HU193930B

HU193930B - Process for preparing 6-(aminomethyl)-penicillanic acid-1,1-dioxide esters

Info

Publication number: HU193930B
Application number: HU842177A
Authority: HU
Inventors: Wayne E Barth
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-06-06
Filing date: 1984-06-05
Publication date: 1987-12-28
Also published as: DE3461467D1; US4536393A; CA1206957A; PL143943B1; PH19077A; KR870000323B1; IL72005A; EP0128719B1; GR82215B; EP0128719A1; IL72005A0; KR850000445A; NO842249L; HUT34202A; FI842254A; ES8506023A1; DK275784A; ES533146A0; YU97384A; PL248044A1

Description

A találmány tárgya új eljárás a 6-alfaés 6-béta- (amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxidnak az élő szervezetben elhidrolizáló észter-származékai előállítására. Ez az eljárás különösen jól használható bizonyos olyan, az élő szervezetben elhidrolizáló észterek előállítására, amelyek hajlamosak arra, hogy az előállításukra szolgáló más, hidrogénezési műveletet is magukba foglaló eljárások során elhasadjanak. Ilyenek például az észteresítő csoportként az (a) képletű

H-izobenzofurán-3-on-1 -il-csoportot és a (b) képletű (5-metil-l,3-dioxol-2-on-4-il)-metilcsoportot tartalmazó észterek.

A jelen bejelentés feltalálójának egy további, a jelen bejelentéssel rokontárgyú, 1982. október 21-én benyújtott, 434,371. sorszámú amerikai szabadalmi bejelentése ismerteti az (I) és (II) általános képletű vegyüleíeket, ahol az (I) és (II) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy valamely szokásos, az élő szervezetben elhidrolizáló észteresítő csoport.

Az említett bejelentés leírja, hogy e vegyületeket a gyógyászatban a béta-laktámvázas antibiotikumokkal kombinálva különösen béta-laktamáz enzimgátló anyagokként lehet alkalmazni. E korábbi bejelentés ismerteti továbbá az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, valamint az ennek során köztitermékekként használható vegyületek előállítását. Az említett eljárásban (a jelen bejelentés tárgyát képező eljáráshoz hasonlóan) az (I) és (II) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, savakból indulnak ki, viszont (a jelen bejelentés tárgyát képező eljárással ellentétben) e korábbi eljárás egy hidrogénezésí műveletet is magába foglal.

A jelen bejelentés feltalálójának egy további, a jelen bejelentéssel rokontárgyú, 1983. június 6-án benyújtott, 501,476. sorszámú amerikai szabadalmi bejelentése leír egy további eljárást a 6-alfa-(amino-metil)-penicillánsav -1,1 -dioxid-ész terek előállítására; ezenkívül Pirié és munkatársainak a jelen bejelentéssel rokontárgyú, ugyancsak 1983. június 6-án benyújtott, 501,475. sorszámú amerikai szabadalmi bejelentés megint egy másik eljárást ismertet a fenti 6-alfa- és 6-béta- (amino-metil)-penicillánsav- 1 ,ldioxid-észterek előállítására. ,

Valamennyi fent említett eljárásban azokat az élő szervezetben elhidrolizáló észtereket tekintik előnyösnek, amelyek az előállításuk során alkalmazott hidrogenolízis körülményei között nem hajlamosak arra, hogy lehasadjanak. Ezért a jelen találmány szerinti eljárás előnye különösen abban áll, hogy így jól elő lehet állítani az olyan, az élő szervezetben elhidrolizáló észtereket, amelyek hidrogenolízis közben elhasadhatnak, és különösen a 6-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid - (1 H-izobenzofurán-3-on- 1-il) -észtert és a 6-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid- (5-meti I-1,3-dioxol-2-on-4-il) -metil-észtert.

Más, korábban leírt, a béta-Iaktámvázas antibiotikumokkal kombinálva a bakteriális fertőzések leküzdésére használható, a béta-laktamáz enzimeket gátló vegyületek például a penicillánsav-l,l-dioxid és ennek az élő szervezetben könnyen elhidrolizáló észterei (Barth,4,234,579.számú amerikai szabadalmi leírás); a szulbaktám bisz-metán-diol-észtere (Bigham, 4,309,347. számú amerikai szabadalmi leírás); a különféle 6-béta-(hidroxi-metil)-penicillánsav-l,l-dioxidok és ezek észterei (Kellogg, 4,287,181. számú amerikai szabadalmi leírás); és a 6-béta-)amino-metil)-penicillánsav (McCombie, 4,237,051. számú amerikai szabadalmi leírás).

A jelen esetben különösen fontos, az élő szervezetben elhidrolizáló észterek például a talampicillin [generikus (nem-védett) neve: USAN], vagyis az ampicillin (IH-ízobenzofarán-3-on-l-il)-észtere (Clayton és munkatársai, J.Med. Chem. 19, 1385-1390, 1976), valamint az ampicillin (5-metil-1,3-dioxol-2-on-4-il) -metil-észtere (Sakamoto és munkatársai, 4,342,693. számú amerikai szabadalmi leírás). Clayton és munkatársai az említett közleményükben az élő szervezetben elhidrolizáló észterekként írják le továbbá az ampicillin különféle krotono-laktonil- és buíirolaktonil-észtereit is.

Az 1981. február 4-én közzétett, 2,053,220. számú brit szabadalmi bejelentés ismertet nagyszámú (VII) általános képletű vegyületet, amelyek e bejelentés szerint gátolják a béta-laktamáz enzimeket. A (VII) általános képletű vegyületekben szereplő R_a, R&, és R_f csoportok meghatározása szó szerint végtelen nagyszámú vegyületet ölel fel. E meghatározások az R_a, Rí, és Rf csoportok alkalmas megválasztása esetén magukba foglalhatják a jelen leírásban szereplő 6-alfa-(amino-metil) -penicillánsav-1,1-dioxidokat is. Az említett brit bejelentés nem ad meg azonban különös eljárást e vegyületek előállítására, és arra nézve sem tartalmaz semmiféle utalást vagy feltételezést, hogy a megadott rendkívül sok vegyület közül a jelen leírásban szereplő amino-metil-származékok előnyös vegyületek, amelyek az általunk meghatározott, különösen erős béta-laktamáz enzimgátló hatással rendelkeznek.

A jelen találmány tárgya eljárás a 6-alfa- és 6-béta-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxidnak az élő szervezetben elhidrolizáló észterei, vagyis az olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése lH-izobenzofurán-3-on-l-il-vagy (5-metil -1,3-dioxol-2-on-4-il) -metil-csoport.

A fentiekben említett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például, de nem kizárólag a sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, naftalin-2-2193930

-szulfonsavval és a metán-szulfonsavval képzett sók.

A jelen találmány szerinti eljárásban használható, értékes köztitermékek az (V) és (VI) általános képletű, ahol

Y’ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R' jelentese a fenti védett amino - béta - laktámvázas vegyületek, valamint az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek kationokkal · képzett sói. Az előnyös vegyületek általában az (V) általános képletű vegyületek. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületek geometriai izomerek, cisz- és transzizomerek formájában létezhetnek. Ez az izoméria (vagyis az, hogy e vegyületek az egyik vagy másik formában léteznek, vagy pedig mindkettőben) a jelen találmány szerinti eljárás szempontjából nem lényeges.

A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott (V) és (VI) általános képletű köztitermékekben R¹ jelentése valamely fenti észter-csoport.

A jelen köztitermékek és termékek előállítására szolgáló eljárást egyszerűen kivitelezhetjük. Ha nem só formájában áll rendelkezésünkre, akkor a kiindulási 6-alfa- vagy

6-béta- (amino-metil) - penicillánsav -1,1 - dioxidot először egy kationnal képzett sóvá alakítjuk át. E só lehet valamely szervetlen kationnal képzett só, mint például egy alkálifém- vagy alkáli-földfém-só, vagy pedig valamely szerves kationnal képzett só, mint például egy tercier aminnal képzett só, továbbá valamely kvaterner ammónium-só. Előnyösen ez utóbbi típushoz tartozó sókat alkalmazunk, legelőnyösebbek a tetrabutil-ammónium-sók. A kívánt, kationokkal képzett sókat egyszerűen, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. fgy például a tetrabutil-ammónium-sókat kényelmesen előállíthatjuk oly módon, hogy a penícillánsav-származék és tetrabutil - ammónium - hidroxid molárisán egyenértékű mennyiségeit víz és valamely, a reakcióra nézve semleges, vízzel nem elegyíthető szerves oldószer, mint például kloroform kétfázisú elegyében reagáltatjuk. Ezután a szerves részt elválasztjuk, szárítószerrel vagy azeotropos desztilláció útján megszárítjuk, és a sót úgy különítjük el, hogy az oldószert ledesztilláljuk.

A jelen leírásban „a reakcióra nézve semleges oldószer kifejezésen olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal vagy a termékekkel nem lép olyan kölcsönhatásba, amelynek eredményeképpen a kívánt termék hozama csökkenne.

A fentiekben leírt módon kapott sókat ezután valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, 10°C és 70°C közötti hőmérsékleten acetecetsav valamely (1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-észterének, célszerűen acetecetsav-metil-észternek legalább egy egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Az acet4 ecetsav-észtert előnyösen fölöslegben használjuk, hogy ezzel elősegítsük a reakció teljes lejátszódását, és az észter maga a reakció oldószeréül is szolgálhat. Ily módon az (V) és (VI) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, enamin-köztitermékek kationokkal képzett sóit kapjuk. Az ezen művelet sorait keletkező vizet általában valamely szárítószer segítségével, vagy pedig például benzollal végzett azeotropos desztilláció útján távolítjuk el.

Ezután a fent leírt módon kapott, só (előnyösen tetrabutil-ammónium-só) formájában jelenlévő enamint a nukleofil helyettesítési reakciók szokásos körülményei között valamely Z-R⁷ általános képletű, ahol R⁷ jelentése megfelel a fentiekben az R¹ csoportként meghatározott észteresítő csoportnak, és

Z jelentése valamely, a nukleofil helyettesítési reakcióban helyettesíthető csoport, mint például meziloxicsoport vagy halogénatom (előnyösen brómatom vagy klóratom), vegyülettel reagáltatjuk. Ha a fenti só egy kvaterner só, mint például tetrabutil-ammónium-só, akkor e nukleofil helyettesítési reakció gyorsan, enyhe körülmények között, például 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, kényelmesen szobahőmérsékleten, a reakcióra nézve semleges oldószerben, mint például acetonban elvégezhető, fgy az (V) és (VI) általános képletű, ahol

R¹ jelentése valamely fenti észteresítő csoport, enamin-köztitermékekhez jutunk. E köztitermékeket önmagában ismert módszerekkel, például kicsapással, kromatografálással és/vagy az oldószerek ledesztillálása útján különítjük el.

Végül a fentiekben leírt módon kapott enamin-észtereket enyhe körülmények között, vizes savas közegben, mégpedig egyszerűen vízben, vagy pedig víz és valamely, vízzel elegyíthető vagy nem elegyíthető, semleges szerves oldószer elegyében, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten és célszerűen szobahőmérsékleten elhidrolizáljuk. E célra különösen alkalmas, ha a vízből és etil-acetátból álló kétfázisú elegyet alkalmazzuk, szobahőmérsékleten. Célszerűen valamely erős sav, mint például sósav vagy egy szulfonsav egy egyenértéknyi mennyiségét használjuk, és a terméket az adott savval képezett savaddíciós só formájában különítjük el.

A kiindulási vegyületek olyan (1) és (II) általános képletű 6-alfa- és 6-béta-amino-metil-penicillánsav-1,1-dioxidok, ahol R' jelentése hidrogénatom.

E vegyületeket a fentiekben idézett különféle szabadalmi bejelentésekben ismertetett módon állítjuk elő. E módszereket az alábbiakban példákkal is szemléltetjük.

Egyes fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek, és általában azok, ahol R¹ jelen3

-3193930 tése hidrogénatom, in vitro baktériumellenes hatást mutatnak. E hatásukat úgy mutatjuk ki, hogy meghatározzuk e vegyületeknek a különféle mikroorganizmusokkal szemben mérhető, pg/ml egységekben kifejezett minimális gátló koncentrációját (MIC-értékét). E meghatározást az „International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing” [Nemzetközi közös tanulmány az antibiotikumok hatékonyságának vizsgálatáról, Ericsson és Sherris, Acta Pathologica et Microbiologica Scandinav., Supp. 217, Section B, 64-68 (1971)] által ajánlott eljárással végezzük, agy-szív infúziós agar és sokszoros átoltáshoz használható eszköz alkalmazásával. A standard inokulum (oltóanyag) előállítása céljából az egy éjszakán át inkubált kémcső-tenyészeteket 100-szorosra hígítjuk (a körülbelül 0,002 ml térfogatban jelenlévő 20,000-10,000 sejtet visszük fel az agar felszínére; egy-egy csésze 20 ml agy-szív infúziós agart tartalmaz). A vizsgálandó vegyületeket 12 — minden esetben az előzőhöz képest kétszeres — hígításban alkalmazzuk, a vizsgálandó vegyületek kezdeti koncentrációja 200 pg/ml. A lemezeket 18 órán át 37°C hőmérsékleten tartjuk; az ezt követő leolvasás során az egyedülálló telepeket figyelmen kívül hagyjuk. Az adott mikroorganizmus érzékenységének (MIC-érték) a vizsgált vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a puszta szemmel végzett megfigyelés szerint teljes mértékben meggátolja a mikroorganizmus növekedését.

Az említett in vitro baktériumellenes hatást mutató (1) és (II) általános képletü vegyületeket így az iparban baktériumellenes szerekként használhatjuk, például vizek és szennyvíz-ülepítők kezelésére, valamint festékek és fa konzerválószereiként, továbbá e vegyületek helyileg alkalmazott fertőtlenítőszerekként is felhasználhatók. Helyi alkalmazás esetében gyakran célszerű, ha a hatóanyagot valamely nem-toxikus viviőanyaghoz, például növényi vagy ásványi eredetű olajhoz vagy egy bőrpuhító krémhez keverjük. Hasonló módon, a hatóanyagot feloldhatjuk vagy finoman eloszlathatjuk (diszpergálhatjuk) valamely cseppfolyós halmazállapotú oldószerben vagy hígítószerben, például vízben, valamely alkanolban, valamely glikolban vagy ezek elegyében. Legtöbb esetben a hatóanyag koncentrációja a készítmény teljes súlyára számítva célszerűen körülbelül 0,1 súly% és körülbelül 10 súly% között van.

Amint ezt a fentiekben említettük, az (I) és (II) általános képletü vegyületeknek nagyobb gyakorlati jelentőségük van azon a téren, hogy a mikroorganizmusok által termelt béta-laktamáz enzimeket nagymértékben gátló anyagokként is alkalmazhatjuk őket. E hatásuk révén az ilyen vegyületek megnövelik a béta-laktámvázas antibiotikumok (penicillinek és kefalosporinok) számos mikroorganizmussal szemben, és különösen a béta-laktamáz enzimeket termelő mikroorganizmu4 sokkal szemben mutatott hatékonyságát. E vegyületeknek a béta-laktámvázas antibiotikumok hatékonyságát megnövelő hatását olyan kísérletekkel mutathatjuk ki,amelyek során először meghatározzuk az adott antibiotikum, valamint az (I) és (II) általános képletü vegyület, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, MIC-értékeit. Ezután a kapott MlC-értékeket összehasonlítjuk az adott antibiotikum és az (I) vagy (II) általános képletü vegyület, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, együttes alkalmazásával (kombinációjával) kapott MIC-értékekkel. Ha a kombináció baktériumellenes hatása lényegesen erősebb, mint az egyes összetevők hatása alapján várható volna, akkor úgy tekintjük, hogy az (I) vagy (II) általános képletü vegyület megnövelte az adott antibiotikum hatékonyságát. A kombinációk MIC-értékeit a Barry és Sabath által a Manual of Clinical Microbiology (A klinikai mikrobiológia kézikönyve, szerkesztette: Lenette, Spaulding és Truant, 2. kiadás, 1974, American Society fór Microbiology) című műben leírt módon határozzuk meg.

Az (I) és (II) általános képletü vegyületek in vivő (az élő szervezetben) is megnövelik a béta-laktámvázas antibiotikumok hatékonyságát, mégpedig oly módon, hogy az észterek az élő szervezetben a teljes hatást hordozó savakká hidrolizálnak. Az (I) és (II) általános képletü vegyületek tehát megnövelik a béta-laktámvázas antibiotikumoknak a béta-laktamáz enzimeket termelő baktériumokkal szemben mutatott hatékonyságát, és ezen értékes tulajdonságuknál fogva alkalmasak arra, hogy béta-laktámvázas antibiotikumokkal együttesen alkalmazzuk őket az emlősök, és különösen az ember bakteriális fertőzéseinek kezelésére. A bakteriális fertőzés kezelése során eljárhatunk úgy, hogy az (I) vagy (II) általános képletü vegyületet és a béta-laktámvázas antibiotikumot összekeverjük, és így a kétféle hatóanyagot együtt adagoljuk. Eljárhatunk másrészt úgy is, hogy az (I) vagy (II) általános képletü vegyületet a béta-laktámvázas antibiotikummal végzett kezelés során külön hatóanyagként visszük be a szervezetbe. Egyes esetekben előnyös lehet, ha a kezelni kívánt betegnek először az (I) vagy (II) általános képletü vegyületet adjuk be, majd ezután kezdjük meg a béta-laktámvázas antibiotikummal való kezelést.

Ha egy béta-laktámvázas antibiotikum hatékonyságát egy (I) vagy (II) általános képletü vegyülettel kívánjuk megnövelni, akkor az (I) vagy (II) általános képletü vegyület és a béta-laktámvázas antibiotikum keverékét előnyösen - a szokásos vivőanyagokat vagy hígítószereket tartalmazó — gyógyászati készítmény formájában adagoljuk. Egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, egy béta-laktámvázas antibiotikumot és egy (I) vagy (II) általános képletü vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményben általában körülbelül 5 súly % és 80 súly% kö-4193930 zötti mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag van jelen.

Ha az (I) vagy (11) általános képletű vegyületeket más, béta-laktámvázas antibiotikumokkal kombinálva alkalmazzuk, akkor e vegyületeket orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulárisan (izomba), szubkután (bőr alá) vagy intraperitoneálisan (a hasüregbe) adagoljuk. Habár az emberek kezelésére alkalmazott dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg, a napi dózisban az (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek a béta-laktámvázas antibiotikumhoz viszonyított súlyaránya általában 1:3 és 3:1 között van. Továbbá, ha az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket más, béta-laktámvázas antibiotikumokkal kombinálva alkalmazzuk, akkor az egyes komponensek (összetevők) orális napi dózisa testsúly-kilogrammonként körülbelül 10 mg és körülbelül 200 mg között, parenterális napi dózisa pedig testsúly-kilogrammonként körülbelül 10 mg és körülbelül 40 mg között van. Ezeket a napi dózisokat rendszerint több részre osztva adjuk be. Egyes esetekben a kezelőorvos szükségesnek ítélhet a fenti tartományokon kívüleső dózisokat is.

Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, bizonyos béta-laktámvázas vegyületek mind orális, mind parenterális adagolásban kifejtik hatásukat, míg más ilyen vegyületek csak parenterálisan hatnak. Ha egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet egy olyan béta-laktámvázas antibiotikummal együtt (azzal összekeverve) alkalmazunk, amely csak parenterális adagolásban hat, akkor parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt kell készítenünk. Ha viszont az (1) vagy (II) általános képletű vegyületet egy olyan béta-laktámvázas antibiotikummal együtt (azzal összekeverve) alkalmazunk, amely mind orális, mind parenterális adagolásban hatékony, akkor készíthetünk akár orálisan, akár parenterálisan adagolható kombinációs készítményt. Ezenkívül, az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket adagolhatjuk orálisan, és ugyanakkor beadhatunk egy másik béta-laktámvázas antibiotikumot parenterálisan. Lehetséges egy olyan változat is, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket parenterálisan adjuk, és ugyanakkor a másik béta-laktámvázas antibiotikumot adagolhatjuk orálisan.

A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

A példákban szereplő valamennyi műveletet — ha külön másképp nem adjuk meg — szobahőmérsékleten végezzük; az összes hőmérséklet-értéket °C egységekben adjuk meg; az oldatokat minden esetben vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; az oldószereket mindig csökkentett nyomáson desztilláljuk le; továbbá az Ή-NMR-spektrumokat (proton magmágneses rezonancia-spektrumokat) 60 MHz térerősségnél vesszük fel, belső standardként tetrametil-szilánt (TMS) vagy 4,4-dimetil-4-szilapentán-1 -szulfonsavat (DSS) használva.

1. példa

6-alf a-(Amino-metil )-penicillánsav-1,1-dioxid )-tetrabu til-ammónium )-só

0,524 g (2,0 millimól) 6-alfa-)amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml 1,527 normál tetrabutil ammónium-hidroxid-oldatot (2,0 millimól) az elegyet 5 percig keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 0,806 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy 15,7 g (0,06 mól)

6-alía-(amino - metil) - penicillánsav - 1,1-dioxid 450 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5°C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 39,3 ml 1,527 normál tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 5 perces keverés után a cím szerinti vegyületet az előző bekezdésben leírt módon különítjük el. Súlya: 30,2 g.

2. példa

6-alfa- [ (2-Metoxi-karbonil-l-metil-vinil )-amino-metil] penicillánsav-l,l-dioxid-(tetrabutil-ammónium )-só

0,806 g, az 1. példában leírt módon kapott 6-al fa-(amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid- (tetrabutil-ammónium) -sót feloldunk 1 ml acetecetsav-metil-észterben, és az elegyet negyedórán át nitrogén-atmoszférában 60°C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, 75 ml benzollal hígítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek teljes mennyiségét közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

Eljárhatunk úgy is, hogy 30,2 g (körülbelül 0,06 mól), az 1. példában leírt módon kapott terméket 30 ml acetecetsav-metil-észterrel összekeverünk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 150 ml benzolt, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékról még kétszer benzolt desztillálunk le, majd az olajos maradékot háromszor 200 ml hexánnal eldörzsöljük. A hexánt minden egyes alkalommal leöntjük. Végül az olajos maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 36,06 g cím szerinti vegyületet kapunk.

3. példa

6-alfa- [ (2-Metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-amino-metil] -penicillánsav-l,1-dioxid- f (5-metil-l,3-dioxol-2-on-4-il)-metil] -észter

A 2. példa első bekezdésében leírt módon kapott 6-alfa - [ (2-metoxi-karbonil -1 -metil-vinil)- amino-metil]- penicillánsav -1,1- di5

-5193930 oxid-(tetrabutil-ammónium)-só teljes menynyiségét feloldjuk 20 ml acetonban, és az oldatot hozzáadjuk 0,772 g (4,0 millimól) (5-metil-1,3-dioxol-2-on-4-il) -metil-bromid 10 ml acetonnal készült oldatához. A reakctóele- ^{5 * * * *} gyet félórán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, és az oldatot átszűrjük 30 g szilikagélen, majd a szilikagélt kloroformmal eluáljuk. 30 ml térfogatú frakciókat szedünk, ¹⁰a 3—6. frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, ily módon habos anyag formájában 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,2 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 7:3 15 arányú elegye).

4. példa

6-alfa-(Amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid- [(5-metil-l,3-dioxol-2-on-4-iI)-metil 1 - ²⁰-észter-p-toluolszulfonsavas sója

0,38 g (0,807 millimól), a 3. példában leírt módon kapott 6-alfa-[ (2-metoxi-karbonil-1-metil-viníl) -amino-metil] -penicillánsav- _9E. -1,1 - dioxid - [ (5-metil-l ,3-dioxol-2-on-4-il)-metil]-észtert feloldunk 20 ml, etil-acetáttal telített vízben. Az oldathoz 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,153 g (0,807 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 10 ml etil-acetáttal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 félórán át nitrogén-atmoszférában keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A 0,53 g súlyú, olajos maradékot kloroformból kristályosítjuk, ily módon 0,22 g terméket kapunk. 35

Ή-NMR-spektrum: (DMSO-d₆(TMS) delta (ppm): 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,94 (IH, m),

4,53 (IH, s), 5,13 (3H, m), 7,30 (4H, q),

8,03 (3H, széles s). ⁴⁰

5. példa

6-alfa- [(2-Metoxi-karbonil-1 -metil-vinil )-amino-metil] -penicillánsav-1,1-dioxid-(1 H-izobenzof urán-3-οη-1 -il) -észter 45

2,62 g 6-alfa- (amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxidból kiindulva, és az 1. és 2. példában leirt módon eljárva, olaj formájában

4,3 g 6-alfa-[(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-amino-metil] -penicillánsav-1,1-dioxid- 50 - (tetrabutil-ammónium)-sót állítunk elő. Ezt a sót feloldjuk 50 ml acetonban, és hozzáadjuk 1,52 g (7,15 millimól) lH-izobenzofurán-3-on-1 -il-bromid (3-bróm-ftalid) 20 ml acetonnal készült oldatát. A reakciólegyet 2 órán 55 át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük. Ily módon olaj formájában 4,3 g nyersterméket kapunk.

Ez utóbbit 60 g szilikagélen átszűrjük, és a szilikagélt 300 ml kloroformmal mossuk. A θθ kloroformot ledesztillálva habos anyag formájában 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegye).

6. példa

6-alfa-( Amino-metil )-penicil lánsav-1,1-dioxid-( 1 H-izo-benzofurán-3-on-l-il)-észter p-toluolszulfonsavas sója

0,8 g (1,62 millimól), az 5. példában leírt módon előállított 6-alfa-[(2-metoxi-karbonil-1 -metil-vinil) - amino-metil] - penicillánsav- 1,1 - dioxid- (1 H-izobenzofurán-3-on-1 -i 1)-észterbőI kiindulva, és a 4. példában leírt módon eljárva jutunk a cím szerinti vegyülethez, amely nyerstermék formájában habos anyag. Ezt a habos anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsölve a termék megszilárdul, ily módon 0,69 g terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃(TMS) delta (ppm): 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,73 (3H, m), 4,40 (2H, m), 4,52 (IH, s), 5,00 (2H, s).

7. példa

6-alfa-(Amino-metil)-penicillánsav-1 _T1 -dioxid- (1 H-izobenzofurán-3-on-l-il)-észter-bidroklorid g, a 2. példában leírt módon kapott 6-alfa- [ (2-metoxi-karbonil -1 - metil-vinil) -amino-metil] -penicillánsav-1,1-dioxid- (tetrabutil-ammónium)-sót feloldunk 300 ml acetonban, hozzáadjuk 12,78 g, a 21. példában leírt módon előállított IH-izobenzofurán-3-on-l-il-bromid 150 ml acetonnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ily módon az. 5. példában leírt 6-alfa-[(2-metoxi-karbonil-l-met i 1 - vinil) - amino-metil] - penicillánsav-1,1 - dioxid- (IH - izobenzofurán - 3 - on - 1 - il) -észter oldatához jutunk.

Ezután az oldatot gyorsan 0-5°C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt hozzáadunk 60 ml 1 normál sósav-oldatot. Utána az elegyet 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és az egyetlen diasztereoizomertől álló cím szerinti vegyületet (amely körülbelül 20 perces keverés után kezd kiválni ez elegyből) kiszűrjük, és acetonnal mossuk. Súlya: 3,3 g, op.:179-180°C (bomlik). További terméket különíthetünk el oly módon, hogy az anyalúgból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 450 ml kloroformmal és 300 ml vízzel hígítjuk, az elegyet félórán át keverjük, majd a terméket kiszűrjük és acetonnal mossuk. Ily módon további 2,4 g terméket kapunk, op.: I79-18O°C (bomlik). A terméknek a fent tért módon kapott két részletét egyesítjük és 20 órán át foszfor-pentoxid fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 5,7 g terméket kapunk, op.: 179-180°C (bomlik). Analízis a C₁₇H_I8N₂O₇S.HC1.H₂O képlet alapján:

számított: C 45,48, H 4,71; N 6,24;

talált: C 45,73; H 4,93; N 6,14.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆(TMS) delta (ppm): 1,43 (3H, s, 2-CH₃), 1,49 (3H, s, 2-CHj), 3,36 (2H, m, N-CH₂), 3,97 (IH, m, 6-H), 4,83 (IH, s·, C₃-H), 5,43 (IH, d, J=2Hz,

-6193930

C₅-H),7,63 (IH, s, benzil-CH), 7,76-7,99 (4H, muitiplett, aromás).

8. példa

6-alfa-Bróm-penicillánsav-l,l -dioxid

117.3 g (0,3 mól) 6,6-dibróm-penicilIánsav-l,l-dioxid, 600 ml víz és 400 ml etil-acetát kétfázisú elegyéhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 75,6 g (0,9 mól) nátrium - hidrogén - karbonátot, majd 37,5 g (0,36 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot. A reakciólegyet 1 órán át keverjük, majd pH-ját tömény sósavval 3,7-ről 1,5-re állítjuk. Utána a vizes részt elválasztjuk, és egyszer 400 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 72 g (hozam: 76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137°C. Ή-NMR-spektrum (D₂O-NaHCO₃) delta (ppm): 1,48 (s, CH₃), 1,62 (s, CH₃), 4,28 (s, C₃-H), 5,12 (d, J = l,7, C₆-H), 5,37 (d, J=l,7, c₅-H).

9. példa

6-alfa-Bróm-penici lián sav-1,1 -dioxid-benzil-észter

24.3 g (0,0779 mól), a 8. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxid 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,87 g (0,0779 mól) trietil-amint és 13,32 g (0,0779mól) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 250 ml vízre öntjük, és kétszer 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 28,8 g (hozam: 92%) terméket kapunk, op.: 72-74°C. Ή-NMR spektrum (CDCi₃) delta (ppm):

1,27 (s, CH₃), 1,53 (s, CHJ, 4,53 (s, C₃-H), 4,8 (d, J=l,7, C₆-H), 5,27 (d, J=l,7, C₅-H),

5,3 (d, CH₂), 7,5 (s, C₆H₅)·

10. példa

6.6- Dibróm-penicil Ián sav-1,1 - dioxid-benzil-észter

A 9. példában leírt módon eljárva, és 39,2 g

6.6- dibróm-penicil lánsav-1,1 -dioxidból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Ily módon 37 g (hozam: 77%) nyersterméket kapunk, op.: 134-136°C, az átkristályosított termék op.-ja: 146-148°C.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) delta (ppm):

1,27 (s, CH₃), 1,55 (s, CH₃), 4,62 (s, C₃-H), 5,13 (s, C₅-H), 5,3 (d, CHJ, 7,46 (s, C₆H₅)·

11. példa

6-alfa-(Metoxi-ámino-metil )-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter

4,02 g (0,01 mól), a 9. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l12

-dioxid-benzil-észter 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén-atmoszférában,-75°C hőmérsékleten keverjük, és 3 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,35 ml 2,98 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,01 mól), és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét —67°C alatt tartjuk. 0,59 g (0,01 mól) formaldehid-O-rTTetil-oxim 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát — 70°C hőmérsékletre hűtjük, az oldathoz hozzáadunk 1,42 g (0,01 mól) bór-trifluorid-éterátot, és az így előállított komplex oldatát — 70°C hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti Grignard-reagens oldatához. A reakcióelegyet órán át —70°C és — 76°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 3 perc alatt hozzáadunk ml ecetsavat, ezután hagyjuk a reakcióelegyet felmelegedni, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml víz és 100 ml etil-acetát kétfázisú elegyében, ekkor a vizes rész pH-ja 1,7. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 3,58 g súlyú, mézgaszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 1,88 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 3:1 arányú elegye).

Ή-NMR-spektrum (CDCI₃), delta (ppm):

1,3 (s, CHJ, 1,57 (s, CHJ, 3,47 (m, NCH₂), 3,58 (s, OCH₃), 4,0 (m, C₆-H), 4,52 (s, C₃-H), 4,82 (d, J=l,7, C₅-H), 5,33 (d, OCH₂), 7,57 (s, C₆H₅).

példa

6-béta-Bróm-6-alfa-(metoxi - amino - metil)· -penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter

A 11. példában leírt módon eljárva, és 26,17 g (0,0544 mól), a 10. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav - 1,1-d:oxid-benzil-észterből kiindulva nyerstermék formájában 27,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként kloroform és etil-acetá* 17:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 10,7 g (hozam: 42,5%) terméket kapunk, op.: 107-109°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke :0,52 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye).

Ή-NMR-spektrum (250 MHz/CDCl₃) delta (ppm): 1,28 (s, CHJ, 1,59 (s, CHJ, 3,54 (s, OCHJ, 3,6 (oktett, NCHJ, 4,54 (s, C₃-H), 4,95 (s, C₅-H), 5,26 (q, OCHJ, 5,99 (q, NH), 7,39 (s, C_eH₅)·

13. példa

6-béta-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter

-7193930 g (0,056 mól), a 12. példában leírt módon előállított 6-béta-bróm-6-alfa-(metoxi-amino-metil) -penicillánsav-1,1 -dioxid-benzilészter és 49,6 g (0,17 mól) tri(n-butil)-ón-hidrid 250 ml benzollal készült elegyét 2 órán át enyhén forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd acetonitrilben feloldjuk. Az oldatot tiszta hexánnal mossuk, elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A mézgaszerü maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon állás közben kikristályosodó olaj formájában 11,4 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 99-102°C.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye).

Ή-NMR-spektrum (CDCI₃) delta (ppm):

1,27 (s, CH₃), 1,52 (s, CH₃), 3,6 (s, OCH₃), 3,67 (m, NCH₂), 4,55 (s, C₃-H), 4,75 (d, J= =4, C₄-H), 5,3 (d, OCH₂), 7,53 (s, C₆H₅).

14. példa

6-alf a-( Metoxi-amino-metil )-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter

5,73 g (0,015 mól), a 13. példában leírt módon előállított 6-béta-(metoxi-amino-metil) -penicillánsav-1 ,1 - dioxid-benzil-észter 125 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,86 g (0,015 mól) 1,5-diazabiciklo-[4.3.0] nonént, utána az elegyet I percig keverjük, majd hozzáadunk 3,6 g (0,06 mól) ecetsavat. További 2 perces keverés után az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon mézgaszerü anyag formájában 5,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az Ή-NMR-spektrum alapján azonos a 11. példában leírt módon kapott termékkel.

15. példa

6-alf a-(Amino-metil)-penicillánsav-1,1-díoxid

0,5 g (0,0013 mól), a 11. vagy 14. példáben leírt módon előállított 6-alfa-(metoxi-amino-metil) -penicillánsav-1,1 -dioxid-ész tér 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készült oldatát 500 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 4,053.10⁵ Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Ή-NMR-spektrum (D₂O) delta (ppm): 1,42 (s, CH₃), 1,57 (s, CH₃), 3,55 (m, CH₂), 3,97 (m, C₆-H), 4,22 (s, C₃-H), 4,98 (d, J=l,7, C_s-H).

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye).

16. példa

6-béta-(Amino-metil )-penicillánsav-l,l-dioxíd

A 15. példában leírt módon eljárva, és 130 mg, a 13.példában leírt módon előállított 6-béta- (metoxi-amino-metil)-penici Harisa v-1,1-dioxid-benzil-észter 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatát 200 mg Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezve a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Ή-NMR-spektrum (D₂O) delta (ppm): 1,47 (s, CH₃), 1,6 (s, CH₃), 3,81 (m, CH₂), 4,43 (s, C₃-H), 5,33 (d, J=4, C₅-H).

17. példa

6-aIfa-( Etoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter

80,6 g (0,20 mól), a 9. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát—70°C hőmérsékletre hűtjük, majd 40 perc alatt, olyan sebességgel adagolunk hozzá 69 ml 2,9 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatot (0,20 mól), hogy ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete ne változzon. Eközben egy másik lombikban 16,3 g (0,22 mól) formaldehid-O-etil-oxim és 31,2 g (26,9 ml, 0,22 mól) bór - trifluorid - éterát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát-70°C hőmérsékletre hűtjük, majd ezt az oldatot a metil-magnézium-bromid-oldat adagolása után azonnal, egyszerre hozzáadjuk a fenti oldathoz. Az ennek hatására-60°C-ra felmelegedő reakcióelegyet megint -70°C-ra hütjük, és további 1 órán át keverjük. Ezután-60°C alatti hőmérsékleten, negyedóra alatt hozzáadunk 28,6 ml (0,5 mól) ecetsavat. Utána a reakcióelegyről· az oldószert ledesztilláljuk, és a habos maradékot feloldjuk 700ml diklór - metán és 400 ml víz kétfázisú elegyében. Az elegy pH-ját telített nátrium-hidro· gén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és az emulziós elegyet etil-acetát hozzáadásával választjuk szét. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az Oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy rövid szilikagél oszlopon kromatografáljuk, ennek során először a kevésbé poláros szennyezéseket kloroformmal eluáljuk, majd a nyerstermeket etil - acetátos elúcióval különítjük el. Ezt az olajos nyersterméket 500 g szilikagélen újra kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, és a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerre! vizsgáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában

-8193930

13,9 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,4 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye). 5

18. példa

6-alfa-( Amino-metil) -penicil lánsav-1,1 -dioxid

13,9 g, a 17. példában leírt módon előállított 6-alfa-(etoxi-amino-metil)-penicillán- 10 sav-1,1 - dioxid-benzil-ész tért Raney-nikkel jelenlétében, a 15. példában leírt módon hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatból a szennyezéseket etil-ace- ₁₅tátos kirázással eltávolítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület tiszta, vizes oldatához jutunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 20 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye).

Eljárhatunk úgy is, hogy a cím szerinti vegyületet az oldószer további ledesztillálása vagy fagyasztva szárítás útján elkülö- 25 nítjük. Ily módon a 15. és 20. példában leírt módon előállított termékkel azonos vegyületet kapunk.

19. példa ₃₀

6-alfa-( Benziloxi-karbonil-amino-metilJ-penicillánsav-l ,1-dioxid-benzil-észter

0,804 g (2,0 millimól) 6-alfa-bróm-penicillánsav-l.l-dioxid-benzil-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát ₃₅-78°C hőmérsékletre hűtjük, 3 perc alatt hozzáadunk 1,43 ml 2,8 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (4,0 millimól), és az elegyet további 7 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ily módon a meg- 40 felelő Grignard-vegyület, a 6-alfa-bróm-magnézium-származék keletkezik. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 0,57 g (2,0 millimól)

N- (acetoxi-metil) -karbaminsav-benzil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 5 percig-78°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot vízzel, majd 50 telített nát rium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 1,1 g súlyú viszkózus olajat ·40 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, és 20 ml térfogatú frakciókat szedünk. Az 5-8. frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, 0,55 g súlyú olajat 10 ml dietil-éterrel eldörzsölve kristályősítjuk.

Ily módon 0,32 g terméket kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃/TMS/ delta (ppm): 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (IH, s), 4,59 (IH, m), 5,07 (2H, 5), 5,14 (2H, q), 5,30 (IH, széles), 7,32 (10H, 020. példa

8-alfa- (Amino-metil )-penicillánsav-1,1 -dioxid

1,7 g, a 19. példában leírt módon előállított 6-alfa- (benziloxi-karbonil-amino-meíil) - penicil lánsav-1,1 - dioxid-benzil-észter, 35 ml tetrahidrofurán, 35 ml víz és 1,7 g 10%os csontszenes palládium elegyét 1 órán át 3,45.*10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes részt 30 ml etil-acetáttal mossuk, majd a vizes részről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon kristályos anyag formájában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (250 MHz (D₂O) DSS) c'elta (ppm): 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,07 (IH, td, J=2, 5,5 Hz), 4,31 (IH, s), 5,06 (IH, d, J=2 Hz).

21. példa (1 H-lzobenzofurán-3-on-l-il)-bromid

40,2 g (0,3 mól) IH-izobenzofurán-3-on, 51,4 g (0,3 mól) N-bróm-szukcinimid és 1 g azo-bisz-(izobutironitril) 500 ml szén-tetrakloriddal készült elegyét 2 órán át nitrogén-atmoszférában forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljrk. A szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítva 34,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 78-80°C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) vagy (II) általános képletü, ahol

R jelentése lH-izobenzofurán-3-on-l-il-vagy (5-metil-1,3-dioxol-2-on-4-il) - metil-csoport, β-laktámvázas észterek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) vagy (VI) általános képletü, ahol Y’ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R¹ jelentése a fenti, vegyületet enyhe körülmények között, savas vizes közegben, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten elhidrolizálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) vagy VI) általános képletü vegyületből indulunk ki, ahol Y’ jelentése metilcsoport.