照射する。
【００２６】
照射源としては限定されないが、所望の波長範囲において強い光線を選択的に発するものを選択利用するのが望ましい。照射源としては、レーザービームを発する、ガリウム−アルミニウム−ヒ素、ガリウム−インジウム−ヒ素−リン、ガリウム−リンまたはガリウム−ヒ素−リンを用いた近赤外領域のレーザーのような半導体レーザーまたは発光ダイオード、クリプトンイオンレーザーのような気体レーザーならびにスチリル、オキサジンおよびキサンテンを用いた色素レーザーが挙げられる。
【００２７】
光線の照射強度は、具体的には、1０〜５００ｍＷ／ｃｍ2、好ましくは１６０〜５００ｍＷ／ｃｍ2である。光線の照射回数は、１日１回以上であってもよく、例えば１〜１００回／日、好ましくは１〜１０回／日である。本発明の組成物の投与の回数と、光線の照射回数との組み合わせは、腫瘍を有意に減少させるのに十分な程度であればよい。
【００２８】
また、本発明のフラーレン誘導体またはその塩は、感温塗料としても利用可能である。
【００２９】
以下、本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）の具体的な製造を製造例および実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
製造例１
200 mLナスフラスコに100 mLのジクロロメタンに溶解した、9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースと3.04 g(24.3 mmol)のエチレンブロモヒドリンをアルゴン雰囲気下で入れた。続いて、撹拌しながら10mLの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体をゆっくり滴下し、さらに1時間氷冷しながら撹拌しつづけ、その後室温で遮光下で1晩撹拌した。撹拌後反応溶液はオレンジ色に変化した。この反応溶液に酢酸エチルを適量加え、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させてオイル状の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドを得た。（収量11.0 g；収率 100 %）
【００３１】
製造例２
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに10.0 g(25.6 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-マンノピラノースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシドを得た（収量 11.6 g；収率 100 %）。
【００３２】
製造例３
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに8.9 g(22.8 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドを得た（収量 10.6 g；収率100 %）。
【００３３】
製造例４
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに19.4 g(51.4 mmol)のオクタアセチルマルトースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシドを得た（収量 21.3 g；収率100 %）。
【００３４】
製造例５
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに8.10 g(25.7 mmol)のトリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドを得た（収量 2.78 g；収率28.7 %）。
【００３５】
製造例６
120 mLのジメチルホルミアミドに溶解した11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドと3.64 g(55.0 mmol)のアジ化ナトリウムを200 mLナスフラスコに入れ、油浴中80 ℃ で1晩撹拌した。この反応溶液に酢酸エチルを適量加え、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させてオイル状の生成物を得た。その生成物をエタノールで再結晶したところ白色粉末結晶の2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドを得た（収量 1.68 g；収率16.6 %）。
【００３６】
製造例７
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに11.6 g(25.4 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシドを用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシドを得た（収量 10.2 g；収率 97.1 %）。
【００３７】
製造例８
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに10.6 g(23.3 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドを用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドを得た（収量 9.48 g；収率97.6 %）。
【００３８】
製造例９
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに5.01 g(6.73 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)を用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)を得た（2.04 g；収率43.0 %）。
【００３９】
製造例１０
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに0.9 g(2.35 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドを用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドを得た（0.72g；収率88.9%）。
【００４０】
実施例１
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドとフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド 42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) のクロロベンゼン25mL中溶液を、窒素下、油浴中140 ℃で1晩遮光下に加熱した。生成したN-[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60と称する）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60と称する）の混合物から溶媒を減圧濃縮した後、残渣をトルエン15mLに溶解させてトルエン：酢酸エチル＝10：３、２：１および１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60を21.7 mg（収率9 %）と(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60を22.4 mg（収率29 %）を分離した。
【００４１】
(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.03 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 3.77-3.83 (m, 1H, H-5), 4.04 (t, J = 6.00 Hz, 2H, H-β1,H-β2), 4.16-4.22 (m, 2H, H-6a, H-α1), 4.31-4.41 (m, 2H, H-6b, H-α2), 4.83 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H-1), 5.11 (t, J = 9.30 Hz, 1H, H-2), 5.17 (t, J = 9.60 Hz, 1H, H-4), 5.28 (t, J = 9.30, 9.60 Hz, 1H, H-3).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.39, 20.52, 20.72, 29.57, 51.24, 61.87, 68.30, 71.14, 71.86, 72.86, 100.85, 125.37, 128.30, 128.63, 129.01, 129.14, 130.52, 130.84, 131.73, 132.62, 134.35, 135.05, 135.16, 135.57, 136.80, 137.56, 137.93, 138.32, 138.80, 139.11, 139.51, 139.59, 139.79, 140.35, 140.71, 140.89, 141.54, 141.68, 141.75, 142.02, 142.41, 142.72, 142.81, 143.48, 143.53, 143.77, 143.85, 144.00, 144.06, 144.02, 144.17, 144.25, 144.38, 144.42, 144.67, 144.71, 144.77, 144.88, 145.06, 145.16, 145.42, 145.60, 146.76, 146.83, 147.59, 147.65, 1620437, 169.52, 170.41, 170.82.
m/z = 1110.0(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 323, 369 (nm).
IR（KBr） 1756, 1428, 1363, 1220, 1044, 527cm-1.
【００４２】
(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.04(s), 2.05(S), 2.07(S), 2.10(S), 2.11(S), 2.12 (s), 3.78-3.85(dd, 2H), 4.05-4.26(m), 4.33-4.45(m), 4.74-4.81(d,2H), 5.10-5.31(m).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ20.49, 20.67, 20.73, 20.81, 20.93, 21.33, 50.97, 51.26, 60.34, 61.81, 61.89, 68.22, 68.31, 68.56, 71.22, 71.31, 71.94, 72.89, 72.97, 100.67, 100.73, 125.36, 128.29, 129.11, 130.53, 130.86, 131.75, 132.64, 134.37, 135.08, 135.18, 135.60, 136.81, 137.59, 137.96, 138.32, 138.82, 139.14, 139.59, 139.63, 139.82, 140.40, 140.73, 140.89, 141.57, 141.71, 141.78, 142.05, 142.44, 142.73, 142.85, 143.16, 143.51, 143.80, 143.88, 144.01, 144.09, 144.14, 144.20, 144.29, 144.45, 144.71, 144.76, 144.92, 145.09, 145.19, 145.45, 145.63, 146.77, 146.84, 147.60, 147.67, 162.45, 169.60, 170.43, 170.46, 170.87, 171.34.
m/z = 1499.3(calcd. for C92H46O20N2 1499.38).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 325, 370 (nm).
IR（KBr） 1755, 1430, 1365, 1229, 1037, 527cm-1.
【００４３】
実施例２
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル- β-D-マンノピラノシドとC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル- β-D-グルコピラノシド42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル- β-D-マンノピラノシド35 mg(8.39×10-5mol) とフラーレンC60 60 mg(8.33×10-5mol)を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMan-(CH2)2-N)C60と称する）を17.6 mg（収率19 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMan-(CH2)2-N)2C60と称する）を18.1 mg（収率29 %）得た。
【００４４】
(D-AcMan-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.00 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 4.01-4.09(m, 2H, H-β1, H-β2), 4.17-4.25 (m, 2H, H-6a, H-α1), 4.31-4.36 (m, 3H, H-5, H-6b, H-α2), 5.06 (s, 1H, H-1), 5.34-5.38 (m, 3H, H-2, H-3, H-4).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.59, 20.68, 20.73, 20.81, 29.60, 51.50, 62.50, 66.13, 67.33, 68.98, 69.46, 97.66, 125.37, 128.30, 128.71, 129.13, 130.97, 134.03, 136.08, 136.23, 136.70, 137.94, 138.06, 138.51, 138.69, 139.53, 140.55, 140.99, 141.63, 142.88, 143.06, 143.20, 143.27, 143.38, 143.56, 143.75, 144.01, 144.29, 144.43, 144.54, 144.71, 144.82, 145.03, 145.98, 147.86, 147.97, 169.90, 170.27, 170.83.
m/z = 1109.6(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 334, 370 (nm).
IR（KBr）1749, 1431, 1365, 1262, 1037, 527cm-1.
【００４５】
(D-AcMan-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ,1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.04 (s), 2.06, 2.09, 2.10, 4.09-4.32(m), 5.07-5.11(dd), 5.27-5.58(m).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): 20.51, 20.55, 20.72, 20.75, 49.45, 50.63, 62.00, 62.33, 65.43, 65.77, 66.03, 67.12, 68.25, 68.25, 69.17, 69.35, 70.53, 90.56, 97.26, 97.66, 125.32, 128.27, 129.08, 130.28, 131.12, 132.43, 132.83, 132.93, 133.85, 135.08, 135.60, 135.95, 136.16, 136.92, 137.93, 137.99, 138.72, 139.32, 139.43, 139.48, 139.51, 139.79, 139.92, 141.07, 141.52, 141.76, 141.83, 141.86, 141.89, 142.67, 142.75, 142.89, 143.38, 143.51, 143.56, 143.88, 143.91, 143.96, 143.99, 144.12, 144.19, 144.56, 144.63, 144.69, 144.74, 144.79, 144.87, 144.97, 145.09, 145.18, 145.22, 145.58, 145.71, 146.73, 147.04, 147.52, 147.63, 162.07, 168.20, 169.67, 169.78, 169.88, 170.12, 170.37, 170.74, 170.79.
m/z = 1499.5(calcd. for C92H46O20N2 1499.38).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 328, 370 (nm).
IR（KBr）1753, 1431, 1370, 1221, 1047, 526cm-1.
【００４６】
実施例３
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドとフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド 42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシド 81 mg(1.94×10-4mol) とフラーレンC60 141mg (1.96×10-4mol) を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGal-(CH2)2-N)C60と称する）を30.1 mg（収率14 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGal-(CH2)2-N)2C60と称する）を27.6 mg（収率19 %）得た。
【００４７】
(D-AcGal-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.00 (s, 3H, CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 3.99-4.07(m, 3H, H-5, H-β1, H-β2), 4.15-4.28 (m, 3H, H-6a, H-α1, H-α2), 4.37 (dd, J=5.01 10.50, 1H, H-6b), 4.79 (d, J=8.10, 1H, H=1), 5.09 (dd, J = 3.30, 10.80 Hz, 1H, H-3), 5.33 (dd, J = 8.10, 10.50 Hz, 1H, H-2), 5.44 (d, J = 2.70 Hz, 1H, H-4).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.49, 20.60, 20.93, 20.86, 29.60, 51.28, 61.16, 66.99, 68.18, 68.81, 70.76, 101.25, 121.96, 125.96, 128.56, 129.77, 130.92, 131.85, 132.09, 132.62, 133.77, 135.21, 135.61, 135.80, 136.93, 137.82, 138.46, 138.87, 139.30, 139.66,140.79, 140.95, 141.83, 142.13, 142.09, 143.54, 143.75, 143.92, 144.09, 144.12, 144.32, 144.48, 144.67, 144.77, 144.83, 145.31, 145.45, 145.71, 146.91, 147.42, 147.63, 162.44, 169.60, 170.35, 170.46, 170.58.
m/z = 1109.1(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 328, 370 (nm).
IR（KBr） 1750, 1430, 1367, 1262, 1047, 525cm-1.
【００４８】
(AcGal-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3):δ 2.00, 2.01, 2.07, 2.07, 2.08, 2.12(s), 2.19(s), 2.21(s), 3.99-4.47(m), 4.73(d, J=8.10 Hz, 1H, H-1a), 4.80(d, J=8.10 Hz, 1H, H-1b), 5.076-5.122(dd, 2H), 5.30-5.365(m, 2H), 5.44-5.45(m, 2H).
13C NMR (75.45MHz,CDCl3) : δ 20.47, 20.59, 20.85, 20.91, 51.23, 60.97, 61.11, 66.92, 66.99, 68.17, 68.30, 68.75, 68.86, 70.71, 70.95, 101.15, 101.20, 130.55, 130.89, 131.81, 132.59, 134.40, 135.05, 135.16, 135.60, 136.86, 137.56, 138.41, 138.82, 139.14, 139.56, 139.63, 139.80, 140.32, 140.60, 140.94, 141.55, 141.68, 141.78, 142.05, 142.41, 142.72, 142.80, 143.51, 143.54, 143.75, 143.90, 144.03, 144.09, 144.14, 144.19, 144.27, 144.42, 144.74, 144.79, 144.92, 145.09, 145.18, 145.42, 145.61, 146.78, 146.86, 147.60, 147.67, 162.42, 169.57, 169.60, 170.32, 170.45, 170.51, 170.54.
m/z = 1109.1(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 329, 370 (nm).
IR（KBr）1752, 1430, 1371, 1226, 1077, 527cm-1.
【００４９】
実施例４
2-アジドエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)とフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)72.7 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 75.1 mg (1.04×10-4mol) を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル) [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMal-(CH2)2-N)C60と称する）を24.5 mg（収率17 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル) [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMal-(CH2)2-N)2C60と称する）を36.4 mg（収率34 %）得た。
【００５０】
(AcMal-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.01 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3),2.06(s, 3H, CH3), 2.11(s, 3H, CH3), 2.18(s, 3H, CH3), 3.77-3.81(m, H1, H-5), 3.96-4.17 (m, 6H, H-4, H-11, H-12a, H-α1, H-β1, H-β2), 4.24-4.38 (m, 3H, H=6a, H-12b, H-α2), 4.55 (dd, 1H, H-6b),4.82-4.98 (m, 3H, H-1, H-2, H-8), 5.07(t, 9.90 Hz, 1H, H-10).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.47, 20.60, 20.83, 29.60, 51.63, 61.44, 62.80, 67.96, 68.47, 68.70, 69.32, 69.98, 72.28, 72.65, 75.45, 95.61, 100.54, 133.85, 134.34, 134.60, 134.97, 135.44, 135.87, 135.95, 136.00, 136.08, 136.34, 136.79, 136.94, 137.09, 137.17, 137.62, 137.75, 137.99, 138.27, 138.48, 138.66, 138.95, 139.43, 139.50, 139.92, 140.14, 140.92, 141.57, 142.47, 142.85, 143.06, 143.25, 143.36, 143.56, 143.79, 143.99, 144.15, 144.19, 144.30, 144.46, 144.59, 144.76, 144.87, 145.13, 145.32, 145.35, 145.92, 146.11, 146.21, 146.31, 146.92, 147.88, 169.60, 169.90, 170.17, 170.46, 170.74.
m/z = 1397.7(calcd. for C88H39O18N 1398.27).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 326, 370 (nm).
IR（KBr）1750, 1436, 1367, 1232, 1044, 527cm-1.
【００５１】
(AcMal-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.01, 2.02, 2.03, 2.05, 2.07, 2.09, 2.11, 3.76-3.79(m), 3.88-4.60(m), 4.74-5.58(m).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ,20.43, 20.55, 20.76, 50.95, 51.08, 61.36, 62.75, 67.91, 68.22, 68.41, 68.67, 69.27, 69.93, 72.08, 72.13, 72.26, 72.44, 72.57, 72.73, 75.27, 75.46, 95.59, 100.15, 100.28, 130.50, 130.76, 131.83, 132.54, 134.37, 135.02, 135.16, 135.53, 136.80, 137.49, 138.38, 138.82, 139.14, 139.53, 139.59, 139.77, 140.27, 140.53, 140.79, 141.52, 141.66, 141.75, 142.02, 142.38, 142.70, 142.78, 143.48, 143.53, 143.75, 143.88, 143.99, 144.08, 144.12, 144.17, 144.25, 144.37, 144.67, 144.72, 144.77, 144.90, 145.05, 145.09, 145.18, 145.40, 145.60, 146.78, 146.83, 147.59, 147.63, 162.34, 169.56, 169.83, 170.12, 170.38, 170.59, 170.67.m/z = 2076.7(calcd. for C116H78O36N2 2075.89).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 327, 370 (nm).
IR（KBr）1756, 1431, 1369, 1234, 1047, 520cm-1.
【００５２】
実施例５
2-アジドエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドとフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド 42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシド 12.4 mg(3.60×10-5mol) とフラーレンC60 26.6 mg(3.69×10-5mol) を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-AcXyl-(CH2)2-N)C60と称する）を5.23 mg（収率14 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-AcXyl-(CH2)2-N)2C60と称する）を12.2 mg（収率50 %）得た。
【００５３】
(D-AcXyl-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.06 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.48 (dd, J=8.40, 12.00 Hz, 1H, H-5a), 4.02-4.37(m, 5H, H-5b, H-α1, H-α2, H-β1, H-β2), 4.79 (d, J=6.90 Hz, 1H, H-1), 4.97-5.08 (m, 2H, H-2, H-4), 5.23 (t, J=8.10, 8.40 Hz, 1H, H-3).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.65, 20.78, 29.58, 51.73, 62.12, 68.88, 70.71, 71.37, 100.91, 128.72, 128.88, 129.79, 130.11, 130.97, 131.20, 133.85, 134.98, 135.88, 135.99, 136.37, 136.84, 136.99, 137.64, 137.95, 138.00, 138.28, 138.64, 139.42, 140.66, 140.79, 140.90, 141.58, 142.54, 142.83, 143.04, 143.20, 143.25, 143.54, 143.77, 143.98, 144.18, 144.29, 144.45, 144.61, 144.74, 144.85, 145.13, 145.29, 146.19, 146.29, 146.76, 147.93, 169.64, 170.06, 170.28.
m/z = 1038.8(calcd. for C73H19O8N 1038.00).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 326, 370 (nm).
IR（KBr）1756, 1430, 1369, 1221, 1037, 524cm-1.
【００５４】
(D-AcXyl-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3):δ 2.05(s), 2.05(s), 2.06(s), 2.07(s), 2.09(s), 2.11(s), 3.43-3.52(m), 4.05-4.51(m), 4.71-4.77(dd, 2H), 5.02-5.11(m, 4H), 5.21-5.28(m, 2H).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3):δ 20.62, 20.73, 20.78, 21.31, 51.02, 51.16, 62.13, 62.29, 67.84, 68.05, 68.31, 68.67, 68.94, 70.84, 70.89, 71.58, 71.76, 100.70, 100.91, 125.34, 128.27, 129.09, 130.57, 130.84, 131.60, 132.61, 132.69, 134.51, 134.89, 135.26, 135.47, 137.04, 137.36, 137.93, 138.79, 138.88, 139.04, 139.55, 139.59, 139.74, 139.79, 140.86, 140.90, 141.66, 141.73, 142.12, 142.33, 142.73, 142.80, 143.15, 143.44, 143.57, 143.72, 143.85, 144.01, 144.04, 144.06, 144.20, 144.29, 144.33, 144.37, 144.71, 144.93, 145.03, 145.09, 145.21, 145.34, 145.58, 146.81, 146.84, 147.65, 162.55, 169.57, 169.62, 170.03, 170.27.
m/z = 1356.6(calcd. for C86H38O16N2 1355.25).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 328, 370 (nm).
IR（KBr）1756, 1369, 1221, 1037, 524cm-1.
【００５５】
実施例６
(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)のクロロホルムとメタノールの混合液（クロロホルム：メタノール＝１：１）4 mL中の溶液にナトリウムメトキシドを加えpH９に調整した。窒素下、油浴中70 ℃で30分間遮光下に加熱した後、その溶液を25%酢酸水溶液で中和し、冷蔵庫中に３時間放置した。生じた沈殿をメンブレンフィルターでろ過して集め、減圧乾燥してN-[2-(β-D-グルコピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａがβ-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-Glc-(CH2)2-N)C60と称する）を6.77mg（収率84 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 323, 339, 369 (nm).
IR（KBr）3439, 2924, 1647, 1436, 1082, 528cm-1.
【００５６】
実施例7
(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60 27.5 mg(1.83×10-5mol)を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N, N´-ビス[2-(β-D-グルコピラノシルオキシ）エチル][5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａがβ-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-Glc-(CH2)2-N)2C60と称する）を14.7mg（収率69%）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 324, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3423, 2918, 1653, 1418, 1078, 531cm-1.
【００５７】
実施例８
(D-AcMan-(CH2)2-N)C60 18.0 mg (1.62×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-D-マンノピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式（I-1)中、Aがβ-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-Man-(CH2)2-N)C60と称する）を10.8mg（収率71 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 325, 340, 370 (nm).
IR（KBr）3447, 2918, 1653, 1418, 1076, 526cm-1.
【００５８】
実施例９
(D-AcMan-(CH2)2-N)2C60 50 mg(3.34×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N,N´-ビス[2-(β-D-マンノピラノシルオキシ）エチル][5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Aがβ-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-Man-(CH2)2-N)2C60と称する）を14.8mg（収率38%）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 322, 338, 370 (nm).
IR（KBr） 3388, 2918, 1653, 1419, 1056, 530 cm-1.
【００５９】
実施例１０
(D-AcGal-(CH2)2-N)C60 16.3 mg (1.47×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式(I-1)中、Aがβ-D-ガラクトピラノシル基である化合物、以下、(D-Gal-(CH2)2-N)C60と称する）を10.0mg（収率72 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 326, 340, 370 (nm).
IR（KBr）3418, 2928, 1638, 1415, 1077, 526 cm-1.
【００６０】
実施例１１
(D-AcGal-(CH2)2-N)2C60 18.9 mg(1.26×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N, N´-ビス[2-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａがβ-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-Gal-(CH2)2-N)2C60と称する）を9.60mg（収率65 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 324, 340, 370 (nm).
IR（KBr）3377, 2928, 1638, 1416, 1074, 530 cm-1.
【００６１】
実施例１２
(Mal-(CH2)2-N)C60 26.0 mg (1.86×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル) [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａがβ-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(Mal-(CH2)2-N)C60と称する）を17.7mg（収率86 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 326, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3419, 2925, 1641, 1428, 1054, 528cm-1.
【００６２】
実施例１３
(Mal-(CH2)2-N)2C60 20.0 mg(9.63×10-6mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N,N´-ビス[2-(β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル）[5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Aがβ-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(Mal-(CH2)2-N)2C60と称する）を9.45mg（収率66 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 323, 337, 370 (nm).
IR（KBr）3412, 2927, 1643, 1457, 1033, 527 cm-1.
【００６３】
実施例１４
(D-AcXyl-(CH2)2-N)C60 12.5 mg (1.20×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-D-キシロピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式(I-1)中、Aがβ-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-Xyl-(CH2)2-N)C60と称する）を2.84mg（収率26 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 324, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3450, 2924, 1644, 1429, 1076, 527cm-1.
【００６４】
実施例１５
(D-AcXyl-(CH2)2-N)2C60 31.6 mg(2.33×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N, N´-ビス[2-(β-D-キシロピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａがβ-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-Xyl-(CH2)2-N)2C60と称する）を18.2mg（収率71 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 325, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3374, 2886, 1647, 1419, 1045, 529 cm-1.
【００６５】
実施例１〜１5で製造した化合物を表１中の式で表す。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表１つづき】
【００６８】
試験例１：一重項酸素の量子収率測定
恒温槽内の水温を27℃に保ち、5.5×10-5 Mの1,3-ジフェニルイソベンゾフラン（DPBF）のDMSO溶液を調製した。石英セルに調製したDMSO溶液を3 mL 入れ、この溶液中の濃度が6.5×10-7 M になるように1.5×10-5 M のフラーレン誘導体のDMSO 溶液を加えた後、この溶液中に酸素を1分以上バブリングした。セルを恒温槽内の所定の位置にセットし、マルチスターラーで攪拌、光を10秒ごとに照射し、418 nmにおけるDPBFの吸光度を測定した。測定した吸光度の自然対数を、光の照射時間に対してプロットし、その傾きを求めてテトラフェニルポルフィリンの量子収率（φ1O2）に対する相対的なスケールを算出した。
その結果を表２に示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】
表２の結果から、本発明の化合物は効率よく一重項酸素を発生していることが判明した。
【００７１】
試験例２：光毒性試験１
実施例12で得られた化合物（D-Mal-(CH2)2-N）C60（以下、化合物Ａと称する）の細胞毒性を、MTTアッセイ法(Carmichal, J.,W.G.DeGraff, A.F.Gazdar, J.D.Minna およびJ.B.Mitchell, Cancer Res., 1987, 47, 936-942)を用いたヒーラー細胞の生存力で評価した。ヒーラー細胞（５×１０3細胞／ウエル）を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、９６ウエル−プレートで５％ＣＯ2下、３７℃で２４時間インキュベートした。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄した後、細胞に本発明のフラーレン誘導体の（D-Mal-(CH2)2-N）C60（DMEM）（-）溶液（25μＭ）を100μl加え、２時間インキュベートした。その細胞をＰＢＳで洗浄し、DMEM(+)100μlで交換した後、生存力をMTTアッセしたイにより測定した。生存力は、５７０ｎｍでの吸光度（ＯＤ570）を測定することにより決定した。図１は、照射を行っていない細胞の生存比（％）を示す。その比は、以下の式に従って計算した：細胞生存比（％）＝｛化合物Ａ存在時のＯＤ570／化合物A不在時のＯＤ570｝×１００。細胞生存比が１００％とは、細胞毒性が存在しないことを示す。この比は、化合物Aの細胞毒性と考えられる。図１から示されるように、化合物A存在下でも、照射を行っていないときには、細胞毒性を示さないことが明らかとなった。
【００７２】
ヒーラー細胞(５× 103細胞／ウエル)を、上記と同様に処理した。化合物Aを加えた細胞を、500 Wハロゲンランプで８分間照射した。２４時間インキュベートした後、上澄み液を取り除き、ホルマザンをDMSO100μlに溶解した後、生存力を、５７０ｎｍでの吸光度（ＯＤ570）を測定することにより決定した。図１は、照射後の細胞生存比(%)を示した。細胞生存比は、以下の式に従って計算した；細胞生存比(%) = [照射したときの化合物A存在時のOD570/照射したときの化合物A不在時のOD570 ] × 100。図１から示されるように、化合物A存在下に光照射を行うと、細胞毒性を示すことが明らかとなった。
【００７３】
試験例３：光毒性試験２
実施例12で得られた化合物（D-Mal-(CH2)2-N)C60（化合物A）および実施例14で得られた化合物（D-Xyl-(CH2)2-N)C60（以下、化合物Bと称する）を、添加量1、5、10、25、50μMでそれぞれ用いる以外は、試験例２と同様にして操作した。得られた細胞毒性の結果を化合物Ａについては図２に、化合物Bについては図３に示す。図２から示されるように、化合物Ａは10μMと低い濃度で約50%の細胞に対し毒性を示した。
【００７４】
【発明の効果】
本発明のフラーレン誘導体またはその塩は、糖類の残基および低級アルキレン基の導入により親水性と親油性の両方が高まり、かつ糖類の残基による細胞認識により腫瘍細胞に対する選択性が期待される。さらに本発明のフラーレン誘導体またはその塩には、暗所では細胞に対して毒性が無く、光照射により殺細胞効果を有していることから、ＰＤＴ療法およびＰＤＤにおける光増感剤として有用である。
また、本発明のフラーレン誘導体またはその塩は、感温塗料としても利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】光照射を行っていない、細胞に対する本発明のフラーレン誘導体の毒性と、光照射を行った、細胞に対する本発明のフラーレン誘導体の毒性を示すグラフである。
【図２】化合物Aの光細胞毒性を示すグラフである。
【図３】化合物Bの光細胞毒性を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
この発明は、フラーレン誘導体に関し、詳細には、アルキレン基を介して単糖または二糖類の残基で１または２置換されたフラーレン誘導体またはその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する光増感用組成物に関する。この光増感用組成物は、癌および腫瘍の治療に用いられる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
腫瘍細胞に対する特異的親和性を有する光増感剤をあらかじめ患者に投与し、その後、各種波長のレーザー光等を照射することにより癌の治療を行う光線力学的療法（ＰＤＴ）は、癌の非侵襲的療法の一つとして注目を浴びている。このようなＰＤＴ療法に使用し得る光増感剤としては、ポルフィリン骨格やフラーレン骨格を有する種々の誘導体が知られており、それらの中には臨床上実際に使用されている化合物もある。
【０００３】
ところで、ＰＤＴ療法に使用し得る望ましい光増感剤としては、親水性であること、腫瘍細胞に対する選択性が高いこと、暗所では細胞に対して無害であること等が要求される。しかしながら、特開平9-235235号において提案されているフラーレン誘導体には、フラーレンを水溶性高分子のポリエチレングリコール（PEG）で化学修飾して水溶性を高め、癌組織への標的指向化を目指したもののであり、癌組織へのフラーレン−PEG結合体の集積量は正常組織に比較して高くなってりかつ、癌の光線力学的治療実験において、光照射により腫瘤が消失することが報告されている。
【０００４】
また、特開平11-255794号には、水酸基を保護した糖残基でフラーレンを修飾したフラーレン誘導体が報告されているが、その誘導体の水溶性や癌組織への標的指向化については全く記載されていない。一方、特開平9-235235号にはPEGでフラーレンを化学修飾しているため、各種臓器の細胞壁への親和性を増大させるなど、臓器選択性の向上に関する結果は報告はされていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、より優れた光増感剤を開発すべく鋭意研究した結果、親水性と細胞選択性を付与するための糖類の残基と、細胞壁への親和性を増大させるための低級アルキレン基とを有するフラーレン誘導体が、光に対して強い光増感作用を示し、従って癌細胞への強い毒性を有することを見出し、この発明を完成した。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化３】
Alkは、低級アルキレン基であり、
式（X）：
【化４】
ｎは１または２の整数である］
で表されるフラーレン誘導体またはその塩が提供される。
【０００７】
単糖類または二糖類の残基とは、グルコフラノース、グルコピラノノース、ガラクトピラノース、マンノピラノース、キシロピラノースのような単糖類およびマルトース、スクロース、α−ラクトースのような二糖類から誘導される残基が挙げられる。
単糖類の糖残基としての好ましい具体例は、α−Ｄ−グルコフラノシル、β−Ｄ−グルコフラノシル、α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル、α−Ｄ−ガラクトピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、α−Ｄ−マンノピラノシル、β−Ｄ−マンノピラノシル、α−Ｄ−キシロピラノシルおよびβ−Ｄ−キシロピラノシルである。
二糖類の糖残基としての好ましい具体例は、α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−フルクトフラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシルである。
【０００８】
低級アルキレン基とは炭素数１〜６を有する低級アルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンが挙げられる。なかでも、エチレンが好ましい。
式(X)で表される基とはフラーレン残骨格を表し、フラーレン残骨格の前駆体であるフラーレンとしては、フラーレン−C60、C70、C76、C78、C82、C84、C90、C96などが挙げられ、なかでも、フラーレン−C60が好ましい。フラーレンは、市販で入手することができる。フラーレン残骨格は、任意にスカンジウム、ランタン、イットリウムなどの元素の周期表のIII族元素、ランタノイド元素、II族元素およびチタンから選択される金属を内包してもよい。なお、フラーレン残骨格とは、フラーレンから誘導される２価の残基を意味し、具体的にはフラーレンの５員環部分の炭素と６員環部分の炭素とに結合手を有する残骨格である。
【０００９】
本発明によるフラーレン誘導体（I）またはその塩は、Ａがβ−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−マンノピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシルまたはα−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシルであり、Alkがエチレン基であり、式（Ｘ）で表される基がフラーレンC60の残骨格を表す式（I）のフラーレン誘導体またはその塩が好ましい。
それらの化合物は、具体的には以下の式（Ｉ−１）：
【化５】
【化６】
で表わすことができる。
【００１０】
本発明のフラーレン誘導体は、
ヒドロキシ基を全て保護した糖にルイス酸の存在下、ヒドロキシアルキレンハライドを反応させ、
その生成物にアジ化ナトリウムを反応させて、アジド体を得、
これとフラーレンを反応させ、
脱保護反応を行う工程からなる方法により製造することができる。
【００１１】
糖がアセチル保護されたグルコースであり、ヒドロキシアルキルハライドがエチレンブロモヒドリンであり、フラーレンがフラーレン-C60である場合について式で示せば、次の通りである。
【００１２】
【化７】
詳細には、ジクロロメタンのような有機溶媒中で、糖の水酸基が全て保護されたグルコース１当量に、式HO−(CH2)2−Brで表されるエチレンブロモヒドリン約１当量を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のようなルイス酸約３当量存在下に約25℃でアルゴン雰囲気下に処理し、ブロモ化合物を得る。そのブロモ化合物のジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中の溶液に、アジ化ナトリウムを約２当量含む水溶液を加え、70〜90℃で窒素雰囲気下に8時間反応させて、アジド化合物を得る。得られたアジド化合物１当量とフラーレン１当量とを、クロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素中で窒素雰囲気下に８時間加熱還流して糖の水酸基が全て保護された糖残基の１つが付加した化合物と、糖の水酸基が全て保護された糖残基の２つが付加した化合物の混合物を得る。それぞれを分別し、糖の水酸基の保護基を脱離させて、糖残基の１つが付加した化合物と、糖残基の２つが付加した化合物をそれぞれ得る。
【００１４】
水酸基の保護基とは、アセチル、ベンゾイルのようなアシル基、ベンジルのようなアラルキル基などが挙げられる。これらの保護基は、公知の方法により容易に脱離できる。
他の種類の糖、ヒドロキシアルキレンハライドおよび／またはフラーレンを用いる以外は上記方法を用いることにより、本発明の化合物を製造することができる。
【００１５】
酸または塩基と形成した塩は、上記のようにして得られるフラーレン誘導体（Ｉ）を、適当な酸または塩基で処理することにより、形成することができる。塩を形成するのに用いられる酸または塩基としては、例えば、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、あるいはアンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
【００１６】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）およびその塩は、糖類の残基および低級アルキレン基の導入により、親水性と親油性の両方が高まり、かつ糖類の残基による細胞認識により腫瘍細胞に対する選択性が期待される。さらに本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）およびその塩には、暗所では細胞に対して毒性が無く、光照射により殺細胞効果を有していることから、ＰＤＴ療法における光増感剤として有用である。
【００１７】
従って、本発明によれば、フラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩からなる光増感用組成物が提供される。
【００１８】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩からなる組成物は、癌および腫瘍の治療に使用することができる。癌および腫瘍の例としては、胃癌、腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および悪性リンパ細胞腫が挙げられる。
【００１９】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩は、医薬的に許容される通常の添加剤と組み合わせた組成物として、ヒトまたは動物に投与される。本発明の組成物は、任意に他の医薬品をさらに含んでいてもよい。
【００２０】
本発明の組成物は、経口的に、または静脈内もしくは筋肉内注射などにより非経口的に投与される。経口的には、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤、乳剤等の形態で、投与される。非経口的には注射剤、点滴剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤等の形態で、投与される。
【００２１】
医薬的に許容される添加剤としては、剤型にもよるが、医薬の分野で通常使用されているものを用いることができる。
例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース等）、結合剤（デンプン液、カルボキシメチルセルロース等）等を添加して、常法に従って製造することができる。
【００２２】
例えば、注射剤または点滴剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として注射用蒸留水に溶解させ、適宜pH調製剤および緩衝剤（クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内用の注射剤または点滴剤を製造することができる。なお、注射剤または点滴剤は滅菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。
【００２３】
本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩の投与量は、フラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩の量として、腫瘍の治療のためには、0.3〜30ｍｇ／ｋｇ ＨｐＤ、好ましくは3ｍｇ／ｋｇ ＨｐＤまたは0.2〜20ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥ、好ましくは2ｍｇ／ｋｇ ＰＨＥである。
【００２４】
本発明の組成物を投与すると、一定時間後に本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩が腫瘍細胞に選択的に分布するであろう。
【００２５】
腫瘍の治療のためには、フラーレン誘導体（Ｉ）またはその塩を含む組成物を投与したのち、治療すべき部位に、260ｎｍ近傍、例えば240〜280ｎｍの間の波長を有する光線を照射する。
【００２６】
照射源としては限定されないが、所望の波長範囲において強い光線を選択的に発するものを選択利用するのが望ましい。照射源としては、レーザービームを発する、ガリウム−アルミニウム−ヒ素、ガリウム−インジウム−ヒ素−リン、ガリウム−リンまたはガリウム−ヒ素−リンを用いた近赤外領域のレーザーのような半導体レーザーまたは発光ダイオード、クリプトンイオンレーザーのような気体レーザーならびにスチリル、オキサジンおよびキサンテンを用いた色素レーザーが挙げられる。
【００２７】
光線の照射強度は、具体的には、1０〜５００ｍＷ／ｃｍ2、好ましくは１６０〜５００ｍＷ／ｃｍ2である。光線の照射回数は、１日１回以上であってもよく、例えば１〜１００回／日、好ましくは１〜１０回／日である。本発明の組成物の投与の回数と、光線の照射回数との組み合わせは、腫瘍を有意に減少させるのに十分な程度であればよい。
【００２８】
また、本発明のフラーレン誘導体またはその塩は、感温塗料としても利用可能である。
【００２９】
以下、本発明のフラーレン誘導体（Ｉ）の具体的な製造を製造例および実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
製造例１
200 mLナスフラスコに100 mLのジクロロメタンに溶解した、9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースと3.04 g(24.3 mmol)のエチレンブロモヒドリンをアルゴン雰囲気下で入れた。続いて、撹拌しながら10mLの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体をゆっくり滴下し、さらに1時間氷冷しながら撹拌しつづけ、その後室温で遮光下で1晩撹拌した。撹拌後反応溶液はオレンジ色に変化した。この反応溶液に酢酸エチルを適量加え、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させてオイル状の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドを得た。（収量11.0 g；収率 100 %）
【００３１】
製造例２
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに10.0 g(25.6 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-マンノピラノースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシドを得た（収量 11.6 g；収率 100 %）。
【００３２】
製造例３
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに8.9 g(22.8 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドを得た（収量 10.6 g；収率100 %）。
【００３３】
製造例４
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに19.4 g(51.4 mmol)のオクタアセチルマルトースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシドを得た（収量 21.3 g；収率100 %）。
【００３４】
製造例５
9.46 g(24.3 mmol)のペンタ-O-アセチル-β-D-グルコピラノースの代わりに8.10 g(25.7 mmol)のトリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノースを用いて製造例１と同様に操作して、2-ブロモエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドを得た（収量 2.78 g；収率28.7 %）。
【００３５】
製造例６
120 mLのジメチルホルミアミドに溶解した11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドと3.64 g(55.0 mmol)のアジ化ナトリウムを200 mLナスフラスコに入れ、油浴中80 ℃ で1晩撹拌した。この反応溶液に酢酸エチルを適量加え、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させてオイル状の生成物を得た。その生成物をエタノールで再結晶したところ白色粉末結晶の2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドを得た（収量 1.68 g；収率16.6 %）。
【００３６】
製造例７
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに11.6 g(25.4 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシドを用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシドを得た（収量 10.2 g；収率 97.1 %）。
【００３７】
製造例８
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに10.6 g(23.3 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドを用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドを得た（収量 9.48 g；収率97.6 %）。
【００３８】
製造例９
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに5.01 g(6.73 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)を用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)を得た（2.04 g；収率43.0 %）。
【００３９】
製造例１０
11.0 g(24.2 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドの代わりに0.9 g(2.35 mmol)の2-ブロモエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドを用いて製造例６と同様に操作して、2-アジドエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドを得た（0.72g；収率88.9%）。
【００４０】
実施例１
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシドとフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド 42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) のクロロベンゼン25mL中溶液を、窒素下、油浴中140 ℃で1晩遮光下に加熱した。生成したN-[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60と称する）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60と称する）の混合物から溶媒を減圧濃縮した後、残渣をトルエン15mLに溶解させてトルエン：酢酸エチル＝10：３、２：１および１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60を21.7 mg（収率9 %）と(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60を22.4 mg（収率29 %）を分離した。
【００４１】
(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.03 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 3.77-3.83 (m, 1H, H-5), 4.04 (t, J = 6.00 Hz, 2H, H-β1,H-β2), 4.16-4.22 (m, 2H, H-6a, H-α1), 4.31-4.41 (m, 2H, H-6b, H-α2), 4.83 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H-1), 5.11 (t, J = 9.30 Hz, 1H, H-2), 5.17 (t, J = 9.60 Hz, 1H, H-4), 5.28 (t, J = 9.30, 9.60 Hz, 1H, H-3).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.39, 20.52, 20.72, 29.57, 51.24, 61.87, 68.30, 71.14, 71.86, 72.86, 100.85, 125.37, 128.30, 128.63, 129.01, 129.14, 130.52, 130.84, 131.73, 132.62, 134.35, 135.05, 135.16, 135.57, 136.80, 137.56, 137.93, 138.32, 138.80, 139.11, 139.51, 139.59, 139.79, 140.35, 140.71, 140.89, 141.54, 141.68, 141.75, 142.02, 142.41, 142.72, 142.81, 143.48, 143.53, 143.77, 143.85, 144.00, 144.06, 144.02, 144.17, 144.25, 144.38, 144.42, 144.67, 144.71, 144.77, 144.88, 145.06, 145.16, 145.42, 145.60, 146.76, 146.83, 147.59, 147.65, 1620437, 169.52, 170.41, 170.82.
m/z = 1110.0(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 323, 369 (nm).
IR（KBr） 1756, 1428, 1363, 1220, 1044, 527cm-1.
【００４２】
(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.04(s), 2.05(S), 2.07(S), 2.10(S), 2.11(S), 2.12 (s), 3.78-3.85(dd, 2H), 4.05-4.26(m), 4.33-4.45(m), 4.74-4.81(d,2H), 5.10-5.31(m).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ20.49, 20.67, 20.73, 20.81, 20.93, 21.33, 50.97, 51.26, 60.34, 61.81, 61.89, 68.22, 68.31, 68.56, 71.22, 71.31, 71.94, 72.89, 72.97, 100.67, 100.73, 125.36, 128.29, 129.11, 130.53, 130.86, 131.75, 132.64, 134.37, 135.08, 135.18, 135.60, 136.81, 137.59, 137.96, 138.32, 138.82, 139.14, 139.59, 139.63, 139.82, 140.40, 140.73, 140.89, 141.57, 141.71, 141.78, 142.05, 142.44, 142.73, 142.85, 143.16, 143.51, 143.80, 143.88, 144.01, 144.09, 144.14, 144.20, 144.29, 144.45, 144.71, 144.76, 144.92, 145.09, 145.19, 145.45, 145.63, 146.77, 146.84, 147.60, 147.67, 162.45, 169.60, 170.43, 170.46, 170.87, 171.34.
m/z = 1499.3(calcd. for C92H46O20N2 1499.38).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 325, 370 (nm).
IR（KBr） 1755, 1430, 1365, 1229, 1037, 527cm-1.
【００４３】
実施例２
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル- β-D-マンノピラノシドとC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル- β-D-グルコピラノシド42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル- β-D-マンノピラノシド35 mg(8.39×10-5mol) とフラーレンC60 60 mg(8.33×10-5mol)を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMan-(CH2)2-N)C60と称する）を17.6 mg（収率19 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMan-(CH2)2-N)2C60と称する）を18.1 mg（収率29 %）得た。
【００４４】
(D-AcMan-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.00 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 4.01-4.09(m, 2H, H-β1, H-β2), 4.17-4.25 (m, 2H, H-6a, H-α1), 4.31-4.36 (m, 3H, H-5, H-6b, H-α2), 5.06 (s, 1H, H-1), 5.34-5.38 (m, 3H, H-2, H-3, H-4).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.59, 20.68, 20.73, 20.81, 29.60, 51.50, 62.50, 66.13, 67.33, 68.98, 69.46, 97.66, 125.37, 128.30, 128.71, 129.13, 130.97, 134.03, 136.08, 136.23, 136.70, 137.94, 138.06, 138.51, 138.69, 139.53, 140.55, 140.99, 141.63, 142.88, 143.06, 143.20, 143.27, 143.38, 143.56, 143.75, 144.01, 144.29, 144.43, 144.54, 144.71, 144.82, 145.03, 145.98, 147.86, 147.97, 169.90, 170.27, 170.83.
m/z = 1109.6(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 334, 370 (nm).
IR（KBr）1749, 1431, 1365, 1262, 1037, 527cm-1.
【００４５】
(D-AcMan-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ,1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.04 (s), 2.06, 2.09, 2.10, 4.09-4.32(m), 5.07-5.11(dd), 5.27-5.58(m).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): 20.51, 20.55, 20.72, 20.75, 49.45, 50.63, 62.00, 62.33, 65.43, 65.77, 66.03, 67.12, 68.25, 68.25, 69.17, 69.35, 70.53, 90.56, 97.26, 97.66, 125.32, 128.27, 129.08, 130.28, 131.12, 132.43, 132.83, 132.93, 133.85, 135.08, 135.60, 135.95, 136.16, 136.92, 137.93, 137.99, 138.72, 139.32, 139.43, 139.48, 139.51, 139.79, 139.92, 141.07, 141.52, 141.76, 141.83, 141.86, 141.89, 142.67, 142.75, 142.89, 143.38, 143.51, 143.56, 143.88, 143.91, 143.96, 143.99, 144.12, 144.19, 144.56, 144.63, 144.69, 144.74, 144.79, 144.87, 144.97, 145.09, 145.18, 145.22, 145.58, 145.71, 146.73, 147.04, 147.52, 147.63, 162.07, 168.20, 169.67, 169.78, 169.88, 170.12, 170.37, 170.74, 170.79.
m/z = 1499.5(calcd. for C92H46O20N2 1499.38).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 328, 370 (nm).
IR（KBr）1753, 1431, 1370, 1221, 1047, 526cm-1.
【００４６】
実施例３
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシドとフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド 42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシド 81 mg(1.94×10-4mol) とフラーレンC60 141mg (1.96×10-4mol) を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGal-(CH2)2-N)C60と称する）を30.1 mg（収率14 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル基である化合物、以下、(D-AcGal-(CH2)2-N)2C60と称する）を27.6 mg（収率19 %）得た。
【００４７】
(D-AcGal-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.00 (s, 3H, CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 3.99-4.07(m, 3H, H-5, H-β1, H-β2), 4.15-4.28 (m, 3H, H-6a, H-α1, H-α2), 4.37 (dd, J=5.01 10.50, 1H, H-6b), 4.79 (d, J=8.10, 1H, H=1), 5.09 (dd, J = 3.30, 10.80 Hz, 1H, H-3), 5.33 (dd, J = 8.10, 10.50 Hz, 1H, H-2), 5.44 (d, J = 2.70 Hz, 1H, H-4).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.49, 20.60, 20.93, 20.86, 29.60, 51.28, 61.16, 66.99, 68.18, 68.81, 70.76, 101.25, 121.96, 125.96, 128.56, 129.77, 130.92, 131.85, 132.09, 132.62, 133.77, 135.21, 135.61, 135.80, 136.93, 137.82, 138.46, 138.87, 139.30, 139.66,140.79, 140.95, 141.83, 142.13, 142.09, 143.54, 143.75, 143.92, 144.09, 144.12, 144.32, 144.48, 144.67, 144.77, 144.83, 145.31, 145.45, 145.71, 146.91, 147.42, 147.63, 162.44, 169.60, 170.35, 170.46, 170.58.
m/z = 1109.1(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 328, 370 (nm).
IR（KBr） 1750, 1430, 1367, 1262, 1047, 525cm-1.
【００４８】
(AcGal-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3):δ 2.00, 2.01, 2.07, 2.07, 2.08, 2.12(s), 2.19(s), 2.21(s), 3.99-4.47(m), 4.73(d, J=8.10 Hz, 1H, H-1a), 4.80(d, J=8.10 Hz, 1H, H-1b), 5.076-5.122(dd, 2H), 5.30-5.365(m, 2H), 5.44-5.45(m, 2H).
13C NMR (75.45MHz,CDCl3) : δ 20.47, 20.59, 20.85, 20.91, 51.23, 60.97, 61.11, 66.92, 66.99, 68.17, 68.30, 68.75, 68.86, 70.71, 70.95, 101.15, 101.20, 130.55, 130.89, 131.81, 132.59, 134.40, 135.05, 135.16, 135.60, 136.86, 137.56, 138.41, 138.82, 139.14, 139.56, 139.63, 139.80, 140.32, 140.60, 140.94, 141.55, 141.68, 141.78, 142.05, 142.41, 142.72, 142.80, 143.51, 143.54, 143.75, 143.90, 144.03, 144.09, 144.14, 144.19, 144.27, 144.42, 144.74, 144.79, 144.92, 145.09, 145.18, 145.42, 145.61, 146.78, 146.86, 147.60, 147.67, 162.42, 169.57, 169.60, 170.32, 170.45, 170.51, 170.54.
m/z = 1109.1(calcd. for C76H23O10N 1110.02).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 329, 370 (nm).
IR（KBr）1752, 1430, 1371, 1226, 1077, 527cm-1.
【００４９】
実施例４
2-アジドエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)とフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシド)72.7 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 75.1 mg (1.04×10-4mol) を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル) [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMal-(CH2)2-N)C60と称する）を24.5 mg（収率17 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル) [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,6,8,9,13-ヘプタ-O-アセチル-β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-AcMal-(CH2)2-N)2C60と称する）を36.4 mg（収率34 %）得た。
【００５０】
(AcMal-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.01 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3),2.06(s, 3H, CH3), 2.11(s, 3H, CH3), 2.18(s, 3H, CH3), 3.77-3.81(m, H1, H-5), 3.96-4.17 (m, 6H, H-4, H-11, H-12a, H-α1, H-β1, H-β2), 4.24-4.38 (m, 3H, H=6a, H-12b, H-α2), 4.55 (dd, 1H, H-6b),4.82-4.98 (m, 3H, H-1, H-2, H-8), 5.07(t, 9.90 Hz, 1H, H-10).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.47, 20.60, 20.83, 29.60, 51.63, 61.44, 62.80, 67.96, 68.47, 68.70, 69.32, 69.98, 72.28, 72.65, 75.45, 95.61, 100.54, 133.85, 134.34, 134.60, 134.97, 135.44, 135.87, 135.95, 136.00, 136.08, 136.34, 136.79, 136.94, 137.09, 137.17, 137.62, 137.75, 137.99, 138.27, 138.48, 138.66, 138.95, 139.43, 139.50, 139.92, 140.14, 140.92, 141.57, 142.47, 142.85, 143.06, 143.25, 143.36, 143.56, 143.79, 143.99, 144.15, 144.19, 144.30, 144.46, 144.59, 144.76, 144.87, 145.13, 145.32, 145.35, 145.92, 146.11, 146.21, 146.31, 146.92, 147.88, 169.60, 169.90, 170.17, 170.46, 170.74.
m/z = 1397.7(calcd. for C88H39O18N 1398.27).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 326, 370 (nm).
IR（KBr）1750, 1436, 1367, 1232, 1044, 527cm-1.
【００５１】
(AcMal-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.01, 2.02, 2.03, 2.05, 2.07, 2.09, 2.11, 3.76-3.79(m), 3.88-4.60(m), 4.74-5.58(m).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ,20.43, 20.55, 20.76, 50.95, 51.08, 61.36, 62.75, 67.91, 68.22, 68.41, 68.67, 69.27, 69.93, 72.08, 72.13, 72.26, 72.44, 72.57, 72.73, 75.27, 75.46, 95.59, 100.15, 100.28, 130.50, 130.76, 131.83, 132.54, 134.37, 135.02, 135.16, 135.53, 136.80, 137.49, 138.38, 138.82, 139.14, 139.53, 139.59, 139.77, 140.27, 140.53, 140.79, 141.52, 141.66, 141.75, 142.02, 142.38, 142.70, 142.78, 143.48, 143.53, 143.75, 143.88, 143.99, 144.08, 144.12, 144.17, 144.25, 144.37, 144.67, 144.72, 144.77, 144.90, 145.05, 145.09, 145.18, 145.40, 145.60, 146.78, 146.83, 147.59, 147.63, 162.34, 169.56, 169.83, 170.12, 170.38, 170.59, 170.67.m/z = 2076.7(calcd. for C116H78O36N2 2075.89).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 327, 370 (nm).
IR（KBr）1756, 1431, 1369, 1234, 1047, 520cm-1.
【００５２】
実施例５
2-アジドエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシドとフラーレンC60の反応
2-アジドエチル 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシド 42.9 mg (1.03×10-4mol) とフラーレンC60 73.4 mg (1.02×10-4mol) の代わりに、2-アジドエチル 2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシド 12.4 mg(3.60×10-5mol) とフラーレンC60 26.6 mg(3.69×10-5mol) を用いる以外は実施例１と同様に操作して、N-[2-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａが2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-AcXyl-(CH2)2-N)C60と称する）を5.23 mg（収率14 %）と、N, N´-ビス[2-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａが2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-AcXyl-(CH2)2-N)2C60と称する）を12.2 mg（収率50 %）得た。
【００５３】
(D-AcXyl-(CH2)2-N)C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3): δ 2.06 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 3.48 (dd, J=8.40, 12.00 Hz, 1H, H-5a), 4.02-4.37(m, 5H, H-5b, H-α1, H-α2, H-β1, H-β2), 4.79 (d, J=6.90 Hz, 1H, H-1), 4.97-5.08 (m, 2H, H-2, H-4), 5.23 (t, J=8.10, 8.40 Hz, 1H, H-3).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3): δ 20.65, 20.78, 29.58, 51.73, 62.12, 68.88, 70.71, 71.37, 100.91, 128.72, 128.88, 129.79, 130.11, 130.97, 131.20, 133.85, 134.98, 135.88, 135.99, 136.37, 136.84, 136.99, 137.64, 137.95, 138.00, 138.28, 138.64, 139.42, 140.66, 140.79, 140.90, 141.58, 142.54, 142.83, 143.04, 143.20, 143.25, 143.54, 143.77, 143.98, 144.18, 144.29, 144.45, 144.61, 144.74, 144.85, 145.13, 145.29, 146.19, 146.29, 146.76, 147.93, 169.64, 170.06, 170.28.
m/z = 1038.8(calcd. for C73H19O8N 1038.00).
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 326, 370 (nm).
IR（KBr）1756, 1430, 1369, 1221, 1037, 524cm-1.
【００５４】
(D-AcXyl-(CH2)2-N)2C60
1H NMR (300.07 MHz, CDCl3):δ 2.05(s), 2.05(s), 2.06(s), 2.07(s), 2.09(s), 2.11(s), 3.43-3.52(m), 4.05-4.51(m), 4.71-4.77(dd, 2H), 5.02-5.11(m, 4H), 5.21-5.28(m, 2H).
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3):δ 20.62, 20.73, 20.78, 21.31, 51.02, 51.16, 62.13, 62.29, 67.84, 68.05, 68.31, 68.67, 68.94, 70.84, 70.89, 71.58, 71.76, 100.70, 100.91, 125.34, 128.27, 129.09, 130.57, 130.84, 131.60, 132.61, 132.69, 134.51, 134.89, 135.26, 135.47, 137.04, 137.36, 137.93, 138.79, 138.88, 139.04, 139.55, 139.59, 139.74, 139.79, 140.86, 140.90, 141.66, 141.73, 142.12, 142.33, 142.73, 142.80, 143.15, 143.44, 143.57, 143.72, 143.85, 144.01, 144.04, 144.06, 144.20, 144.29, 144.33, 144.37, 144.71, 144.93, 145.03, 145.09, 145.21, 145.34, 145.58, 146.81, 146.84, 147.65, 162.55, 169.57, 169.62, 170.03, 170.27.
m/z = 1356.6(calcd. for C86H38O16N2 1355.25).
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 328, 370 (nm).
IR（KBr）1756, 1369, 1221, 1037, 524cm-1.
【００５５】
実施例６
(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)のクロロホルムとメタノールの混合液（クロロホルム：メタノール＝１：１）4 mL中の溶液にナトリウムメトキシドを加えpH９に調整した。窒素下、油浴中70 ℃で30分間遮光下に加熱した後、その溶液を25%酢酸水溶液で中和し、冷蔵庫中に３時間放置した。生じた沈殿をメンブレンフィルターでろ過して集め、減圧乾燥してN-[2-(β-D-グルコピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａがβ-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-Glc-(CH2)2-N)C60と称する）を6.77mg（収率84 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 323, 339, 369 (nm).
IR（KBr）3439, 2924, 1647, 1436, 1082, 528cm-1.
【００５６】
実施例7
(D-AcGlc-(CH2)2-N)2C60 27.5 mg(1.83×10-5mol)を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N, N´-ビス[2-(β-D-グルコピラノシルオキシ）エチル][5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａがβ-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(D-Glc-(CH2)2-N)2C60と称する）を14.7mg（収率69%）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 324, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3423, 2918, 1653, 1418, 1078, 531cm-1.
【００５７】
実施例８
(D-AcMan-(CH2)2-N)C60 18.0 mg (1.62×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-D-マンノピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式（I-1)中、Aがβ-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-Man-(CH2)2-N)C60と称する）を10.8mg（収率71 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 325, 340, 370 (nm).
IR（KBr）3447, 2918, 1653, 1418, 1076, 526cm-1.
【００５８】
実施例９
(D-AcMan-(CH2)2-N)2C60 50 mg(3.34×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N,N´-ビス[2-(β-D-マンノピラノシルオキシ）エチル][5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Aがβ-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-Man-(CH2)2-N)2C60と称する）を14.8mg（収率38%）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 266, 322, 338, 370 (nm).
IR（KBr） 3388, 2918, 1653, 1419, 1056, 530 cm-1.
【００５９】
実施例１０
(D-AcGal-(CH2)2-N)C60 16.3 mg (1.47×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式(I-1)中、Aがβ-D-ガラクトピラノシル基である化合物、以下、(D-Gal-(CH2)2-N)C60と称する）を10.0mg（収率72 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 326, 340, 370 (nm).
IR（KBr）3418, 2928, 1638, 1415, 1077, 526 cm-1.
【００６０】
実施例１１
(D-AcGal-(CH2)2-N)2C60 18.9 mg(1.26×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N, N´-ビス[2-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａがβ-D-マンノピラノシル基である化合物、以下、(D-Gal-(CH2)2-N)2C60と称する）を9.60mg（収率65 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 324, 340, 370 (nm).
IR（KBr）3377, 2928, 1638, 1416, 1074, 530 cm-1.
【００６１】
実施例１２
(Mal-(CH2)2-N)C60 26.0 mg (1.86×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル) [5,6]-アザフラロイド（式（I-1）中、Ａがβ-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(Mal-(CH2)2-N)C60と称する）を17.7mg（収率86 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 326, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3419, 2925, 1641, 1428, 1054, 528cm-1.
【００６２】
実施例１３
(Mal-(CH2)2-N)2C60 20.0 mg(9.63×10-6mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N,N´-ビス[2-(β-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシルオキシ)エチル）[5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Aがβ-(α-D-グルコピラノシル(1-4)-D-グルコピラノシル基である化合物、以下、(Mal-(CH2)2-N)2C60と称する）を9.45mg（収率66 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 323, 337, 370 (nm).
IR（KBr）3412, 2927, 1643, 1457, 1033, 527 cm-1.
【００６３】
実施例１４
(D-AcXyl-(CH2)2-N)C60 12.5 mg (1.20×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N-[2-(β-D-キシロピラノシルオキシ）エチル][5,6]-アザフラロイド（式(I-1)中、Aがβ-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-Xyl-(CH2)2-N)C60と称する）を2.84mg（収率26 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 324, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3450, 2924, 1644, 1429, 1076, 527cm-1.
【００６４】
実施例１５
(D-AcXyl-(CH2)2-N)2C60 31.6 mg(2.33×10-5mol) を(D-AcGlc-(CH2)2-N)C60 9.5 mg (8.56×10-6mol)の代わりに用いる以外は、実施例６と同様に操作して、N, N´-ビス[2-(β-D-キシロピラノシルオキシ)エチル] [5,6]-ジアザフラロイド（式（II-1）中、Ａがβ-キシロピラノシル基である化合物、以下、(D-Xyl-(CH2)2-N)2C60と称する）を18.2mg（収率71 %）得た。
ＵＶ（DMSO）λmax 265, 325, 339, 370 (nm).
IR（KBr）3374, 2886, 1647, 1419, 1045, 529 cm-1.
【００６５】
実施例１〜１5で製造した化合物を表１中の式で表す。
【００６６】
【表１】
【表１つづき】
試験例１：一重項酸素の量子収率測定
恒温槽内の水温を27℃に保ち、5.5×10-5 Mの1,3-ジフェニルイソベンゾフラン（DPBF）のDMSO溶液を調製した。石英セルに調製したDMSO溶液を3 mL 入れ、この溶液中の濃度が6.5×10-7 M になるように1.5×10-5 M のフラーレン誘導体のDMSO 溶液を加えた後、この溶液中に酸素を1分以上バブリングした。セルを恒温槽内の所定の位置にセットし、マルチスターラーで攪拌、光を10秒ごとに照射し、418 nmにおけるDPBFの吸光度を測定した。測定した吸光度の自然対数を、光の照射時間に対してプロットし、その傾きを求めてテトラフェニルポルフィリンの量子収率（φ1O2）に対する相対的なスケールを算出した。
その結果を表２に示す。
【００６９】
【表２】
表２の結果から、本発明の化合物は効率よく一重項酸素を発生していることが判明した。
【００７１】
試験例２：光毒性試験１
実施例12で得られた化合物（D-Mal-(CH2)2-N）C60（以下、化合物Ａと称する）の細胞毒性を、MTTアッセイ法(Carmichal, J.,W.G.DeGraff, A.F.Gazdar, J.D.Minna およびJ.B.Mitchell, Cancer Res., 1987, 47, 936-942)を用いたヒーラー細胞の生存力で評価した。ヒーラー細胞（５×１０3細胞／ウエル）を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、９６ウエル−プレートで５％ＣＯ2下、３７℃で２４時間インキュベートした。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄した後、細胞に本発明のフラーレン誘導体の（D-Mal-(CH2)2-N）C60（DMEM）（-）溶液（25μＭ）を100μl加え、２時間インキュベートした。その細胞をＰＢＳで洗浄し、DMEM(+)100μlで交換した後、生存力をMTTアッセしたイにより測定した。生存力は、５７０ｎｍでの吸光度（ＯＤ570）を測定することにより決定した。図１は、照射を行っていない細胞の生存比（％）を示す。その比は、以下の式に従って計算した：細胞生存比（％）＝｛化合物Ａ存在時のＯＤ570／化合物A不在時のＯＤ570｝×１００。細胞生存比が１００％とは、細胞毒性が存在しないことを示す。この比は、化合物Aの細胞毒性と考えられる。図１から示されるように、化合物A存在下でも、照射を行っていないときには、細胞毒性を示さないことが明らかとなった。
【００７２】
ヒーラー細胞(５× 103細胞／ウエル)を、上記と同様に処理した。化合物Aを加えた細胞を、500 Wハロゲンランプで８分間照射した。２４時間インキュベートした後、上澄み液を取り除き、ホルマザンをDMSO100μlに溶解した後、生存力を、５７０ｎｍでの吸光度（ＯＤ570）を測定することにより決定した。図１は、照射後の細胞生存比(%)を示した。細胞生存比は、以下の式に従って計算した；細胞生存比(%) = [照射したときの化合物A存在時のOD570/照射したときの化合物A不在時のOD570 ] × 100。図１から示されるように、化合物A存在下に光照射を行うと、細胞毒性を示すことが明らかとなった。
【００７３】
試験例３：光毒性試験２
実施例12で得られた化合物（D-Mal-(CH2)2-N)C60（化合物A）および実施例14で得られた化合物（D-Xyl-(CH2)2-N)C60（以下、化合物Bと称する）を、添加量1、5、10、25、50μMでそれぞれ用いる以外は、試験例２と同様にして操作した。得られた細胞毒性の結果を化合物Ａについては図２に、化合物Bについては図３に示す。図２から示されるように、化合物Ａは10μMと低い濃度で約50%の細胞に対し毒性を示した。
【００７４】
【発明の効果】
本発明のフラーレン誘導体またはその塩は、糖類の残基および低級アルキレン基の導入により親水性と親油性の両方が高まり、かつ糖類の残基による細胞認識により腫瘍細胞に対する選択性が期待される。さらに本発明のフラーレン誘導体またはその塩には、暗所では細胞に対して毒性が無く、光照射により殺細胞効果を有していることから、ＰＤＴ療法およびＰＤＤにおける光増感剤として有用である。
また、本発明のフラーレン誘導体またはその塩は、感温塗料としても利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】光照射を行っていない、細胞に対する本発明のフラーレン誘導体の毒性と、光照射を行った、細胞に対する本発明のフラーレン誘導体の毒性を示すグラフである。
【図２】化合物Aの光細胞毒性を示すグラフである。
【図３】化合物Bの光細胞毒性を示すグラフである。
Claims (4)
- 式（Ｉ）：
Alkは、低級アルキレン基であり、
式（X）：
ｎは１または２の整数である］
で表されるフラーレン誘導体またはその塩。 - Alkがエチレン基であり、式（Ｘ）で表される基がフラーレンC60の残骨格を表す請求項１のフラーレン誘導体またはその塩。
- 請求項１または２のいずれか一つに記載のフラーレン誘導体またはその塩からなる光増感用組成物。
- 光線力学的療法に用いられる請求項３に記載の光増感用組成物。
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