KR101605210B1 - 치환된 이미다조헤테로사이클 - Google Patents

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게리 알. 거스타프슨
지용 루오
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Abstract

본 발명은 화학식 I 구조를 가지는 치환된 이미다조헤테로사이클릭 화합물을 제공한다
화학식 I
Figure 112010003505165-pct00207

또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산성염, 수화물, 용매화물 또는 입체이성질체가 제공된다. 화합물은 카나비노이드 수용체의 조절제 및 카나비노이드 수용체-연관 질환 및 병태, 예를들면 통증, 염증 및 소양증의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

치환된 이미다조헤테로사이클{SUBSTITUTED IMIDAZOHETEROCYCLES}
본 출원은 2007.6.21자 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 60/936,754, 2007.9.17자 60/422,754, 및 2007.12.19자 61/008,395의 우선권을 주장하고, 이 명세서들은 본원에 전체가 참조로 포함된다.
본 발명은 치환된 이미다조헤테로사이클, 더욱 상세하게는 치환된 테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진 및 치환된 테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀 화합물 및 카나비노이드 수용체-연관 질환, 장애 및 병태 예를들면 통증, 염증 및 소양증, 예방 및 치료 용도에 관한 것이다.
마리화나-유도 화합물 △9-테트라-히드로카나비놀, ( △9-THC) 과 같은 전통적인 카나비노이드는 G-단백질 연관 수용체 (GPCR)군의 특정 부위와의 작용을 통하여 약리효과를 보인다. 현재까지, 두 종류의 카나비노이드 수용체가 클론되어 특정화되었다: CB1, 포유동뮬 뇌에서 및 더 적은 정도가 말초조직에서 발견되는 수용체; 및 CB2, 말초조직에서 주로, 특히 면역계 세포에서 특히 발견되는 수용체. 내인성 카나비노이드로 알려진 이들 카나비노이드 수용체에 대한 여러 내인성 리간드들이 확인되었다. Hanus, L.O., 아난다마이드 및 기타 내인성 카나비노이드 발견 및 분리, Chem. Biodivers. (2007) 8:1828-41. 참조
하나 또는 양 카나비노이드 수용체들의 조절자인 화합물은 인간에게 치료적 이익을 주는 다양한 약리효과를 제공하는 것으로 보인다 (예를들면, Mackie, K., 치료적 표적으로써의 카나비노이드 수용체 [Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2006) 46: 101-122; Pertwee, R.G., 카나비노이드를 표적으로 하거나 내인성 카바비노이드의 조직 수준 또는 작용을 조절하는 치료적 잠재성 약물, AAPS J. (2005) 7:E625-654 참조). 카나비노이드 수용체 조절자 는 작용제, 역작용제 또는 중립 길항제일 수 있고 내인성 리간드와 동일한 (오르토스테릭) 자리 또는 다른 (알로스테릭) 자리에서 작용할 수 있다.
뇌의 CB1 수용체 활성은 △9-THC 및 기타 중추 작용 카나비노이드 리간드와 연관된 원하지 않은 향정신성 효과를 조정하는 것으로 보인다. 그 결과, CB2 수용체와 높은 친화성 및 선택성을 가지는 화합물 개발에 상당한 관심이 있었다 (예를들면, Raitio, K.H. et al., 카나비노이드 CB2 수용체 표적화:선택적 CB2 리간드의 변경, 모델링 및 개발, Curr. Med. Chem. (2005) 12: 1217-37). CB2 수용체 작용제는 신경병성 및 염증성 통증에 대한 임상전 모델에서 효능을 보이고 또한 암, 다발경화증, 골다공증, 알츠하이머 질환, 간 질환 및 당뇨병에 적용될 수 있다 (Mackie, K.; Ross RA; CB2 카나비노이드 수용체: 새로운 전망, Br. J. Pharmacol. (2008) 153: 177-78 및 여기에 인용된 참조문헌들). 높은 수용체 선택성, 개선된 약물-유사 특성 및 일부 조치를 위하여 중추신경계(CNS)에 낮은 또는 최소 효과를 가지는 말초계에 제한성을 보이는 새로운 CB2 리간드를 동정할 필요가 있다.
본 발명은 화학식 I 구조를 가지는 화합물 및 화학식 I화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산성염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체를 제공하는 것이다:
화학식 I
Figure 112010003505165-pct00001
또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 혼합물을 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물에서, Y는 NRa 또는 N+R1R2 X-이고, 여기에서 X- 는 음이온성 반대이온; m은 1, 2 또는 3인 정수; 및 Z는 결합 또는 -(CH2)p, -CH=CH-, -C≡C-, -CONH- 및 -CO-에서 선택되는 2가 연결 그룹; 여기에서 p는 1 내지 6인 정수이다.
라디칼 Ra는 수소, 1 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 각각 3 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알케닐 및 알키닐; 아릴; 각각 3 내지 8개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐; -SO2R3, (Ra가 -SO2R3 일 때R3 은 수소가 아니다), -COR3, -CONR3R4, -CSNR3R4, -COOR3, 및 -(CH2)q-헤테로시이클릴이고; 여기에서 q는 0 또는 1 내지 4인 정수이다. Ra의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 잔기(moieties)는 각각 임의로 할로, 하이드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 카복실, -COR3, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 1 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 3 내지 8개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 그룹들로 치환될 수 있다.
치환체 R1 및 R2 은 각각 독립적으로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬이다.
치환체들 R3 및 R4은, 단독 또는 양자가 존재할 때, 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 3 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알케닐, 3 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알키닐, 3 내지 8개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 3 내지 8개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알케닐, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 및 9-원 헤테로사이클릴에서 선택된다. 각각의 R3 및 R4은 임의적으로, 1내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 할로알킬, 3 내지 8개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 아실, 아릴 및 5-, 6-, 7-, 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록실, 카복실, 옥소 및 할로에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환된다. 달리, R3 및R4 는 질소원자와 함께 결합되어 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴 잔기를 결합 형성하며, 여기에서 헤테로사이클릴 잔기는 R3 또는 R4 의 말단 헤테로원자 또는 탄소원자가 아닌 위치에서 고리를 형성함으로써 임의로 알킬 치환된 헤테로사이클릴 잔기이다.
라디칼 Rb는 화학식 I의 카보닐을 통하여 결합되고, 1 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 2 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 알케닐, 아릴, -NR5R6, 4-R8-4-R9-치환된 피페리딘 및 4-R7-치환된 피페라진에서 선택되고; 여기에서 Rb의 알킬, 알케닐, 및 아릴은 임의로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 2 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알케닐, 3 내지 6개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 아릴, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노 및 니트로에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹들로 치환된다.
치환체 R5는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬 사슬 및 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 할로알킬에서 선택되고; 여기에서 알킬 및 할로알킬은 임의로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 하이드록실, 아미노 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
치환체 R6은 다음에서 선택된다: 수소, -CR10R11R12, -CR10R11COR13, 1 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 3 내지 10개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 아릴 및 4-, 5-, 6-, 7-, 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴; 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, 아미노, -시아노, 니트로, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 하이드록시알킬, -COR13, -SO2R11 및 -SO2NR8R9에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
달리, R5 및 R6 은 질소원자와 함께 결합되어 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 9-원 또는 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴 을 결합 형성하고, R5 및R6 에서 형성된 헤테로사이클릴은 임의로-CONR1R2 및 옥소에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된다.
치환체 R7 은 -COR3, -COOR3, -SO2R3, 및 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
치환체 R8 및R9 는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 할로알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알콕시, 2 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알케닐 사슬, 3 내지 6개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-원 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알콕시, 아미도, 아미노, 시아노 또는 니트로에서 독립적으로 선택된다. 두 다른 대안에서 첫번째는, R8 및 R9은 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴 고리를 결합 형성하고, 헤테로사이클릴 고리는 임의로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 할로, 옥소 및 아릴에서 독립적으로 선택되는1 내지 3개의 치환체들로 치환된다. 두 다른 대안에서 두번째는, R8 및 R9은 탄소원자와 함께 결합되어 카보사이클을 형성하고, 카보사이클은 임의로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 할로, 옥소 및 아릴에서 독립적으로 선택되는1 내지 3개의 치환체들로 치환된다.
치환체R10 은 수소 및 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬에서 선택된다.
치환체 R11은 다음에서 선택된다: 수소, 1 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 2 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알케닐, 2 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알키닐 사슬, 3 내지 10개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 9-원 및10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴; 여기에서 R11의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 3 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 아미노, 구아니디노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOR10, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SR10, -SOR1 및 -SO2R1에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
치환체 R12 는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬 및 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 하이드록시알킬에서 선택된다.
치환체 R13은 -OR10 및 -NR8R9에서 선택된다.
라디칼 Rc는 할로, 1 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 2 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 알키닐, 3 내지 10개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 3 내지 8개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알케닐, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 아릴, 5-, 6-, 7-, 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9-, 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴에서 선택되고; 여기에서 Rc의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 할로알콕시, 3 내지 6개의 고리 탄소원자들을 가지는 사이클로알킬, 3 내지 6개의 탄소원자들을 가지는 사이클로알케닐, 4 내지 8개의 탄소원자들을 가지는 사이클로알케닐, 할로, 하이드록실, 아미노, (A)(A')(A'')(A''')아릴, (A)(A')(A'')(A''')헤테로사이클릴, -NR14R15, -(CH2)pNR14R15, 시아노, 니트로, 옥소, -COOR14, -SOR14, -SO2R14, -SO2NR14R15, -NR15SO2R16, -COR14, -CONR14R15 및 -NR15COR16에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고; 여기에서 (A), (A'), (A'') 및 (A''')은 각각 수소, 및 1 내지 4개의 탄소원자들을 가지는 알킬에서 독립적으로 선택되며, (A)(A')(A'')(A''')헤테로사이클릴의 각각의 헤테로사이클릴은 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I에서, Rc가 헤테로사이클릴일 때, 헤테로사이클릴 잔기의 고리 탄소원자는 직접 Z에, 또는 Z가 결합(bond)인 경우 Z가 결합된 이미다졸일 질소에 결합된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 많은 예들은 카나비노이드 수용체의 리간드로써의 활성과 관련된 유용한 특성 및 이들 수용체와 결합된 생물학적 결과를 보인다.
본 발명의 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 카나비노이드 수용체, 예를들면 제한없이 CB1 및 CB2와 결합한다. 이러한 화합물은 특정 카나비노이드 수용체에 대한 작용제, 부분 작용제 또는 역작용제로 분류될 수 있는 화합물들을 포함하고 소정 예에서 이들 화합물은 CB1 수용체보다 CB2 수용체에 대한 선택성을 보인다. 일 측면에서, 카나비노이드 수용체는 포유동뮬 카나비노이드 수용체이며, 예를들면 인간 카나비노이드 수용체이고 비 제한적으로 인간 CB1 및 인간 CB2 수용체를 포함할 수 있다.
본 발명은 CB2-연관 및/또는 CB1-연관 질환 또는 병태의 예방 및 치료에 유용한 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 매개체, 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명은 CB2-연관 질환 또는 병태의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산성염 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것이다. 다른 예에서, 본 발명은 CB2-연관 및/또는 CB1-연관 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산성염 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것이다.
이러한 CB2-연관 질환 또는 병태 및 CB1-연관 및 CB2-연관 질환, 장애 및 병태는 제한없이 통증 및 염증을 포함하며, 이러한 통증은 염증성 통증, 장기 통증, 신경병성 통증 또는 통각과민일 수 있다. 이들 통증은 급성 또는 만성통증일 수 있다.
도 1은 프로인트 완전 면역보강제(CFA) 발 바닥 내 투여 후 CFA 주사 이후 24시간 주기 동안 매개체 단독의 경우와 비교하여 발위축역치(그램 단위)에 대한 화합물 91 복강내 투여에 의한 항-통각과민 효과를 보인다.
도 2는 화합물들 317 및 366이 투여량 3　mg/kg, 10　mg/kg 및 30　mg/kg으로 피하주사된 경우 쥐의 아세트산-유발 뒤틀림 억제에 대한 용량 반응을 보인다.
도 3은 각각 투여량 3　mg/kg, 10　mg/kg 및 30　mg/kg으로 (A) 화합물 317이 피하주사, 및 (B) 화합물 366이 경구 투여된 경우 랫트의 카라기난-유발 과민성 억제에 대한 용량 반응을 보인다.
도 4는 화합물들 317 및 366이 투여량 3　mg/kg, 10　mg/kg 및 30　mg/kg으로 경우 투여된 경우 랫트의 신경병성 통증 모델에서 용량 반응을 보인다.
다음 정의는 본원 명세서에서 사용된 열거 용어들의 의미를 명확하게 한다.
알킬- 특정 수의 탄소원자들의 분기 또는 직선 사슬형 1가결합 포화 탄화수소 라디칼. 따라서 용어 알킬은 제한적이지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸을 포함한다. 본원에서1 내지 6개의 탄소원자 사슬은 상호 교환적으로 C1-C6 알킬로 표시된다; 3 내지 6개의 탄소원자 사슬은 달리 C3-C6 알킬 등으로 표시될 수 있다.
알케닐-두 탄소원자들 사이에 최소한 하나의 이중결합을 가지는 분기 또는 직선 사슬 탄화수소 라디칼을 언급한다. 질소가 치환된 알케닐에서, 불포화 탄소원자는 질소원자와 직접 결합될 수 없고, 즉 질소원자 및 가장 가까운 불포화 탄소원자 사이에 개제되는 최소한 하나의 불포화탄소(-CH2- 또는 -CR'R''-)가 있어야 한다는 것을 이해하여야 한다.
알키닐-두 탄소원자들 사이에 최소한 하나의 삼중결합을 가지는 분기 또는 직선 사슬 탄화수소 라디칼을 언급한다. 질소가 치환된 알키닐에서, 불포화 탄소원자는 질소원자와 직접 결합될 수 없고, 즉 질소원자 및 가장 가까운 불포화 탄소원자 사이에 개제되는 최소한 하나의 불포화탄소(-CH2- 또는 -CR'R''-)가 있어야 한다는 것을 이해하여야 한다.
할로알킬-하나 이상의 수소원자들이 할로겐 원자로 치환된 알킬그룹, 각각은 독립적으로 선택되어 하나 이상의 할로겐 원자들을 가지는 할로알킬 그룹은 혼성 할로알킬, 예를들면 2-플루오로, 2-클로로에틸 또는 트리플루오로메틸에서와 같이 퍼할로일 수 있다.
알콕시- (알킬)a-O-(알킬)b 치환체 그룹을 언급하며, 여기에서 a는 0 또는 정수이고, b는 정수이고 알킬그룹은 상기된 바와 같다. 따라서 예를들면 알콕시는 제한적이지는 않지만 -O-메틸, O-에틸, -O-프로필, -(CH2)aO-메틸, -(CH2)aO-에틸, -(CH2)a-O-프로필 및 등일 수 있다.
사이클로알킬-포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 폴리사이클릭 또는 가교형 탄화수소 고리 시스템 라디칼 또는 연결그룹. 포화 사이클로알킬 고리에서, 치환체는 수소원자를 대체하여 고리 탄소원자에 결합된다. 본원에서 용어 C3-C10 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소원자들의 고리, 또는 3 이상의 탄소원자들의 고리 및 나머지 탄소원자들은 고리의 하나 이상의 알킬 치환체들로 존재하는 것을 지정하는 것이다. 유사하게, C3-C7 사이클로알킬은 포화 또는 부분 블포화 카보사이클을 지정하는 것이나, 탄소 지정 개수모두가 고리 탄소원자일 필요는 없다. 사이클로알킬은 전형적으로 제한적이지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펩틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 그러나, C10　사이클로알킬은 1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵틸을 포함하며, 여기에서 지정 탄소원자들 중 7개는 7-원 비사이클로-카보사이클을 형성하고 나머지 3개는 메틸 치환체들이다.
헤테로사이클릴- 포화, 부분 불포화 또는 불포화 모노사이클릭, 폴리사이클릭 또는 가교형 탄화수소 고리 시스템 라디칼 또는 연결그룹이며, 여기에서 최소한 하나의 고리 탄소원자는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로원자로 대체된 것이다. 헤테로사이클릴 고리 시스템은 하나, 둘, 셋 또는 네개의 질소 고리원자들을 가지는 고리 시스템, 또는 0, 하나, 둘 또는 세개의 질소 고리원자들 및 하나의 산소 또는 황 고리원자을 가지는 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리 시스템은 하나 이상의 헤테로원자을 포함할 수 있고, 여기에서 하나의 헤테로원자는 질소이고 다른 것은 질소, 산소 및 황에서 선택된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 단일 탄소 또는 질소 고리원자에서 하나의 수소원자를 제거하여 유도된다.
헤테로사이클릴은 제한적이지는 않지만, 퓨릴, 티엔일, 2H-피롤, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리딘일, 피롤일, 1,3-디옥소란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 2-이미다졸일, 이미다졸리딘일, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸일, 이소자졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 2H-피란일, 4H-피란일, 피리딘일, 피페리딘닐, 1,4-디옥산일, 모포린일, 1,4-디틴안일, 티오모포린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피레라진일, 아제판일, 디아제핀일, 인도리진일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인도린일, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티엔일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 퓨린일, 4H-퀴노리진일, 퀴노린일, 이소퀴노린일, 킨노린일, 프탈진일, 퀸아조린일, 퀸옥사린일, 1,8-나프틸리딘일, 프테리딘일, 퀴누클리딘일을 포함한다.
헤테로사이클릴 - 본원에 사용되는 바는, 또한 방향족 헤테로사이클, 예를들면 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 옥사졸일, 이소자졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 퓨릴, 티엔일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일을 포함하며 임의로 알킬로 치환된다.
아릴알킬 - C1-C4 알킬그룹 말단 탄소원자에 부착된 임의 치환된 아릴그룹. 본원에 사용되는 "헤테로사이클릴"은 또한 하나 또는 양 고리들이 헤테로사이클릭인 비사이클릭 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하며, 예를들면 제한적이지는 않지만 이미다조피라진일, 벤조퓨란일, 벤조디옥솔일, 벤조티오펜일, 및 퀴노린일을 포함한다.
아릴-6, 8, 10 또는 14개의 탄소원자들인 불포화, π-전자 공액성 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리 시스템 라디칼 또는 연결 그룹. 아릴 라디칼은 단일 탄소 고리원자에서 하나의 수소원자를 제거하여 유도된다. 아릴은 제한적이지는 않지만 페닐, 나트탈렌일, 아주렌일, 안트라센일을 포함한다.
아미노설폰일알킬-화학식-NHSO2-알킬의 라디칼.
설폰일아미노알킬-화학식-SO2NH-알킬-의 연결그룹 또는 화학식 -SO2N(알킬)2의 라디칼.
알킬카바모일-화학식-알킬-C(O)NH- 의 연결그룹 또는 화학식-알킬-C(O)NH2의 라디칼.
카바모일알킬-화학식-NHC(O)-알킬- 의 연결그룹 또는 화학식-NHC(O)-알킬의 라디칼.
할로겐-플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도.
카복실-화학식-COOH의 라디칼.
하이드록실-화학식-OH의 라디칼.
시아노-화학식 -C≡N의 라디칼.
옥소-산소원자가 이중 결합된 화학식 =O 의 라디칼.
아미노-화학식-NH2의 라디칼 또는 화학식 -NH-을 가지는 연결그룹.
아미노알킬-화학식-NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼.
본원에 사용되는 용어들: 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 용매화물들은 복수 형태로 상호 교환적으로 언급되기도 한다 (즉, 화합물들, 염들, 다형체들, 이성질체들 및 용매화물들).
본 발명의 화합물은 여러 치환체들 위치 및 특성에 따라 하나 이상의 입체중심들을 가질 수 있다. 이들 입체중심들은 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있어 라세믹 혼합물 및/또는 부분입체이성질체 혼합물을 형성할 수 있다. 부분적 또는 완전히 포화된 고리상의 치환체들은 시스 또는 트랜스 형으로 존재할 수도 있다. 본원에 기재되고 예시된 화합물들의 모든 이러한 배열들 (거울상이성질체 및 부분이성질체 포함)은 본 발명의 범위내로 고려된다. 본 발명의 화합물은 각각의 입체이성질체 또는 다양한 비율의 혼합물로 (예를들면 거울상이성질체가 풍부하거나 라세미체) 존재할 수도 있다. 화합물의 거울상이성질체 혼합물은 공지된 표준 정제 및/또는 분리기법 예를들면 제한적이지는 않지만 키랄 크로마토그래피 (예를들면 키칼 유도성 고상), 부분이성질체 염 형성 및 분리 (예를들면 타타르산 또는 캄포설폰산 염) 또는 효소적 분리로 부분적으로 또는 완전히 분할될 수 있다. 부분입체이성질성 혼합물은 물리적 및/또는 화학적 특성 차이에 기초한 공지된 기법 또는 상기 방법으로 분리될 수 있다.
본 명세서에서, 화학식 I의 화합물 염은 무기 또는 유기 반대이온 또는 반대이온들과의 화합물 복합체이다. 예를들면, 약학적 염 핸드북: 특성, 선택 및 용도; Stahl P. H., Wermuth, C. G., Eds.; John Wiley and Sons, 2002, 참조. 약학적으로 유용한 염은 염기로 기능하는 화합물을 무기 또는 유기산으로 처리하여 수득되는 염 또는 염들을 포함한다. 또한 약학적으로 유용한 염은 산으로 기능하는 화합물을 무기 또는 유기 염기로 처리하여 수득되는 염 또는 염들을 포함한다. 기타 약학적으로 유용한 염은 염기성 질소-함유 그룹을 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 알킬 할라이드 시약으로 처리하여 수득되는 4급 암모늄 염 또는 염들을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 화합물이 비례 함량의 용매분자와의 배위된 것이다. 용매가 물일 때의 특정 용매화물을 수화물이라 언급한다. 약물 및 프로필렌 글리콜 (1,2-프로판디올)의 조합은 약학적 약물 용매화물을 형성하는데 이용된다.
예를들면 미국특허번호 3,970,651 참고. 기타 적합한 용매화물은 약물의 수화물이다. 이러한 수화물은 동등한 활성을 가지는 수화물 또는 투여 이후 활성 화합물로 복귀되는 수화물을 포함한다.
본원에서 기술되고 예시되는 본 발명의 화합물들은 카나비노이드 수용체 활성을 조절함으로써 생물학적 활성을 조절하는 신호를 조절한다. 카나비노이드 수용체 조절은 작용제, 부분 작용제, 역작용제 또는 길항체로서 CB2 및/또는 CB1과 같은 카나비노이드 수용체에서의 결합에 대하여 작용하는 본 발명의 화합물에 의해 영향을 받을 수 있다. 카나비노이드 수용체 조절은 작용제로 작용하는 본 발명의 화합물에 의해 활성될 수 있다. 달리, 카나비노이드 수용체 조절은 길항제에 의해 억제되거나 비활성될 수 있다. CB2에 의해 조절되는 하나의 특정 신호는 사이클릭 아네노신 모노포스페이트 (cAMP)의 세포내 농도이다.
본원에서 사용되는 용어 "작용제"는 수용체를 활성시켜 생리적 반응을 일으키는 분자를 의미한다.
본원에서 사용되는 "역작용제"는 작용제와 반대 효과를 일으키는 분자를 의미한다. 현재 이론은 이러한 현상은, 수용체 활성 배열보다는 비활성 배열과 결합하는 역작용제의 더 높은 친화성에 기인하는 것으로 본다.
본원에서 사용되는 용어 "길항제"는 수용체와 결합하여 작용제 및 이의 인지 수용체 작용을 방해하거나 수용체의 연속적 활성을 막는 분자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "중립 길항제"는 활성 및 비활성 배열에 대한 동일한 친화성을 가지고 수용체와 결합되며 작용제와 경쟁하여 수용체 활성을 억제하는 분자를 의미한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 구조를 가진다:
화학식 I
Figure 112010003505165-pct00002
본 발명의 특정 예에서, Y는 아미노-라디칼 NRa 또는 음이온성 반대이온 X-를 가지는 4급 아미노 리디칼 N+R1R2이다. 음이온성 반대이온 X-는 임의적인 음이온성 반대이온 예를들면 클로라이드와 같은 무기 반대이온 또는 숙시네이트와 같은 유기 반대이온일 수 있다; m은 1, 2 또는 3인 정수이므로 Y-함유 고리는 이미다졸 고리와 융합된 6, 7 또는 8개의 고리원자들을 포함한다.
Z는 결합 또는 -(CH2)p, -CH=CH-, -C≡C-, -CONH- 및 -CO-에서 선택되는 2가 연결 그룹; 여기에서 p는 1 내지 6인 정수이다.
화합물은 화학식 I의 구조를 가지고, 여기에서 라디칼 Ra는 수소 또는C1-C8알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, C3-C8사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, -SO2R3, -COR3, -CONR3R4, -CSNR3R4, -COOR3, 및 -(CH2)q-연결-헤테로시이클릴에서 선택된 치환체이고; 여기에서 q는 0 또는 1 내지 4인 정수이다. Ra의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 각각 임의로 할로, 하이드록실, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 카복실, -COR3, C1-C6알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 그룹들로 치환될 수 있다.
화학식 I의 구조를 가지는 화합물에서, Rb는 이미다졸일 고리로 카보닐을 통하여 결합되는 리디칼이다. Rb는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, -NR5R6, 4-R7-치환된 피페라진일, 및 4-R8-4-R9-치환된 피페리딘일에서 선택되고; 여기에서 알킬, 알케닐, 및 아릴은 다음에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹들로 임의로 치환된다: C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4알콕시, 아릴, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, 아미노, 시아노 및 니트로.
화학식 I에서, 라디칼 Rc는 다음에서 선택된다: 할로, C1-C6알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, C1-C4 알콕시, 아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-, 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴. Rc의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 C1-C4알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C4-C8사이클로알케닐, 할로, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, (A)(A')(A'')(A''')아릴, (A)(A')(A'')(A''')헤테로사이클릴, -NR14R15, -(CH2)pNR14R15, -COOR14, -SOR14, -SO2R14, -SO2NR14R15, -NR15SO2R16, -COR14, -CONR14R15 및 -NR15COR16에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고; 여기에서 (A), (A'), (A'') 및 (A''')은 각각 수소 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되며; (A)(A')(A'')(A''')헤테로사이클릴의 각각의 헤테로사이클릴은 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I에서, Rc가 헤테로사이클릴일 때, 헤테로사이클릴 잔기는 헤테로사이클릭 고리 탄소원자를 통하여 직접 잔기Z에, 또는 Z가 결합(bond)인 경우 화학식 I의 이미다졸 고리에 결합된다.
치환체 R1 및 R2은 각각 C1-C4알킬이다. 치환체 R1 및 R2은 동일하거나 상이한, 분기 또는 직선 사슬 알킬 치환체이다.
치환체들 R3 및 R4은 각각 독립적으로 다음에서 선택된다: 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6알키닐, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알케닐, 아릴 및 4 내지 8개의 고리 원자들을 가지는 헤테로사이클릴. 각각의 R3 및 R4은 임의적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아실, 아릴 및 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-, 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록실, 카복실, 옥소 및 할로에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹들로 치환된다. 그러나 Ra이 -SO2R3일 때 R3 은 수소가 아니다.
달리, R3 및R4 는 질소원자와 함께 결합되어 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 결합 형성하며, 여기에서 R3 및R4 에서 형성된 헤테로사이클릴은 알킬-치환된 헤테로사이클릴이다. 이러한 알킬 치환된 헤테로사이클릴 치환체는 R3 또는 R4 의 말단 원자가 아닌 원자와 고리화되어 형성된다.
치환체 R5는수소 또는 다음에서 선택되는 치환체이다: C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬. R5의 알킬 및 할로알킬은 임의로 C1-C4 알콕시, 하이드록실, 아미노 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
치환체 R6은 수소 또는 다음에서 선택되는 치환체이다: -CR10R11R12, -CR10R11COR13, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴; 여기에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 5-, 6-, 7-, 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 9-, 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴은 임의로 C1-C4알킬, 아릴, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -NH2, -CN, -NO2에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
달리, R5 및 R6 치환체들은 질소원자와 함께 결합되어 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 9-원 또는 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴 을 결합 형성하고, 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭은 임의로 옥소 및 CONR1R2에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된다.
치환체 R7 은 다음에서 선택된다: -COR3, -COOR3, -SO2R3 및 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릴.
치환체 R8 및R9 는 독립적으로 다음에서 선택된다: 수소, C1-C4 알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C2-C4알케닐, C3-C6사이클로알킬, 아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-, 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, C1-C4알콕시, 아미도, 아미노, 시아노 및 니트로.
달리 첫번째는, R8 및 R9은 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴 고리를 결합 형성하고, 헤테로사이클릴 고리는 임의로 C1-C4알킬, 할로, 옥소 및 아릴에서 선택되는1 내지 3개의 치환체들로 치환된다.
두번째는, R8 및 R9은 탄소원자와 함께 결합되어 카보사이클릴 고리를 형성하고, 카보사이클릴 고리는 임의로 C1-C4 알킬, 할로, 옥소 및 아릴에서 선택되는1 내지 3개의 치환체들로 치환된다.
치환체 R10 은 수소 또는 C1-C4 알킬이다; 치환체 R11은 수소, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-원 및10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴에서 선택된다; 여기에서 R11의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-원 및10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 임의로 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, C1- C4 알콕시, 아미노, 구아니디노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOR10, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SR10, -SOR1 및 -SO2R1에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다.
치환체 R12 는 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 하이드록시알킬에서 선택된다; 치환체 R13은 -OR10 및 -NR8R9에서 선택된다.
치환체 R14, R15 및 R16 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다; 또는 달리, 치환체 R14 및 R15 은 질소원자와 함께 결합되어 5-, 6-, 7-, 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 결합 형성한다.
본 발명의 일 예에서, 화학식 I에서, Y는 NRa 또는 N+R1R2 X-이고, 여기에서 X-는 할라이드 이온이며; Ra는 다음에서 선택된다: 수소, C1-C6알킬, 사이클로프로필, -SO2R3, -COR3, -CONR3R4, -CSNR3R4, -CO2R3, 및 -(CH2)p-헤테로사이클릴; 여기에서 p 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;Ra의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 임의로 할로, 하이드록실, 사이클로프로필, 아세틸 또는 페닐로치환될 수 있다. 본 예에서, 치환체 R3은C1-C5 알킬, 사이클로프로필, 아릴, 5-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; 여기에서 Ra 의 아릴 치환체는 임의로 시아노, 니트로, 할로 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있다.
본 예의 일 특정 측면에서, Ra는 수소, C1-C4 알킬, 4-플루오로페닐-설포닐, 또는 -(CH2)p-피리미딘일이고, 여기에서Ra의 알킬은 임의로 사이클로프로필로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 예에서, Rb는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -NR5R6,
Figure 112010003505165-pct00003
, 및
Figure 112010003505165-pct00004
; 여기에서 Rb의 알킬은 임의로 아릴로 치환되며 R3 은 아릴이고R5 은 수소이다. 치환체 R6 은 다음에서 선택된다: -CR10R11R12, -CR10R11COR13, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 및 5-, 6-, 7- 및8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴. R6 의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클릴 치환체들은 임의로 다음에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다: 메틸, 아릴, 할로, 및 하이드록실. 또한, 본 예에서, R6 의 헤테로사이클릴은 임의로 단일 -CONHR1R2 치환체로 치환된다. 치환체 R7 은 -COR3 이거나 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 치환체들, R8 및 R9 은 다음에서 독립적으로 선택된다: 수소, C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C3 알콕시알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CONH2, 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴; 여기에서 R8 및 R9 의 C1-C4　알킬 및 5-, 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의로 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 1 내지 2개의 메틸 그룹들로 치환된다. 달리, R8 및 R9 은 이들이 결합된 원자에 함께 결합되어 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릴 고리는 임의로 메틸, 할로, 옥소 및 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체들로 치환된다. 본 예에서 치환체 R10 은 수소이거나 또는 C1-C4 알킬이고; 치환체R11 은 다음에서 선택된다: 수소, C1-C5 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, C1-C4 알킬아릴, 및 5- 및 6- 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴; 여기에서 R11 의 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 및 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, -COOR10, -CONR8R9, 및 -SO2NR8R9에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 선택된다.
본 예의 일 측면에서, 라디칼 Rb 는 NR5CHR11COR13이다. 본 측면의 특정 예에서, Rb 는 NR5CHR11COR13이고 치환체 R5 는 수소이고 R13 은 NR8R9이다. 본 측면의 다른 예에서, 치환체 R8 은 수소R9 는 메틸이다. 본 예의 특정 측면에서, 라디칼 Rb 는 -NHCH(tBu)CONHCH3이다.
화학식 I의 화합물들의 다른 예가 제공되며, 여기에서 m은 1 또는 2인 정수이며, 라디칼 Rc 는 다음에서 선택된다: 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알케닐, 아릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 7-원 헤테로사이클릴 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴. Rc 의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 7-원 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록실, 아미노, -NR14R15, -(CH2)pNR14R15, 시아노, 니트로, 옥소, -COOR14, -SO2R14, -SO2NR14R15, -NR15SO2R16, -COR14, -CONR14R15, 및 -NR15COR16에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 예에서, Z 는 결합이거나 Z 는 -(CH2)p, 또는 -CH=CH-이고; 라디칼 Rc 는 C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 페닐, 5-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 여기에서 Rc 의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 및 헤테로사이클릴은 임의로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 시아노, 및 추가로 임의 독립적으로 치환된 할로 치환체에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체들로 치환된다.
화학식 I의 화합물들의 상기 예의 일 측면에서, Z 는 결합이고 라디칼 Rc 는 임의로 치환된 페닐이고, 여기에서 Rc 의 페닐은 임의로 할로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 시아노에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체들로 치환되고; Rc 의 페닐은 임의로 추가적인 할로 치환체로 더욱 치환된다. 본 예의 특정 측면에서, 라디칼 Rc 는 다음 중 하나이다: 페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸-5-클로로페닐, 2,4-디플루오로-5-클로로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리-플루오로페닐, 2,5-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 및 3-플루오로-4-클로로페닐.
화학식 I의 화합물들의 상기 예의 일 측면에서, Z 는 결합이고 라디칼 Rc 는 페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,4-플루오로-5-클로로페닐, 및 2,4,5-트리플루오로페닐에서 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 상기 예의 다른 측면에서, Z 는 결합이고 라디칼 Rc 는 다음에서 선택된다: C2-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 5-원 헤테로사이클릴, 및 6-원 헤테로사이클릴. 화학식 I의 화합물들의 상기 예의 본 측면에서, Rc 의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴은 임의로 C1-C4 알킬, 메톡시, 트리플루오로메틸, C3-C6 사이클로알킬, 할로, 하이드록실 및 시아노에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체들로 치환된다.
본 예의 특정 측면에서, 라디칼 Rc 는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,2-디메틸프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸, n-펜틸, n-헥실, 1-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필에틸, 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 2-메틸프로펜-1-일, 3,3-디메틸부트-2-엔-2-일, 2-메틸프로펜-1-일, 1-펜텐-1-일, 1-헥센-1-일, 3-메톡시프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 1,4-디옥사스피노[4.5]데크-7-엔-7-일, 사이클로헥센-1-일, 4-메틸사이클로헥센-1-일, 4-tert-부틸-사이클로헥센-1-일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐-1-일, 티오펜-3-일에틸 및 2-(티오펜-3-일)에텐-1-일에서 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 상기 예의 특정 측면에서, 라디칼 Rc 는 디히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-2-일, 디히드로피란-4-일, 피페리딘-4-일, 피리딘-2-일, 3,4-디히드로피페리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 1-메틸피라졸-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 4-메틸티오펜-3-일, 퓨란-2-일, 5-메틸퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 티아졸-2-일, 벤조퓨란-2-일, 벤조티오펜-3-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일에서 선택된다.
또한 본 발명은 화학식 I 구조를 가지는 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 산성염, 용매화물 (수화물 포함) 및 입체이성질체를 제공한다. 또한 화학식 I의 구조를 가지는 화합물들의 입체이성질체 혼합물이 제공되며, 여기에서 혼합물은 각 입체이성질체의 동등 함량을 포함할 수 있거나 혼합물은 하나의 입체이성질체가 다른 것보다 과하게 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에서, 화학식 I의 구조를 가지는 화합물은, CB1 또는 CB2 수용체에 국한되지 않고 하나 이상의 카나비노이드 수용체와 결합한다.
본 발명의 소정의 화합물들은 CB2 수용체에 대하여 약 0.1　nM 내지 약 10 μM; 또는 약 1　nM 내지 약 1 μM; 또는 약 5　nM 내지 약 500　nM의 EC50 를 보인다.
본원에서 사용되는, 카나비노이드 수용체-연관 질환, 병태 또는 장애는 CB2 또는 CB1에 국한되지 않고 카나비노이드 수용체 조절에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 임의 질환, 병태 또는 장애이다. 이러한 조절은 작용제에 의한 활성 또는 역작용제에 의한 억제일 수 있다. 카나비노이드 수용체는 임의의 포유동물 카나비노이드 수용체, 예를들면 제한적이지는 않지만 인간 카나비노이드 수용체 또는 랫트 카나비노이드 수용체일 수 있다. 일 측면에서, 화학식 I의 구조를 가지는 본 발명의 화합물들은 카나비노이드 수용체를 활성시키는 카나비노이드 수용체 작용제이다.
카나비노이드 수용체-연관 질환, 병태 또는 장애는 임의의 카나비노이드 수용체-연관 질환, 병태 또는 장애일 수 있고, 예를들면 제한적이지는 않지만: 통증, 염증, 면역제어 및 소양증; 및 또한 파골세포발생을 포함할 수 있다. 카나비노이드 수용체-연관 질환, 병태 또는 장애는 또한 비만증일 수 있다.
카나비노이드 수용체-연관 통증은 신경병성 통증, 체성통증, 장기통증, 피부통각, 눈통증, 귀통증, 당뇨병성 통증, 염증성 장질환 또는 과민성 대장증후군 연관 통증, 파괴성 암통증, 전이암 통증, 바이러스-유래 통증 (예를들면 AIDS-연관 통증) 또는 화학요법-유발 통증일 수 있다.
카나비노이드-연관 염증은 여러 원인에 의한 귀 또는 눈 염증; 류마티스 관절염에 의한 염증, 습진, 아토피 피부염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 신장 투석, 곤충교상 또는 자가면역에 의해 염증일 수 있다.
카나비노이드 수용체-연관 소양증은 아편-유도성 소양증일 수 있고 여기에서 소양증은 모르핀과 같은 아편의 사용 또는 남용에 의한 것이다.
카나비노이드 수용체는 임의의 포유동물 카나비노이드 수용체일 수 있고, 예를들면 제한적이지는 않지만 인간 카나비노이드 수용체 또는 랫트 카나비노이드 수용체이다. 일 측면에서, 화학식 I을 가지는 본 발명의 화합물들은 카나비노이드 수용체를 활성시키는 카나비노이드 수용체 작용제이다.
일부 예에서, 질환, 병태 또는 장애를 완전하게 예방하거나 치료하기 위하여 화합물의 특정 투여량 및 투여 경로는 임상의사에 의해 선택될 수 있다. 다른 예에서 임상의사에 의해 선택된 화합물의 특정 투여량 및 투여 경로에 의하여 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상은 호전되거나 경감된다.
본원에서 사용된, 본 발명의 합성 펩타이드 아마이드의 "유효량" 또는 "충분량"이란 표현은 본원에 기재된 대로 특정의 질환, 장애, 병태 또는 부작용의 증상을 억제, 예방 또는 치료하기 위해 치료에 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된, "약학적으로 허용가능한"이란 표현은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 심한 독성, 자극, 알러지성 반응 또는 다른 합병증의 유발없이 인체 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 조성물 및/또는 투여 형태를 가리키며, 이는 치료 중인 의료조건에 대해 합리적인 유익성 대 유해성 비율과 부합한다.
본원에 사용된, "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 유도체를 가리키며, 여기에서 모 화합물(parent compound)은 그의 산성 또는 염기성 염을 만듬으로써 개질(modify)된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로서는, 염기성 잔기 예를들면 아민의 무기염 또는 유기산 염; 산성 잔기 예를들면 카복실산 등의 알칼리염 또는 유기염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
약학적으로 허용가능한 염은 종래의 비독성 염 또는, 예를들어, 비독성 무기산이나 비독성 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 제4급 암모늄염을 포함한다. 예를들어, 이러한 종래의 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설파민산, 인산, 질산 등과 같은 무기산에서 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아린산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 파모인산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산에서 제조되는 염을 포함한다. 이러한 생리학적으로 허용가능한 염은 해당 분야에서 공지된 방법에 의해 제조되며, 그 예로서는 유리 아민 염기와(free amine bases) 여분의 산을 알코올 수용액에 용해시키는 방법 또는 유리 카복실산을 수산화물과 같은 알칼리 금속 염기 또는 아민으로 중화시키는 방법이 있다. 따라서, 산성, 염기성 또는 양쪽 모두의 관능기를 가지는 이러한 펩타이드 아마이드 중 어떤 것으로도 합성 펩타이드 아마이드의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 예를들어, 약학적으로 허용가능한 염기의 존재하에, 카복실산기를 가지는 펩타이드 아마이드는 나트륨 양이온 또는 칼륨 양이온과 같은 양이온과 쌍을 이룬 카복실레이트 음이온을 형성할 수 있다. 유사하게, HCl 같이 약학적으로 적절한 산의 존재하에, 아민기를 가지는 펩타이드 아마이드는 염(salt)을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 비경구적 조제약에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 매개체, 비수성 매개체, 항균제, 등장화제(isotonic agents), 완충제, 항산화제, 국소 마취제(local anesthetics), 현탁화 및 분산제, 유화제, 금속이온봉쇄제 또는 킬레이트제 및 다른 약학적으로 허용가능한 물질들을 포함한다.
수성 매개체의 예로서는, 주사용 염화나트륨, 주사용 링거액, 주사용 등장성 덱스트로스, 주사용 멸균수, 덱스트로스 및 유산을 가한 주사용 링거액이 있다. 비수성 비경구적 매개체의 예로서는, 야채에서 침출한 향유(fixedoils), 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유가 있다. 항균제는 정균성(bacteriostatic) 또는 정진균성 (fungistatic) 농도로, 1회량 용기(multiple dose container)에 포장된 비경구적 조제약에 첨가되어야 하며,
페놀 또는 크레졸, 수은(mercurials), 벤질알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화 벤잘코늄 및 염화 벤제토늄을 포함한다. 등장화제의 예로서는, 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다.
완충액의 예로서는, 인산염 및 구연산염이 있다. 항산화제의 예로서는 중아황산나트륨이 있다. 국소마취제의 예로서는, 염산 프로카인이 있다.
현탁화 및 분산제의 예로서는, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드로옥시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.
유화제의 예로서는 폴리소르베이트 80(Tween 80)이 있다. 또한 EDTA와 같은 금속이온의 봉쇄제 또는 킬레이트제가 혼합될 수 있다. 약학적 담체는 또한 물과 섞일 수 있는 매개체로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하고, 그의 pH는 수산화 나트륨, 염산, 구연산 또는 젖산을 첨가하여 생리학적으로 적합한 pH로 조절될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 정맥내로-, 경피적-, 경점막- 비강내-, 피하-, 근육내-, 경구적- 또는 외용상 (예를 들어, 눈에)으로 전달되거나 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 질환 또는 장애를 겪고 있거나 걸릴 위험에 처한 개인에게 예방 및 치료하는 차원에서 투여될 수 있다. 예방이란 개인의 건강을 보존하기 위한 수단으로 정의된다.
치료적 적용을 위하여, 대체로 약학적 조성물은 질환, 병태 또는 장애를 겪고 있는 대상에게, 그 질환 또는 장애를 억제, 예방 또는 호전시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이 목적을 달성하는 적당량을 "치료학적 유효량"이라 정의한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료 목적으로, 위에 기재된 어떠한 제제 및 전달 방식으로도 포유동물에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물은 길들여진 또는 길들여지지 않은 포유동물 또는 심지어 야생 포유동물들도 포함한다. 이러한 포유동물은 영장류, 유제류, 개과(canine) 및 고양이과 중 어느 종류라도 된다. 예를들어, 이러한 포유동물은, 예를들어 개나 고양이 같은 애완동물 또는 동반동물; 순종혈통 (thoroughbred) 말 또는 무대용 동물(show animal)과 같이 고가의 포유동물; 젖소, 염소, 양 또는 돼지 같은 농장 동물; 또는 유인원 또는 원숭이 같은 영장류를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 예에서, 포유동물 카나비노이드 수용체는 인간 카나비노이드 수용체, 예를들면 CB1 또는 CB2 수용체이다.
임의적 특정 이론에 구애됨이 없이, CB2 수용체와 결합되어 활성을 조절할 수 있는 본 화합물은 제한적이지는 않지만 염증성 질환 예를들면 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 크론병, 건선, 습진, 다발경화성, 당뇨병 및 갑상선염을 포함한 병태 또는 장애 치료에 유용하다.
본 발명의 소성의 화합물은 제한적이지는 않지만 통증 (예를들면, 염증성 통증, 장기통증, 수술후 통증, 암통증, 신경병성 통증, 근골격통, 월경통, 생리통, 편두통, 두통); 피부질환 (예를들면, 일광화상, 피부염, 가려움증); 폐질환 (예를들면, 만성폐쇄폐질환, 기침, 천식, 기관지염); 안구질환 (예를들면, 녹내장, 망막염, 망막병증, 포도막염, 결막염); 위장질환 (예를들면, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 복강 질환, 염증성 장질환, 위식도 역류병, 장기 이식, 구역질, 구토); 심혈관장애(예를들면, 뇌졸증, 심장정지, 죽경화증, 심근허혈); 신경변성, 신경염증성 또는 정신질환 (노인성 치매증, 알츠하이머 질병, 혈관 치매, 줄기 위축성측색경화증, 신경성 염증, 귀 울림); 방광장애 (예를들면, 방광 과다-반사, 방광염) 및 암, 예를들면 림프모세포성백혈병 및 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 신경교종, 피부암, 유방암, 전립선암, 간암, 신장암, 폐암, 췌장암을 포함한 질환 치료에 유용할 수 있다.
또한 본 발명의 소정 화합물들은 제한적이지는 않지만 강직성 척추염, 통풍, 통풍 연관된 관절염, 뼈관절염 및 골다공증을 포함한 병태 치료를 위한 뼈 형성 및/또는 재흡수를 제어하기 위하여 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 소정 화합물들은 제한적이지는 않지만 당뇨병 신경병증을 포함한 신경병성 통증, 섬유근육통, 요통, 좌골신경통, 신체적 외상에 의한 통증, 암, 절단, 독소 또는 만성 염증성 병태를 치료함에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들은 표준 방식, 예를들면 경구적, 비경구적, 설하적, 진피적, 경피적, 직장적, 또는 흡입을 통하여 또는 구강, 비강, 안구 또는 귀로 투여될 수 있다.
일반적인 방법
수분에 민감간 화합물들과 관련된 모든 반응들은 무수 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 진행되었다. 모든 시약들은 상업적으로 입수가능한 곳에서 구입되었고 정제없이 사용되었다. 처에서 달리 언급되지 않으면, 실시예들에서의 출발물질들은 입수가능한 상업적 구입처에서 얻어지거나 유기합성분야 당업자에게 공지된 표준방법에 의해 합성되었다. 마이크로파 조사 조건하에서 수행되는 반응들은 300 와트 마그네트론을 가지는 Biotage Initiator®60 마이크로파 시스템 (Charlottesville, VA; 모델 번호. 10986-22V) 에서 수행되었다. 정상 크로마토그래피 및 역상 크로마토그래피는 ISCO CombiFlash®, Companion®, CombiFlash®, Companion/TS®시스템 (Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE) 또는ISCO CombiFlash®Sq 16x에서 수행되었다. 또한 역상 크로마토그래피는 3100 질량검출기가 있는 Waters 자동정제시스템에서 수행되었다. HPLC 컬럼은 Waters XBridge C18 5 ㎛ OBD 19x150 mm이었고; 용리액은A: 0.1% 포름산이 용해된 물 및 B: 0.1% 포름산이 용해된 아세토니트릴이었다. 구배용리는 5% B - 95% B이었다. 총 런 타임은 13 분이었다. 질량스펙트럼 (MS) 데이터는 전자분사법을 이용한 Waters SQ 검출기/3100 질량검출기 또는 Waters 600 HPLC 펌프 및 2487 UV 검출기 및 탈기구가 있는 1525u 이중 LC 펌프가 있는 Waters ZQ 질량분광측정기로 얻어졌다.
또한 다음 시스템중 하나에 의해 화합물들은 이들의 LCMS-전사분사/화학이온화질량스펙트럼(LC ESCI-MS)에 의해 특정되었다:
(1) 2767 샘플 매니저, 2545 이중 구배 모듈, SFO 시스템 유동조절기, 2996 포토다이오드 어레이 검출기 및 3100 질량검출기가 구비된 Waters HPLC-MS 시스템 (Waters Corp., Milford, MA). 데이터는 포지티브 ESCI 모드에서 파장 220-280nm 범위에 걸쳐 수집되었다. 스펙트럼은 100-1400 원자질량단위(amu)에서 스캔되었다. HPLC 칼럼은 Waters XBridge C18 3.5㎛ 4.6x30mm이었고; 용리액은 A: 0.1% 포름산이 용해된 물 및 B: 0.1% 포름산이 용해된 아세토니트릴이었다. 초기 홀드 0.2분 및 최종 홀드 95% B의 0.5분으로 2.3분에 걸친 구배용리는 5% B - 95% B이었다. 총 런 타임은 4분이었다.
(2) Acquity 샘플 매니저, Acquity 이중 용매 매니저, Acquity 포토다이오드 어레이 검출기, Acquity 증발 광산란 검출기 및 SQ 검출기가 구비된 Waters (Waters Corporation, Milford, MA) UPLC-MS 시스템. 데이터는 포지티브 전자분사-화학이온화 모드에서 220nm 및254nm에서 수집되었다. UPLC 칼럼은 Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um 2.1x50mm이었다. 스펙트럼은 100-1400 amu에서 스캔되었다. 용리액은 A: 0.1% 포름산이 용해된 물 및 B: 0.1% 포름산이 용해된 아세토니트릴이었다. 0.8분에 걸친 5% B 내지95% B의 구배용리는 최종 홀드95% B가 0.2 분이며 유동율은 분당0.8 밀리리터이었다. 총 런 타임은 1.5 분이었다.
핵자기공명 스펙트럼은 Bruker Avance 분광기 (DPX400 Shielded), Jeol ECX 400 MHz 분광기 또는구배 다핵성 브로드밴드 플루오린 옵절브(BBFO) 프로브가 있는 Bruker Avance III (400 MHz 차폐) 분광기를 이용하여 기록되었다. 스펙트럼은 표시 용매 중에서 얻어졌다. 화학적 이동(δ)은 ppm (0 ppm으로 정의된 TMS로부터 백만분율의 업필드 또는 다운필드)으로 주어진다. 커플링 상수 J는 헤르쯔 (Hz) 단위이다. NMR 스펙트럼 피크 형상은 기호 'q' (사중선), 't' (삼중선), 'd' (이중선), 's' (단일선), 'br s'(확장 단일선), 'br' (확장) 'm' (다중선) 및 'br d' (확장 이중선)로 표시된다.
본원에 사용된 약어들:
AcOH 아세트산
Boc tert-부틸옥시카보닐
Celite 규조토
DAST (디에틸아미노)설퍼트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIPEA N, N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DCE 디클로로에탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
eq. 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOBt N-하이트록시벤조트리아졸
iPrOH 이소프로판올
KH 수소화 칼륨
LiOH 수산화리듐
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
Pd-(dppf)Cl2 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II)
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)
Ph3P 트리페닐포스핀
TBAI 테트라부틸암모니움 아이오다이드
TBTU O-(벤조트라아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트
t-BuLi tert-부틸 리듐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
일반적인 합성 반응식
반응식 1
Figure 112010003505165-pct00005
디에톡시아세토니트릴 (화합물 1-1)은 3-이미노프로피오네이트 에스테르 1-2와 반응하여 아세탈 1-3을 제공한다. 아세탈은 예를들면 아세트산 존재와 같은 산성 조건에서 알데히드1-4로 전환된다. 1-4는 적당히 보호된 하이드록실아민 (1-5, PG = 보호기, 예를들면 벤질)을 이용하여 1-5와 함께 환원 아미노화되어 1-6을 제공한다.
알코올을 클로라이드 1-7로 전환하는 것은 티오닐 클로라이드와 같은 염소화 시약과 반응하여 달성된다. 적당한 염기와 함께 가열하면, 화학식 1-7의 화합물은 1-8로 환화된다. NBS 또는 브롬을 이용하여 1-8을 브롬화하여 에스테르 1-9을 합성한다. (달리, 1-8의 염소화는 NCS와 반응시켜 달성될 수 있다).
예를들면 수산화리듐과 같은 염기를 이용하여 에스테르를 산 1-10으로 가수분해시키고, 이어 커플링 시약 예를들면 EDCI 또는 TBTU 또는 HBTU 을 이용하여 아민을 산과 커플링하여 원하는 아미드 1-11를 수득한다. 달리, 산 1-10을 티오닐 클로라이드와 같은 염소화 시약으로 처리하여 산 클로라이드 1-14을 얻고 이어 아민으로 처리하여 화학식 1-11의 화합물을 얻는다.
브로마이드 1-11을 보론산과 스즈키 반응 조건하에서 커플링시켜 1-12을 얻는다. 특정 보호기에 적합한 조건하에서 보호기를 제거하여 화합물 1-13을 수득한다. 참고. 유기합성에서의 보호기들. 2nd Ed. Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. USA. (1991), 473 pp. Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.
하기 반응식 2에서, 화학식 2-1 화합물을 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트 (예를들면 2-플루오로페닐이소시아네이트)로 처리하여 2-2을 얻는다. 달리, 아민 2-1이 염기 조건 (예를들면 트리에틸아민)하에서 클로로포르메이트 유도체 또는 산 클로라이드로 아실화 또는 설포닐 클로라이드로 설폰화되어 각각 2-3, 2-4 또는 2-5을 얻는다. 또 달리, 아민2-1은 커플링 시약 예를들면 EDCI을 이용하여 카복실산과 처리되어 2-4을 얻는다.
2-1을 수소화물 예를들면 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 존재하에서 알데히드 또는 케톤과 환원 아미노화하면 2-6을 얻는다. 화학식 2-1 화합물을 1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란으로 처리하면 화학식 2-7 화합물을 수득한다. 또 달리, 화합물 2-1은 2-클로로피리미딘과 같은 할로겐화 헤테로사이클로 처리되면 2-8이 제공된다.
반응식 2
Figure 112010003505165-pct00006
하기 반응식 3에서, 중간체 3-1은 적당한 금속촉매 (예를들면 Pd-(dppf)Cl2 또는 Pd(Ph3P)4)을 사용하여 비스(피나코라토)디보론과 같은 디보란과 반응되면 3-2을 얻고, 이것은 다시 알킬 또는 아릴할라이드 예를들면 벤질 브로마이드로 처리되어 3-3이 제공된다. 달리, 중간체 3-1은 적당한 금속 촉매 예를들면 팔라듐 아세테이트 또는 Pd(Ph3P)4을 사용하여 보론산 또는 보론피나콜에스테르 (예를들면 페닐보론산)과 반응되어 3-4을 얻는다.
반응식 3
Figure 112010003505165-pct00007
반응식 4
Figure 112010003505165-pct00008
화학식 3-1 화합물을 적당한 금속 촉매 (예를들면Pd-(dppf)Cl2 또는 Pd(Ph3P)4)를 이용하여 비닐틴 또는 보란으로 처리하면 화합물 4-2. 달리, 중간체 3-1은 적당한 금속 촉매 예를들면 트리페닐포스핀 및 K2CO3 와 같은 염기와 함께 CuI을 이용하여 치환된 알킨 예를들면 에티닐 벤젠 또는 3-에티닐 피리딘과 반응시켜 4-3을 얻는다. 화학식 4-2 화합물을 감압하에서 금속촉매 예를들면 탄소상 팔라듐 존재에서 수소가스로 처리하여 화합물 4-4을 수득한다. 3-1을 촉매 예를들면 Pd-(dppf)Cl2 또는 PdCl2(Ph3P) 2 및CuI 존재하에서 2-티아졸일 브로마이드와 같은 유기아연 화합물로 처리하면 화학식 4-5 화합물이 제공된다.
반응식 5
Figure 112010003505165-pct00009
화학식 3-1의 화합물을 염기 예를들면 tert-부틸 리듐 또는 이소프로필 마그네슘 클로라이드와 함께 친전자체 예를들면 바인렙 아미드 또는 알데히드로 처리하면 화합물들 5-1 및5-2이 얻어진다.
반응식 6
Figure 112010003505165-pct00010
화학식 6-1의 화합물을 요오드화메틸로 처리하면 화학식 6-2의 화합물이 수득된다.
반응식 7
Figure 112010003505165-pct00011
화학식 7-1 화합물을 이소프로필 마그네슘 클로라이드와 같은 그리냐드 시약 및 N, O-디메틸하이드록실아민으로 처리하면 화학식 7-2 화합물이 제공된다. 그리냐드 시, 예를들면 네오펜틸마그네슘 클로라이드와 화합물 7-2와의 반응은 화학식 7-3의 화합물을 제공한다.
하기 반응식 8에 도시된 화학식 8-1을 아미노 에스테르, 예를들면 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 및 커플링 시약 예를들면 EDC 또는 TBTU으로 처리하면 화합물 8-2을 얻는다. 화합물 8-2는 염기 예를들면 수산화리듐으로 가수분해되어 카복실산 8-3을 제공한다.
반응식 8
Figure 112010003505165-pct00012
화합물 8-3을 하이드록실아민 유도체 예를들면 (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아미드로 처리하면 8-4을 얻고 이것은 불소 음이온(예를들면 TBAF)으로 반응시켜 화합물8-5을 얻는다. 달리, 화학식 8-3의 화합물을 커플링 시약 예를들면 TBTU 또는 EDC을 이용하여 아민 예를들면 에틸아민과 반응시켜 화학식 8-6 화합물을 수득한다.
반응식 9
Figure 112010003505165-pct00013
화합물 8-3을 히드라지드 예를들면 아세토히드라지드 및 커플링 시약 예를들면 TBTU 또는 EDC로 처리하여 9-1을 얻고, 이것은 버제스 시약으로 더욱 처리하면 9-2을 얻는다.
반응식 10
Figure 112010003505165-pct00014
화학식 10-1의 화합물을 아민 예를들면 메틸아민 염산 및 커플링 시약 예를들면 TBTU 또는 EDC으로 처리하면 화합물 10-2을 얻는다. 보호기를 제거 (예를들면, tert-부틸옥시카보닐기, 산으로 예를들면TFA에서) 하면 화학식 10-3의 화합물이 얻어진다.
하기 반응식 11에 도시된 바와 같이, 화학식 2-1의 화합물을 보론산 또는 디옥사보로란 예를들면 1,4-디옥사스피노[4.5]데크-7-엔-8-일보론산으로 처리하면 화학식 11-1의 화합물을 얻는다. 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매를 이용하여 수소가스로 이중결합을 환원시키고 이어 염산과 같은 산으로 처리하면 화학식 11-2의 화합물이 얻어진다. 11-2을 DAST와 같은 불소화 시약으로 처리하여 화합물 11-3을 얻는다.
반응식 11
Figure 112010003505165-pct00015
실시예
실시예 1: (S) -tert-부틸 1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (화합물 1) 제조.
단계 1: 메틸 4-(디에톡시메틸)-1H-이미다졸-5-카복시레이트 (중간체e 1B) 제조. 40 mL 무수 디글림 중의 교반된 -20oC의 30-35% KH (7.90 g) 현탁액에 25 mL 무수 디클림 중의 디에톡시아세토니트릴 (중간체 1A, 6.20 g, 46.6 mmol) 및 메틸 이소시아노아세테이트 (4.96 g, 65.2 mmol) 용액이 첨가되었다. 생성 혼합물은 70-80 oC로 가열되었고 밤샘 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되어 NH4Cl 포화용액으로 켄칭되었다. DCM 가 첨가되어 층 분리되었다. 혼합물은 DCM으로 더욱 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 무수 MgSO4으로 건조되었고 감압하에서 농축되어 갈색 오일을 얻었다. 냉 에테르가 잔류물에 첨가되고 생성 백색 침전물은 여과, 냉 에테르로 세척 및 건조되어 원하는 생성 중간체 1B를 백색 고체로 수득하였다 (5.65g, 53%).
Figure 112010003505165-pct00016
Figure 112010003505165-pct00017
단계 2: 메틸 4-포밀-1H-이미다졸-5-카복실레이트(중간체 1C) 제조. 물 (12 mL) 중의 중간체 1B (5.65 g, 24.75 mmol) 용액에 아세트산 (49 mL, 0.86 mol)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 6시간 질소하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 톨루엔과 함께 공비 증류되었고 진공하에서 건조되어 원하는 알데히드 중간체 1C를 백색 고체로써 정량 수율로 얻었고 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 메틸 4-((벤질(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1H-이미다졸e-5-카복실레이트 (중간체 1D) 제조. 무수 THF (180 mL) 중의 교반된 중간체 1C (3.20 g, 20.76 mmol) 현탁액에 무수 Na2SO4 (14.48 g, 192 mmol) 및 N-벤질에탄올아민 (3.70　g, 24.47 mmol)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 실온에서 1시간 교반되었다. 소듐 트라이세톡시보로하이드라이드 (6.37 g, 28.5 mmol)가 분할 방식으로 첨가되었고 생성 혼합물은 질소하에서 48시간 교반되었다. 생성 혼합물은 물로 켄칭되었고 NaHCO3 포화용액으로 중화되었다. 혼합물은 DCM로 추출하였고 합쳐진 유기추출물은 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 농축되었다. 조질 혼합물은 10-30% 메탄올/DCM 구배의 용리액으로 정상 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 1D를 백색 고체로 수득하였다 (5.80 g, 98%).
단계 4: 메틸 4-((벤질(2-클로로에틸)아미노)메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트 염산 (중간체 1E). DCM (30 mL) 중의 중간체 1D (0.94 g, 3.24 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.95 mL, 12.96 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 44oC에서 밤샘 교반되었고 주위 온도로 냉각되었다. 혼합물은 감압하에서 농축, 아세토니트릴과 함께 공비 증류, 밤새 감압하에서 건조되어 백색 고체인 중간체 1E 을 정량 수율로 수득하여 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
단계 5: 메틸 7-벤질-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트 (중간체 1F) 제조. 염화물, 중간체 1E (0.97 g, 3.15 mmol)이 아세토니트릴 (30 mL)에 용해되었고TEA (1.77 mL, 12.62 mmol)이 적가되었다. 생성 혼합물은 80oC에서 질소하 밤샘 교반되었다. 혼합물은 냉각, 여과되었고 여과액은 농축되었다. 잔류물은 DCM 및 NaHCO3 포화용액 사이에서 분배되었고 상 분리되었다. 수성상은 DCM로 더욱 추출되었고 합쳐진 유기추출물은 무수 MgSO4으로 건조되었고, 여과 및 농축되었다 조질 잔류물은 0-40% 메탄올/DCM 구배의 용리액으로 정상 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 1F를 갈색 고체로 수득하였다 (0.58 g, 66%).
단계 6: 7-tert-부틸 1-메틸 5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(8H)-디카복실레이트 (중간체 1G) 제조. 질소 분위기 하에서, 생성 중간체 1F (3.70 g, 13.64 mmol)가 에탄올 (180 mL)에 용해되었고 디-tert-부틸디카보네이트 (3.87 g, 17.73 mmol), 이어 DIEA (7.15 mL, 40.9 mmol) 및 20% 탄소상 팔라듐 하이드록사이드 (1.92 g, 2.73 mmol)가 첨가되었다. 생성된 블랙 현탁액은 Parr 수소화기를 이용하여 수소 분위기 (90 psi)하에서 48 시간 교반되었다. 혼합물은 규조토 패드를 통하여 여과되었고 메탄올로 세척되었다. 여과액은 농축되었고 에틸 아세테이트에 용해되고 NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과 및 농축되어 원하는 생성 중간체 1G를 백색 고체로 (3.20 g, 83%) 얻었고 다음 단계에서 정제없이 사용되었다.
단계 7: 7-tert-부틸 1-메틸 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(8H)-디카복실레이트 (중간체 1H) 제조. 중간체 1G (3.20 g, 11.38 mmol) 는 아세토니트릴에 용해되었고 NBS (2.43 g, 13.65 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤샘 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배되었다. 유기층은 염수로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축되어 황색 고체를 얻었다. 고체는 DCM 에 용해되었고 DCM 중의 10% 에탄올 용리액으로 실리카겔 플러그를 통과시켜 황색 고체인 생성 중간체 1H을 얻었다 (3.90 g, 95%).
단계 8: 3-브로모-7-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 (중간체 1I) 제조. 생성 중간체 1H (0.85 g, 2.36 mmol)는 메탄올 (50 mL)에 용해되었고 물(10 mL) 중의 LiOH (0.79 g, 18.88 mmol)이 첨가되었다. 생성 용액은 50oC에서 밤샘 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 얼음상에서 냉각, 1N HCl을 pH 3으로 조정하였다. 생성 백색 침전물은 여과, 물로 세척 및 공기 중 건조되어 백색 고체로 원하는 산 중간체1I (0.62 g, 76%)를 수득하였다.
단계 9: (S)-tert-부틸 3-브로모-1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (중간체 1J) 제조. 산 중간체 1I (0.62 g, 1.79 mmol)가 DMF에 용해되었고 L-tert-루신 메틸아미드 (0.31　g, 2.14 mmol), 이어 DIEA (0.94 mL, 5.37 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 20 분 교반되었고, HBTU (0.75 g, 1.97 mmol)가 일 분량 첨가되었고 혼합물은 밤샘 교반되었다. 혼합물은 물로 희석되었고에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물로, 다음 염수로 차례로 세척되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 0-10% 메탄올/DCM 구배 용리액으로 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제되어 회백색 고체인 중간체 1J 를 얻었다 (0.68 g, 80%).
단계 10: (S)-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (화합물 1) 제조. 중간체 1J (0.20 g, 0.42 mmol)는 디옥산 (4 mL)에 용해되고 페닐보론산 (0.10 g, 0.85 mmol), 이어 2N Na2CO3 용액 (0.70 mL, 1.39　mmol)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 질소로 탈기되고 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.073 g, 0.06 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 150 oC 로 20분 가열되었다. 반응 혼합물은 규조토 패드를 통과시켜 여과, 메탄올로 세척 및 합쳐진 여과액 및 세척액은 농축되었다. 잔류물은 0-100% 헥산/에틸 아세테이트 용리액으로 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제되어 화합물 1을 황색 고체로 수득하였다 (0.15 g, 75%).
실시예 2: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 2) 제조
Figure 112010003505165-pct00018
화합물 1 (150 mg, 0.32 mmol)은 DCM에 용해되고 TFA (0.25 mL, 3.20 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 밤샘 교반되었다. 혼합물은 농축, DCM로 희석 및 NaHCO3 포화용액으로 세척되었다. 여과액은 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축되었다. 잔류물은0-30% 메탄올 중의 1M 암모니아/디클로로-메탄 용리액으로 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제되어 원하는 생성 화합물 2를 백색 고체로 수득하였다 (0.10 g, 85%). MS: m/z 370.2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.05 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.37 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.71 (m, 2H).
추가적인 화합물들 3 - 21은 중간체 1J의 중간체 1로의 반응에서 페닐보론산 대신 다른 보론산들을 사용한 것외에는 상기와 동일한 절차에 의해 합성되었다. 예를들면, 화합물 18은 3-클로로페닐 보론산을 이용하여 합성되었다. 이들 중간체들은 이후 실시예 2에 기술된 바와 같이 TFA로 보호기를 제거하여 추가적인 화합물들 3-21을 형성하였다.
추가적인 화합물들 22-29은 실시예 1에서 중간체 1I의 중간체 1J로의 반응에서 L-tert-루신 메틸아미드 대신 다른 아민들이 사용된 것 외에는 화합물 2를 위한 상기와 동일한 절차 (실시예 1 및 2)에 의해 합성되었다. 예를들면, 화합물 22는 L-tert-루신 메틸아미드 대신 (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올이 사용된 것외에는 화합물 2와 동일한 방식으로 합성되었다. 화합물 23은 L-tert-루신 메틸아미드 대신 (R)-2-아미노-3,3-디메틸부탄-1-올이 사용된 것외에는 화합물 2와 동일한 방법으로 합성되었다. 이들 생성 중간체들은 실시예 2에서 기술된 바와 같이 TFA로 보호기를 제거하여 추가적인 화합물들 22-29을 형성하였다.
실시예 3 tert-부틸 3-페닐-1-(1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일카바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (화합물 30) 제조
단계 1: 7-tert-부틸 1-메틸 5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(8H)-디카복실레이트 (중간체 1G) 제조. 질소하에 있는 에탄올 (150 mL) 중의 교반10% Pd/C (5.45 g) 현탁액에 에탄올 (200 mL) 중의 중간체 1F (10.9 g, 40.17 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (10.85 g, 48.20 mmol) 용액이 적가되었다. 생성 혼합물은 50℃에서 2일 동안 수소하에서 (90 psi) 교반되었다. 생성혼합물은 실온으로 냉각되었다. 촉매는 규조토로 통과시켜 제거하였고 메탄올 및 에탄올로 세척되었다. 합쳐진 세척액 및 여과액은 감압 농축되어 조질 생성물을 얻었고 헥산 중의 에틸 아세테이트 혼합물 용리액으로 컬럼 크로마토그래피 (실리카)에 의해 정제하여 백색 고체를 80% 수율로 중간체 1G를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.49 (s, 9H), 3.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.45 (s, 1H). LCMS (+ESI) m/z 282.21 [M+H]+.
단계 2: 7-tert-부틸 1-메틸 3-브로모-5,6-디히디로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(8H)-디카복실레이트 (중간체 1H) 제조. 실온에서 무수 아세토니트릴 (30 mL) 중의 교반 중간체 1G (2 g, 7.11 mmol) 용액에 NBS (1.30 g, 7.11 mmol)가 일 분량 첨가되었다. 생성 혼합물은 실온에서 암흑 중 24시간 교반되었다. 용매는 감압 증발 제거되었고 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석되었다. 황산나트륨 포화수용액이 첨가되었고 2상 혼합물은 실온에서 30분 격렬하게 교반되었다. 수성상이 분리되었고 유기층은 염수로 2회 세척, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 감압 증발시켜 조질 생성물을 얻었고 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 용리액으로 컬럼 크로마토그래피 (실리카)에 의해 정제하여 60% 수율로 백색 고체인 중간체 1H를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (s, 9H), 3.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.89 (s, 2H). LCMS (+ESI) m/z 362.16 [M+H]+, 360.16 [M+H]+.
Figure 112010003505165-pct00019
단계 3: 7-tert-부틸 1-메틸 3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(8H)-디카복실레이트 (중간체 3A) 제조. 중간체 1H (2 g, 5.55 mmol), 페닐 보론산 (2.07 g, 16.65 mmol), [Pd-(dppf)Cl2] (0.45 g, 10 mol %), 및 세슘 카보네이트 (5.45 g, 16.65 mmol)가 채워진 환저 플라스크에 톨루엔 (무수 및 탈기; 80 mL)가 첨가되었다. 반응혼합물은 아르곤 하에서 6시간 교반되면서 110℃로 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, NaHCO3 포화수용액이 첨가되었고 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 합쳐진 추출물들은 무수 MgSO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축되어 조질 생성물을 얻어졌다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 용리액으로 컬럼 크로마토그래피 (실리카)에 의해 정제하여 백색 고체인 중간체 3A를 수득하였다 (70% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (s, 9H), 3.79 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H). LCMS (+ESI) m/z 358.28 [M+H]+.
단계 4: 7-(tert-부톡시카보닐)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 (중간체 3B) 제조. THF (50 mL) 중의 7-tert-부틸 1-메틸 3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(8H)-디카복실레이트 (3A) (1.6 g, 4.47 mmol)에 LiOH 수용액 (18.5 mL 물 중의 0.7 g) 및 에탄올 (13 mL)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 실온에서 2일 교반되었다. 반응혼합물은 감압하에서 농축되었고, 물로 희석 및 1N HCl 수용액으로 pH 4로 산성화되었다. 수성 현탁액은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 염수로 세척, 무수 MgSO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축되어 정량 수율로 백색 고체인 중간체 3B를 수득하였다. 생성물은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (s, 9H), 3.81 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H). LCMS (+ESI) m/z 344.23 [M+H]+.
단계 5: 화합물 30 합성. 무수 DMF (20 mL) 중의 중간체 3B (0.47 g, 1.36 mmol)에 EDCI (0.415 g, 2.16 mmol), HOBt (0.238 g, 1.76 mmol) 및TEA (0.35 g, 3.4 mmol)가 첨가되었다. 40 분 후, (1,3,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)아민 염산 (0.325 g, 1.66 mmol)이 첨가되었고 반응혼합물은 밤샘 교반되었다. 용매는 증발되었고 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석, 1N HCl 수용액 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축되어 조질 생성물이 얻어졌고, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 용리액으로 컬럼 크로마토그래피 (실리카)에 의해 정제하여 백색 고체인 화합물 30을 수득하였다 (79% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) [로타머]δ: 0.87 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 7.28 (br, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 2H). LCMS (+ESI) m/z 479.48 [M+H]+.
화합물들 31 - 38은 단계 3에서 페닐보론산 또는 4-클로로페닐보론산이 사용되고 단계 5에서 1,3,3-트리메틸비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-아민이 다른 아민으로 대체된 것외에는 화합물 30에 대하여 상기된 동일 절차에 의하여 합성되었다. 예를들면, 화합물 32는 단계 5에서 아민으로써 아닐린이 사용되어 제조되었다.
실시예 4: 3-페닐-N-(1,3,3-트리메틸비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 HCl (화합물 39) 제조.
Figure 112010003505165-pct00020
무수 DCM (10 mL) 중의 냉각 (0℃)되고 교반된 화합물 30 (0.5 g, 1.04 mmol) 용액에 염화수소 [4M, 1,4-디옥산 중] (5.2 mL, 20.8 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 주위 온도로 가온되어 밤샘 교반되었다 (염화칼슘 건조 튜브로). 반응 용매는 감압하에 제거되었고, 잔류물은 메탄올 및 디에틸 에테르와 함께 공비 증류되어 백색 고체인 표제 화합물을 정량 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 379.36 [M+H]+.
화합물들 40 - 47 각각은, 화합물 30이 화합물들31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 및 36로 대체된 것을 제외하고는 화합물 39 제조와 동일한 방법으로 제조되었다.
실시예 5: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물　48) 제조.
화합물 2 (140 mg, 0.38 mmol)가 THF 중에 용해되어 0oC로 냉각되었다. 포름알데히드 용액 (물 중 37%, 30 mL, 3.80 mmol)이, 다음으로 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (112 mg, 0.53 mmol) 및 아세트산 (27 mg, 0.45 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 주위 온도에서 밤샘 교반되었다.
Figure 112010003505165-pct00021
반응혼합물은 NaHCO3 포화용액으로 켄칭되었고 10분 교반되었다. 혼합물은 DCM로 희석되어 유기층이 분리되었고, 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축되었다. 잔류물은 아세토니트릴/물/0.5% 아세트산 용리액을 이용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물인 화합물 48을 백색 고체로 수득하였다 (84 mg, 58%). MS: m/z 384.24 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.05 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.71 (m, 2H).
화합물 49는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 9가 사용되었다. 유사하게, 화합물 50은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 26이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 51은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 27이 사용되었다.
화합물 52는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 26이 사용되었고, 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 이용되었다. 유사하게, 화합물 53은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 27이 사용되었고, 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 이용되었다. 비슷하게, 화합물 54는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 3,3-디메틸부탄알 (2 eq)이 적용되었다.
화합물 55는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 피브알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 56은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 사이클로프로판 카복스알데히드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 57은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 24가 이용되었다. 화합물 58은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 24가 이용되었고 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 이용되었다. 유사하게, 화합물 59는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 22가 이용되었다. 비슷한 방식으로, 화합물 60은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 22가 이용되었고 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 이용되었다.
화합물 61은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 벤즈알데히드 (3 eq)가 이용되었다. 유사하게, 화합물 62는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 피리미딘-5-카브알데히드 (3 eq)가 이용되었다. 유사하게, 화합물 63은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 니코틴알데히드 (3 eq)가 사용되었다. 비슷한 방식으로, 화합물 64는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신퓨란-2-카브알데히드 (3 eq)가 적용되었다.
화합물 65는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데히드 (3 eq)가 사용되었다. 유사하게, 화합물 66은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (3 eq)가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 67은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 23이 적용되었다.
화합물 68은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 23이 이용되었고 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 이용되었다. 유사하게, 화합물 69는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 25이 이용되었다. 비슷하게, 화합물 70은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 25이 이용되었고 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 이용되었다.
화합물 71은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 1-메틸-1H-피롤-2-카브알데히드 (3 eq)가 사용되었다. 유사하게, 화합물 72는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 티아졸-2-카브알데히드 (3 eq)가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 73은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 11이 적용되었다.
화합물 74는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 11이 사용되었고 포름알데히드 대신 사이클로프로판카브알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 75는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 20이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 76은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 11이 사용되었고 포름알데히드 대신 피리미딘-5-카브알데히드가 사용되었다.
화합물 77은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 28이 사용되었고 포름알데히드 대신 피리미딘-5-카브알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 78는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 28이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 79은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 196이 사용되었다.
화합물 80은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 196이 사용되었고 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 81는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 21이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 82은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 29이 사용되었다.
화합물 83은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 29이 사용되었고 포름알데히드 대신 사이클로프로판카브알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 84는 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 22이 사용되었고 포름알데히드 대신 사이클로프로판카브알데히드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 85은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 아세톤이 사용되었다.
화합물 86은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 실시예 1, 단계 9에서 L-tert-루신 메틸아미드 대신 (S)-메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트가 사용되었다. 유사하게, 화합물 87은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 282가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 88은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 282가 사용되었고 포름알데히드 대신 사이클로프로판-카브알데히드가 적용되었다.
화합물 89은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 282이 사용되었고 포름알데히드 대신 아세톤이 사용되었다. 유사하게, 화합물 90은 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 282이 사용되었고 포름알데히드 대신 이소브틸알데히드가 사용되었다.
실시예 6: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-(에틸설포닐)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물91) 제조.
Figure 112010003505165-pct00022
화합물 2 (150 mg, 0.41 mmol)는 DCM 에 용해되어 0　oC로 냉각되었다. 에탄설포닐 클로라이드 (62.2 mg, 0.49 mmol)가 첨가되고, 이어 DIEA (0.21 mL, 1.22 mmol)가 첨가되었다. 반응혼합물은 주위 온도로 가열되고 밤샘 교반되었다. 혼합물은 DCM 로 희석되었고 NaHCO3 포화용액으로 세척되었다. 유기층이 분리되었고, 염수로 세척, 무수Na2SO4 상에서 건조 및 농축되었다. 잔류물은 10-50% 메탄올/DCM 구배 용리액으로 정상 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 91을 백색 고체로 수득하였다 (0.13 g, 69%). MS: m/z 462.34 [M+H]+.
화합물 92는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에탄설포닐 클로라이드 대신 메틸설포닐 클로라이드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 93는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에탄설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드가 사용되었다. 비긋하게, 화합물 94는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에탄설포닐 클로라이드 대신 프로판-2-설포닐클로라이드가 적용되었다.
화합물 95는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 2-메틸프로판-1- 설포닐클로라이드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 96는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 벤질설포닐클로라이드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 97는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 2-니크로벤젠-1-설포닐 클로라이드가 적용되었다.
화합물 98는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 2-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 99는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 3-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 100는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 사이클로프로판설포닐 클로라이드가 적용되었다.
화합물 101는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 22가 사용되었고 에틸설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 102는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 22가 사용되었고 에틸설포닐 클로라이드 대신 벤젠설포닐클로라이드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 103는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 24가 사용되었고 에틸설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드가 사용되었다.
화합물 104는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 24가 사용되었고 에틸설포닐 클로라이드 대신 벤젠설포닐클로라이드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 105는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 25가 사용되었고 에틸설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-설포닐-클로라이드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 106는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 4-클로로벤젠-1-설포닐클로라이드가 적용되었다.
화합물 107은 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 4-트리플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드가 적용되었다. 유사하게, 화합물 108는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 에틸설포닐 클로라이드 대신 4-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 109는 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 11이 사용되었고 에틸설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드가 적용되었다.
화합물 110은 상기 화합물 91과 동일한 방법으로 합성되었으나, L-tert-루신 메틸아미드 대신 (S)-아미노-N-메틸프로판아미드가 사용되었고 에틸설포닐클로라이드 대신 4-플루오로벤젠-1-설포닐클로라이드가 적용되었다.
실시예 7: (R) -N-(1-사이클로헥실에틸)-7-(에틸설포닐)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 111) 제조.
Figure 112010003505165-pct00023
화합물 45 (무수 DMF 중의 1 eq.) 에 TEA (5　eq.)가 첨가되었다. 에틸설포닐클로라이드 분취액 (무수 DMF 중의 1.2 eq.)이 바이알에 첨가되었고, 밀봉되어 실온에서 밤샘 교반되었다. 용매는 감압하에서 원심 증발에 의해 제거되었다. 잔류물은 DCM (2 mL)에 용해되었고, 10% K2CO3 용액(1 mL) 및 물 (2 x1 mL)로 차례로 세척되었다. 합쳐진 유기추출물들은 감압하에서 증발되어 완전히 건조되었다. 원하는 생성물인 화합물 111은 질량 유도성 LC에 의해 분리되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.00-1.29 (m, 5H), 1.18 (d, 3H, J=6.8), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.40 (t, 3H, J =7.4), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 3.15 (q, 2H, J =7.4), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.94 (br d, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 2H). LCMS (+ESI) m/z 445.15 [M+H]+.
화합물 112은 상기 화합물 111과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 39가 사용되었다. 화합물 112은 상기 화합물 111과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 40가 사용되었다. 화합물 114는 상기 화합물 111과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 41가 사용되었다.
유사하게, 화합물들 115-118은 상기 화합물 111과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 각각 화합물 44, 42, 46 또는 47가 사용되었다.
실시예 8: 7-(사이클로프로판카보닐)-3-페닐-N-(1,3,3-트리메틸-비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 119) 제조.
Figure 112010003505165-pct00024
무수 DMF (2 mL)중의 사이클로프로판카복실산 (1.2 eq.) 용액에 EDCI (1.6 eq.), HOBt (1.3 eq.) 및 TEA (5 eq.)이 첨가되었다. 바이알은 밀봉되었고 실온에서 40분 교반되었다. 화합물 39 (무수 DMF 1 mL 중의 1 eq.)이 바이알에 첨가되었고, 밀봉되어 실온에서 밤샘 교반되었다. 용매는 감압하에서 원심 증발에 의해 제거되었다. 잔류물은 DCM (2 mL)에 용해되었고, 차례로 10% K2CO3 용액(1 mL) 및 물 (2 x 1 mL)로 세척되었다. 이후 세척수는 DCM (0.5 mL)로 재-추출되었고, 합쳐진 유기추출물들은 감압하에서 증발되어 완전히 건조되었다. 원하는 생성물인 화합물 119은 질량 유도성 LC에 의해 분리되었다. LCMS (+ESI) m/z 447.38 [M+H]+
화합물 120-123은 상기 화합물 119와 동일한 방법으로 합성되었으나, 사이클로프로판카복실산 대신 다른 카복실산이 사용되었다. 예를들면, 화합물 122는 퓨란-2-카복실산을 사용하여 합성되었다.
화합물 124은 상기 화합물 119과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 40이 사용되었다. 화합물 125은 상기 화합물 119과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 40이 사용되었고 사이클로프로필 카복실산 대신 벤조산이 사용되었다.
비슷하게, 화합물 126은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 1이 사용되었다. 유사하게, 화합물 127은 화합물 39 대신 화합물 2을, 사이클로프로필 카복실산 대신 벤조산로 대체되어 합성되었다. 유사하게, 화합물 128은 화합물 39 대신 화합물 2을, 사이클로프로필 카복실산 대신 퓨란-2-카복실산을 사용하여 동일한 방법으로 합성되었다. 화합물 129은 화합물 39 대신 화합물 41을 사용하여 동일한 방법에 의해 합성되었다.
화합물 130은 상기 화합물 119과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 42가 사용되었고 사이클로프로판카복실산 대신 벤조산이 사용되었다. 유사하게, 화합물 131은 동일한 방법에 의해 합성되었으나 화합물 39 대신 화합물 42가 사용되었다. 화합물 132은 동일한 방법에 의해 합성되었으나 화합물 39 대신 화합물 45가 사용되었다.
화합물 133은 상기 화합물 119과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 45가 사용되었고 사이클로프로판카복실산 대신 피발산이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 134는 화합물 39 대신 화합물 46을 이용하여 합성되었다. 유사하게, 화합물 39 대신 화합물 46 및 사이클로프로판카복실산 대신 테트라히드로퓨란-3-카복실산을 사용하여 화합물 135를 합성하였다.
화합물 136은 상기 화합물 119과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 47가 사용되었다.
화합물 137은 상기 화합물 119과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 47가 사용되었고 사이클로프로판카복실산 대신 피발산이 사용되었다. 유사하게, 화합물 39 대신 화합물 47을, 사이클로프로필 카복실산 대신 퓨란-3-카복실산을 사용하여 화합물 138을 합성하였다. 화합물 139은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 39 대신 화합물 45가 사용되었고 사이클로프로판카복실산 대신 테트라히드로퓨란-3-카복실산이 사용되었다.
실시예 9: (R) -N-(1-사이클로헥실에틸)-7-(2-하이드록시에틸)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 140) 제조
Figure 112010003505165-pct00025
무수 DCE (2 mL) 중의 아민 화합물 45 (1 eq.)에 TEA (5 eq.)가 첨가되었다. 2-하이드록시아세트알데히드 (무수 DCE 1 mL 중의 1.2 eq.)가 바이알에 첨가되었고, 이것은 밀봉되어 1시간 실온에서 교반되었다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3 eq.)가 분량씩 첨가되었고 바이알은 밀폐되고 밤샘 실온에서 교반되었다. 용매는 감압하에서 원심 증발로 제거되었다. 탄산나트륨 포화용액 (1 mL)이 바이알에 첨가되었고, 이후 이것은 밀봉되어 약 20분 음파 파쇄되었다. DCM (2 mL)이 첨가되었고 약 5분 음파 파쇄되었다. 유기층은 제거되었고 잔여 수성층은 DCM (1 mL)로 재-추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 감압하에서 증발되어 완전히 건조되었다. 화합물 140은 질량 유도성 LC로 정제되었다. LCMS (+ESI) m/z 397.18 [M+H]+.
화합물 141은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 47을, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 테트라히드로퓨란-3-카복스알데히드를 사용하였다.
화합물 142은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 39가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 화합물 143은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 39가 사용되었다. 유사하게, 화합물 144은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 39가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다.
화합물 145은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 40가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 146은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 40가 사용되었다. 화합물 147은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 40가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다.
화합물 148은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 149은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다.
화합물 150은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 41가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 151은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 41가 사용되었다.
화합물 152은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 41가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다. 유사하게, 화합물 153은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 154은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 41가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 프로피온알데히드가 사용되었다.
화합물 155은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 44가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 156은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 44가 사용되었다. 화합물 157은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 42가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다.
화합물 158은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 42가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다. 유사하게, 화합물 159은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 42가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 160은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 43가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다.
화합물 161은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 43가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다. 유사하게, 화합물 162은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 43가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 163은 동일한 방법으로 합성되었으나, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다.
화합물 164은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다. 유사하게, 화합물 165은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 47가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 166은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 47가 사용되었다.
화합물 167은 상기 화합물 140과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 46가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 168은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 46가, 2-하이드록시아세트알데히드 대신 아세트알데히드(10eq.)가 사용되었다. 비슷하게, 화합물 169은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 46가 사용되었다.
실시예 10: (R) -7-아세틸-N-(1-사이클로헥실에틸)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드. (화합물170) 제조
Figure 112010003505165-pct00026
중간체 45 (무수 DCM 또는 DMF 1 mL 중의 1 eq.)에 TEA (5　eq.)가 첨가되었다. 아세틸 클로라이드 분취액 (무수 DCM 또는DMF 1 mL 중의 1.2 eq.)이 바이알에 첨가되었고, 밀봉되어 실온에서 밤샘 교반되었다. 용매는 감압하에서 원심 증발에 의해 제거되었다. 잔류물은 DCM (2 mL)에 용해되었고, 차례로 2M Na2CO3 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 세척되었다. 이후 세척수는 DCM (0.5 mL)로 재-추출되었고, 합쳐진 유기추출물들은 감압하에서 증발되어 완전히 건조되었다. 생성물인 화합물 170은 질량 유도성 LC에 의해 정제되었다. MS: m/z 395.17 [M+H]+.
화합물 171은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 39이, 아세틸 클로라이드 대신 2-이소시아나토프로판이 사용되었다. 화합물 172은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 40이 사용되었다. 유사하게, 화합물 173은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 41이 사용되었다.
화합물 174은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이 사용되었다. 유사하게, 화합물 175은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 44이 사용되었다. 유사하게, 화합물 176은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 46이 사용되었다. 유사하게, 화합물 177은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 47이 사용되었다. 유사하게, 화합물 178은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 39이, 아세틸클로라이드 대신 메틸클로로포메이트가 사용되었다.
화합물 179은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 40이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다. 화합물 180은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다.
화합물 181은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 41이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다. 유사하게, 화합물 182은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 44이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 183은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 42이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다.
화합물 184은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 43이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다. 유사하게, 화합물 185은 동일한 방법으로 합성되었으나, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 186은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 46이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다. 비슷한 방식으로, 화합물 187은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 47이, 아세틸 클로라이드 대신 메틸클로로포메이트이 사용되었다.
화합물 188은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 3,3-디메틸부타노일 클로라이드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 189은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 프로피온일이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 190은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 피발로일 클로라이드가 사용되었다.
화합물 191은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 이소부틸일 클로라이드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 192은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 2-이소시아나토-2-메틸프로판이 사용되었다. 비슷하게, 화합물 193은 상기 화합물 170과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 1-이소시아나토프로판이 사용되었다. 유사하게, 화합물 194은 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 45 대신 화합물 2이, 아세틸 클로라이드 대신 이소시아나토벤젠이 사용되었다.
실시예 11: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-7-(프로필카바모티오일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 195) 제조
Figure 112010003505165-pct00027
화합물 2 (참고 상기 실시예 1 및 2) (0.0600g, 0.162 mmol)이 디클로로메탄 1　mL 중에 용해되었다. 프로필 이소티오시아네이트 (0.0195g, 0.195 mmol) 가 용액에 첨가되었고 반응혼합물은 주위 온도에서 20시간 교반되었다. 반응혼합물은 DCM로 희석되었고 차례로 NaHCO3 포화수용액, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 농축되어 화합물 195 (0.056g; 73%)을 밝은 황색 고체로써 수득하였다. MS: m/z 471.41 [M+H]+.
실시예 12: (S) -N-(1-(디메틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물196) 제조
Figure 112010003505165-pct00028
단계 1: 중간체 12B 제조. 중간체 12A (0.2g, 0.86 mmol)는 DMF (3mL) 중에 0oC에서 용해되었다. 디메틸아민 (THF 중의 2M 용액, 2.15 mL)이, 이어 HBTU (0.49g, 1.29 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 서서히 주위 온도로 가온되어 밤샘 교반되었다. 반응혼합물은 감압하에서 농축되었고 에틸 아세테이트로 희석되었다. 유기용액은 물로 여러 회 세척되었고 무수 Na2SO4상에서 건조되었다. 유기층은 농축되어 중간체 2B을 얻었고 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z 259.3 [M+H]+.
단계 2: 중간체 12C 제조. 중간체 12B는 메틸렌 클로라이드 (1mL) 및 TFA (1mL)에 용해되었다. 반응혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반되었다. 반응혼합물은 농축되어 12C (TFA 염)을 수득하였고 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 중간체 12D 제조. DMF (3 mL) 중의 중간체 3B (0.3g, 0.85 mmol)에 12C (0.25g, 1.58 mmol), DIEA (0.45g, 3.5 mmol), 및 TBTU (0.3g, 0.96 mmol)가 첨가되었다. 반응혼합물은 주위 온도에서 24 시간 교반되었다. 물이 첨가되었고 반응혼합물은 메틸렌 클로라이드로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조, 농축되었다. 조 물질은 정상 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트; 0-100% 구배)에 의해 정제되어 중간체 12D을 오일로써 얻었다 (0.31g).
단계 4: 화합물 196 제조. 중간체 12D (0.31g, 0.62 mmol)는 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 1 mL TFA에 용해되었다. 반응혼합물은 주위 온도에서 2 시간 교반되었다. 반응혼합물은 농축되었고 잔류물은 메탄올 (2 mL)에 용해되었다. 용액은 술폰산 SPE 칼럼을 통하여 여과시켜 과잉 TFA을 제거하였다. 칼럼에 메탄올 중의 2N 암모니아를 첨가하여 원하는 화합물을 얻었다. 용출액은 농축되어 백색 고체인 화합물196을 수득하였다 (0.2g). MS: m/z 384.27 [M+H]+.
실시예 13: (S) -7-사이클로프로필-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 197) 제조.
화합물 2 (60 mg, 0.16 mmol)는 메탄올에 용해되었고 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (170 mg, 0.94 mmol), 이어 소듐 시아노보로하이드라이드 (46 mg, 0.73 mmol) 및 아세트산 (98 mg, 1.62 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 밤샘 60 oC에서 가열되었고, 실온으로 냉각된 후, 여과 및 농축되었다.
Figure 112010003505165-pct00029
잔류물은 DCM로 희석, 2N NaOH 및 염수로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되었다. 조질 혼합물은 10-20% 메탄올/DCM 구배 용리액으로 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제되어 화합물 197을 백색 고체로써 수득하였다 (35 mg, 51%). MS: m/z 410.17 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.45 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 0.94 (s, 9H),1.95 (m, 1H), 2.61 (d, 3H), 2.97 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.33 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 8.18 (m, 1H).
화합물 198은 화합물 197과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 282가 사용되었다. 유사하게, 화합물 199은 화합물 197과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 2 대신 화합물 314가 사용되었다.
실시예 14: (S) -N-(2,2-디메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 200) 및 (S) -N-(2,2-디메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)-7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 201) 제조
단계 1: (S)-tert-부틸 1-(1-(2-아세틸히드라진일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트(14D) 합성. 20 mL 바이알에서 중간체 14C (50 mg, 0.11 mmol)는 DMF (2 mL)에 용해되었다. 아세틸 히드라지드 9 mg, 0.12 mmol)가, 이어 DIPEA (38μL, 0.22 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 균일하도록 와류되었다. TBTU (40 mg, 0.12 mmol)가 첨가되었고 반응물은 3시간 교반되었고, 이후 LC/MS으로 출발 물질이 없어진 것을 확인하였다. 포화 NaHCO3 (2 mL)이 첨가되어 반응을 켄칭하였고 반응물은 EtOAc (2x 2 mL)로 추출되었다. 유기층들은 합쳐지고, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 중간체14D을 밝은 황색 오일로써 얻었고 (48 mg, 85% yield) 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 513.3 [M+H]+.
Figure 112010003505165-pct00030
단계 2: (S)-tert-부틸 1-(2,2-디메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (14E) 제조. 중간체 14D (48 mg, 94 μmol)을 THF (1 mL)로 취해 2mL 마이크로파 반응 바이알에 넣었다. DBU (21 μL, 0.14 mmol)가 반응물에 첨가되었고, 이어 버제스 시약 (112 mg, 468 μmol)이 첨가되었다. 바이알은 밀봉되고 반응혼합물은 5분간 150oC로 가열되었고, 이후 일부 출발 물질들이 여전히 남아 있었다. 추가적인 버제스 시약 (1 당량)이 첨가되었고 반응은 10분간 150oC로 가열되었다. LC/MS을 통하여 출발 물질이 모두 소모된 것을 확인하였다. 반응물은 NaHCO3 (1 mL) 포화수용액 및 EtOAc (2 mL)로 희석되었다. 유기층은 제거되었고 수성층은 EtOAc (2 mL)로 추출되었다. 유기층들이 합쳐지고, 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 증발되었다. 잔류물은10% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 중간체 14E가 맑은 오일로 수득되었다 (25 mg, 54% 수율). LCMS (+ESI) m/z 495.3 [M+H]+.
단계 3: 화합물 200 합성. 중간체 14E (20 mg, 0.04 mmol)를 DCM (1mL) 중의 25% TFA로 취하였다. 반응물은 1시간 교반되었고, 이후 LC/MS로 완전한 반응을 확인하였다. 반응혼합물은 NaHCO3포화수용액을 첨가하여 중화되었다 (pH 7-8). 용액은 DCM (3 x 1 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 및 증발되어 화합물 200을 얻었고 정제 없이 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 395.0 [M+H]+.
Figure 112010003505165-pct00031
화합물 200을 THF (0.5 mL) 중에 취하고 교반봉이 구비된 2mL 마이크로파 바이알로 옮겼다. 포름알데히드 (36μＬ, 0.4 mmol)가 첨가되었고, 이어 HOAc (3μＬ, 0.053 mmol)가 첨가되었다. 혼합 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (13 mg, 0.061 mmol)가 첨가되었다. 바이알이 밀봉되고 반응물은 5분간 150oC에서 가열되었다. LC/MS로 반응이 약 70% 진행된 것을 확인하였다. 반응물은 5분간 160oC에서 더 가열되었다. LC/MS로 반응이 90% 이상 진행된 것을 확인하였고, 다른 생성물이 형성되기 시작하여 반응을 종료시켰다. 반응혼합물은 2 mL NaHCO3 포화수용액으로 희석되었고 용액은 와류되었다. 용액은 DCM (3 x 1 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기추출물은 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되었다. 원하는 생성물인 화합물 201은 100% EtOAc 내지 EtOAc 중의 5% MeOH의 구배를 이용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 황색 오일로 수득되었다 (13 mg,79% 수율). LCMS (+ESI) m/z 409.2 [M+H]+.
화합물 202는 화합물 201과 동일한 방법으로 합성되었으나 포름알데히드 대신 이소부틸알데히드가 사용되었다.
실시예 15: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-(페닐에틴일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 203) 제조
Figure 112010003505165-pct00032
중간체 1J (80 mg, 0.16 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 25% TFA로 취하였다. 반응물은 1시간 교반되었고, 이후 LC/MS로 반응 완료를 확인하였다. 반응혼합물은 NaHCO3. 포화수용액을 첨가하여 중화되었다 (pH 7-8). 용액은 DCM (3 x 1 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되었다. 잔류물은 THF (0.5mL)로 용해되었고 교반봉이 구비된 2mL 마이크로파 바이알로 옮겨졌다. 포름알데히드 (144μＬ, 1.6 mmol), 이어 HOAc (12μＬ, 0.21 mmol)가 첨가되었다. 완전히 혼합된 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (50 mg, 0.24 mmol) 가 첨가되었다. 바이알은 밀봉되어 반응물은 160oC에서 5　분 가열되었다. LC/MS로 반응이 90% 이상 진행된 것을 확인하였다. 반응물은 NaHCO3 (2mL) 포화수용액으로 희석되었고, 혼합물은 와류된 후 DCM (3 x 1 mL)로 추출되었다. 합쳐진 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되었다. 원하는 생성물인 화합물 203은 100% EtOAc 내지 EtOAc 중의 5% MeOH 구배를 이용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 황색 오일로 분리되었다 (51 mg, 78% 수율). LCMS (+ESI) m/z 387.2 [M+H]+.
실시예 16: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-(페닐에틴일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 204) 제조.
Figure 112010003505165-pct00033
화합물 203 (20 mg, 52 μｍol)이 마이크로파 바이알 중의 DMF (1 mL)에 용해되었다. 상기 용액에 Ph3P (14 mg, 52 μｍol), 페닐 아세틸렌 (5 mg, 52 μｍol), CuI (10 mg, 52 μｍol), K2CO3 (21 mg, 155 μｍol) 및 TBAI (2 mg, 5 μｍol)이 첨가되었다. 반응물은 밀봉되었고 160oC에서 10 분 마이크로파 조사되었다. LC/MS에 의해 생성물로 약 50 % 전환된 것을 확인하였다. 추가 페닐 아세틸렌 (2.5 mg, 0.5 eq.)이 첨가되었고 븐응물은 조사되어 160oC에서 10 분 더 가열되었다. 반응물은 NaHCO3 (1 mL) 포화수용액으로 희석, EtOAc (2x1 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되었다. 100% EtOAc 내지 EtOAc 중의 5% MeOH 구배를 이용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물인 화합물 204을 오일로써 수득하였다 (7.5 mg, 36%). LCMS (+ESI) m/z 408.3 [M+H]+.
화합물 205는 상기 화합물 204와 동일한 방법으로 제조되었으나, 페닐 아세틸렌 대신 3-에틴일피리딘이 사용되었다.
실시예 17: (S) -7-메틸-N-(3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 206) 제조
Figure 112010003505165-pct00034
단계 1: 중간체 17 합성. DMF 중의 중간체3B (0.3g, 0.87 mmol)에 DIEA (0.3g, 2.62 mmol), (S)-메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (0.15g, 0.87 mmol) 및TBTU (0.33g, 1.05 mmol)가 첨가되었다. 반응혼합물은 주위 온도에서 16시간 교반되었다. 물이 첨가되었고 반응혼합물은 에틸 아세테이트로 반복하여 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축되었다. 0-100% 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용한 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물인 중간체 17A (0.32g)을 얻었고, 정제 없이 사용되었다.
단계 2: 중간체 17B 합성. 0oC의 3:1 THF/물 혼합물 중 중간체 17A (0.32g, 0.70 mmol) 용액에 수산화리듐 (0.84g, 1.40 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 0oC에서 6시간 교반되었다. 반응물은1N HCl이 적가되어 산성화 되었고 (pH<7) 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출되었다. 합쳐진 유기추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축되어 조질 생성물인 중간체 17B (0.3g)을 얻었고, 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 중간체 17C 제조. DMF 중의 중간체 17B (0.3g, 0.67 mmol)에 2M 메틸아민 용액 THF (1.7 mL, 3.39 mmol) 및 TBTU (0.26g, 0.81 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 16 시간 주위 온도에서 교반되었다. 반응혼합물은 물로 희석, 에틸 아세테이트로 수차례 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압하 농축되었다. 잔류물은0-100% 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 중간체 17C (0.1g)을 얻었다.
단계 4: 화합물 206 제조. 1 mL DCM 중의 중간체 17C (0.1g, 0.22 mmol)에 TFA (0.5mL)가 첨가되었다. 2 시간 후, 반응혼합물은 감압하 농축되었고, 메탄올에 용해 및 Strata SCX SPE 튜브를 이용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 원하는 아민은 3N 암모니아/메탄올로 용리하여 컬럼에서 얻어졌다. 용매는 증발, 조질 생성물은 THF (2 mL)에 용해되었다. 아세트산 (10mg, 0.16 mmol) 및10 eq. 포름알데히드 수용액이 반응혼합물에 첨가되었고, 이어 소듐 트리아세톡시보로-하이드라이드 (0.042g, 0.19 mmol)가 첨가되었다. 반응혼합물은 20 시간 교반되었다. NaHCO3 포화수용액이 첨가되었고 반응혼합물은 디클로로-메탄으로 추출되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압하 농축되었다. 조질 혼합물은 0.1% 포름산이 용해된 0-100% 아세토니트릴/물을 이용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 206 (14.2 mgs)을 얻었다. MS: m/z 370.0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.44 (s, 2H), 2.32 (m, 1H), 0.91 (m, 6H).
화합물 207은 화합물 206과 동일한 방법에 의해 합성되지만, (S)-메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 대신 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트가 사용되었다.
실시예 18: 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-N-(4-설파모일페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물　208) 제조
Figure 112010003505165-pct00035
단계 1: 7-(tert-부톡시카보닐)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테크라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산18B 제조. 디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중의 중간체 18A (1.50 g, 4.16mmol), 탄산칼륨 (1.15 g, 8.33 mmol), 2-플루오로-4-클로로페닐보론산 (0.91 g, 5.21 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐-포스핀) (240 mg, 0.21 mmol) 혼합물은 100　℃에서 밤샘 가열되었다. LC-MS 분석으로 일부 원하는 메틸 에스테르 생성물 18B이 카복실산 18C으로 가수분해된 것을 확인하였다. 조질 반응혼합물에 수산화리듐 일수화물 (0.80 g, 19.0 mmol)이 첨가되었고 70 ℃ 에서 1 시간 가열되었다. 디옥산을 증발시킨 후, 수성상은 pH 2 로 산성화 되었고 10% iPrOH/DCM로 3회 추출되었다. 합쳐진 유기상들은 감압하 농축되었고 5% 내지 20% MeOH/DCM로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 18C (88% 수율)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 396.10, 398.05 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 18D 제조. TFA/DCM (25 mL, 3:2) 중의 중간체 18C (1.45 g, 3.66 mmol) 용액은 실온에서 0.5 시간 교반되었다. TFA 및 DCM 증발 후, 잔류물은 염수 (pH = 3) 및iPrOH/DCM (1:9) 사이에서 분배되었다. 유기상은 보관되었고 수성상은 iPrOH/DCM (1:9)으로 3회 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 건조, 증발되어 유리 아민 중간체 (0.42 g, 39% 수율)를 얻었다. THF 중의 아미노 중간체 (0.42 g, 1.42 mmol) 용액에 AcOH (81 μＬ, 1.42 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.56 mL, 37% aq. 7.11 mmol), 이어 소듐 트리아세톡시보로-하이드라이드 (0.40 g, 1.89 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 2시간 교반된 후, THF 는 증발되었다. 잔류물은 염수 (pH = 3) 및 iPrOH/DCM (1:9) 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조 및 증발되어 중간체 18D (93% 수율)를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 310.08, 312.03 [M+H]+.
단계 3: 화합물 208 제조. 카복실산 중간체 18D (400 mg) 및 DIEA (600 μＬ) 이 DMF (10 mL) 중에 용해되었다. 상기 스톡 용액 분취액 (400 μＬ)을 4-아미노벤젠-설폰아미드 (0.10 mmol)가 채워진 바이알에 넣었다. TBTU (0.50 mmol)가 바이알에 첨가되었고 혼합물은 실온에서 2시간 교반되었다. 조질 혼합물은 5% 내지 95% MeCN/물 구배 용리액을 이용하여 15분 간 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 생성물은 DCM로 취하고 헥산으로 희석시켰다. 질소 유동하에서 증발시켜 원하는 생성물인 화합물 208을 고체로써 수득하였다. LCMS (+ESI) m/z 464 [M+H]+
화합물들 209-237은 화합물 208과 동일한 방법으로 제조되었으나, 4-아미노벤젠-설폰아미드 대신 다른 아민들이 사용되었다. 예를들면 화합물 209를 합성하기 위하여 4-아미노벤젠-설폰아미드 대신 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트가 사용되었다. 화합물들 229-237에 대하여는, 단계 1에서2-플루오로-4-클로로페닐보론산 대신 페닐 보론산이 사용되었다.
실시예 19: 　 (S) -3-사이클로펜텐일-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 238) 제조
Figure 112010003505165-pct00036
화합물 203 (100 mg, 0.26 mmol)은 디옥산 (2 mL)에 용해되었고 사이클로펜텐일보론산 (58 mg, 0.52 mmol)이, 이어 탄산칼륨 (72 mg, 0.52 mmol) 및 물 (0.40 mL)이 첨가되었다. 생성 용액은 질소 가스로 탈기되고 Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.016 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 질소하 100oC에서 1 시간 가열되었다. 유기층은 분리되었고, 고상 NaCl이 첨가되었고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 PL-Thiol MP SPE 튜브를 통과시켜 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다. 여과액은 농축되고 0.1% 포름산이 용해된 물 중의5-95% 아세토니트릴을 이용하여 분취용 LC/MS에 의해 정제되었다. Strata SCX SPE 튜브를 이용하여 포름산이 제거되고 원하는 생성물 (화합물 238)을 유리 염기로써 얻었다 (81 mg, 82%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.09 (s, 9H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.74-2.95 (m, 7H), 3.88-4.14 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 7.66 (d, 1H).　 LCMS (+ESI) m/z 374.2 [M+H]+.
이러한 전환은 반응혼합물은 마이크로파 반응기에서 160 oC에서 20분 가열하여도 달성될 수 있다. 또한 상기 화합물은 0.1% 포름산이 용해된 물 중의5-95% 구배의 아세토니트릴을 이용하여 분취용 LC/MS에 의해 정제될 수 있다.
화합물들 239-273은, 사이클로펜텐일보론산 대신 다른 보론산 또는 피나콜 에스테르를 사용하여 상기 화합물 238과 동일한 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를들면, 화합물 254는 사이클로펜텐일보론산 대신 4-시아노페닐보론산을 이용하여 합성되었다.
화합물 274는 화합물 238과 동일한 방법으로 합성되었으나, 사이클로펜텐일보론산 대신 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-tert-부톡시카보닐-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하였고, Boc 그룹은 상기 실시예 2에 기술된 방법과 동일하게 DCM 중의 TFA로 제거되었다.
실시예 20: (S) -7-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미나졸[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 275) 제조
Figure 112010003505165-pct00037
단계 1: N-벤질옥시카보닐-L-루신-N-메틸아미드 (20A) 제조. DMF (40 mL) 중의 N-벤질옥시카보닐-L-루신 (1.18 g, 4.45 mmol), 메틸아민 염산 (0.60 g, 8.90 mmol) 및 DIEA (3.0 mL, 17.2 mmol) 용액에 TBTU (1.43 g, 5.6 mmol)가 0 ℃에서 두 배치로 10분간 첨가되었다. 실온에서 밤샘 교반 후, 반응은 물 (5 mL)로 켄칭되었고 진공하에서 증발되었다. 잔류물은 염수 및 EtOAc 사이에서 분배되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은 EtOAc와 함께 실리카겔 패드를 통하여 여과되어 조질 생성물 20A (1.20 g)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 301.1 [M+Na]+.
단계 2: L-루신-N-메틸아미드 (20B) 제조. MeOH (30 mL) 중의 중간체 20A (1.20 g, 4.31 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (300 mg)이 3시간 동안 55 psi 수소 가스하에서 Parr 쉐이커로 수소화되었다. 규조토를 통하여 여과시킨 후, 여과액은 증발되었고 EtOAc와 함께 공비 증류되어 원하는 중간체 20B을 백색 고체로 수득하였다 (정량 수율). LCMS (+ESI) m/z 145.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-tert-부틸 3-브로모-1-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일카바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (20C) 제조. DMF (20 mL) 중의 3-브로모-7-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 (1I) (0.53 g, 1.53 mmol), L-루신-N-메틸아미드 (0.26 g, 1.80 mmol) 및 DIEA (0.5 mL, 2.9 mmol) 용액에 TBTU (0.69 g, 2.15 mmol)가 10분간 0 ℃에서 두 배치로 첨가되었다. 0 ℃ 내지 실온에서 2시간 교반 후, 반응은 물로 켄칭되었고 진공하에서 증발되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 EtOAc 사이에서 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되고 증발되어 완전히 건조되었다. 조질 혼합물은70% 내지100% EtOAc/헥산을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물 20C을 오일로 수득하였다 (48% 수율). LCMS (+ESI) m/z 474.1, 475.1 [M+H]+.
단계 4: (S)-3-브로모-7-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (20D). TFA/DCM (20 mL, 1:1) 중의 중간체 20C (0.35 g, 0.74 mmol) 용액은 실온에서 0.5 시간 교반되었다. TFA 및 DCM 증발 후, 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 iPrOH/DCM (1:9) 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조되고 증발되어 유리 아미노 중간체 (0.27 g, 98% 수율)를 얻었다. THF 중의 아미노 중간체 (0.27 g, 0.73 mmol) 용액에 AcOH (45 μＬ, 0.79 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.50 mL, 37% aq. 6.16 mmol), 이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.20 g, 0.94 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 밤샘 교반 후, THF가 증발되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 iPrOH/DCM (1:9) 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조 및 증발되어 화합물 20D (89% 수율)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 386.0, 389.1 [M+H]+.
단계 5: (S)-7-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 275) 제조. 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 중간체 20D (50 mg, 0.13mmol), 탄산칼륨 (32 mg, 0.23 mmol), 페닐보론산 (0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (8 mg) 혼합물은 밀봉 바이알에서 밤샘 100℃에서 가열되었다. 실온 냉각 후, 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제(scavenger)를 통과하였다. 잔류물은 농축되어 완전히 건죄도었고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액은 여과되어 불용성 물질을 제거하였고15분간 5% MeCN/물 내지 95 MeCN/water (0.1% 포름산) 구배를 이용하여 분취용 LC-MS으로 정제되었다. 순수 유분은 Savant speedvac으로 증발되었다. 잔류 오일은 DCM (1.0 mL)에 취하여 헥산 (1.0 mL)으로 희석되었다. 온화한 조건에서 가열하면서 공기 유동하 증발시켜 백색 고체 생성물인 화합물 275을 얻었다 (56% 수율). LCMS (+ESI) m/z 384.1 [M+H]+.
화합물들 276-280은 화합물275와 동일한 방법으로 합성되었으나, 페닐보론산 대신 다른 보론산이 사용되었다. 예를들면, 화합물 277의 경우, 페닐보론산 대신 3-플루오로-4-클로로페닐 보론산이 사용되었다.
실시예 21　　 (S) -3,3-디메틸-2-(7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미도)부탄산 (화합물 281) 제조
Figure 112010003505165-pct00038
메탄올/물 중의 (S)-메틸 3,3-디메틸-2-(7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미도)부타노에이트 (화합물 86; 0.05g, 0.13 mmol) 용액에 메탄올 중의 7N 암모니아가 첨가되었고 생성혼합물은 50 ℃에서 밤샘 교반되었다. 혼합물은 농축되었고, 물로 희석, 10% i-PrOH/DCM로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되어 화합물 281 (0.021g, 43%)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.99 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.30 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 12.95 (s, 1H); LCMS (+ESI) m/z 371.1 [M+H]+.
실시예 22:　 (S) -N-(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물282) 제조
단계 1: (S)-tert-부틸 1-(1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (중간체 22A) 제조. DMF 중의 7-(tert-부톡시카보닐)-3-페닐-5,6,7,8-테르라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 (중간체 3B) (2.0g, 5.82 mmol) 용액에 (S)-메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (1.18g, 8.15 mmol), 이어 DIEA (2.26g, 17.47 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 20분 교반되었고 TBTU (2.43g, 7.57 mmol)가 첨가되고 혼합물은 밤샘 교반되었다. 반응혼합물은 물로 희석, EtOAc로 추출, 물, 염수로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 10-50% 구배 용리액으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 22A 2.73 g (98%)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 470.0 [M+H]+.
Figure 112010003505165-pct00039
단계 2: (S)-2-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미도)-3,3-디메틸부탄산 (중간체 22B) 제조. 중간체 22A (2.73g, 5.80 mmol)는 THF (20 mL) 중에 용해되어 0℃로 냉각되었다. 물 (4 mL) 중의 수산화리듐 (0.70g, 29 mmol) 용액이 첨가되었고 혼합물은 얼음조에서 6시간 교반되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고 얼음조에서 냉각, 1N HCl로 pH 4로 산성화 되었다. 생성 백색 침전물은 교과, 물로 세척 및 진공오븐 내 40oC에서 건조되어 중간체 22B (2.29g, 86%)을 백색 고체로써 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.97 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.67 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.72 (m, 2H); LCMS (+ESI) m/z 457.2 [M+H]+.
단계 3: (S,Z)-tert-부틸 1-(1-(1-아미노에틸리덴아미노옥시)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (중간체 22C) 제조. 중간체 22B (0.25g, 0.55 mmol)는 DMF 에 용해되었고 EDCI (0.17g, 0.87 mmol)가, 이어 HOBt (0.12 g, 0.87 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 30 분 교반되었고 (Z)-N'-하이드록시-아세트이미드아미드 (0.06g, 0.82 mmol)가 첨가되었고 혼합물은 밤샘 교반되었다. 반응혼합물은 물로 희석, EtOAc로 추출되었다. 유기층은 차례로 물, 2N Na2CO3 용액 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과, 및 감압하 농축되었다. 잔류물은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 1025.2 [2M+H]+.
단계 4: (S)-tert-부틸 1-(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (중간체 22D) 제조. 중간체 22C (0.20g, 0.39 mmol)은 THF (0.55 mL) 중의 TBAF 1N 용액에 용해되었다. 생성 혼합물은 밤샘 교반되었고, 농축, EtOAc로 희석 및 차례로 물 및 염수로 세척, 및 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 20-70 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리액으로 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 22D (0.17g, 88%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 1.09 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.64(m, 2H) , 7.78 (d, 1H); LCMS (+ESI) m/z 495.1 [M+H]+.
단계 5 (S) -N-(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물　282) 제조.
중간체 22D (170 mg, 0.34 mmol)는 DCM (2 mL) 에 용해되었고 TFA (0.5 mL)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 2시간 교반되었다. 혼합물은 농축, NaHCO3 포화용액으로 중성화, EtOAc로 수차례 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 차례로 물 및 염수로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되어 화합물 282 (125 mg, 87 %)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d)δ: 1.09 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.64(m, 2H) , 7.78 (d, 1H), LCMS (+ESI) m/z 395.0 [M+H]+.
화합물 283는 상기 화합물 282와 동일한 방법으로 합성되었으나, 단계 3에서 (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아미드 대신 N'-하이드록시-2,2-디메틸프로판이미드아미드가 사용되었고 최종 화합물은 실시예 5에 기술된 방법을 사용하여 메틸화되었다.
화합물 284는 상기 화합물 282와 동일한 방법으로 합성되었으나, 단계 3에서 (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아미드 대신 N'-하이드록시-2,2-디메틸프로판이미드아미드가 사용되었고 최종 화합물은 실시예 13에서 기술된 방법을 이용하여 (1-에톡시-사이클로프로폭시)트리메틸실란과 반응되었다.
실시예 23 (S) -N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 285) 제조
Figure 112010003505165-pct00040
단계 1: (S)-3,3-디메틸-2-(7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미도)부탄노일 클롤이드 (23A) 제조. DCM 중의 (S)-3,3-디메틸-2-(7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미도)부탄산 (화합물281) (0.11g, 0.30 mmol) 용액에 옥살일 클로라이드 (0.08g, 0.60 mmol), 이어 DMF 촉매량이 첨가되었다. 생성 혼합물은 2시간 교반되었고 용매는 증발되었고, 톨루엔 (2 mL)이 첨가되었고 혼합물은 다시 농축되었다. 생성물 (중간체 23A)은 진공하에서 건조되었고 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: (S)-N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 285) 제조. 중간체 23A (0.11g, 0.3 mmol)은 THF (2 mL)에 용해되었고 메탄올 중 7M 암모니아 용액이 첨가되었다. 생성혼합물은 2시간 교반되었고, 용매는 증발되었고, 잔류물은 0.1% 포름산이 용해된 5-95% 아세토니트릴/물 구배를 이용하여 분취용 LC/MS에 의해 정제되어 화합물 285을 포름산염으로 수득하였다 (20 mg, 15%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.11 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.21 (m, 2H),4.40 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.31 (s, 1H); LCMS (+ESI) m/z 370.2 [M+H]+.
실시예 24 　(S,E)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-(3-모르포리노프로프-1-엔일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 286) 제조
Figure 112010003505165-pct00041
(S)-3-브로모-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 203; 0.12g, 0.31 mmol)이 디옥산 (4 mL)에 용해되었고 (E)-3-클로로프로프-1-엔일보론산 (0.037g, 0.31 mmol) 이 첨가되었고, 이어 K2CO3 (0.11g, 0.82mmol), 모르포린 (0.054g, 0.66 mmol) 및 물 (0.80 mL)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 질소로 탈기되었고 Pd(PPh3)4 (0.019g, 0.017 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 160oC에서 20 분 마이크로파 조사되었다. 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 규조토를 통과 여과되었다. 유기층은 농축, 물로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 재농축되었다. 잔류물은 0.1% 포름산이 용해된 5-95% 아세토니트릴/물 구배를 이용하여 분취용 LC/MS에 의해 정제되어 화합물 286을 황색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.07 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 2.81 (d, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.97 (m, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.99 (m, 8H), 4.35 (d, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 7.71 (m, 1H); LCMS (+ESI) m/z 433.3 [M+H]+.
화합물들 287 및288은 화합물 286과 동일한 방법으로 합성되었으나, 모르포린 대신 다른 아민이 사용되었다. 예를들면, 화합물 287은 모르포린 대신 피페리딘을 사용하여 합성되었다.
실시예 25: (S) -3-벤조일-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 289) 제조
Figure 112010003505165-pct00042
단계 1: 3-벤조일-7-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 (25A) 제조. 질소 분위기 하에서 화합물 1I (0.15g, 0.43 mmol)은 THF (2 mL) 에 용해되었고 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.14g, 0.86 mmol)가 첨가되었다. 생성 용액은 -78　℃로 냉각되었고 tert-부틸리듐 (THF 중의1.7M, 1.02 mL, 1.73 mmol)이 적가되었다. 생성 혼합물은 교반되었고 1시간 냉각되었고 NH4Cl 포화용액으로 켄칭되었다. 고체로 여과하여 제거되었고 여과액은 농축, 5%TFA로 pH 6으로 산성화, 20% i-PrOH/DCM으로 추출되었다. 유기층은 농축, DCM으로 희석, 염수로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되어 생성물 25A (0.072g, 45%)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 372.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 3-벤조일-1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (25B) 제조. 중간체 25B는 실시예 22에서의 화합물 22a와동일한 방법으로 합성되었으나, 중간체25A가 3B 대신 사용되었고 (S)-메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 대신 L-tert-루신 메틸아미드가 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 498.3 [M+H]+
단계 3: (S)-3-벤조일-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (25C) 제조. 중간체 25C는 화합물 2와 동일한 방법으로 합성되었으나 화합물 1 대신 화합물 25B가 사용되었다.
단계 4: 화합물 289 제조. 화합물 289는 실시예 5에서의 화합물 48과 동일한 방법에 의해 합성되었으나, 화합물2 대신 25C가 사용되었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.04 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 4.03 (d, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.64 (m 1H), 7.86 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.31 (d, 2H); LCMS (+ESI) m/z 412.1 [M+H]+.
화합물 290은 화합물 289과 동일한 방법에 의해 합성되었으나, 이소시아나토벤젠이 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 대신 사용되었다.
실시예 26: 3,3-디메틸-1-(3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)부탄-1-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 291) 제조
Figure 112010003505165-pct00043
단계 1: (tert-부틸 1-(메톡시(메틸)카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (중간체 26A) 제조. 질소 분위기하에서 7-tert-부틸 1-메틸 3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-1,7(8H)-디카복실레이트 (중간체 3A) (1.50g, 4.20 mmol)가 THF (6 mL)에 용해되었고 N,O-디메틸-하이드록실아민 염산 (1.23g, 12.59 mmol)이 첨가되었다. 생성 현탁액은 -20℃ 로 냉각되었고 THF 중의 iPrMgCl (2M, 6.3 mL, 12.59 mmol) 용액이 10분 동안 적가되었다. 혼합물은 20 분간 -10oC에서 교반되었고 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭되었다. 혼합물은 EtOAc로 추출, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되어 중간체 26a를 백색 고체로 수득하였다 (1.35g, 83%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (s, 9H), 3.63 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.65 (m, 2H); LCMS (+ESI) m/z 387.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 1-(3,3-디메틸부타노일)-3-페닐-5,6-디히드로-이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (26B) 제조. 화합물26A (0.10g, 0.26 mmol)은 THF에 용해되었고 0oC로 냉각되었고 네오펜틸마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중1M, 0.35 mL)이 첨가되었고 혼합물은 2시간 교반되었다. 혼합물은 NH4Cl 포화용액으로 켄칭되었고 EtOAc으로 추출되었다. 잔류물은 헥산 중의 에틸 아세테이트 20-80% 구배 용리액을 이용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 26B (0.08g, 77%)을 얻었다.
단계 3: 3,3-디메틸-1-(3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조-[1,5-a]피라진-1-일)부탄-1-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 291) 제조. 중간체 26B (0.08g, 0.20 mmol)은 DCM에 용해되었고 TFA가 첨가되었다. 생성 혼합물은 2시간 교반되었다. 혼합물은 농축, 물 및 아세토니트릴로 희석, 동결 건조되어 원하는 생성물을 TFA 염으로써 얻었다. 잔류물은 메탄올에 용해되었고 메탄올 중 2N 암모니아 용리액으로 SPE SCX 튜브 컬럼을 통하여 여과되어 화합물 291 (0.055g, 90%)을 유리 염기로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.05 (s, 9H), 2.87 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.67 9m, 2H); LCMS (+ESI) m/z 298.1 [M+H]+.
화합물 292는 실시예 5의 상기 화합물 48과 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물291이 화합물 2 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 293은 동일한 방법으로 합성되었으나 단계 2에서, 2-메틸-1-프로펜일마그네슘 브로마이드가 네오펜틸-마그네슘 클로라이드 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 294는 상기에 의해 합성되었으나 단계 2에서, 3-페닐-1-프로필마그네슘 브로마이드가 네오펜틸-마그네슘 클로라이드 대신 사용되었다.
실시예 27:　　N-( (S) -3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(하이드록시(페닐)메틸)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 295) 제조
Figure 112010003505165-pct00044
질소 분위기 하에서 (S)-3-브로모-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]파라진-1-카복사미드 (화합물 203) (0.050g, 0.13 mmol)는 THF에 용해되었고 트리메틸실릴클로라이드 (0.045g, 0.41 mmol)가 첨가되었다. 생성 용액은 3시간 교반되었다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 2M, 0.27 mL, 0.54 mmol)이 0oC에서 적가되었고 혼합물은 15분 교반되었고, 이후 벤즈알데히드 (0.028g, 0.26 mmol)가 0oC에서 첨가되었고 생성 혼합물은 40분 냉각 교반되었다. 혼합물은 0oC에서 NH4Cl 포화용액으로 켄칭되었고, 10 분 교반 및 농축되었다. 반응혼합물은20% i-PrOH/DCM으로 반복하여 추출되었고 합쳐진 유기추출물은 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되었다. 잔류물은 0.1% 포름산이 용해된 아세토니트릴/물의5-95% 구배를 이용하여 분취용 LC/MS에 의해 정제되었다. 생성 물질은 Strata SCX SPE 튜브를 통과 여과되어 유기 염기로써 화합물 295 (0.010g, 18%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 1.05 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.75 (m, 5H), 3.69 (m, 1H), 3.88 (m,2H), 4.09 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.53 (t, 2H), 5.97 (m 1H), 7.29 (m, 1H), 7.38 (m, 4H); LCMS (+ESI) m/z 414.2 [M+H]+.
화합물 296은 화합물 295와 동일한 방법으로 합성되었으나, 사이클로프로판카복스알데히드가 벤즈알데히드 대신 사용되었다.
실시예 28 (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-(티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 297) 제조
화합물 203 (20 mg, 52 μｍol)은 마이크로파 바이알에서 500 μL의 THF 에 용해되었다. CuI (10 mg, 52 μｍol) 및 촉매 (3.6 mg, 5 μｍol), 이어 2-티아졸일아연 (II) 브로마이드 (104 μL of 0.5M solution, 52 umol)가 첨가되었다. 바이알은 밀봉되고 혼합물은 마이크로파 조사되어 160oC에서 5 분 가열되었고, 이후 반응은 LC/MS에 의해 반응이 50% 완료된 것을 확인하였다. 아연 시약의 추가 당량 첨가, 이어 조사 및 가열에 의해서 반응을 완전히 진행시키지 못하였다.
Figure 112010003505165-pct00045
반응은 2 mL의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하여 켄칭되었고 DCM (2x 1 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되었다. 잔류물은100% EtOAc 내지 EtOAc 중의 5% MeOH 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물인 화합물 297을 황색 고체로 수득하였다 (2 mg), LCMS (+ESI) m/z 391.3 [M+H]+.
실시예 29: N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-7-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물　298) 제조
Figure 112010003505165-pct00046
화합물 2 (15 mg, 35 umol)는 DMF (3 mL)에 용해되었다. DIPEA에 이어 2-클로로피리미딘이 첨가되었다. 반응은 마이크로파 조사되고 160oC에서 15 분 가열된 후 동일 조건에서 추가 5분 동안 반응을 완료하였다. 반응은 2 mL의 NaHCO3 포화수용액으로 켄칭되었고 DCM (2x 1 mL)으로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되었다. 잔류물은 조절제로 0.1% 포름산이 용해된 70% 물/아세토니트릴 내지10% 물/아세토니트릴의 10분 구배를 이용하여 분취용 LC/MS에 의해 정제되었다. 원하는 생성물인 화합물 298은 맑은 오일로 분리되었다 (11 mg, 68% yield). LCMS (+ESI) m/z 448.2 [M+H]+.
화합물들 299-301은 상기 화합물 298과 동일한 방법으로 합성되었으나, 다른 할로겐화 헤테로사이클들이 2-클로로피리미딘 대신 사용되었다. 예를들면, 화합물 301의 경우, 2-클로로피라진이 2-클로로피리미딘 대신 사용되었다.
실시예:　　 (R) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 302) 제조
Figure 112010003505165-pct00047
단계 1: (R)-tert-부틸 3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (중간체 30A) 제조. 아세토니트릴(8 mL) 중의 (R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산 (0.50g, 2.16 mmol) 용액에 메틸아민 염산 (0.48g, 7.13 mmol), 이어 DIEA (1.67g, 12.9 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 20 분 교반되었고 TBTU (0.76g, 2.37 mmol) 가 첨가되었고 밤샘 교반이 계속되었다. 혼합물은 농축, EtOAc (30 mL)로 희석, 차례로 5% KHSO4 수용액, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되어 중간체 30A (0.41g, 77%)를 얻었다.
단계 2: (R)-2-아미노-N,3,3-트리메틸부탄아미드 제조. 중간체 30A (0.40g, 1.67 mmol)은 DCM (3 mL)에 용해되었고 TFA (1.5 mL)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 2 시간 교반되었다. 용매는 증발되었고 잔류물은 물로 희석되었고 동결 건조되어 중간체 30B (TFA 염)을 정량 수율로 얻었다.
단계 3 (R)-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카복실레이트 (중간체 30C) 제조. 중간체 30B (0.088g, 0.61 mmol)는 DMF에 용해되었고 화합물 3B (0.15g, 0.44 mmol), 이어 DIEA (0.34g, 2.62 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 20 분 교반되었고, TBTU (0.154g, 0.48 mmol)가 첨가되었고 생성 용액은 밤샘 교반되었다. 반응혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 추출, 차례로 물 및 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산의10-60% 구배 용리액을 이용하여 분취용 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 30C (0.18g, 88%)를 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 470.0 [M+H]+.
단계 4: (R)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (중간체 30D) 제조. 중간체 30D는 실시예 2와 동일한 방법으로 합성되었지만, 중간체 30C가 화합물 1 대신 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 370.0 [M+H]+.
단계 5: 화합물302 제조. 화합물 302은 실시예 5에서 기술된 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 중간체 30D가 화합물 2 대신 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 384.0 [M+H]+.
실시예 31: 　 (S) -3-사이클로펜틸-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 303) 제조
Figure 112010003505165-pct00048
탄소상 팔라듐 (습식) (0.014 mg, 0.013 mmol)이 메탄올 (1 mL)에 현탁되었고 질소하에서 수소화 반응용기로, 이어 메탄올 (1mL)이 옮겨졌다. 메탄올 (3 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜텐일-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (0.062　g, 0.17 mmol)가 첨가되었고 혼합물은 60 psi에서 2 시간 수소화되었다. 혼합물은 규조토 플러그를 통과시켜 여과시켰고 농축되었다. 잔류물은 메탄올 중의 2N 암모니아 용액을 용리액으로 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 303 (0.05 mg, 78%)을 황색 고체로써 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.01 (s, 9H), 1.55(m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.69 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.59 (d, 1H).　 LCMS (+ESI) m/z 376.2 [M+H]+.
화합물 304는 상기 화합물 303와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 243이 화합물 238 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 305는 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 256이 화합물 238 대신 사용되었다. 화합물 306는 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 257이 화합물 238 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 307는 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 287이 화합물 238 대신 사용되었다.
화합물 308는 상기 화합물 303와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 288이 화합물 238 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 309는 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 286이 화합물 238 대신 사용되었다. 화합물 310는 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 266이 화합물 238 대신 사용되었다.
실시예 32:　　 (S) -1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-7,7-디메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-7-이움 요오다이드 (화합물 311) 제조
Figure 112010003505165-pct00049
(S)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-7-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로아미다조[1,5-a]피라진-1-카복사미드 (화합물 48; 0.09g, 0.24 mmol)은 아세톤 (2 mL)에 용해되었고 요오드화메틸 (0.038g, 0.26 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 18 시간 교반되었다. 혼합물은 농축되었고, 에틸 아세테이트가 첨가되었고 생성 고체는 여과, 냉 에틸 아세테이트로 세척 및 진공하에서 건조되어 원하는 생성물인 화합물 311 (0.031g, 24%)을 황색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 0.93 (s, 9H), 2.59 (d, 3H), 3.30 (s, 6H), 3.86 (t, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 5.06 (dd, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 8.17 (m, 1H); LCMS (+ESI) m/z 398.2 [M+H]+.
실시예 33: (S) -tert-부틸 1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]다아제핀-8(9H)-카복실레이트 (화합물 312) 제조
Figure 112010003505165-pct00050
단계 1: 중간체 33A 제조. 화합물 1C (5.4 g)는 THF 중의 3-벤질아미노프로판올 (1.0 당량) 및 무수 Na2SO4 (10 g)와 함께 30 분 교반되었다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.0 당량)가 첨가되었고 혼합물은 실온에서 밤샘 교반되었다. 반응은 염수로 켄칭되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 증발되어 조질 중간체 33A (12. 05 g)을 얻었고 정제 없이 사용되었다.
단계 2: 중간체 33B 제조. DCM (100 mL) 중의 33A (10. 05 g) 용액에 티오닐 클로라이드(11.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 밤샘 환류 가열되었고 주의깊게 NaHCO3 포화수용액에 부어졌다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압하 증발되어 완전히 건조되었다. 조질 생성물은 실리카겔 플러그를 통과시켰고 에틸 아세테이트로 용리되었다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 해당 염화 중간체 (6.0 g)를 얻었고 (즉시) MeCN 및 TEA (7.8 mL)에 재용해, 밤샘 환류시켰다. 용매 증발 후, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 NaHCO3 포화수용액 사이에 분배되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압하 증발되어 완전히 건조되었다. 조질 생성물은 4% 내지 10% MeOH/DCM (1% TEA와 함께)을 이용하여 컬럼 크로마트그래피에 의해 정제되어 중간체 33B (2.71 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3)δ: 7.41 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.11 - 4.13 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.03 - 3.06 (m, 2H), 1.84 - 1.87 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H).
단계 3: 중간체 33C 제조. MeOH (50 mL) 중의 중간체 33B (2.71 g), 디-tert-부틸디카보네이트 (2.17 g), 10% 탄소상 수산화팔라듐(1.5 g) 및 DIEA (2.4 mL) 혼합물은 Parr 쉐이커에서 24시간 수소 90 psi하에 놓여졌다. 여과 및 MeOH 증발 후, 잔류물은 EtOAc 및 NaHCO3 포화수용액 사이에 분배되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 중간체 33C (2.35 g)을 얻었다.
단계 4: 중간체 33D 제조. MeCN (40 mL) 중의 중간체 33C (2.32 g) 용액에 NBS (1.67 g)이 분할 첨가되었다. 실온에서 4시간 교반 후, NBS (0.66 g)이 추가로 첨가되고 3시간 더 교반되었다. 이후 MeCN는 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 EtOAc 및 염수 사이에서 추출되었다. 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 증발되어 중간체 33D (2.72 g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3)δ: 1.37 (m, 12H), 1.95 (br, 2H), 3.73 (br, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 2H), 4.95 (br, 2H).
단계 5: 중간체 33E 제조. MeOH 중의 중간체 33D (2.72 g) 및 수산화리듐 일수화물 (0.67　g) 용액은 65 ℃에서 2시간 가열되었다. MeOH 증발 후, 잔류물은 EtOAc 및 물 (pH 3) 사이에서 추출되었다. 수성상은 염화나트륨으로 포화되었고 EtOAc로 추출되었다. 합쳐진 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 되어 카복실산 중간체 33E (2.34　g)을 얻었다.
단계 6: 중간체 33F 제조. 0 ℃의 DMF (15 mL) 중 중간체 33E (0.68 g), L-tert-루신-N 메틸아미드 (0.37 g) 및DIEA (0.66 mL) 용액에 TBTU (0.72 g)가 첨가되었다. 2시간 교반 후, DMF는 감압하 증발되어 제거되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 EtOAc 사이에서 분배되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은80% 내지 100% EtOAc/헥산으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 33F (0.52 g)을 얻었다.
단계 7: 화합물 312 제조. 디옥산 (10 mL) 및 물 (5 ml) 중의 중간체 33F (0.52 g), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.1 g), 탄산칼륨 (0.30 g) 및 페닐보론산 (0.20 g) 혼합물이 100 ℃에서 2시간 가열되었다. 반응혼합물은 염수로 희석, EtOAc로 추출되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은60% 내지 100% EtOAc/헥산으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 312 (0.48 g)을 수득하였다.
화합물 313은 화합물 312와 동일한 방법으로 제조되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산이 페닐 보론산 대신 사용되었다.
실시예 34: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물　314) 제조
Figure 112010003505165-pct00051
DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL) 중의 화합물 312 (0.48 g) 용액은 실온에서 30분 교반되었다. 용매들은 감압하 증발되어 제거되었고 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 EtOAc 사이에서 추출되었다. 수성상은 염화나트륨으로 포화되었고 EtOAc로 추출되었다. 합쳐진 유기추출물은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압하에서 증발되어 완전히 건조되어 화합물 314 (0.38 g)를 수득하였다.
화합물 315는 상기 화합물 314와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산이 페닐보론산 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 316는 상기 화합물 314와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-메틸-2-플루오로페닐 보론산이 페닐보론산 대신 사용되었다.
실시예 35: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]다아제핀-1-카복사미드 (화합물 317) 제조
Figure 112010003505165-pct00052
THF 중의 화합물 314 (0.38 g), 30 % 파라포름알데히드 수용액 (0.8 mL) 및 아세트산 (60 μＬ) 용액에 소듐 트리아세톡시보론하이드라이드 (0.42　g)가 첨가되었다. 실온에서 2시간 교반된 후, THF는 감압하 증발로 제거되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 EtOAc 사이에서 분배되었다. 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은 DCM 중의 10% 내지 60% MeOH으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 합쳐진 순수 유분은 증발되어 백색 고체를 얻었고, EtOAc/DCM (2:1) 중에서 분쇄되어 여과되었다. 여과액은 감압하 증발되어 완전히 건조되었다. 생성 잔류물 물 및 DCM 사이에서 추출되었다. 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 증발되어 화합물 317 (0.31 g)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.27 (s, 9H), 1.90 (br, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.04 (br, 2H), 4.16 (br, 2H), 4.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.32 (br, 2H), 5.95 (br, 1H), 7.20 - 7.23 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 5H), 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H). LCMS (+ESI) m/z 398.2 [M+H]+.
화합물 318은 화합물 317과 동일한 방법으로 합성되었으나, 포름알데히드 대신 아세트알데히드가 사용되었다. 유사하게, 화합물 319은 동일한 방법으로 제조되었으나 포름알데히드 대신 아세톤이 사용되었다. 비슷한 방식으로, 화합물 320은 화합물 317과 동일한 방법으로 제조되었으나, 포름알데히드는 이소부틸알데히드로 대체되었다.
화합물 321은 화합물 317과 동일한 방법으로 제조되었으나, 포름알데히드는 사이클로프로필 카복스알데히드로 대체되었다. 화합물 322은 화합물 317과 동일한 방법으로 제조되었으나, 포름알데히드는 이소부틸알데히드로, 화합물 314는 화합물 315로 대체되었다. 화합물 323은 동일한 방법으로 제조되었으나, 포름알데히드는 사이클로프로필 카복스알데히드로, 화합물 314는 화합물 316으로 대체되었다.
실시예 36: (S) -3-브로모-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]다이제핀-1-카복사미드 (화합물 324) 제조
Figure 112010003505165-pct00053
DCM (10 mL) 및 TFA (10 mL) 중의 중간체 33F (0.73 g) 용액은 실온에서 1시간 교반되었다. DCM 및 TFA 증발 후, 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 DCM 사이에서 분배되었다. 수성상은 염화나트륨으로 포화되었고 DCM으로 추출되었다. 합쳐진 유기추출물은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압하 증발되어 완전히 건조되었다. THF 중의 생성 중간체 (0.55 g), AcOH (82 μＬ) 및 37% 파라포름알데히드 수용액(0.5 mL) 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.60 g)가 첨가되었다. 실온에서 밤샘 교반 후, THF는 감압하 증발에 의해 제거되었다. 잔류물은 염수 및 DCM 사이에서 분배되었고 수성층은 DCM로 3회 추출되었다. 합쳐진 유기추출물은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 화합물 324 (387　mg)을 수득하였다.
실시예 37: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-(2-메톡시페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 325) 제조
Figure 112010003505165-pct00054
디옥산/물 중의 화합물 324 (7.7 mg), 2-메톡시페닐보론산 (0.038 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (2.5 mg) 및 탄산칼륨 (3 mg) 혼합물이 100 ℃에서 2시간 가열되었다. 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제를 통과 여과시켰고 분취용 LC-MS로 정제되어 화합물 325을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 428.2 [M+H]+.
동일 반응은 반응혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 160o C에서 20 분 가열하여 달성되었다.
화합물 326-460, 599-601는 화합물 325와 동일한 방법으로 합성되었으나, 기타 보론산 또는 디옥사보로란이 2-메톡시페닐보론산 대신 사용되었다. 예를들면, 화합물 329는 티오펜-3-일보론산이 2-메톡시페닐보론산 대신 사용되어 합성되었다. 화합물 366은 4-클로로-2-플루오로페닐보론산을 사용하여 합성되었다. 화합물435은 2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란이 사용되었다. 화합물 442은 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이속사졸을 사용하여 합성되었다. 화합물460은 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-tert-부톡시카보닐-4-보론산, 피나콜 에스테르를 사용하여 합성되었고 Boc 그룹은 실시예 34에 기술된 동일한 방법을 사용하여 DCM 중의 TFA로 제거되었다.
실시예 38: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-(에틸설포닐)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 461) 제조
Figure 112010003505165-pct00055
DCM 중의 화합물 314 (20 mg) 및 TEA (15 μＬ) 용액에 에탄설포닐 클로라이드 (10 μＬ)가 첨가되었다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응은 NaHCO3 포화수용액으로 켄칭되었다. 유기상은 분리되었고 무수 Na2SO4상에서 건조되었다. 감압하 증발로 화합물 461을 얻었다. LC/MS (+ESI) m/z 476.2 [M+H]+.
화합물462는 화합물 461와 동일한 방법으로 합성되었으나, 에탄설포닐 클로라이드는 벤조일클로라이드로 대체되었다. 유사하게, 화합물 463은 동일한 방법으로 제조되었으나, 에탄설포닐 클로라이드는 아세틸 클로라이드로 대체되었다. 비슷하게, 화합물 464는 화합물 313과 동일한 방법으로 제조되었으나, 에탄설포닐 클로라이드는 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드로 대체되었다.
실시예 39: (S) -메틸 3,3-디메틸-2-(3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미도)부타노에이트 (화합물　465) 제조
Figure 112010003505165-pct00056
단계 1: 8-tert-부틸 1-에틸 3-페닐-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1,8(9H)-다키복실레이트 (중간체 39A) 제조. 1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중의 중간체 33D (1.02 g, 2.63 mmol), 페닐보론산 (0.48 g, 3.94 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (182 mg, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨 (0.726 g, 5.25 mmol) 용액은 100 ℃ 에서 밤샘 환류되었다. 디옥산 증발 후, 혼합물은 에틸 아세테이트 및 NaHCO3 포화수용액 사이에 분배되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은50% 내지 100% EtOAc/헥산으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 39A (0.81 g, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3)δ: 1.36 (br, 12H), 1.93 (br, 2H), 3.74 (br, 2H), 4.15 (br, 2H), 4.38 (br, 2H), 5.00 (br, 2H), 7.42-7.49 (m, 5 H). LCMS (+ESI) m/z 385.9 [M+H]+.
단계 2: 8-(tert-부톡시카보닐)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실산 (중간체 39B) 제조. 메탄올 (20 mL) 중의 중간체 39A (0.81 g, 2.10 mmol) 및 수산화리듐 일수화물 (706 mg, 16.8 mmol) 혼합물이 65 ℃에서 5 시간 가열되었다. 메탄올 증발 후, 잔류물은 염수에 용해되었다. 농축 HCl (2.5 mL)이 주의깊게 첨가되었고 혼합물은 DCM로 2회 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 건조되고 증발되어 백색 고체인 중간체 39B 을 얻었다 (0.71 g 95% 수율). LCMS (+ESI) m/z 357.9 [M+H]+.
단계 3: (S)-tert-부틸 1-(1-메톡시-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3-페닐-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-카복실레이트 (중간체 39C) 제조. 0 ℃ 의 DMF (20 mL) 중의 중간체 39B (0.81 g, 2.27 mmol), L-tert-루신 메틸 에스테르 HCl (378 mg, 2.61 mmol) 및 DIEA (1.0 mL) 용액에 TBTU (1.09 g, 3.41 mmol)가 10 분에 걸쳐 2 배치 투여되었다. 반응물은 0 ℃에서 실온까지 1시간 동안 교반되었고 NaHCO3 포화수용액으로 켄칭되었고 진공하에서 증발되었다. 잔류물은 EtOAc로 추출되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발되어 완전히 건조되었다. 조질 생성물은25% 내지 65% EtOAc/헥산 용리액으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 중간체 39C을 백색 고체로써 얻었다 (0.78 g, 71% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.05 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.95 (s, 2H), 3.72 (s, 5H), 4.14(s, 2H), 4.60 (d, 1H), 5.08 (br, 2H), 7.46-7.49 (m, 5H).　 LCMS (+ESI) m/z 485.0 [M+H]+.
단계 4: (S)-메틸 3,3-디메틸-2-(8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미도)부타노에이트 (화합물 465) 제조. TFA/DCM (30 mL, 1:1) 중의 중간체 39C (0.78 g, 1.61 mmol) 용액은 실온에서 0.5 시간 교반되었다. TFA 및 DCM 증발 후, 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 DCM 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조, 증발되어 중간체로써 유리 아미노를 얻었다 (0.61　g, 99% 수율).
화합물466은 화합물 465와 동일한 방법으로 제조되었으나, 4-메틸-2-플루오로페닐 보론산이 페닐 보론산 대신 사용되었다.
화합물 602는 화합물 465와 동일한 방법으로 제조되었으나, 단계 3에서 (S)-N-메틸피롤리딘-2-카복사미드가 L-tert-루신 대신 사용되었다.
실시예 40: (S) -메틸 3,3-디메틸-2-(8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미도)부타노에이트 (화합물 467) 제조
Figure 112010003505165-pct00057
THF 중의 화합물 465 (0.61 g, 1.61 mmol) 용액에 AcOH (92 μＬ, 1.6 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.2 mL, 37% 수용액. 16.0 mmol), 이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.68 g, 3.20 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 3.5 시간 교반 후, THF가 증발되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 DCM 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조 및 증발되어 화합물 467 (98% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.04 (s, 9H), 1.86 (br, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (br, 2H), 3.72(s, 3H), 4.13 (br, 2H), 4.60 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 5H).　 LCMS (+ESI) m/z 399.0 [M+H]+.
화합물 468은 상기 화합물 467와 동일한 방법으로 합성되었으나, 아세톤이 파라포름알데히드 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 469은 상기 화합물 467와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 466이 화합물 465 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 470은 상기 화합물 467와 동일한 방법으로 합성되었으나, 사이클로프로판 카복스알데히드가 파라포름알데히드 대신 사용되었고, 화합물 466이 화합물 465 대신 사용되었다. 화합물 603은 상기 화합물 467와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 602이 화합물 465 대신 사용되었다.
실시예 41: (S) -3,3-디메틸-2-(8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미도)부탄산 (화합물 471)
Figure 112010003505165-pct00058
(S)-3,3-디메틸-2-(8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미도)부탄산 (화합물 471) 제조. THF/물 (10 mL, 4:1) 중의 화합물 467 (0.63 g, 1.58 mmol) 및 수산화리듐 일수화물 (0.33 g, 7.90 mmol) 용액이 0 ℃ 내지 실온에서 밤샘 교반되었다. THF 증발 후, 잔류물은 1N HCl로 pH2로 산성화 되었고 20% iPrOH/DCM로 2회 추출되었다. 합쳐진 유기추출물들은 증발되어 화합물 471 (87% 수율)을 수득하였다. LCMS (+ESI) m/z 385.0 [M+H]+.
실시예 42: (S) -N-(1-(이소프로필아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 472)
Figure 112010003505165-pct00059
(S)-N-(1-(이소프로필아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 472) 제조. DMF 중의 화합물 471 (30 mg, 0.078 mmol) 및 이소프로필아민 (33 μＬ, 0.39 mmol) 용액에 TBTU (38 mg, 0.15 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 밤샘 교반 후, 조질 반응혼합물은 15분간 5% 내지95% MeCN/물로 분취용 LC-MS에 의해 정제되어 순수 화합물 472을 66% 수율로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.04 (s, 9H), 1.11-1.28 (m, 6H), 1.95 9(br, 2H) 2.59 (s, 3H), 3.25 (br, 2H), 4.01-4.16(m, 1H), 4.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H).　 LCMS (+ESI) m/z 426.0 [M+H]+.
화합물들 473-480은 상기 화합물 472과 동일한 방법으로 합성되었으나, 이소프로필아민은 다른 아민으로 대체되었다. 예를들면, 화합물 473은 이소프로필아민 대신 n-프로필아민을 사용하여 합성되었다.
실시예 43: (S) -1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카보모일)-8,8-디메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8-이움 (화합물 481) 제조
Figure 112010003505165-pct00060
아세톤 (2 mL) 중의 화합물 317 (51 mg, 0.13 mmol) 용액에 요오드화메틸 (8.02 mL, 0.13 mmol)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 질소하에서 2일 교반되었다. 혼합물은 감압하 농축되고, 진공오븐에서 1시간 40℃에서 건조되어 표제 화합물 481을 황갈색 고체로 90% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.92 (s, 9H), 2.18 (m, 2H), 2.60 (d, 3H), 3.12 (broad s, 6H), 3.73 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.31 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.16 (q, 1H). LCMS (+ESI) m/z 412.01 [M]+.
실시예 44: 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-(피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 482) 제조
Figure 112010003505165-pct00061
화합물 315 (16 mg, 37 umol)을 3 mL DMF로 취하였다. DIPEA 및 이어 2-클로로피리미딘이 첨가되었다. 용액은 마이크로파 조사되어 연속하여 5분 주기로 125oC 에서 160oC로 온도를 높여가며 가열되었고 반응이 완료될 때까지 2-클로로피리딘 및 DIPEA이 추가되었다. 반응은 NaHCO3 (2 mL) 포화수용액을 첨가하여 켄칭되었고 DCM (2x 1 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 무수Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되었다. 잔류물은 조절제로 0.1% 포름산이 있는 70% 물/아세토니트릴 내지 10% 물/아세토니트릴을 10분 이용하여 자동 분취용 LC/MS로 정제되었다. 원하는 생성물인 화합물 482가 백색 고체로 분리되었다 (15 mg, 78% 수율). LCMS (+ESI) m/z 515.1 [M+H]+.
화합물 483은 상기 화합물 482와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 314이 화합물 315 대신 사용되었다.
실시예 45: (S) -N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-3-펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 484) 제조
화합물 434 (42 mg, 0.11 mmol)이 메탄올에 용해되었고 Degussa 타입의 10 % 탄소상 팔라듐의 메탄올성 슬러리에 첨가되었다. 혼합물은2시간 65 psi 수소가스에 놓였고, Celite® 을 통과하여 여과, 및 감압하 농축되어 황색 오일을 얻었다.
Figure 112010003505165-pct00062
40℃ 진공 오븐에서 밤샘 건조하여 화합물 484을 유리질 고체로 얻었다 (36 mg, 82%). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.86 (t, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.30 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.57 (d, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09 (q, 1H). LCMS (+ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
화합물 485은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 376이 화합물 434 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 486은 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 377이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 487은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 396이 화합물 434 대신 사용되었다.
화합물 488 은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 397이 화합물 434 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 489은 화합물 484 와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 398이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 490은 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 436이 화합물 434 대신 사용되었다.
화합물 491은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 400이 화합물 434 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 492은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 430이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 493은 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 439이 화합물 434 대신 사용되었다.
화합물 494은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 445이 화합물 434 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 495은 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 446이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 496은 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 441이 화합물 434 대신 사용되었다.
화합물 497은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 456이 화합물 434 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 496은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 457이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 499은 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 449이 화합물 434 대신 사용되었다.
화합물 500은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 509이 화합물 434 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 501은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 510이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 502은 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 511이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷한 방식으로, 화합물 503은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 460이 화합물 434 대신 사용되었다.
화합물 504은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 452이 화합물 434 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 505은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 453이 화합물 434 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 506은 상기와 같이 합성되었으나, 화합물 455이 화합물 434 대신 사용되었다.
화합물 507은 상기 화합물 484와 동일한 방법으로 합성되었으나, 화합물 454이 화합물 434 대신 사용되었다. 화합물 508은 상기와 유사하게 합성되었으나, 화합물 514이 화합물 434 대신 사용되었다.
실시예 46: 　(S,E)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-3-(3-모르포리노프로프-1-엔일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 509) 제조
Figure 112010003505165-pct00063
(S)-3-브로모-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 324; 0.10g, 0.25 mmol)은 디옥산 (4 mL)에 용해되었고 (E)-3-클로로프로프-1-엔일보론산 (0.040g, 0.37 mmol)이 첨가되었고, 이어K2CO3 (0.164g, 1.18 mmol), 모르포린 (0.052g, 0.60 mmol) 및 물 (0.80 mL)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 질소로 탈기되었고 Pd(PPh3)4 (0.008g, 0.007 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 160 ℃에서 20 분 가열되었다. 혼합물은 EtOAc로 희석, 및 규조토를 통하여 여과되었다. 유기층은 감압하 농축, 물로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 재 농축되었다. 잔류물은 0.1% 포름산이 용해된 5-95% 구배의 아세토니트릴/물을 이용하여 분취용 LC/MS에 의해 정제되어 화합물 509 (0.030g, 39%)을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.07 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.81 (d, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.31 (d, 1H), 3.81 (t, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.45 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.89 (m, 1H); LCMS (+ESI) m/z 447.3 [M+H]+.
화합물 510은 화합물 509와 동일한 방법으로 합성되었으나, 피페리딘이 모르포린 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 511은 화합물 509와 동일한 방법으로 합성되었으나, 피롤리딘이 모르포린 대신 사용되었다. 화합물 512은 동일한 방법으로 합성되었으나, 디에틸아민이 모르포린 대신 사용되었다. 화합물 513은 동일한 방법으로 합성되었으나, 디메틸아민이 모르포린 대신 사용되었다.
실시예 47: 　　(S,E)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-3-(3-모르포리노프로프-1-엔일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 514) 제조
단계 1: (S,E)-3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-1-엔일)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (47A). 디옥산 (2 mL) 중의 화합물 324 (0.10g, 0.25 mmol) 용액에 (E)-tert-부틸디메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부트-3-엔일옥시)실란 (0.115g, 0.50 mmol), 이어 K2CO3 (0.069g, 0.50 mmol) 및 물 (0.40 mL)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 질소로 탈기되었고 Pd(PPh3)4 (0.023g, 0.02 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 160oC에서 20 분 가열되었다. 혼합물은 EtOAc로 희석, 및 규조토를 통과시켜 여과되었다. 유기층은 농축, 물로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 재 농축되었다. 잔류물은 PL-Thiol MP SPE 튜브를 사용하여 정제되어 화합물 47A (0.126g, 99%)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 506.4 [M+H]+.
Figure 112010003505165-pct00064
단계 2: 화합물 514 제조. 화합물 47A (0.126g, 0.25 mmol)는 THF에 용해되었고 TBAF (THF 중의 1M, 0.50 mL, 0.50 mmol) 용액이 첨가되었다. 생성 혼합물은 18 시간 교반되었다. 혼합물은 농축, NaCl 포화용액으로 희석 및 DCM으로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축되었다. 잔류물은 0.1% 포름산이 용해된 5-95% 구배의 아세토니트릴/물을 이용하여 분취용 LC/MS로 정제되었다. 생성물질은 Strata SPE SCX 컬럼을 이용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제되어 t-부틸 디메틸실란 불순물을 제거하였다. 화합물 514 (0.070 g, 70%)이 유리 염기로 분리되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.07 (s, 9H), 1.85 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.29 (m, 3H), 5.93 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.86 (m, 1H); LCMS (+ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
실시예 48: (S) -2-(8-( tert -부톡시카보닐)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5 H -이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미도)-3,3-디메틸부탄산 (화합물 515) 제조
(S)-2-(8-(tert-부톡시카보닐)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미도)-3,3-디메틸부탄산 (화합물 515) 제조. 테트라히드로퓨란 (2 mL) 중의 중간체 39C (571 mg, 0.77 mmol) 용액에 10M 수산화나트륨 수용액 (0.77 mL, 7.7 mmol) 및 메탄올 (2 mL)이 첨가되었다. 용액은 2.5 시간 교반되었고 감압하 농축되었다. 잔류물은1N 염산수용액으로 pH 3으로 조절되었고, 생성 침전물은 여과하여 수거되었고 물로 세척되었다.
Figure 112010003505165-pct00065
여과액은 디에틸 에테르로 2회 추출되었다. 에테르층들은 합쳐지고, 무수 MgSO4상에서 건조, 감압하 농축되어 침전 고체와 합쳐졌다. 백색 고체들은 45℃ 진공 오븐에서 18 시간 건조되어 화합물 515 (326 mg, 90% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.98 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.85 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.30 (d, 1H), 5.02 (m, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.56 (d, 1H), 12.88 (broad s, 1H). LCMS (+ESI) m/z 471.2 [M+H]+.
화합물 516는 상기 화합물 515와 동일한 방법에 의해 제조되었으나, 실시예 39에 기술된 바와 같이 4-플루오로-2-메틸페닐 보론산이 페닐 보론산 대신 사용되었다.
실시예 49: (S) - tert -부틸 1-(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디졸-5-일)프로필카바모일)-3-페닐-6,7-디히드로-5 H -이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9 H )-카복실레이트 (화합물 517) 제조
단계 1:　 (S,Z)-tert-부틸 1-(1-(1-아미노에틸리덴아미노옥시)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카보모일)-3-페닐-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-카복실레이트 (중간체 49A) 제조. 화합물 515 (320 mg, 0.68 mmol)의 2 mL 디클로로메탄 용액이 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (209 mg, 1.09 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (167 mg, 1.09 mmol)의 디클로로메탄 용액에 첨가되었다. 용액은 15 분 주위 온도에서 교반되었다. N-하이드록시아세트아미딘 (76 mg, 1.02 mmol)이 고체로써 일 분량 첨가되었고, 혼합물은 밤샘 교반되었다. 추가적인 DCM로 희석된 후, 반응혼합물은 NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 및 농축되어 옅은 황색의 발포성 고체를 얻었다 (중간체 49A). LCMS (+ESI) m/z 527.2 [M+H]+.
Figure 112010003505165-pct00066
단계 2:　 (S)-tert-부틸 1-(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필카바모일)-3-페닐-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-카복실레이트 (화합물 517) 제조. 테트라히드로퓨란 (3 mL) 중의 중간체 49A (358 mg, 0.68 mmol) 용액에 THF (0.68 mL, 0.68 mmol) 중의 1.0M TBAF 용액이 첨가되었다. 혼합물은 24 시간 교반되었고, 감압하 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배되었다. 층들은 분리되었고, 유기층은 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 플래쉬 크로마토그래피를 위하여 실리카컬에 흡착되었다. 컬럼은 헥산 중 20% - 50% 에틸 아세테이트 구배로 용리되어 화합물 517을 황색 고체로 수득하였다 (223 mg, 64% 수율). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.99 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.84 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.96 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.82 (d, 1H). LCMS (+ESI) m/z 509.20 [M+H]+.
화합물 518은 상기 화합물 517와 동일한 방법으로 제조되었으나 화합물 516이 화합물 515 대신 사용되었다.
실시예 50: (S) - N -(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5 H -이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 519) 제조
Figure 112010003505165-pct00067
(S)-N-(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 519) 제조. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 517 (219 mg, 0.43 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.26 mL, 16.36 mmol)이 첨가되었다. 3 시간 교반 후, 용액은 감압하 농축되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액으로 pH 8로 조정되었다. 수용액은 2회 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과, 및 감압하 농축되어 무색 오일을 얻었으며 이것은 메탄올에 용해되었고 이온 교환 컬럼(Phenomenex®, SCX)에 로딩되었다. 컬럼은 메탄올로 세척되어 불순물을 제거하였고, 표제 화합물은 메탄올 중의 2N 암모니아 용액으로 용리되었다. 메탄올 용액 농축 후, 화합물 519은 옅은 황색 고체로 수득되었다 (148 mg, 84% 수율). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.99 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.85 (d, 1H). LCMS (+ESI) m/z 409.2 [M+H]+.
화합물 520은 상기 화합물 519와 동일한 방법으로 제조되었으나, 화합물 518이 화합물 517 대신 사용되었다.
실시예 51: (S) - N -(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5 H -이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 521) 제조
(S)-N-(2,2-디메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 521) 제조. 테트라히드로퓨란 (2 mL) 중의 화합물 519 (45 mg, 0.11 mmol) 용액에 아세트산 (6.3 mL, 0.11 mmol) 및 37 중량% 포름알데히드 수용액 (82 mL, 1.10 mmol)이 첨가되었다. 5 분 교반 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 가 고체로써 첨가되었다 (47 mg, 0.22 mmol).
Figure 112010003505165-pct00068
혼합물은 2 시간 더 교반되었고 감압하 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄에 용해되었고 NaHCO3 포화수용액으로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 및 감압하 농축되어 회백식 고체를 얻었다. 상기 고체는 메탄올에 용해되었고 이온 교환 컬럼 (Phenomenex®, SCX)에 로딩되었다. 컬럼은 메탄올로 세척되었고, 메탄올 중의 2N 암모니아 용액으로 표제 화합물이 수거되었다. 메탄올 용액 농축 후, 옅은 황색 고체인 화합물 521이 수득되었다 (43 mg, 92% 수율). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.98 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.86 (d, 1H). LCMS (+ESI) m/z 423.2 [M+H]+.
화합물 522은 상기 화합물 521와 동일한 방법으로 제조되었으나, 화합물 520이 화합물 519 대신 사용되었다. 유사하게, 화합물 523은 동일한 방법으로 제조되었으나, 화합물 520이 화합물 519 대신 사용되었고, 아세톤이 포름알데히드 대신 사용되었다. 비슷하게, 화합물 524은 상기 화합물 521과 동일한 방법으로 제조되었으나, 아세트알데히드가 포름알데히드 대신 사용되었다. 화합물 525은 동일한 방법으로 제조되었으나, 아세톤이 포름알데히드 대신 사용되었다.
실시예 52: (S) -3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-(피페리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 526) 제조
THF (10 mL) 중의 화합물 315 (0.17 g, 0.39 mmol) 용액에 N-Boc-피페리딘-4-온 (125 mg, 0.63 mmol) 및 아세트산 (25 μＬ, 0.44 mmol), 이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (130 mg, 0.61 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 3 시간 교반 후, THF가 증발되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 추출되었다. 유기층은무수Na2SO4 상에서 건조되었고 진공하에서 증발되었다.
Figure 112010003505165-pct00069
잔류물을5% 내지 10% MeOH/DCM로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 30% 수율로 얻었다. 분리 생성물 (73 mg, 0.12 mmol)은 TFA/DCM (1:1) 중 실온에서 30 분 교반되었다. TFA/DCM 증발 후, 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 진공하 증발되어 58 mg의 화합물 526을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 561.2, 520 [M+H]+.
실시예 53: (S) -8-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 527) 제조
Figure 112010003505165-pct00070
DCM (0.5 mL) 중의 화합물 526 (24 mg, 0.046 mmol) 용액에 TEA (20 μＬ, 0.14 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (10 μＬ, 0.14 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 30 분 교반 후, 반응혼합물은 증발되어 완전히 건조되었다. 조질 혼합물은 MeOH (0.5 mL)에 용해되었고 15 분간 5% 내지 95% MeCN/물 (0.5% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 순수 유분들은 합쳐지고 speedvac으로 증발되어 화합물 527을 68% 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 561.2, 563.1 [M+H]+.
실시예 54: (S) -3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 528) 제조
Figure 112010003505165-pct00071
단계 1: 메탄올 중의 화합물 448 (0.65 g, 1.41 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (380 mg) 혼합물은 60 psi 수소하에서 2 시간 수소화되었다. 촉매 여과 후, 용액은 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물 (0.54 g, 1.17 mmol)은 아세톤 및 2N HCl 과 함께 실온에서 밤샘 교반되었다. 아세톤 증발 후, 수성상은 NaHCO3 포화수용액으로 염기성화, 10% iPrOH/DCM로 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 증발되어 완전히 건조되어 케톤 중간체 54A을 92% 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 418.3, [M+H]+.
단계 2: DCE 중의 중간체 54A (0.45 g, 1.08 mmol) 용액에 DAST (0.40 g, 2.47 mmol)가 첨가되었고 80 ℃에서 2 시간 가열되었다. 반응은 NaHCO3 수용액으로 켄칭되었고 10% iPrOH/DCM으로 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은20% 내지 60% MeCN/물 (0.5 포름산)을 이용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 생성물과 함께 유분들은 합쳐지고 동결건조되어 완전히 건조되었다. 얻어진 고체는 MeOH에 용해되었고5% 내지 95% MeCN/물을 이용하여 분취용 LC-MS로 정제되어 화합물 528을 2% 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 440.4, [M+H]+.
실시예 55: (S) -3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 529) 제조
Figure 112010003505165-pct00072
단계 1: (S)-tert-부틸 3-브로모-1-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일카보모일)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a] [1,4]디아제핀-8(9H)-카복실레이트 55a제조. DMF (25 mL) 중의 3-브로모-8-(tert-부톡시카보닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실산 (33E) (1.08 g, 3.0 mmol), H-Leu-NHMe (20B) (0.62 g, 4.30 mmol) 및 DIEA (0.52 mL, 3.0 mmol) 용액에 TBTU (1.46 g, 4.55 mmol)가 10 분간 0 ℃에서 2 배치 투여되었다. 0 ℃ 내지 실온에서 밤샘 교반 후, 반응은 물로 켄칭되었고 진공하 증발되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 EtOAc 사이에서 추출되었다. 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 증발되어 완전히 건조되었다. 조질 혼합물은 60% 내지 100% EtOAc/Hex으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 오일성 생성물 55A을 51% 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 486.1, 489.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-브로모-8-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 55B 제조. TFA/DCM (20 mL, 1:1) 중의 중간체 55A (0.74 g, 1.52 mmol) 용액은 실온에서 0.5 시간 교반되었다. TFA 및 DCM 증발 후, 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 iPrOH/DCM (1:9) 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조되고 증발되어 유리 아미노 중간체 (0.52 g, 88% 수율)를 얻었다. THF 중의 아미노 중간체 (0.52 g, 1.35 mmol) 용액에 AcOH (100 μＬ, 1.35 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.60 mL, 37% aq. 7.84 mmol), 이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.57 g, 2.69 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 밤샘 교반 후, THF이 증발되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 iPrOH/DCM (1:9) 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조 및 증발되어 화합물 55B을 96% 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 401.1, 403.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 529) 제조. 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 중간체 55B (47 mg, 0.12mmol), 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol), 2-플루오로-4-클로로페닐보론산 (0.25 mmol)및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (20 mg) 혼합물이 밀봉 바이알 내에서 110 ℃에서 4 시간 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제 수지(PolymerLabs)를 통과시켰다. 잔류물은 농축하여 완전히 건조시켰고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액이 여과되어 불용성 물질을 제거하였고 15 분간 5% MeCN/물 내지 95 MeCN/물 (0.1% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 순수 유분은 Savant speedvac으로 증발되었다. 오일 잔류물을 DCM (1.0 mL)로 취하여 헥산 (1.0 mL)으로 희석하였다. 온화하게 가열하면서 공기 유동하 증발시켜 백색 고체 생성 화합물 529을 40% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.96 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 1.59 - 1.72 (m, 2H), 1.81 - 1.90 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.56 (br, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98 (br, 2H), 3.96 (br, 2H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 6.48 (br, 1H), 7.21 - 7.24 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.31 (dd, J = 1.7, 10.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H). LCMS (+ESI) m/z 450.2, 452.2 [M+H]+.
화합물들 530-539은 상기 화합물 529와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 다른 보론산 또는 디옥사보란으로 대체되었다. 예를들면, 화합물 530은 화합물 529와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-플루오로페닐 보론산이 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산 대신 사용되었다.
화합물 540은 상기 화합물 529와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 사이클로헥센-1-보론산, 피나콜 에스테르로 대체되었다. 사이클로헥실 중간체는 실시예 45에 기술된 수소화 방법에 의해 환원되었다.
화합물들 541 및 542은 상기 화합물 529와 동일한 방법으로 합성되었으나, (S)-2-아미노-2-사이클로헥실-N-메틸아세트아미드 (중간체 20B와 동일한 방법으로 합성, 실시예 20)이 20B 대신 사용되었고 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 2,4,5-트리플루오로페닐 보론산 또는2,4-디플루오로-5-클로로페닐보론산 피나콜 에스테르로 대체되었다.
실시예 56: (S) -8-메틸-N-(2-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 543) 제조
Figure 112010003505165-pct00073
단계 1: DMF 중의 카복실산 33E (100 mg, 0.28 mmol), 페닐글리신 메틸아미드 (56A) (86 mg, 0.53 mmol, 실시예 20에서 Z-Leu-OH 을 Z-Phg-OH 로 대체하여 루신-N-메틸아미드 합성 방법에 따라 제조) 및 DIEA (100 μＬ, 0.58 mmol) 용액에 TBTU (134 mg, 0.53　mmol)가 0 ℃에서 투여되었다. 0 ℃ 내지 실온에서 4 시간 교반 후, 반응은 물 (5 mL)로 켄칭되었고 진공하 증발되었다. 잔류물은 염수 및 EtOAc 사이에서 추출되었다. 유기상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 증발되어 완전히 건조되었다. 잔류물은 70% 내지 100% EtOAc/Hex을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에서 정제되어 중간체 56B을 56% 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 508.0 [M+Na]+.
단계 2: 디옥산 및 물 (3:1) 중의 56B (100 mg, 0.20 mmol), 페닐보론산 (36 mg, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (10 mg) 혼합물이 100 ℃에서 밤샘 가열되었다. 반응혼합물은 염수로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 유기상은 건조되었고 증발되어 완전히 건조되었고 유기상은 75% 내지 100% EtOAc/Hex을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에서 정제되어 중간체 56C을 54% 수율로 얻었다.
단계 3: TFA/DCM (5 mL, 1:1) 중의 중간체 56C (54 mg, 0.11 mmol) 용액은 실온에서 0.5 시간 교반되었다. TFA 및 DCM 증발 후, 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조되었고 증발되어 유리 아미노 중간체 (35 mg, 81% 수율)을 얻었다. THF (3 mL) 중의 아미노 중간체 (35 mg, 0.087 mmol) 용액에 AcOH (50 μＬ, 0.087 mmol) 및 파라포름알데히드 (70 μＬ, 37% 수용액. 0.94 mmol), 이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (36 mg, 0.17 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 2 시간 교반 후, THF는 증발되었다. 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조되었고 15 분간 5% 내지 95% MeCN/물을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되어 화합물 543을 39% 수율로 수득하였다. LCMS (+ESI) m/z 418.1, [M+H]+.
실시예 57: (S) -3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4,4-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 544)
단계 1: (S)-3-브로모-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 57C 제조. 본 중간체는 Z-Leu-OH을 Z-b-tBu-Ala-OH (Chem-Impex)로 대체하여 (S)-3-브로모-8-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (중간체 55B) 합성의 실시예 55에 따라 제조되었다. LCMS (+ESI) m/z 416.1 , 417.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4,4-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 544) 제조.
Figure 112010003505165-pct00074
디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 중간체 57C (80 mg, 0.19mmol), 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol), 2-플루오로-4-클로로페닐보론산 (0.30 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (30 mg) 혼합물이 밀봉 바이알 내에서 110 ℃에서 4 시간 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제 수지 (PolymerLabs)를 통과시켰다. 잔류물은 농축되어 완전히 건조되었고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액은 여과되어 불용성 물질을 제거하였고 15분간 5% MeCN/물 내지 95 MeCN/물 (0.1% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. LCMS (+ESI) m/z 464.3, 467.3 [M+H]+.
화합물들 545-555은 상기 화합물 544 와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 다른 보론산 또는 디옥사보로란으로 대체되었다. 예를들면, 화합물 547은 화합물 544와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-플루오로페닐 보론산이 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산 대신 사용되었다.
실시예 58: (S) -3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(디메틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 556) 제조
단계 1: (S)-3-브로모-N-(1-(디메틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 58D 제조.
Figure 112010003505165-pct00075
본 중간체는 Z-Leu-OH을 tert-Leu-OH로, 및 메틸아민 염산을 THF 중의 디메틸아민 용액으로 대체하여 ((S)-N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-브로모-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (중간체 55B) 합성 방법에 따라 제조되었다. LCMS (+ESI) m/z 417.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(1-(디메틸아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 556) 제조. 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 중간체 58D (90 mg, 0.22mmol), 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol), 2-플루오로-4-클로로-페닐보론산 (0.30 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (30 mg) 혼합물은 밀봉 바이알 내에서 110 ℃에서 4 시간 가열되었다. 실온으로 냉각 후,
혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제 수지 (PolymerLabs)를 통과시켰다. 잔류물은 농축되어 완전히 건조되었고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액은 여과되어 불용성 물질을 제거하였고 15분간 5% MeCN/물 내지 95 MeCN/물 (0.1% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.05 (s, 9H), 1.96 (br, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 4H), 4.00 (br, 2H), 4.62 (br, 2H), 5.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.23 (dd, J = 2.0, 9.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.32 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H). LCMS (+ESI) m/z 464.2, 466.1 [M+H]+.
화합물들 557-563은 화합물 556와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 다른 보론산 또는 디옥사보로란으로 대체되었다. 예를들면, 화합물 561은 화합물 556와 동일한 방법으로 합성되었으나, 3,4-디플루오로페닐 보론산이 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산 대신 사용되었다.
실시예 59: (S) -N-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 564) 제조
Figure 112010003505165-pct00076
단계 1: (S)-N-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-브로모-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (중간체 59C) 제조. 본 중간체는 H-Leu-NHMe을 루신 아미드 59A(Chem-Impex)로 대체하여 (S)-3-브로모-8-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (중간체 55B) 합성 방법에 따라 제조되었다. LCMS (+ESI) m/z 386.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-N-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 564) 제조. 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 중간체 59C (65 mg, 0.17mmol), 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol), 2-플루오로-4-클로로페닐보론산 (0.30 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (30 mg) 혼합물은 밀봉 바이알 내에서 110 ℃에서 4 시간 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제 수지 (PolymerLabs)를 통과시켰다. 잔류물은 농축되어 완전히 건조되었고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액은 여과되어 불용성 물질을 제거하였고 15분간 5% MeCN/물 내지 95 MeCN/물 (0.1% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.95 (dd, J = 5.3, 9.7 Hz, 6H), 1.63-1.85 (m, 3H), 1.98 (br, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.16 (br, 2H), 4.01 (br, 2H), 4.52-4.63 (m, 3H), 5.83 (br, 1H), 6.59 (br, 1H), 7.12-7.25 (dd, J = 1.9, 9.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.36 (dd, J = 6.4, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (br, 1H). LCMS (+ESI) m/z 436.2, 439.2 [M+H]+.
화합물들 565-572은 상기 화합물 564와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 다른 보론산 또는 디옥사보로란으로 대체되었다. 예를들면, 화합물 565은 화합물 564와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-플루오로페닐 보론산이 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산 대신 사용되었다. 화합물 570은 상기 화합물 564와 동일한 방법으로 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 사이클로헥센-1-보론산, 피나콜 에스테르로 대체되었다. 사이클로헥실 중간체는 실시예 45에 기술된 수소화 방법을 이용하여 환원되었다.
실시예 60: (S) -N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 573) 제조
단계 1: DCM 중의 Z-tert-루신 디사이클로헥실암모늄 염 (1.78 g, 4.0 mmol) 용액에 이소부틸 클로로포메이트(0.80 mL, 6.1 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 0 ℃에서 30 분 교반 후, 암모니아/MeOH (7 M, 6 mL)이 첨가되었고 0 ℃에서 30 분 교반되었다. 현탁액은 여과되어 백색 침전물을 제거하였다. 여과액은 농축되고 60% 내지 100% EtOAc/Hex을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 Z-tert-Leu-NH2을 85% 수율로 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 287.1 [M+Na]+.
단계 2: ((S)-N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-브로모-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 60C 제조. 중간체 60C는 (S)-3-브로모-8-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (중간체 55B) 합성 방법에 따라 제조되었다. LCMS (+ESI) m/z 388.0, 389.1 [M+H]+.
Figure 112010003505165-pct00077
단계 3: (S)-N-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 573) 제조. 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 중간체 60C (45 mg, 0.12mmol), 탄산칼륨 (20 mg, 0.15 mmol), 2-플루오로-4-클로로페닐보론산 (0.15 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (20 mg) 혼합물은 밀봉 바이알 내에서 110 ℃에서 4 시간 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제 수지 (PolymerLabs)를 통과시켰다. 잔류물은 농축되어 완전히 건조되었고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액은 여과되어 불용성 물질을 제거하였고 15분간 5% MeCN/물 내지 95 MeCN/물 (0.1% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.07 (s, 9H), 2.02 (br, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.31 (br, 2H), 4.06 (br, 2H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.67-4.78 (br, 2H), 6.15 (br, 1H), 6.38 (br, 1H), 7.22 - 7.27 (dd, J = 1.8, 9.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.34 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.19 (br, 1H). LCMS (+ESI) m/z 436.2 [M+H]+.
화합물들574-582은 상기 화합물 573와 동일한 방법에 의해 합성되었으나, 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산은 다른 보론산 또는 디옥사보로란으로 대체되었다. 예를들면, 화합물 582는 화합물 573와 동일한 방법으로 합성되었으나, 페닐 보론산이 4-클로로-2-플루오로페닐 보론산 대신 사용되었다.
실시예 61 (S) -N-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(2,5-디플루오로페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 583) 제조
Figure 112010003505165-pct00078
단계 1: (S)-N-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-브로모-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 61C 제조. 본 중간체는 Z-tert-Leu-OH 을 Z-네오펜틸글리신으로 대체하여 실시예 60에서 중간체 60C 합성 방법에 따라 제조되었다. LCMS (+ESI) m/z 400.1, 403.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-N-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(2,5-디플루오로페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 583) 제조. 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 중간체 61C (69 mg), 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol), 2,5-디플루오로페닐보론산 (0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (20 mg) 혼합물은 밀봉 바이알 내에서 110 ℃에서 4 시간 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제 수지 (PolymerLabs)를 통과시켰다. 잔류물은 농축되어 완전히 건조되었고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액은 여과되어 불용성 물질을 제거하였고 15분간 5% MeCN/물 내지 95% MeCN/물 (0.1% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.98 (s, 두 로타머들의 혼합, 9H), 1.56-1.62 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 3H), 2.58 (s, 2H, Nme의 일 로타머), 2.68 (s, 1H, Nme의 다른 로타머), 3.28 - 3.40 (m, 2H), 4.07 (br, 2H), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.70-4.89 (m, 3H), 6.13 (br, 1H), 6.76 (br, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 8.18 (br, 1H). LCMS (+ESI) m/z 434.2 [M+H]+.
화합물들 584-591은 상기 화합물 583와 동일한 방법으로 합성되었으나, 2,5-디플루오로페닐 보론산은 다른 보론산 또는 디옥사보로란으로 대체되었다. 예를들면, 화합물 584은 화합물 583와 동일한 방법으로 합성되었으나, 2-플루오로-4-클로로 페닐 보론산이 2,5-디플루오로페닐 보론산 대신 사용되었다.
실시예 62: (S) -8-메틸-N-(1-(메틸아미노)-1-옥소-3-(티아졸-4-일)프로판-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 592) 제조
Figure 112010003505165-pct00079
단계 1-2: (S)-2-아미노-N-메틸-3-(티아졸-4-일)프로판아미드 (중간체 62B) 제조. DMF (40 mL) 중의 Boc-Ala(4-티아조일)-OH (1.0 g, 3.67 mmol), 메틸아민 염산 (0.89 g, 13.2 mmol) 및 DIEA (3.0 mL, 17.2 mmol) 용액에 TBTU (1.80 g, 5.6 mmol)가 0 ℃에서 10 분간 2 배치로 첨가되었다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응은 물 (5 mL)로 켄칭되었고 진공하에서 증발되었다. 잔류물은 염수 및 EtOAc 사이에서 추출되었고, 염화암모늄 수용액으로 세척되었다. 유기상은 무수 Na2SO4상에서 건조 및 증발되어 완전히 건조되어 Boc-Ala(4-티아조일)-NHMe 62A 을 73% 수율로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.42 (s, 9H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.19 3.25 (dd, J = 5.6, 14.6 Hz, 1H), 3.34 (br, 1H), 4.51 (br, 1H), 6.03 (br, 1H), 6.57 (br, 1H), 7.12(s, 1H), 8.75 (s, 1H). LCMS (+ESI) m/z 286.1 [M+H]+.
TFA/DCM (10 mL, 1:1) 중의 중간체 62A (0.76 g, 2.66 mmol) 용액은 실온에서 0.5 시간 교반되었다. TFA 및 DCM 증발 후, 잔류물은 NaHCO3 포화수용액 및 iPrOH/DCM (1:9) 사이에서 2회 추출되었다. 합쳐진 유기상은 건조 및 증발되어 유리 아미노 중간체 62B (0.20 g, 41% 수율)을 얻었다.
단계 3-4: (S)-3-브로모-8-메틸-N-(1-(메틸아미노)-1-옥소-3-(티아졸-4-일)프로판-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 62D 제조. 본 중간체는20B을 H-Ala(4-티아조일)-NHMe 62B로 대체하여 실시예 55의 단계 1 - 2에서의 (S)-3-브로모-8-메틸-N-(4-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (중간체 55B) 합성 방법에 따라 제조되었다. LCMS (+ESI) m/z 442.06, 443.0　[M+H]+.
단계 5: (S)-8-메틸-N-(1-(메틸아미노)-1-옥소-3-(티아졸-4-일)프로판-2-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 592) 제조. 디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.3 mL) 중의 중간체 62D (50 mg, 0.11 mmol), 탄산칼륨 (23.6 mg, 0.17 mmol), 2,4,5-트리플루오로페닐보론산 (29.9 mg, 0.17 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (25 mg, 0.02 mmol) 혼합물은 밀봉 바이알 내에서 110 ℃에서 16 시간 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 혼합물은 티올-베이스 팔라듐 제거제 수지 (PolymerLabs)를 통과시켰다. 잔류물은 농축되어 완전히 건조되었고, 여기에 MeOH (0.5 mL)이 첨가되었다. 용액은 여과되어 불용성 물질을 제거하였고 15분간 5% MeCN/물 내지 95% MeCN/물 (0.1% 포름산)을 이용하여 분취용 LC-MS에 의해 정제되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (s, 1H), 2.1 (br s, 1H), 2.72-2.73 (d, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.32 - 3.39 (dd, 1H), 3.43-3.49 (dd, 1H), 3.90-4.00 (d, 2H), 4.21-4.52 (br m, 2H), 4.93-4.98 (q, 1H), 6.59 (br, 1H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.43 7.51 (m, 1H), 8.08 (br, 1H), 8.27-8.34 (d, 1H), 8.7 (s, 1H). LCMS (+ESI) m/z 492.16 [M+H]+.
화합물 593은 상기 화합물 592와 동일한 방법에 의해 합성되었으나, 2,4,5-트리플루오로페닐 보론산은 2,4-디플루오로-5-클로로페닐보론산 피나콜 에스테르로 대체되었다.
실시예 63 　　 (S)-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 594) 제조
Figure 112010003505165-pct00080
단계 1. 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (중간체 63A) 제조. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.3g, 3.30 mmol)은THF에 용해되었고 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (1.18g, 3.30 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 -78oC로 냉각되었고 리듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중1M, 3.30 mL)이 적가되었고 반응혼합물은 -78oC에서 2 시간 교반되었다. 혼합물은 15시간 주기로 -5oC로 가온되었다. 반응은 염화암모늄 수용액으로 켄칭되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기추출물들은 염수로 세척, Na2SO4 로 건조 및 농축되었다. 잔류물은 10% 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 이용하여 정상 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 생성 조질 오일 63A (200 mg)은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2. 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (중간체 63B) 제조. 중간체 63A (0.20g 0.86 mmol)는 디옥산에 용해되었고 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-이독사보로란) (0.32g, 1.29 mmol), 이어 KOAc (0.25g, 1.29 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 질소로 탈기되었고 PdCl2(dppf) (0.050g, 0.069 mmol)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 80oC에서 밤샘 가열되었다. 혼합물은 농축되었고, 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기추출물은 농축되었고 잔류물은 10% 에틸아세테이트/헥산 용리액을 이용하여 정상 크로마토그래피에 의해 정제되어 맑은 오일인 표제 화합물 63B을 얻었고 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3. (S)-3-브로모-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 594) 제조. 화합물 324 (50 mg, 0.125 mmol)은 2 mL 디옥산에 용해되었고 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 63B (52 mg, 0.25 mmol)이, 이어 K2CO3 (34 mg, 0.25 mmol) 및 물 (0.40 mL)이 첨가되었다. 생성 현탁액은 질소로 탈기되었고 Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.009 mmol)가 첨가되었다. 반응혼합물은 마이크로파 반응기에서 160oC 에서 20 분 가열되었다. 혼합물은 규조토를 통하여 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 0.1% 포름산이 용해된 5-95% 아세토니트릴/물 구배를 이용하여 분취용 LCMS에 의해 정제되어 11mg (19%)의 화합물 594을 수득하였다. LCMS (+ESI) m/z 404.2 [M+H]+.
실시예 64 　　 N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물　595) 제조
단계 1. 에틸 3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실레이트 (64A) 제조. 중간체 39A (1.22 g, 3.17 mmol)는 DCM (10 mL)에 용해되었고 TFA (5 mL)가 첨가되었다. 생성 혼합물은 2 시간 교반되었다. 혼합물은 농축되었고, 톨루엔이 첨가되었고 혼합물은 재 농축되었고 진공하에서 건조되어 1.28g의 중간체 64A을 얻어 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS (+ESI) m/z 286.1 [M+H]+
단계 2. 에틸 8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실레이트 (64B) 제조. 20 mL THF 중의 중간체 64A (0.91 g, 3.17 mmol) 용액에 포름알데히드 (37% 수용액, 2.36 mL), 이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.34 g, 6.34 mmol) 및 아세트산 (0.27 mL, 4.76 mmol)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 실온에서 밤샘 교반되었고 NaHCO3 포화용액으로 켄칭되었고 10 분 교반되었다. 반응혼합물은 진공하 농축되었고 10% iPrOH/DCM으로 추출되었다.
Figure 112010003505165-pct00081
합쳐진 유기층들은 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축되어 중간체 64B (0.87 g, 92%)을 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 300.1 [M+H]+
단계 3. 8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실산 (64C) 제조. 20 mL 메탄올 중의 중간체 64B (0.87 g, 2.91 mmol) 용액에 5 mL 물 중의 수산화리듐 (0.139 g, 5.81 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 50oC에서 2 시간 교반, 여과, 농축 및 1N HCl로 중화되었다. 생성 용액은 동결건조되어 중간체 64C (0.57 g, 72%)을 백색 고체로써 얻었다. LCMS (+ESI) m/z 272.1 [M+H]+
단계 4. 8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카보닐 클로라이드 (64D) 제조. 3 mL DCM 중의 중간체 64C (0.12 g, 0.44 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.16 mL, 2.21 mmol), 이어 DMF 촉매량이 첨가되었다. 생성 혼합물은 50oC에서 30 분 교반, 농축되었고 잔류 티오닐 클로라이드는 톨루엔과 함께 공비 증류되었다. 생성 물질 64D은 진공하 건조되고 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
단계 5. 화합물 595 제조. 중간체 64D (0.127 g, 0.44 mmol)는 3 mL DCM에 용해되었고 0oC로 냉각되었다. 생성 혼합물에 5-tert-부틸이속사졸-3-아민 (0.093g, 0.66 mmol), 이어 피리딘 (0.214 mL, 2.64 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30 분 교반, 농축, 진공하 건조되었고 0.1% 포름산이 용해된 5-95% 구배의 아세토니트릴/물 용리액을 이용하여 분취용 LCMS에 의해 정제되어 60 mg (30%)의 화합물 595을 수득하였다. LCMS (+ESI) m/z 394.1 [M+H]+.
화합물 596은 화합물 595와 동일한 방법으로 합성되었으나, 단계 5에서 4-tert-부틸티아졸-2-아민이 5-tert-부틸이속사졸-3-아민 대신 사용되었다.
실시예 65: (S )-3-클로로-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 597) 및 (S)- 3-클로로-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 598) 제조
Figure 112010003505165-pct00082
단계 1: 8-(tert-부톡시카보닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실산 (중간체 65A) 제조. 중간체 33C (1.0 g, 3.01 mmol)는 THF (6 mL)에 용해되었고 10M 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL, 30.0 mmol)으로 처리되었다. 균일 용액이 될 때까지는 메탄올이 첨가되었고 용액은 2시간 교반되었다. 용액은 감압하 농축되었고, 잔류물은5N 염산 수용액으로 pH 3으로 조정되었고, 생성 침전물은 여과로 수거되어 물로 세척되었다. 물질은 40℃ 진공 오븐에서18 시간 건조되어 백색 고체인 중간체 65A을 얻었다 (331 mg, 39% 수율). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 1.27 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.89 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 12.19 (broad s, 1H). LCMS (+ESI) m/z 282.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카보모일)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-카복실레이트 (중간체 65B) 제조. 중간체 65A (290 mg, 1.03 mmol) 및 (S)-2-아미노-N,3,3-트리메틸부탄아미드 (149 mg, 1.03 mmol)는 디클로로메탄 (4 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.06 mmol)에 용해되었다. TBTU (497 mg, 1.55 mmol) 가 첨가되었고, 혼합물은 1 시간 교반되었다. 반응혼합물은 추가 디클로로메탄으로 희석되었고 물 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척되었다. 유기층은 분리되었고 Na2SO4상에서 건조, 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 위하여 실리카겔 상에 흡착되었다. 칼럼은 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올 구배로 10분에 걸쳐 용리되었다. 맑은 유분들이 합쳐지고, 감압하 농축, 및 40 oC 진공 오븐에서 2 시간 건조되어 백색 고체인 65B을 얻었다 (384 mg, 92% 수율). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.91 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.56 (d, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.92 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.08 (d, 1H). LCMS (+ESI) m/z 408.2 [M+H]+.
단계 3: (S)-tert-부틸 3-클로로-1-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카보모일)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-카복실레이트 (중간체 65C) 제조. 중간체 65B (200 mg, 0.49 mmol)는 THF 수용액(3 mL)에 용해되었다. 고상의 N-클로로숙신이미드 (NCS) (79 mg, 0.59 mmol)가 첨가되었고, 생성 용액은 18 시간 교반되었다. 반응 플라스크는 추가 NCS (40 mg, 0.30 mmol)로 채워지고, 용액은 7 시간 더 교반되었다. 용액은 과잉 에틸 아세테이트로 희석되었다. 에틸 아세테이트 용액은 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척, Na2SO4상에서 건조, 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 위하여 실리카겔에 흡착되었다. 컬럼은 에틸 아세테이트로 용리되고, 맑은 유분들이 합쳐져 감압하 농축되어 황색 오일인 65C을 얻었다 (91 mg, 42% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.04 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.91 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.23 (d, 1H), 4.94 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 7.58 (d, 1H). LCMS (+ESI) m/z 442.2 [M+H]+.
단계 4: (S)-3-클로로-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 597) 제조. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 중간체 65C (91 mg, 0.21 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.64 mL, 8.24 mmol)이 첨가되었다. 1.5 시간 교반 후, 용액은 감압하 농축되었다. 잔류물은 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH 8로 조정되었다. 수용액은 3:1 클로로포름 / 이소프로판올 용액으로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 건조 (Na2SO4) 및 감압하 농축되어 오렌지 색의 고체 597 (62 mg, 89% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.90 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 2.58 (d, 3H), 3.00 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.13 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.11 (q, 1H). LCMS (+ESI) m/z 342.1 [M+H]+.
단계 5:　 (S)-3-클로로-N-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 598) 제조. 테트라히드로퓨란 (2 mL) 중의 화합물 597 (53 mg, 0.16 mmol) 용액에 아세트산 (8.9 ?L, 0.16 mmol) 및 37 중량% 포름알데히드 수용액 (116 ?L, 1.6 mmol)이 첨가되었다. 5 분 교반 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드가 고체로 (66 mg, 0.31 mmol) 첨가되었다. 혼합물은 추가 시간 교반되었고 감압하 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄에 용해되었고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척, 건조 (Na2SO4), 및 감압하 농축되어 황색 고체를 얻었다. 고체는 메탄올에 용해되었고 이온 교환 컬럼 (Phenomenex®, SCX)에 로딩되었다. 컬럼은 메탄올로 세척되었고, 메탄올 중의 2N 암모니아 용액으로 표제 화합물이 수거되었다. 메탄올 용액을 농축한 후, 옅은 황색 고체인 화합물 598이 수득되었다 (43 mg, 78% 수율). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 0.90 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.58 (d, 3H), 2.89 (t, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.11 (q, 1H). LCMS (+ESI) m/z 356.1 [M+H]+.
실시예 66 N-(3-플루오로-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 604) 및 2-아미노-3-플루오로-N,3-디메틸부탄아미드 염산 (화합물 605) 제조
Figure 112010003505165-pct00083
단계 1:　 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-플루오로-3-메틸부탄산 (66A) 제조. 2-아미노-3-플루오로-3-메틸부탄산 (211 mg, 1.56 mmol)이 메탄올 (5 mL) 중에 현탁되었고 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.44 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.44 mL, 1.87 mmol)로 처리되었다. 반응혼합물은 18 시간 교반된 후 감압하 농축되었다. 잔류물은 물에 용해되었고, 수용액은 1N 염산 수용액으로 pH 2-3으로 조정되었고 3:1 클로로포름 / 이소프로판올로 추출되었다. 유기층들은 합쳐지고, 건조 (Na2SO4), 및 감압하 농축되어 무색 오일을 얻었다. 오일은 40 oC 진공 오븐에서 밤샘 건조되어 백색 고체66A (290 mg, 79%)로 결정화 되었다. 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 1.34 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.40 (d, 3H), 4.14 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 12.80 (broad s, 1H).
단계 2:　 tert-부틸 3-플루오로-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (66B) 제조. 중간체 66A (290 mg, 1.23 mmol) 및 메틸아민 염산 (100 mg, 1.48 mmol)은 디클로로메탄 (5 mL) 및N,N-디이소프로필에틸아민(0.65 mL, 3.70 mmol)에 용해되었다. 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (283 mg, 1.85 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (354 mg, 1.85 mmol)가 첨가되었고, 용액은 18 시간 교반되었다. 혼합물은 추가 디클로로메탄으로 희석되었고, 염화암모늄 포화수용액 및 염수로 세척되었다. 유기층은 분리되었고, 건조 (Na2SO4), 및 감압하 농축되어 중간체 66B을 회백색 고체로 정량 수율로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 1.27 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.59 (d, 3H), 4.14 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.93 (q, 1H).
단계 3:　 2-아미노-3-플루오로-N,3-디메틸부탄아미드 염산 (66C) 제조. 중간체 66B (306 mg, 1.23 mmol)는 디클로로메탄 (5 mL)에 용해되었고 디에틸 에테르 (6.18 mL, 12.4 mmol) 중의 2M 염산용액으로 처리되었다. 생성 혼합물은 2 시간 교반되었고 감압하 농축되었다. 오일성 잔류물은 40 oC 진공 오븐에서 밤샘 건조되어 회백색 고체로써 중간체 66C을 정량 수율로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 1.38 (d, 3H), 1.43 (d, 3H), 2.67 (d, 3H), 3.97 (d, 1H), 8.51 (broad s, 3H), 8.76 (q, 1H).
단계 4:　 tert-부틸 1-(3-플루오로-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일카보모일)-3-페닐-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-카복실레이트 (66D) 제조. 중간체들 66C (88 mg, 0.43 mmol) 및 39B (154 mg, 0.43 mmol)는 디클로로메탄 (4 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.86 mmol)에 용해되었다. 용액에 TBTU (208 mg, 0.65 mmol)가 첨가되었고, 생성 혼합물은 주위 온도에서 1 시간 교반되었다. 반응혼합물은 추가 디클로로메탄으로 희석되었고 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척, Na2SO4상에서 건조, 및 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위하여 실리카겔 상에 흡착되었다. 컬럼은 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용리되었다. 맑은 유분들이 수거되어, 감압하 농축 및 40 oC 진공 오븐에서 밤샘 건조되어 황색 고체인 66D을 얻었다 (180 mg, 86%). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 1.25 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (d, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.63 (dm, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H), 5.02 (m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.24 (m, 1H). LCMS (+ESI) m/z 488.1 [M+H]+.
단계 5:　 N-(3-플루오로-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 604) 제조. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 66D (178 mg, 0.37 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.12 mL, 14.60 mmol)이 첨가되었다. 1 시간 교반 후, 용액은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH 8 로 조정되었다. 수용액은 디클로로메탄으로 추출되었다. 합쳐진 유기층들은 Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에서 농축되어 백색 고체로써 화합물 604를 수득하였다 (117 mg, 83%). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 1.31 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.00 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.81 (d, 1H), 8.24 (q, 1H). LCMS (+ESI) m/z 388.1 [M+H]+.
단계 6:　 N-(3-플루오로-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)-8-메틸-3-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복사미드 (화합물 605) 제조. 테트라히드로퓨란 (2 mL) 중의 화합물 604 (80 mg, 0.21 mmol) 용액에 아세트산 (12 μＬ, 0.21 mmol) 및 37 중량% 포름알데히드 수용액 (154 uL, 2.1 mmol)이 첨가되었다. 5 분 교반 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (88 mg, 0.41 mmol)가 고체로 첨가되었다. 혼합물은 추가 시간 동안 교반되었고 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄에 용해되었고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척, Na2SO4상에서 건조, 및 감압하에서 농축되었다. 생성 고체는 메탄올에 용해되었고 이온 교환 컬럼 (Phenomenex®, SCX)에 로딩되었다. 컬럼은 메탄올로 세척되었고, 메탄올 중의2N 암모니아 용액으로 표제 화합물이 수거되었다. 메탄올 용액을 농축시킨 후, 화합물 605이 백색 고체로써 수거되었다 (76 mg, 92%). 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO)δ: 1.31 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.61 (d, 3H), 2.91 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.83 (d, 1H), 8.24 (q, 1H). LCMS (+ESI) m/z 402.1 [M+H]+.
화합물들 606 및607은 66A 대신 (S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산을 이용하여 상기 화합물 604 및 605와 동일한 방법으로 합성되었다.
하기 표 I은 화합물들 1-607의 구조를 보인다.
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선별 방법들
인간 CB2 및 CB1 수용체들 (각각, hCB2, hCB1) 및 랫트 CB2 수용체 (rCB2)에서의 작용제 또는 역작용제로 작용되는 화합물 잠재성은 세포내 cAMP 수준 변화를 측정하여 결정되었다. hCB2 (Genebank: X74328) 또는 hCB1 (Genebank: X54937)을 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO-K1) 세포주는 Euroscreen (Gosselies, Belgium)로부터 입수되었다. 랫트 CB2 수용체는 발현 플라스미드 벡터 pcDNA3.1에 의해 CHO-K1 세포내 게놈 DNA (M. Abood, California Pacific Medical Center로부터 제공)로부터 발현되었다. 세포주는 1% 우태아 혈청, 글루타민 및 비-필수 아미노산이 보충되고 0.4 mg/mL G418 선택제가 첨가된 EX-CELL 302 CHO 무혈청 배지 (Sigma, cat#14324C)의 현탁액에서 배양되었다.
세포주는 1% 우태아 혈청, 글루타민 및 비-필수 아미노산이 보충되고 0.4 mg/mL G418 선택제가 첨가된 EX-CELL 302 CHO 무혈청 배지 (Sigma, cat #14324C)의 현탁액에서 배양되었다.
수용체 조절 반응은 시간차 형광 공진 에너지 전이(TR-FRET)에 기초한 LANCE cAMP 검출키트 (cat #AD0264, Perkin Elmer, Wellesley, MA) 를 이용하여 세포내 cAMP 변화를 측정하여 결정되었다. 하기와 같이 기초 cAMP 수준을 높이기 위하여 cAMP 변화는 IBMX (이소부틸 메틸산틴)로 예비-배양되고 NKH-477 (수용성 폴스콜린 유도체, cat # 1603, Tocris, Ellisville, MO)로 예비 자극된 세포에 대하여 측정되었다.
실험 당일에, 세포들을 5분간 실온 조건에서 낮은 속도로 원심되었다. 상등액이 제거되었고 자극 완충액 (Hanks Buffered Salt Solution/5mM HEPES, 0.5mM IBMX (cat　#　17018, Sigma) 및0.02% BSA (Perkin-Elmer, cat #CR84-100) 포함)에서 재현탁시켰다. 세포여과체 40 μｍ(BD Falcon, Discovery Labware, Bedford, MA)를 통과시켜 세포종괴가 제거되었고 2x105 cells/mL로 희석되었다. 다음으로, LANCE cAMP 면역측정 키트가 제공된 항체를 제조사의 지침에 따라서 세포들에 가하였다. 세포 분취액을 비-유도성 대조군으로 취하였다. 나머지 세포들에 NKH-477 (수용성 폴스콜린 유도체, Tocris cat # 1603) 가 최종 농도 2-8　μM로 첨가되었다.
다음, 세포는 실온에서 30분 배양되어 다중적하 벌크 분배기로 테스트 화합물들 (최종 DMSO 농도는 0.5% 이하)이 있는 Proxiplate에 첨가된 후, 실온에서 60분 배양되었다. 반응은 LANCE 키트가 제공하는 검출 믹스를 첨가하여 정지되었다. Envision 다중-모드 검출기 (Perkin-Elmer) 판독 전 3시간 동안 시약들은 평형이 유지되었다. 330-380 nm 여기 필터, 665 nm 방사 필터 및 색선별 거울(dichroic mirror) 380및 Z=1 mm을 사용하여 TR-FRET가 측정되었다. 이 분석에 있어서의 cAMP에 대한 표준곡선을 바탕으로, 각 웰에 있는 cAMP 농도를 결정할 수 있었다. 각 플레이트에는 폴스콜린 자극 세포들16웰 및 폴스콜린과 CP55,940-처리 세포들 16웰이 있었다. 세포들은 1 μM CP55,940 (Tocris cat. #　0949)으로 처리되었다. cAMP 농도는 두 그룹 웰들의 백분율 차이로 표시되었다. EC50 (최대 반응의 50%를 보이는 화합물 농도) 및 고유활성 (CP55,940에 의한 완전 활성에 대한 최대 활성 백분율)을 포함한 농도-반응 데이터는 4-파라미터 비-선형 회귀 알고리즘 (Xlfit equation 251, IDBS)을 이용하여 결정되었다.
실시예 67: 인간 및 랫트의 카나비노이드 수용체에서 화합물 EC 50 수치 결정
하기 표 IIA, IIB 및 IIC는 여러 범위 EC50으로 그룹된 화합물들을 보인다. 편의상, 범위는 다음과 같이 분리된 선택되었다: 가장 잠재적 화합물 그룹은 EC50 범위가 0.1 nM 내지 10 nM로 분류되었다. 2차 잠재적 화합물 그룹은 EC50 범위가 10 내지 100 nM 로 분류되었다. 3차 잠재적 화합물 그룹은 EC50 범위가 100 nM 내지 10 μM 로 분류되었다. 마지막으로, 4차 잠재적 화합물 그룹은 EC50 범위가 10 μM 이상이었다.
인간 CB2 수용체에 대하여 결정된 각 화합물에 대한 EC50 범위는 표 IIA에 도시되었다.
랫트 CB2 수용체에 대하여 결정된 각 화합물에 대한 EC50 범위는 표 IIB에 도시되었다.
인간 CB1 수용체에 대하여 결정된 각 화합물에 대한 EC50 범위는 표 IIC에 도시되었다.
화합물 539, 594 - 596 및 599 - 601의 인간 CB1 및 CB2 수용체 및 랫트 CB2 수용체에 대한 EC50 수치는 결정되지 않았다.
Figure 112010003505165-pct00199
Figure 112010003505165-pct00200
Figure 112010003505165-pct00201
표 II에서 "+" or "-" 는 각각 작용제 또는 역작용제로써의 화합물을 표시하는 것이다. ND: 미 결정.
실시예 68: 염증성 통증 모델에서의 항-통각과민성
염증성 통증의 프로인트 완전 면역보강제(CFA)에서의 테스트 화합물의 항-통각과민 효과는 다음과 같이 실험되었다. 체중 201 ± 1 그램의 Sprague-Dawley 수컷 랫트 (Hsd:Sprague-Dawley®TMSD®TM, Harlan, Indianapolis, IN)들이 케이지 당 3마리씩 수용되었다. 동물들은 자유로이 먹이 및 물로 접근이 허용되었고 실험 기간 중 12시간 음양 스케쥴이 유지되었다. 행동 테스트 약 12 시간 전, 동물들은 물로 접근은 허용되지만 먹이로 접근이 허용되지 않도록 와이어 메쉬 바닥 케이지에 놓여졌다. 테스트 화합물들은 50% PEG-400 (Sigma-Aldrich, cat. P3265)을 이용하여 제조되었다. 인도메타신 (Fluka, cat 57413) 이 0.5% 메틸셀룰로스 (Sigma-Aldrich, cat. 274429)에 현탁되었다. 8마리 동물 군들은 2 - 3% 이소플란으로 마취되었고 좌측 발바닥표면에 피하주사된 50μl CFA (Sigma-Aldrich, cat F5881, Mycobacterium tuberculosis 1 mg/ml)으로 국소 염증이 유발되었다.
기계적 통각과민성 측정: 유해성 기계적 자극에 대한 베이스라인 및 치료후 위축역치는 Randall-Selitto 발 압력장치 (Ugo Basile Analgesymeter, model 7200)를 이용하여 측정되었다. 본 장치는 선형적으로 증가되는 기계적인 힘을 발생시킨다. 세번째 및 네번째 발허리 사이에 놓인 돔-형상의 플라스틱 팁에 의해 자극이 뒷발바닥표면에 가해졌다. 조직 손상을 막기 위하여, 차단 압력은 390 그램에서 설정되었다. 기계적 역치는, 발 위축, 버퉁질 및/또는 발성을 포함한 제1 통증 거동에서의 그램 단위 힘으로 정의된다. 양성 대조군으로 인도메탄신 (30 mg/kg, p.o.)이 적용되었다. 기계적 통각과민성은, CFA 주사 전 및 24시간 주기 동안 화합물 복강투여 후 Randall-Selitto 발 압력장치를 사용하여 측정되었다. 평균 및 평균 표준오차 (SEM)가 각 치료 그룹들의 손상 및 정상 발에 대하여 결정되었다. 매개체 단독의 경우와 비교된 화합물 91에 대한 결과는 도 1에 도시된다. 실험이 진행되는 동안 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 69: 쥐에 있어서의 아세트산으로 유발된 뒤틀림(writhing) 억제
본 테스트는 장기통증 또는 저 pH-민감성 유해자극수용기의 활성과 연관된 통증[Barber and Gottschlich (1986) Med. Res. Rev. 12: 525-562; Ramabadran and Bansinath (1986) Pharm. Res. 3: 263-270 참조]에 대한 (against) 진통 활성을 보이는 화합물들을 확인한다. 희석한 아세트산 용액이 복강내에 투여되면, 쥐들은 몸을 뒤트는 행동을 보인다. '뒤틀림(writhe)'은 앞다리를 뻗치고 몸을 늘리는 것을 동반하는, 복부 근육의 수축으로 정의된다. 테스트 화합물의 존재 및 부재의 경우, 관찰되는 몸의 뒤틀림의 횟수를 세어서 화합물들의 진통 활성도를 결정하였다.
체중이 20-40 그램인 수컷 ICR 쥐들의 체중을 재고, 설치류 베딩(rodent bedding) 미세층이 바닥에 깔려있는 개별적 관찰실(대체로 4000 ml 유리비이커)로 쥐들을 각각 투입하였다. 테스트 화합물들의 활성도와 효능을 결정하기 위해서, 아세트산 용액을 투여하기 30분 전에, 화합물 용액 또는 매개체를 목의 뒷부분에 다른 용량으로 피하 주사하였다. 화합물 또는 대조 매개체(vehicle control)를 투여한 후, 쥐들을 개별적 관찰실로 돌려 보내어, 아세트산 용액의 복강내 투여를 기다리게 하였다. 30분 후에, 0.6% (v/v) 아세트산 10 ml/kg에 해당되는 용량을 우하복부 1/4 부분으로 주사하였다. 주사하고 난 즉시, 쥐를 관찰실에 돌려 보내어 뒤틀림의 횟수를 즉시 기록하기 시작하였다. 아세트산의 주사 시점으로부터 15분이 경과할 때까지 뒤틀림의 횟수를 세었다. 원시 데이터는 일원 ANOVA 이어 Dunnett's 포스트-테스트를 이용하여 분석되었다. 용량-반응 분석을 위하여, 다음 식: %MPE = ((Wc - Wv) / (0 - Wv)) * 100 (여기에서, Wc는 화합물-투여된 쥐의 뒤클림 횟수이고 Wv는 매개체-투여된 쥐의 뒤틀림 평균 횟수임)을 이용하여 원시 데이터는 % 최대 잠재적 효과 (%MPE) 로 전환되었다. 과민성 (ED50) 50% 감소를 달성하는 용량은 선형 회귀 분석으로 결정되었다 (Tallarida & Murray, 1987).
아세트산 용액의 복강내 투여 30분 전 화합물들 317 및 366이 투여량 3　mg/kg, 10　mg/kg 및 30　mg/kg으로 피하주사된 경우 용량 반응 관계가 설정되었다. 투여 및 미투여된 동물에서 관찰되는 뒤틀림 횟수들이 비교되었고 결과는 도 2에 도시된다.
실시예 70: 급성 염증 카라기닌 모델
0.1 mL의 2% l-카라기난 (type IV; Sigma, St. Louis, MO)을 뒷발 중 하나에 주사하여 랫트에 급성 염증을 유발시켰다. 카라기난 투여로 비-투여된 발에 비하여 현저한 뒷발 부어오름 (부종)이 관찰되었다. 카라기난 투여 후 여러 시점에서 체적변화유량계 (Stoelting)를 이용하여, 양 뒷발에 대한 발 체적이 측정되었다. 간단히, 랫트를 한 손으로 잡아 팔 아래 두고, 다른 손으로 발목을 고정시켜, 공지 체적의 유체에 각 발을 담그어 (~초 동안, 예를들면 안정적 판독이 가능할 정도) 총 유체 변화를 판독하였다. 카라기난 주사 전에 동물들은 매개체 또는 테스트 화합물이 투여되었다. 매개체-투여된 대조군에 대한 통계적으로 유의한 뒷발 체적 감소는 항-염증 효과로 해석되었다.
도 3A는 카라기난 투여 30분 전 화합물 317이 3 또는 30　mg/kg 용량으로 피하주사되어 얻어진 결과이다. 도 3B는 카라기난 투여 30분 전 화합물 366이 1, 3 및 10　mg/kg 용량으로 경구 투여되어 얻어진 결과이다.
실시예71: 척수 신경 결찰(SNL) 모델
SNL 모델(Kim and Chung 1992)을 사용하여 랫트의 만성 신경병증성 통증을 유발시켰다. 랫트들을 아이소플루렌(isoflurane)으로 마취하고, 좌측 L5 가로돌기을 제거하였으며, L5 및 L6 척수 신경들을 6-0 견사봉합으로 견고하게 결찰하였다. 다음으로, 체내용 봉합과 외부 스테블(staples)로 상처를 덮었다. SNL 이후 최소 7일 이후, 가변의 stiffness (0.4, 0.7, 1.2, 2.0, 3.6, 5.5, 8.5 및 15 g)를 가지는 8 Semmes-Weinstein 필라멘트 (Stoelting, Wood Dale, IL, USA)를 사용하여, up-down 방법(Chaplan et al. 1994)에 따라, 비유해성 기계적 감도에 대한 베이스라인-, 손상후- 및 치료후- 값들을 평가하였다. 동물들을 다공 금속질 플랫폼에 두어, 테스트 전 최소 30분 동안 주변환경에 익숙해지도록 하였다. 각 치료 그룹에 있어서 각 발(paw)에 대한 평균과 평균의 표준오차(SEM)를 결정하였다. 보통 이 자극은 고통스럽지 않은 것으로 여겨지며, 이 시험에서 반응에 있어서의 현저한 손상-유발 증가는 기계적 이질통의 척도로 해석된다. 선형 회귀 분석법을 이용하여, 기계적 과민성의 50% 감소를 이끌어 낸 용량(ED50)을 구하였다. 도 4는 화합물 317이 투여량 3　mg/kg, 10　mg/kg 및 30　mg/kg및 화합물366이 투여량 1　mg/kg, 3　mg/kg 및 10　mg/kg으로 경구 투여된 경우 얻어진 결과를 보인다.
본 명세서에 인용된 참조문헌 내용은 전체가 본원에 참조로서 포함된다. 참조문헌에서 포함된 정의가 본원에 사용된 의미와 상충하는 경우에는, 본원에 개시된 의미를 의미하는 것으로 한다. 본원에 제공된 실시예들은 예시하기 위함일 뿐, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니며, 해당 분야의 당업자들에게 그의 모든 범주가 바로 인지될 것이다.

Claims (35)

  1. 화학식 I 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
    화학식 I
    Figure 112015096249976-pct00333

    여기에서:
    Y는 NRa 및 N+R1R2 X-로 이루어진 군에서 선택되며;
    Z는 결합, -(CH2)p, -CH=CH-, -C≡C-, -CONH- 및 -CO-로 이루어진 군에서 선택되며;
    Ra는 -H, C1-C3알킬, C6 또는 C10아릴, C3-C8사이클로알킬, -SO2R3, -COR3, -CONR3R4, -CSNR3R4, -COOR3, 및 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 -(CH2)q-헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서, Ra의 알킬, 사이클로알킬, C6 또는 C10아릴 및 -(CH2)q-헤테로사이클릴은 각각 할로, -OH, 옥소, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -COR3, -OCF3, -CF3, C1-C6알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고;
    Rb는 C1-C5 알킬, C2-C4 알케닐, -NR5R6,
    Figure 112015096249976-pct00334
    , 및
    Figure 112015096249976-pct00335
    로 이루어진 군에서 선택되고, Rb의 알킬은 C6 또는 C10아릴로 치환되거나 치환되지 않고;
    Rc는 할로, C1-C6알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, C1-C4 알콕시, C6 또는 C10아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-, 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 Rc의 C2-C6 알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, C6 또는 C10아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴은 C1-C4 알킬, -CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, 할로, -NR15SO2R16, 및 -CONR14R15로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고;
    R1 및 R2은 각각 C1-C4알킬이고;
    R3 및 R4은 단독 또는 양자가 존재할 때, 각각 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C3-C8사이클로알킬, 및 C6 또는 C10아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 각각의 R3 및 R4은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아실, C6 또는 C10아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, -NH2, -NO2, -CN, -OH, -COOH, 옥소 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고; Ra이 -SO2R3일 때 R3은 수소가 아니고; 또는, R3 및 R4는 질소원자와 함께 결합되어 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R5는 -H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 여기에서 R5의 알킬 및 할로알킬은 C1-C4 알콕시, -OH, -NH2 및 -CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6은 -H, -CR10R11R12, -CR10R11COR13, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C6 또는 C10아릴, 5-, 6-, 7-, 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9-, 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되며; 여기에서 R6의 알킬, 사이클로알킬, C6 또는 C10아릴 및 헤테로사이클릴은 C1-C4알킬, C6 또는 C10아릴, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 하이드록시알킬, -COR13, -SO2R11, -SO2NR8R9, -NH2, -CN 및 -NO2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고; 또는, R5 및 R6 치환체들은 질소원자와 함께 결합되어 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 9-원 또는 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하고, R6의 헤테로사이클릴 치환체는 -CONR1R2 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환체들로 각각 치환되거나 치환되지 않고;
    치환체 R7은 -COR3, 및 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    치환체 R8 및 R9는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되며, R8 및 R9의 C1-C4 알킬은 6-원 헤테로사이클릴 및 1 내지 2개의 -CH3 치환체들로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 또는 (i) R8 및 R9는 질소원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나 (ii) R8 및 R9는 탄소원자와 함께 결합되어 C3-C9 사이클로알킬을 형성하고; 또는 R8 및 R9는 함께 결합되어 C3-C8 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 -CH3, 할로, 옥소 및 C6 또는 C10아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고;
    R10 은 -H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11은 -H, C1-C8 알킬, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 R11의 알킬, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C6 또는 C10아릴, 5-, 6-, 7- 및 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 할로, -OH, C1- C4 알콕시, -NH2, 구아니디노, -CN, -NO2, 옥소, -COOR10, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SR10, -SOR1 및 -SO2R1로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12는 -H 및 C1-C4 하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R13은 -OR10 및 -NR8R9로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14, R15 및 R16 각각은 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또는, R14 및 R15 는 질소원자와 함께 결합되어 5-, 6-, 7-, 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    X-는 숙신산 또는 할라이드인 음이온성 반대이온이고;
    m은 1 또는 2인 정수; p는 1 내지 6인 정수; q는 0 또는 1 내지 4인 정수이고; 및
    Rc가 헤테로사이클릴일 때, 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴 고리 탄소원자를 통하여 직접 결합되고,
    상기 모든 치환기의 정의에서 헤테로사이클릴은 N, S, 또는 O의 헤테로원자를 갖는 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이거나 9- 또는 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m은 2인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    음이온성 반대이온은 할라이드 이온이며;
    Ra는 -H, C1-C3알킬, 사이클로프로필, -SO2R3, -COR3, -CONR3R4, -CSNR3R4, -COOR3, 및 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 -(CH2)p-헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 Ra의 알킬, C6 또는 C10아릴 및 -(CH2)p-헤테로사이클릴은 할로, -OH, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 아세틸 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3은 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 및 C6 또는 C10아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 R3의 C6 또는 C10아릴은 -CN, -NO2, 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않으며; 및
    p는 0 또는 1인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Ra는 -H 또는 C1-C3 알킬, 4-플루오로페닐설포닐, 및 -(CH2)p-피리미딘일로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 Ra의 알킬은 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Ra는 -CH3인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    Rb는 C1-C5 알킬, C2-C4 알케닐, -NR5R6,
    Figure 712015002451413-pct00336
    , 및
    Figure 712015002451413-pct00337
    로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 Rb의 알킬은 C6 또는 C10아릴로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3은 C6 또는 C10아릴이고;
    R5은 -H 이고;
    R6은 -CR10R11R12, -CR10R11COR13, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C6 또는 C10아릴, 5-, 6-, 7-, 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 9-, 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 R6의 알킬, 사이클로알킬, 및 C6 또는 C10아릴은 -CH3, C6 또는 C10아릴, 할로 및 -OH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 여기에서 R6의 헤테로사이클릴은 -CH3, C6 또는 C10아릴, 할로, 및 -OH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R7은 -COR3 및 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8 및 R9는 -H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 R8 및 R9의 C1-C4알킬은 6-원 헤테로사이클릴 및 1 내지 2개의 -CH3 치환체들로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 또는, R8 및 R9는 함께 결합되어 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 고리는 -CH3, 할로, 옥소 및 C6 또는 C10아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11은 -H, C1-C5 알킬, 5- 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서 R11의 알킬 및 헤테로사이클릴은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C6 또는 C10아릴, 5- 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9-원 비사이클릭 헤테로사이클릴, 할로, -OH, -COOR10, -CONR8R9 및 -SO2NR8R9로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체들로 치환되거나 치환되지 않는,
    화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rc는 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알케닐, C6 또는 C10아릴, 5- 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 9- 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z 는 결합이고 Rc는 페닐이고; 여기에서 페닐은 할로, -CH3, -OCH3, -CF3 및 -CN로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 페닐은 1 내지 2개의 추가적인 할로 치환체로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rc는 페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로-5-클로로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리-플루오로페닐, 2,5-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 및 3-플루오로-4-클로로페닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z 는 결합이고; 및
    Rc는 C2-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐, 5- 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서, Rc의 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴은 -OCH3, -CF3, 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹들로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rc 는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,2-디메틸프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸, n-펜틸, n-헥실, 1-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필에틸, 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 2-메틸프로펜-1-일, 3,3-디메틸부트-2-엔-2-일, 2-메틸프로펜-1-일, 1-펜텐-1-일, 1-헥센-1-일, 3-메톡시프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-7-일, 사이클로헥센-1-일, 4-메틸사이클로헥센-1-일, 4-tert-부틸-사이클로헥센-1-일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐-1-일, 티오펜-3-일에틸 및 2-(티오펜-3-일)에텐-1-일로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Rc 는 디히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-2-일, 디히드로피란-4-일, 피페리딘-4-일, 피리딘-2-일, 3,4-디히드로피페리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 티아졸-2-일, 벤조퓨란-2-일, 벤조티오펜-3-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화합물 (1) 내지 (607)로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
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  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는, 카나비노이드 수용체 조절에 의해 호전되는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 카나비노이드 수용체 조절에 의해 호전되는 질환 또는 병태는 통증 또는 소양증인 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제17항에 있어서, 상기 통증은 신경병성 통증, 체성통증, 장기통증, 피부통각, 눈통증, 귀통증, 당뇨병성 통증, 염증성 통증, 염증성 장질환 또는 과민성 대장증후군 연관 통증, 파괴성 암통증, 전이암 통증, 통각과민, 바이러스-유래 통증 및 화학요법-유발 통증으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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