CN102066396B - 用作抗胃液分泌或抗溃疡剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为胃质子泵抑制剂的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基2′-氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的制备和生物学评价以及它们与一种临床上采用的抗胃溃疡药物奥美拉唑的比较。化合物(4)显示剂量依赖性地抑制胃壁细胞中组胺刺激的酸分泌，其IC50值与西咪替丁相当。在化合物(4)的1g/Kg体重的单剂量水平下没有观察到瑞士白化病小鼠的死亡率或行为异常。化合物(4)还显示优异的针对吲哚美辛诱发的溃疡的体内抗溃疡活性。
Description
发明领域
本发明涉及作为抗胃液分泌和抗溃疡剂的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯和3-乙酰氧基-2′-氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶的制备和生物学评价。
发明背景
消化性溃疡病(PUD)是影响胃肠(GI)道的最常见疾病之一。其导致胃或十二指肠粘膜或中的炎性损伤，损伤延伸超过粘膜下层至粘膜肌层中。治疗溃疡的传统医学方法是使用抗酸剂、H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂。西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)和雷尼替丁(ranitidine)是H2受体阻滞剂的实例。质子泵抑制剂(PPI)是初级保健部门中开出的最普遍的药物处方类型之一，并且经常用于酸-消化性疾病(acid-peptic disease)的治疗中。PPI通过抑制产生酸的胃壁细胞的酶氢-钾三磷酸腺苷酶(H+，K+-ATP酶)来减少酸的产生。质子泵是胃酸分泌中的终末期并且负责将H+离子分泌至胃腔中。胃中酸的缺乏有助于愈合十二指肠溃疡。奥美拉唑(Omeprazole)(Prilosec)是一种质子泵抑制剂，其阻断胃产生酸。几种其他的PPI诸如兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)和埃索美拉唑(esomeprazole)已经被引进入临床实践中。然而，抗溃疡药物可能增加某些对食物的过敏。在临床实践中所有PPI均包括非甾体药物。
另一方面，甾体氮杂杂环类众所周知作为酶诸如5α-还原酶和17α-裂合酶的抑制剂。此外，甾体杂环类诸如达那唑(danazol)、地夫可特(deflazacort)、可的伐唑(cortivazol)、nevazol、2-氮杂甾体化合物(2-azasteroid)和非那雄胺(finasteride)吸引了较多的注意力，这归因于它们针对多种疾病诸如良性前列腺增生、哮喘、5α-还原酶抑制剂、前列腺癌和L-1210白血 病的生物学活性。然而，如PPI的甾体化合物的生物学活性还未知。
参考文献可以参考A E Brandstorm美国专利1995.5386032，其中报道了一种通过使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑与间氯过氧化苯甲酸在二氯甲烷溶液中在pH 8.0-8.6下反应，然后加入甲酸烷基酯来合成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)的改良方法。
另一参考文献可以参考C Slemon & BMarcel美国专利1994，5374730，其中，奥美拉唑和兰索拉唑由相应的乙酸-硫化物化合物通过氧化过程以形成酰胺亚磺酰基化合物，紧接着通过碱水解为亚磺酰基羧酸酯或盐以及脱羧作用而产生。
还有另一篇参考文献可以参考K Kyogoku，K Hatayama，S Yokomori，JSawada和I Tanaka美国专利1978 4085135，其中已经描述了具有抗胃和抗十二指肠溃疡活性的2′-(羧基甲氧基)-查耳酮的制备。
还有另一篇参考文献可以参考K Amin，M Dahlstrom，P Nordberg & IStarke美国专利2001，6313136其中，取代的咪唑并吡啶衍生物被报告抑制胃酸分泌并且因此可以用于预防和治疗胃肠炎性疾病。
还有另一篇参考文献可以参考N M Gray美国专利2005，6953808其中，光学纯的(-)泮托拉唑已经用于治疗人的胃十二指肠溃疡，同时基本上降低了与泮托拉唑的外消旋混合物相关的不良反应的伴发易感性。
还有另一篇参考文献可以参考V C O Njar，G T Klus & A M H Brodie， Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医学化学书信)1996.6.2777其中，已经制备甾体17-咪唑基-和三唑基衍生物作为17-裂合酶抑制剂的候选物。
还有另一篇参考文献可以参考G A Potte，S E Barie，M Jarman & M GRowlands，J.Med.Chem.(医学和化学杂志)1995.38.2403其中，已经报告甾体17-吡啶基衍生物(阿比特龙(abiraterone))作为17-裂合酶抑制剂的活性候选物。
发明目的
本发明的主要目的是制备和研究作为潜在的抗胃液分泌和抗溃疡剂的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯 -5甾烯并[17，16-b]吡啶(5)。
本发明的另一目的是从3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)的Vilsmeier甲酰化作用制备3-乙酰氧基-17乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)。
本发明的另一目的是由16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-肟的Beckmann重排合成3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)。
本发明还有另一个目的是评价与市售的抗胃溃疡药物奥美拉唑比较，4和5的H+，K+-ATP酶抑制活性。
本发明还有另一个目的是评价化合物4对H+，K+-ATP酶的抑制的性质。
本发明还有另一个目的是研究作为组胺刺激的胃酸分泌的抑制剂的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)。
本发明还有另一个目的是评价与市售的抗胃溃疡药物西咪替丁和奥美拉唑相比，4对组胺刺激的酸分泌活性的抑制。
本发明还有另一个目的是评价与市售的抗胃溃疡药物西咪替丁相比，化合物4在体内抑制大鼠中冷束缚应激诱发的溃疡的潜力。
本发明还有另一个目的是评价与市售的抗胃溃疡药物西咪替丁相比，化合物4在体内抑制幽门结扎大鼠中胃酸分泌的潜力。
本发明还有另一个目的是评价与市售的抗胃溃疡药物奥美拉唑相比，化合物4在体内抑制大鼠中吲哚美辛(indomethacin)诱发的溃疡的潜力。
发明概述
本发明涉及作为抗胃液分泌和抗溃疡剂的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′-氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的生物学评价。
制备包括16-DPA(1)至16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-肟(2)的肟化，2至3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)的Becfcmann重排，紧接着3至3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的Vilsmeier反应(图1)。
附图简要说明
图1：图1说明了制备化合物4和5的方法。该制备包括如步骤1显示的16-DPA(1)至16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯酯-肟(2)的肟化作用，如步骤II显示的式(2)化合物至3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)的Beckmann重排，紧接着如步骤III显示的式(3)化合物至3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的Vilsmeier反应。
图2：化合物4对胃壁细胞中基础酸分泌的作用。在指定的浓度下用化合物4处理壁细胞混悬液(5x106细胞)1小时后测量氨基比林(AP)摄取率的剂量依赖性抑制。CMD：西咪替丁；OPZL：奥美拉唑。数据代表2-3次测定的平均值，每次测定一式三份地进行。
图3：化合物4对胃壁细胞中组胺(0.1mM)刺激的酸分泌的作用。在指定的浓度下用化合物4处理壁细胞混悬液(5x106细胞)1小时后测量氨基比林(AP)摄取率的剂量依赖性抑制。组胺刺激的AP摄取率被认为是100％。CMD：西咪替丁；OPZL：奥美拉唑。数据代表2-3次测定的平均值，每次测定一式三份地进行。
图4：化合物4对大鼠中冷束缚应激性溃疡的作用。动物分成4组。数据表示为均数±SEM(n＝6)。进行Student′s非配对t-检验以评价治疗组与未治疗对照的均数的统计学显著差异。*P＜0.05vs.对照，**P＜0.01vs.对照。
图5：化合物4在幽门结扎大鼠中的抗分泌作用。动物分成6组。数据表示均数±SEM(n＝6)。进行Student′s非配对t-检验以评价治疗组与未治疗对照的均数的统计学显著差异。*P＜0.05vs.对照，**P＜0.01vs.对照，***P＜0.001vs.对照。
图6：化合物4对大鼠中吲哚美辛诱发的溃疡的作用。动物分成5组。数据表示均数±SEM(n＝6)。进行Student′s非配对t-检验以评价治疗组与未治疗对照的均数的统计学显著差异。*P＜0.05vs.对照，**P＜0.01vs.对照。
发明的详述
因此，本发明提供了一种从16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯(1)同时制备3-乙酰氧基-17乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′-氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的混合物的方法，且所述方法包括以下步骤：
(a)使式1的16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯与盐酸羟胺和磷酸二氢钾在质子溶剂中在回流下反应1-2小时，然后去除溶剂并用碳酸氢钠中和得到的物质从而获得产物式2的16-脱氢孕烯醇酮-3-乙酸酯-20-肟，
(b)在0-10℃的温度下用Vilsmeier试剂在氯仿中直接处理16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-肟(2)2-4小时，然后用氯仿中和并萃取，并用水洗涤，然后干燥并去除溶剂，从而获得所需产物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)；或使上面所述式2化合物与三氯氧磷(phosphorous oxychloride)在搅拌的条件下在1-15℃的温度下反应，从而获得作为beckmann重排产物的式3的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯，并且将上面所述式3化合物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯与三氯氧磷和二甲基甲酰胺的混合物在5-25℃的温度下反应2-4小时，并在水中淬灭所述反应混合物，从而获得3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的混合物，然后用氯仿中和并萃取，用水洗涤，然后干燥和去除溶剂，从而获得3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的所需混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述方法进一步包括将所述化合物4和5从步骤b中获得的混合物中分离。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物从所述混合物中的分离通过本领域中任何已知方法完成。
在本发明的另一个实施方案中，优选的分离方法是在硅胶上的柱色谱法。
在本发明的一个实施方案中，其中使用的式1的16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯是商品级。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(a)中使用的质子溶剂是乙醇。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(a)中获得的式2的16-脱氢孕烯醇酮-3-乙酸酯-20肟的收率在80-90％的范围内。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤(b)中获得的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)的收率在65-85％的范围内。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤(b)中获得的3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的收率在80-90％的范围内。
在本发明的一个实施方案中，甾体中间体16-DPA(1)可以以高收率转变为相应的缀合的肟(2)。
在本发明的另一个实施方案中，烯酰胺(enamide)3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)可以通过用三氯氧磷处理由相应的甾体缀合的肟2衍生。
还在本发明的另一个实施方案中，甾体烯酰胺(3)的Vilsmeier反应在环境温度下得到3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)。
还在本发明的另一个实施方案中，应用化合物4或5或其混合物作为抗胃液分泌和或抗溃疡剂。
还在另一个实施方案中，本发明还涉及一种药物组合物，其包含化合物4或5或其混合物以及药物佐剂(adjutant)或载体
在本发明的一个实施方案中，甾体衍生物4和5已经显示类似于苯并咪唑衍生物诸如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或埃索美拉唑的抗H+，K+-ATP酶活性。
在本发明的另一个实施方案中，4和5的抗H+，K+-ATP酶活性在体外与抗胃溃疡药物奥美拉唑进行比较。
在本发明的另一个实施方案中，化合物4对H+，K+-ATP酶的抑制作用证明在本质上是不可逆的，类似于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或埃索美拉唑。
还在本发明的另一个实施方案中，富含顶膜(apical membrane)和微管泡膜的猪胃膜用于评价4和5的抗H+，K+-ATP酶活性。
还在本发明的另一个实施方案中，检验各种浓度的化合物4对新鲜制备的兔胃壁细胞的基础酸分泌的作用。发现在暴露于递增的浓度的化合物 4时基础酸分泌仅微小地降低(图2)。在相同的试验条件下，H2受体拮抗剂西咪替丁(200μM)产生与使用最高浓度的化合物4(300μM)所观察到的大约相同程度的抑制(仅～10％)。相反，奥美拉唑，一种H+，K+-ATP酶抑制剂，在20μM剂量时产生对基础酸分泌的强抑制(80-90％)。
还在本发明的另一个实施方案中，在新鲜制备的兔胃壁细胞中，进一步检验化合物4对组胺(0.1mM)刺激的酸分泌的作用。其显示对组胺刺激的酸分泌的剂量依赖性抑制(图3)，IC50值为约130μM。发现化合物4在抑制组胺刺激的分泌方面与西咪替丁相比几乎是同等有效的。然而奥美拉唑在相同的20μM低剂量下产生类似的对组胺刺激的酸分泌的强抑制作用，如对基础酸分泌那样。
在本发明的另一个实施方案中，针对大鼠中的冷束缚应激性溃疡模型检测化合物4的抗溃疡活性。化合物4显示在50mg/kg体重下有效的体内抗溃疡活性。
在本发明的另一个实施方案中，针对大鼠中的幽门结扎诱发的溃疡模型研究化合物4的抗分泌活性。化合物4显示在体内在50mg/kg体重下酸排出量的轻微减小(～33％抑制)。
还在本发明的另一个实施方案中，针对大鼠中的吲哚美辛诱发的溃疡模型研究了化合物4的抗溃疡活性。该化合物显示在10-50mg/kg体重下有效的抗溃疡活性，且与5mg/kg奥美拉唑的活性相当。
还在本发明的另一个实施方案中，甾体烯酰胺(1)的Vilsmeier反应在环境温度下得到3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)。
本发明的另一个实施方案建议使用化合物4或5或它们的混合物用作抗胃液分泌和或抗溃疡剂。
还在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含化合物4或5或它们的混合物以及药物佐剂或载体。
因此，本发明提供了作为抗胃液分泌和抗溃疡剂的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′-氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的生物学评价。
合成的第一个步骤包括16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯(1)与盐酸羟胺的肟化 反应以得到16-脱氢孕烯醇酮-3-乙酸酯-20-肟(2)。在第二个步骤中，2的溶液用三氯氧磷处理，从而获得作为Beckmann重排产物的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)。在第三个步骤中，三氯氧磷和二甲基甲酰胺的混合物用3在环境温度下处理以得到3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的混合物。
下面的实施例通过举例说明而给出，并且不应当被解释为本发明的范围。
实施例-I
16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-20-肟(2)的制备
向式1化合物(2.0mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(5.0mmol)和磷酸二氢钾(5.0mmol)，并且反应混合物回流1小时。去除溶剂并用碳酸氢钠中和，得到固体物质，该固体物质通过由甲醇重结晶得到肟2，产量为0.94g(90％)，m.p.200℃。
3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)
16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-20-肟(2)(3.0mmol)溶解在三氯氧磷(6ml)中并在5℃下搅拌。反应混合物倒入至水中，用醚中和并萃取。用水洗涤有机部分，在无水硫酸钠上干燥，并且去除溶剂得到作为固体产物的3，其用于下面的步骤中而无需纯化。
通过式3化合物的Vilsmeier反应制备3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)
氯仿中的0.55g 3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)用三氯氧磷和二甲基甲酰胺的混合物在10℃下处理4h。反应混合物在水中淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用氯仿萃取，用水洗涤、干燥和去除溶剂从而得到产物的混合物，该产物通过柱色谱法在硅胶上纯化以获得化合物4和5，收率分别为65％和27％。化合物4：收率65％，mp 236℃，IR(KBr)v 3338，2940，1732，1625，1600，1500cm-1；1HNMR(CDCl3)δ10.80(bs，1H)，9.50(s，1H)，9.18(s，1H)，5.19(bs，1H)，4.40(m，1H)，2.02(s，3H)，1.90(s， 3H)，0.98(s，3H)，2.35-1.20(17H，m)；质谱：m/z 399(M+)。化合物5：收率27％，mp 200℃，1HNMR(CDCl3)δ7.11(d，1H，J＝8Hz)，6.76(d，1H，J＝8Hz)，5.20(bs，1H)，4.35(m，1H)，1.90(s，3H)，1.05(s，3H)，2.67-1.15(17H，m)；IR(KBr)v 2960，1725，1562，1412cm-1；质谱：m/z 399(M+)。
实施例-II
制备16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-20-肟(2)
向1(4.0mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(10.0mmol)和磷酸二氢钾(10.0mmol)，并且反应混合物回流1小时。去除溶剂并用碳酸氢钠中和，得到固体物质，该固体物质通过由甲醇重结晶得到肟2，产量为0.93g(90％)，m.p.200℃。
3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)
16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-20-肟(2)(6.0mmol)溶解在三氯氧磷(12ml)中并在5℃下搅拌。反应混合物倒入至水中，用醚中和并萃取。用水洗涤有机部分，在无水硫酸钠上干燥，并且去除溶剂得到作为固体产物的式3化合物，其用于下面的步骤中而无需纯化。
通过3的Vilsmeier反应制备3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)
氯仿中的1.11g 3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)用三氯氧磷和二甲基甲酰胺的混合物在10℃下处理5h。反应混合物在水中淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用氯仿萃取，用水洗涤、干燥和去除溶剂从而得到产物的混合物，该产物通过柱色谱法在硅胶上纯化。化合物4：收率66％，mp236℃和化合物5：收率18％，mp 201℃。
实施例-III
制备16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-20-肟(2)
向式1化合物(4.0mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(10.0mmol)和磷酸二氢钾(10.0mmol)，并且反应混合物回流1小时。去除溶剂 并用碳酸氢钠中和，得到固体物质，该固体物质通过由甲醇重结晶得到肟2，产量为0.93g(90％)，m.p.200℃。
3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)
16-脱氢孕烯醇酮乙酸酯-20-肟(2)(12.0mmol)溶解在三氯氧磷(25ml)中并在5℃下搅拌。反应混合物倒入至水中，用醚中和并萃取。用水洗涤有机部分，在无水硫酸钠上干燥，并且去除溶剂得到作为固体产物的3，其用于下面的步骤中而无需纯化。
通过3的Vilsmeier反应制备3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)
60ml氯仿中的4.22g 3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)用三氯氧磷(55ml)和二甲基甲酰胺(55ml)的混合物在10℃下处理2-4h。反应混合物在水中淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用氯仿萃取(3x20ml)，用水洗涤、干燥和去除溶剂从而得到产物的混合物，该产物通过柱色谱法在硅胶上纯化。化合物4：收率65％，mp 235℃和化合物5：收率20％，mp200℃。
体外生物学评价3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5.17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的质子泵抑制活性
富含顶膜和微管泡膜的猪胃膜如文献中所述制备(S Bandopadhyay，PK Das，M V Wright，J Nandi，D Bhattacharya & T K Ray，J.Biol.Chem.(生物学和化学杂志)1987，262，5664)。剥脱猪胃的基底粘膜区并粉碎以收集富含壁细胞的级分。匀浆组织在5000xg下离心8min，上清液在37％蔗糖上成层并在100,000xg下离心41/2h。收集在界面中出现的主要膜带，用匀浆缓冲液稀释并在110,000xg下再离心90min。含有富含H+，K+-ATP酶的顶膜和微管泡膜的沉淀物悬浮在适当的缓冲液中并且在-80℃下保存用作酶来源。这些膜显示K+-刺激的H+-运输ATP酶活性，其可特异性地被奥美拉唑阻断，奥美拉唑是一种胃H+，K+-ATP酶的不可逆抑制剂。
H+，K+-ATP酶活性在37℃下在1ml含有2mM MgCl2、2mM ATP、 10mM PIPES(pH 6.8)、20mM KCl和10-15μg膜蛋白的反应混合物中测量。在与ATP开始反应之前，测定混合物在不同浓度的4、5或奥美拉唑的存在下预温育15min。温育10min后，通过加入1ml冰冷却的TCA(14％)终止反应。
K+-刺激的活性，称为H+，K+-ATP酶，计算为在存在Mg+2加K+的条件下的活性和在单独存在Mg+2的条件下的基础活性(Mg+-ATP酶)之间的差值。该膜显示约40-50□moles Pi/mg/h的高K+-刺激活性，而基础活性仅为约10μmol Pi/mg/h。释放的无机磷酸盐根据报道的步骤来定量(H Sanui，Anal.Biochem.(分析生物化学)1974，60，489)并且评价4和5的作用。作用以H+，K+-ATP酶的抑制百分比进行定量并与奥美拉唑进行比较。
处于1μM、5μM、10μM和100μM浓度范围的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的胃质子泵(H+，K+-ATP酶)抑制活性与奥美拉唑在体外进行比较(表1)。标准药物奥美拉唑在相似的试验条件下在3μM和30μM的浓度范围内显示约20-80％抑制。而发现5对H+，K+-ATP酶的抑制是极小的，4的活性促进作为胃质子泵抑制剂。4对H+，K+-ATP酶的抑制观察到是剂量依赖性的。对4计算的IC50值为18μM，对于奥美拉唑为约6μM，这可以被认为意味着奥美拉唑的效力是4的大约三倍。4对H+，K+-ATP酶的抑制性质在一些方面进行了研究。固定浓度(10μM)的化合物4针对不同浓度的富含H+，K+-ATP酶的蛋白(5和20μg)的不同抑制程度表明该抑制作为在本质上是不可逆的(参见表2)。在另一个试验中，在与底物ATP开始酶促反应之前，膜结合酶用化合物4(10μM)预处理0和30min(表3)。由于酶与化合物4的接触时间较长引起的较高的抑制程度提供了进一步的证据，即该分子充当不可逆的抑制剂，类似于奥美拉唑，后者已知是胃H+，K+-ATP酶的不可逆抑制剂。
表1：4和5的抗胃质子泵活性
表2：在不同的蛋白/抑制剂比率下对H+，K+-ATP酶活性的抑制百分比
表3：H+，K+-ATP酶活性的抑制百分比作为预温育时间的函数
在胃壁细胞中对3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5.17-二烯(4)的抗分泌活性的体外生物学评价
基本上根据Berglindh(T Berglindh，Ann.Rev.Physiol.(生理学年鉴)1984，46，377)和如Mazzeo等(A R Mazzeo，J Nandi & R A Levine，Am.J. Physiol.(美国生理学杂志)1988，254，G57)所改良的那样从新西兰白兔(重量～2.5kg)分离壁细胞(PC)。简言之，该技术包括用氧合的PBS高压灌注活动物的胃，剥离和切碎粘膜层，然后在37℃下进行2步蛋白水解消化，第一步用蛋白酶(0.1mg/ml)和链霉蛋白酶(1mg/ml)的混合物15min，然后由其获得的沉淀物用胶原酶(1mg/ml)处理30min。含有大多数胃细胞的洗涤过的细胞沉淀物在Nycodenz两步梯度(密度为1.05和1.075g/ml)上成层并且以150xg离心10min。收集富集在1.05和1.075的密度界面之间的壁细胞，用呼吸性培养基洗涤3次，并用于研究。PC制剂为近90％纯且是有活力的。
如下检验化合物4对壁细胞中基础酸和组胺刺激的酸分泌的作用。在存在和不存在不同浓度的化合物4的条件下，PC混悬液在37℃下预温育60min，其伴随着轻轻搅拌和连续地用氧缓慢地顶部充气。[14C]-氨基比林(115μCi/mM)以0.1mCi/ml的浓度加入至混悬液中，并且继续温育另外10min。在存在和不存在组胺(0.1mM)的条件下，1毫升等分试样的所述PC混悬液(～5x106细胞)在37℃下继续温育20min，其伴随着缓慢地摇动和氧顶部充气。在温育结束时，将PC混悬液离心，小心地吸出上清液，并将沉淀物溶解在含有Triton X-100的闪烁液中。所得溶液在液体闪烁计数器中计数。根据Mazzeo等(A R Mazzeo，J Nandi & R A Levine，Am.J.Physiol.(美国生理学杂志)1988，254，G57)，氨基比林累积确定为细胞内与细胞外氨基比林的比率。
发现在暴露于递增的浓度的化合物4时基础酸分泌仅微小地降低(图2)。在相同的试验条件下，H2受体拮抗剂西咪替丁(200μM)产生与使用最高浓度的化合物4(300μM)所观察到的大约相同程度的抑制(仅～10％)。相反，奥美拉唑，一种H+，K+-ATP酶抑制剂，在20μM剂量时产生对基础酸分泌的强抑制(80-90％)。
在兔胃壁细胞中，进一步检验化合物4对组胺(0.1mM)刺激的酸分泌的作用。其显示对组胺刺激的酸分泌(图3)的剂量依赖性抑制，IC50值为约130μM。发现化合物4在抑制组胺刺激的分泌方面与西咪替丁相比几乎是同等有效的。然而奥美拉唑在相同的20μM低剂量下产生类似的对组胺刺激的酸分泌的强抑制作用，如对基础酸分泌那样。
3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)的单剂量急性毒性评价
检查化合物4的瑞士白化病(Swiss albino)小鼠死亡率。为此目的使用5只瑞士白化病小鼠品系动物。每只小鼠口服给药至多1g/kg体重的剂量，且观察动物直至15天。观察到在1g/kg体重的化合物4的剂量水平下对小鼠没有影响。在所述单剂量急性毒性评价研究中没有发现死亡率和行为异常。
3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)对冷束缚应激诱发的溃疡的体内作用
雌雄不拘、重约200g的成年大鼠禁食24h，但随意饮水。在固定动物前45min施用化合物4(在0.4％羟丙基甲基纤维素中，HPMC)。将大鼠在4□C固定在束缚笼(restraint cage)中4h，并且根据Senay和Levine的方法(E C Senay & R J Levine，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.(实验生物学和医学学会进展)1967，124，1221)在束缚期后立即将其处死。切开腹部，取出胃并沿大弯切开以观察胃部病灶。对溃疡分级并且如Wagner等(K Wagner，JNandi，R L King & RA Levine，Dig.Dis.Sci.(消化疾病与科学)1995，40，134)所述对溃疡指数(UI)进行评分，化合物4的作用图解地表示为溃疡指数的函数，并且结果进一步表示为与未治疗的对照组相比溃疡形成的保护百分比(图4)。
化合物4显示在50mg/kg体重剂量下对由冷束缚应激诱发的溃疡的54％的保护。在相同实验条件下，西咪替丁在50mg/kg剂量下诱导86％保护。
3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)对幽门结扎大鼠中胃液分泌的体内作用
根据Shay等(H Shay，S A Komarov，S S Fels，D Merange，M Grunstein &H Siplet，Gastroenterol.(胃肠病学)1945，4，43)的方法，在麻醉下结扎每只大鼠的幽门。然后使每只动物在笼中禁食禁水。4h后，将动物处死并取出胃。收集胃内容物并离心，测量上清液的分泌体积、pH和酸含量。 酸含量通过使用自动滴定仪(Metrohm)用0.01N NaOH滴定至pH 7.0来测量。药物治疗组的总酸含量与对照组相比，在图5中图解地显示，并且因此，计算酸含量的减小百分比。化合物4悬浮在0.4％HPMC中，并且在结扎前45min在不同的组中以分级的剂量(10，20，50和100mg/kg剂量)口服施用。在对照组中，施用载体(0.4％HPMC)。
如图5中所述，化合物4以50-100mg/kg剂量，在幽门结扎大鼠中显示～30％的酸排出量抑制。在相同的实验条件下，西咪替丁以50mg/kg剂量，显示～80％的酸分泌抑制。
3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)对大鼠中吲哚美辛诱发溃疡的体内作用
在开始实验之前动物保持禁食24h，饮用水可随意获得。将动物分成三组，每组包括6只大鼠。通过对所有动物施用15mg/kg p.o.剂量的吲哚美辛(J F Long，P J S Chiu，M J Derelanko & M Steinerg，J.Pharmacol.Expt.Ther.(药理学实验治疗杂志)1983，226，114)。在吲哚美辛诱发溃疡之前45min，p.o.施用0.4％HPMC中的化合物4(10，20和50mg/kg剂量)。施用吲哚美辛后6小时，将动物处死，取出胃并沿大弯打开。根据Wagner等(K Wagner，J Nandi，R L King & R A Levine，Dig.Dis.Sci(消化疾病与科学).1995，40，134)对溃疡进行评分。
化合物4的作用相对于溃疡指数图解显示，并且表示为关于未治疗对照组的溃疡保护百分比。
如图6中所述，化合物4显示对吲哚美辛诱发的溃疡形成的～75％保护。在相同实验条件下奥美拉唑显示对溃疡形成的～90％保护。
本发明的主要优势为：
1.甾体化合物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)显示其作为胃质子泵抑制剂(抗胃溃疡)的活性。
2.甾体化合物3-乙酰氧基-2′-氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)也显示其作为胃质子泵抑制剂的活性。
3.甾体衍生物4进一步显示剂量依赖性地抑制壁细胞中的组胺刺激的酸分泌，其IC50值与西咪替丁相当。
4.化合物4在1g/kg剂量下在瑞士白化病小鼠中不显示急性毒性。
5.甾体衍生物4在与已知药物奥美拉唑相当的剂量下进一步显示针对吲哚美辛诱发溃疡的有效的抗溃疡活性。
6.经甾体D-环烯酰胺的Vilsmeier反应在甾体D-环处加入β-甲酰烯酰胺和吡啶环。
7.在磷酸二氢钾的存在下可以优异的收率(88-90％)实现16-DPA的肟化。
8.在三个主要步骤中经由从市售的16-DPA分子合成在甾体D-环处加入16-甲酰和17-烯酰胺基团。
9.在三个主要步骤中经由从市售的16-DPA分子合成在甾体D-环处加入2′-氯-吡啶环。
10.在环境温度下进行的3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-雄甾-5，17-二烯(3)的Vilsmeier反应产生3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5，17-二烯(4)和3-乙酰氧基-2′氯-5-甾烯并[17，16-b]吡啶(5)的混合物。
Claims (5)
1.化合物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,16-二烯(4)和3-乙酰氧基-2'-氯-5-甾烯并[17,16-b]吡啶(5)在制备胃质子泵抑制剂中的应用，其中化合物4和5当与奥美拉唑相比时，体外显示胃质子泵抑制剂的潜在活性，所述奥美拉唑是一种临床上用于治疗胃肠炎性疾病的药物。
2.化合物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,16-二烯(4)在制备抑制组胺刺激的酸分泌的药剂中的应用，其中化合物4与在30μM浓度下具有80%抑制的奥美拉唑相比，体外显示在100μM浓度下对H+,K+-ATP酶的75%抑制，并且显示剂量依赖性地抑制组胺刺激的酸分泌，其IC50值与西咪替丁相当。
3.化合物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,16-二烯(4)在制备抗溃疡剂中的应用，其中化合物4在10mg/kg体重下显示与奥美拉唑相当的优异的针对吲哚美辛诱发的溃疡的体内抗溃疡活性，其为75%保护。
4.化合物3-乙酰氧基-2'-氯-5-甾烯并[17,16-b]吡啶(5)或化合物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,16-二烯(4)和3-乙酰氧基-2'-氯-5-甾烯并[17,16-b]吡啶(5)的混合物在制备抗胃液分泌和或抗溃疡剂中的应用。
5.一种用作抗胃液分泌和或抗溃疡剂的药物组合物，包含化合物3-乙酰氧基-17-乙酰氨基-16-甲酰-雄甾-5,16-二烯(4)或3-乙酰氧基-2'-氯-5-甾烯并[17,16-b]吡啶(5)或其混合物以及药物佐剂或载体。
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