TW402600B

TW402600B - Indoloylguanidine derivatives

Info

Publication number: TW402600B
Application number: TW083103505A
Authority: TW
Inventors: Atsuyuki Kojima; Masahumi Kitano; Akira Miyagishi; Tsuyoshi Noguchi; Hideki Yagi
Original assignee: Sumitomo Pharma
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-20
Publication date: 2000-08-21
Also published as: CA2121391A1; DE69411317D1; ATE167854T1; KR100295128B1; CN1106800A; GR3027733T3; ES2117759T3; DK0622356T3; CN1051301C; DE69411317T2; EP0622356A1; EP0622356B1

Description

楚爻細'抱办丨丨1考崎中之 102600 Β7 _豸f 85. 8, 3 I。條正五、發明説明（） ^mm 1 5 2 7 -「（3-胺丙某）胺某：1- 1 —甲基一2 —吲卩朵某胍二鹽酸鹽之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a ) 7 —〔（3 —胺丙襄）胺某1 — 1—甲某—2 丨脸甲酸乙酯之製備令 4. 0 0 g (18. 7 — 胺基一1 — 甲基一2 — D引卩朵甲酸乙酯，7. 60g(37. 6 mmoj?) 3 —(苄氧羰胺基）丙醛，2. 43g ( 38. 6mmo芡）氰硼氫化鈉，2.1mL乙酸，5. 0 g分子篩3 A與2 0 0 m L甲醇之混合物在室溫下攪拌 4 . 5小時。將2 8 %氨水加至反應溶液中使其呈鹼性，此反應混合物以乙酸乙酯萃取三次。合併萃取液，以飽和氯化鈉水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸去溶劑。令所得殘留物懸浮於l〇〇mL乙醇中。將6. 40g (lOlmmoj?)甲酸銨與〇· 91g 10% Pd/ 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 C加至懸浮液中’再將此混合物加熱回流8小時。濾出王溶物’濾液於減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析單離純化’得出 1. 04g(24. 6%) 7—〔（3 —胺丙基）胺基〕一 1—甲基一 2 — 口引跺甲酸乙酯。 b ) L- ( 3~笫三丁氣羰胺丙某）胺某1 — 1 一申某吲跺甲酸乙酯之製備令〇. 20g (0· 71mmo 芡）7 — 〔（3— 胺本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A 7 iiatso——_- ^_ 五、發明説明（1 ) 發明背景發明範禱本發明有關一種新穎之蚓跺醯基胍衍生物。本發明亦有關一種鈉/質子（N a+/H+ )交換抑制劑，其含有充作活性組份之蚓跺醯基胍衍生物，且可用以治療或預防因鈉/質子（N a +/ Η + )交換活性增加所致之疾病。相關技藝陳述特定多環芳醯基胍衍生物亦Β知之具有縮聚環者，例如；某，9 ，1 〇 —二氫蒽、苯並呋喃、2 ，3 —二氫苯並呋喃、苯並噻吩、苯並卩塞唑、伸甲基二氧苯、吡啶並睡吩、嘧啶並卩塞吩、喹啉、1，6 —某啶、1 ，8 —某啶、 3，4 —二氫苯並吡喃、3，4 —二氫喹唑咐—4 —酮、 1 ，2，3，4 一四氫喹唑咐-2 —酮、喹噁啉、5，6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 7，8 -四氬喹囉咐、苯並氮雜革、苯並三氮雜革、苯並咪唑並卩塞嗪、苯並吡喃並吡喃或並並昨唑環。其中一種具有吲跺環之芳醯基胍衍生物係已知之1_胍基一羰基色胺酸，但該化合物僅登錄於化學摘要之註冊號碼 1 8 3 2 2 — 3 4 -4 ，而未述及其來源。至於其中部分單環芳醯基胍衍生物。已知吡嗪醯基胍衍生物之代表阿米若（Amiloride )具有鈉/質子（ N a +/ Η —)交換抑制活性及抗一節律不整活性，比較 J. Membrane Biol., Vol. 105， 1(1988) :及 Circulation, Vol. 79 ， 1257 (1989 ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 j .89. 3. S 修正 402600丨年"補充附件二(A):第83103505號專利申請案中文實施例取代基說明表民國8 9年3月呈實施例編號 Ri m.p.(°C) 1 Η ch3 >2 5 0 2 Η ch3 >2 6 0 3 Η ch3 252-253 4 Η ch3 186-187 5 Cl ch3 288-290 6 Cl ch3 281-282 7 Cl ch3 290-294 8 Cl ch3 243-244 9 ch3 ch3 279-280 10 ch3 ch3 281-282 11 ch3 ch3 267-269 1 2 ch3 ch3 271-273 13 och3 ch3 235-236 14 H ch3 297-298 15 H 苄基 228-229 16 H 苄基 252-253 17 H 異丙基 221-223 18 H Η 192-194 19 H Η 287 20 H Η 219-222 2 1 H 異丙基 2 1-9 2 2 och3 ch3 281-282 2 3 och3 ch3 2 72 2 4 N〇2 ch3 292-293 2 5 NO, ch3 279-283 2 6 N〇2 ch3 268-270 2 7 no2 ch3 294-295 28 H ch3 203-204 29 cf3 ch3 283-285 3 0 F ch3 278-281 3 1 OCH2CH3 ch3 234-236 3 2 笮氧基 ch3 249-251 3 3 cf3 ch3 255-257 3 4 苄氧基 ch3 221-222 3 5 H 萘基甲基 254-255 3 6 H 苯基乙基 262-264 3 7 H 溴苄基 260-263 3 8 H 硝基苄基 245-247 經濟部中央標準局眞工消t合作社印製」_惠_-_ 五、發明説明（2 ) )。最近之記錄亦示苯醯胍衍生物具有鈉/質子（n a + /H+ )交換抑制及抗—節律不整活性，比較j. μ〇ι.

Cell Cardiol.， Vo 1 · 2 4、， Supple. I, S. 9 2 ( 19 9 2.).，R3 書.’Vol.24，Suppl.I，S. 117 (1 9 9 2);及曰本專利 KOKAI No. 3 — 106858 及 5 — 339228° 發明概論本發明標的是提出一種新穎之吲跺醯基胍衍生物，其抑制鈉/質子（N a~/H+ )交換活性，因此，可用於治療及預防因鈉/質子（N a +/ Η + )交換活性增加所致之疾病，例如，高血壓、節律不整、心痃痛、心肥大、局部缺血再灌流時所伴生之器官障礙（諸如心臟局部缺血再灌流損傷）、因外科手術所致之障礙（諸如器官移植或經皮照徹之冠狀血管造形術（p T C A ))、腦局部缺血障礙（諳如腦部梗塞所致之障礙、腦中風後引發之障礙（後遺症或腦水腫）；或細胞過度增生所致之疾病，諸如纖維母細胞增生、平滑肌細胞增加或m e s a n g i u m細胞增生，此類疾病有（例如）動脈硬化、肺部纖維變性、肝纖維變性、腎纖維變性、小球性腎硬化、器官肥大、攝護線肥大、糖尿病併發症或P TC A後之返回性狹窄。本發明另一目的係提出一種含有充作活性組份之蚓口朵醯基胍衍生物之組成物，其抑制鈉/質子（N a +/ Η + )交換活性且可用於預防及治療因鈉/質子（N a + / Η + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 A7 B7 翻伽五、發明説明（3 ) )交換活性異常所致之疾病。本發明有關一種下式（1)之吲跺醯基胍衍生物：

(1) 式中.： R α係一或多個、相同或相異之取代基，其包括氫原子、院基、經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、_素原子、硝基、醯基、錢基、烷氧羰基、芳基、及下式基團： -0 R 3 ' - N R 6 R 7 、- S〇2NR6R7 或一s(〇 )n R 4 Ο * .R. 2係氫原子、烷基、經取代之烷基、環烷基、羥基、烷氧基或下式基團：一 ch2r2。； R 3係氫原子、烷基、經取代烷基、環烷基或下式基團：一CH2R3〇，其中r3。係烯基或炔基； R 6及R 7各係氫原子、烷基、經取代烷基、環烷基、醯基或下式基團：一CH2R60 ，其中R60係烯基或夬基；或Re及R7 —起形成在環中可含有其他雜原子之飽和5 -至7 _節環胺基； (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家操準（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 i^SQQQ _^7_ 五、發明説明（4 ) R 4 Ο係燒基或經取代院基； η係〇、1或2 :且 R 2。係烯基或炔基；先決條件係R 1與胍羰基可在吲跺環中之任一個5 一及6 ~節環經取代；及其藥學上可接受之酸加成鹽。較佳實例詳述 '在式（1 )吲跺醯基胍衍生物中，特佳者係式（2 ) 化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂·

經濟部中央標準局®:工消f合作社印製中式係、各基 12烷 R 環及、 1基 1炔 R ^ r 、基 10烯 R 、、基〇, 烷 R 之、代 a 取 R 經 ' 基

基；羰、氧，！ R 烷 G 、 R 基 N 羧- 'r 基 3 醯 R 、〇基 I

基式下 6 及 R 、 N 2 ο S 基芳

7 R 气素團$ m鹵纟或子原子原

S 烷硝 83.3. !0,〇〇〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 do 26m--_ 五、發明説明（5 )

)XI R 4 Ο I R 2係氫原子、烷基、經取代之烷基、環烷基、羥基、烷氧基或下式基團：―CH2R2。； R 3係氫原子、烷基、經取代烷基、環烷基或下式基團.—CH2R30 ’其中R30係燦基或炔基； R 6及R 7各係氫原子、烷基、經取代烷基、環烷基、醯基或下式基團：—CH2R6〇，其中r6◦係烯基或炔基；或Re及R7 —起形成在環中可含有其他雜原子之飽和5 —至7 —節環胺基； ' R 40係烷基或經取·代烷基； η保0、1或2 ;且 Rs。係烯基或炔基；及其藥學上可接受之酸加成鹽。本發明D引躲醯基胍衍生物中之各基團詳述如下。經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基意指具有8或更少個碳原子之直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、2 —丙基、丁基、2 _ 丁基、 2_甲基丙基、1 ，1—二甲基乙基、戊基、己基、庚基及辛基。烯基意指具有最多6個碳原子之烯基，例如乙烯基、嫌丙基、異丙嫌基、1 -丙嫌基、丁烯基、戊烁基及己嫌基。炔基意指具有2至6個碳原子之炔基，例如乙炔基、块丙基、丁炔基及戊炔基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 A7 B7 經濟部中央標準局月工消費合作社印製 iSliSl- 五、發明説明（6 ) 環烷基係具有3至7個碳原子之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。鹵素原子之一般實.例包括氟、氯及溴。醯基意指具有最多8個碳原子之直鏈或支鏈烷醢基，例如乙醯基、丙醢基及2 —甲基丙醢基；具有最多1 〇個碳原子之芳烷醯基，例如苯乙醯及苯丙醯基；及具有1 1 或更少個碳原子之芳醯基，例如苯醯基、1 —棻醯基及2 一棻醯基。烷氧羰基意指具有最多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及2 —丙氧羰基。芳基意指可具取代基之芳基或雜芳基。芳基實例係具有最多1 0個碳原子者，例如苯基、甲苯基或蔡基，而雜芳基實例係含有1至4個氮原子之5 -或6 —節芳族基或含有1至2個氮原子及一個氧原子或一個硫原子之5 —或 6 -節芳族環，例如2 —、3 —或4 —吡啶基、2 —或3 一呋喃基、2 —或3 —卩塞嗯基、1一、3 —或4 —噁唑基、及3 ~、4 —或5 —異囉哩基。經取代芳基或雜芳基中之取代基實例有羥基、烷氧基、鹵素原子、硝基及下式基團：一 NR6R 7 。、烷氧基意指具有最多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。由R 6及R 7組合形成且可含有其他雜原子之飽和5 —至7 ~節環胺基係（例如）含有.1至3個氮原子之5 — 本纸張尺度適用中國國家標準（（：阳）.人4規格（210父297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 D7 --- 五、發明説明（7 ) 至7 —節環基及含有一個氮原子與一個氧原子之5 ~运7 -節環基。此種環胺基之特例有1 -吡咯烷基、哌啶基、 1 ~哌嗪基、嗎啉基及4 —甲基嗎咐基。' 經取代烷基中之取代基實例有環烷基、鹵素原子、_ 基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、醯基、芳族基茕下式基團：一CONR4R5或一 NR6R7 ，其中r4及 Rs各爲氫原子或烷基，或R4與Rs組合形成環中可含其他雜原子之飽和5 —至7 _節環胺基。尤其當1^1 ， R 2及R 3係經取代烷基時，取代基實例有環烷基、鹵素原子、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、醯基、芳族基或下式基團：一CONR4R5或—NR6R7 。當R6及 R 7係經取代之烷基時，取代基實例有環烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、醯基、芳基或下式所示基團： —C〇NR4R5或一 NR4R5 。而經取代烷基中烷基之實例係同於上述烷基者。此類經取代烷基實例有經具3至6個碳原子之環烷基所取代之具有1至5個碳原子的烷基，具1至5個碳原子之多鹵代烷基、具1至6個碳原子之羥烷基、具2至6個碳原子之烷氧烷基、具2至6個碳原子之氰烷基、具2至 6個碳原子之羧烷基、具3至8個碳原子之烷氧羰烷基、具3至8個碳原子之烷醯烷基、具最多16個碳原子之芳醯烷基、可經取代之苯基一或棻基—Ca至C5烷基、氮原子可經一或二個Cx至（33烷基所取代之胺甲醯—Ct 至C3烷基、氮原子可經由一或二個Ci至C3烷基或 (靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁，} 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.1〇,〇〇〇 4 —二羥丁基；具有 A7 “ B7 --- 五、發明説明（8 ) C7至Cu芳烷基取代之胺基— Cl·至（：5烷基、及飽和5 —至7 —節環胺基一 Cl至C3烷基。經取代烷基之代表性實例有：

Ri :具有1至3個碳原子之多鹵代烷基，諸如三氮甲基、三氟乙基或三氯甲基；具有1至6個碳原子之經燒基，諸如羥甲基、羥乙基或1 一羥乙基；及具有1至5個碳原子之胺烷基，諸如胺甲基、胺乙基或1 一胺乙基； R 2 :具有1至6個碳原子之羥烷基，諸如羥乙基、羥丙基、羥丁基、2 -羥丙基或 1至6個碳原子之烷氧烷基，諸如甲氧乙基、乙氧乙基或甲氧丙基；具有2至6個碳原子之羧烷基，諸如羧乙基或羧丙基；具3至7個碳原子之烷氧羰烷基，諸如甲氧羰甲基、乙氧羰甲基或甲氧羰乙基；苯基一或某基一 Ci至 C 5烷基（其中苯基或棻基可經取代基（例如C 1至C 3 烷基、鹵素原子、硝基、胺基、羥基或C i至C 3烷氧基 )所取代），諸如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基或1一或2 —某甲基；胺甲醯一 Ci至（：3烷基，其中氮原子可經一或二個C i至C 3烷基所取代，諸如胺甲醯甲基、胺甲醯乙基或二甲基胺甲醯甲基；或爲胺基一Ci至（：5烷基，其中氮原子可經一或二個C:至（：3烷基所取代，諸如胺乙基、胺丙基、二甲基胺乙基或二乙基胺乙基： R3及R4。：具1至6個碳原子之經烷基，諸如羥乙基、羥丙基、2 —羥丙基、羥丁基或2，3_二羥丁基 :具2至6個碳原子之羧烷基，諸如羧甲基或羧乙基；苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消t合作社印製 83. 3.10,000 B7 、發明説明（9) 基〜Ci 至（：5烷基，諸如笮基、苯乙基或苯丙基；胺甲醯一Ci至<33烷基，諸如胺甲醯甲基或胺甲醯乙基；含有一或二個氮原子之胺基一Ci至（：5烷基，其中氮原子可經由一或二個Ci至（33烷基或c7至Cu芳烷基所取代，諸如胺乙基、胺丙基、二甲基胺乙基、二甲基胺丙基或苄甲基一胺乙基；或飽和5 -至7 -節環狀胺基-C 1至C 3烷基，諸如1 —吡咯烷乙基或哌啶烷乙基；且 R6及尺7 :苯基—Ci至〇5烷基，諸如苯乙基。 R 4與R 5組合形成之飽和5 —至7 _節環胺基（環中可含其他雜原子）實例包括上述由R6與1^7形成之環胺基。式_S (〇)nR4。所示之基團實例有碳原子數最多 8個之烷磺醯基，諸如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基；及對應之烷亞磺醯基及烷硫基。在式（1 ) 4丨跺醯基胍衍生物中，較佳者係下列者。 1 -式（1 )之蚓P朵醯基胍衍生物，式中：經濟部中央摞準局員工消費合作社印製 R α係氫原子、烷基 '經取代之烷基、烯基、環烷基、鹵素原子 '硝基、烷醯基、羧基、芳基、烷磺醯基、或式一〇R3或一 NR6R7所示之基團； R 3係氫原子、烷基或經取代之烷基，· R 6及R 7各爲氫原子、烷基、經取代之烷基、烷醯基、芳醯基或芳烷基；或R s與R 7組合形成環中可含其他雜原子之飽和5 —至 7 —節環胺基。 83. 3. 10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 12 B7 五、發明説明（i〇) 2 .上述第1項所列之蚓跺醯基胍衍生物，式中： R α係氫原子、烷基、經取代烷基（取代基係羥基或 —NR6R7基團），多鹵代烷基、烯基、環烷基、鹵素原子、硝基、烷醯基、羧基、苯基、烷磺醯基或式 — 〇R31之基團（其中R3：i係氫原子或烷基、或經羥基、羧基、苯基、胺甲醯基、單一或二一烷基胺甲醯基或式一 NR6R7所示之基團所取代之烷基）。 3 .上述第1項所述之蚓跺醯基胍衍生物，式中：

Ri係烷基、多鹵代烷基，烯基、齒素原子、硝基或式—OR32之基團（其中R32係氫原子或烷基，或經羥基、胺甲醯基或單一或二_烷基胺甲醯基或式—N R6R7 之基團所取代之烷基）。 4 .上述1至3項中任一項所述之蚓跺醯基胍衍生物，式中： R 2係氫原子、烷基、經取代烷基、羥基或烷氧基。 5 . 2 —邛跺醯基胍化合物/ 6 ’ .式（2 )之吲跺醯基胍衍生物，式中：經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rs係氣原子，且Ri〇係氫原子或鹵素原子。 7 .第6項所述之吲躲醯基胍衍生物，式中： R 9係氫原子、烷基、多鹵代烷基、環焼基、嫌基、鹵素原子、硝基、烷磺醯基或式一〇R33之基團（其中 R33係氫原子、烷基或芳烷基）。 8·上述第6及7項任一項之蚓晬醯基胍衍生物，式中： Rll及Rl2各爲氣原子、院基，經取代之院基（其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 83.3.1〇,〇〇〇 -13 - A7 B7 4ϋ2βί}〇_五、發明説明（11) 中取代基係經基或一 NReR·?之基團）、多_代燒基、烯基、環烷基、鹵素原子、硝基、或—〇R3或一 NR6R7所示之基團。 9.上述第6、7及8項中任一種吲晬醯基胍衍生物，其中： R 2係氫原子、烷基、經取代之烷基、羥基或烷氧基 0 本發明具式（1 )之化合物可藉下列製法製得。 (a )本發明化合物（1 )可使用之製法係在惰性溶劑中使式（3 )之蚓躲羧酸之反應性衍生物與胍反應。 R1

+ X H2 H2 γ Η \)/ 1 /(\ 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

基工Ε一离脫之代取易輕 -JEI· 劑試性核。親義藉定可述係上 X 具中 Μ 其 R 及 ΤΧ R 而團護基保性基應護反保有其含藉 } 先 3 事 ί 可物團生基衍類酸此羧，跺時 ^ ) 當基，胺中或應基反羥此如諸之需所得製此藉 0 基護保頓此除。去 } 再 1 後ί 應物反生全衍完脈在基 ο 醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

14 iSSSHfL B7 五、發明説明（l2 ) 羧酸之反應性衍生有酸鹵化物、酸酐（包括混合酸軒 )及酯衍生物。酸鹵化物之詳例有酸氯化物及酸溴化物；烷氧基氯型混合酸酐（諸如乙氧羰基氯或異丁氧羰基氯）及α—多烷基一取代羧酸酯型者（諸如二乙基乙醯氯或三甲基乙醢氯；而酯衍生物有活性酯類（諸如對-硝苯基酯 'Ν —羥基琥珀醯亞胺酯或五氟苯酯），及一般酯類（諸如甲酯或乙酯）。此種羧酸反應性衍生物可依習用方式由對應羧酸輕易製得。若進行酸鹵化物或酸酐（包括混合酸酐）間之反應，則可在溶劑中冷卻下或在室溫、鹼或過量胍存在下進行反應。可使用無機驗（諸如氫氧化鈉、氫氧化紳、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉）或有機鹼（諸如三乙胺或吡啶）充作鹼。溶劑實例有芳族烴（諸如苯、甲苯或二甲苯）、醚〈諸如四氫呋喃或二噁烷）、鹵化烴（諸如二氯甲烷、氯仿或1 ，2 —二氯乙烷）、醯胺（諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺）、鹼性溶劑（諸如吡啶、或此類溶劑之混合物 )。經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當酯衍生物反應後，通常在高溫、等莫耳量或過量胍存在下于溶劑中進行反應。若使用活性酯，則較佳反應方式係在醚（諸如四氫呋喃、1 ，2 —二甲氧乙烷或1 ，4 —二噁烷）、酯型溶劑（諸如乙酸乙酯）、二甲基甲醯胺或其溶劑混合物中進行。若使用其他酯，則較佳反應方式係在醇型溶劑（諸如甲醇、乙醇或異丙醇）、醚型溶劑（諸如四氫呋喃、1 ，2 —二甲氧乙烷或1 ，4 一二噁烷）本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 83.3.10,000 -15 - B7五、發明説明（13) '二甲基甲醯胺或其溶劑混合物中進行。去除溶劑後，視需要在約13 0。(：暂加熱反應系統。 (b )本發明化合物（1 )可採用之一種製法係在惰性溶劑中室溫下或加熱下（較佳情況係存有縮合劑）使式 (4 )之咄跺羧酸與胍反應。

RiO nh2 -OH + HN=( 、N NUo R1

nl NH^ -Ν=·( R, N， I R。 NH, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (4) (1) 式中Ri與1^2具上述定義。此反應中，d引跺羧酸衍生物（4 )含有反應性基團（諸如羥基或胺基），以保護基預先保護此類基團。此類保護基在反應完全後移除。可藉以製得所需之蚓跺醯基胍衍生物（1 )。該反應係在溶劑（例如芳族烴，諸如苯、甲苯或二甲苯，醚類，諸如四氫呋喃或1 ，4 —二噁烷、鹵代烴、諸如二氯甲烷、氯仿或1 ，2 —二氯乙烷、醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺、鹼性溶劑，諸如吡啶，或此類溶劑之混合物）中，縮合劑（例如二環己基羰化二亞胺（ D C C )、二異丙基碳化二亞胺（DIPC) 、1_乙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 83. 3.10,000 16 A7 __B7__ 發明説明（14) —3 — (3 —二甲基胺丙基）碳化二亞胺（Wsc)、六氟磷酸苯並三唑一 1 —基一三（二甲胺基）鳞（Β 〇ρ ) 、二苯基膦醯疊氮（DPPA)、或Ν，Ν-鑛基二亞味哩，比較 Angew. Chem. Int. Ed. Engl·, V0 1 ι 3 5 1 ( 1 9 6 2 ))存在下，且視情況存有諸如N _經基琥珀醯亞胺（HONSu) 、1 一羥基苯並三哩（ HOB t ) 、3_羥基—4 —氧代—3，4 —二氯一工，2 ，3 —苯並三嗪（H〇〇b t )等添加劑存在下進行 _ (c)本發明化合物（la)可藉通式口朵醯基胍衍生物脫笮基製得。 )苄氧°引 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 c6h5ch

N==( NHc NH,

N=( NHc (la) NH, -貪- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製式中R2具有上述定義。脫笮基方法同於刊物所述者，諸如使用絶/碳觸媒之催化氫化（比較 J. Chem. Soc. , 1 9 5 3 ’ 4 0 5 8 ) 或在酸性條件下使用鹽酸/乙酸分解，比較1&11^1·· C h e m · S 〇 c · , V ο 1 . 7 3，5 7 6 5 ( 1 9 5 1 ) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 -17 - § 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 A7 — _B7___五、發明説明（15) S0：0 ( d )本發明化合物（1 b )可採用之製法係將式（ 6 )硝基巧丨跺醯基胍衍生物還原。〇2N~

Ok? -N=( N » r2

NH h2n- (6) 2 0 NH〇 ,=IL_1LN=V nh2 I r2 (lb) 式中R2具上述定義。可使用之還原條件有（例如）在酸性條件下使用鋅、鐵、錫或氯化錫（II)還原，比較Ann.， 6 4 1 ，8 1 (1 9 6 1 ) >J. Amer. Chem. Soc., Vo 1 . 6 6 f 1 7 8 1 ( 1 9 4 4 ):使用硫化物（諸如二硫代甲酸鹽 (N a 2 S 2 0 4 ))還原，比較 J. Amer. Chem. Soc,, v 0 1 · 72 ，1361 (1950);使用諸如鈀 /碳等觸媒催化氣化，比較Synth. Commun,' 1 4 7 ( 1971) or Raney nickel, cf., Org. Synth., I V ，2 6 .6 ( 1 9 6 3 )。在上述反應（a )或（b )中具反應性之經基、胺基或羧基所用之保護基係有機合成化學所習用之保護基。此類保護基之導入及去除法可爲習用法，例如P r Q t e c t i v e Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 18

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製五、發明説明（l6) 19 9 1° 羥基所用之保護基實例有甲氧甲基及四氫一吡喃基。胺基所用之保護基實例有第三丁氧羰基等。此種羥基所用之保護基可藉在溶劑（諸如水合甲醇、水合乙醇或水合四氫呋喃）中，酸（例如鹽酸、硫酸或乙酸）存在下反應而去除。胺基保護基可藉在諸如水合四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或水合甲醇等溶劑中，酸（例如鹽酸或三氟乙酸）存在下反應而去除。保護羧基時，保護形式係第三丁酯、原酸酯（orth〇 -esters )或酸醯胺。至于此類保護基之去除法，若爲第三丁酯，則（例如）在水合溶劑中鹽酸存在下反應；若爲原酸酯（〇 r t h 〇 - e s t e r )，則（例如）在諸如水合甲醇，水合四氫呋喃或水合1 ，2 _二甲氧乙烷等溶劑中以酸處理經保護之化合物，然後以驗（諸如氣氧化鈉）處理而去除保護基。若爲酸醯胺，則（例如）在諸如水，水合甲醇或水合四氫呋喃等溶劑中，酸（諸如鹽酸或硫酸）存在下反應去除保護基。上述方法（a )及（b )中之原料化合物蚓哚羧酸係市售者。此類市售蚓晬羧酸實例有蚓跺_ 5 —羧酸、5 _ 氯—2 ~蚓跺羧酸、吲晬—3 —羧酸、π引跺—2 —羧酸、吲口朵—4 —羧酸、5 —甲氧一 2 -蚓0朵羧酸。或者，可藉已知法製得該矧晬羧酸。根據（例如）R e i s s e r t之方法（R e i s s e r t氏d引晚合成法），可製得4 —氯—2-¾丨晬羧酸，比較J chem (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .· ^:;;-··--^--=-1--) /-.v 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 83. 3.10,000 19 402五、發明説明（17)

0 C 6'〇ι A7 B7 U : 6 —正戊基—2 —蚓跺羧，比較 J. Amer. Chem_ s〇c. V〇 1 η 4 9 2 1 ( 1 9 5 3 ) :7 -Chein. Soc., V o 1 . 7 7，吲躲羧酸，比較 in e r . • 5700 (1955) ；5 一氰基一2 —吲跺羧酸 18 ’ 354 (1953) ; 6 —氰基一 2 — d引跺羧酸，比較 J. Chem. Soc. 1 9 2 4 ，2 2 8 5 ; 6 —爷氧— 2 —吲跺羧酸，比較 J. Chem, SQe” 19 3 7， 1 7 2 6 等。 F 1 s c h e r之方法（F i s c h e r氏d引跺合成法）產生硝基-2 — 〇引卩朵，（J. Amer. Chem· s〇c·, v 〇 } · 8 0 ，4621 (1958) ，7~氯-2—巧丨跺羧酸（j.

Chem. Soc., 1 9 5 5 ， 3 4 ! -口引躲羧酸（J . A m e r . C h e m . 1745 (1957)^0 2 —吲跺羧酸亦可藉已知法使用苯甲醛衍生物爲原料製得’參閱，例如 Tetrahedron, V ο 1 4 2， o c . 4 — Vo 氟甲基一 2 經濟部t 標準員工消t 合作社印製 3259 (1986) 0 4 —吲跺羧酸、5 _吲跺羧酸及6 —吲哚羧酸可 J. Chem. Tech. BioUchnol., Vo 1 . 3 6，5 6 1 9 8 6 ) ， Tetrahedron Letters, V ο 1 · 2 7 ， 1 6 5 3 ( 1 9 8 6 ) ，e tc .所述之方法製得。 1 —羥基D引跺羧酸可藉c h e πι . B e r . , V 〇 1 . £ ’ 1 0 2 4 ( 1 9 2 3 )所述之方法製得。藉本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 3· 3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-20 - 1(1 經濟·哪中央橾準局員工消背合作钍印製 Α7 Β7 & '發明説明（18 ) 一以上述方法製得之式（1 )化合物說明如下。 6〇0 1 一甲基—2 —吲B朵醯基胍 1 —甲基一 3 — 〇引跺醯基Μ 1 —甲基一4 — 朵醯基胍 1 一甲基一5 引晚醯基胍 1 一甲基一 6 — 口引晚基胍 4 一氯一1 —甲基一 2 — 口引晦酿基胍 5 —氯一1 —甲基一 2 — 口引晚醯基胍 6 —氯一1 一甲基_ 2 - 口引口朵酿基狐 7 —氯一 1 一甲基—2 — 〇引晬醯基胍 5 _氯一 2 — °引晚醯基胍 1 ，4 —二甲基一 2 —蚓跺醯基胍 1 ，5 —二甲基一 2_d引晬醯基胍 1 ，6 —二甲基一2_〇引跺醯基胍 1 ，7 —二甲基一2 —吲ρ$醯基胍 4 —甲氧一1 —甲基_ 2 _巧|ρ呆醯基胍 5 —甲氧一1 一甲基一2 —蚓跺醯基胍 6 —甲氧一1 —甲基一2 — 口引跺醯基胍 7 —甲氧一1 —甲基一2 — 口引跺醯基胍 1 —甲基一 4 一硝基一 2 一 D引跺醯基胍 1 一甲基一5 -硝基一 2 —蚓跺醯基胍 1 —甲基一6 _硝基一2 —蚓口朵醯基胍 1 —甲基_ 7 _硝基一2 — 〇弓丨晬醯基胍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 __B7_ 五、發明説明（19) 3QQP 4 —胺基一 1 —甲基一2 — 醯基胍 5 —胺基一1 _甲基一2 — D引D朵醯基胍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —胺基一1 _甲基—2 _d引晚醯基胍 7 —胺基—1 一甲基—2 —口3丨P朵醯基胍 1 —笮基_ 2 —吲跺醯基胍 1 —苄基—3 —吲跺醯基胍 1 一苄基—5 -吲跺醯基胍 1 一異丙基_ 2 —蚓跺醯基胍 1 一異丙基—3 —蚓晬醯基胍 ' 1 —異丙基-5 —吲晬醯基胍 2 —吲跺醯基胍 3 —吲晬醯基胍 5 —吲跺醯基胍 4 _羥基一 1 —甲基一2 — °引跺醯基胍 5 —羥基_ 1 —甲基—2 — d引跺醯基胍 6 —羥基—1 —甲基_ 2 _蚓跺醯基胍 7 —羥基一 1 —甲基_ 2 —。引跺醯基胍經濟部中央榇準局員工消费合作社印製 1— (3 —二甲胺丙基）一4 —三氟甲基一 2 — 口引口朵醯基胍 1— (3 —二乙胺丙基）一4 —三氟甲基一2_ 口引口朵醯基胍 1 一〔 3 -（N —吡咯烷基）丙基）—4 —三氟甲基 _ 2 —吲晬醯基胍 6 — (3 —胺丙氧）一1—甲基_4 一三氟甲基一 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公褒） 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（20) 丨晚醢基胍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6— (3 —甲胺丙氧）一1—甲基一4 —三氟甲基一 -嘲躲醯基胍 6 — ( 3 —二乙胺丙氧）一1 一甲基一4 —三氟（甲基 2 —蚓跺醯基胍 6 — (2 —胺乙氧）_1 一甲基一4_三氟甲基一2 D引跺醯基胍 6 — （2 —二甲胺乙氧）_1 一甲基_4 一三氟甲基 2 -吲晬醯基胍 6 — （ 2 —二乙胺乙氧）一 1 _甲基一 4 _三氟甲基一 2 -崎晚酿基胍 1一甲基一 6_〔 3— (N —吡咯烷基）丙氧〕一4 一三氟甲基一2 — 口彡丨跺醯基胍 1一甲基一 6 —〔2 — （N —吡咯烷基）乙氧〕一4 一三氟甲基一 2 —蚓跺醯基胍 1一（3 —二甲胺丙基）一 4一甲氧一 2 — 口引口朵醯基胍經濟部中央標率局負工消费合作社印製 1一（3 —二乙胺丙基）_4_甲氧_2— 口弓丨P呆醯基胍 1 一（ 3 —胺丙基）一 4 _甲氧—2 — 〇引跺醯基胍 4 一甲氧一 1_〔 3_ (N—D比略焼基）丙基〕_2 -D引跺醯基胍 —(3 —胺丙氧）一4 一甲氧一1_甲基一2 — 口引晬醯基胍 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 A7 B7 五、發明説明（21) 6_(3 —二甲胺丙氧）.一 4 —甲氧一1—甲基_2 一蚓晬醯基胍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 — (3 —二乙胺丙氧）一4 一甲氧一1—甲基一2 -蚓跺醯基胍 6 — (2 —胺乙氧）一 4 一甲氧一1—甲基一 2—D31 跺醯基胍 6 — （2 —二甲胺乙氧）一 4 一甲氧一1 —甲基一2 一巧丨晬醯基胍 6 — （2 — —乙胺乙氧）一 4 —甲氧一1—甲基一 2 - 口引跺醯基胍 4 —甲氧一1 一甲基—6 —〔 3 _ (N — 0比略焼基）丙氧〕一 2 —蚓晬醯基胍 4 —甲氧一 1—甲基一 6 — 〔 2 — (N —吡咯烷基）乙氧〕_ 2 _ 〇引跺醯基胍 7 - (3 —胺丙氧）一 4 一甲氧一1—甲基一2 —吲口朵醯基胍經濟部中央標準局員工消f合作社印製 7— (3 —二甲胺丙氧）一4 —甲氧一 1 一甲基一2 -蚓晬醯基胍 7 — （ 3 _二乙胺丙氧）一 4 —甲氧一1 —甲基一2 - D引跺醢基胍 4 —甲氧一1-甲基一 7 —〔 3_ (N —肶咯烷基）丙氧〕一 2 -蚓跺醯基胍 1 _ ( 3 —二甲胺丙基）一4 一異丙氧一2 — 口引跺醯基胍 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 Α7 Β7 五、發明説明（22 ) 1 — ( 3 —二乙胺丙基）—4 —異丙氧一2 -蚓跺醯 ο 基胍 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 _( 3 _胺丙氧）一 4 —異丙氧一2 —巧丨躲醯基胍 4 一異丙氧一 1一〔 3-（N -吡咯烷基）丙基〕一 2 -蚓跺醯基胍 6— （3 —胺丙氧）一4一異丙氧一1 一甲基一2 — 口引跺醯基胍 6 — （3 —二甲胺丙氧）一4 —異丙氧一 1_甲基一 2 —巧丨跺醯基胍 6— (3 —二乙胺丙氧）一4-異丙氧一 1—甲基一 2 -蚓跺醯基胍 6 — ( 2 —胺乙氧）一 4 —異丙氧一1 —甲基一 2 — 蚓跺醯基胍 6 _( 2 —二甲胺乙氧）一4 —異丙氧一1 —甲基一 2 -蚓跺醯基胍 6 — （ 2 _二乙胺乙氧）一 4 一異丙氧一 1 一甲基一 2 -蚓跺醯基胍經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4_異丙氧_1 一甲基一6 —〔 3— (N —吡咯烷基 )丙氧〕_ 2 _蚓晬醯基胍 4_異丙氧一1 一甲基一 6 —〔 2 — (N· — D比略院基 )乙氧〕一 2 _ Η丨P呆醯基胍 7 — （3 —胺丙氧）一4 —異丙氧一 1 一甲基一2_ 蚓Ρ朵醯基胍 7— （3_二甲胺丙氧）一 4 —異丙氧一1—甲基一 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） -25 - A7 B7 五、發明説明（23) 2 -蚓跺醯基胍 t 7 — ( 3 —二乙胺丙氧）一4 —異丙氧一1 —甲基一

I (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -蚓跺醯基胍 4 一異丙氧一 1—甲基—7 -〔 3 — (N —吡咯烷基 )丙氧〕一 2 _蚓躲醯基胍 ’ 1 一（ 3 —胺丙基）一 4 —甲基一 2 — 口引口朵醯基胍 1 — ( 3 —二甲胺丙基）一 4 _甲基一2 — D引口朵酿基胍 1- (3 —二乙胺丙基）—4 -甲基—2 — 口引Π朵醯基胍. 4 一甲基一 1_〔 3_ (N — D比略院基）丙基〕_2 - D引跺醯基胍 6 - （3_胺丙氧）一1 ，4_二甲基_2—D引口果薩基胍 1 ，4 —二甲基—6 — （3 —二甲胺丙基）一2 — 口弓| 跺醯基胍 6 — （3 —二乙胺丙氧）-1 ，4 —二甲基一2 — 口弓| 經濟部中央標準局員工消f合作社印製口朵醯基胍 1 ’ 4 _ 一甲基一6 — （2 —二乙胺乙氧）一2 — 口弓| 口朵醯基胍 6 — (2 —二乙胺乙氧）一 I ，4 —二甲基一2 — 口引口朵醯基胍 6 — （2 _胺乙氧）一1 ，4 —二甲基_ 2—°引口朵酿基胍 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 B7 五、發明説明（24 ) 1 ，4 —二甲基一6 —〔3— (N—吡咯烷基）丙氧 Q: 〕—2 -蚓跺醯基胍 1 ，4 一二甲基一 6 —〔 2 — (N —吡咯烷基）乙氧〕—2 —蚓躲醯基胍 7 —（3 —胺丙氧）一1 ，4 —二甲基一2 — 口引口呆酸基胍 1 ，4 —二甲基一 7 — 〔3 —二甲胺丙氧）一2 — 口引跺醯基胍 (3 —二乙胺丙氧）一1 ，4 —二甲基一2 —吲跺醯基胍 1 ，4 一二甲基_7 —〔3— (N — D比略院基）丙氧〕_ 2 -蚓晬醯基胍 4 _第三丁基_ 1 一甲基—2 —蚓P$醯基胍 1 一（ 3 —胺丙基）_ 4 一第三丁基——2 -蚓跺醯基胤 4 —弟二丁基_ 1 一（ 3 —二甲胺两基）一 2 — 口引口呆醯基胍經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 —第二丁基一1 — ( 3 _二乙胺丙基）一 2 — D引晚醯基胍 4 一第三丁基—1—〔 3-（N -吡咯烷基）丙基〕 —2 -蚓晬醯基胍 6 _ ( 3 —二甲胺丙氧）—1 _甲基一 2 —口引口朵酿基胍 6 — (3 —二乙胺丙氧）-1 一甲基一 2 — 口引口朵醯基 83. 3. 10,000 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 - B7 五、發明説明（25 ) 胍 ΰ , 6 - ( 2 —胺乙氧）—1 一甲基一2 — 口引躲醯基胍 ⑽0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 — ( 2 —二甲胺乙氧）一1—甲基一 2 — @lP朵醯基胍. 6 - (2 —二乙胺乙氧）一1—甲基一 2 —吲P呆醯基胍 1 一甲基一 6 —〔 3 — （N —吡咯烷基）丙氧〕_2 一蚓哚醯基胍 —甲基一 6 —〔 2 — .（ N —吡咯烷基）乙氧〕一 2 一蚓跺醯基胍 7 — (3 -二甲胺丙氧）—1—甲基一2 — 口引跺醯基胍 7 — ( 3 —二乙胺丙氧）—1 —甲基一 2 —口5丨口呆酿基胍 1—甲基一 7 —〔 3_ (Ν —吡咯烷基）丙氧〕—2 - D引跺醯基胍經濟部中央標準局！^工消费合作社印製式（1 )化合物可視·需要藉藥學上可接受之無機酸或有機酸轉化成酸加成鹽。此類餘加成鹽實例係使用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸等無機酸所形成之鹽；使用諸如甲酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸或穀胺酸等有機酸所形成之鹽；使用諸如甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、羥基苯磺酸、二羥基苯磺酸等磺酸所形成之鹽。 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 28 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（26 ) 本發明化合物抑制鈉/質子（Na+/H+ )交換系統，因此可用于治療及預防因鈉/質子（Na+/H+ ) > &換活性增加所致之疾病，例如高血壓、節律不整、心疫痛、心肥大、局部缺血再灌流時所伴生之器官障礙（諸如心臟局部缺血再灌流損傷）、因外科手術所致之障礙（諸如器官移植或經皮照徹之冠狀血管造形術（PTCA)) 、腦局部缺血障礙.（諸如腦部梗塞所致之障礙、腦中風後引發之障礙（後遺症或腦水腫）：或細胞過度增生所致之疾病，諸如纖維母細胞增生、平滑肌細胞增加或mesang-i u m細胞增生，此類疾病有（例如）動脈硬化、肺部纖維變性、肝纖維變性、腎纖維變性、小球性腎硬化、器官肥大、攝護線肥大、糖尿病併發症或p T C A後之返回性狹窄。本發明化合物可製成適於經口或非經腸給藥之藥學配方形式。此類藥學經口給藥之形式有粉末、顆粒、錠劑、膠囊、糖漿或懸浮液：而非經腸注射形式有溶液、乳液、或懸浮液。該藥學配方亦可藉栓劑形式直腸給藥。此類藥學組成物可採用之製法係混合充作活性組份之本發明化合物與習用載體、受體（recipient )、粘合劑、安定劑及稀釋劑。若使用注射形式之本發明化合物，則亦可在組成物中摻入溶解助劑或等張劑。劑量及給藥時間視疾病、病況、年齡、體重及給藥方式而定，但組成物之成人給藥日劑量爲〇 . 1至2 0. 〇〇 mg，較佳1至2 0 Omg，可在一日內一次或分數次給 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 β. '經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27) 〇茲以下列參考例、實施例及實驗詳述本發明，但非限制。參考例1 7 —氯_ 2 —蚓跺羧酸之製法（F i s c h e r氏吲跺合成法 ) a ) 2 - _氲苯基）伸阱某丙酸乙酯之製法 1 4 4 g ( 〇 · 10m〇j?)2 —甲基乙醯乙酸乙酯在1 0 0 m β乙醇中之溶液在〇 °C逐滴添加5 0 g之 5 0 %氬氧化紳水溶液。在溶被中添加7 0 S冰後，在混合物中一次添加藉混合12. 8g(0. lOmoj?)鄰 —氯苯胺、13· 6g(0. 2Qmoj)亞硝酸鈉及 6 0 g濃鹽酸製得之重氮錨鹽溶液。反應混合物在0 °C攪拌3 0分鐘。收集沈澱物並在減壓下乾燥產生9 . 1 〇 g (3 7. 7%)所需之2_ (2 —氯苯基）伸肼基丙酸乙酯0 b ) 7 —氯一2 -蚓眭羧酸乙酯之製法在20g多磷酸中添加8_ 0 0 g (33. 2 mmo j ) 2 — ( 2 —氯苯基）伸肼基丙酸乙酯後，混合物慢慢加熱至1 9 Q °C，並保持5分鐘。反應混合物冷卻至6 0 °C並添加水。混合物以乙酸乙酯萃取3次。組合之萃取液以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 83. 3. 10,000 -30 - 偏識s_ 五、發明説明（28 ) 劑。形成之殘留物以矽膠管柱層析純化產生得到3. 40

I g (4 5. 7%)所需之7 —氛一2 — D5丨P朵竣酸乙酯。 1 H NMR (CDCla ) ί ： 1. 40 — 1. 46 (3H.，m)， 4. 43(2H，dd，J = 7_ 3， 1 4 . 2 H z )， 7.09(lH，t，J = 7.9Hz)， 7.25(lH，d，J = 2.3Hz)， 7. 32(lH，dd，J = l. 0， 7 . 6 H z )， 7.58 — 7. 61 (lH，m)， 9. 02(lH，br — s)。藉參考例1之方法製得下列化合物。 (1 ) 5 —硝基一2 _蚓跺羧酸乙酯： 1 H NMR ( C D C 1 a ) Θ : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 4 7 4 3

H 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 7 7 8 8 5 4 8 3 o 1 5 2 9 6 d d H 2 m 7 3 z H 2 4

H 7 2 8

H

H 2 5 d

H 2 z z Η , H 3)0 .m . 83.3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31 A7 B7 五、發明説明（29 ) ㈣姉伽 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 ( 1 Η b r 匕曰酉乙酸羧跺 1 2 I基硝 1 7 \—/ 2 C D C ___' RΜ Ν Η 1 /—\ /—\ 8 1 4 5 1 4 1 I 2 3 4 4 1 4 7 7 5 2 7 3 7 Η 8 2 d 3 2 1 Η Η Η 5 5 5 2 m m m \)/ \)/ \J/ Η J IX ， ( d 8 d ο > .Η 8 1 I ( 4 1 ο 3 8 8 ζ Η 9 7 S I r b Η 醋乙酸羧 1 2 I氧甲 I 4 \—/ 3 RΜ Ν Η

C D C 8 3 3 4 3 Η m m ζ Η ， 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 7 7 7 6 9 6 3 IX IX οώ 4-5 0 2 3 3 7 Η Η Η Η

S 4 4 3 d d d 5 ， 7 Η II 2 一—> rn ζ Η 9 ζ Η 3 8二 ζ Η ，、—-/ .ΓηC'― ， II Η J 1 S Γ b Η IX /—\ 9 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 32

A 1 tv ϋ Φ B7 明説明} 發4 '( 五 6 o 3 2 I 氧甲 C D C /V R Μ Ν Η 8 3 酯 Η 乙 3 酸：一竣 β 3 晚} 4 m 3 5 8 3 9 3

Η H s d d 7 3 4 2

H z ο 8 4 8 7 6 7 7 1 7 7 8 Η 1 1 2 ( 5 9 6 Γ 5 b Η Η Η mmm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s 5 酯乙酸羧跺 1 2 I 基硝 R Μ Ν Η

C D C 4 4 3 4 4 9 4 5 7 1 4 7 7 4 7 7 7 7 ο 8 Η Η Η Η 3 2 11 mmmm 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 7 8 7 9 ι—·, > J ， )/ ， dzd d Η d ， 3 ， Η · Η ι—- 2 ι—- \)/( ( ζ 2 ο Η 9 2 9 S I Γ b Η 酯乙酸羧晬 1 2 I 基硝 - 6 \)/ 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 83. 3. 10,000 33 mMQQ A7 B7五、發明説明（3i) 1 H NMR (CDCla ) ί ： J ，ζ ， d Η t d 2 Η Η 4 3 2 1 ___\ ___X tp 8 4 4 1 4 Z Η 3 7 7 3 m Η 1 ____ ο 3 7 ι 9 2 7 7 8 7 8 5 ο Η Η ζ Η 9 8 2 ο 8 8 2 4 Η ζ Η ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 i Γ b Η 1Χ ____ 6 9 基甲 0 I 4 \ϊ/ 7 匕曰酉乙酸羧

RM N H c Dc Λ- 1 4 2 4 Η 3 ___' 7 4 XJ d d H 2 /_\ 5 4 m 6 9 z H 2 4 經濟部中央標準局男工消费合作社印製 8 6 7 7 7 RΜ Ν Η 5 3 6 4 2 2 6 3 7 7

Η H 2 3 I 1 基 C 甲D 氟 C三 { IX 4 9 4 z H 3 8 二 TJ d Γ b 酯乙酸羧晚： 4 7 3 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 34 ICISSOQ 五、發明説明（32 ) A7 B7 9 ( 2 Η ，m 6 6 3 6 2 3 7 2 7 7 7 9 Η -—I /_\ 7 2 7 o 1 b 4 8， . H 7 7 1 /l\ /l\ 1 2 r Η H s 酯乙酸羧晬 1 2 I 基苯 I 7 \1/ 9 RΜ Ν Η 1

C D C 8 2 4 Λο 3 3 Η m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d d Η 2 /\ τχ 4 4 9 7 ο 2 1 7 7 7 5 3 6 6 ? 7 ^ 1 Η (( 2 6 7 . 2 5 ο 7 6 2 Η Η Η mmm 訂 9 1Χ 1 S I Γ b Η 酯乙酸羧時 1 2 I 醯乙 - 4 象經濟部中央標準局負工消費合作社印製 RΜ Ν Η

C D C 1 2 4 2 ο 7 4 3 Η m Η 2 7 8 3 d d Η ζ Η 2 8 7 3 7 6 6 Η d d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 35 Α7 Β7 細⑽ο 五、發明説明（33) 8 . 3 Η z )， 7 7 8 ( 1 Η，d d，J = 1 〇， 7 . 3 H z )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 9 9-8. 〇〇(!H，m)， 9.42(lH，br-s)0 兹考例2 4 —甲基-2 — D引跺羧酸之製法（“。“以氏吲跺合成法） a ) ( β _甲基一2 —硝苯基）丙_n駿之製法 15· lg(0. 10mo 芡）2 —甲基一3 —硝基甲苯與14. 6g(0. lOmoj^)草酸二乙醋在1〇 m爻乙醇中之溶液添加于11. 2g(〇. i〇m〇^) 第三丁醇紳在50mj乙醇中之溶液中。在室溫攪持 1 . 5小時後，反應混合物回流1 · 5小時。在反應混合經濟部中央標準局員工消费合作社印製物中添加6 0 m 水，混合物再回流1小時。冷卻後，冰水倒于反應混合物上，按著以乙酸乙酯洗滌兩次。水層以濃鹽酸酸化並以氯仿萃取三次。組合之萃取液以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑產生1 0 · 4 g (46. 6%)所需之6_甲基一2-硝苯基丙酮酸。 b ) 4 _甲基—2 —吲羧酸之製法 10. 4g(4 6,. 6mmoi?)上述 6 — 甲基一2 一硝苯基丙酮酸之5 %氨水溶液添加于9 6 · 4 g ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 83. 3.10,000 細咖_B7___ 五、發明説明（34 ) 0. 33mo芡）硫酸鐵七水合物在324m又含37 m义2 8 %氨水之水中的懸浮液中。混合物回流1 0分鐘。濾除不溶物後，濾液以濃鹽鹽酸酸化，接著以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以飽和氯化鈉溶液洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾除溶劑，產生4. 3 0 g ( 2 4. 5%，基於2 —甲基_3 —硝基甲苯之產率）所需之4 一甲基一2 —吲P呆羧酸。 2H NMR (DMSO-de ) ί ： 2 . 4 9 ( 3 Η，s )， • 6 . 83(lH，d，J = 6. 3 Η z )， 7. 0 8-7. 14 (2H，m)， 7 . 25(lH，d，J = 8. 3 H z )， 1 1 . 7(lH，br-s)， 12. 8(lH，br — s)。藉參考例2之方法製得下列化合物。 (1 ) 4 _氯_ 2 -蚓p$羧酸：經濟部中央標準局®C工消费合作社印製 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 7. 06(lH，d，J = 2. 0 Η ζ )， 7· 16(l.H，d，J=7. 6Ηζ)， 7. 2 2 - 7. 28 (lH，m)， 7 . 42(lH，d，J 二 7. 9 Η ζ )， 12. 2(lH，br-s)， 13. 2 (lH，br — s)。 83. 3. 10,000 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 碰咖 A7 B7 五、發明説明（35 ) (2 ) 6 —氯—2 —蚓晬羧酸： 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 7 4 ο 7 ο 2 Η m 7 7 3 5 4 6

IX 1M

I 3 II -—I 9 o

Η Η Η H d d b b r r s s ZΗ 7 ζΗ 6 8 酸羧 PS 1 2 -基甲 I 5 ----- 3

6 d 1 os MD /_V R MNH ΛΟ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6 6 8 3 9 3

Η H s 2 7 4 o 7 7 o 3 7 0 0 3 J ， Η H 7 \—N 1i Ti d z ( ( d H 8 3 m m ο 訂 7 o 4 6 經濟部中央標準局J工消费合作社印製 2 1

Η Η H s r r b b s s 基甲 - 6 \—. 4 酸羧

6 d I 〇s MD /_\ R MNH 2 6 7 o 4 7 o 8 o \—/ \—/m m ，，Η H ， IX )(( sol ， 0*5 ΛυH . . 3 6 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83.3. 10,000 38 A7 B7 40S68〇五、發明説明（36) 7 . 2 1 ( 1 Η，s )， 7. 5.0(lH，d，J = 8. 3 Η z )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11. 6(lH，br-s)， 12. 7(lH，br — s)。 (5 ) 7 —甲基_ 2 _ 口引跺羧酸： 1 H NMR (DMSO-de ) ： 2 ( 3 Η s ) 5 3 - 7 0 2 ( 2 H ，m )， 9 ( 1 Η J d 5 J = 2 . 0 H 5 ( 1 Η 5 b r —s )， 8 ( 1 Η 5 b r —s )° (6 ) 7 —苄氧一 2 —吲羧酸： 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 5 . 2 7 ( 2 Η，s )， 6 . 86(lH，d，J = 7. 3 Η z )，經濟部中央標準局負工消费合作社印製 6. 9 4 - 7. 00 (lH，m)， 7 . 07(lH，dd，J = 2. 0， 7 . 3 H z )， 7. 17 — 7. 23(lH，m)， 7.31 — 7.43(3H，m)， 7. 65(lH，d，J = 6. 9 H z )， 11. 82(lH，br — s)，本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 83.3. 10,000 -39 - A7 __Ξ_:__- 五、發明説明（37) 12. 8l(lH，br-s)。 (7 ) 4 —苄氧一 2 -蚓晬羧酸： 1 H NMR (DMSO-de ) <5-： 5.24(2H，s)， 6 . 6 2 (lH，d，J = 6. 9 Η z )， 7 . 0 0-7. 17 (3H，m)， 7. 3 1-7. 44 (3H，m)， 7.50-7.53(2H，m)， 11, 78 (lH，br — s)， 12· 85(lH，br-s) 。參考例3 6 _ D引跺羧酸甲酯之製法 a ) 4 一氯一 3 —硝某苯酸甲酯之製法 1 〇 · 〇 g (49. 6mmo 又）4~~ 氯一 3 — 硝基苯酸在10 Omj甲醇中之溶液在〇°c逐滴添加11· 8 g ( 9 9 . 2 m m 〇. p )亞硫醯氯。反應混合物回流2小經濟部中央標準局員工消费合作社印製時，在減壓下餾除溶劑。形成之殘留物中添加冰水。混合物以濃氫氧化銨調鹼。混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾除溶劑產生lO. 9g(>9 9%)所需之4 一氯—3 —硝基苯酸甲酯。 b ) 4 —三甲基甲矽烷基乙炔苯酸甲酯之製沣 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )⑽胁（21〇><297公楚） 40 棚咖 B7 五、發明説明（38 ) 10· 7 g (49. 6mm〇又）上述 4 —氯一3 — 硝基苯酸甲酯、8. 77g (89. 3mm〇J?)三甲基甲矽烷基乙炔，0 · 4 g二氯—雙（三苯膦）鈀與1 2 0 mj?三乙胺之混合物在7 5 °C加熱攪拌3小時。冷卻反應混合物。濾除不溶物後，萃取液在減壓下餾除。形成之殘留物以矽膠管柱層析純化產生得到8 . 4 0 g ( 6 1 . 0 %) 3 —硝基_ 4 一三甲基甲矽烷基乙炔苯酸甲酯。 c ) _4一（ 2 ，2 —二甲氧乙基）一3 —硝某苯酸甲酯之 .製法 2. 9 2 g ( 5 4 . lmm〇芡）甲醇鈉之甲醇溶液中添加上述3 —硝基一 4 —三甲基甲矽烷基乙炔苯酸甲酯。混合物回流3 0分鐘。冷卻至0°C後，在反應混合物中添加5. 5 2 g (54. lmmoj)乙酸，在減壓下餾除溶劑。殘留物上倒上冰水，接著以二氯甲烷萃取三次。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析純化產生2. 4 0 g ( 8 2 . 4%) 4 —（2, 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 —二甲氧乙基）一 3 —硝基苯酸甲酯。 d ) 3 —胺基一4— (2 ，2 —二甲氧乙某）苯酸甲酯之製法 4 - ( 2 ，2 —二甲氧乙基）一3-硝基苯酸甲酯在 2 0 Omj?甲醇與2mi?乙酸之溶劑混合物中之混合物在室溫常壓下添加0 · 5 0 g 5 0 %鈀—碳以進行催化氫化 83. 3. 10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 41 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 jj〇S6〇：〇 _b7 _；_ •五、發明説明（39) ，然後以習用方式處理反應混合物。得到4 · 1 6 g 3 - 胺基一4 — (2 ，2 —二甲氧乙基’）苯酸甲酯。 e ) —网丨P呆羧酸甲酯之製法 4 . 0 0 g (16. 7mmoi5l)上述 3 —胺基一 4 —(2 ，2 —二甲氧乙基）苯酸甲酯添加于5m$ 1N鹽酸在1 5 m i?乙醇中之溶液中，混合物在6 0 °C加熱1小時。反應混合物倒于冰水上，接著以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑產生3 . 0 0 g (> 9 9 % ) 6 _蚓躲羧酸甲酯 0 1 H NMR (CDCls ) ^ ： 3.95(3H，s)， 7. 13-7. 45 ( 4 Η » m )， 7. 68 - 7. 72 (lH，m.)， 8. 94 (lH，br-s)。參考例4 丄....一甲基一2 —吲瞄羧酸甲酯之製法 2. 0 0 g (12. 4mmo又）2—0引口呆竣酸添加于〇· 9 9g(2 4. 8mmoj?)6 0% 氣化鈉在 4 0 m {二甲基甲醯胺中之懸浮液中後，混合物在室溫攪拌至混合物變成透明溶液。7. 05g(49. 6mmo芡）甲基碘在1 Omj?二甲基甲醯胺中之溶液于室溫下逐滴添本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 83.3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 __ 五、發明説明（40) 加於透明溶液中，並于彼溫于冰水上。形成之混合物以取液以水洗滌。以無水硫酸，殘留物由正己烷再結晶產 1 —甲基一2 —蚓晬羧酸甲 1 H NMR (CDC 又 3 ) 3 . 9 1 ( 3 Η， 4 . 0 8 ( 3 Η， 7 . 12-7. 1 ' 7 . 3 0 ( 1 Η， 7 . 3 2-7. 4 7 . 6 6-7. 7 以參考例4之方法製得 (1 ) 1 一甲基_ 5 _吲跺 1 Η N M R ( C D C j? a ) 3 . 8 2 ( 3 H， 3 . 9 3 ( 3 H， 6 . 5 8 ( 1 H， 3 . 3 7 . 11 ( 1 H， 7 . 3 2 ( 1 H， 7 . 9 1-7. 9 8 . 3 9-8. 4 A7 B7 度攪拌5小時。反應混合物隹0 乙酸乙酯萃取三次。結合之萃鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑生 1. 70g(7, 2 4%) 酯。 ’ δ ： s )， S )， 8 ( 1 Η，m )， s )， 1 ( 2 Η，m )， 0 ( 1 Η ，m )。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列化合物。羧酸甲酯： δ - S ) 5 S ) J d d J J = 1 · 0 ， Η z ) ， d > J =3 . 3 Hz)， d J =8 . 6 Hz)， 5 ( 1 H，m ) ) 0 ( 1 H ，m ) 0 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） 43 A7 4βΜΜ_ Β7 _ 五、發明説明（4ΐ) (2 ) 1 —甲基一3 — 口引哚羧酸甲酯： aH NMR (CDCi^s ) δ \ 3 . 8 2 ( 3 Η，s )， 3 . 9 1 ( 3 Η，s )， 7. 2 4 - 7. 37 (3Η，τώ)， 7 . 7 7 ( 1 Η，s )， 8. 14-8. 20(lH，m)。 3 醋甲酸羧晬I 3I基甲 '/ 3 ηχ CD C /—\ RΜΝΗ 1 3 3 4 8 8 9 3 3 Η Η

s S 7 Η m d ，Η 1 ο 2 7 3 ζΗ ο 7 4 2 7 7 3. 5 ζ， Η ) 2m . ， 8Η 1 _—i( ， 9 d 2 ，.Η 7 1 d dΗ 1 /V IX 9 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 氛 ζΗ 6 7 醋甲酸羧晬 1 2 -基甲 \~/ 3 ηχ C D C /_\ RΜΝΗ 3 3 6 ο 6 5 ο 7 8 3 3 Η Η s s 3 ，， 8 Η m 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 44 4^β〇〇五、發明説明（42 ) A7 B7 9 - 5 ( 2 Η ，τη 5 ( 1 Η ，d

Hz (5 ) 5 —氯_ 1 —甲基一2 — 口引晚狻酸甲醋： 1 H NMR (CDCj?3 ) ί ： 3 . 6 4 ( 3 Η，s )， 3 . 7 8 ( 3 Η，s )， 6 . 9 3 ( 1 Η ， s )， 7 - 2 ( 2 Η ，m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 6 ( 1 Η

Hz) 氯 2 I基甲醋甲酸羧 \—/ 3 ΠΛ C D C —\ RΜ Ν Η 3 9 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 7 7 7 7 4 ο 9 ο 5 8 6 2 3 5 3 7 7 7 7 Η Η s s 3 6 1 2 9 9 3 5 Η Η Η Η m m m m 7 7 氯 2 I基甲酯甲酸羧 ρ$

" \—/ 3 ηχc Dc /_\ RM N H 3 4 7 4 s s Η H 3 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 45 5>f 3 4 /(\明説-明$發

7 7 A B 9 9 6 2 2 5 7 7 \—/ \—/ m m，，Η Η 5 2 1 )((so 6 >35 Η . . 17 7 8 4 酯甲酸羧 PS D3I1 2 -基甲 SU \—/ 3 ηχ C D C /V RΜΝΗ 2 6 5 3 3 2 9 3 4 7 ο 3 Η Η Η

s S

S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 3 9 6 9 7 7 1 7 9 2 2 Η Η m m \—/ \—/ 7 3 3 Η Ια ζΗ 7 ο 訂 9 5 醋甲酸羧晬 1 2 I基甲 Λ- \--/ 3 ΟΛ C D C /—\ RΜΝΗ 2 4 4 3 ο 9 3 3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 7 7 o li

RMNH 2 5 ο 2 4 3 7 7 甲二 c { I D 16 c 5 3 Η Η Η 基 Η

S

s S 9 2 5 4 2 ^o

S 3 Η Η m m \—/ \1/ 醋甲酸羧梅本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 46 m^〇QQ_ 五、發明説明（44) A7 B7 9 0 ( 3 Η，s 0 5 ( 3 Η ， s 6 dd ，Η 一—I /|\ 9 9 ο 8 7 7 7 7 2 1 4 2 5 5 7 7 Η ，Η Η -- V—/ IX IX TJ ζ ( ( J Η 6 6 d 3 12， m m \1/ \—/ zΗ 2 8 mΗ τχ /ν 5 4 7 - 2 4 7 基甲醋甲酸羧晬 ^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R ΜΝΗ

\—/ 3 nx CD C 2 3 4 0 9 5 8 8 3 3 3 3 6 7 7 5 9 2 Η Η Η Η

S

S m 訂 7 7 2 Η m _ 7 6 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 7 8 4 Η Η

S ζΗ 3 7II _—ιd

2 IX R ΜΝΗ 3 3 4 匕臼酉甲酸羧 - 2 I氧甲 1 5I基甲

'^/ 3 ΠΧ CD C 5 ο 8 9 5 ο 3 3 3 Η Η Η

s s S 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 47 嬗Ag香 A7 B7 五、發明説明（45) 0 0-7 -7 0 9 ( 2 Η，m 3 0 ( 2 Η ，m (1 3 ) 1 —苄基一 5 —吲跺羧酸苄酯： 1 H NMR (CDCj?3 ) ： 5 . 3 3 ( 2 Η，s )， 5 · 3 8 ( 2 Η ， s )， 4 ( 1 Η ，d

Hz)， 0 7 (1 2 Η ，m 9 2 ( 1 Η，d d，J 8 . 9 H z )， 5 6 ( 1 H ，m 1 4 ) 1 _異丙基_ 5 —蚓晬羧酸異丙酯： 1 H NMR (CDC^a ) (J ： 1 . 3 8 ( 6 H，d， 1 . 5 3 ( 6 H ，d ，

Hz)， Hz)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 — 1 - 7 5 ( 1 H，m 3 5 ( 1 H ，m 6 0 ( 1 H，d，J = 2 7 ( 1 H，d，J = 3 6 ( 1 H，d，J = 9 0 ( 1 H，d d，J 8 . 6 H z )，

Hz)， Hz)， Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 48 A7

五、發明説明（46 ) 8. 38 (lH，d，J = l. 7 Η z )。參考例5 1 一甲某一6 —吲協羧酸甲酯之製法 ' 反應方式同於參考例4 ，不同處係使用3. 00 ( 17. 1 m m 〇艾）6 — 口引口呆羧酸甲酯、0 . 6 8 ( 1 7 . lmmoj?) 6 0% 氫氧化鈉、4. 8 6 ( 3 4. 4mmo j?)甲基碘及6 0m$二甲基甲醯胺。得到2. 7 5 g (86. 9%) 1—甲基一6 - 口引跺羧酸甲酯。 1 H NMR (CDCj?3 ) β : 3 . 8 6 ( 3 Η，s )， 3 . 9 5 ( 3 Η，s )， 6. 5 1-6. 53(lH，m)， 7. 21(lH，d，J = 3. 3 H z )， 7. 63(lH，d，J = 8. 6Hz)， 7. 78-7. 82 (lH，m)，經濟部中央標準局員工消t合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 · 1 0 ( 1 H，s )。藉參考例5之方法製備下列化合物。 (1) 4 一甲氧一1_甲基一 2 —口引晬羧酸乙酯： 1 H NMR (CDC$3 ) β : 1. 39(3H，t，J = 7. 3 Η z )， 3 . 9 6 ( 3 Η，s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 -49 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央楳準局員工消f合作社印製

五、發明説明（48) A7 B7 1 — 7. 48 (lH，m .4 — 7. 77 (lH，m 6 ( 1 Η，d，J = 1 . 8 - 8 . 2 1 ( 1 Η ，m

Hz)， )1 —甲基—6 —硝基一 2 — 口引口朵羧酸乙酯 Η N M R ( C D C j? a 1 - 6 ( 3 H ，m 1 7 ( 3 H ， s -4 . 6 ( 2 H ，m

3 4 ( 1 H，d，J 7 5 ( 1 H，d d， 0 3 ( 1 H，d d， 3 9 ( 1 H ， d ， J

Hz)，

9 H

H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Hz 經濟部中央標準局員工消费合作社印製醋， z 乙， 3 ，， H 酸 \)/ . \1/ \1/ o 羧m7 m m 3 -- J ? ? 2 ^ H J ) Η H = 1 3 ，， z 2 1 I—i 2 : ( ) d H ( ( ， I s 6 Sd266d s N—/ 4 3 5 .4 2 ，硝 3 · Η H 4 . · H I ΠΧ 1 3 2 1 7 8 1 5C -(( J - ( 1 D 1 4 1 2 2。 6 基 c 4 1—14 4 2 6 甲{ · · · I R 1 4 4 7 8 8 1 M )N 5 H ___、 1 味 1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 51

Mb A7 B7 五説明（49 ) (6 ) 1 —甲基—7 —硝基_ 2 —蚓哚羧酸乙酯 1 H NMR (CDCi?3 3 4 o o 3 3

Η H Z Η 3 7 4 7 3 4 s 5 ， J4 7 o 2 7 3 4

Η H ζ，Η \—/m . ， 7 Η li 2 _—^ 7 5 8 7 9 s 3 2

H m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 基苄酯甲酸羧跺 Λο \—/ 3 ηχ C D C /V RΜ Ν Η 3 5 7 7 7 6 4 8 8 2 ο 3 ο 1 7 3 2 7 7 7 Η Η ，， Λυ s S 6 ， 2 4 4 7 3 7 Η Η Η m m m 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 8 酯甲酸羧 PS ^1 I 3 -基苄

\—/ 3 OAc Dc /fv RM N H 3 5 7 3 3 2 7

Η H s s 7 \I/ \—/ 7 7 o 2 5 8 6 s 3 ， • H Vi li 2 6

H H m m \---/ \-/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 83. 3. 10,000 52 A7 B7 五、發明説明（5〇) 8. 17 — 8. 21 (lH，m)。 (9 ) 1 _異丙基_ 3 —蚓晬羧酸甲酯： XH NMR (CDCj?3 ) ί ： 1. 56(lH，dd，J = 6. 9 Η z )， 3 9 2 ( 3 Η，s )， 4.64 — 4.74(lH，m)， 7.24 — 7.31(2H，m)， 7 . 3 9 - 7. 42 (2H，m)， 7 . 9 6 ( 1 H，s )， 8. 15-8. 20.(lH，m)。 (1 0 ) 1 ，3 —二甲基_ 2 —口引口朵羧酸乙酯： 'H NMR (CDCj?3 ) (ί ： 1. 42 — 1. 47 (3H，m)， 2 . 5 9 ( 3 Η，s )， 4 . 0 1 ( 3 Η，s )，經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4. 3 7 - 4. 45 (2H，m)， 7. 10 — 7. 18 (lH，m)， 7. 3 1-7. 38 (lH，m)， 7. 64-7. 67 (lH，m)。 (11) 1 _甲基_ 4 一甲基磺醯_ 2 — 〇引口朵羧酸乙酯： 1 H NMR ( C D C i? a 、 δ \ 83. 3. 10,000 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 53 A7 B7 五、發朗説明（51) 1 6 ( 3 Η ，m 1 4 ( 3 Η，s )， 1 6 ( 3 Η，s )， 41 (lH，dd，J = 7 1 4 . 2 H z )， 48 (lH，dd，J = 7 8 . 3 H z )， 7 . 7 1 ( 2 H ，m 1-7 4 ( 1 H ，m (1 2 ) 1—甲基一6—甲磺醯一2 - 口引P呆羧酸乙酯 1 H NMR (CDC 义 3 ) β : 1 - 6 ( 3 Η ，m 11 ( 3 Η，s 16 ( 3 Η ， s .4 5 ( 2 Η ，m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 34 (lH，d，J = 0. 6 2 - 7. 70 (2H，m 83 (lH，dd，J = 0 8 . 6 H z )， 07 (lH，d，J = 0.

Hz

Hz (13) 4 —氟_1_甲基_2_蚓晬羧酸甲酯 1 H NMR(CDCi?3.)d: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 54 A7 B7 五、發明説明（52 ) 2 ( 3 Η ， s 0 9 ( 3 Η ， s )， 7 7 - 6. 83 (lH，m)， 16(lH，d，J = 8. 3 Η z ) 23 — 7. 31 (lH，m)， 3 6 ( 1 H ， s )。請先閲讀背之注

I (1 4 ) 4 —溴一1 _甲基一 2 —巧丨跺羧酸甲酯 XH NMR (CDCj?3 ) ί ： 3 . 9 3 ( 3 Η，s )， 4 · Ο 8 ( 3 Η，s )， 7 . 2 6 ( 1 Η 5 m )， 7 . 3 5 ( 3 Η ，m )。 I 丁 5 1 基甲菓 1 2 醋甲酸羧晬 I 2

R M N H

Λο V---- 3 ηχ C D C 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3 6 7 7 7

1 R )M 6 N IX H 6 ο 8 ο 4 7 6 13 6 2 D c 3 2 7 7 7 Η Η

s S '—/ \—/ 2 3 3 4 8 7 、™/ 基} 乙 3 苯 5 I c 3 5 4 Η Η Η m m m 匕曰酉甲酸羧 p$ D^ 1 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 55 Μ Β7 五、發明説明（53) 3. 06(2H，t，J 二 7. 9 H z )， 3 . 9 Ο ( 3 Η ， s )， 4 7 7 ? ，〇 \—/ \1/ \—/ mmm 9 9 9Η Η Η 2 9 1 /V ____ ___V 0 3 9 8 3 6 4 7 7 1 I I 4 16 7 16 醋甲酸羧跺- 2

RMNH

\—/ 3ηχ C D C 3 5 6 7 8 9 7 2 9 3 2 2 6 Η Η Η

s S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 7 5 10 13 7 7 7 7 J ， Η Η Η ，·^/ -_I L〇 IX d ζ ( ( ( d Η 3 8 4 )6 2 3 7 2 ο m m m 8 1 基1卞硝醋甲酸羧- 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R'MNH

\—/ 3ηχ C D C 3 5 7 7 7 8 7 3 8 9

4 IX 3 2 7 Η Η 4

S 5 Η m dΗ 1—I /—' 2 4 ΖΗ 7 3 9 7 o 7 8 7 4 7 1 2

H H m m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 56 - A7 B7 五、發明説明（54)(1 9 ) 1 一（ 3 —苯丙基）一2 _。引跺羧酸甲酯 1 Η N M R ( C D C j? a 2 6 o 2 9 6 2 2 2 3 o 9 3 6 o 2

Η Η H 2 d s t 2 Η m 8 Z，Η ) ο 7 5 o 7 o 4 7 6 6

H d

Η , Η 0)0 .m · 8 5 8II Η II TJ 9 TJ z ζ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) o 2 基乙氧甲I 2 匕曰酉甲酸羧 p$ 1 2

R MNH

\—/ 3 ηχ CD C 3 3 3 8 3 1 2 7 9 4 4 7 7 4 II II ，， TJ ， TJ d \—/ ， )/ ， .α s t s t dJ 5 ，？， Tli THX I - { THX THX p TF THX t Tr- 3 2 3 2 1 ZΗ 9 5 ΖΗ 9 5 -5 6 9 7

zH 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 7 7 7 7 3 6 3 8 4

Η H

H 9 ， d z dd d H d zH 6 ddH 1 /V 6 6 zH 3 8

J o ζΗ 7 3 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 57 - A7 B7 五、發明説明（55) (2 1 ) 1 — ( 2 —二乙胺乙基）—2 —吲跺羧酸甲酯 1 H NMR (CDCj?3 ) ί ： 1 . Ο 3 ( 6 Η，t ， 2 . 6 1 ( 4 Η ， q ，

Hz)， Hz)， 7 2 . 8 2 ( 2 Η ，m 7 . 9 1 ( 3 Η，s )， 5 8 - 4. 70 (2H，m)， 14(lH，ddd，J = l. 3, 6 . 7，8. 6 H z )， 27(lH，d，J = l. 0 H z ) 34(lH，ddd，J = l. 0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

Hz)， Hz)， Hz)，， Hz)，

Hz)， 4 3 ( 1 H ，d d 8 . 6 H z )，. 7 . 6 1-7. 71 (lH，m) 〇 (22) 4 —氯一 1— (2 —二乙胺乙基）一 2 — 口引卩朵羧酸乙酯： 1 H NMR (CDCj?3 ) ： 1 . 00(6H，t，J = 7. 1 . 42(3H，t，J = 7. 2. 59(4H，q，J = 7. 6 9 - 2. 80 (2H，m 3 8 (2H，cj，J = 7· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 58 - A7 B7 五、發明説明（56 ) 4. 56 — 4. 68 (2H，m)， 7. 14(lH，dd，J = l. 〇 7 7 7 8 9 7 12 3 Η 8 5 3 2 3 7 7 7 Η d ζ '—*/ \)/m m Η Η 1 1 ζ Η 7 2 3 基乙氧 \—/ 基喃 Dth 氫：四法 - 製之旨酉甲酸羧 S3/ 跺 2 2 2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 g g 0 5/^ . 5 3 2 . 6 用 ο . 使、 3 係酯、處甲鈉同酸化不羧氧，晚氫 5 ^ % 例 I ο 考 2 6 參 )/ 於同 .ο 式ΙΏ 方m 應 4 反 . OA nx ο m m 7 2 \—/ ΟΛ οmm 7 3 氧乙碘 1 2 2 由 /—、喃 tltt 氫訂 3 與醇乙碘 nx m ο 5 及、—/ 得製喃妣- Η 2- 氫 % ο 3 8 — g 7 8 2 到得 ο 胺醯甲基甲 2 基乙氧\)/ 基喃氫四 1 2 酯甲酸羧晬 ^[ 1 2 、—' 3 nx C D C /^\ RΜ Ν Η 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3 3 4 7 6 2 2 5 7 \)/ \1/ . m m 4 丨丨 II Η H J 6 2， .---\ .\ t 5 4 d 7 5 3 . .Η. 13 1 ζ J ζ Η t Η 2 d 2 OHO IX IX 1Χ ----- 3 ο 7 4 Η 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 6 2 Η ο 3 83. 3. 10,000 -59 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 83. 3.10,000 60 A7 B7 逢避爲機1説明（58 ) 7. 14(lH，ddd，J = l. 0， 7 . 0，7 . 9 H z )， 7 . 2 7 - 7. 37 (2H，m)， 7 . 48(lH，dd，J = 0. 9， 8 . 5 Η z )， 7 . 6 6 ( 1 Η，d t，J = 1 . 0， 7 . 9 H z ) 〇 (2 5 ) 1 — ( 3 -第三丁氧羰胺丙基）一 2 —吲跺羧酸甲酯之合成法：反應方式同於參考例5 ，不同處係使用5 . 0 0 g ( 2 8. 5 m m 〇义）2 —口弓丨口呆羰酸甲酯、1 . 2 6 g ( 3 1. 4mmo 芡）60%氣氧化鈉、12. 3 g ( (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 3 2 m m 0 ) N _ ( 3 — 碘丙基 ) 胺甲酸第三丁酯 (由 3 — 碘丙胺及二碳酸二第二丁酯製得 ) 及6 I 0 m ίί 二甲基甲醯胺 0 得到 2 5 4 s ( 2 7 % ) 1 -( ；3 — 第二丁氧羰胺丙基 ) —— 2 一口引口朵羧酸甲酯 0 1 Η Ν Μ R ( C D C 义 3 ) δ * 1 4 5 ( 9 Η J s ) > 1 9 0 一 2 1 0 ( 2 Η m ) 3 0 0 — 3 2 0 ( 2 Η ) m ) 3 9 1 ( 3 Η 3 s ) 4 6 2 ( 2 Η 5 t > J = 6 9 Η ζ ；) 4 9 8 ( 1 Η > b r — s ) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 61 五、發明説明（59 ) A7 B7 0 6 - 7. 20 (lH，m 2 8 - 7. 44 (3H，m 6 8 (lH，d，J = 7.

Hz)。 (26) 1— (2 —第三丁氧羰胺乙基）_2_d引哚羧酸甲酯：標的化合物以參考例5 ( 2 5 )方法製得，不同處係採用N— ( 2 _碘丙基）胺甲酸第三丁酯取代N — ( 3 — 碘丙基）胺甲酸第.三丁酯。 "H'NMR (CDCj^a ) (ί ： 1 . 4 1 ( 9 Η，s )， 3 . 53(2H，t，J = 5. 9 Η z )， 3 . 9 0 ( 3 Η ， s )， 6 8 ( 2 Η

Hz)， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 0-4 0 ( 1 Η ，m 1 5 ( 1 Η ，d d d ，

Hz)，經濟部中央標準局員工消f合作社印製 7 - 3 8 ( 2 H ，m ) 4 8 ( 1 H，d， 6 6 ( 1 H ， d ， 3 H z )， 9 H z )。 (2 7 ) 1 —甲基一 4 — ( 2 —四氫吡喃基〇氧甲基 —吲晬羧酸乙酯：標的化合物之製法同於參考例5。 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 62 A7 B7 五、發明説明（60 ) 1 Η N M R ( C D C j? 3 1 . 3 9-1. 1 . 5 3-1. 3 . 5 0-3. 3 . 8 4-4. )^ ： 4 4 ( 3 H，m 91 ( .6 H ， m 6 1 ( 1 H，m 0 3 ( 1 H ，m 4 . 0 9 ( 3 H，s )， 4. 3 4 - 4. 42 (2H，m 4 . 75(lH，t，J = 3. 4. 83(lH，d，J = 12 5. 08(lH，d，J = 12 7. 18(lH，t，J = 4. 6 H z )， .2 H z ) .2 H z ) 0 H z )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 — 3 3 ( 2 H ，m 2 ( 1 H ， s 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (2 8 ) 4_氯一 1_〔 4 — ( 2 —四氫吡喃基）氧丁基〕一 2 _ d引哚羧酸乙酯：標的化合物之製法同於參考例5 ( 2 3 )，不同處係使用2 — ( 4 -碘丁氧）四氫11比喃及4 -氯一 2 —吲晬羧酸乙酯取代2 - ( 2 -碘乙氧）四氫吡喃及2 —吲P朵羧酸甲酯。 1 Η N M R ( C D C j? a ) ：

2 ( 3 H 3 H z .0 0 ( 1 0 H，m .5 6 ( 2 H ，m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210x297公釐） 83.3. 10,000 63 - 五、發明説明（61 ) 3 8 6 3 A7B7 ο 9 2 Η m Ι4Τ Η 2 /V 8 3 Ο 4 4 7 5 5 ο 6 2 3 Η Η Η Q t 7 3 4 7 6 z z Z Η Η Η d d ο 7 ζ Η 7 7 7 2 2 2 9 3 3 Η Η Η d ζ Η 2 8 ζ Η 3 8 II TJ d

S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ---V 1 r-H \Ι/ 9 2 基丁氧二基丙異亞 - 2 4 Η 同碘 3 法基 5 •. 製丁 c 酯之氧 D 甲物二 c 酸合基丨羧化丙 R 的異 Μ 標亞 Ν 碘例基考甲參代於取 5 3 用使係處同不 ΛΟ 3 4 3 4 6 3 Η Η

S

S 經濟部中央標準局負工消合作社印製 3 3 3 ο 9 2 5 9 7 9 ο 2 7 3

8 IX 2 Η m Η Η Η 9 d Η s τα d ζ Η 9 7 d ζ 5 9 4 7 Η m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 64 五、發明説明（62 ) 仙2β〇 0 A7 B7 5 8 - 4. 80 (2H，m)， 15(lH，ddd，J = l. 0， 6 . 9 ，7 4 Η z )， 31 (lH，d，J = 0. 7 Η z )， 35(lH，ddd，J = l. 3， 6 . 9，7 6 H z )， 4 7 - 7. 5 5 (lH，m)， 6 3 - 7. 70 (lH，m)。 (30) 1— 〔2 — （1-(4 一甲基一 2 ,7 —三噁二環〔2. 2. 2〕辛基）〕乙基〕一2—呷1 口朵羧酸甲酯：標的化合物之製法同於參考例5 ，不同處係使用.2 — —(4 一甲基一 2 ，6 ，7 噁二環 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製〕辛基〕乙基碘取代甲基碘。 1 H NMR (CDC 又 3 ) ί ： 0 7 9 ( 3 Η，s )， 2 . 17(lH，ddd，J = 2. 5 . 3，7 . 9 Η z )， 3 . 8 9 ( 6 Η，s )， 3 . 9 0 ( 3 Η，s )， 5. 87(2H，ddd，J = 2. 5 . 6，7 . 9 Η z )， 7 . 12(lH，ddd，J = l. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 五、發明説明（63 ) Ο § 7 7 7 7 A7 B7 4 Η z )， dΗ t—I /_\ 7 2 ΖΗ 7 d d d， H 1 ___\ 2 3 8 4 5 6 3 9 7

d d，H zH 6 8

H d d d 7 ο 5 8 物合化列下得製法方之 5 例考參藉氧苄 - 4 \—/ 1—_ 3 酯甲酸羧 °?[ 1 2I 基甲 " \1/ 3 ΠΛ CD C /V RΜΝΗ 3 9 8 6 ο 3 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 2 2 2 Η Η Η

s s S d Η li '—、 7 5 6 ZΗ 6 7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 7 7 9 2 0 9 2 3 Η d 氧苄1 6 \—/ 2 3

RMNH 3 4 7 7 8 2 5 ΖΗ ， ο ΛΙΟ \—/ \—/ .m m 8 ，，II Η Η _—- 1 6 匕曰酉甲酸羧 1 2I 基甲 3 Η Η ηχ 3 3c ( ( D 9 2 c 8 o

S

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 66 A7 B7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（64 ) 5.15 6.85 }2'β〇〇 6.91 7.24 (3 3 ) 7 —苄氧 1 Η N M R (CD 3.89 4.38 5.19 6.78 參考例6 2 —蚓D朵羧酸甲酯 3 0. 0 g ( 甲醇溶液3 0 0 m 3 7 2. 3 m m 〇 (2 Η，s )， (1 Η，d，J = (1 Η，d d，J 8 . 6 H z )， (1 H ，d ， J = 7 . 4 4 ( 3 Η 7 . 5 2 ( 2 Η 7 . 5 7 ( 1 Η —1—甲基—2 — C 又 3 ) ά : (3 Η，s )， (3 Η，s )， (2 Η，s )， (1 Η ， d ， J = 7 . 0 3 ( 1 Η 7 . 2 7 ( 2 Η 7 . 5 1 ( 5 Η 之製法 18 6. 2 m m ο β在Q °C逐滴添加艾）亞硫醯氯。反 2 . 3 Η z )， = 2.3， 1 . 0 H z )，，m )，，m )， 5 m )。崎P朵羧酸甲酯： 8 . 6 Η z )，，m )，，m )，，m )。艾）2 — d引口朵羧酸之 4 4 . 3 g ( 應混合物回流2小時 83.3. 10,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 67 A7 ______B7 _ 五、發明説明（65 ) 並在減壓下餾除溶劑。殘留物上倒以冰水。混合物添加濃 .氫氧化銨鹼化。混合物以乙酸乙酯萃取三次。萃取液以水滌並以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾除溶劑產生 3 2. 3 4 g (99. 2 % ) 2 — 口引跺羧酸甲酯。 1 H NMR(CDC^3)i： 3 . 9 5 ( 3 Η，s )， 7. 13 — 7. 45 (4H，m)， 7 . 69(lH，dd，J = l. 〇， .7 . 9 H z )， 8 . 91(lH，br-s)。以參考例6之方法製得下列化合物。 (1 ) 3 —蚓晬羧酸甲酯： 1 H NMR (CDC 又 3 ) ά : 3 . 9 3 ( 3 Η ， s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 7 7 4 8 2 3 7 7 3 2 5 4 Η Η m m 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 2 4 7 8 8 氟 3 9 7 3 6 2 Η d 8 2 2 2 r b Η 醋甲酸羧 \3J/ 晬 nx C D C /—\ R Μ Ν Η s Η 3 /ί\ 6 9 3

Η S 3 ， Γη ，， Η \ϊ/ \^ πυ Ζ 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公酱） -68 - A7 B7 五、發明説明（66) 7 8 - 6. 85 (lH，m 18 — 7. 30(3H，m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 99 (lH，br-s)。 (3 ) 4 —溴一 2 - 口引跺羧酸甲酯： 1 H NMR (CDCj?3 ) ci ： 3 . 9 7 ( 3 Η，s )， 7 . 17(lH，dd，J = 7 8 . 3 Η z )， 7. 28(lH，dd，J = l 2 . 3 H z )， 7. 3 2 - 7. 39 (2H，m 9. 05 (lH，br-s)。 (4 ) 7 -苄氧一2 —蚓晬羧酸甲酯： 1 H NMR (CDC 义 3 ) θ : 3.93(3H，s)， 5 . 2 1 ( 2 Η，s )， 0 ( 1 Η d 9 Η z 1 - 8 ( 1 Η ，m 1 9 ( 1 Η ， d d ，

Hz 4 — 7. 31 (lH，m)， 5-7. 51 (5H，m)， 83.3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69 - A7 B7 五、發明説明（67 ) 9. 07(lH，br-s)。酯甲酸羧 \3/跺 1 2 1 氧ί卞 1 4 \1/ 5

s )/ 3 nxc Dc /l\ R M N H 35677778 s s d d 9 9 9 9 Η Η Η H 3 2 11 ---- /V ___X /l\ 3 2 8 3 9 2 5 0

9 IX 1 o 3 5 4 8 ___N /\

VI V. οώ IX

Η H 6 2 4 d 4 ， \—/ \J/ 1 4 II II Η Η 7 8 m m Z Η 6 Ζ Η 3 \]/ \1/ s 1 r b \J/ \—/ z H 3 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製參考例羧酸甲酯夕製法 1 0 〇 g ( 6 . 2 1mmo^)5-DH 跺羧酸與 5 1 〇 %氯化氫/甲醇之混合物回流2小時。反應混合物倒于冰水上，並以碳酸氫鈉中和。混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以碳酸氫鈉水溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑產生〇 . 4 2 g ( 3 8 . 6 % ) 5 _蚓跺羧酸甲酯。 1 Η N M R ( C D C j? 3 ) cJ ： 3 . 9 3 ( 3 H，s )， 6 . 6 4 - 6. 66 (lH，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 70 五、發明説明（68 ) 《％ A7 B7 2 6 - 7. 29 (lH，m)， 40(lH，dd，J = 0. 7 8 . 6 H z )， 91(lH，dd，J = l. 7 8 . 6 Hz )， 3-8. 6 (2H，m)。經濟部中央標準局員工消费合作社印製參考例 .1 一異丙基_ 5 -吲除羧酸甲酯之製法 2 . 2 0 g ( 8 . 97111111〇又）1-異丙基一5 — 口引跺羧酸異丙酯、1 0 0 m i? 2 N氫氧化鈉溶液與1 0 0 m义乙醇之混合物回流1小時。在減壓下餾除溶劑。在殘留物中添加水，形成之混合物以濃鹽酸酸化。濾出沈澱固體，在減壓下乾燥產生2. OOg未加工之1一異丙基一 5 —蚓晬羧酸。反應方式同於參考例4 ，但使用2 . 00 g未加工之1一異丙基_5_蚓晬羧酸、〇. 4 4g ( 11. lmmo 义）60% 氫化鈉、2. 8 7 g ( 2 0. 2mmo )甲基碘及5 Omi?二甲基甲醯胺。得到1 . 6 4 g ( 8 4 . 2 % ;基於1 —異丙基一 5 - σ引口朵羧酸之產率）。 1 Η N M R ( C D C j? a ) ί ： 1. 54 (6H，d，J = 6. 9 H z )， 3 . 9 3 ( 3 H，s )， 4. 6 5 - 4 . 75 (lH，m)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -泉 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 71 五 m

A7 B7 ^ ( 69 ) 6 . 6 1 ( 1 Η，d，J 7 . 2 8 ( 1 H，d，J 7 . 3 7 ( 1 H，d，J 7 . 9 ( 1 H，d d，J 8 . 6 H z )， 8 . 3 9 ( 1 H ， d ， J

Hz)， Hz)， Hz)， H z ) ° 參考例9 7 —氯-2 - 戚羧酸之製法羧酸乙醇之混添加冰以無水 (9 5 1 Η Ν .4 酯、合物水，硫酸 0 g (15. 2mmo 又）7 — 氯一2 1 0 0 m Θ 2 N氫氧化鈉溶液與1 0 0 m又乙回流1小時。在減壓下餾除溶劑。于殘留物上混合物以濃鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取三次。鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑產生2 . 8 5 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 .8%) 7 —氯_ 2 -吲晬羧酸。 MR (DMSO-de ) ί ： 7. 0 4 - 7. 09 ( 1 Η > m )， 7. 19(lH，d，J = 2. 0 Η z )， 7. 30(lH，dd，J = l. 0， 7 . 6 H z )， 7. 62(lH，d，J 二 8. 3 H z )， 11. 9(lH，br — s)， 13. l(lH，br-s)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 72 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 參考例1 0 1 一里丙基一 2 _邛跺羧酸之製法反應方式同於參考例4 ，但使用6 3 4. 2mmoj?)2 —蚓晬羧酸乙酯 3 4 . 2mmo 又）6 0% 氫氧化鈉、6. 4 0 g ( 3 7. 7mmoj?)異丙基碘及1 0 Omj?二甲基甲醯胺。得到1 一異丙基—2 -蚓跺羧酸甲酯與1 一異丙基一 2 -口引晬羧酸丙酯之混合物。反應方式同于參考例9 ，但使用所得之乙醇。得 D弓丨跺羧酸 1 Η Ν Μ Ο 0 g ( 1 . 3 6 g ( 混合物、1 5 Omj? 2Ν氫氧化鈉與1 5 0m 到 3. 7 1 g (53. 3%) 1- 異丙基一2 〇一 d 6 ) ά • 6 Η d 3 J = 6 . 9 Η 5 . 8 5 ( 1 Η 5 ΓΏ ) > 7 . 1 1 ( 1 Η ，m ) ) 7 . 2 8 ( 2 Η ，m ) 5 7 . 7 2 ( 2 Η ，m ) 3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製參考例 9 ( 1 Η ， b r i _甲基一 7 _。引昀羧酸甲酯之製法 a ) 7 —碳甲氧一 1 —甲基一 2 —蚓羧酸乙酯之製法 5 . 0 0 g (20. 2mmoj?)由參考例1之方式所得之7 _碳甲氧—2 — σ引跺羧酸乙酯添加于〇 . 8 1 g (請先閱讀背面之注意事項再旗寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 73 A7 _b7 _ 五、發明説明（π ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (20. 2mmo芡）6 0%氫化鈉在8 0m芡二甲基甲醯胺中之懸浮液後，混合物在室溫攪拌至混合物變成透明溶液。在室溫逐滴添加5. 7 4 g (40. 4mmo芡）甲基碘于透明溶液中，在5 0 °C攪拌1小時。反應溶液倒于冰水上。形成之混合物以乙酸乙酯萃取三次，結合之萃取液以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑，單離殘留物並以矽膠管柱層析純化產生5. 2 0 g ( 9 8 . 5%) 7 —碳甲氧一1 一甲基一2 — 口引晬羧酸乙摩 .〇 b ) ：! 一甲基吲P朵—2 ，7 —二羧酸之製法 5. 2 Og (19. 9mm 〇.又）7 —碳甲氧一1 — 甲基一2 —蚓羧酸乙酯、9 0 m 2 N氫氧化鈉及 1 5 0 m {乙醇之混合物回流3小時。反應混合物在減壓下濃縮，殘留物上添加冰水。添加2 N鹽酸以酸化反應混合物。濾出沈澱固體並在減壓下乾燥產生4. 7 0 g ( > 9 9%) 1—甲基吲昀一2 ，7 —二羧酸。經濟部中央標準局負工消贤合作社印製 c ) 1 一甲某一7 —吲P$羧酸之製法 4 . 6 0 g (21. Ommoj?) 1—甲基口51口朵一2 ，7 -二羧酸，〇. 5g氧化銅（II)及5 0mj?喹啉之混合物在1 8 0 °C下加熱攪拌1小時。冷卻後，反應混合物倒于2 0 0 m j 2 N鹽酸上。混合物以乙酸乙酯萃取三次，結合之萃取液以飽和氯化鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 -74 - 402600 A7 B7___ 五、發明説明（72 ) 乾燥後，在減壓下餾除溶劑。單離殘留物且藉矽膠管柱層析純化，產生1. 82g (49· 〇%) 1-甲基一7 — (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨晚竣酸。 d ) 1 一甲基一 7 —吲協羧醅甲酯之製法 1. 8 2 g (10. 4mmo 又）1 一甲基一7 —蚓口朵羧酸之7 0 m义甲醇溶液在0 °C逐滴添加3 . 0 9 g ( 2 6 . Ommo义）亞硫基氯。反應混合物回流2小時，在減壓下餾除溶劑。在殘留物上倒上冰水並添加氫氧化鉄使混合物成鹼性。混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾除溶劑。單離殘留物並以矽膠管柱層析純化產生1 . 1 6 g ( 5 9. 0 % ) 1 —甲基_ 7 —蚓卩朵羧酸甲酯。 1 H NMR (CDCj?3 ) ： 3 . 8 8 ( 3 Η，s )， 3 . 9 6 ( 3 Η，s )， 6 . 54 (lH，d，J = 3. 3 H z )，經濟部中央標準局員工消f合作社印製 7.10(lH，t，J = 7.6Hz)， 7 . 67(lH，d，J = 7. 3 H z )， 7. 7 5 - 7. 78 (lH，m) 〇參考例1 2 7 -笮氧一 4 一氯_ 2 - °引晬羧酸乙酯之製法 a ) 3 —苌氧一 6 —氯—2 —硝基甲苯之製法 83. 3. 10,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 75 經濟部中央標準局員工消费合作社中製 A7 B7 MMi#-~ 五、發明说•明（73 ) 1 5 0 g ( 9 . OOmmo 芡）4 一氯 _3 —甲基一 2 —硝基酚、150g(8_ 基溴、 2 4 3 g ( 1 7 6mmo又）碳酸鉀及丙酮之混合物回流2小時。濾除不溶物且在減壓下濃縮濾液。單離殘留物且藉矽膠管柱層析純化產生2 · 2 2 g ( >θθ%) 3 —辛氧_6 —氯一 2—硝基甲本。 κ n μ -架氬一 6 —氯一 2 —硝苯某）丙酮酸乙酯之製 m. •草酸二乙酯1. 20g(7. 92mmo艾）在室溫下逐滴添加于〇· 67g(7. 92mm0又）乙醇鉀在二乙醚（5 Omi?)中之懸浮液中。接著添加2 · 0 0 g (7. 2 0mmo爻）3—爷氧一6 —氯一2 —硝基甲苯于混合物中並于室溫攪拌4小時。反應液倒于1 N鹽酸上並以二乙醚萃取混合物兩次。結合之萃取液以飽和氯化鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。單離殘留物並以矽膠管柱層析純化產生1 . 6 0 g ( 5 3. 5 % ) (3 —爷氧_6 -氯—2 —硝苯基）丙酮酸乙酯。 c ) 7 —苌氧一4 一氯一2 —蚓0¾羧酸乙酯刨沣 1 · 6 0 g ( 4 . 2 4 in in 〇 j? ) (3 一爷氧-4 — 氯一 2 —硝苯基）丙酮酸乙酯、22. 9g (29. 7 m m 0 $ ) 2 0 %三氯化鈦溶液與6 0 m $丙酮之混合物本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 83. 3.10,000 ----------m—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 76 - A7 B7 五、發明説明（74 ) 在室溫攪拌3小時。反應混合物倒于冰水上，混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生〇· 50g (35. 8%) 7 —苄氧 —4 一氯一2 — °引跺羧酸乙酯。 1 H NMR (CDCJ^s ) c?： 1.39 — 1.44(3H，m)， 4.40(2H，dd，J = 6.9， 1 4 . 2 H z )， 5 . 1 8 ( 2 H，s )， 6. 69(lH，d，J = 8. 3 H z )， 7. 01 (lH，d，J = 8. 3 H z )， 7 . 2 6 - 7. 27 (lH，m)， 7. 3 5 - 7. 48 (5H，m)， 9 · 1 5 ( 1 H，b r - s )。參考例1 3 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 6 —苄氧一4 —氯一 2 -蚓跺羧酸乙酯之製法 a )立二（4 —芏氣—？.一氛苯基）—2 —疊氮基丙烯酸 Zl酯之製法含 5. 4 〇 g (21. 9mmoi?)4 —爷氧一2 — 氛苯甲醛與li. 3g(87. 乙酸乙基疊氮之乙醇溶液7 Omj?在一 1 0°C逐漸滴加于5 . 9 5 g (87 - 乙醇鈉之7 0mj?乙醇溶液中。再 83.3. 10,000 (諳先闆讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77 A7 B7

IQggQQ 五、發明説明（75 ) 于一 1 0°C攪拌5小時，反應溫度緩緩升至室溫。反應混合物倒于2 0 0 m β飽和氯化銨水溶液上，混合物以乙酸 ' 乙酯萃取三次。結合之萃取液以飽和氯化銨溶液洗滌，接著以飽和氯化鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。形成之殘留物以矽膠管柱層析純化產生 4· 50g (57· 5%) 3 — (4 —苄氧—2-氯苯基 )一2_疊氮丙烯酸乙酯。 b ) 6 —爷氧—4 -氯—2 _吲除羧酸乙酯之製法 4 . 5 0 g (12. 6mmo 又）3— (4 —爷氧一 2 —氯苯基）一2 -疊氮丙烯酸乙酯在1 0 Omj甲苯中之溶液回流3小時。反應混合物在減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化產生3. 7 3 g (89. 8 % ) 6 -窄氧一4 一氯一2 —蚓晬羧酸乙酯。 1 H NMR (CDC 又 3 ) β : 1 . 38 — 1. 4 3 (3H，m)， (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 3 4 4 3 2 Η m 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 5 6 6 7 7 8 9 9 ο 7 5 9 3 2 IX 3 4 9 2 2 Η Η Η s d Η d d ζ 4 2 7 7 5 4 5

TJ 7 ζ Η ο 2 Η Η mrn S 1 Γ b ， Η 83.3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 78 - 4 4)2600 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（76 ) 參考例1 4 1 — ( 2 ~胺甲醯乙基）—2 —蚓躲羧酸甲酯之製法 a ) 1 一（ 2 —氰乙基）一 2 —蚓跺羧酸甲酯之製法 3· 63g (68. 4mmo^)丙嫌腈與2. 2 mj? 4 0 %氫氧化N —苄基三甲銨甲醇溶液添加于 1 0 · 〇 S (57. lmmo又）2 — 口引口朵羧酸甲酯在 1 5 0 m j? 1 ，4 —二噁烷中之溶液後，混合物在5 5 °C 攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮。殘留物添加于5 m又乙酸與5 0 0 m $水之混合物中。水層以二氯甲烷萃取兩次，結合之萃取液以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生 13. 〇 g 1 —（ 2 -氰乙基）一2 — 口引卩呆羧酸甲酯。 b ) 1_ — ( 2 —胺甲醯乙基）一 2 —吲羧酸甲酯之製法 3. 1 2 g (13. 7mmo 艾）1— (2 —氛乙基 )一 2 — 口引晬羧酸甲酯、3 0 m $ 1 0 %碳酸鈉溶液、 3 Omj 3 0%過氧化氫及1 〇〇mi?丙酮之混合物在室溫攪拌4小時。其次，將反應混合物冷卻至〇°C，逐滴添加1 0 %亞硫酸鈉溶液以分解過量過氧化物。餾除反應混合物中之大部分丙酮，濃縮液以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以飽和氯化鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生 2. 30g (68%) 1— (2~ 胺甲醯乙基）一2 — 口引晬羧酸甲酯。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 fe'Ep -79 - A7402600 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製五、發明説明（77 ) 1 Η N M R ( C D C £ 3 ) ^ ： 2 . 75(2H，ddd，J = l. 7 5 . 9，7 · 6 H z )， 3 . 9 2 ( 3 H，s )， 4. 85(2H，ddd，J = l. 7 5 . 9，7 · 6 H z )， 5. 37 (lH，br-s)， 5. 72 (lH，br-s)， 7. 16(lH，ddd，J = l. 0 6. 9，7. 4Hz)， 7. 32(lH，d，J = l. OHz 7 . 37(lH，ddd，J = l. 0 7 . 3，7 · 8 H z )， 7 . 53(lH，dd，J = 0. 8, 8 . 4 H z )， 7. 67(lH，dt，J = l. 0, 7 . 9 H z )，根據參考例1 4之方法製得下列化合物。 (1 ) 1 — 2 -(胺甲醯乙基）一4 -氯一2 — 口引口朵羧酸乙酯： 1 Η N M R (

4 3 ( 3 H

Hz (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 - 8 2 ( 1 H ，m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 -80 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（78 ) 4. 39 (2H，q，J = 7. 3 Η z )， 4 . 84 (2H，ddd.，J = 1. 0， 6 . 3，7 . 3 Η z )， 5 . 45 (lH，br-s)， 5. 68(lH，br-s)， 7 . 14(lH，d，J = 7. 9 H z )， 7. 26(l.H，dd，J = 7· 6 ， 8 . 2 H z )， 7 . 41 (lH，d，J = l. 0Hz)， 7 . 4 5 (lH，d，J = 8. 6Hz)。參考例1 5 7 —胺甲醯甲氧一 1 一甲基一 2 _蚓晬羧酸甲酯之製法 a ) 7 —羥基一1 一甲基一 2 — d引跺羧酸甲酯之製法 5 Omj?四氫呋喃與5 0m5甲醇之溶劑混合物中溶入 2. 3 1 g ( 7 . 82mmo 义）7-苄氧一1—甲基 —2 —吲P朵羧酸甲酯。于溶液中添加0 . 5 9 g 1 0 %鈀 /碳後，在室溫常壓下進行催化氫化。反應完全後，濾出觸媒，濾液在減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化產生 1. 6 3g (>9 9%) 7 - 羥基—1一甲基一 2— 口引 P朵羧酸甲酯。 b ) 7 —胺甲醯甲氧一 1 一甲基_ 2 —吲P朵羧酸甲酯之製法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 81 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 ___B7__ 3 想明(79] 于0. 0lg(2. 44mmo芡）60%氫化鈉在 2 5m$二甲基甲醯胺中之懸浮液中添加〇 · 5 0 g ( 2. 4 4mm〇5) 7 —羥基—1—甲基—2 — 口引哚羧酸甲酯後’混合物于室溫攪拌至成透明溶液。然後在室溫逐滴添加0· 2 5g(2. 6 8mmo叉）2 —氯乙醯胺于透明溶液中，並于5 〇。<：攪拌1小時。反應混合物倒于冰水上。形成之混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生〇 . 5 4 g ( 8 4 . 4 % ) 7 —·胺甲醯甲氧一1 —甲基—2 — 口引p朵羧酸甲酯。 1 H NMR (CDC 又 3 ) : 3 · 9 1 ( 3 Η，s )， 4 · 4 1 ( 3 Η，s )， 4 - 6 7 ( 2 Η，s )， 5. 70 (lH，br — s)， 6. 41 (lH，br — s)， 6 · 7 0 - 6. 73 (lH，m)， 7 · 〇3(lH，t，J = 7. 9 H z ) ’ 7.26(1H，s)， 7 · 31 — 7. 34(lH，m)。藉參考例1 5之方法製得下列化合物。 (1) 1—甲基一 7 — (2_苯乙氧）_2_D引晬羧酸甲酯：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210><297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

82 4QSGQ0 五、發明説明（80 ) 1 H NMR (CDCi?3 ) ^ ： 3 . 17-3. 22(2H，m)， 3 . 8 7 ( 3 Η，s )， 4 . 2 4 ( 3 Η，s )， 4 . 3 1-4. 36 (2H，m)， (1 Η， d 5 J — 7 . 6 Hz)，一 7 .0 0 ( 1 Η ，m ) 5 一 7 .3 5 ( 7 Η ，m ) 0 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (·2) 1 —甲基_7 -（3 -苯丙氧.）一2—°引Π朵羧酸甲酯： 1 H NMR ( C D C a ) ^ ： 2. 16-2. 26 (2H，m)， 2. 84 — 2. 90 (2H，m)， 3 . 8 9 ( 3 H，s )， 4. 0 7 — 4. 12 (2H，m)， 4 . 4 3 ( 3 H，s )，經濟部中央標準局員工消f合作社印製 6. 64(lH，d，J = 6. 9 H z )， 6. 97(lH，.t，J = 7. 9 H z )， 7. 18-7. 23 (5H，m)， 7 . 2 5 - 7. 33 (2H，m)。 (3) 7 —胺甲醯甲氧一4 —氯一1 一甲基一7 — 2 — 口引跺羧酸乙酯： 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83 - A7 4026Q-G--- 五、發明説明（si ) 1 H NMR (CDC 义 3 ) ： 1. 33-1. 36 (3H，m)， 4 4 4 6 7 7 7 7 氯 9 2 7 3 5 Η m ο 6 9 6 6 ο 5 1 8 4 3 5 7 2 Η Η Η

S d 8 ζΗ 3 d d ο 7 ζΗ 2 8 ζΗ 7

S

S 氧乙胺甲二1 2 2 - 基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醋乙酸羧跺 \—/ 3 C D C ____ RΜΝΗ 2 mΗ 3 ， ( ) 4 s 4 ，.Η 1 6 - ( 9 6 3 3 Η 2 /_\ 2 8 2 ζΗ 9 5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 7

7 r—I 3 3 9 6 5 9 ο 3 2 Η Η Η Η odd

5 TJ TJ Η ζΗ 9 5 m ζΗ 3 8 ζΗ 9 7

S 5 氧甲醯甲胺酯乙酸羧 ^ 1 2 I 基甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 84 402600 By 五、發明説明（82 ) 1 H NMR (CDC 又 3 ) r· 1. 38-1. 43 (3H，m)， 4 經濟部中央標準局！^工消费合作社印製 4 4 5 7 7 氯氧乙 3 ο 3 Η

S 2 3 o 6 1 6 9 5 9 7 4 8 6 2 7 5 4 4 2 Η m 2 8 7 7 tha Ji TJ1 THX Jl F T_1 Tr- Tr_ Th_

S r-b Γb d ， \1/ 11d ζ ( d Η 7 5 6 2 7 I 基甲

s S Η Η 2

匕曰酉乙酸羧 PS ά \—/ 3 ηχ C D C _____ R Μ Ν Η 112 2 4 9 9 3 7 0 3 3 7 6 9 2 3 12 3 4 4 8 2 4 4 8 6 0 2 3 4 4 2 2 THX _Ji T^l THX THX T_i Tux T_i TUI ΤΓ- THX TLi

ζ ， Η 3 3 . . 2 2 II m m \/ \—/

基烷咯 [Jtt I N \—/ \-/ \i/ \)/ \-/ \-/m m m m m m z z Η H 6 3 8 8 == TJ TJd d Η H /—X ___\ o 7 6 9 6 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 85 A7 B7 4^}26Q.Q_ 五、發明説明（83 ) 7 . 3 1 ( 1 Η ，s )。 7 7 氧丙胺羰氧丁三第I 3 基甲 2 醋 3 Η Η ηχ 9 2 C ( ( 甲 D 3 9 酸 C 4 ο 羧< · OSR 1 2 蚓 ΜΝΗ

S 3 3 5 3 3 2 4 ΖΗ ， 3 ) _ m 6 ，II Η _—>2 9 8 3 Η

S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 8 Η m 4 9 3 3 4 3 7 6 9 6 Η Η Η s I Γ b d 6 9 .7 2 ο 7 1 2 7 6 2 2 Η Η ζΗ , 。 \—/ \—/, .m m •—/ VI ，， 8 7 氧丙羰氧丁三第 - 3 4 氯基甲經濟部中央標準局貝工消费合作社印製匕曰酉乙酸羧 1 2 \/ 3 ΟΛ C D C —\ R ΜΝΗ 2 3 4 8 3 3 ο 4 4 3 1 3 3 ο 4 2 2 2 Η Η Η mm m \—/ \—/ 2 Η ZΗ 9 5 3 3 5 Η m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3. 10,000 6 8 4Q26Q0 B7. 五、發明説明（84 ) 4. 70 (lH，br — s)， 6. 58(lH，d，J = 8. 3 Η z )， 9 6 6 7 6 1 9 3 IX τ—Η Η Η d s ζ Η 3 8 氧丙胺羰氧丁三第 I 3 2 i 基甲 \—/ 3 : nx 酯 C 乙D 酸 C 竣 ί 跺 R 吲 Μ Ν Η 7 3 m Η 3 ___Ν 2 4 s Η 9 /__\ 5 4 d Η 2 ____ 2 ο 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 3 3 ο 3 ， . \Ι/ 6 m = 55 J ) Η ，Ζ2 d Η (

,1T 2 ο 3 5 3 2 2 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 7 7 8 7 6 7 8 7 4 2 3 5 Η Η Η 4 Η Η

S 5 ζ d Η d 2

ζ ? Η 9 9 . . 6 5 II b

S 7 8 2 3 Η 6 d Γ ζ ，， Η \—/ \/ CUm m ，， 8 ΗΗΙΙ ο 7 氧乙胺羰氧丁三第 1 2 4 氯本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 87 A7 B7 402600 五、發明説明（85 ) 甲基_ 2 — d引晬羧酸乙酯： 3 1 . 4 ( 3 Η ，m 4 5 ( 9 Η，s ) 6 3 ( 2 Η ， d d

Hz)， 1 3 ( 2 H ， t ，

Hz)， 4.41( 3 9 (

5 H 1 H 5 m 5 m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hz)， Hz)， 5 8 ( 1 H，d 9 7 ( 1 H，d 3 1 ( 1 H ， s (1 1 ) 1 —甲基一7 - 氧〕一 2 —巧丨跺羧酸甲酯 1 H NMR (CDCj^s 2 _四氫吡喃基）氧乙 δ 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 -1 . 8 5 ( 6 Η，m -3 . 5 8 ( 1 Η ，m 3 . 9 0 ( 5 Η ，m Η ， m 2 6 - 4. 30 (2H，m) 4 2 ( 3 Η ， s )， 7 3-7 0- 7 5 ( 1 Η，m )， 7 3 ( 1 Η ，m )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 -88 - 4JD600 A7 B7 五、發明説明（86 0 1 ( 1 Η 9 Η ζ )， —7 . 2 6 ( 2 Η m (1 2) 4 —氯一1—甲基一7 —〔2 — （2 —四氮ϋ比喃基）一氧乙氧〕一2 _蚓躲羧酸乙酯： 1 H NMR (CDCi?3 ) c?： 1 . 4 2 ( 3 Η ， t ，

Hz)， 8 5 ( 6 Η，m )， 5 6 ( 1 Η，m )， 9 1 ( 2 Η，m )， 17 ( 1 Η，m )， 3 - 4 . 27(2H，m)， 3-4. 40(5H，m)， 5 2-1. 5 1-3. 8 1-3. 4 . 2 .7 3 ( 1 H ，m ) 6 1 ( 1 H，d 9 6 ( 1 H，d 3 0 ( 1 H ， s

Hz) Hz) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (1 3) 4_氯一.7 — (2 : 3_亞異丙基二氧丙氧） 1 _甲基一 2 — 口引跺羧酸乙酯： 1 H NMR (CDC^a 1 . 4 7 ( 9 Η，m 3 . 9 9 ( 1 Η ，m 2 3 ( 3 Η ，m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 89 - ίΙ 31/600 五、發明説明（87 ) Α7 Β7 33 — 4. 41 (5H，m 5 1-4. 63(lH，m 60 (lH，d，J = 8. 9 7 (lH，d，J = 8. 3 1 ( 1 H ， s )。

Hz)，Hz)， (1 4 ) 4 —氯一 1 一甲基一7 —〔 4— (2 —四氫吡喃基）一氧丁氧〕一 2 - D引跺羧酸乙酯： 1 H NMR (CDCj^s 4 7 5 3 ) ά • 1 . 4 4 ( 3 Η : ，m ) 9 1 . 8 5 ( 8 Η : ，m ) 9 2 . 0 4 ( 2 Η : ，m ) 9 3 . 5 5 ( 2 Η : ，m ) 9 3 . 9 1 ( 2 Η，，m ) 5 2 Η 5 t J 二( 3 . 3 H 4 . 4 1 ( 5 Η : ，m ) 9 4 . 6 1 ( 1 Η : ，m ) 9 經濟部中央標準局員工消费合作社印製參考例 3 3 5 8 5 6 ( 1 Η，d ， 9 6 ( 1 Η，d， 3 0 ( 1 Η ， s )

Hz)，Hz)， 4 _羧基_ 1 一甲基一咄P呆羧酸乙酯之製法 a ) 4 _羥甲基—1 _甲基—2 _吲昀羧酸乙酯之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83.3. 10,000 -90 A7 A7 40260 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 B7 五、發明説明（88 ) 2 Omi? 2N鹽酸與6 Omj?四氫咲喃之溶劑混合物中溶入 4. 00g(12. 6inm〇义）1-甲基 _4 — (2 —四氫吡喃基）—氧甲基一 2 —蚓跺羧酸乙酯。溶液于5 0 °C攪拌1小時。反應混合物倒于冰水上並以乙酸乙酯萃取水層三次。結合之萃取液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生2· 9 Og (9 9%) 4 —羥甲基一 1 一甲基一2 —吲羧酸乙酯。 b )' 4 _羧基一 1 —甲基一2 _啤丨昀羧酸乙酯之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 于3 0 m m m 〇又）4 上述溶液于室 2 6 . 7 g 氧 m义永之混合得）後，混合上，水層以氯溶液洗滌。以 Θ丙酮中溶入 7 0 g ( 3 0 0 羥甲基—丨一甲基一 2 —蚓跺羧酸乙酯。溫下逐化鉻（物中，物于室仿萃取無水硫滴添加3 V I )溶並添加水溫攪拌1 三次。結酸鎂乾燥留物以矽膠管柱層析純化產生 4 —羥基—1 _甲基一2 _蚓 1 H NMR (DMS0-d6 4-1 4 0 ' 3m义Jones試劑（將于2 3m艾濃硫酸與4 0 使總體積爲1 0 Omj^而製小時。反應混合物倒于冰水合之萃取液以飽和碳酸氫鈉後，在減壓下餾除溶劑。殘〇 . 3 8 g (51. 2 % ) 卩朵羧酸乙酯。)： (3 Η ，m )， 0 8 ( 3 Η，s 3 5 ( 2 Η ， d d 7 . 83.3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） -91 - A7 B7 4ϋ^β〇Ό 五、發明説明（89 ) 14. 2 Η z )， 7. 4 1 — 7. 4 7 ( 1 Η } τη ) » 7. 72(lH，s)， 7· 8 2 — 7 . 89 (2H，m)， 12. 7(0. 5 Η » b r — s) 〇參考例1 7 6 —苄氧一4 —甲基一2 —吲跺羧酸乙酯之製法 a ) 4 —宅氧一2 —甲基苯酸夕戰法 5· 0 0 g (18. 9 m πί 〇 ) 5 —窄氧一2 —漠甲苯、〇_ 4 6g(18. 9mmoj?)金屬鎂、催化量之碘與2 0 m 四氫呋喃之混合物回流2小時。冷卻至一 5 0 °C後，二氧化碳氣泡通經反應溶液3 0分鐘。反應混合物升至室溫，再于該溫度下撹拌2小時。將反應混合物倒入1 N鹽酸中，接著以乙酸乙酯萃取兩次。結合之萃取液以水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層積純化產生4 0g4~苄氧—2 —甲基苯酸。 b ) _4 —笮氣一2 —甲基苯酸甲酯之製法使用 1. 4 0g (5. 7 8mmoj?) 4-爷氧一2 一甲基苯酸、1. 37g(ll. 6mm〇e)亞硫醯氯與5 0 m j甲醇，以參考例6之方式進行反應得到〇· 7 7g4 —苄氧一2_甲基苯酸甲酯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消t合作社印製 83. 3. 10,000 -92 - ίΰ^βΟΟ 五、發明説明（9〇 ) A7 B7 c ) 4 —笮氧一2 —甲书醇之製法 0. 1 1 g ( 2 . 93mm〇芡）氫化鋰鋁在20 m义四氣呋喃中之懸浮液冷卻至〇 °C。在0 °C于懸浮液中逐滴添加 7 5 g ( 9 3mmoJ2) 4 — 爷氧一2 請先閱一甲基苯酸甲酯在2 0mi2四氫呋喃中之溶液。于0°C攪拌2小時後，反應混合物以習用方式處理產生0 . 6 6 g 4 —苄氧一 2 —甲苄醇。 d ) 4 -韦氧一2 -甲基苯甲醛之製法 '0 . 7 0 g ( 3 . 07mmoj?) 4 — 苄氧一2 -甲苄醇、2. 6 7 g (30. 7mmo^)二氧化鍾、 0 . 5m j?甲醇與2 0m$氯仿之混合物在室溫攪拌1 1 小時。濾出不溶物且濾液在減壓下濃縮。形成之殘留物以矽膠管柱層析純化產生甲醛。 6 0g 4 —苄氧一2 —甲基苯之注事項再訂 •豫經濟部中央標準局®C工消费合作社印製不同處係使用 a 二策.氧一2_.—甲苯基）一2— #氣丙烯酸乙酯之製法反應方式同於參考例1 2. 8 0 g (12. 4mmo 芡）4-笮氧一2-甲基苯甲醒，6. 39g(49. 5mmo又）疊氮酸乙醋、 3. 3 7 g (49. 5mm〇5)乙醇鈉與50m又乙醇。得到產量3. 2 4 g之3 — ( 4_笮氧一2 —甲苯基）一2—疊氮丙烯酸乙酯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 -93 - 402600 A7 B7 五、發明説明（91 ) f ) 6 —笮氧_ 4 一甲基_ 2 —吲跺羧酸乙酯之製法反應方式同于參考例1 3 b 不同處係使用 .2 2g3 — (4 —苄氧一2 —甲苯基）一2 —疊氮基丙烯酸乙酯與1 0 Omj甲苯。得到產量一爷氧一 4 一甲基一 2 _ D弓丨P呆錢酸乙醋。 6 6 g 之 6 1 Η N M R ( C D C i? 3 δ 8 1 . 4 3 ( 3 H ，m 5 1 ( 3 H，s )， 38 (2H，dd，J = 1 4 . 2 H z )， 0 9 ( 2 H，s )， 7 2 ( 2 H，s )， 19 ( 1 H，d，J = 2 3 H z ) 29 — 7. 46 (5H，m)， 71 (lH，br-s)。根經濟部中央榇準局員工消费合作社印製

N H

酯乙酸。駿，物跺 ) 合崎 S 化 - ，，列 2 Η Η 下 I 得基：製甲 β 法氟} 方三 3 . 之 | 1 7 4c 1 1 I D 9 例氧 c 3 考苄ί . 參 I R 1 據 6 M 4 4 3 4 5 7 7 2 5 4 2 m 5 3 o 2 IX Vi

Η H s 4 2

H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 94 五、發明説明（92 ) 7.30(lH，s)， 7. 35 — 7. 47 (5H，m)， 8 . 92(lH，br — s)〇實施例1 1 —甲基一2 —吲跺醯某胍之製法于4. 8 5 g (89. 8mmo芡）甲醇鈉之70 mi?甲醇溶液中添加8. 5 8 g (89. 8mm〇又）鹽酸胍後，混合物于室溫攪拌。濾出沈澱之氯化鈉，得到溶液。’于所得溶液中添加1. 70g(8_ 97mm〇又） 1 —甲基一2 —蚓躲羧酸甲酯。在減壓下餾除甲醇。殘留 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製物于 1 3 0 °C 加熱 5 分鐘並于室溫放置 1 小時〇于反應溶液上倒上水 5 混合物以乙酸乙酯萃取二次〇結合之萃取液以水洗滌 0 以 ArrT. 眺水硫酸鎂乾燥後于減壓下飽除溶劑〇殘留物以矽膠管柱層析純化產生所需之 1 — 甲基 — 2 — 吲醯基胍 0 該化合物溶于氯仿中並以氯化氣 / 乙醚處理〇得到 0 • 7 0 g ( 3 0 • 8 % ) 1 — 甲基一 2 — 吲躲醯基胍鹽酸鹽 0 Μ • Ρ 看 • 2 5 0 °c 或更高 Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) δ • 4 0 4 ( 3 Η > S ) 5 7 1 2 — 7 2 1 ( 1 Η m ) 7 3 1 — 7 4 4 ( 1 Η m ) 61 (lH，d，J = 8. 6 H z )， 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

4026QQ_ 五、發明説明（93 ) 7 . 7 3 ( 1 Η Α7 Β7 d ， 9 Η z ).， 8 9 ( 1 Η，s )， 5 ( 2 Η，b r - s ) 7 ( 2 H，b r — s ) .9 ( 1 H ， b r - s 實施例2 1 —甲基一 5 -吲醯基胍之製法反應方式同於例1 ，但使用1 0 0 g ( 5 . 2 9 m m' 〇 j? ) 1 _甲基一 5 — 口引跺羧酸甲酯 5 g 52. 9mmo 义）鹽酸胍與 50mj?之 2. 8 5 g ( 5 2. 9mmoj?)甲醇鈉之甲醇溶液。得到0. 9 2 (6 8. 9%) 1_甲基—5 —口引晬醯基胍鹽酸鹽。 g

Μ . P :2 6 0 °C或更高 H NMR (DMSO-de δ s 4 ， Rv H 3 6 ( -6 2 8 6 3 6

H m 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 7 7 7 8 8 o 5 IX 6 4 4 7 4

Η H d d 3 8 z ， H ) 3 7 2

Η H 9 5 Γ b H s z H ， '—/.m d z H 3 Η 1 2 ( ( 7 7 · . i—* 8 1 s - Γ b

s i Γ b H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83.3. 10,000 96 A7 B7 40£'β〇〇五、發明説明（94 ) 實施例3 1 —甲基一3 —吲眙醯基胍之製法反應方式同於例1 ，但使用1 . 0 0 g ( 5 . mmo_Q) 1—甲基一3 -蚓口朵羧酸甲酯、5. 〇 52. 9mmo义）鹽酸胍與50m义之2. 85 5 2. 9 m m 〇 $ )甲醇鈉之甲醇溶液。得到〇 . (3 5. 9%) 1—甲基_3_蚓醯基胍鹽酸鹽 M.P. ： 2 5 2 - 2 5 3 °C ° H NMR (DMSO-de 3 . 9 1 ( 3 Η ， s 2 9 5 g ( g ( 4 8 g 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 5 - 7. 37 (2H，m) 58-7. 61(lH，m) 15 (lH，dd，J = l. 6 . 6 H z )， 3 ( 2 H，b r — s )， 6 ( 2 H，b r - s )， 7 8 ( 1 H，s )， .8(lH，br-s)。實施例4 1 一甲基一4 _吲晬醯某胍之製法反應方式同於例不同處係使用 g 4 9mmo$) 1—甲基一 4_吲卩朵羧酸曱酯 g ( 4 4 . mmo义）鹽酸胍與5 0m又之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 -97 - 繼__五、發明説明（95 ) A7 B7 4 7 3 g (44. mmo j?)甲醇鈉甲醇溶液。得到 5 g (66. 1%) 1 —甲基一4 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽。 M . P . ： 1 8 6 - 1 8 7 °C 1 H NMR (DMSO-de 3 . 8 8 ( 3 H ， s 9 7 ( 1 H，d，J = 9 2 - 7. 3 5 ( 1 H 5 6 ( 1 H，d，J = 8 4 ( 1 H，d，J = 9 8 ( 1 H，d，J = 5 ( 2 H，b r - s ) 7 ( 2 H，b r - s ) .7 ( 1 H ， b r - s ，m

Hz)， Hz)， Hz)， Hz)，經濟部中央標準局負工消费合作社印製實施例5 4 _氯_ 1 _甲基_ 2 —蚓昀醯基胍之製法反應方式同于例1 ，不同處係使用2. 0 0 g ( 4mmoj) 4 —氯—1—甲基一2 — 口弓丨口朵竣酸甲酯、之4 得到 .5 4 g (89. 8 3 g (89. 4 .0 6 g (41. 口引跺醯基胍鹽酸鹽。 M . P . 8 8 4mmo又）鹽酸胍與5 Om又 m m 〇 $ )甲醇鈉之甲醇溶液。 % 4 一氯一 1 一甲基 2

2 9 0 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

參紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83.3. 10,000 -98 - A7 4024m----五、發明説明（96 )1 H NMR (DMSO-ds ) ^ ： 4 . 0 5 ( 3 Η ， s )， d ， Η 1 /_\ 4 2 7 ZΗ 6 7 7 5 3 7 1 4 Η m 7 2 6 Η d ζΗ 6 8 \—/ 5—< Γ Γ s b b bΗ Η Η Η ϊ—ί ΟΟ οώ ι—I /—\ /V ____ /_\ 8 6 3 0 9 5 6 , . . . 2 7 8 8 1

S

S 法方 r—Η例用採係物合化之 IX 8至 6例 6 一例施實 5 Η -率Μ 氯產 Ν 鹽酸鹽胍基醯 1 2基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局負工消费合作社印製 • 6 M d ，， , - Η Η % ο 3 1 6 S ( ( .Μ 3 9 3 D ο 3 4 ( . • · R 4 7

S Ρ 8 0C 2 8 2 ο 2II _~~> d d 7 7 7 8 8 7 6 7 7 8 ζ 9 \1/ ， Η d s d ，？，.Η Η Η οο τχ r—< ζ ζ Η Η 9 7 8 1 Γ r b b Η Η 2 2 /' ____ 5 6

S

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 99 A7 B7 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 402600 五、發明説明（97 ) 1 1 9 (.1 Η ， b r s ) 0 實施例 7 6 —氯一 1 — 甲基 — 2 — 口引晬醯基胍鹽酸鹽：產率： 5 9 6 % 9 Μ P • 2 9 0-2 1 Η Ν MR ( D Μ S 0 一 d 6 ) d ·· 4 0 2 ( 3 Η ) s ) > 7 1 7 ( 1 Η 5 d d > J = 2 .0 ， 8 6 H z ) J 7 7 4 — 7 7 7 ( 2 H ， m )， 7 8 4 ( 1 Η J s ) 8 5 ( 2 Η 3 b r — s ) 9 8 6 ( 2 Η 5 b r — s ) 5 1 1 9 ( 1 Η 5 b r 一 s ) 0 實施例8 7 —氯一1 一甲基一 2 —吲晬醯基胍鹽酸鹽：

產率：56. 5%，M. P. : 243-244 °C 1 H NMR (DMSO-de ) β : 4 . 3 3 ( 3 Η，s )， 7. 11-7. 17 (lH，m)， 7 . 4 1 ( 1 Η，d，J = 7 . 6 H z )， 7. 71 (lH，d，J = 7. 9 H z )， 7 . 8 1 ( 1 H ， s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

83. 3. 10,000 100 ^&2β〇β-五、發明説明（98 )8 . 5(2H，br-s)， \J/ s s i 1 r r b b ，， H Η 1 2 ( ( o 6 . . 2 8 1 9 例施 Η 1 鹽 7 · m 酸鹽：：一一 Η 脈 . J ，， _—> >—_ 基Ρ、~' '—/ 、~\ 醯 · 6 s s d 2 晚 M d 5 ，， 3 ^ - Η Η Η .1 % ο 3 3 1 72 5 s ( ( /^ I I Μ 3 2 6 6 基 2 D 5 ο 9 2 甲 3 < . . . 二： R 2 4 6 7 - 率 Μ 4 產 Ν 9 7 2 OC ο 8 2 Z Η 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 8 8 οο ，， \J/ =\^/ \„vs _~i , . s s j 5 ) _ - r d s r Γ b，， 3 D ， Η Η ，， H I—_ i—· i"-.】 |l ^ i—1 ((22/ 1 9 /l\ (V 9 4 9 5 7 Ζ Η 3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 o IX 例施實 OC 2 8 2 I : 1 鹽 8 酸 2 鹽：胍 . 基 P } 醯 · G M d 蚓，-I % 〇 2 5s _ . Μ 基 OD 甲 3 丨二：R _ 率 Μ 5 產 Ν ， Η 2 1Χ 4 ο ο Η Η 3 3

S

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ΙΟΙ A7 _β7_五、發明説明（99 )7 . 23(lH，d，J = 8. 9 Η z )， 7 7 8 8 1 8 4 7 5 m Η 2 > s s X), i I s Γ Γ ， b b H ，， 1 Η H ( 2 2 9 ( ^ 7 5 7 s I Γ b H 1 /._\ 9 例施實

鹽酸. 鹽·· ： II 脈 ΛΟ 5 ， _—> * 基 Ρ-ί 、^/ \)/ ， VI/ M6 s s d SpsMd ，，，， ^ - Η Η Η Η 1 οο CO 一—i 一—_ 2 1s ^ ( i M 7 9 2 1 基 3 D 4 9 0 4 甲 6 — · . · . 二： R 2 3 7 7 - 率 M 6 產 N ， H oc 9 6 2 - 7 6 2 z Η 3 8 m H 2 /_\ o 0 8 - 1 6 7 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂味J7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 8 2 例施實 \—~/ \—/ s s s I I I r r r b b b ，，， H Η H 1 2 2( ( ^ 6 4 5 基甲二 I 7 鹽酸鹽胍基醯 • 6 M d 5 -%ο 3 s .Μ 7 D 2 ( : R 率 Μ 產Ν Η

P 0C 3 7 2 I TX 7 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 102 ^Ο^β'Οβ A7 B7 五、發明説明（) 2 . 7 8 ( 3 Η ， s )， s Η 3 ___\ 5 2 4 9 9 7 7 7 1 m ， Η 2 8 8 1 ζ Η 6 . ο 7 ，， \)/ =\—/ \—/ S TJ 3 s s j ? ) _ I r d S Γ Γ b ，， 3 ， Η Η ，， Η 1 Η Η 1 ((22( 3 ο /V \ 8 5 7 4 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例施實 5 Η 氧率 Μ 甲產.Ν 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 ^ .6ss7ddsrrb IΜα，， Λυ ，，， D Ο ， 2,ιηη ·ηηη，，η j0/0°οο co «γ IX 11 ι~ί ji j ”Ηι—ι sls(( ~ (((22( 甲 Μ ο 1 3 6 2 5 /^ ( 8 I OD80015747 -—_ πο / \ · r—i 31 I --R3477 77881 OC 6 3 • · 2 鹽 -酸鹽胍基：醯 · 哚 Ρ 2 3 5 、1Τ 4 IX 例施實 Η m ζ Η 3 2 ζ Η 9 8

S

S Γ

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐〉 83.3.10,000 103 - 五、發明説明（101) A7 B7 i —甲基一 6 — D引晬醯基胍鹽酸鹽：產率：62.1%，M. P. ： 297-298 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ： 3 . 9 4 ( 3 Η，s )， 6. 55(lH，dd，J = 0. 7， 3 . 0 H z )，

6 1 ( 1 H d

Hz) 6 7 - 7.7 8 (2H，m 4 ( 2 H 5 b r — s )， 6 ( 1 H，b r — s )， 9 ( 2 H，b r — s )， .0 ( 1 H 5 b r — s ) ° 實施例 1 —苄基一 2 _巧丨躲醯基胍鹽酸鹽產率： 9 % ，M . Ρ . 2 2 8

2 2 9 °C 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1 H NMR (DMSO— d6 ) θ : 5 . 8 6 ( 2 Η，s )， .7. 03(lH，d，J = 6. 7. 17 — 7. 39(4H，m 1 H ， d ， 8

H d 6 H z )， )， 3 H z )， 9 H z )， 9 8 ( 1 H，s 4 ( 2 H，b r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（ 210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

83. 3. 10,000 104 A74^2β〇〇_Β7 五、發明説明（1〇2)8 . 6(2H，br-s)，11. 9 ( 1 Η 5 b r — s )。 6 1 例㈣ I R 基率 Μ ί卞產 Ν - Η 5 7 7 8 8 8 8 0C 3 5 2 οώ \/ \—/ \)/ 5 m m m οώ ，？， ...... Η Η Η · Λο ， 7 ι—11 酸 ρ } }—丨丨 0 . 6 S 7 6 胍 Μ d 3 6 基， i Η .. 醯%〇2 7 7 ^ 2 s ( _ i I M 3 3 2 5 1 6 D 5 2 6 1 3 6 ^ 8 8 I I \)/ Γ Γ Γ s b iD ID ，，，， Η H HHl 1 2 2 ^ V ^ /5 8 3 6 9 s s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 7 -—ι 例施經濟部中央榇準局員工消费合作社印製基：R 丙率 Μ 異產Ν I Η 4 7 7 2 . :2 6 鹽：：--酸 .β J 鹽 p } ，丨丨， M G d ο 4 d 基 M d ， 9 3 ，醯， I Η · Η 膝%〇 6 4 7 1 ^ 7 s ( _ - ( I Μ 1 5 4 7 3 9 D 5 8 2 6 oc 3 2 2 z H 6

z ，， H \—/ \—/ m m .， 5 7— Η H = i—- 2 TJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 105 你6伽 3 五、發明説明（1〇3) 8 . 14-8. 17(lH，m)， 8 . 3 (2H，br-s)， 8 s I Γ b H 2 9 2 9

Η H s s i Γ b 8 1 例施 2

H

m 率M 吲產 N 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 Λο 1—I 一—_ _—- TJ s s Γ Γ p ) ( ( 3 I Ibb . 644dd Γ Γ 5 M d 1 3 5 5 b b Η H • * ，一 . .HH，， -—1 -—1 鹽0/007711hh{^ 酸 9S I I (( 2 2 6 3 鹽 M9891((ol 狐 1D024757 . . ^-6( . . . . 2 2 酿 -.R7 7 7 7 88 11 9 IX 例施實 3 Η

鹽酸鹽胍基 4 { 醯：R 跺率 Μ ^[產N

6 M d ? I % 〇 2 s .M 2 D 2 9 0C 4 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

m m H H IX 8 8 s s oc 7 8 2 p

、1T 嗥· 7 2 7 9 2 2 Η m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 83. 3. 10,000 106

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 訂線 107 _五、發明説明（l〇5) A7 B7

產率：72. 5%，Μ. Ρ . ： 2 1 9 °C H NMR (DMSO-de ) ^ ： 14677881 d 8 ， 8H . 6 4 ( -8 1 4 8 7 6

H d οώ IX ， ((H 13 3 7 9 ^ _ . 6 7 7 . I I 8 8 9 I 6 8 3 li Η II H Hm m ZΗ 6 zΗ 3 3 m m \—/ s s I i r r b b , ，H Η 1 2 ( ( 7 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 2例施實 _ : R氧率 Μ 甲產 Ν IΗ 鹽酸鹽胍基醯 ^ - 2 i基甲 8 2 PΜ% 5 4 5 OC 2 8 2

、1T

\)/ 6 d I 〇sMD 3 3 9 4 ο Η H 3 3 s s 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 6 7 7 7 2 6 o 3 3 8 ζΗ 6 8 二 = TJ _—i d d， 9Η Η ΖΗ 9 7 m Η 1 /w' 6 3 7

H s s i i I r r Γ b b b ， , ， H Η Η 1 2 2 ^ /V /l\ 7 5 6 . IX 8 8 1 s s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 108 五、發明説明（l〇6) 實施例2 3 氧甲 I 6 鹽酸鹽胍基醯 PS- 2 I 基甲率 Μ 產 Ν Η . Λο 5 > J \J _—i I—i ， SSI p \J/ \1/ V)/ d z 3 5 \1/ I I Γ . 6ssdHddsr r b--a，，， ny ，，， 3 D ，， ~ Η Η Η _ Η Η Η , , H %〇3318111HH1 5 s ( ( ( ( ( ( 2 2( . M 7 o 1 5 9 4 /f\ /f\ 8 5 D 8 o 8 0 5 8 4 7 . 7 ( · .....1 : R 3 · 4 6 OC 2 7 2 2 ο 7 7 7 8 8 1 z Z Η Η ο 9 2 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 s 4 2 例施實涑經濟部中央標準局爲工消费合作社印製

基率 M 甲產 Ni H 基硝- 4 鹽酸鹽胍基醯 • 6S 5m8 Γ M d ， 6 ， 2 b ， I Η · Η * %〇 3 7 1 8 Η 7 s ( ~ ( - 4 . M 4 9 6 ο /V 7D1 5 i—12 5 9 ^ . . . . . : R 4 7 8 8 8 p Η m p 3 9 21 2 2 s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Η m 83. 3. 10,000 109 ^2β〇〇_ Β7 五、發明説明（l〇7)1 1 . 8 ( 1 Η 5 b r — s ) ° 5 2 例施實 I : R 基率 Μ 甲產 Ν - Η 鹽酸鹽胍基醯 1 2- 基硝 4 7 7 8 sI F ) ) ) ( ( r 6 s s 3 6 b Md ，，06， , - Η H . . H % o 3 1 8 8 1 4 s ( ( „ ~ ^ . M 5 9 5 1 1 8 D 1 8 9 5 . 6(----2 OC 3 8 2- 9 7 2 m m ，， Η Η 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 6 2 例施 i R 基率 Μ 甲產 Ν I Η 3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 7 7 8 鹽酸鹽胍基 ·.：醯 .β Ρ \—/ \—/ ， \—/ 6 s t S IMd ，，， 2 I Η Η Η I0/00 3 11 基 8 S { 丨丨硝 Μ 3 6 8 I 6 D 8 3 9 7 6/^ 2 8 0C ο 7 2

z H 9 7II TJ 6 ο d d Η ζ Η 9 7 Ια d Η τχ /_\ 9 ι—I 8 ζ Η 9 7 8 4 4 8 4 7 4 Η Γη 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 110 αί B7五、發明説明（108) 12. 2 (lH，br — s)。 71 2 例施實

I R 基率 M 甲產 N - H 5 3 7 I % 基 6 硝 . 鹽酸鹽胍基醯晬1 2 Μ

P 4 9 2 V 5 9 2

d 1 〇 SΜ D 4 3 Η s 7 8 6 3 8 2 7 9 m Η 2

H

TJ 2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 8 8 1 9 3 4 8 9

Η Η H s z H 3 訂_ s 8 2 例施經濟部中央標準局員工消f合作社印製

I : R 基率 M 甲產 N - H 3 7 7 鹽酸鹽 · 胍 Μ 基，酸％03 1 1 1 -ημ*4 s /V /IV /IV /|\ Μ 8 ο 6 4 - 7 D 7 6 1 4 7 3( p oc 4 0 21 3 o 2 声- d ΛΟ i—1 rH /、 /\ 3 5 5 8 7 7

Η Η Η Η Η H s d d d d

TJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 3 3 7 3 7 6 7 9 THi THX tha TJX THX Tux Tux ΤΓ- ΤΓ- ΤΓ- z z z z z 83. 3. 10,000 111 A7 砀説明（109)8 . 44 (2H，br-s)， δ . 52 (2H5br — s)， 1 S I Γ b Η 1 /_\ ο 9 9 2 例施 1 R 基率 Μ 甲產 Ν - Η 4 7 7 7 8 • Λο ， 2 ， 1 ， Γ _ p))()(Hb 2 6 s 8 s I M d ， 5 , 基， I H . H 甲%〇3 7 1M 8 s ( I ( 三 . Μ o 2 1 8 I I 7 D 1 5 9 9 4 4 5 ( · 8 o H 4 /_V 8 8 9 9

H °c : 5 鹽 8 酸 2 鹽 i 胍基醯 2 8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Η s m m 3 例施 1 5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

H

I 率 M 氟產 N

R 4 7 7 7 oc 1 8 2 : I 鹽 8 酸 7 鹽 2 胍：基 . 酿 P } } ^ ^· · 6 S 3 吲 M d ， 3 - ， - Η . 2 % ο 3 I 8 s ( _ 基 .Μ 3 5 甲 ο D ο 2 -6( . ， 3 V—'ν m 2， π Η _~~> r~H ， ( d d .Η 7 1 /\ 4 5 ζ Η 6 9 9 6

d d H 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 112 五、發明説明（lio) A7 B7 9 . 2 Η z )， 8 2 ( 1 Η，s )， 5 1 ( 2 Η，b r - s 69 (2H，br — s .9 8 ( 1 H ， b r — 實施例 5 _乙氧一1 一甲基一2 醯基胍鹽酸鹽：產率：30. 9%，Μ. Ρ. ： 234-236 °C ^'NMR (DMSO-de ) ^ ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消合作社印製 35 (3H，t ，J = 6. 9 9 ( 3 H，s )， 05 (2H，dd，J = 6 1 4 . 2 H z )， 05 (lH，dd，J = 2 9 . 2 H z )， 16 (lH，d，J = 2. 54 (lH，d，J = 8. 7 3 ( 1 H，s )， 42 (2H，br-s)， 65 (2H'，br — s)， .81 (lH，br — s)

Hz)， 3 H z )， 9 H z )，

實施例3 2 本紙張尺度適用中國國家標準C CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83.3. 10,000 -113 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83.3. 10,000 114 實施例3 4 (112) A7 B7 —苄氧一1 —甲基_ 2 —蚓p朵醯基胍鹽酸鹽：產率：53. 5%，Μ· Ρ . ： 2 2 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 4 . 2 7 ( 3 Η，s )， 5 . 2 6 ( 2 Η，s )， 6. 9 7 - 7. 08 (2H，m 7. 2 7 - 7. 56 (5H，m 7 . 7 2 ( 1 H，s )， 8. 43(2H，br-s)， 8. 60(2H，br — s)， 1 1 . 8 0 ( 1 H ， b r — s )

1 - 2 2 2 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局買工消费合作社印製

實施例3 5 1 一（ 2 —某甲基）—2 _D引晚醯基脈鹽酸鹽：產率：56. 4%，Μ· Ρ . ： 2 5 4 - 2 5 5 °C 1 H NMR (DMSO-ds ) d : 6 . 0 2 ( 2 H，s )， 7. 17-7. 27(2H，m)， 7.32-7.38(lH，m)， 7. 4 3 - 7. 4 8 ( 3 H

6 0 ( 1 H d 锿 m 9 H z 7 . 8 6 ( 4 H ，. m )， 0 7 ( 1 H ， s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 115 A7 . B7 4Q2em- 五、發明説明（113) .43(2H，br — s)， .67(2H，br-s)， 2 . 04 ( 1 Η 5 b r — s ) 0 實施例3 6 1 一（ 2 —苯乙基）_2 —吲跺醯基胍鹽酸鹽：產率：55. 1%，M. P . 2 6 2

2 6 4 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ： 2. 9 7 - 3. 0 3 (2H，m) 4 . 7 3 - 4. 79 (2H，m) 7. 13-7. 24(6H，m) 2 .3 8 ( 1 H ，m 5 9 ( 1 H，d，J 二 7 7 3 ( 1 H，d，J = 7 8 4 ( 1 H，s )， 43 (2H，br — s) 6 2 ( 2 H，b r — s ) .7 8 ( 1 H ， b r — s 9 H z )， 9 H z )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消费合作社印製實施例 1 一（ 4 一溴笮基）_ 2 _吲醯基胍鹽酸鹽：產率 53. 3:%，M. P . ： 2 6 0 - 2 6 3 °C 1 H NMR (DMSO— d6 ) β : 5 . 8 2 ( 2 H ， s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 116

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000

117 A7 B7 _咖- 五、發明説明（us) 1 2 . 0 2 ( 1 Η， b r — s )。實施例3 9 1 — ( 4 — 甲氧苄基 ) — 2 - °引晬醯基胍鹽酸鹽：產率： 5 4 8 % > Μ . P .：2 3 9 - 2 4 1 Η N M R (D Μ S 〇 — d 6 ) ά : 3 .6 8 ( 3 Η J s ) > 5 .7 8 ( 2 Η 5 s ) > (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 82 (lH，d，J = 8. 6 Η z )， 7. 18(lH，t，J 二 7. 3 Η z )， 7. 3 4 - 7. 40 (lH，m)， 7. 61 ( 1 H > d > J = 8 . 6 H z )， 7 . 77(lH，d，J = 7. 9 H z )， 7 . 9 2 ( 1 H，s )， 8. 43(2H，br-s)， 8. 60(2H，br-s)， 11. 89 (lH，br-s)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例4 0 1 一（ 3 -苯丙基）一 2 —吲跺酿基胍鹽酸鹽：

產率：39. 0 % > M . P . :147 - 148 °C 1 H NMR (DMS〇一 d6 ) β : 1 . 9 7-2. 13 (2H，m)， 5. 62(2H，t，J = 8. 0 Η z )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 -118 - 402600 B7 五、發明説明（l!6) 4.59(2H，t，J = 7.0Hz)， 7 7 ， ο \1/ m 1 J II H J 6 ， /v 4 3 7 1I ( 1 o 1 4

H 8 o 7 7 7 8 1 7 6 5 7 1 5 8 2 5 7

IX 8

Η Η H d H d z

d s o > ， VI

H z z Η H o o 8 8

sI Γ b H m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 例施實基丁 1 苯 5 — _ R 4 率M { 產 N _ Η 1 1 2 % o 1 0 s I .M 3 1 D 4 鹽酸鹽胍基：醯 _跺 P 蚓· I Μ oc 5 5 訂 6 d H 2 /V 5 6 2 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 4 7 7 7 7 7 5 7 8 3 6 5 5 0 9 3 3 6 3 2 7 9 2 7 8

IX IX

Η H Η Η Η Η ， 8 H 2 _—i ( ， 8 t 6 ， 2 3

二 H 7 m m m ζ Ζ Η Η ο ο .

一.P 線 ο d H d d ο z

_- TJ 8 8 ζ ζ Η Η s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 119 A7 B7 五、發明説明（11?) 8. 20 — 9. 00 (4H，m)， 11. 95 (lH，br-s) 〇實施例4 2 1—異丙基一 6_蚓晬醯基胍鹽酸鹽：產率：37.7%，Μ·Ρ. ： 2 1 8 - 2 2 0 °C 1 H NMR (DMS0-d6 ) ^ ： 1. 51 (6H，d，J = 6. 6 H z )， 4. 92 — 5. 02 (lH，m)， 6 . 59 (lH，d，J = 3. 0 H z )， 7. 6 6-7. 81 (3H，m)， 8. 41 (2H，br-s)， 8 . 6 6 ( 1 H，s )， 8 . 86 (2H，br — s)， 1 2 . 04 (lH，br-s)。實施例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線經濟部中央標準局負工消费合作社印製苄基- 6 - 口引口朵醯基胍鹽酸鹽產率： 4 4 5 % > Μ P 2 2 7 - 2 2 8 Ν MR (D Μ S 0 — d G ) δ 5 .5 7 ( 2 Η > s ) 6 .6 2 ( 1 Η > d J — 3 . 0 Η ζ )， 7 .2 4 — 7 3 2 ( 5 Η ，m )， 7 .6 9 — 7 7 9 ( 2 Η ，m )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 5β.⑽ Β7 五、發明説明（118) 7 . 81 (lH，d，J = 3. Ο Η z )， 8. 43 (2H，br — s)， \J/ S s | > | Γ ) Γ b s ,-Q ，，， Η Η Η 1 12 /^ 6 16 0 7 8 . . . 2 8 8 1 4 4 例施基：R 丙率 Μ 異產 Ν _ Η 7 7 o 6 ii—17 o s ( ( { I I M 8 7 1 6 4 9 D 4 8 o 2 I 4 ( 鹽酸鹽脈 . 基 Μ 醯， p 5 9 ρ 7 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η Η H 6 d d 6

z H m

、1T 7 7 2 1 7 9 8 2 ο

Η Η H 3 ， d 1 d d d Η ， 5 3 3 8 7 z H o m 3 3 6

z H

z z Η H 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 8 8 5 4 例施實 4 4 I : 基率 ί卞產 4 5 3 8 5 8 s s I I Γ r b b Η H 2 2 S - Γ b Η 醯 pi 2 % 鹽酸鹽 . 胍 Μ 基， ρ V 5 ο 2 - 3 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 121 B7 五、發明説明（119) 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 5 . 5 2 ( 2 H，s )， 7 . 03(lH，d，J = 3. 0 H z )， 7 . 17-7. 32 (6H，m)， 7.74(lH，t，J = 1.7Hz)， 7. 84(lH，d，J = 7. 9 H z )， 7. 98(lH，d，J = 7. 6 H z )， 8 . 48(2H，br-s)， 8. 77 (2H，br-s)， 11.79(lH，br-s)。實施例4 6 4 _苄氧一 1 一甲基一 2 —。引哞醯基胍鹽酸鹽：

產率：57. 6%，M. P . ： 2 6 0 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ： (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 5 6 7 7 7 8 1 6 o 2 3 2 5 o 7 2 o 3 5 7 o 4 4

Η Η Η H s s d d 7 4 5

Η H , 6 6 ) . · m 7 8， il II H z z Η H 1 4 s Γ b

s 1 r b H 線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 122 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A7 402600----^- 五、發明説明（120) 實施例4 7 1 ，3 —二甲基一2 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽：

•產率：55. 5%，M. P . ： 228-229 V 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 2 . 5 6 ( 3 Η，s )， 3 . 8 4 ( 3 Η，s )， 7 . 12-7. 18 (lH，m)， 7 . 3 4 - 7. 40 (lH，m)， 7. 53 (lH，d，J = 8. 3 H z )， 7. 69(lH，d，J = 7. 9 H z )， 8 . 6 1 — 8. 68 ( 4 H 1 2 3 4 5 6 7 8 m )， 1 1 . 67(lH，br-s)。實施例4 8 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •5— 訂 123 1 1 —甲基一 7 _苯基一 2 —蚓p朵醯基胍鹽酸鹽： 2

產率：58. 9 % ^ M . Ρ . ： 2 6 5 - 2 6 7 °C 3 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 4 07 (3H，s)， 5 7. 27(lH，d，J = 7. 3 H z )， 6 7. 4 1-7. 75(7H，m)， 7 7 . 8 9 ( 1 H，s )， 8 50 (4H，br — s)， 11. 77 (lH，br — s)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7

2 8 9 °C 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

~40260Q 五、發明説明（m). 實施例4 9 4 一乙酿一1 _甲基一2 — 丨晚酿基脈鹽酸鹽：產率：45. 4 % > M . P . :288 1 H NMR (DMSO-de ) ： 2 . 7 1 ( 3 Η，s )， 4 . 0 7 ( 3 Η，s )， 7. 5 0 - 7. 56 (lH，m) 7 . 9 1-7. 9 7 ( 2 Η，m ) 8 . 2 5 ( 1 Η，s )， 8 . 53(4H，br — s)， 11. 71(lH，br — s)。實施例 6 _苄氧基一 1 _甲基_ 2 —蚓p朵醯基胍鹽酸鹽：

產率：42. 7 % > M . Ρ. : 269-270 °C 1 H NMR (DMSO-de 、δ \ 3 . 9 9 ( 3 Η，s )， 5 . 2 0 ( 2 Η，s )， 6. 89 (lH，d，J = 10. 6Hz)， 7 . 2 2 ( 1 H，s )， 7. 3 5 - 7. 58 (6H，m)， 7. 6 2 - 7. 67 (lH，m)， 8 . 4 (4H，br — s)， 1 1 . 35(lH，br-s)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

83. 3. 10,000 124 A7 402ββ〇___ 五、發明説明（122) 實施例5 1 4 _乙氧一1 —甲基_ 2 _蚓Ρ呆醢基胍鹽酸鹽：

產率：69. 8 % > M . Ρ . ： 262-263 °C 1 H NMR (DMSO-de ) i ： 1. 42(3H，t，J = 6. 9 H z )， 3 . 9 9 ( 3 H，s )， 4 . 19(2H，q，J = 6. 9 H z )， 6. 62(lH，d，J = 7. 6 H z )， 7 . 16 (lH，d，J = 8. 6 H z )， 7 . 28-7. 34 (lH，m)， 7 · 7 7 ( 1 H，s )， 8.51(4H，br-s)， 11. 60(lH，br-s)。實施例5 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 125 402600 五、發明説明（123)

Hz) 70 (2H，dd，J 口 17. 7 H z )， 8 2 ( 1 Η，s )， 4 6 ( 2 Η，b r - s ) 64 (2H，br — s). .8 5 ( 1 H ， b r — s

實施例5 3 1 一丙基一 2 —蚓躲醯基胍鹽酸鹽產率：53. 2%，M. P . 1 H NMR (DMSO-de ) δ 0 . 8 5 ( 3 Η ， t ， J 6 6

2 1 9 °C .6 H z )， 1 . 7 7 ( 2 H ，m 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 51 (2H，dd，J 二 6 7 . 6 H z )， 10 — 7. 23 (lH，m 32 — 7.. 45 (lH，m 65 (lH，d，J = 8. 73 (lH，d，J = 7. 9 7 ( 1 H，s )， 52 (2H，br — s)， 77 (2H，br — s)， .01(lH，br — s) 6 H z 9 H z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標隼（cns ) a4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 126 4026Q0 五、發明説明（124) 實施例5 4 基乙氧甲- 2 鹽酸鹽胍基醯- 2 率產 Μ % ο 5 4 7 1 6 7 Λο \—/ 6 d- 〇 S Μ D /ι\ R Μ Ν Η 3 6 1 3 3 3 6 2 2 7 2 Η Η Η

S Η 3 5 5 7 7 2 2 7 7 1 3 7 Η Η 7 7 6 2 6 7 9 8 8 8 2 2( ( ^ 6 9 0 9 4 7

Ji THX Ji T_i _JX ΤΓ- h-Lh Th* ΤΓ- Tr* d d s b b Γ Γ

s S 8 Η ，， Η οο \—/ \—/ Λο .mm . ζ ζ Η 9 7 s I r b H 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 5 例 s 方經濟部中央標準局負工消f合作社印製

- 率 M 氟產N _ H

R 4 鹽 1 . 酸 8 7 鹽 2 = Μ : '~* 基 .，， ffip } } d 晚 . G s d ^lM d ，， I ， I Η H 20//00 3 1 I 1 s ( ( 基· M 4 7 甲 3 D o 9 -5( . Ρ 2 8 2 6 )H z 1 H ( 2 3 _ 4 0 . 1 7 1 5 3 7 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 127 402600__ 五、發明説明（125) 7. 50(lH，d，J = 8. 3 Η z )， 7 . 8 9 ( 1 Η ， s )， \—/ ο £ ) ， S Η I 4 Γ ( b ο ， 6 Η . r~H 8 \ I 2 8 9 4 , 1 8 1 6 5 例施實 1 : R - 率 Μ 溴產 Ν _ Η 2- 基甲 % ο 2 S • Μ 8 D 5 ( OC 7 ο 3 : 1 鹽 6 酸 ο 鹽 3 胍：基 · 醯 Ρ 跺蚓 Μ 4 4 ο 3 7 7 ο 2 3 4 7 6 S 6 d , 3 一 Η . Η m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1# 9 8 6 9 6 7 5 . . . . 1 7 7 8 1 4 Η Η Η Η d d

TJ 7 z，Η ) 6 ζ Η 6 8 s I Γ b

S I Γ b Η 1 ___X IX 訂 ^Γ/ € 經濟部中央標準局！SC工消费合作社印製 7 5 例施實 1 6 d 2 M d , 一，一 Η 基0//0〇 6 甲 1 s { - · Μ 5 1 8 D ο - 5 ( . 氧：R 1 丁率 Μ 異產 Ν- Η 鹽酸鹽胍基醯：晬吲 Ρ 2 5 2 7 °c Ζ Η 9 Ζ ，Η ) 3 m . ， 6 Η -I 1—- TJ /V ， 6 d， .H 2 2 1 ( 6 o o 9 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83.3. 10,000 128 - 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A 7 402600_B7 _^_ 五、發明説明（126) 3 . 9 9 ( 3 Η，s )， 6 . 61(lH，d，J = 7. 9 Η z )， 7 . 16(lH，d，J = 8. 6 H z )， 7 . 2 8 - 7. 34 (lH，m)， 7 . 8 4 ( 1 H，s )， 8. 51 (4H，br,-s)， 1 1 . 65(lH，br — s)。實施例5 8 4 _異丙氧一1 一甲基一 2 —蚓tl朵醯基胍鹽酸鹽：

產率：62. 3%，M.P. ： 2 6 9 - 2 7 0 °C 1 H NMR (DMSO-de ) cJ ： I. 35(6H，d，J = 5. 9 H z )， 3 . 9 9 ( 3 H，s )， 4. 7 5 - 4. 84 (lH，m)， 6. 65(lH，d，J = 7. 6Hz)， 7. 14(lH，d，J = 8. 6Hz)， 7. 28 — 7. 34 (lH，m)， 7 . 7 5 ( 1 H，s )， 8. 53(4H，br — s)， II. 59(lH，br_s)。實施例5 9 1 —甲基一 7 — ( 2 —苯乙氧）-2 — 口引晬醯基胍鹽酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 129 4Q260Q_ 五、發明説明（l27) 產率： 2 4 3 % 5 Μ . Ρ .：：15 5-156 N M R (D Μ S 〇 — d 6 ): 3 .2 1 ( 2 Η ，t ，J = =6 . 3 Η z )， 4 .1 3 ( 3 Η 5 s )， 4 . 43(2H，t，J = 6. 3 Η z )， 6 . 95(lH，d，J = 7. 9 H z )， 7.08(lH，t，J = 7.9Hz)， 7. 25 — 7. 44 (6H，m)， 7.60(lH，s)， 8. 44(4H，br — s)， 1 1 . 6 2 ( 1 I-I，b r — s )。實施例6 0 1 一甲基_7- （3-苯丙氧）_2 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽

產率：4 6 · 1 %，M . Ρ . : 1 6 5 — 1 6 6 °C 經濟部中央標準局眞工消t合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (DMS〇-de ) β : 2. 12-2. 17(2H，m)， 2. 79 — 2. 85 (2H，m)， 4 . 0 9-4. 13(2H，m)， 4.31(3H，s)， 6 . 8 3 ( 2 H，m )， 7. 0 0 - 7. 05 (2H，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 -130 - A7 B7 402600 五、發明説明（l28) 7 . 19-7. 32 (6H，m)， 7 . 6 7 ( 1 Η，s )， 8 . 56(4H，br — s)， 1 1 . 75(lH，br-s)。實施例6 1 7 —苄氧一4 _氯—1 —甲基_ 2 - 口引躲醯基胍鹽酸鹽：產率：54.4%，M.P.:264 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 4 . 2 7 ( 3 Η ， s ).， 5 . 2 6 ( 2 Η，s )， 6. 96(lH，d，J = 8. 6 H z )， 7 . 11 (lH，d，J 二 8. 3 H z )， 7 . 3 2 - 7. 54 (5H，m)， 7. 78(lH，s)， 8 . 5.-8. 6 (4H，m)， 1 1 . 94 (lH，br — s) 0 實施例6 2 4 一羧基一 1 —甲基_ 2 —蚓晬醯基胍鹽酸鹽：

產率：40. 5%，M. P . ： 302-303 °C 1 H NMR (DMSO-de ) c?： 4 · 0 7 ( 3 H，s )， 7. 4 8 - 7. 54 (lH，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 0— 訂經濟部中央標準局負工消t合作社印製 83. 3. 10,000 131 A7 B7 5 m 9 Η z )， 9 Η ζ )， 6 Η ζ )，經濟部中央標準局負工消费合作社印製 402600 五、發明説明（129) 7 . 9 5 ( 2 Η 8 . 10 ( 1 Η，s )， 8. 3 - 8 . 7(4H，m)， 1 1 . 58(lH，br — s)， 13. 0(0. 7H，br — s)。實施例6 3

7 —胺甲醯甲氧一1 _甲基一2 —α引晬醯基胍鹽酸鹽：產率：56. 7 % ^ M . Ρ . ： 268-269 °C 'H'NMR (DMSO-de ) ^ ： 4 . 3 2 ( 3 H，s )， 4 . 6 1 ( 2 H，s )， 6..76 (lH，d，J = 7 7. 03(lH，t，J = 7 7 . 30(lH，d，J = 7 7. 40(lH，br — s)， 7. 58(lH，br — s)， 7 . 6 8 ( 1 H，s )， 8 . 5 4 ( 4 H，m )， 11. 74(lH，br-s) 〇實施例6 4 7 _胺甲醯甲氧一4 _氯_ 1 —甲基一2 _蚓跺醯基胍鹽酸鹽：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

83. 3. 10,000 -132 - 4 B B ^ ozw ^ ^rpsi^f ^ W3. 3. 1 oboo

K z ο IVI S 〇 — d 6\00\

IVI

MV 2 19 ——w 2

fl I 6 2 N-

CoI Qwin^I 附 m 廳騷 ®

MM K. < 3 . 4X. 6 . 7 7 Ύ Ύ . Ύ . S 1 1 ϋ IVI 900 0100 9 〇 1 1 4： 5 0100 601 7N] so I d < 3 K > (2 K “ — 6 . ① (Η ΐ ,( 1 I-I -( 1 ΐ >( 1 Ϊ >( 1 H > s d =00

Id ir —— s t> H. —- s 3 01 d = w 1 Pi 2 6

S

Hu 2 Ύ01 e I潘—麗— 貴 ΚΘΓΡ 6 00. ι μ 1 2 Ο 1 3 Η

1 I 6 00 9 (1 κ 1 ϊ t> r —— s Η. —— s > ^sd^rs c 一31> ^οίοβοο >τ Β7 A 7 I026OQ_b7_ 五、發明説明（132) 3. 0 7-3. 12(2H，m)， 3 . 9 7 ( 3 Η，s )， 4 . 29(2H，t，J = 6. 9 Η z )， 6 . 7 9 - 6. 8 3 ( 1 Η > m )， 7. 11 (lH，d，J = 2. 0 H z )， 7. 23 — 7. 3 9 (5H，m)， 7 . 60(lH，d，J = 8. 6 H z )， 7.74(lH，s)， 8. 3 6 - 8. 56 (4H，m)， 11.67(lH，br-s)。實施例6 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 135 402600_ 五、發明説明（l33) 7 . 7 5 ( 1 Η ， s )， m ) ? S Η I 4 Γ ( b 8 ， 5 Η . 1 8 /V I 9 6 6 3 . . 1 8 1 9 6 例施

I : R 基率 M 甲產N I H 3 4 7 I ， I Η Η H 醯%〇3 3 1 0 7 s ( ( ( 甲 .M 5 2 5 1 o D 2 1 6 6 3 oc 4 : ο 鹽 3 酸 -鹽 3 胍 ο 基 3 醯：吲 Ρ I . 2 Μ d s s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 6

d z d H 3 m H 2 /_\ o 0 81 7 9 7 8 4 2 8 7 5 2

Η H s r b I r r b b ， , H H 1 2 ^ ( 3 4 2 7 · 2 8 1 s s s 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 o 7 例施實一 · · R 基率 Μ 甲產 Ν I Η 3 4 I ， I Η Η 醯0/0o 3 3 4 s ( ( 甲 .Moo I 9 D 3 -1 4 1( 鹽酸鹽脈基醯：跺 ^ P1 .2 Μ oc 4 IX 3 3 IX 3 d s s 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 136 A7 B7 五、發明説明（134) 60 (lH，dd，J = 7 8 . 3 Η z )， 7 2 - 7. 75 (lH，m 0 4 — 8. 0 7 ( 2 H，m 63 (4H，br-s)， .29(lH，br — s) 實施例一氯—1 — ( 2 -甲氧乙基）—2 — 〇引跺醯基胍鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Q Μ % ο 7 2 率產 7 4 OC ο 5 Λο '—'/ 6 dIοsΜ D — RΜNΗ 3 5 1 訂 3 4 3 3 6 7 3 2 2 7 6 2

Η Η Η H s

1—- J d 7 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 7 7 8 7 1 1 ( 1 6 3 6 4 o 9 6 2

Η Η H 4 4 d s

TJ r b

3 3 9 )6 * . · m , ， 5 5 6 ， 8 VJ II 二 II Η_S z z ZΗ Η Η ζΗ N-/ s s I I r r b b ，，H Η 1 2 ( ( 5 7 o 6 _ . 2 8 1 2 7 例施實 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 137 €03600 % D /五、發明説明（I35) 1一（2 —胺甲醯乙基）一4_氯一 2 —吲P朵醯基胍鹽酸經濟部中央標準局員工消费合作社印製鹽

率 M 產 N H 6 t t VL d 6 ^wwv^ IQ ， 5 ? ， J4 , - Η Η Η H . %0οώ OAW Tx -—- VI 0 s ( ( ( ( I . M 6 6 4 6 o 1 D 5 7 8 2 3 1 ( · · · · • . R ·2 4 6 7 7

P 2 Ό 5 9 2 Z Η 9 Ζ Η 9

S II Η 7 m ζ Η 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 8 8 31 7 例施 8 6 9 8 6 5 2 -6 Η Η Η H 112 2 d 8 ζ Η 2 s s s i I ri-n b b s I r b H i—I /_V 5 9 2 Η

I 跺率 M 氯蚓產 N 醯

R 3 3 4 2

N heh ， 44 ， )(H () 6 3 2 1 s do ' 7 ， I : ， I 2 H 7鹽%0 2 3 3 一酸 8 s I 3 I { 基鹽 .M 3 i 1 o 甲胍 3D9 0 6 3 -基 5 ( . . .

M p 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）基烷略社 p ο 5 2 rn 氧乙 83. 3. 10,000 138 - 經濟部中央標準局買工消f合作社印製 A7 B7五、發明説明（l36) 4. 5 1-4. 54 (2H，m)， 6. 92(lH，d，J = 8. 2 Η z )， 7 . 14 (lH，d，J = 8. 3 Η z )， 7 . 8 5 ( 1 Η，s )， 8. 6-8. 7 (4H，m)， 11. 20 (lH，br-s)， 12. 07(lH，br-s)。實施例7 4 4二氣—7 — ( 3 —二甲胺丙氧）一 1 —甲基一 2 —D引口朵醯基胍鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產率： 3 5 . 4 % ，Μ · Ρ . ： 2 5 0 °C 1 Η N M R (D M S 0 —d 6 )β : 2 .24-2 .3 0 (2 Η ，m )， 2 3 4 4 7 7 8 7 2 3 o 2 9 5 2 8 2 8

8 4 4 I 7 o 5 . . . o 2 oo IX IX 2 3

H 3 Η Η H m )Η s 2 s d IIml I TJ 5 ) Γ Γ , \—, ID ID IQ s 4 ，， , ，(Η H H H 7 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 5 8 8

s S \—/ \—/ Z Η ζ Ζ Η Η 3 3 83. 3. 10,000 139 A7 B7 五、發明説明（l37) 實施例7 5 C 2 — ( Ν — 笮基 — Ν — 甲胺基 ) 乙氧 )- 4 - 甲基 — 2 — 口弓[ 口朵醯基胍鹽酸鹽產率： 4 3 5 % 9 Μ Ρ 2 3 0 °c N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) d 2 8 0 ( 3 Η S ) 5 3 6 1 ( 2 Η b r — s ) > 4 2 0 ( 3 Η s ) 5 4 4 0 — 4 5 7 ( 4 H m ) 9 6 8 9 ( 1 Η 5 d J = 8 3 Hz )， 7 1 3 ( 1 Η 3 d J 二 8 3 Hz )， 7 4 5 一 7 4 7 ( 3 H 5 m ) 7 6 一 7 7 ( 2 Η m ) ， 7 8 2 ( 1 Η ， s ) 8 5 — 8 7 ( 4 Η m ) 3 1 1 1 0 ( 1 Η 5 b r — s ) 3 1 2 0 4 ( 1 Η ， b r — s ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -J A'- Q. -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例7 6

4 —異丙烯基一 1 一甲基一2 - 口引跺醯基胍鹽酸鹽產率：41. 5 % M . Ρ . ： 2 3 5 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ： 2 . 2 4 ( 3 H，s )， 4 . 0 3 ( 3 H ， s )，本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 83. 3. 10,000 A740260G_b7 五、發明説明（138) 5 8 3 4 5 5 5 6 3 7 5

Η H 7 3 7 8 3

H ， dzd d d H d

z J ,Η 7) ο . m _ ο ， 1 II H-l J 7 3 8 7 6 5 7 5 o 4 8 8

Η H s z H 6 8 8 o 7 4

H m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6— 2 3o

s - Γb H 7 一 7 例施實 4 Η 鹽酸. 鹽。C 胍基醯晬：: 呼 .S 1 P VI/ 2 · 6一 M d 基，I 甲%o _ 6 S 1 . Μ _ 5 D 基 7 — 烯：R 丙率 Μ 異產 Ν 2 5 5 -訂經濟部中央標準局員工消t合作社印製 d 7 s d 7 ， 00 ，， 00 ，， Η Η Η Η Η 6 3 3 1 7 1 1 4 Γ ( b ο 5 7 Η . 1 8 ( (-((-((- 7 572314829 32003404 . 134777881 d

S Ζ Η , \—/ • m 6 ，|一 Η _—> 1

Η ， Η 9)6 .m , 6 ， 8 =Η-1 TJ ι~ TJ Η m ζ ζ

S 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 141 4〇S6〇〇 A7 B7 五、發明説明（139) 實施例7 8

(2 —二乙胺乙基）一 2 —蚓醯基胍鹽酸鹽：產率：19. 3%，M. P . ： 2 5 0 °C

1 H NMR (DMSO-de ) ^ 1 . 2 8 ( 6 H ， t ， J

Hz 1 0 8 8 2 3 4 6 7 6 9 4 0 9 6 1 7 9 .2 —3. 43 (6H，m)， -5 · 1 0 ( 2 H，m )， (lH，t，J = 7. 6 H z )， (lH，ddd，J = l. 0， 8 . 3，8 . 7 H z )， (lH，d，J = 7. 6 H z )，

1 H d

Hz (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ot· 訂 (1 H，b r — s ) ， (2 H，b r — s )， (2 H，b r — s )， 7 ( 1 H，b r - s ) 1 ( 1 H ，b r - s )

-槔：M 經濟部中央標準局員工消费合作社印製實施例7 鹽：氯一 1一（2 -二乙胺乙基）_2_ 口引跺醯基胍鹽酸產率 /0 Μ . Ρ

2 6 1 °C 1 H NMR (DMSO-d δ 2 8 ( 6 Η ，

Hz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 142 A74：mm_B~i__五、發明説明（1扣） 3. 10-3. 48 (6H，m)， 4 ο 9 5 7 3 7 5 4 Η Η Z，Η \—ί V. rn ， 7 Η 一一 2 一—一、， 5 d IX ， 8 4 2 5 3 9 17 7 . . . . 1 7 8 8 8 1 8 112 2 8 Η Η Η Η 1 2 3 3

II oo .—/ \—/ \J/ s s J ?lis s s i I ， } J - I I Γ r d 2 ? r- r r b b dHdbbb，，， 3 , ，，， Η H 7 7 z Η 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) tv 訂 ο; 8 例施基％〇乙 ο s 胺 · Μ 甲 7 D 二 2 ί · 1 R 22 率 Μ 丨產 Ν - Η 鹽酸鹽胍基醯昭 - 2 Μ

P 2 3 9 2 4 2 oc 6 d 5 Η 6 /__\ 4 8 線、經濟部中央標隼局員工消t合作社印製 3 4 7 7 7 7 3 2 5 8 3 2 7 7 8 8 3 5 3 5 8 ο d d Η ζ Η 9 7 7 Η Η 3 4 d d 2 2 Η Η m m 7 \)/ \—/ 3 ，Η Η ) 9 3 m . ? 7 8 Η II = ζ ζ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 143 A7 402600___ 五、1(141) 8 . 11 ( 1 Η，s )， 8. 64 (2H，br — s)， 8. 81 (2H，br — s)， 11. 09 (lH，br-s)， 1 2 . 2 6 (lH，br-s)。實施例8 1 4 一氯一 1 一（ 2 _二甲胺乙基）—2 — 口引躲醯基胍鹽酸鹽 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

•Q

: R率 M 產 NH 2 3 , 1 H .% o 6 3 o s ( - .M 4 1 6 D 8 3 2 ( . . Μ

P 5 4 2 P 8 4 2 6 d s 2 5 訂 8 8 5 7 7 2 6 3 4

Η H 8 do ， 2 2

H H 7 7二 '—ϊ d d Ζ ， Η 6 6 · zH 3 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Η Η Η H 112 2 /\ /_\ /_\ /_\ Tx C.O IX Vi ny Tx 7— Vi 7 8 8 8

2 IX d zH 3 8 9 2 3 /—' /__\

.—/ \1/ s s s 5 1 i i Ny Γ r r m b uu Ku ，，，， Η H 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X四7公釐） 144 A7 _ B7 402600 ；； ' 五、發明説明（l42) 實施例8 2 1 一爷某—5 -蚓跺醯基胍之製法于 1. 2 6g(2 3. 4mmoi?)甲醇鈉之 5 0 ΙΏ文甲醇溶液中添加2. 2 4 g ( 2 3 . 4mm〇又）鹽酸胍後，于形成之混合物中添加0 . 8 0 g ( 2 · 34 in m 〇 $ ) 1 —苄基一 5 —吲跺羧酸苄酯。混合物在5 0 至6 0 °C加熱攪拌3 0小時。在減壓下餾除甲醇，殘留物以矽膠管柱層析純化，接著以2N鹽酸處理產生〇. 〇8 g (10. 4%) 1 -苄基—5 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽。 M..P. : 2 1 6-222。。 1H NMR (DMSO-de ) ί ： 5 . 5 1 ( 2 Η，s )， 6 . 69(lH，d，J = 2. 6 Η z )， 7. 2 0 - 7. 34 (5H，m)， 7. 62 — 7. 68 (2H，m)， 7. 88(lH，dd，J = l. 7， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 8 經濟部十夬標準局員工消t合作社印製 8 8 82· I ( 3 2 4 7 m ，，H ) 3 2 { H 8 9 4 31 8 例施實 a 1 7 7

Η H r r b b s s 法製之鹽酸鹽胍基醯 - 2 I 基I 甲一例考參于同式方應反 \J/ a a 用使係處同不 83. 3.10,000 本紙承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標牟局貝工消费合作社印製 A7 ---- :_B7 _ 却傭麵明（143) 2 4 6g(0. 20mrn〇芡）2 -甲氧苯胺、 1 5 · 2g(0. 22mmoi?)亞硝酸鈉、84ιηβ 濃鹽酸、28. 8 g ( 0 . 20mmoj?)2 —甲基乙醯乙酸乙酯與2 Omj?乙醇。得到2 3 _ 0 g未加工2 — ( 2 ''甲氧苯基伸肼基）丙酸乙酯。匕）將2 3. Og上述未加工之2 — （2 —甲氧苯基伸胁基）丙酸乙酯添加于1 5 Omj? 1 0%氯化氯/乙醇中，绲合物回流3 0分鐘。冷卻後，將反應混合物倒于冰水上，混合物以乙醚萃取三次。以水洗滌後，再以碳酸氫納水溶液洗滌，萃取液以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾除 $劑。形成之殘留物以矽膠管柱層析約略純化，產生 8 · 0 〇 g未加工之7 —甲氧一2 — α引跺羧酸乙酯。 c)反應方式同於參考例5，不同處係使用8. 00 § (36.' Smmoj?)上述未加工之7 —甲氧一2 — 口引哚羧酸乙酯，1 . 4 4 g ( 3 6 m m 〇义）6 0 %氫化鈉、7. 7 6g(54. 7mmoj?)甲基碗與 5 0mj?二甲基甲醯胺。得到4 . 4 g未加工之7 —甲氧一1 —甲基 —2 ~ $丨p采羧酸乙酯。 d )反應方式同於例1 ，不同處係使用4 . 4 0 g ( 18. 9mmo $ )上述未加工之7 —甲氧一1 —甲基一 2 —吲口朵羧酸乙酯、1 8. Og ( 1 8 9mm〇i?)鹽酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 146 - ϋ 4 經濟部中央標準局負工消t合作社印製 A 7 B7 明説明（144) 胍與 150mj?甲醇鈉（10. 2g，189mmoj?) 之甲醇溶液。得到1. 5 8g7 —甲氧一1_甲基一 2 — 蚓跺醯基胍鹽酸鹽；產率：5. 6%(基于2_甲氧苯胺 )°

M . Ρ . ： 2 5 2 - 2 5 3 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 3 . 9 3(3H，s)， 4.28(3H，s)， 6. 86(lH，d，J = 7. 6 H z )， 7. 05(lH，t，J = 7. 9 H z )， 7. 26 (lH，d，J = 7. 6 H z )， 7 . 7 4 ( 1 H，s )， 8 . 5 (2H，br — s)， 8. 6 (2H，br-s)， 11. 9 (lH，br — s)。實施例8 4 1 一異丙基_ 2 —邛瞄醯基胍之製法含 2. 0 0 g ( 9 . 84mmo 又）1 一異丙基一2 一口引跺羧酸與2. 39(14. 羰基二咪唑之6 0 m j?四氫呋喃溶液在室溫攪拌2小時，然後于4 5 至5 0 °C攪拌1小時。冷卻至室溫後，于反應混合物中添力口 5. 6 4 g (59. Ommoj?)鹽酸胍與 5. 9 7 g (59. Ommo 5 )三乙胺之二甲基甲醯胺溶液3 0m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 83. 3. 10,000 147

A B7 明説明（145) 又，在室溫攪拌1 2小時。在減壓下餾除混合物，于殘留物中添加水。以2N鹽酸調整pH至5至6後，混合物以乙酸乙酯萃取三次。以無水硫酸鎂乾燥後，萃取液以氯化氫/乙醚酸化。濾出沈澱結晶並乾燥產生1 . 3 1 g ( 4 7 _ 4 %)所需之1 _異丙基—2 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽 M.P. ： 1 5 0 - 1 5 1 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 1 . 6 1 ( 6 Η ，d ，J =

Hz (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6-5. m 1 5 ( 1 Η

Hz 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 7 . 3 2-7. 38 (lH，m)， 7 . 68- 7. 7 8 (3H，m)， 8. 5(2H，br-s)， 8. 7 (2.H，br-s)， 1 1 . 8-11. 9 ( 1 H，m )。藉例8 4之反應方法製得例8 5之化合物。實施例8 5 1 一胺甲醯甲基一2 —吲跺醯基胍鹽酸鹽：產率：2. I % ^ M . P . :261- 262 °C 1 H NMR (DMSO-de ) cy ： 5 · 1 7 ( 2 H ， s )，本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 訂 148 - A7 B7 説明（146) 7 . 2 8 ( 2 Η ，m )， 7 . 4 5 ( 1 Η ，m ).， 1 Η ， d J = 8 . 6 Η ζ )，經濟部中央標準局員工消t合作社印製 7 . 59(lH，br — s)， 7. 75(lH，dd，J = 0. 7， 7 . 0 H z )， 7.81(lH，s)， 8 . 45 (2H5br — s)， 8.61(2H，br-s)， 1 1 . 90(lH，br-s)。實施例8 6 5 —氯一 2 —啤丨跺醯基胍之製法反應方式同於例8 4，不同處係使用2. 0 0 g ( 10. 2mmoj?)5 —氯一2 —吲口朵羧酸，1. 8 2g (11. 3mm〇e)羰基二咪唑、5. 8 6 g ( 6 1 . 3 m m ο 5 )鹽酸胍、6 · 2 0 g ( 6 1 . 3 mmoj?)三乙胺、5 Omj?四氫呋喃與5 ΟιώΡ二甲基甲祕胺。得到1 . 8 5 g ( 6 6 . 2 % ) 5 —氯一 2 — 口引口朵醯基胍鹽酸鹽。 M.P. :250 °C 或更高 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 7. 32(lH，dd，J = 2. 0， 8 . 9 Η z )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·§! 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 149 4丨娜躲五、發明説明（l47) 實施例 A7 B7 .5 1 ( 1 Η，d，J = .8 2 ( 2 Η，s )， .53 (2H，br-s .68 ( 2 Η 5 b r — s 2 . 2 ( 1 H，b r — s 2 . 3 ( 1 H ， b r — s

Hz —胺某一1 —甲某_ 2 _呻跺醯基胍之製法 .1 0 g 4 . m m 〇 )1 —甲基一6 _硝 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) δ· 基一2 — d引跺醯基胍溶于1 〇〇 m j四氫呋喃與χ 〇〇 m j?甲醇之溶劑混合物後，于室溫氮流且攪拌下，添加 0. 50g10%鈀/碳于溶液中。于室溫常壓下進行催化氫化。反應完全後，濾出觸媒，且濾液于減壓下濃縮。形成之殘留物中添加氯化氫/甲醇，使化合物轉化成鹽酸鹽，得到0. 73g (64. 7 % ) 6—胺基一1-甲基 —2 —蚓躲醯基胍。訂經濟部中央標準局工消t合作社印製 Μ Ρ OC 3 8 2 1 2 8 2

6 d I o sM D ____ RM N H Λ- o o 7 7 7 6 o ) d s d Η H 3 1 7 8

H z 9 6 3 7

Tx IX

Η H s d Z Η 6 83.3. 10,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 150 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7402600_B7 _五、發明説明（148) 7 . 9 3 ( 1 Η，s )， 8 . 5 (2H，br-s)， 8. 7 (2H，br — s)， 9. 0-10. 3(2H，br — s)， 12. 0(lH，br-s)。列下備製式方應反之 7 8 例以合化之 ο 9 至 8 8 例物 8 8 例施實 4 Η i R 基率 Μ 胺產 Ν 6 7 7 8 8 9 8 例施實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽酸鹽狐基醯 1 2 - 基甲 • 6 M d ，， _ Η Η % 0 3 1 % s ( ( 9 Μ ο ο 9 D ο 8 > ( · . ο 4 2 8 7 3

P 2 7 9 °c 3 8 2

S d

TJ 7 Z Η 6 Η 2 S Η 1 Γ Γ b b Η Η 2 2 /_\ /IV 5 6 Γ b Η /__V 9

S

S °c 2 ο • · 3 鹽 i 酸 1 鹽 ο 胍 3 基 · · 醯 · 晬 Ρ 蚓. 一 Μ 2 5 _ % 基 8 甲 . 1 9 1—- 0〇 I : 基率胺產 - 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 83. 3. 10,000 151 - A7 A7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ^- 五、發明説明（I49) 1 Η NMR (DMSO-de ) ί ： 4 . 0 4 ( 3 Η，s )， 7. 3 5 - 7. 39 (lH，m)， 7 . 72 — 7. 79 (2H，m)， 7 . 9 3 ( 1 H ， s )， 8 . 5 ( 2 Η 3 b r — s )， 8 . 7 ( 2 Η 3 b r — s )， 1 ( 〕· 1 ( 2 Η ， b r — s ) 1 ί 1 . 1 ( 1 Η 5 b r ) 0 實施例9 0 7 _胺基—1 _甲基一 2 — ^引P朵醯基胍鹽酸鹽：

產率：66. 7%，M. P . ： 2 9 9 - 3 0 0 °C 1 H NMR (DiMSO-de ) ： 4 · 2 8 ( 3 Η，s )， 7. 0 8-7. 14 (lH，m)， 7 . 24(lH，d，J 二 7. 3 H z )， 7. 55(lH，d，J = 7. 9 H z )， 7 . 7 6 ( 1 H，s )， 8 . 5(2H，br-s)， 8.6(2H，br — s)， 1 2 . 0 ( 1 H，b r - s )。實施例9 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.'10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5,

、1T 線' -152 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 ^^2#_明（150) 5 —羥基一1 一甲基一 2 —蚓口朵醯基胍之製法于50mJ2甲醇中溶入0. 83g(2. 58 mmo$)例3 2所得之5 —苄氧一1—甲基一 2— 口引躲醯基胍。在室溫攪拌下，于氮流中添加0. 30gl0% 鈀/碳于溶液中，在室溫常壓下進行催化氫化。反應完全後，濾除觸媒，然後在減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析純化產生5 —羥基一 1 —甲基一 2 — D引卩朵酸基胍。再以氯化氫/甲醇處理產生〇 . 3 7 g ( 6 8 : 6 % ) 5 —羥基一1 一甲基一2_吲跺醯基胍鹽酸鹽。

Μ P . ： 288-289 °C 1 H NMR (DMSO-ds ) ^ ： 3 . 9 6 ( 3 H，s )， 6. 9 3 - 6. 98 (2H，m)， 7. 43-7. 4 7 (lH，m)， 7 . 6 5 ( 1 H，s )， 8 . 4 3 ( 2 H > b r - s )， 8. 65(2H，br — s)， 9 . 1 8 ( 1 H，s )， 11. 76(lH，br_s)。藉例9 1之反應製備下列實例9 2至9 6之化合物。實施例9 ?. 7 —經基一1 —甲基一2 - σ引P呆酿基胍鹽酸鹽·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3. 10,000 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-& 153 A7 _4026QQ_B7 _ 五、發明説明（Ιδί)

產率：53. 0%，M. P . :244- 246 °C 1 H NMR (DMSO-de ) i ： 6 7 7 9 2 3 Η

S r—Η 7 8 8 2 5 6 1 6 1 Η ， Η 6)9.m . y. ， Vi H =

Z

8 ( I 8 2 ο 4 . . . ο 1 οο IX ο 7 6 5

Η H Tx IX s

H m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 9例施訂 4 Η I 2 R基：Μ羥率 Ν I 產 3 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 7 7 7 8 1 ,03117 基0/0s 丨丨丨一甲 4 Μ 6 ο ο 6 „ D 9 5 ο 1 1 7 ^ 鹽酸鹽胍基酿： Θ 5 J PS·)) ^ P 6 s d I · d ，， 2 Μ I Η Η oc 8 6 21 7 6 2 線- Η d 2 2 Η S? I \)/ r s b Η Η 1 4 /---V ----- 1 2 7 4 5 ζ ζ Η Η 6 3 7 8 m 4 Η Η Γ b Γ b

s S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 -154 - 402600__ 五、發明説明（l52) 實施例9 4 6 —經基一 1 —甲基一2 _D引除醯基胍鹽酸鹽： PΜ% 4 3 7率產 OC 1 7 2 - ο 7 2 6 dI ο SΜD /V RΜNΗ 1 3 o 2 9 7 sH 3 6 7 Η m 7 8 9 s - Γ I r b s IX Ϊ—< lo ，， 6 b ， H Η Η 1 1 7 H 1 ( \ I 4 /V 9 1 3 V 6 3 8 . 5 4 7 mΗ 2 s s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，訂 5 9例施 4

H

- 率 M氯產 N 7

R 4 羥 3 2

D 3 基 · 6 s 甲 M d ， I , I Η 1 % o 3 - 9 s ( 基 .M o 鹽酸鹽脈基醯 PS 1 2

P 2 8 ο oc 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 7 8 dH Tx ____ o 7 dH IX /* 6 9 ZΗ 9 7 ΖΗ 3 8 \~/ s s > I， I N—/r ) Γ s b s .〇，， , ， Η H Η H 1 1 14(/^ /^ (79 8 4 3 7 6 5·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 155 經濟部中央榇準局員工消费合作社印製 A7 403600 b7 五、發明説明（153) 實施例9 6

4 —氯一 6 —羥基—1 —甲基—2 ―口引跺醯基胍鹽酸鹽：產率：40. 1 % > M . Ρ . ： 2 7 0 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 3 . 9 1 ( 3 H，s )， 6 . 8 3 - 6. 84 (2H，m)， 7 · 7 7 ( 1 H，s )， 8.3-8.7(4H，m)， 1 0 . 14 ( 1 H 5 s )， 11. 72 (lH，br — s)。實施例9 7 4 —乙醯胺_ 1 一甲基—2 - 口別晬醯基胍之製法 a ) 4 —胺基一1 —甲某一 2 —吲昀羧酸乙酯之製法 5 Omi?四氫呋喃與5 Omj?甲醇之溶劑混合物中溶入 1. 37g (5. 52mmoj?) 1—甲基一 4_ 硝基 —2 —邛跺羧酸乙酯、之後添加〇 . 3 0 g 1 0 %鈀/碳于溶液中，在室溫與常壓下進行催化氫化。完全反應後，濾出觸媒，濾液在減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化，產生1 . 2 g (> 9 9 % ) 4 —胺基一1 一甲基一2 - °引跺羧酸乙酯。 b ) _4 —乙醯胺一1 一甲基一 2 -吲跺羧酸乙酯之製法于20m义吡啶中溶入1. 2g(5. 5 2 m m o j? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 156 A7 4〇r260Q_ b7 _ 五、發明説明（1M) )4 —胺基—1—甲基一2-¾丨0$羧酸乙酯，在室溫攪拌下添加1 0 mj無水乙酸于溶液中。于室溫攪拌2小時後，反應混合物倒于冰水上。混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以1 N鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在減壓下餾除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析純化產生 1· 4 0 g (97. 9%)4-乙醯胺一1一甲基一2 — 口引P呆羧酸乙酯。 c ) 4 —乙醯胺一 1 _甲基一 2 _吲晬醯基胍之製法 +反應方式同于例1 ，不同處係使用1. 4 Og ( 5. 3 8mmoj?) 4 —乙醯胺一1—甲基一2 - 口弓丨卩朵羧酸乙酯、5. 1 4 g (53. 鹽酸胍與50 m又含2. 9 1 g (53. 甲醇鈉之甲醇溶液。得到1. 15g(6 9. 0%)4—乙醯胺一1—甲基一 2 _蚓跺醯基胍鹽酸鹽。

M . Ρ . ： 277-279 °C 1 H NMR (DMSO-de ) i ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 2 3 7 7 7 8 \)/ \—/ H ) H b s s 5 1 s 4 ，，， CO /(V ， /VH H H 6 H 7 1 3 3 7 1 · \ ( ^ I 7(80 5 9 0 19 10 1 9 3 5 7 4 . 2

HE m m s 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 157 - 4Q26#6- 五、發明説明（155) A7 B7 6 8 ( 1 Η ， b r 反應方式同于例9 7 ，製得下列實例9 8至1 Ο 0之化合物。實施例9 8 乙醯胺_ 1 _甲基—2 _ d引晬醯基胍鹽酸鹽：經濟部中央標準局員工消t合作社印製產率：49. 2 % > M . Ρ . 1 H NMR (DMSO-de ) ί 2 · 0 6 ( 3 Η，s )， 3 . 9 9 ( 3 Η，s )， 7 . 4 6 ( 1 Η，d d， 8 . 9 Η z ) 7 . 5 6 ( 1 Η，d，J 7 . 8 3 ( 1 H，s )， 8 . 0 9 ( 1 H，d，J 8 . 4 7 ( 2 H，b r — 8 . 7 1 ( 2 H，b r - 9 . 9 7 ( 1 H，b r - 1 1 . 9 2 ( 1 H ， b r

2 6 1 °C

Hz 7 H z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .艮. 訂 s s s 實施例 7 —乙醯胺_ 1 _甲基—2 —蚓P朵醯基胍鹽酸鹽產率：

1 % ，M . Ρ . ： 2 8 5 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 158 iaasas. A7 B7 五、發明説明（I56) 1 H NMR (DMSO-de 2 . 1 0 ( 3 Η，s 4 . 0 7 ( 3 Η ， s .1 5 -7 4 7 6 ( 1 H，s 4 5 ( 2 H，b 6 0 ( 2 H，b 9 0 ( 1 H，b .8 6 ( 1 H ， (2 (1 )， r — r — r — b r H H s s s m )，m )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t- Θ· 實施例1 6 —乙醯胺一 1 一甲基一2 — 〇引哚醯基胍鹽酸鹽產率：63. 8%，M. P . ： 2 8 0 -2 1 H NMR (DMSO-de ) ί ：

1 °C 訂 2 3 9 o 5 9 3 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 8

Η Η H s s \—/ \—/ d d

z H 7 7 8 8 o Tx 4 6 2 9 7 o

Η Η H d

TJ 8 m H 4 /_V 8 8 1 2 s I r b H lx /_\ 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 z H 9 83. 3.10,000 159 _b7 _ 五、發明説明（157) 11. 75(lH，br-s)。實施例1 ί) 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 —羥基一 2 —蚓跺醯基胍之製法 a ) 1 一羥基一2 —吲羧酸甲酯之製法反應方式同于參考例6 ，不同處係使用3. 9 9g ( 2 2. 5mmo又）1 一經基一2 — 口引口呆狻酸、5. 3 6 g ( 4 5 . Ommoj?)亞硫醯氯與lOOmj?甲醇。得到2 · 5 6 g ( 5 9 . 5 % ) 1 —羥基一2 —蚓跺羧酸甲酯。. b ) 1 —羥基—2 -吲跺醯基胍之製法反應方式同于例1，不同處係使用1. 〇〇g( 5 . 2 3mmo$) 1 —羥基一 2-吲口朵羧酸甲酯、 5 . 0 0 g (52. 3mm.oi2)鹽酸胍與 50.m 又含 2 . 8 2 g (52. 3mmo义）甲醇鈉之甲醇溶液。得到1 —羥基一2 -吲晬醯基胍鹽酸鹽，〇 · 5 6 g ( 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 2. 0 % )。

M . P . ： 2 1 7 °C 'H NMR (DMSO-de ) ^ ： 7. 13-7. 19 (lH，m)， 7. 3 7 - 7. 52 (2H，m)， 7 . 6 9 - 7. 73 (lH，m)， 8. 45(2H，br-s)， 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4规格（210父297公釐） 160 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 A7 B7 一 ^_ 五、發明説明（I58) 8. 70 (2H，br — s)， 11. 4-11. 8 (2H，m) 〇實施例1 0 2 1 —甲氧一 2 — d引跺醯基胍之製法 a ) 1 一甲氧一2 -邛除羧酸甲醋之製法在室溫氮流中添加0. 5 6g(2. 9 3 m m 〇 i?) 1—羥基—2 —吲跺羧酸甲酯于〇. 12g(2. 93 ηιπιο_β) 6 0 %氫化鈉于2 Omj?四氫呋喃中之懸浮液中。·確定反應混合物變透明後，添加0 . 8 3 g ( 5 . 8 6mmo 5 )甲基碘于反應混合物中。混合物回流 2小時。冷卻至室溫後，反應混合物倒于冰水上，接著以乙酸乙醋萃取二次。結合之萃取液以飽和氯化鈉溶液洗條。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生0· 46g (76. 5%)1—甲氧 ~ 2 — D引口朵駿酸甲醋.。 b ) 1 一甲氣一 2 —呻P朵醯基胍之製法反應方式同于例1 ，不同處係採用〇 . 4 6 g ( 2· 2 4nimoi2) 1 —甲氧一2 — 口弓丨晚竣酸甲酯、 2 · 1 4 g (22. 4mmo义）鹽酸胍與15m芡含 1· 2 1 g (22. 4mmo$)甲醇鈉之甲醇溶液。得到〇· 15g(24. 9%) 1—甲氧一2 — 口引卩朵醯基胍鹽酸鹽。本纸，張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

161 A7 B7 - 五、發明説明（159)

M . Ρ . ： 2 1 4 °C αΗ NMR (DMSO-de ) ^ ： 4 . 1 6 ( 3 H 5 s ) 5 7. 2 1 — 7. 26 (lH，m)， 7.44 — 7.50(lH，m)， 7. 6 2(lH，d，J = 8. 6 H z )， 7. 7 4 - 7. 79 (2H，m)， 8.48(2H，br-s)， 8. 6 6 (2H，br — s)， 11. 93 (lH»br-s) ° 實施例1 0 3 5 —苯醯胺_ 1 —甲基一2 — °引跺醯基胍之製法 a ) 5 —苯醯胺一1 一田某一 2 -蚓0¾羧酸乙酯之製法于2 0m艾吡啶中溶入0. 8〇g (3. 6 7 m m 〇义）5 —胺基-1 —甲基一 2 —吲P朵羧酸乙酯。在室溫攪拌下添加0. 57g(4. 03mmo$)苯醯氯于溶液中。于7 0 °C攪拌2小時後，反應混合物冷卻至室溫並倒于冰水上。混合物藉乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以 1 N鹽酸洗滌，接著以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，于減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生0. 6 2g(5 2. 5%) 5 -苯醯胺一1—甲基_ 2 _吲跺羧酸乙酯。未紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線| 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 83. 3. 10,000 162 - A7 4：-)'2'$0'Q' B7 五、發明説明（wo) b ) 5 —苯醯胺一1 —甲基一 2 —吲眹醯基胍之製法反應方式同于例1，不同處係使用0. 62g( 1. 92mmoj?)5 —苯醯胺—1一甲基一 2 —蚓跺羧酸乙醋、3. 68(38. 4mm〇e)鹽酸胍與50 m'又含2. 0 8 g (38. 4mmoj?)甲醇鈉之甲醇溶液。得到5 —苯醯胺—1 —甲基一 2 -蚓躲醯基胍鹽酸鹽，0. 3 8 g (53. 1%)。

M . P . ： 1 8 5 - 1 9 0 °C \—/ 6 d I ο S Μ D /(\ R Μ Ν Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ο 3 Η

S 7 7 18 --(-0 3 16 5 6 8 9 7 7 7 7 ο 4 6 7 Η Η \—/ \—/ 、1Τ Η

S 8 5 2 8 4 4 經濟部中央操準局員工消费合作社印製

2(( \ 6 2 2 2 8 6 . . . ο 1 οο IX IX Η Η Η ο d ο 5 ζ ，Η \—/ VI m . J 1 Η 二 s S I I r r b b. s S I 1 Γ Γ b b Η Η 至 4 ο ι—_ 例實列下得製 3 ο 1—I 例實於。同物式合方化應之反 6 ο 4 ο IX 例施實 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 163 - A7 B7 五、發明説明（iei) 4 —苯醯胺一1 _甲基一 2 _蚓p呆醯基胍鹽酸鹽：

產率：54.7%，Μ·Ρ· ： 3 0 2 - 3 0 3 °C RΜΝΗ \—/ 6 dI 〇 SΜ 4 7 4 ο 3 Η

S 7 3 7 4 6 mΗ 7 7 8 Η

S 8 5 ο 8 ο 8 2 5 Η m 3 ，\)/ Η · S 2 „ ( r 9 b

ο 1 IX IX 5 3 ο 7 s S I I r Γ b bΗ Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 ο IX 例施胺醯苯I 7 鹽酸鹽胍基醯晬 1 2I 基甲訂率產 ΡΜ % 7 5 1 3I 8 Τ—< 3

OC RΜΝΗ

S dIο SΜD 4 7 o 7 3 7

H 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 7 7 8 8 8 IX 1 3 0 4 5 8 0 7 18 2 7 2 2/ ( \ 4 5 14 4 6 . 8 8

H

H o s 4 2m6 b 2 4 2 I Γ Γ r b b O 5 ，， Η HH 1 1 Η Η Η s s s s m m m 線本紙張尺度適用中國国家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 164 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（162) 實施例1 0 6 6 —苯醯胺一1 —甲基一 2 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽：產率：40· 1%，Μ· P. ： 3 0 9 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 4 . 0 0 ( 3 H，s )， 7.48 — 7.62(4H，m)， 7. 70-7. 75 (2H，m)， 7.98-8.01(2H，m)， 8 . 2 7 ( 1 H，s )， 8.2-8.8(4H，m)， 1 0 . 45(lH，br-s)， 1 1 . 73(lH，br-s)。實施例1 0 7 1 — ( 4 _胺书基）—2 一口引口朵醯基胍之製法反應方式同于例8 7 ，不同處係使用0 . 4 5 g ( 1 . 2 0mmo$)l — (4 —硝窄基）—2—D引P朵醯基胍、0. 50gl0%鈀/碳、25m义四氫呋喃與25 m 又甲醇。得到 0 . 3 3 g ( 7 9 . 7 % ) 1 r ( 4 -胺苄基）一 2 _吲跺醯基胍鹽酸鹽。 M . P . ： 2 2 6 - 2 2 8 °C / 1 H NMR (DMSO-de ) (ί ： 5 . 8 3 ( 2 Η，s )， 7. 0 0-7. 13 (4H，m)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .δ, 訂線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 165 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A 7 -|&26-9〇-- 五、發明説明（163) 7. 17-7. 23(lH，m)， 7 . 3 4 - 7. 4 0 (lH，m)， 7 . 58(lH，d，J = 8. 3 Η z )， 7. 79(lH，d，J = 7. 9 Η z )， 8 . 0 2 ( 1 Η，s )， 8 . 50 (2H，br — s)， 8. 66 (2H，br — s)， 9.0 — 9.8 (2H，m)， 12. 01 (lH，br-s)。實施例1 0 8 1 — ( 2 -羥乙基）-2 —邛p朵醯某胍之製法反應方式同於例1 ，不同處係使用1 . 〇〇 g ( 3. 3 0mmo又）1— 〔2-(2—四氫吡喃基）氧乙基〕一2. —蚓跺羧酸甲酯、3 . 1 5 g ( 3 3 . 0 mmo又）鹽酸胍與含1. 78g(33. Ommo又）甲醇鈉之甲醇溶液。得到0 . 8 5 g 1 — 〔 2 — ( 2 —四氫吡喃基）一氧乙基〕一 2 -蚓跺醯基胍。之後將 0 . 6 9 g所得之化合物溶于鹽酸/甲醇中。溶液于室溫攪拌5 . 5小時。反應混合物在減壓下濃縮，于形成之殘留物中添加甲醇與二乙醚之溶劑混合物。濾出形成之沈澱物並于減壓下乾燥產生0. 49g (65%) 1—（2 — 羥乙基）一2 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽。

M . P . ： 1 9 0 - 1 9 3 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. !0,〇〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 166 A7 B7 五、發明説明（164) 1 H NMR (DMSO-de ) ^ 3 ο 6 3 2 8 2 Η m 4 4 ο 6 4 7 2 Η ζΗ ο 5 SI r bΗ 1 /V 7 9 7 7 Η d 7 ο 7 8 Η ζ 7 8 3 Η d 7 ο 7 8 Η ζ 7 6 6 11~ 7 2 7 7 8 4 ο 8 2 Η Η Η d d s 8 8 ζ ζΗ Η ο ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 ο 9 Η m 7 8 S I ΓbΗ 例于同式方應。反物合化得製 8 ο 之 ο 1 τχ Μ 9 ο 1 例經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 ο - 例施實基丙羥I 3 8 率產 ο % 鹽酸鹽 E 基醯 PS - 2 Μ

P 0C 7 ο 2 1 6 ο 2 .—/ 6dI ο SΜ D /V RΜNΗ ο 9 2 7 Η 3 d Η 9 ζ 3 9 3 2 Η ζΗ 3 6 二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3.10,000 167 A7 經濟部中央標準局負工消f合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 4^mm-五、發明説明（l65) 168 經濟部中央標準局負工消贽合作社印製 A7 B7 :---- 五、發明説明（l66) 7. 73(lH，d，J = 7. 9 Η z )， 7 . 9 6 ( 1 Η，s )， 8. 52 (2H，br — s)， 8. 76(2H，br-s)， 12. 00(lH»s)〇實施例111 3 _甲基一 2 —蚓p朵醯基胍之製法： a ) 2 —苯某伸胼某丁酸乙酯之製法 •製造2 —苯基伸肼基丁酸乙酯之方法同于參考例1 a )，不同處係使用苯胺與2 —乙基乙醯乙酸乙酯取代鄰一氯苯胺與2 —甲基乙醯乙酸乙酯。 b ) 3 —甲某一 2 —吲P朵羧酸乙酯之製法 2 5. 0 g 2 —苯基伸肼基丁酸乙酯溶于8 Omj鹽酸/甲醇後，溶液回流1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒于冰水上。混合物以二乙醚萃取三次。組合之萃取液以水洗滌後再以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生 14. 0 g (69. 〇%) 3 —甲基-2- 口羧酸乙酯。 c ) 3 _甲基一 2 —吲昀醯基胍之製法反應方式同於例1，不同處係用1. 5 0g( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 -169 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l67) 7. 3 8mmoi?)3 —甲基一2 — 口引口朵錢酸乙醋、 7. 〇 5 g (73. 8mmoj?)鹽酸胍與 50mj?含 3. 9 9 g (73. 8mmoj?)甲醇鈉之甲醇溶液。得到1 · 6 1 g ( 8 6 . 3 % ) 3 —甲基—2 - 口引跺醯基胍鹽酸鹽。 M.P. ： 285-286 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 2.60(3H，s)， 7 . 12(lH，t，J = 7. 9 H z )， 7 . 31-7. 44 (2H，m)， 7. 70(lH，d，J 二 7. 9 H z )， 8 . 46(4H，br — s)， 11. 7 8 ( 1 H > b r - s )， 11. 94(lH，br-s)。實施例1 1 2 1 一甲基_7 — (3 -苯丙醯胺）—2 —蚓晬醯基胍之製法 a ) 1—甲基—7 - (3 —苯丙醯胺）一2_吲口朵羧酸乙酯之製法 0. 2 0 g ( 0 . 92mmo 芡）7 —胺基一1—甲基一2 —口弓 | 口朵羧酸乙酯、0 . 1 4 g ( 0 . 9 4 m m 〇 j? )3 — 苯丙酸、0· llg (0. 94mmoj?) 4 — 二甲胺基吡啶與0· 19g(0. 94mmoi?)二環己基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

170 A7 B7 馨#锐明（168) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳化二亞胺于5 m V二氯甲烷中之懸浮液于室溫攪拌2 4 小時。反應溶液倒于冰水上，形成之混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以1 Ν鹽酸洗滌，接著以5 %碳酸氫鈉洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。形 .成之殘留物以矽膠管柱層析純化產生1 ~甲基- 7 — ( 3 一苯丙醯胺）一2 引跺羧酸乙酯。 b ) 1 -甲基一7 -_( 3 _苯丙Μ目安）_二2 ~ ρ彳丨戚醯某胍之製法 •反應方式同于例1，不同處係使用0· 4 2g( 1. 2 1inmo$)l —甲基一 7 — (3 —苯丙醯胺）— 2 — 口別跺羧酸乙酯、2 . 3 1 g ( 2 4 · 2 m m 〇又）鹽酸胍與1. 31g(24. 2mmo芡）甲醇鈉于30 mj?甲醇中之溶液。得到1 _甲基_ 7 — ( 3 —苯丙醯胺 )—2 —吲跺醯基胍鹽酸鹽0 . 1 6 g ( 3 4 . 9 % )。

M.P. ： 279-280 °C 1 H NMR (DMS〇—d6 ) β : 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 2. 72(2H，t，J = 7. 6Hz) ， 2. 96(2H，t，J = 7. 6 H z )， 3 . 3 4 ( 3 H，s )， 7. 03 — 7. 14 (2H，m)， 7. 2 0 - 7. 24 (lH，m)， 7. 2 9-7. 31 (4H，m)， 7 . 62(lH，d，J = 6. 9Hz)， 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 171 A7 B7 4Q2Qm- 五、發明説明（1的) 7 . 6 9 ( 1 Η，s )， 8. 53 (4H，m) ， 9 . 8 9 ( 1 Η，s )， 11. 76(lH，br-s)。以例1 1 2之方法製得例1 1 3化合物。實施例1 1 3 1 _甲基一 6 -（ 3 —苯丙醯胺）_ 2 — d引跺醯基胍鹽酸鹽：.

產率：34. 6%，M.P. ： 2 4 5 - 2 4 7 °C αΗ NMR (DMSO-de ) ： 2. 6 6-2. 71 (2H，m)， 2. 91 — 2. 97(2H，m)， 2. 91 — 2. 97(2Η，τώ)， 3 . 9 5 ( 3 H，s )， 7. 16-7. 30(6H，m)， 7 . 6 3-7. 71 (2H，m)， 8 . 1 3 ( 1 H，s )， 8 . 3 6 - 8. 52 (4H，m)， 10. 16(lH，br — s)， 11. 67(lH，br-s)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

Q 、v5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 83. 3. 10,000 172 - A7 __B7 五、發明説明（17〇) 實施例114 1 — ( 3 —胺丙棊）二_2 —吲協醯基胍之製法反應方式同於例1 ，不同處係使用i. 50g ( 4. 5 1mmoi?)— l — (3 —第三丁氧羰胺丙基）一 2 — 口引跺羧酸甲酯、4 · 3 1 g ( 4 5 . 1 m m ο β )鹽酸胍與60m又含2. 4 4 g ( 4 5 . lmmoj?)甲醇鈉之甲醇溶液。得到1 . 5 7 g 1 - ( 3 —第三丁氧羰胺丙基）一2 _蚓跺醯基胍鹽酸鹽。將1 . 5 5 g該化合物溶于鹽酸/甲醇後，溶液于7 0 °C攪拌3 . 5小時。反應混合物在減壓下濃縮。形成之殘留物由水再結晶產生 0 · 65g(46. 0%)]_— (3 —胺丙基）一2 - 口引跺醯基胍鹽酸鹽。

M.P. ： 296 — 297 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ： 2. 05 (2H>ddd»J = 7. 6， 11. 4，14. 5Hz)， 2. 6 3 - 2. 8 6 ( 2 H J m )，經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 · 65(2H，t，J = 7. 3 H z )， 7 · 1 9 ( 1 H，t，J = 7 · 9 H z )， 7. 42(lH，t，J = 7. 6 H z ) ’ 7. 74 (lH，d，J = s. 6 H z )， 7 · 8 3 — 8. 16 ( 4 H 5 m )， 8. 2 7 — 9. 0 3 ( 4 H 5 m )， 12. 00 — 12. 3 0 (lH，br — s) ° 83. 3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 173 A7 B74Q2Mm-五、發明説明（m) 以例1 1 4之方法製得例1 1 5之化合物。實施例1 1 5 1 — ( 2 -胺乙基）一 2 —蚓醯基胍鹽酸鹽：產率：54. 0%，M. P . ： 2 4 0 °C 1 H NMR (DMSO-de ) d ： 3. 14-3. 30 (2H，m)，經濟部中央標準局員工消费合作社印製實施例1 .77(2H，t，J = 6 .22(lH，dd，J = 7 . 6 H z )， .45(lH，dd，J = 7 . 6 H z )， • 77(lH，d，J = 7 • 83 (lH，d，J = 7 .03 (lH，br — s) • 2 0 ( 3 H，b r - s ) • 58(2H，br-s) .74(2H，br — s) 2 . 1 4 ( 1 H ， b r - s

Hz)，

Hz Hz 4 —胺甲基一1 一甲基_ 2 _吲P朵醯基胍之製法反應方式同于例不同處係使用1 0 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 1mmoP) 1—甲基第三丁氧羰胺甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 174 經濟部中央榇準局員工消f合作社印製 A7 —~mmm--~~:-—— 五、發明説明（172) 2 — 口引除駿酸乙醋、4. 0 2 g (42. lmmo芡）鹽酸胍與 6 0mi?含 2. 2 7 g (42. lmmo^)甲醇鈉之甲醇溶液。得到1 . 5 0 g 1 —甲基一4 一第三丁氧羰胺甲基一2 - β丨跺醯基胍鹽酸鹽。該化合物溶于3 5 πι又三氟乙酸與7 OmJ?二氯甲烷後，溶液于室溫攪拌2 小時。反應混合物于減壓下濃縮。之後于殘留物上倒上冰水，水層以2 8 %氨水調鹼。混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以飽和氯化鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，于減壓下餾除溶劑。殘留物以氯化氫/乙醚轉化成鹽酸鹽。得到0. 5 8g (4 3. 2%) 4 —胺甲基一1 —甲基一 2_〇引晬醯基胍鹽酸鹽。

M . Ρ . ： 283-284 °C 1 H NMR (DMSO-de ) Θ : 4 · 0 6 ( 3 H，s )， 4. 28(lH，d，J = 6. 6 H z )， 7 . 32(lH，d，J = 6. 9Hz) ， 7. 4 3 - 7. 49 (lH，m)， 7.66( lH，d，J = 8.3Hz)， 8 . 2 8 ( 1 H，s )， 8 · 5 — 8. 7 ( 5 H 5 m )， 8 . 79 (2H，br — s)， 12. 28 (lH，br — s)。藉例1 1 6之方法製得例1 1 7至1 2 2之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） 83.3. 10,000 -175 - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線. A7 4Q2Baq_ϋ 五、發明説明（I?3) 實施例1 1 7 7 -（ 3 —胺丙氧）—1-甲基一 2-吲跺醯基胍鹽酸鹽

產率：51. 8%，Μ· P. ： 287-288 °C αΗ NMR (DMSO-de ) ^ ： 2 . 0 9 — 2. 17 ( 2 H 5 m )， 3. 32(2H，br — s)， 4.21(2H，t，J = 5.9Hz)， 4 . 2 8 ( 3 H，s )， 6. 86(lH，d，J = 6. 9 H z )， 7 . 05(lH，t，J 二 7. 9 H z )， 7. 28(lH，d，J = 7. 9 H z )， 7 . 7 6 ( 1 H，s )， 7. 98(3H，br-s)， 8. 47-8. 67 (4H，m)， 1 1 . 9 2 ( 1 H，b r - s )。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1 1 8 7 —（ 3—胺两氧）—4 一氣一 1 一甲基一 2 — 口引口呆酿基胍鹽酸鹽：

產率：41. 7%，M. P . ： 2 9 9 - 3 0 0 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ci ： 2. 14-2. 19 (2H，m)， 3. 00-3. 02 (2H，m)， 83. 3. 10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 176 _β〇0 Α7 Β7 五、發明説明（l74) 4. 21 — 4. 26 ( 2 Η 9 m )， 4 . 2 8 ( 3 Η，s )， 6. 83(lH，d，J = 8. 3 H z )， 7. 10(lH，d，J = 8. 3 H z )， 7 . 8 8 ( 1 H，s )， 8. 88(3H，br-s)， 8 . 6 — 8. 7 ( 4 H 5 m )， 12.12(lH，br — s)。實施例1 1 9 6 —（ 3 _胺丙氧）—1 一甲基一 2 —n引躲醯基胍鹽酸鹽 P 1 8 2 1 ο 8 2 PΜ % 3 τχ 6 率產 \]/ 6 d I 〇 SΜ D /V RΜ N Η 2 3 9 o 2 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 4 4 12 9 o o 1 7 8 2 3

Η H z，Η '/ oo m . ， 6 Η li 2 _—i ( 3 6 t

d d ， H z H 9 8 2

H ， o 7 7 7 8 5 5 i—17 5 9 7 o oo

Η Η Η H s z H 9 8 II _—w d s s I Γ b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 177 A7 B7 ^08600-- 五、發明説明（17¾ 8. 51 — 8. 80 (4H，m)， 1 2 . 0 0 (lH，br-s)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 2 0

1 — ( 3 —胺丙基）一 4 —氯一 2 —D引晚醯基脈鹽酸鹽：產率：46. 0%，M. P. ： 2 8 0 - 2 8 2 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ： 1. 9 5-2. 16 (2H，m)， 2 . 6 5 - 2. 88 (2H，m)， 4 . 6.6(2H，t，J 二 6. 6Hz)， 7. 29(lH，d，J = 7. 6 H z )， 7 . 42(lH，dd，J = 7. 6， 8 . 3 H z )， 7 . 79(lH，d，J = 3. 0Hz)， 0 2 ( 3 Η， b r 一 s )， 1 1 ( 1 Η， s ) 6 8 ( 2 Η， b r —s )， 7 8 ( 2 Η， b r —s )， 2 ( 1 Η ， b r 一 s )0 經濟部中央標準局員工消f合作社印製實施例1 2 1 7 — （2 —胺乙氧）一4 —氯一 1一甲基一 2 — 口弓丨口朵醯基胍鹽酸鹽：

產率：3 1 . 9 %，Μ · P . ： 2 8 5 °C 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 178 _26〇q 五、發明説明（176) A7 B7 1 H NMR (DMSO-d δ Η ， m 3 0 ( 3 Η ， s 3 3 - 4. 37 (2Η，γώ 89 (lH，d，J = 8. 13 ( 1 Η，d，J = 8 . 8 3 ( 1 Η，s )， 3 3 ( 3 Η，b r — s )， 6 — 8. 7 ( 4 H 5 m )， .06(lH，br — s)

Hz)，Hz)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1 2 2 6 — (3 —胺丙氧）一4 —氯一 1 一甲基一2-蚓晬醯基胍鹽酸鹽：產率：3 8 . 7 %，Μ . Ρ . ： 2 3 0 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ : 2.06-2.11(2H，m)， 2. 9 7 - 2. 99 (2H，m)， 4 . 0 0 ( 3 H ， s )， 4 2 3 ( 2 H ，m ) 9 6 ( 1 H，d， 14 ( 1 H，s ) 9 5 ( 1 H ， s ) .7 H z )，訂 0 9 3 H ， b r 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 179 經濟部中央標準局貝工消fA-.a作社印製仙 S6〇〇 a7 B7 五、發明説明（177) 8 · 5-8. 7(4H，m) ， 12. 0 3 (lH，br-s)。實施例1 2 3 -4 一^_甲基一丄-甲基一 2 —蚓戚醯某胍之合成沬_ 反應方式同于例1 ，不同處係使用1. 5 0g (4. 7 3mmo又）1-甲基一4 一（2—四氫吡喃基）氧曱基一 2 — 口31晬羧酸乙酯、6. 0 2 g (63. 〇mmo又 )鹽酸胍與3. 4 0 g (63. Ommo又）于60m芡甲醇中之甲醇鈉。得到1 —甲基—4 _( 2 —四氫妣喃基 )氧甲基一 2 —吲晬醯基胍。該化合物溶于3 〇 ^ v 2 N 鹽酸與6 Qmj四氫呋喃之混合物後，混合物于室溫攪拌 1小時。反應混合物倒于冰水上並以2 8 %氨水將水層調鹼。混合物以乙酸乙酯萃取三次。結合之萃取液以飽和氯化鈉溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化產生4 -羥甲基_ 1 —甲基 -2 -蚓跺醯基胍。接著以氯化氫/甲醇轉化成鹽酸。得到4 一羥甲基—1 —甲基一 2 —蚓晬醯基胍鹽酸鹽〇 - 5 8 g (44. 2 % ) 〇

Μ . P . ： 226-229 °C 1 H NMR (DMSO-de ) d ： 4. 03 (3H，s)， 4 · 8 0 ( 2 H ， s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. 180 - ioseoQ_B7 五、發明説明（178) 5 . 26(lH，br — s)， 7 7 dΗ τΉ /V 7 ZΗ 9 4 3 7 9 3 7 8 4 7 3 9

Η H d

Ζ ,Η \—X 0〇 m . ， 8Η II 8 8 4 8 s ο Η rn 8

r bH 物合化之 3 3 i—I 至 4 2 IX 例得製式方之 3 2 1 例以 4 2 1 例施實 7 2 氧乙羥鹽酸鹽胍基醯晚 1 2 I 基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 率產 PΜ % 5 2 0C 4 4 21 3 4 2 \Ι/ 6 dIο SΜD /V RΜΝΗ Γ b Η 2 /_\ 2 8 3 4 2 4 5 2 s Η m 經濟部中央標华局員工消f合作社印製 6 7 7 7 8 4 3 9 1 3 6 3 8 ο 6 2 3 7 ΤΗΧ τηα JI ΤΗΧ ΤΗΧ THL ΤΓ ΤΓ- ΤΓ^ xul TL1 ρ

S S I Γ b d ζΗ 3 7 ζΗ 9 7 ζΗ 3 7II TJ d 5 4 8 S 3 ， 6 Η m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 181 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4QS600 五、發明説明（l79) 11. 82 (lH，br — s)。實施例1 2 5 4 一氯一7 _( 2 —經乙氧基）一1 一甲基一2 —口引晚醢基胍鹽酸鹽：

產率：17. 7%，Μ· Ρ . ： 2 7 7 - 2 7 9 °C 1 H NMR (DMSO-de ) d ： 3. 7 9 — 3. 83 ( 2 H 5 m )， 4. 12-4. 15 (2H，m)， 4. 31 (3H，s)， 4. 9 (lH，br — s)， 6. 85(lH，d-，J = 8. 3 H z )， 7. 10(lH，d，J = 8. 3 H z )， 7 . 7 5 ( 1 H，s )， 8 . 58 (4H，br — s)， 11. 88(lH，br-s)。實施例1 2 6 6 _ ( 2 —羥乙氧）一 1 一甲基一 2 _ 口引跺醯基胍鹽酸鹽

產率：59. 8%，M. P. ： 265-268 °C 1 H NMR (DMSO-de ) i ： 3. 3 2 - 3. 77 (2H，m)， 3 . 9 8 ( 3 H ， s )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

83. 3.10,000 182 402600 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（180) 4. 0 8-4. 11 (2H，m)， 4. 9 1 (2H，m)， 4.91(lH，br-s)， 6 . 8 1-6. 85(lH，m)， 7 . 0 8 ( 1 Η，s )， 7. 61 (lH，d.，J = 8· 9 H z )， 7 . 8 1 ( 1 H，s )， 8.39 — 8.64(4H，m)， 11. 77(lH，br-s)〇實施例1 2 7 4 一氯一7 —（2 ，3 -二羥丙氧）一1 一甲基_2 —蚓晬醯基胍鹽酸鹽：產率：40. 2 % > M . Ρ. : 237-238 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ά : 3 . 50(2H，t，J 二 5. 9 Η z )， 3. 8 8-3. 91 (lH，m)， 4 . 03(lH，dd，J = 5. 6， 9 . 9 H z )， 4. 15(lH，dd，J = 4. 0， 9 . 9 H z )， 4 . 3 0 ( 3 H，s )， 6. 85(lH，d，J = 8. 3 H z )， 7. 11 (lH，d，J = 8. 3 H z )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Q 訂線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 183 A7 B7 402600_ 五、發明説明（1S1) 7 . 6 8 ( 1 Η，s )， 8. 5 0(4H，br-s)， 11. 76(lH，br-s)。實施例1 2 8 4 —氯_ 7 — ( 3 —經丙氧）一1 —甲基一 2 — 口弓丨口呆醯基胍鹽酸鹽：

產率：53· 2 % > M . Ρ. ： 2 1 0 - 2 1 2 °C 1 H NMR (DMSO-de ) i ： 1 . 9 3 — 2 . 02 ( 2 H 5 m )， 3 . 60 — 3. 64 (2H，m)， 4. 15 — 4. 20 (2H，m)， 4 · 2 8 ( 3 H，s )， 6 . 84 (lH，d，J = 8. 6 H z )， 7. 09(lH，d，J = 8. 3 H z )， 7 . 7 7 ( 1 H，s )， 8 . 5 — 8. 6 (4H，m)， 11. 92 (lH，br — s) 〇實施例1 2 9 4_氯一 7 — （4 —羥丁氧）一1—甲基一2 -口引跺醯基胍鹽酸鹽：

產率：69. 5%，M.P. ： 220-222 °C 1 H NMR (DMSO-de ) d ：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 83. 3. 10,000 184 .9S$〇〇_B7 _— 五、發明説明（！82) 1. 59-1. 67 (2H，m)， 4 8 9 8 3 5 4 3 ο 5 2 2 5 2 \)/ \1/ \—^ mrnmΗ Η Η 9 2 3 4 8 7 ο 1 7 7 1 7 4 (( ο 2 8 5 . . 1 8 1 Η Η Η Η Η Η

S d d ) ν)< Γd s b s 8 8 ζ ζΗ Η 3 3 ζΗ 3 8

S I ΓbΗ ι—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 3 例施 4 氯基丙羥 I 3 鹽酸鹽胍基醯 PS - 2 Ρ 5 IX 2 1 3 ΤΧ 2 ΡΜ %οο 6 率產 " \—/ 6d Iο SΜD /ί\ RΜΝΗ 8 7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 3 4 4 7 7 7 ο 3 IX 6 8 6 7 2 9 3 6 6 3 2 9 4 8 5 Η Η Η Η 8 Η t b d d Η d

Η HHS rnm \1/ \J/ ζΗ 3 7 d ζ

TJ ζ 5 Η 3 6 . . 7 7 II II _~> ζΗ 6 8 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 185 A7 _B7 _ ^_月説明（l83) 7 . 9 3 ( 1 Η，s )， 8. 55(2H，br-s)， 8.64(2H，br-s)， 1 1 . 96 ( 1 Η 5 b r — s ) ° 實施例1 3 1 '

4 —氯一1 一（4_羥丁基）—2 —蚓晬醯基胍鹽酸鹽：產率：48. 0 % > M . Ρ . ： 2 2 6 - 2 2 7 °C 1 H NMR (DMSO-de ": 1. 2 8-1. 51 (2H，m)， 1 · 6 0 - 1. 8 4 ( 2 H，m )， 3 . 37(2H，t，J = 6. 6 H z )， 4 . 44(lH，br — s)， 4. 58(lH，t，J = 7. 3 H z )， 7. 28(lH，d，J = 7. 6 H z )， 7. 39(lH，dd，J = 7. 6 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線' 8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 8 2 3 3 9 6 9 5 6 . . . . . 1 7 7 8 8 1 12 2

Η Η Η H 8 z H 6 2 s

\—/ s s 一 1 I r r r b b b , ，，H s 例施實 2 3 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

5 1 9 % 5 Μ P (D Μ S 0 — d 6 )' • 7 4 — 3 7 7 ( _ 9 9 ( 3 Η 5 S ) .1 1 ( 2 Η 5 t ? .9 4 ( 1 Η ? d 5 .1 3 ( 1 Η 5 s ) ,8 0 ( 1 Η ? s ) 3 _ 8 7 ( 4 H A7 B7 五、發明説明（184) 4 —氯一6 — ( 2 —經乙氧）一 1 一甲基一 2 — 口引0朵酿基胍鹽酸鹽：

… 一 · ：250-252 °C δ ：

Hz)，

Hz)， 1 1 . 76(lH，br — s) 。實施例j 1 3 3

1 — ( 3 ，4 _二羥丁基）—2 —蚓跺醯基胍鹽酸鹽：產率：73. 0%，M. P . : 219-222 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 1. 53 — 1. 73 (lH，m)， 1. 8 5 - 2. 04 (lH，m)， 3. 12-3. 55(3H，m)， 4. 3 7 - 4. 88 (4H，m)， 7. 18(lH，t，J = 7. 3 H z )， 7 . 40(lH，ddd，J = l. 0， 7 . 3 ， 7 . 8 H z )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

187 - A7 iQ2^QQ j_?Z_：_ 五、發明説明（l85) 7. 65(lH，d，J = 8. 3 H z )， 7 . 74(lH，d，J = 7. 9 H z )， 7 . 8 6 ( 1 H，s )， 8. 21 (2H，br — s)， 8. 67(2H，br-s)， 1 1 . 87 (lH，br-s)。實施例1 3 4 1— (2 —翔乙基）—2 — 口引口朵醯基胍之製法 0. 8 0 g (2. 23mmo 又）1— 〔2 — (1 — 甲基一2，6 ，7 —三噁二環〔2. 2 . 2〕辛基）〕乙基〕一2 - d引跺醯基胍懸浮于8 〇 m j 1 ，2 —二甲氧乙烷中後，于懸浮液中添加8 m j? 1 Ν鹽酸。混合物于室溫攪拌2 0分鐘。于混合物中添加1 〇 m { 4 N氫氧化鈉，接著于室溫攪拌4 0分鐘。在混合物中添加1 0 m j 4 N 鹽酸，然後于室溫攪拌1小時.。在減壓下濃縮反應混合物。形成之殘留物以水洗滌，濾除水。濾出物由0 . 5 Ν鹽經濟部中央標準局員工消费合作社印製酸再結晶產生0 . 4 4 g ( 6 4 . . 0 % ) 1 — （ 2 —羧乙基）_ 2 _蚓晬醯基胍鹽酸鹽。

M . P . ： 2 5 4 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 2. 72(2H，t，J = 7. 3 H z )， 4 . 76(2H，t，J = 7. 4 H z )， 7. 17(lH，t，J = 7. 9 H z )， 83. 3. 10,000 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 188 - 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（186) 7. 40(lH，ddd，J = l. 0， 6 . 9，7 · 4 H z )， 7. 68(lH，d，J.二 8. 6Hz)， 7. 73 (lH，d，J = 7. 9 Η z )， 7 . 9 1 ( 1 Η，s )， 8.50(2H，br-s)， 8. 72 (2H，br-s)， 12.22(1.5H，br — s)。實施例1 3 5

7 _羧甲氧_ 4 _氯_ 1 一甲基——2 —蚓醯基胍之製 I 0. 4 0 g ( 1 . llmmo又）由例64所得之7 一胺甲酸甲氧一 4 —氛—1 _甲基_ 2 _D引晚酿基脈于 1 0 0 m Θ 2 N鹽酸中之懸浮液回流1小時。逐漸冷卻反應混合物。濾出沈澱之晶體並于減壓下乾燥產生0 . 39 g ( 9 7 . 2%) 7 — 羧甲氧一4 -氯一1-甲基一2 — 喵跺醯基胍鹽酸鹽。

Μ . Ρ . : 283-284 〇C 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 4 . 3 4 ( 3 Η，s )， 4 . 8 4 ( 2 Η，s )， 6 . 82(lH，d，J = 8. 3 Η z )， 7.09(lH，d，J 二 8. 3 Η z )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2S»7公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、?τ_ 線 189

Mu A7 B7 五、發明説明（l87) 6 9 ( 1 Η 5 s s I rb H 4 /_\ 8 4 8 5 3 1 5 S I rb Η 3 物合化之 7 3 1 及 6 3 TX 例得製法方之 5 3 1 例藉 3 1 例施實氧甲羧 I 7 基甲鹽酸鹽脈基醯晬率 Μ 產 Ν Η % ο 3 2 5 Qw /V /—X /V /V /(\ /IV . Μ 4 4 3 3 ο 4 1D388037 4 (**··· * • . R 4 4 6 7 7 · 7 • eΜ d

P Λ-

Η Η Η Η Η H s s d d 2 6 p (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 7 7 7 6 9 9 Z Η Ζ Η ζ Η 8 7 4 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 IX 7 3 5 m o \—/ ， \—/ mHm 3 IX ， H ( H 5 4 7 1 ) c o ( s 3 3 >62 7 3 1 例施實氧甲羧 I 6 鹽酸鹽狐基醯 D5I 1 2 I 基甲 • 6M d ， I% ο ο S • Μ 3D 5 '^ : R 率 Μ 產 Ν Η

P OC 8 9 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 4Q26qq 五、發明説明（l88) 3 . 9 7 ( 3 Η，s )， 4 . 7 9 ( 2 Η，s )， 6 . 85 (lH5ddjJ = 2. 0， 8 . 9 H z )， 7.09(lH，s)， 7. 63(lH，t，J = 8. 9 H z )， 7 · 7 2 ( 1 H，s )， 8. 34 — 8. 51 (4H，m)， 10 — 13 (2H»m) 0 實施例1 ,3 8 ]_ —甲基—7_ (2 一苯乙胺基）一2 一口引晬醯基胍之製法 a )丄_ —甲基一 7 - ( 2-苯乙胺基）一2—pU眙羚酸乙酯之製法〇· 1 0 g ( 0 . 46mrnoj^) 7 —胺基一 1 —甲基一2 — 口引跺羧酸乙酯、0 . 1 2 g ( 0 · 5 0 m m 〇 j? )苯乙醛之5 0%異丙醇溶液、〇. 0 4 3g (0. 69 mmo义）氛硼氫化鈉與〇 _ lmj乙酸在5mj^乙睛中之混合物在室溫攪拌1 5分鐘。之後于反應混合物中添加〇 · 2 m β乙酸。形成之混合物于室溫放置1 5小時。于反應混合物中添加1 Ν氫氧化鈉溶液後，混合物以二乙醚萃取三次。結合之萃取液以1 Ν氫氧化鉀溶液洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，于減壓下餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 83. 3. 10,000 191 A 7 _-__ 五、發明説明（l89) 層析純化產生〇· 0 45g(30. 5 % ) 1 一甲基一7 一（2 —苯乙胺基）一2 —蚓晬羧酸乙酯。 b ) 1—甲基_7 - （ 2 —苯乙胺基）一2 —吲口杂醯某胍之製法 0 . 1 6 g ( 0 ·. 5 1mmoj?)l —甲基一7 —( 2 _苯乙胺基）一2 —蚓跺羧酸乙酯、0 . 4 9 g ( 5. 09mmo又）鹽酸胍與0. 28g(5. 09 mmo_Q)甲醇鈉于1 Omj?甲醇中之混合物以例1方式反應產生 0. 075g(39. 5%)1-甲基一 7—（ 2 —苯乙胺基）一 2 _蚓晬醯基胍鹽酸鹽。 M.P. :220-223 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ί ： 9 6 — 3. 02 (2H，m)， 2 9 - 3. 35 (2H，m)， 1 8 ( 3 H ， s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 7 7 7 8 9 9 6 o

5 d d，， .Η H

H 5 3 s 9 2 3 J 5 . .H . 7 7 18 --(-0 14 2 2 3 6 4 TJ 1 4 4

Η H

H m · · m m ， 7— 7— ， 5 m z z ,Η H )33 \—/ \)/ 3 7

s I Γ b H 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 192 rf «

〇〇Q A7 B7 五、發明説明（190) .以例1 3 8之反應製得例1 3 9化合物。實施例1 3 9 1 —甲基一6 — （ 2 —苯乙胺基）一 2 — 口引口朵醯基胍鹽酸鹽：產率：26. 6%，M. P . ： 2 4 3 - 2 4 6 °C 1 H NMR (DMS〇-ds ) ^ ： 2.91 — 2.97(2H，m)， 3. 3 8-3. 51 (2H，m)， 3.92(3H，s)， 6. 70(lH，s)， 7 9 H ， d

Hz 20 — 7. 29 (lH，m 3 1 ( 4 H，m )， 49 (lH，d，J = 8. 7 6 ( 1 H ， s )， 6 H z 5 - 6 3 ( 4 H ，m 經濟部中央標準局員工消费合作社印製實施例1 4 0 法 4 ( 1 H ， b r (3 _胺丙基一 4 _三氟甲基一2 _ 口引晬醯基胍之製 a ) 1 — ( 3 —第三丁氧羰胺丙基）—4 -三氟甲基一2 —吲戚羧酸乙酯之製法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 193 - I Γ^ A7 B7 -五、發明説明（191) 反應方式同於參考例5 (25)，不同處係使用 2 . 6 0 g (10. llmmoj?)4 —三氟甲基一 2 吲口朵羧酸乙酯、0. 44 5g(ll. 1 2 m m 〇 j?) 60% 氯化銷、4. 3 2 g (15. 1 7mmoj^) N — (3 —異丙基）胺甲酸第三丁酯與1 0 Omj?二甲基甲醯胺。得到2· 81g (67. 1%)1—（3-第三丁氧羰胺丙基）一4 _三氟甲基_ 2 _邛晬羧酸乙酯。 b ) 1 _ ( 3 _胺丙基） 4 氧甲基_ 2 — 口弓1 口朵薩基 .胍之製法反應方式同于例1，不同處係使用2. 8 g 7 8 m m 〇 ) 1_ (3_第三丁氧羰胺丙基）一氟甲基一 2 —蚓p朵羧酸乙酯 4 8 g (67. mmoj?)鹽酸胍與 1 0 Omj?含 3. 6 6 g ( 6 7 . m m 〇义）甲醇鈉之甲醇溶液。得到2 . 8 3 g 1 -( -第三丁氧羰胺丙基）。此化合物（2 . 72 4 三氟甲基一 2 _ 口引跺醯基胍 g )經例1 1 4之方式處理得到 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g 5 4 /ο ο/ ο 7 5 3 基丙胺 4 三 2 I 基甲氣鹽酸鹽胍基醯 Μ

P RΜ Ν Η 2 4 解分 ____ ρ 5 4 2

d I 〇 sΜ D 9 9 2 2 ο 2 ο 7 2 9 8 2 Η Η m m Η 2 /_' 2 7 Z Η 9 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 194 A7 B7 7. 5 1-7. 68(2H，m)， 8 . 0 6 ( 3 Η，b r - s )， 8 . 06 — 8. 27 (2H，m)， 8. 71 (2H，br-s)， 8. 80(2H，br — s)， 12. 30 (lH，br — s)。實施例1 4 1 1- (3 —二甲胺丙基）一4 —三氟甲基一 2 - 〇引口朵醯基胍之製法 a ) 1— (3_二甲胺丙基）_4 一三氟甲基—2 _ 口引口朵羧酸乙酷之製法以參考例5之方法得到1 . 7 7 g ( 7 4 % ) 1 —( 3 —二甲胺丙基）一 4 —三氟甲基_ 2 _蚓晬羧酸乙酯，不同處係使用2. 0 7 g ( 4 . 8 4mm〇5) 4 —三氣( 甲基一 2 — 口引卩呆羧酸乙酯，0 . 4 3 g ( 1 0 . 7 m m 〇又）6 0 % 氫化鈉、1 · 1 5 g ( 7 . 26 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 m m 〇 ^ ) 3-氯丙基二甲胺鹽酸鹽與8 Omj二甲基甲醯胺。 b ) 1— ( 3_二甲胺丙基）一4_三氟甲基一2 —邛口朵醯基胍之製法以例1方法製得0 . 4 2 g ( 2 8 % )之1 — ( 3 — 二甲胺丙基一4 一三氟甲基_ 2 —蚓醯基胍鹽酸鹽，不 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 195 A7 iiiascto_^_-_ 五、發明説明（193) 同處係使用 1. 7 7g(3. 4 5mmo 又）1— (3 — 二甲胺丙基）_ 4 —三氟甲基_ 2 — 口引晬羧酸乙酯、 3. 3 0 g (34. 5mmo又）鹽酸胍與l〇〇m义含有1. 87g(34_ 5mmo又）甲醇鈉之甲醇溶液。

M . Ρ . ： 252-255 °C 1 H NMR (DMSO-de ) i ： 2. 07-2. 30 (2H，m)， 2 . 5 8 — 2. 60 (6H，m)， 3. 00 — 3. '19 (2H，m)， 4 . 59 — 4. 81 (2H，m)， 7. 4 9 - 8. 67 (2H，m)， 8 . 0 4 - 8. 26 (2H，m)， 8. 71(2H，br — s)， 8 . 79(2H，br-s)， 1 0 . 69 (lH，br — s)， 12.29(lH，br-s)。經濟部中央標準局員工消费合作社印製以例1 4 1之方法製得例1 4 2至1 4 7之化合物。實施例1 4 2 1 _( 3 _二甲胺丙基）一 2 _蚓口朵醯基胍鹽酸鹽：

產率：1 2 . 3 %，M . Ρ . ： 2 4 0 °C 1 H NMR (DMSO-de )5: 2.04-2.27(2H，m)， 83.3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 196 - fQMQB-五、發明説明（194) A7 B7 0 8 6 9 2 2 2 3 8 7 6 7 4 7

r-H

2 L〇 IX 2 7 2 2 7 8 2 7 7 3 7 Η Η Η Η Η m m mmm 5 7 0 1 5 7 0 6 8 . _ . . . ο 7 8 8 8 1 ----- —\ ____ /_\ ο 112 2 Η Η Η Η

S S I Γ b S I Γ b ζ Η 3 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 Η Η Γ b Γ b

s S 例施 3 4 4_氯_1 一（3 -二甲胺丙基）—2 — 口引晬醯基胍鹽酸鹽： PΜ % 6 7 4 率產 OC ο 4 2 1 7 3 2 6 d I 〇 S Μ D ___' RΜ N Η 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 2 3 4 7 7 7 7 o o 7 2 o 5 5 0 8 7 3 3 7 2 6 2

H 7 d 2 Η £ Ζ，Η \—/ οο 3 4 7 2 7 2 2

H H \—-/ \—/

H

H 4 d 8 d

H z H 3 7 8

z，H \)/ C.O 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 197 -

A7 B7 五、發明説明（！95) 8 . 0 6 ( 1 Η，s )， 8. 6 1 (2H，br — s)， 8 . 68(2H，br-s) ， 1 Ο . 36 (lH，br — s)， 12. ll(lH，br — s)。實施例1 4 4 1 一〔 2 —〔 N —吡咯烷基）乙基〕一 2 _ 〇引跺醯基胍鹽酸鹽：

'產率：23.8%，Μ·Ρ. ： 236-239 °C 1 H NMR (DMSO-de ) δ ： 1 . 7 5-2. 11 (4H，m)， 2 . 88-3. 13(2H，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 o 4 3 8 6 5 8 5 4 o 2 7 6 7 7 o 4 7 9 4 2 5

Η Η Η H mmmm \-/ \—/ NX/ \)/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 7 8 8 8 7 7 8 0 2 1 6

Tx Ti 2

2 ( 7 4 i—112 8 . . • 1 2 oo Tx r—H

thaj< T_i T._*THi _LI Th- rLi TL·! TKX d d s b b Γ Γ s s 7

H z H 9 7 s s i -r r b b H H /—\ /_\ 83.3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 198 4, n cc:

7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（196) 實施例1 4 5 4 一氯一1 〔 2 —（ N — D比略燒基）乙基〕—2 — 口引口呆醯基胍鹽酸鹽：產率：6. 1%，M. P . 1 H NMR (DMSO-d 1 . 7 2-2. 1 2 . 8 3-3. 1 3 . 4 1-3. 6 4 . 8 6-5. 0 7 . 3 2 ( 1 Η， 7 . 4 5 ( 1 Η，d d 7 . 7 Η z 7 . 8 9 ( 1 Η，d， 8 . 1 4 ( 1 Η，b r 8 . 6 7 ( 2 H，b r 8. 74 (2H，br-s)， 11. 35(lH，br-s) 12. 28 (lH，br-s ) Ρ • 2 2 0 °c 6 ) ά • 0 ( 4 Η J ΤΏ ) 5 3 ( 2 Η m ) > 9 ( 4 Η 5 m ) 9 5 ( 2 Η ， m ) 3 d 5 J = 7 7 Η

Hz) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s s 實施例 1 _ ( 3 —二乙胺丙基）一4 一三氟甲基一2 — 口引晬醯基胍鹽酸鹽：產率：3 0 · 8 %，M . P . ： 222-225 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 83.3. 10,000 199 - 偏1咖-五、發明説明（I97) A7 B7 1 8 ( 6 Η ，

Hz 0 8-2 9 2-3 5 7-4 5 0-7 °0 7 — 8 3 0 ( 2 Η 2 0 ( 6 Η 8 0 ( 2 Η 6 5 ( 2 Η 2 4 ( 2 Η ，m ，m ，m ，m ，m 6 ( 2 H，b r - 8 ( 2 H，b r - 5 8 ( 1 H，b r 3 0 ( 1 H ，b r s s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 1 一〔 2 - ( N -嗎啉·基）乙基 2 -蚓跺醯基胍鹽酸鹽：

產率：20. 5%，M. P . ： 1 8 0 °C 1 H NMR (DMSO-de ) Θ : 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3 3 3 7 7 7 7 o 7 o 8 5 · 9 0 2 7 8 1 3 3 3 7 o 2 7 /—\ /_\ 8 o 7 9 5 7 7 1 1

Η H 0 4 0 Ti Tx oo 2 5 d d 2 4 4 2

Η Η Η Η Η H rnmmmmm 7 8 Η H \—/ V)/ \—/ \—/ \1/ \—/ CTi z z \—/ \—. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 200 A7 ‘〒 __Ξ_：_ 五、發明説明（198) 8 . 10 ( 2 Η，s )， 8. 6 5(2H，br — s)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8. 81 (2H，br — s)， 11. 85(lH，br-s)， 1 2 . 26 (lH，br — s)。實施例1 4 8 6 — （3 —胺丙氧）一1一甲基—4 一三集甲基一2 —口引口朵醯基胍之製法 a )' 6 —笮氧一1 -甲基一4 一三氟甲某一2 —吲0¾羧酸乙酯之製法以參考例5之方法製得2 . 2 5 g 6 —苄氧一1 _甲基一4 —三氟甲基_ 2 —蚓跺羧酸乙酯，不同處係使用 2. 2 0 g ( 6 . 0 6mmo 又）6 -苄氧一4 一三氟甲基一2 — 口引口朵竣酸乙醋、0. 24g(6. 0 6 m m 〇 )60% 氫化鈉、1. 72g(12. lmmoj?)甲基碘與5 Omj?二甲基甲醯胺。經濟部中央標準局負工消费合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 201 五、發明説明（199) A7 B7 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 3 4 8 m m 0 ) Ν — ( 3 _ 碘丙基 ) 胺甲酸第二丁酯與 4 0 m 二甲基醯胺〇得到 1 2 8 g 6 一 ( 3 — 第二丁氧羰胺丙氧 ) — 1 — 甲基 — 4 — 三甲基一 2 — 口弓[ 口朵羧酸乙酯〇 d ) 6 ( 3 胺丙氧 ) 1 甲基 4 —. 氟甲基 2 — 吲晬醯基胍之製法反應方式同于例 1 > 不同處係使用 1 2 8 g ( 2 8 8 m ΓΏ 0 ) 6 — ( 3 — 第二丁氧羰胺丙氧 ). — 1 — 甲基 — 4 — 三氟甲基一 2 — 口引晬羧酸乙酯 5 5 0 g ( 5 7 6 m m 0 ) 鹽酸胍與 6 0 m 2 含 3 1 1 g ( 5 7 6 m m 0 ) 甲醇鈉之甲醇溶液 0 得到 0 4 1 g 6 — ( 3 — 第二丁氧羰胺丙氧 ) — 1 — 甲基 — 4 — 三氟甲基 — 2 — D引口朵醯基胍〇此化合物 ( 0 4 1 g ) 以例 1 1 4 之方式處理產生 0 2 7 g ( 2 1 8 % ) 6 — ( 3 — 胺丙氧 ) — 1 — 甲基 — 4 — 三氟甲基 — 2 — D引跺醯基胍鹽酸鹽〇 Μ P • 2 7 2 — 2 7 4 V 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) δ • 2 0 8 — 2 1 3 ( 2 Η > m ) 2 9 9 — 3 0 1 ( 2 Η J m ) 5 4 0 5 ( 3 Η 3 S ) 5 4 2 4 — 4 2 8 ( 2 Η m ) ， 7 2 1 ( 1 Η S ) 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3, 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-202 - iQZSQQ- A7 B7 五、發明説明（200) 4 8 ( 1 Η，s )， 9 7 ( 1 Η，s )， 0 7 ( 3 Η > b r - s )， 56 — 8. 70 (4H，m .6 (lH，br — s) 0 以例1 4 8之方法製得例1 4 9化合物。實施例1 4 9 3 —胺丙氧）一 1 ，4 —二甲基一 2_ 口引晚醯基胍鹽酸鹽：經濟部中央標準局J工消費合作社印製 m m m m 5 5 ) 5 ) ? ， )/ )/ s Η Η Η H s s I ocd2，2，2，，4l Ir 7. \—/ /[\ \/ /"/ /、、—/ \-~/ /V Ϊ-*r10 6 6 9 s 9 s 8 s s 4 b b ，o , , i l ，， c j ，，【1-1 - _ ,Η.Η.ΗΗ.ΗΗΙ 502323411822( 6S I ^ ™ ( - /( I ' ( 2 2M46683510439 ••D04991—-6 9 0 4 7 . \ 1 • ···*«··*·· - PR22234668881• MM NH 1 (請先閲讀背面之注意事項#.填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX：297公釐） 83. 3. 10,000 203 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2〇1) 實施例1 5 0 6 —.（ 3 —二甲胺丙氧）一 1_甲基一4 —三氟甲基一2 —丨晬醯基胍之製法 a ) -6-. ~__(_3 —二甲胺丙氧）一1 一甲基一 4 —三氣甲基 —2 —蚓D朵羧酸乙酯之製法以參考例4之方法得到〇 . 7 2 g 6 — ( 3 —二甲胺丙氧）一 1 —甲基一4 ~三氟甲基_ 2 — 0引口朵駿酸乙醋，不同處係健用1. OOg (3. 48mm〇又）6 —經碁 —1 —甲基一4 —三氟甲基一 2 —0引晬羧酸乙酯、 0.35(8. 70mmo又）60%氫化鈉、〇. 82 g (5. 2 2mmo又）3 —氯丙基二甲胺鹽酸鹽及40 mj?二甲基甲醯胺。 b ) 6 — ( 3 _二甲胺丙氧）一1 一甲基一4 _三氣甲基 _ 2 —蚓跺醯基胍之製法反應方式同於例1 ，不同處係使用0. 72g (1. 9 3mmo又）6 — （3 —二甲胺丙氧）一1—甲基一4 —三氟甲基一2 — D弓丨昀羧醆乙酯、3 : 6 9 g (38. 7 mmoj?)鹽酸胍與 50 m 又含 2. 0 9 g ( 3 8 . 7 mmoj?)甲醇鈉之甲醇溶液。得到〇. 4 0g 6_ (3 —二甲胺丙氧）_1—甲基一 4_三氟甲基一2 —吲P朵醯基胍。此化合物（0 . 4 0 g )以例1方式處理產生〇. 3 1 g (35. 〇%)6 — (3 -二甲胺丙氧）一1 —甲基一 4 _三氟甲基一 2 一吲晬醯基胍鹽酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂線- 204 Α7 Β7 細600 , 五、發明説明（2〇2) 2 6 4 M . P .

2 6 5 °C 1 H NMR (DMSO-de ) ^ ： 2. 17-2. 23(2H，m) 2 . 8 0 ( 6 H，s )， 3. 2 — 3. 4 (2H，m)， 4 . 0 6 ( 3 H，s )， 4. 23 — 4. 27 (2H，m) 7 . 2 0 ( 1 H，s )， 7 . 5 0 ( 1 H，s )， 7 · 8 8 ( 1 H，s )， 8 . 5 — 8. 7(4H，m)， 10. 27(lH，br — s)， 1 1 . 90(lH，br — s)。以例1 5 0之方法製得例1 5 1化合物實施例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製二甲基一 6 — （3 —二甲胺丙氧）一 2 基胍鹽酸鹽： M . P . :282 2

4 °C 1 H NMR (DMSO-de ) i ： 2. 14-2. 20(2H，m 2 . 4 6 ( 3 H，s )， 2. 79 — 2. 80 (6H，m 吲P呆醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 205 A7 B7

Laiiao. 五、發明説明（2〇3) 1 — 3 · 3 ( 2 Η，m 9 8 ( 3 Η ， s )， 3 — 4 · 17 ( 2 Η 5 m 6 6 Η ， s 9 3 Η ， s 7.99 Η ， s 2 6 ( 1 H，b r 8 5 ( 1 H 5 b r s s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消t合作社印製實驗在體外抑制N a —/ H ~交換浩性之件質：方法：. 此實驗以 Yamori 等人 J. Hypertension，8 ’ 1 5 3 ( 1 9 9 0 )所述之經改良方法進行。使用由老鼠胸主動脈單離之血管平滑肌細胞，由在酸負荷時之胞內 P Η變化評估對N a +/ Η —交換活性之抑制性。結果： N a +/ Η +交換活性抑制性之結果I c 5〇示于下表 1中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 206 - 表 A7 B7 化合物化合物實例1 化合物實例8 化合物實例2 2 化合物實例2 9 化合物實例5 5 化合物實例1 1 8 比較用之二甲基阿米若 ( dimethyl amiloride ) 比較用之5 _六伸甲基阿米若 (5-hexaraethy 1 ene amiloride )

C 〇. ( ^ Μ .058 .05 .1 .0 0 0 9 .02 .01 .60 .14 (请先閱讀背面之注意事項存填寫本X} 訂實驗經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Ν a +/ Η +交換活性之體外抑制性 . 方法： ' 此實驗方法係M u n g r e等人在E X p . C e丨丨R e s。 19 3- 2 3 6 ( 1 9 9 1 )中所述方法的改良法。即，使用由老鼠胸主動脈單離之血管平滑肌細胞，由在酸負荷時細胞生命力變化評估對N a ~ / Η -交換活性之抑制性結果：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83· 3-10,000 207 A7 B7 五、發明説明（2〇5) 以抑制N a +/ Η —交換活性之最小有效濃度（ (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) 訂 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ E C )評估實例中所列之表 2 . N a +/ Η — N a Η + 交換劑之抑制性化合物 Μ E C ( 實施例 1 1.0 實施例 2 10 實施例 3 >10 實施例 4 >10 實施例 5 0.03 實施例 6 0.3 實施例 7 0.3 實施例 8 0.3 實施例 9 0.1 實施例 1 0 10 實施例 1 1 0.3 實施例 1 2 0 . 3 實施例 1 3 1.0 實施例 1 4 >10 實施例 1 5 0 . 3 實施例 1 6 3.0 本發明化合物。結果示于表2 交換活性之抑制性 N a +/ Η + 交換劑之抑制性 — 化合物 M E C ( μ/i) 實施例1 7 3.0 實施例1 8 10 實施例1 9 >10 實施例2 0 1.0 實施例2 1 1.0 實施例2 2 0.3 實施例2 3 0.3 實施例2 4 0.3 實施例2 5 0.3 實施例2 6 0.3 實施例2 7 3.0 實施例2 8 >10 實施例2 9 0.0 3 實施例3 0 1.0 實施例3 1 >10 賣施例3 2 >10 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 208

i〇2Q〇Q 五、發明説明（206)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表 N aΗ 一交換劑之抑制性化合物 Μ E C ( " Μ ) 實施例3 3 實施例3 4 實施例3 5 實施例3 6 實施例3 7 實施例3 8 實施例3 9 實施例4 0 實施例4 1 實施例4 2 實施例4 3 實施例4 4 實施例4 5 實施例4 6 實施例4 7 實施例4 8 實施例4 9 實施例5 0 實施例5 1 實施例5 2 N a Η + 交換劑之抑制性化合物 MEC( ^ M) 實施例 5 3 1 .0 實施例 5 4 0 .3 實施例 5 5 0 .1 實施例 5 6 0 .03 實施例 5 7 1 .0 實施例 5 8 0 .3 實施例 5 9 1 .0 實施例 6 0 * 實施例 6 1 0 .3 實施例 6 2 > 10 實施例 6 3 0 • 3 實施例 6 4 0 • 01 實施例 6 5 0 .3 實施例 6 6 0 .3 實施例 6 7 1 .0 實施例 6 8 本實施例 6 9 3 .0 實施例 7 0 3 .0 實施例 7 1 0 .03 實施例 7 2 0 .1 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 209

408&OG A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（2〇7) 表2 . N a */ Η * 交換劑之抑制性化合物 Μ E C ( ^ Μ ) 實施例7 3 0.3 實施例7 4 0.1 實施例7 5 0.3 實施例7 6 0.3 實施例7 7 0.3 實施例7 8 >10 實施例7 9 3.0 實施例8 0 3.0 實施例8 1 >10 實施例8 2 3.0 .實施例8 3 0.3 實施例8 4 1.0 實施例8 6 10 實施例8 7 1.0 實施例8 8 >10 實施例8 9 >10 實施例9 0 10 實施例9 1 3.0 實施例9 2 0.3 實施例9 3 1.0 Λ 化合物實施例9 4 實施例9 5 實施例9 6 實施例9 7 實施例9 8 實施.例9 9 實施例1 0 0 實施例1 0 1 實施例1 0 2 實施例1 0 3 實施例1 0 4 實施例1 0 5 實施例1 0 6 實施例1 0 7 實施例1 0 8 實施例1 0 9 實施例1 1 0 實施例1 1 1 實施例1 1 2 實施例1 1 3 N a -/ Η + 交換劑之抑制性 MEC(u Μ) 1 . 0 0.003 0.03 >10 >10 10 3 . 0 >10 10 >10 >10 >10 10 >10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 210 €18600五、發明説明（2〇8) Α7 Β7 表 /丁貫 N a +/ Η * 交換劑之抑制性化合物 Μ E C ( ^ Μ ) 實施例1 1 4 1.0 N a Η + 交換劑之抑制性化合物 Μ E C ( " Μ ) 實施例1 2 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 © 經濟部中央標準局員工消t合作社印製實施例1 1 5 實施例1 1 6 實施例1 1 7 實施例1 1 8 實施例1 1 9 實施例1 2 0 實施例1 2 1 實施例1 2 2 實施例1 2 3 實施例1 2 4 實施例1 2 5 實施例1 2 6 實施例1 2 7 實施例1 2 8 >10 >10 0 1 03 0.01 .03 實施例1 3 0 實施例1 3 1 實施例1 3 2 實施例1 3 3 實施例1 3 4 實施例1 3 5 實施例1 3 6 實施例1 3 7 實施例1 3 8 實施例1 3 9 實施例1 4 0 實施例8 5 二甲基阿米若 5 -六伸甲基阿米若因爲有胞毒性，故無法測量本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0.03 0.03 > 1 10 83. 3. 10,000 211 五、發明説明（2〇9) 實驗3 對局部缺rfn —及再灌流誘致節律不整之體內抑制性方法：此實驗之方法係 Crome等人于 J. Cardiovasc. Pharmacol., 8 ， 1 2 4 9 ( 1 9 8 6 ) 所述之方法的改良法。即，由心室快速博動頻數及心室纖維顫動率與死亡率評估老鼠在冠狀動脈阻塞後，防止再灌流所致之節律不整的性能。結果 : 以上述方法評估本發明實例1化合物之心室快速博動頻數及心室纖維顫動率，及死亡率。結果列于下表3。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） -212 - A7 B7 五、發明説明（210) 表3 .對再灌流誘致節律不整之抑制性化合物劑量 (mg/kg) 心室快速博動頻數 (%) 心室纖維顫動率（％) 死亡率 (%) 實施例1 0 . 3 50 0 0 0.1 70 10 10 E I PA· .1 43 0 0 0.3 100 56 44 對照組- — 100 95 76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫I頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 *EIPA: 5-N —甲基一N -異丙基阿米若 * *對照組：未經處理式（1 )之吲晬醯基胍衍生物抑制N a - / Η ^'交換劑活性且可用以預防及治療因N a — / Η *交換劑活性增加所致之疾病，諸如高血壓、心臟局部缺血再灌流損傷，節律不整、腦水腫、心肥大、血管損壞、動脈硬化等。本紙適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ 83.3.10^00 -213 - S' 157 ; 156 P I 155 5 154 153 152 實施例 1 o ΪΧί to 1 〇 LO i 〇 . w 1 〇 ω ca -ch3 1 1 1_ 1 0 ffl u> to w W td a」 CO w 1 W w ω 0 ^Xch2)3〇- m ffi w w R11 ^>N(CH2)2〇- \ ! N(CH2}2〇- / c2h5^ C2H5^N(CH2)3°* ch3、 ,CH3>(CH2)2o- NH2(CH2)3NH- X) N> ch3o- 1 Π CO 1 a m u> 1 0 Ui -ch3 _:_I 、氫氯化物：pr ：pt fv 鸢 / ；S rv 遂 j [氫氯化物:… 1 氫氯化物氫氯化物瞄 225°C 245°C 287-288°C 235-2360C 1 276-278°C 282-284°C (分解：） 3 ύ » 正充 sw 補

曰 R

Rg ®{Φ1(Α)：铖83103505 雜«fIJ-ttalMswl s3MMi^'c»:rm_ lm:^掛»諸空」 jpyp'r-^ 6£2Τ-9>2ε-ε-Τ日 lW]_LWIdd tiidnWIdSd 日 4M%m 167 166 165 164 163 162 161 160 159 158 實施例 -ch3 1 ο κ Ο) I ο • ? -ch3 -CE3 i 8 u> ί Ο m CO 1 〇 1 0 w w t s ca Κί W m m W W m m w w 5d CO w ίχί w m m W m ω w w 0 w ~~\ N(CH2)2〇- / C2H5\ C2H5^NiCH2)2〇~ ^>{CH2)3〇- ] CH3、 CH3XCH2)2〇- C2H5 C2H5^N(CH2}2〇- ! CH3\ CH3>N(CH2)2〇- 1¾ ^>N(CH2)3〇- >- c2h5^ C2H5>N(CH2}3〇- X W ω w w ^>N(CH2)2〇- CH3、啤〉聊2)3〇了 K to o t ο ί-1 1 η Μ \ o H \ 0 M 1 0 1 CFa- 0 1 CH3O- κ ι 〇 l id m 魏 Εν 遂魏 rv 澄 Pr 潍 Εν· 垄 :鉍濟 cv 洚 i 丨.氫謝匕管. 濟. Εν 迓 m 数 —Vs CT 禮 1：氫氯化物. 1 1 · l --- 氫氯化物丨氫氯化物.-丨瞄 254-255°C 272-274°C 268-27〇°C 277-278°C 261-262°C 287~289°C 1 286-288°C ί ί 278-280°C 243°C 255°C 1 1 3 * * Z2/S*d 6ε2τ_9ί72ε-ε-τ曰丄W3丄wed τε-ζ0-56, M -J H cn M U1 H UJ H1 •vj to H -4 M o a\ V-* a\ CO 識 ( a Ui -ch3 1 o 1 a w u> \ 〇 ra L0 1 a m w 1 o 1¾ U) ( 〇 w -ch3 \ 〇 m w >〇 W w m W W w ffi td ί〇 CP m w m w w W w w td ο NH2(CH2) 2〇- Cd NH2{CH2}2〇- w w 1, NH2iCH2)3〇- NH2〈CE2)3〇- a —\ K(CH2)2〇- 」 Η» w NH2{CH2)3〇- w NH2(CH2)2〇- NH2<CH2}2〇- NH2(CH2)3〇- m iU o o Ui UJ \/ 名 ri w K) J W 匁 Η f • o u> H- l 1 t o H i o ΪΠ 0·> 1 n I o H- J ffi 1 ch3o- l 〇 w t o 匁 K£> .氫氯化物 _—1 m 1—V. ；cv 齊 .…氫氯化物 1 ，氫氯化物， ______________________ i pt pr. ：CV 溼 m 测 Ετ= 遂 ''» f cv 苺魏逶氫氯化物1 ' » ν^. 瞄 289°C 220°C 3〇a-309°C 305-306°C 291-292°C 284-286°C 1-- 230°C 245°C 250°C t ~1 320°C * 0

ZE/S*d S£2T-9t^2£-£-T8 lKJ31Wdd byflWbSb SS:ZT T£-2.£t-SS/ ii M CO -vj 2600 <» 〇% 00 crt 0¾ 办 H-* 00 ca H 09 Ni H CO H* H cx> Η -ο VO -J ¢0 崎譜 i n w U) i S w l 〇 w H. UJ 1 〇 w w i 〇 W UJ \ s u> NH2(CH2)3- ch3 CH3Xch2>3- V N{CH2)3- / Ϊ o w W m w m w w W W K XI CO w \ « w m w w w w ί〇 H 〇 ^)-ch2o- nh2 ω Ϊ o ω w 9 1 w m M m M w ^}-ch20- nh2 1 o W 9 O .w N> 0 1 w w K a m2(cn2)2〇- 1 〇 I 〇 H • 1 o K i o 勺 u; 1 o ha 1 o ! 1 \ o L0 1 n w w 雜 CT 弯 'm ;5? 齊翁 tv 齊 ' .氫氯化物_ pr _ iCT :f 1-TF—;- f 氫氯化物 i .» cv J .—氫氧化物：、氫氯化物. 'm 翁 ;CV 遂擗 237°C 230°C 267°C 268°C 255-257°C 253-255°C 277-278°C J 1 259-2610C i 一- 180°C 318-320°C • &£ΖΤ-9ΡΞ£~Έ~ν3 lM31Mdd b^OWdSb S£：^T I£-/0-S6. 197 o 〇 φ 196 195 194 193 1 1 1 192 191 190 189 188 ,實施例 I .o ffi CJ -ch3 i o w « u> 1 o w w 1 o 1 ο w UJ j -ch3 1 0 « LJ 1 w 1 ο w Ui pa hO ω K m K m tii w W 匁 CO ω w ffi m w m W m ω ΪΧ! 0 w ffi w W W 匁 H M [!rCH2〇_ H- f 〇 u> K 0 1 ch30- a to m 办 0 1 a = a! 55 W 其====^ 0 » 1 ^〇~^CR2〇- CT h· 1 n W 〇 t ch3〇-, 芝 S) u s N) 1 \ N(CH2)2〇- Si===^ 1 o \ O -cf3 1 O 勺 u> 一 CP 3 -CF3 1 〇 UJ ) 〇 u» 1 〇 UJ 1 n 为 ΚΩ '-a M m 塒 to 'M m .塒甲磺酸盛甲磺酸箆 -. ---------S.-- Εν 遨 m 魏 cv m cv 遂·. :氫減物 '氫氯化物. K) β '濟 ,cv 遵瞄 146°C 204-205°C 238°C 269-27〇°C (分解） 270°C 28a-290°C (分解） L ..... 215°C [ i 258-259°C 1 309-311°C <分解） 275°C [分解）- 3 * * 〇 .o Z2/S * d 6ε2Τ-9^2ε-ε-Τ8 lKI31WUd UynWbSb 0Θ：ΘΤ XE-ZEi-Sb.· 207 206 205 i 204 203 202 201 200 199 198 實施例 1 o m Ui 1 n w U1 —CH3 1 0 c? Λ , pc Ul 1 Ο m u> -CH3 ! 1 o m CO t n w U) 1 O ω OJ N) ffi w tu tu W CXJ m td. w 匁 ςχ> W w w M trl tn w w m μ ο w M W K w X) Μ 戶)-ch2o- nh2 {^-CH2〇- m2 0 u 1 NH2-{〇)-CH2〇- ! O. w 1 〇 ω rx 1 .. Rl2 \ K(CH2>2〇" N==/ =\ ! H{CH2)3〇- N(CH2)2〇- h(cb2)2〇- I s 〇J 1 o 55 1 〇 1 n -ch3 1 〇 1 -CP3 \ 0 勺 CO 1 〇 uo i 0 td NJ m m 1 M .丨塒 to !4 織 i 2.甲磺酸篮 .3 i'm :塒；' • -ffl :琢鄹，瞄 -¾ 親 ft M -ffl 癣 .m 瞄 '1 ' M M- m pr 濰；Ev 洚、1 鑷 M 胳膝 V:' 233-234°C 198-200°C 238-240oC 245-246°C 261-262°C 216-217°C 1 L ....... 194-195°C (麵 274-275°C (分解） i 272-273°C {釋 249-250°C B « • 6ΕΞΙ-9^ΞΕ-Ε~Τ6 lM3XMdd ddOWdSd 00：ST T£-Z0-S6/ 217 216 215 1 i 214 213 212 211 210 209 208 W Ϊ o u> i s Ui ~CH3 -€H3 \ o ca 1 -ch3 -ch3 1 1 o 芒 ! 〇 w 1 o w Uj to w w W m tu m ω w m W m w W w w w to m Μ Ο w w W w K w 23 Μ o o m m U) w \/ 2ί i 0 1 ch3o- 〇-« ? QrCH2°" CX 〜CH20- i_ . . ^)-ch20- 冊2 o u ^Vch2o- \丽2 nh2-<^)-ch2o- Ν> 1 n -ch3 m 1 -ch3 1 o -ch3 _1 Ϊ Π H 1 o 1 O H* i o ffi w 甲磺酸提： _甲磺酶識 μ !賊 M .:4 :爾 ,m '.· i' m m 瞄 NJ i m m .塒 to ~k M m ‘辦 :2·甲麵寧i b〇 'M .瞄 \ ；. 2-甲磺酸提商 ! 252-253°C 244-245°C 215-216°C 154-155°C 217-218°C 1 227-228°C 238-239°C (分解） 246-247°C 202-203°C (分解） 160-162°C 1 !_^__ η ύ 參 Z2/0T *d 6ε2Τ-9ΐ75ε-ε-ΐ8 lN31Mbd dynWdSb T0：8T T；e-Z0-S6, a I860Q \ NJ to N) ls> tsi to Ni to (O to f〇 K) S) Ni N) ro to N> H m 〇\ Cn Ui N> M 〇 00 .窆 3 H* 1 o cu 1 o w OJ 〇 Ui , ffi 1 w 1 s w -ch3 1 o u> -ch3 -CH3 -ch3 Μ w M tn w W w td w W . CO a w w w w w w m W o n o w a ω w w w U) 〇 1 甲 td w 1 X w h- n o n ! o r> w m to 〇 1 w u> o t iq W ω 〇 i (J W 1 ixl U) 0 1 w U) 〇 1 匁 M N> » o ΪΧ3 CO va 1 o w -ch3 i n w w 1 〇 W w 1 -ch3 1 o t o w CJ 1 o h-< 匁 \Ώ iS m S M ii' m 'M m ;-ffl m m ΪΪ -a -E3 爾. m Hffi m M -EE 菌1 擺 Ψ m m _ 丨膝遵 .瞄塒辱 1，· m m Kj H* fO NJ H-* to N> to On CO N> σ\ -j Ol 办 H* / M CjJ I 1 U1 » CO l *u> 1 M 1 I 0 1 3 to 00 - h-> H to to N> tsj hH til o 09 Ul c\ 必 SsJ U1 N> 〇办 CXI KD Ln ca CO hJ o O 0 o 0 0 Q 〇 o 〇 n n o 〇〇 o n 〇么2/TTd SEZl-SP^E-E-TS lW31Nbd b^nUlbSy T0：BT T£-Z&-SS/

楚爻細'抱办丨丨1考崎中之 102600 Β7 _豸f 85. 8, 3 I。條正五、發明説明（） ^mm 1 5 2 7 -「（3-胺丙某）胺某：1- 1 —甲基一2 —吲卩朵某胍二鹽酸鹽之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a ) 7 —〔（3 —胺丙襄）胺某1 — 1—甲某—2 丨脸甲酸乙酯之製備令 4. 0 0 g (18. 7 — 胺基一1 — 甲基一2 — D引卩朵甲酸乙酯，7. 60g(37. 6 mmoj?) 3 —(苄氧羰胺基）丙醛，2. 43g ( 38. 6mmo芡）氰硼氫化鈉，2.1mL乙酸，5. 0 g分子篩3 A與2 0 0 m L甲醇之混合物在室溫下攪拌 4 . 5小時。將2 8 %氨水加至反應溶液中使其呈鹼性，此反應混合物以乙酸乙酯萃取三次。合併萃取液，以飽和氯化鈉水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸去溶劑。令所得殘留物懸浮於l〇〇mL乙醇中。將6. 40g (lOlmmoj?)甲酸銨與〇· 91g 10% Pd/ 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 C加至懸浮液中’再將此混合物加熱回流8小時。濾出王溶物’濾液於減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析單離純化’得出 1. 04g(24. 6%) 7—〔（3 —胺丙基）胺基〕一 1—甲基一 2 — 口引跺甲酸乙酯。 b ) L- ( 3~笫三丁氣羰胺丙某）胺某1 — 1 一申某吲跺甲酸乙酯之製備令〇. 20g (0· 71mmo 芡）7 — 〔（3— 胺本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（）丙基）胺基〕一1—甲基一 2_ 口引晚甲酸乙酯，〇. 17 g(〇. 79mm〇i2)二碳酸二一第三丁酯與 3mL 二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓下蒸去溶劑。殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出0. 25g( 91， 6%) 7 -〔（3 —第三丁氧羰胺丙基）胺基〕一 1 —申基一 2 —嘈跺甲酸乙酯。 c ) 7 —〔（3 —第三丁氣羰胺丙某）胺某Ί — 1—申某一 2 —吲跺甲酸之製備令 0.12g (0 31mmoJ?) 7——〔（3 -第

三丁氧羰胺丙基）胺基〕一1 -甲基一2 — 口引除甲酸乙酯，2mL 5N氫氧化鉀水溶液與5mL乙準之混合物於室溫下攪拌2.5小時。將2N鹽酸緩慢加至反應溶液中使其PH爲6，再於減壓下將之濃縮。殘留物以氯仿萃取三次。合併萃取液，以無水硫酸鈉乾燥，然後於減壓下蒸去溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出〇 . 07 (72. 4%) 7 —〔（3 —第三丁氧羰胺丙S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )胺基〕一1 —甲基一2 —蚓跺甲酸。 d ) 一〔（ 3—第三丁氧羰胺丙基）胺基]—1 一甲某二2 —蚓昀某胍之製備令〇· 068g(0. 18mm〇i?)7-〔（3-

第三丁氧羰胺丙基）胺基〕—1—甲基—2 — 口引跺甲酸與〇 · 〇 8 8 g ( 0 . 54mm 〇芡）羰基二咪唑於 5mL 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,402600 } Α7 丨' Β7 五、發明説明（）四氫呋喃中之溶液在室溫下攪拌2小時，然後於4 5 -50 °C攪拌1小時。令溫度回復至室溫，將〇. l〇g( 1· 08mm〇i)鹽酸胍與 0. 16mL(l. 15 mmoi?)三乙胺於5mL二甲基甲醯胺中之溶液加至反 · 應混合物中，接著令其於室溫下攪拌7小時。於減壓下蒸去溶劑。所成殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出〇 043g (61. 2%) 7 —〔（3 — 第三丁氧羰胺丙基）胺基〕_1 一甲基—2 —蚓跺基胍。 e ) 7 — f (3-胺丙某）胺某1 一 1-甲某一 2 —蚓跺基胍二鹽酸鹽之製備令 0 04g(0. 10mmo^)7-〔（3 —第三丁氧羰胺丙基）胺基〕-1 一甲基一 2 —巧丨跺基胍溶在 2 mL鹽酸/甲醇中，於室溫下攪拌4小時後，於減壓下蒸去溶劑。將2 N氫氧化鈉水溶液加至殘留物中，以氯仿萃取此混合物三次》合併萃取液，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸去溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層.析單離純化，氍出 0. 023 g (80. 0%) 7 —〔（3 —胺丙基）胺基〕一 1—甲基一2 -蚓跺基胍。此胍衍生物以鹽酸/甲醇轉化成鹽酸鹽。自甲醇再結晶得出7 -〔（3 -胺丙基 )胺基〕—1—甲基—2 -蚓跺基胍二鹽酸鹽。 Μ. P· : 282-284 °C (分解） 1 H NMR (DMSO-de ) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） .. ιτίριΊ-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 3 4〇g60〇 A7 B7 五、發明説明（) 1 . 9 6 ( 2 Η 9 m ) 9 2 . 9 6 ( 2 Η * m ) 9 3 . 1 8 ( 2 Η » m ) 9 4 . 2 7 ( 3 Η > s ) 9 6 . 5 9 ( 1 Η > d 9 J = 6 . 9 H z 6 . 9 6 — 7 0 9 ( 2 H，m )， 7 . 7 2 ( 1 Η 9 m ) 8 . 4 9 ( 2 Η > m ) ， 8 . 6 9 ( 2 Η 9 m ) o 經濟部十央標準局員工消費合作社印製實施例153-169 實例1 5 3 _ Γ 6 9之化合物如實例1 5 0般製得。實例 170 — 178 實例1 7 0 _ 1 7 8之化合物如實例1 4 8般製得。實例179-180 - 實例179—180之化合物如實例141般製得。實例1 8 1 實例181之化合物如實例114般製得。實例182—183 實例1 8 2 — 1 8 3之化合物如實例1般製得。 r-----.-----裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408600 A7 B7 五、發明説明（）眚例1 8生一 1 8 實例1 8 4 - 1 8 5之化合物如實例9 1般製得。眚例1 8 6一 7— (3 —胺卞氧基〉—4 —氯一1—甲基—.2 —口3丨晚基胍鹽酸鹽 a ) 4. 一氯一 1—甲基一7 — (3—餐氧某）一2 —网丨描甲酸乙酯之製備將 0. 5 0g(l. 97mm〇j?)4 —氯一 7 —羥基一1—甲基一2 —吲躲甲酸乙酯加至〇. ii8g( 2 . 9 5 5爪111〇32)60%氫化鈉與4〇111]^二甲基甲醯胺所成之懸浮液，令此混合物於室溫下攪拌至幾乎成爲透明溶液。接著，於室溫下將0· 85g (3. 94 mm 〇 j? ) 3 —硝基窄基溴加至該溶液中，並於該室溫下攪拌5小時，然後將此反應混合物倒入冰水中。所成混合物以乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，以水洗之。無水硫-酸鎂乾燥後，減壓下蒸去溶劑，殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出0. 57g(74. 4%)4—氯一1_甲基一7 — (3 —硝苄氧基）—2 - 口3丨跺甲酸乙酯。 b ) 4 —氛—1 一甲基—7 — (3 —硝爷氣某）—2 - 口引跺基胍之製備將1. 40g(14. 7mmoj^)鹽酸胍加至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先間請背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂. A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ______B7_^_ 五、發明説明（) 〇 · 7 9 g (14. 7mmoJ2)甲醇鈉於 40mL 甲醇中之溶液，令此混合物於室溫攪拌3 0分鐘。濾除析出之氯化鈉。將0· 57g(l. 46mmo艾）4-氯一1 _甲基—7 —（3 —硝苄氧基）一 2 - 口引跺甲酸乙酯加至所成溶液中，接著於減壓下餾除甲醇。所得殘留物於 1 3 〇 °C熱5分鐘，然後於室溫下靜置1小時》將水俾入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取三次。合併萃取液，以水洗之，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑。殘留物以砂膠管柱層析單離純化，得出0. 0 4 6g (7. 8%) 4 一氯-1—甲基一 7 — (3 —硝苄氧基）—2 — 丨跺基胍。 C ) J— (3 -胺芏氧某）一4 —氯一1~甲某一2 —吲膝基胍鹽酸鹽之製備令 0 045g(0. llmm〇i2)4-氯一1- 甲基一7— (3 —硝笮氧基）一2—口引跺基胍，〇. 25 g ( 1 · 1 2mmoj?)氯化亞錫（Π).二水合物與2β·-mL乙醇所成混合物加熱回流3小時。冷卻後，將2 8% 氨水加入，減壓下餾除乙醇。殘留物以乙酸乙酯萃取三次。合併萃取液，以飽和氯化鈉水溶液清洗。以無水硫酸鈉乾燥’減壓下餾除溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析單離純化’得出7 —（3 —胺爷氧基）_4 一氯一1—甲基— 2 -蚓跺基胍。此產物以氯化氫/甲醇轉化成鹽酸鹽，得出0. 022g7 — (3 —胺苄氧基）一4 一氯一1 一甲 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 ,/,線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7

40B60G 發明説明（) 基〜2 -吲跺基胍鹽酸鹽。 M . Ρ · : 2 3 〇 °c ’ 2 _Q—L_’ _a_J) 6，2 0 7，2 0 ft，9· n q 實例 187，201，206，2 0 7，20 8， 2 〇 9與2 1 1之化合物如實例1 8 6般製得。 *JEjL__8_8_ 7〜〔2 —（1H —胖唑~i-基）乙氧基）一丄一甲基 _4~~三氟甲基一 2 -吲哚基胍二鹽酸鹽之製餹 a ) ( 2 ~氣乙氧基1 — 1 一甲某—4 _三氩申某一一2 —吲跺某甲酸乙酯々μ備將 2. 17g(15, 7mm〇5)碳酸鉀， 2. 25g (15. 7mmo 芡）1-溴一2-氯乙烷與〇 - 0 5 g 碘化鉀加至 3 . 〇〇 g ( 1 〇 . 4 m m 〇芡 7 —羥基一1 _甲基一4 —三氟甲基一2 — 丨跺甲酸乙酯之二甲基甲醯胺（3 OmL )溶液中，令此混合物於室溫下攪拌3小時。接著再添加1. 45g(10. 4 111111〇芡）碳酸鉀與〇.69宮（5.2111111〇芡）1-一 2 —氯乙烷，令此混合物於5 0°C再攪拌1小時。冷卻至室溫後，將此反應混合物倒入飽和氯化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和氯化鈉水溶液清洗，並用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L------¾¾.1^-----ΐτ------S-----^--L—— 402600 at .__B7___ 五、發明説明（）無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析純化，得出2. 3 1 g 7 -（2 —氯乙氧基）一1 一甲基一 4 —三氟甲基一2 引P呆甲酸乙酯。 b ) 7 -「2 —（1H-咪唑一1—某）？·,氣某]-1 一甲某一4 一三氟甲基一 2 —蚓跺甲酸乙酯夕製備 . 令 2. 24g (6. 4mmoj?) (2 -氯乙氧基） —1 —甲基一 4 —三氟甲基一2 —口引跺甲酸乙酯， 1.09g(16. Ommoi)咪唑，〇. 36g( 9. Ommoi)60%氫化鈉與30mL二甲基甲醯胺之混合物於6 0 — 7 0°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中，所成混合物則以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸去溶劑》殘留物以矽膠管柱層析純化，得出1. 91 g 7 —〔2-(1Η.— 咪唑一1-基）乙氧基〕一1 — 甲基一4 —三氟甲基一2 -D引P呆甲酸乙酯。 !-I--丨-ζι-裝 ,丨丨訂丨！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R M N H D c 2 4 7 2 4 3 4 6 9 ( ( 4

Xu t s Q 3 d Λ—/ , ，， 5 , 3 Η Η Η H Z Η

-I H II J 4 J Ζ Η

H m m ζ Η 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央槁準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 7. ll(lH，br-s) ’ 7. 31 (lH*dd*J = l. 〇Hz* 8.3Hz)， 7. 34 - 7.38(1 H，m)， 7.5 9 (lH，br-s)。 c ) 7 —「2 — (1H - 咪唑—1 一基）乙氧某 1 — 1_-甲某_ 4 —二氩申某一2 — 丨晬某胍二鹽酸鹽之裂-備· 將4. 61g (48. 2mm〇5)鹽酸胍加至 2. 61g(48. 2mmoj?)甲醇鈉之甲醇（5 0

mL )溶液，令此混合物於室溫下攪拌3 0分鐘。濾除析出之氯化鈉，將 1. 84g(4. 82mmoi2) 7 - C 2 —（1H —咪唑一 1—基）乙氧基）一1—甲基一 4 — 三氟甲基-2 —吲跺甲酸乙酯加至所成溶液中’接著於減壓下餾除甲醇。所得殘留物於1 3 0°C加熱5分鐘，然後於室溫下靜置1小時。將水倒入該反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗之，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下館··-除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出0. 85 g7 —〔2— (1H —咪唑一1—基）乙氧基〕—甲基-4 一三氟甲基一2 — 口引跺基胍。此化合物（〇 . 5 〇 g，l. 26mm〇5)以鹽酸/異丙醇轉化成鹽酸鹽，得出0_ 58g 7 —〔2— (1H —咪唑一1—基）乙氧基〕一1 —甲基一 4 一三氟甲基一2 - D引p朵基胍鹽酸鹽。 Μ. P· = 275°C (分解）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * 裝------訂-------線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 402600 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五'發明説明（） 193，196，198，203與？.〇只實例 193 ’ 196 ’198，203 與 205 之化合物係如實例1 8 8般製得。 7 —羥基一1 —甲基一 4 —三氟甲基一 2 -Djf丨跺基胍之製備 a ) 4 —溴一3~甲基一2 —硝某酚之製備令 10. 0g (5.3· 5mmo 芡）4·—漠一3 —甲基酚，5 OmL乙酸與1 OmL水之混合物於〇。〇至5°C 之冷卻條件下攪拌，將3 . 7 1 g ( 5 8 . 8 m m 〇义） 7 0 %硝酸逐滴加至該混合物中。逐滴添加完成後，令混合物於室溫攪拌約1小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，以水清洗，減壓下餾去溶劑。.所得殘留物以矽膝管柱層析純化，得出1. 70g (13. 7%) 4 一溴一3.—甲基一 2 —硝基酚。一 b ) 3 —爷氢某一 —溴一 2 -硝某甲苯之製備令 6. 30g(27. 2mmo 艾）4 一溴一3 — 甲苯一2-硝基酚，‘5.llg(29. 9mm〇又）笮基溴，8. 26g(59. 7mm〇5)碳酸鉀與 150 m L丙酮之混合物加熱回流2小時。濾除不溶物，濾液於減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出 (請.先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ©! •裝訂-----— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部十央標準局員工消費合作社印製 402600 A7 B7 五、發明説明（） 5. 1 0 g ( 5 8 . 3%) 3—爷氧基一6 —漠一2 —硝基甲苯《 c ) 3 —书氧基一 6 -三氟甲基~ 2 —硝某甲茏之製備令 1· 50g (4. 66mmoj?) 3—爷氧基一6 一溴一2 —硝基甲苯，6 · 3 3 g (46. 6 m m ο β ) 三氟乙酸鈉，4· 43g(2 3. 3mmoJ2)碘化亞銅 (I)與80mL N-甲基吡略院酮之混合物於1 6 Ο t：攪拌7小時。接著，減壓下餾去溶劑，加乙酸乙酯加至所成殘留物中。濾除不溶物，濾液以水洗雨次》無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸去溶劑，殘留物以矽膠管柱層析單.離純化’得出0· 7 0g (48. 3%) 3 —窄氧基—6 — 三氟甲基一2—硝基甲苯》 d ) ( 3 —爷氧基一 6 —三氟甲某一2 —硝苯某）丙酮酸乙酯之製備室溫下將 1 3. 7g (9 3. 8mmoJ2)草酸二 S-酯逐滴加至 300mL 由 7. 90g (93. 8mmoj? )乙醇鉀之乙醚懸浮液，再將14. 6 g (46. 9 mmoj^) 3 —苄氧基一6 —三氟甲基—2 —硝基苯加至該混合物中，令其於室溫下攪拌4小時。然後將反應混合物倒入1 N鹽酸中，所成混合物以乙醚萃取兩次。合併萃取'液’以飽和氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸去溶劑。殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ [ ·— 0·^------111-----^¼ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) •4〇S6 ⑽ A7 _B7_^_ 五、發明説明（) 10. 9g(56. 9%) (3_苄氧基一6 —三氟甲基 -2 -硝苯基）丙酮酸乙酯。 e ) 7 —竿氬某一4 —三氩甲某一 2 —吲跺甲酸乙醋之製

I 令 10.9g(26_ 7mmoj?)(3 -苄氧基一 6 —三氟甲基一2 —硝苯基）丙酮酸乙酯，165g ( 213mmoi2) 20%三氯化鈦水溶液與100mL乙醇所成混合物於室溫攪拌3小時，然後將之倒入冰水中》所成混合物以乙酸乙酯萃取三次。合併萃取液，以飽和碳酸氫鈉水溶液清·确》以無水硫酸鎂乾燥後*減塵下蒸去溶劑。殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出8. 0 0 g ( 82· 6%) 7 —笮氧基一4 -三氟甲基一 2 -口引跺甲酸乙酯。 (请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

C I D ο C 4 Γν R 1Μ Ν Η X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 6 9 2 3 2 7 3 2 5 5 6 S } 4 4 , 3 Η Η Η m m Η 9 4 Γ b Η H s 5m Z Η 線 f 某氣某甲某甲氟三 21 甲 °?| 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29*7公釐） -12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 酸乙酯之製備將 8. 00g(22. Ommo)2)7 -笮氧基一4 -三氟甲基一2’ 一蚓跺甲酸乙酯加至0· 88g ( 22. 0mmoJ?)60%氫化鈉與150mL二甲基甲醯胺所成懸浮液，令此混合物於室溫下攪拌至幾乎成爲透明溶液。室溫下，將6. 25g(44. 0mm〇5)甲基碘之二甲基甲醯胺（1 OmL)溶液逐滴加至該透明溶液中，並於該室溫下攪拌5小時，然後將此反應混合物倒入冰水中。所成混合物以乙酸乙酯萃取二次，合併萃取液，以水洗之》無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸去溶劑，殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出7. 40g(89.1 %) 7—爷氧基一1—甲基一 4 —三氟甲基一2 — D引晚甲酸乙酯。 g ) 7 —經某一1 —甲某一 4 —三氟甲基一2 —. 丨脸甲酸乙酯之製備將 6. 5 0g (17. 20mmo)2) 7 —窄氧基一- 1 —甲基一4-三氟甲基一 2 —蚓跺甲酸乙酯溶在1 5 0 mL乙醇與5 OmL乙酸乙酯所成溶劑混合物中。然後將 0. 3 g 10%Pd/C加入，令此混合物於室溫及常壓下催化性地氫化◊反應完成後，濾出催化劑，減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析單離純化，得出4. 95 g (97. 0%) 7 —羥基一1 一甲基一4 一三氟甲基一 2 —蚓跺甲酸乙酯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -訂- -13 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402600 A7 A7 __ __B7_·__ 五、發明説明（） 1 H NMRCCDCIa ) δ ' 1. 39 — 1..4 5 (3H，m)， 4. 33- 4. 41 (2 H，m)， 4 . 4 3 ( 3 Η，s )， 6. 69(lH，dd，J=〇. 66， 7.92Hz)， 7 · 20(lH，dd，J=〇. 99， 7 . 9 2 H z ) * 7 · 31 — 7. 33(lH，m)， 9. 69 (lH'br — s) ° h ) 7 ~~申氧甲氧基一1 _甲某—4 一三氣甲基~ 2 — 睢田醏乙酯之製備將1. 8〇g(13. 9mmo又）二異丙基乙胺加至0. 56g(6. 96mmoj2)甲氧甲基氯之氯仿（ 5mL)溶液中’令此混合物於室溫下攪拌5分鐘。於此溶液中，逐滴添加 1· 00g (3._48.mmo)2) 7 二~ 羥基一 1 一甲基一4 一三氟甲基一2_蚓跺甲酸乙酯之氯仿/四氣咲喃（5mL/5mL )溶液。今此混合物於室溫下攪拌2. 5小時，將反應混合物倒入冷卻之5%。氯化鈉水溶液中。以二氯甲烷萃取此混合物，合併萃取液，以5 %氯化鈉水溶液清洗。以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸去溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化，'得出〇. 92g 7 —甲氧甲氧基一1 一甲基一 4 一三氟甲基一 2 — D3丨晚甲本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n I n I n l·— n —Jill I I n n n .^1 T n n n I n \) ^ I I . 黌、一 - A7 B7 402600 五、發明説明（) 酸乙酯。 i ) 7 -申氧甲氧基一1 —甲某一 4 一三氩申某一 2 —口沿哞甲酸之製備將14mL 4N氫氧化鈉加至2. 23g ( .6· 7 3mmo芡）7 -甲氧甲氧基一1—甲.基一 4-三氟甲基一2-B3l哚甲酸乙酯中，令此混合物於5 〇〇c攪拌 1小時，冷卻後，加入4 N鹽酸與1 μ磷酸鹽緩衝液使 ρ Η調爲4 ’然後加入5 %氯化鈉水溶液，接著以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取液，以5 %氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸去溶劑，得出1 . 9 9 g 7 —甲氧甲氧基一 1 一甲基一4 —三氟甲基一2 —呼躲甲酸。 j ) 7 —甲氣甲氣基一 1 一甲某一 4 —三氣甲某一2 —呵跺基胍之製備將2. 0 0g(6. 60mmo^)7 —甲氧甲氧基-一 1 —甲基一 4 一三氟甲基一 2 — D引Π朵甲酸加至1 · 2 8 g (7. 9 lmmo j?) N，N —羰基二咪唑之 N，N — 二甲基甲醯胺（3 OmL )溶液中，令此混合物於室溫攪拌2小時。室溫下把此反應混合物逐滴加至2.52g( 26. 4mmo^)鹽酸胍，2. 67g(26. 4 mmo文）三乙胺與3 OmL N，N —二甲基甲醯胺所成溶液中。令混合物於室溫下再攪拌2小時，然後倒入冰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 402600 五、發明説明（）水中。所成混合物以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取液，以 5%碳酸氫鈉水溶液清洗，再以5%氯化鈉水溶液清洗。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸去溶劑，殘留物以矽膠管柱層析純化得出2. 7 4 g 7 —甲氧甲氧基一1 一甲基 —· 4 —三氣甲基—2 —D3丨除基脈。 k ) 7 —羥某—1 一甲基一4 —三氩甲某一2-吲脍基胍鹽酸鹽之製備將5mL 6N鹽酸加至1. 00g(2.90 mm 〇艾）7 —甲氧甲基一1 —甲基一4 一三氣甲基一2 -喵跺基胍之四氫呋喃（1 5 m L )溶液中，令此混合物於5 0 °C攪拌2 . 5小時。減壓下蒸去溶劑。殘留物溶於異丙醇中後，逐滴加至室溫下之6N鹽酸。過濾出析出之晶體，減壓下乾燥，得出0. 72g7_羥基一1—甲基一 4 —三氟甲基_2 —吲跺基胍鹽酸鹽。 Μ. P. :272 - 273 °C (分解）實例2 ο η 7 —羥基一1 一甲基一 4 一三氟甲基一 2 - 4丨躲基胍甲磺酸鹽類似實例1 9 1，將鹽酸換成甲磺酸，可製得標題化合物》 Μ . Ρ . : 274 — 275 °C (分解）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----„—^—^5^批衣— (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) tr----- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）實例2 1 9 1 ，'4 —二甲基一7 —甲氧基一2 —巧丨[1朵基弧甲擴酸鹽之製備 a ) 1 ，4 -二甲某一7 —甲氧某一2—蚓晚甲酸乙酯之製備令 3. 50g (15. 5mm〇i2) 1 ，4一二甲基 -7 —羥基一2 — 口引卩朵甲酸一乙酯，4_ 14g ( 33· 0mm〇5)碳酸鉀，4. 26g(30. 0 mm 〇 j?)碘化鉀與二甲基甲醯胺之混合物於室溫下攪拌 2小時》將此反應混合物倒入冰水中，再以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸去溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析純化，得出 3 . 2 1 g 1 ，4 —二甲基一7 —甲氧基~·2_Β5丨卩呆甲酸乙酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 ,線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 δ : 1 . 4 0 ( 3 Η > t ，J =7 2 . 4 5 ( 1 Η - d ，J =0 3 . 8 8 ( 3 Η · s )， 4 . 3 5 ( 2 Η - q ，J =7 4 . 3 6 ( 3 Η > s )， 6 . 5 7 ( 1 Η ， d ，J =7 6 . 7 6 ( 1 Η ， d d ， J = 0.6Hz 1 Η N M R ( C D C 1

Hz)

Hz 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 17 - A7 B7 402600 五、發明説明（） 7.6Hz)， 7 . 2 5 ( 1 Η，s )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b ) 1 ，4 —二甲某一7-甲氧基一2_吲P朵基胍甲碏酸鹽之製備類似實例188 c)進行反應，但是使用3. 2 1 g (13. OmmoJ?) 1 ，4 —二甲基一7 —甲氧基一 2 - 4丨跺甲酸乙酯。所以得到3 · 1 5 g 1 ，4 -二甲基-7 -甲氧基-2 -蚓跺基胍。此化合物（3 . 1 5 g )再以甲磺酸/水合異丙醇處理得出2.83g 1，4 —二甲基一7 —甲氧基_ 2 —蚓P朵基胍甲磺酸鹽。

M . P . :256-258 0C 實例 189，190，194，195，215，218 ，220，221，222li223 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例 189，190，19 4，195，215，1 218，22 0，221，222與223的化合物如實-例2 1 9般製得。實例2 2 1 —甲基_ 2 — D引P朵基胍甲磺酸鹽以甲磺酸/水合異丙醇處理實例1得到的1一甲基一 2 _吲跺基胍而製得標題化合物。

M . P . ： 2 1 8 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 18 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402600 $ 五、發明説明（) A-gL2 2 7 1，4 一二甲基一2—03丨跺基胍甲磺酸鹽之製備以甲磺酸/水合異丙醇處理實例9得到的1，4 一二甲基—2 — 口3丨跺基胍而製成標題化合物。

M . P . ： 251-252 °C 2 2 4 與 2 2 5 實例2 2 4與2 2 5的化合物係如實例1般製成。

’ I 裝------訂-----4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19 - 402600 Α7 Β7 五、發明説明（） 1 H NMR(CDC13)<5: 1.4 0 - 1. 6 2 ( 3 Η - m )， 2 . 46(3H，d，J = l. 〇Hz) ， 4. 37(2H，dd，J = 7. 3 H z « 14..2Hz) > 4 · 4 5 ( 3 H，s )， 5 . 3 2 ( 2 H，s )， 6 . 6 5 ( 1 Η 9 d 9 J = 7 6 Hz )， 6 . 7 3 — 6 • 7 6 ( 1 H > m ) 9 7 . 2 3 — 7 2 7 ( 2 H y m ) > 7 . 5 5 ( 1 Η j d > J — 7 9 Hz )， 7 . 7 0 7 7 7 ( 1 H 9 m ) > 8 6 1 一 8 6 4 ( 1 H 、 m ) o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

b ) 1，4 —二甲基—7 — Γ (卩比b定—2 —基）‘甲氣基〕 —2 —吲跺某胍二甲碏酸鹽之製備類似實例Γ88 c)進行反應，但是使用2. 5 0 — g ( 7 . 71mmoJ?) 1 ，4 -二甲基一7 -〔（吡啶 —2 _基）甲氧基〕一 2 —口引跺甲酸乙酯。所以得到 2 . 1 0 g 1 ，4_ 二甲基一7 —〔（D 比 η定一2 —基）甲氧基〕—2 - 朵基胍。此化合物（2. 1 0g)再以甲磺酸/水合異丙醇處理得出3. 24g標題化合物。 M . P . ： 227-228 °C '線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）ΟΛ -ZU 40S600 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（）眚 Μ ，197 ’21 3 埏 214 實例191 ’ 197，213與214的化合物如實例2 1 2般製成。眚例20厶，210’216與217 實例204，210 ’ 216與217的化合物如實例8 4般製成。實例1 9 2 1-甲基一7 —〔（1Η-四哩一5 -基）甲氧基〕一4 -三氟甲基- 2 - 口引跺基胍鹽酸鹽之製備 a ) 7 -毂田氬某一 1 —甲某一4 一三氟甲基一 2 —蚓跺 _酴7.酯製備— 令 4. 0 0. S (1.3. 9mmo 芡）7 —經基一1 — 甲基一 4 一三氟甲基一2 — 口引P朵甲酸乙酯，4. 23g( 30.. 6mmcr^)碳酸紳，1· 26g.(16. 7 :— mm 〇又）氯乙腈與6 0m L二甲基甲醯胺所成混合物於室溫攪拌2小時。濾除不溶物，濾液倒入冰水中’再以乙酸乙酯萃取。萃取液以水清洗，無水硫酸鎂乾燥’減壓下蒸去溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析純化得出4. 50 g 7 —氰甲氧基一1 —甲基一 4 一三氟甲基一 2 —蚓P朵申酸乙酯。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

Q -裝. 訂 ύ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -21 - 402600 A7 B7 五、發明説明（） b ) 1 —甲基一7 —〔 Η 四唑一5—某）甲氬甚 (3 . 1 m m m o il ) °C攪拌5小水使其呈酸以無水硫酸 4 .一三氟甲基一2 —吲跺甚Μ夕靱備令1. 00g (3. lmmo芡）7-氰甲氧基一 1 —甲基-4—三氟甲基一2 -吲pj甲酸乙酯，〇. 2〇g moi?)疊氮化鈉，〇· i6g(3. 1 氯化銨與6 m L二甲基甲醯胺之混合物在8 8 時’然後將此反應混合物倒入水中。以2 N鹽性’再以乙酸乙酯萃取》萃取液以水清洗後，鎂乾燥’減壓下蒸去溶劑。殘留物乙酸乙酯結晶’得出1. 00g .1—甲基一7~〔（ih —四哩一 5 —基）甲氧基〕一4 一三氟甲基一2 — 口引晚甲酸乙酯》 1 H NMR (DMSO-de ) δ : 1.32 — 1·38(3Η，πι)， 4 . 3 0 — 4. 3 8 ( 5 Η * m )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c 5 . 7 5 ( 2 Η，s ) 7 · 0 9 ( 1 Η，d， 7 . 1 8 ( 1 Η，d d 3 . 3 Η z 7 . 4 6 ( 1 Η > d d 8 . 3 H z 8 3 H z ) .7 H z .0 H z 1—甲基一 7 —〔（1Η_1~三苯甲某）四哗_5 一基）甲氧基]—4 一三氟甲某一2 —啤丨11朵甲酸乙醋衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（210X297公釐） 4Q3600 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）之製備令 1. OOg (2. 7mmoJ?) 1-甲基一7—〔 (1H —四唑一 5_基）甲氧基〕一 4 一三氟甲基一 2 一口 3[跺甲酸乙酯，0 . 7 5 g ( 2 · 7 m m 〇又）氯三苯甲

烷，0· 82g(8· 12mmoJ?)三乙胺與 3 0 m L 四氫呋喃之混合物於室溫攪拌2小時。濾除不溶物，濾液於減壓下蒸餾得出1一甲基一 7_〔（1H —（1 一三苯甲基）一四唑一5 —基）甲氧基〕一4 —三氟甲基一 2 一呼跺甲酸乙酯。無需純化便可直接使用此產物。 d ) 1—甲基一7 — Γ (1H — (1-三苯甲某）四嗤二1- 5 —基）甲氬某1 — 4 -三氟甲某一2 —吲P¾甲酸1 製備將上述c)所得1-甲基一7-〔（1H — (1 —三苯甲基）一四唑一 5 —基）甲氧基〕一4 —三氟甲基一 2 一口3丨晬甲酸乙酯加至l〇mL乙醇與15mL 2N氫氧化鈉之混合物中，接著於室溫攪拌2小時.。減壓濃縮後將水加入所得殘留物中。以乙酸調整此混合物的p Η至6 ’再以乙酸乙酯萃取。萃取液以水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，得出1 一甲基—7 —〔（1Η — (1 —三苯甲基）一四唑一 5 —基）甲氧基〕一4 —三氟甲基一 2 —咄跺甲酸。 1 H NMR(DMS0-ds)5：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本育) ----r丨~装------訂-----Λ'Μ--- -23 - 402600 Α7 _____Β7__五、發明説明（) 4 . 1 9 ( 3 Η，s )， 5 . 7 2 ( 2 Η，s )， 6 . 9 8 - 7. 4 3 ( 1 8 Η · m )。 e ) 1 -甲基一7 - C ( 1 Η —四唑一 5 —基）甲氣基] 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -4 一三氟甲某—2 —吲跺甚胍鹽酸鹽之製備 , 類似實例8 4般進行反應，但是使用1. 60g( 2. 7mm〇i2) 1—甲基一 7 二〔（1H— (1—三苯甲基）四唑-5-基）甲氧基〕-4-三氟甲基一2 -口引躲甲酸。所以得到1 · 2 6 g 1 —甲基一7 —〔（ 1 Η 一（1 一三苯甲基）四唑一5 —碁）甲氧基〕一4 一三氟甲基-2 -蚓跺基胍。將此化合物加至鹽酸/水合異丙醇中，於8 0°C攪拌3 0分鐘後，濾除不溶物。將濾液冷卻以析出固體，過濾得出固體，減壓乾燥得出1 一甲基_ 7 一〔（1H —四唑一 5 —基）甲氧基一 4 一三氟甲基__2 —吲跺基胍鹽酸鹽。Μ · P . : 2 8 8 — 2 9 0 °C (分解） — 實例2 Π ?· 1 一甲基一7 —〔2 —（1Η — Β比略·一 1—基）乙氧基〕 —4 _三氟甲基一2 -吲跺基胍甲磺酸鹽之製備 a _1 一甲基一7 - (2 — (1H —吡胳一1 乙氬基〕一 4 —三氟甲基_ 2 —吲跺甲酸醑亂本紙張尺度適用中國國家德進f rNS、A4损姑铬、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i) 裝·

、1T 40260(} A7 _ B7 五、發明説明（）將 1. 28g (9. 69mmo^) 2 , 5 -二甲氧基呋喃加至 2. 91g(8. 81mm〇i2)7-(2 — 胺·乙氧基）一 1 —甲基一4 —三氟甲基一2 —口3丨晚甲酸乙酯之乙酸（3 OmL )溶液中，令此混合物於5 〇。(：攪拌 4小時，再於7 0 °C攪拌1小時。將甲苯加至反應混合物中’接著減壓濃縮。將冰水倒入所成殘留物中，用乙酸乙酯萃取。萃取液以水清洗，硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑，所得殘留物以矽膠管柱純化，得出1. 96g i ^ _甲基一7 —〔2 —（1H —妣咯·_1—.基）乙氧基〕〜4 一三氟甲基一 2 —蚓跺甲酸乙酯。 1 H NMR(CDC13)5： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 4 1 ( 3 Η 9 t 9 J =: 7 .3 H z )， 4 . 2 8 ( 3 Η 9 S ) 9 4 . 3 7 ( 2 Η 9 q y J = 7 .3 H z )， 4 . 4 0 ( 4 Η 9 b r — S ) 1 6 . 1 8 ( 1 Η » d d y j = 2 . 0 H 2 ， 2 - 3 Η z ) 6 . 6 1 ( 1 Η > d > J = 8 .3 H z )， 6 . 7 5 ( 1 Η » d d » J = 2 . 0 H Z i 2 3 H z ) 9 7 . 2 8 ( 1 Η 9 d d » J = 1 . 0 H Z » 8 3 H z ) I 7 . 3 3 一 7 . 3 7 ( 1 H 9 m ) 0 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）球

I 4Q26Q0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） b ) 1 ·— 甲華一 7 一 C 2 一 ( 1 H 一吡嗒 — 1 —— 棊 Z, 氣華：Ί 4 三氟甲華 .— 2 口51 哞甲酸 z 製備令 1 9 4 g ( 5 1 0 m m 0 9. ) 1 — 甲基一 7 — 〔2 — ( 1 Η — 吡咯 — 1 — 基 ) 乙氧基一 4 一 • —· 氟甲基 -2 — 吲Ρ呆甲酸 :乙酯溶在 1 0 0 m L 乙醇與 5 0 m L 四氫呋喃之混合物中 9 添加 1 0 m L 3 • 7 5 N 氫氧化鈉〇令此混合物於室溫下攪拌 1 小時 o 反應兀成後 > 以 2 N 鹽酸使該混合物變成酸性 f 減壓下濃縮 9 於濃縮物中加入 10 0 m L 水 0 以乙酸乙酯萃取此混合物 > 萃取液以水洗後，經硫酸鎂乾燥 0 減壓下蒸去溶劑 9 殘留物白氯仿 / 乙酸乙酯結晶得出 1 . 0 9 S 1 一甲基 — 7 — C 2 一 ( 1 Η 一吡咯 — 1 — 基 ) 乙氧基 ) — 4 — 三氟甲基 — 2 — P3I跺甲酸。 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 一 d β ) δ ： 4 * 1 6 ( 3 Η S ) » 4 * 3 4 — 4 * 5 2 ( 4 Η m ) 9 6 • 0 1 ( 1 Η 9 d d ， J = 2 0 Η Z > 2 * 3 Η z ) > 6 * 8 8 ( 2 Η > d d y J = 2 • 0 Η Z > 2 3 Η z ) 9 6 * 9 2 ( 1 Η i d » J = 8 3 Η ζ ) > 7 0 9 — 7 • 1 4 ( 1 Η 9 m ) > 7 4 0 ( 1 Η > d d > J — 1 0 Η Z * 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -------------rI.u^------tT----- -26 - A7 B7 五、發明説明（） 8.3Hz) > 1 3 . 26(lH，br — s)。. c ) 1—甲某一7 — Γ2— (1H-吡咯一1—基）乙氧某1 -4-三氤甲某一2 —吲P朵基胍甲確酸鹽之製備類似實例84般進行反應，但是使用1. 00g( 2 . 84mmo 芡）1-甲基一7 — 〔2-C1H —吡咯 —1—基）乙氧基〕一4一三氟甲基一2 —吲跺甲酸。所以得到0. 91gl —甲基一7 —〔2-C1H -吡咯一 1-基）乙氧基〕一4 -三氟甲基一2 — 口3丨躲基胍。以甲磺酸/水合異丙醇處理此化合物得出0. 70g 1 —甲基一7_〔2— (1H-吡咯一1—基）乙氧基〕—4 — 三氟甲基一 2 —口引躲基胍甲磺酸鹽。

M . P . :216-217 °C ----------Λ--;々种衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27 - j .89. 3. S 修正 402600丨年"補充附件二(A):第83103505號專利申請案中文實施例取代基說明表民國8 9年3月呈實施例編號 Ri m.p.(°C) 1 Η ch3 >2 5 0 2 Η ch3 >2 6 0 3 Η ch3 252-253 4 Η ch3 186-187 5 Cl ch3 288-290 6 Cl ch3 281-282 7 Cl ch3 290-294 8 Cl ch3 243-244 9 ch3 ch3 279-280 10 ch3 ch3 281-282 11 ch3 ch3 267-269 1 2 ch3 ch3 271-273 13 och3 ch3 235-236 14 H ch3 297-298 15 H 苄基 228-229 16 H 苄基 252-253 17 H 異丙基 221-223 18 H Η 192-194 19 H Η 287 20 H Η 219-222 2 1 H 異丙基 2 1-9 2 2 och3 ch3 281-282 2 3 och3 ch3 2 72 2 4 N〇2 ch3 292-293 2 5 NO, ch3 279-283 2 6 N〇2 ch3 268-270 2 7 no2 ch3 294-295 28 H ch3 203-204 29 cf3 ch3 283-285 3 0 F ch3 278-281 3 1 OCH2CH3 ch3 234-236 3 2 笮氧基 ch3 249-251 3 3 cf3 ch3 255-257 3 4 苄氧基 ch3 221-222 3 5 H 萘基甲基 254-255 3 6 H 苯基乙基 262-264 3 7 H 溴苄基 260-263 3 8 H 硝基苄基 245-247 408600 3 9 Η 甲氧基笮基 239-240 40 Η 苯基丙基 147-148 4 1 Η 苯基丁基 154-155 4 2 Η 異丙基 218-220 4 3 Η 苄基 227-228 4 4 Η 異丙基 95-97 4 5 Η 苄基 203-205 46 苄氧基 ch3 260 47 ch3 ch3 228-229 4 8 苯基 ch3 265-267 49 乙醯基 ch3 288—289 5 0 苄氧基 ch3 269-270 5 1 OCH2CH3 ch3 262-263 5 2 Η 氨基甲醯基乙基 285-286 5 3 Η ch2ch2ch3 218-219 5 4 Η 甲氧基乙基 174-176 5 5 F ch3 281-282 5 6 Br ch3 306-307 5 7 異丁氧基 ch3 245-247 5 8 異丙氧基 ch3 269-270 5 9 苯基乙氧基 ch3 155-156 60 苯基丙氧基 ch3 165-166 6 1 苄氧基/α ch3 264 6 2 羧基 ch3 302-303 6 3 氨基甲醯甲氧基 ch3 268-269 6 4 氨基甲醯基甲氧基/α ch3 2 70-27 1 6 5 二甲基胺基乙氧基/α ch3 287-288 6 6 氨基甲醒基甲氧基 ch3 2 7 5 6 7 苯基乙氧基 ch3 219-221 6 8 苯基丙氧基 ch3 232-233 6 9 甲基磺醯基 ch3 303-304 7 0 甲基磺醯基 ch3 313-314 7 1 C1 甲氧基乙基 147-150 7 2 C1 氨基甲醯基乙基 295 7 3 (N-吡咯烷基)乙氧基/C1 ch3 2 5 0 7 4 二甲基胺基丙氧基/C1 ch3 2 5 0 7 5 CN-苄基-N-甲基胺基)乙氧網 ch3 2 3 0 76 異丙烯基 ch3 2 3 5 77 異丙烯基 ch3 2 5 5 7 8 Η 二乙基胺基乙基 250 7 9 Cl 二乙基胺基乙基 260-261 402600 80 Η 二甲基胺基乙基 239-242 8 1 Cl 二甲基胺基乙基 245-248 8 2 Η 苄基 216-222 8 3 〇ch3 ch3 252-253 8 4 Η 異丙基 150-152 8 5 Η 氨基甲醯基甲基 261-262 86 Cl Η >250 87 νη2 ch3 282-283 88 νη2 ch3 279-283 89 νη2 ch3 301-302 9 0 νη2 ch3 299-300 9 1 ΟΗ ch3 288-289 9 2 ΟΗ ch3 244-246 9 3 ΟΗ ch3 267-268 9 4 ΟΗ ch3 270-271 9 5 OH/C1 ch3 280 9 6 OH/C1 ch3 270 9 7 乙醯胺基 ch3 277-279 9 8 乙醯胺基 ch3 2 6 0-2 6 1 9 9 乙醯胺基 ch3 285 100 乙醯胺基 ch3 280-281 1 0 1 Η OH 2 17 10 2 Η och3 2 14 10 3 苄醯胺基 ch3 185-190 104 苄醯胺基 ch3 302-303 10 5 苄醯胺基 ch3 318-319 106 苄醯胺基 ch3 309 1 07 Η 胺基苄基 226-228 108 Η ho-ch2-ch2- 190-193 109 Η HO-CHrCHr〇H2- 206-207 110 Η ho-ch2-ch2-ch2-ch2- 2 2 6 111 ch3 H 285-286 112 苯基丙醯胺基 ch3 279-280 113 苯基丙醯胺基 ch3 245-247 114 Η h2n-ch2-ch2-ch2- 296-297 115 Η h2n-ch2-ch2- 240 116 h2n-ch2- ch3 283-284 117 h2n-ch2-ch2-ch2-o- ch3 287—288 118 h2n-ch2-ch2-ch2-o-/ci ch3 299-300 119 h2n-ch2-ch2-ch2-o- ch3 280—281 1 20 Cl h2n-ch2-ch2-ch2- 280-282 12 1 h2n-ch2-ch2-o-/ci ch3 2 8 5

細侧Q 12 2 H2N-CH2-CH2-CH2-0-/Cl ch3 2 3 0 12 3 ho-ch2 ch3 226-229 12 4 ho-ch2-ch2-o- ch3 243—244 12 5 ho-ch2-ch2-o-/ci ch3 277-279 126 ho-ch2-ch2-o- ch3 265-268 1 2 7 二羧基丙氧S/C1 ch3 237-238 12 8 羥基丙氧基/Cl ch3 210-212 12 9 羥基丁氧基Cl ch3 220-222 13 0 Cl ho-ch2-ch2-ch2- 213-215 13 1 Cl ho-ch2-ch2-ch2-ch2 226-227 13 2 H0-CH2-CH2-0-/Cl ch3 250-252 13 3 H 二羥基丁基 219-222 13 4 H HOOC-CH2-CH2 2 5 4 13 5 hooc-ch2-o-/ci ch3 283-284 13 6 hooc-ch2-o- ch3 2 6 4 13 7 hooc-ch2-o- ch3 298 13 8 苯基乙基胺基 ch3 220-223 13 9 苯基乙基胺基 ch3 243-246 140 cf3 h2n-ch2-ch2-ch2- 245 14 1 cf3 二甲基胺基丙基 252-255 142 Η 二甲基胺基丙基 2 40 14 3 Cl 二甲基胺基丙基 237-240 144 Η (N-吡咯烷基)乙基 236-239 14 5 Cl (N-吡咯烷基)乙基 220 146 cf3 二乙基胺基丙基 222-225 147 H (N-嗎啉基)乙基 180 1 48 H2N-CH2-CH2-CH2-0-/CF3 ch3 272-274 1 49 h2n-ch2-ch2-ch2-o-ch3 ch3 265-267 15 0 二甲基胺基丙氧基/cf3 ch3 26 4-2 6 5 15 1 二甲基胺基丙氧基/ch3 ch3 282-284

Claims

logger/

六、申請專利範圍附件一（A ): 第8 3 1 0 3 5 0 5號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年3月修正 1 ·—種如下式（1 )所示之吲哚醯基胍衍生物：

R2 (1) (請先閱讀-t面之注意事項再填寫本.1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： Ri係爲1個至4個，相同或不同之取代基，其係包含氫原子，鹵原子，硝基，cf3 ，苯基，羥基，竣基， C醯基，C 2_4烯基，C卜4烷基磺醯基，嗎啉基，未經取代或經胺基或羥基取代之Ci-4烷基，胺基，單（ Ci-4烷基）胺基•二烷基）胺基，苯基烷基胺基，胺基- ChA烷基胺基* Ch4烷基 cun ο Η Ν C 該以加基苯由地擇選可份部基烷代取基苯 Η Ν I CMno 個 3 至個 1 經或代取經未及本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） logger/

六、申請專利範圍附件一（A ): 第8 3 1 0 3 5 0 5號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年3月修正 1 ·—種如下式（1 )所示之吲哚醯基胍衍生物：

R2 (1) (請先閱讀-t面之注意事項再填寫本.1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： Ri係爲1個至4個，相同或不同之取代基，其係包含氫原子，鹵原子，硝基，cf3 ，苯基，羥基，竣基， C醯基，C 2_4烯基，C卜4烷基磺醯基，嗎啉基，未經取代或經胺基或羥基取代之Ci-4烷基，胺基，單（ Ci-4烷基）胺基•二烷基）胺基，苯基烷基胺基，胺基- ChA烷基胺基* Ch4烷基 cun ο Η Ν C 該以加基苯由地擇選可份部基烷代取基苯 Η Ν I CMno 個 3 至個 1 經或代取經未及本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ο ο 6· β 0 灿680808 六、申請專利範圍取代基取代之Ci-4烷氧基，該取代基係選自苯基，胺基苯基，笮基，單（Ci_4烷基）胺基，二（C :_4烷基）胺基，胺基，羧基，氨基甲醯基，羥基，Ca-4烷基，社啶基，異一吡咯烷基，咪唑基，呋喃基，吡咯基，基- N- C^a烷基胺基，三唑基或四唑基；且 R2係爲氫原子，羥基，Chi烷氧基，或未經取代或可選擇地經1個至3個取代基取代之Ci-4烷基，該取代基係選自胺基，羥基，棻基，羧基，Che烷氧基，單 (C卜4烷基）胺基，二（C卜4烷基）胺基，氨基甲醢基，1 -吡咯烷基，嗎啉基，或未經取代或可選擇地經胺基，鹵素，硝基或烷氧基取代之苯基；唯其Ra和胍羰基可於蚓跺核之任一5 —和6 —元環上進行取代：或其薬學上可接受之酸加成鹽。 2 .—種如下式（1 )所示之吲跺醯基胍衍生物： (請先閱讀嘴面之注意事碩再填寫本頁) 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製中其

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公笼> -2 - A8 B8 C8 D8 402600 六、申請專利範圍 (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) Rx係爲1個至4個，相同或不同之取代基，其係包含氫原子’齒原子’ Ci — 4院基，Cl_4烷氧基，硝基， C F a ，苯基，笮基，苄氧基，羥基，胺基，羧基， Cl—4院酿基’ Ci-4焼基礎酸基，苯氧基，C2 4嫌基 ’ Ci-4燒氧基’ Ca—4院酸胺基，胺基_Ci_4烷基，胺基一 C:—4烷氧基’羥基一 Ci_4烷氧基，羧基一 c^4院氧基’氨基甲醯基甲氧基，Cl_4烷基胺基一 Ci-4院氧基’苯基醯胺基’苯基丙基醯胺基，及苯基乙基胺基：且 R2係爲氫原子，Ci-4烷基，苯基，爷基，某基甲基，溴苄基，硝基笮基，羥基，胺基笮基.，苯基一 Ciq 烷基，烷氧基，羥基—烷基，胺基一Ci-4 院基，Cl_4焼基胺基一 Ci-4焼基，Ci-4院氧基一 Ci-4烷基，氨基甲醯基乙基，N —吡咯烷基乙基，或N -嗎啉基乙基；唯其R 1和脈鑛基可於核之任一5 -和6 —元環上進行取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或其薬學上可接受之酸加成鹽。 3 .如申請專利範圍第2項之吲跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其中： Ri係爲氫原子*鹵原子，Ci-*烷基，（：卜*烷氧基，C F 3，羥基，羧基，胺基- C!-*烷氧基，羥基— C卜4烷氧基，羧基一烷氧基’氨基甲醢基甲氧基，或Ca_4烷基胺基一 Ci — 4烷氧基；且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 * 297公爱） A8B8C8D8 六、申請專利範圍 r2係爲氫原子，Ci — 4烷基，笮基，苯基—Cj-4 烷基’羥基—Ci-4烷基，胺基—烷基，Ci-4烷基胺基-Cbd烷基，氨基甲醯基乙基，或N -吡咯烷基乙基。 4 .如申請專利範圍第1項之$丨跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其係爲2 - 3丨跺醯基胍化合物〇 5·如申請專利範圍第2項之蚓跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其係爲2 —吲跺醯基胍化合物〇 6. 如申請專利範圍第3項之吲跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其係爲2 - 3丨跺醯基胍化合物 ρ 7. 如申請專利範圍第1項之吲跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其係如式（2 )所示： Rg

每一個Re，Rm及R12係各別爲氫原子，鹵原子 .Cx“烷基•Ch*烷氧基，硝基，CF3 ，苯基，笮基，笮氧基，羥基，胺基，羧基，烷醯基，本紙張尺度適用_國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公* > {請先閱讀戈面之注意事項再填寫本頁) .Q —訂線€: 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 4 A8 B8 C8 D8 4^2600 、申請專利範圍烷基磺醯基，苯氧基，C2_4烯基，Chd烷氧基， Ci-4烷醯胺基，胺基—（^_4烷基，胺基一Chi烷氧基，羥基—Ci-4烷氧基，羧基一Ci-4烷氧基，氨基甲醯基甲氧基，Ci-4烷基胺基一 Ci-4烷氧基，苯基醯胺基，苯基丙基醯胺基，或苯基乙基胺基； R2係爲氫原子，C卜4烷基，苯基，笮基，棻基甲基，溴笮基，硝基笮基，氧笮基，羥基，胺基苄基，苯基 —ChA烷基，Ciq烷氧基，羥基—Ci-4烷基，胺基一 Ci-4院基* Cl-4焼基.胺基-Ci-d院氧基* C：i_4 烷基胺基一烷基，烷氧基一Ci^烷基，氨基甲醯基乙基，N —吡咯烷基乙基，或N —嗎啉基乙基；且 R8和Ri。係爲氫。 8.如申請專利範圍第1項之蚓跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其係如式（2 ).所示： (請先閱讀j面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r3

其中： Re係爲氫原子，鹵原子，Ci 基或C F 3 : R 8和R 1 〇係爲氣，烷基，C 焼氧卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8B8C8D8 ο (其中η 燒基，或其 403600 六、申請專利範圍 Rii 係爲氫，RbRaN (CHa〕爲2或3，Ra和Rb係各別爲氫或c 形成吡咯烷基），或苯基’或〜起其中該苯基β + 經取代或經ΝΗ2加以取代）；趣係未 Rl2係爲氮’院氧基，苯基中該苯基係未經取代或經nh2加以取代） H 2N ( C Η 2) 3Ν Η -.(甲基）2Ν〜，或 R (CH3)mO-(其中m爲2或3 ’且尺係三唑基耻略基’嗎琳碁’ —一 Ci—4院基胺基’耻格燒基，氮，咲喃基，或吡啶基）：且 R2 係爲氫 ’ Ci_4 烷基或 RdRcN (CH2) P-(其中P爲2或3，且Rc和Rd係各別爲氫或（：卜攻烷基，或一起形成吡咯烷基）。 9.如申請專利範圍第1項之吲跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其係如式（2 )所示： r3

nk2 其中： Re係爲氫原子，鹵原子，C!院基’ Cl-4焼氧基或c F 3 ; R8和Ri。係爲氮，本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公爱） ----*---------0^----------------*^3^.. f请先閱t*,面之注寺？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 402600 cl _____ D8 六、申請專利範圍 Rn係爲氫，RbRaN (CH2)n◦一（其中口爲 2或3 ’ Ra和Rb係各別爲氫或（^_4烷基，或—起形 (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 成吡咯烷基），或苯基一 CH2〇—(其中該苯基係未經取代或經N Η 2加以取代）； Ri2係爲氣’ c:-4院氧基，苯基一 ch2〇 —（其中該苯基係未經取代或經NH2加以取代），或 R (CHj_)„0 -（其中m爲2或3，且R係三唑基，妣咯基’嗎啉基’二一 Ci-4烷基胺基，吡咯烷基，氫，呋喃基，或吡啶基）；且尺2係爲氫，Ci-4烷基或RdRcN (CH2) p-(其中P爲2或3 ’且Rc和Rd係各別爲氫或Ci-4烷基，或一起形成吡咯烷基）* 10.如申請專利範圍第1項之吲跺醯基胍衍生物或其藥學上可接受之酸加成鹽，其中該巧丨跺醯基胍衍生物係爲1 一甲基一2 —吲跺醯基胍或1 ，4 一二甲基一 2 —吲跺醯基胍。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 . 一種充作治療劑以治療因N a+/H +交換活性增高所導致之疾病的薬學組成物，其係包含有效含量充作活性成份之申請專利範圍第1至1〇項中任一項之化合物以及薬學上可接受之載體或稀釋劑· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 * 297公3Π