CN116102582A - 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法与应用。本发明发现了一种全新的磷酸西格列汀中间体杂质，并进一步提供了所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，采用较为便宜易得的原料，结合酸性催化剂作用，在温和的条件下依次进行酰胺化、胺化反应得到产物，并且反应收率、纯度较高，操作简单，适合大规模产业化生产磷酸西格列汀中间体杂质化合物V，有利于合成磷酸西格列汀过程中对该杂质的检测监控。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法与应用。
背景技术
磷酸西格列汀(Sitagliptin Phosphate)是由美国默克公司研发的高效、高选择性的二肽基肽酶-Ⅳ(Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂，能够防止DPP-4水解促胰岛素激素，从而增加活性形式的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛多肽(GIP)的血浆浓度，通过增加活性肠促胰岛激素水平，磷酸西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，具有安全性良好、副作用轻等优点。主要用于针对II型糖尿病的临床治疗，进一步采用该药与二甲双胍联合治疗，可有效改善胰岛素抵抗，进一步维持血浆内血糖平衡，具有更好的糖尿病治疗效果(李善金,徐盼,杨汉跃,程青芳.GC-MS测定磷酸西格列汀中基因毒性杂质水合肼[J].精细化工中间体,2022,52(02):64-68.)。
目前磷酸西格列汀原料药西格列汀的常用制备工艺路线(原研药物公司默克工艺研发的第三代路线)如下：
在实际生产中发现，合成反应过程中，在所得中间体西格列汀STP03中检测到了一种未知杂质化合物，经过结构确证具有式V结构；如不加控制，该杂质可能会存在于终产品中，影响磷酸西格列汀的纯度，需要在合成西格列汀过程中对该杂质进行检测监控，从而控制磷酸西格列汀原料药的质量。而该杂质化合物V含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物V的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物V，缺少相应的对照品，在西格列汀合成过程中难以对该杂质的检测进行监控。因此，迫切需要提供一种收率高、纯度高的磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少杂质化合物V合成方法的缺陷和不足，提供一种收率高、纯度高的磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法。
本发明的目的是提供一种磷酸西格列汀中间体杂质化合物V。
本发明另一目的是提供所述磷酸西格列汀中间体杂质化合物V或制备方法在磷酸西格列汀生产质量监控中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种磷酸西格列汀中间体杂质，所述磷酸西格列汀中间体杂质具有式V结构：
在磷酸西格列汀的生产过程中，发明人抽检的3批次中间产物STP03中检测到杂质化合物V，含量为0.16～0.18％。
为了得到杂质化合物V的对照品进行检测监控，本发明提供了所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、将式I化合物、式III化合物、N,N-二异丙基乙胺置于极性有机溶剂中混合均匀，加入酸性催化剂，加热至60～70℃反应完全，降温停止反应，后处理，得式IV化合物；
S2、向步骤S1所得式IV化合物中加入甲醇，40～50℃搅拌反应，加入乙酸铵继续反应，加热至60～70℃反应完全，冷却降温，除溶剂后加入乙腈依次经过升温至50～60℃、降温至20～35℃、降温至0～10℃反应完全，后处理，得式V化合物。
进一步地，步骤S1中，所述极性有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种。
更进一步地，步骤S1中，所述酸性催化剂为三氟乙酸、三氯乙酸、樟脑磺酸或盐酸。
进一步地，步骤S1中，所述式I化合物、式III化合物、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：(1.8～2.6)：(2.4～3.0)。
更进一步地，步骤S1中，所述反应的时间为5～24h。
进一步地，步骤S1中，所述混合均匀为室温条件下搅拌0.5～1h。
更进一步地，步骤S1中，所述降温停止反应，后处理具体包括以下步骤：将反应液倒入冰水中，搅拌10～30min，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，依次进行水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，分离，有机相减压浓缩。
进一步地，步骤S2中，所述式IV化合物与甲醇的质量比为1：(3.5～8.0)。
更进一步地，步骤S2中，所述式IV化合物与乙酸铵的摩尔比为1：(4.0～6.5)。
进一步地，步骤S2中，所述60～70℃反应的时间为(3～20)h。
更进一步地，步骤S2中，所述40～50℃搅拌反应的时间为1～2h。
进一步地，步骤S2中，所述加入乙酸铵继续反应的时间为0.5～1h。
更进一步地，步骤S2中，所述加热至60～70℃反应的时间为3～20h。
进一步地，步骤S2中，所述冷却降温为降温至室温(20～35℃)。
更进一步地，步骤S2中，所述加入乙腈后，依次经过升温至50～60℃搅拌0.5～1h、降温至室温(20～35℃)搅拌1～2h、降温至0～10℃搅拌1～2h反应完全。
进一步地，步骤S2中，所述后处理包括以下步骤：将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩物进行柱层析分离，以乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:10)为洗脱剂进行洗脱。
另外的，本发明还要求保护所述磷酸西格列汀中间体杂质或所述制备方法在磷酸西格列汀生产质量监控中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明发现了一种全新的磷酸西格列汀中间体杂质，并进一步提供了所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，采用较为便宜易得的原料，结合酸性催化剂作用，在温和的条件下依次进行酰胺化、胺化反应得到产物，并且反应收率、纯度较高，操作简单，适合大规模产业化生产磷酸西格列汀中间体杂质化合物V，有利于合成磷酸西格列汀过程中对该杂质的检测监控。
附图说明
图1为本发明实施例1制备所得杂质化合物V的1H NMR谱图。
图2为本发明实施例1制备所得杂质化合物V的13C NMR谱图。
图3为本发明实施例1制备所得杂质化合物V的1H-1H COSY谱图。
图4为本发明实施例1制备所得杂质化合物V的HSQC谱图。
图5为本发明实施例1制备所得杂质化合物V的HMBC谱图。
图6为本发明实施例1制备所得杂质化合物V的一级MS谱图。
图7为本发明实施例1制备所得杂质化合物V的二级MS谱图。
图8为本发明应用例中杂质化合物V的HPLC色谱图。
图9为本发明应用例中中间产物STP03的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法
所述磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、室温下向100mL反应瓶中依次加入5.00g化合物I、14.43g化合物III、20mL乙腈、9.62g N,N-二异丙基乙胺，于室温搅拌0.5h；缓慢滴加2.10g三氟乙酸，滴毕，将反应液升温至70℃搅拌反应5h；TLC检测原料至反应结束，反应液降至室温，准备50mL冰水，将上述反应液倒入冰水中，搅拌10min，再加入55mL乙酸乙酯，分液，水相加入50mL乙酸乙酯反萃，合并有机相，依次水洗(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，分液，有机相减压浓缩至干得棕色油状物11.18g，收率78.6％；
S2、向步骤S1浓缩所得棕色油状物中加入49.5g甲醇，升温至45℃搅拌反应1h；加入8.90g乙酸铵，再在45℃继续搅拌反应0.5h；升温至65℃开始计时，反应3h后TLC检测原料至反应结束；降至室温，将反应液减压浓缩至干，加入45mL乙腈升温至55℃搅拌0.5h，缓慢降至室温搅拌1h，继续降至5℃搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物，将所得棕色油状物进行柱层析分离，以乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:10)为洗脱剂进行洗脱，得到杂质化合物V9.62g，收率86.3％，纯度99.2％。
所得杂质化合物V的结构确认参见图1～7。由图信息分析可知，本发明制备得到的棕色油状物的确具有杂质化合物V的结构。其中，图6和图7中的LC-Q-TOF在线鉴定该杂质化合物V检测到一级质谱显示m/z494.1481及m/z516.1298为该杂质的[M+H]+及[M+Na]+峰，高分辨匹配其分子式为C17H17F6N9O2；二级质谱显示m/z193.0698，m/z257.0646，m/z285.0591及m/z302.0857为该杂质的碎片。
具体的，检测得到的杂质化合物V的1D与2D-NMR数据归属参见表1。
表1杂质化合物V的1D与2D-NMR数据归属(600and 150MHz,DMSO-d6)
实施例2一种磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法
所述磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、室温下向100mL反应瓶中依次加入5.03g化合物I、14.51g化合物III、20mL乙酸乙酯、9.73g N,N-二异丙基乙胺，于室温搅拌0.5h；缓慢滴加2.12g三氟乙酸，滴毕，将反应液升温至70℃搅拌反应5h；TLC检测原料至反应结束，反应液降至室温，准备50mL冰水，将上述反应液倒入冰水中，搅拌10min，再加入55mL乙酸乙酯，分液，水相加入50mL乙酸乙酯反萃，合并有机相，依次水洗(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，分液，有机相减压浓缩至干得棕色油状物10.69g，收率74.8％；
S2、向步骤S1浓缩所得棕色油状物中加入49.2g甲醇，升温至45℃搅拌反应1h；加入8.83g乙酸铵，再在45℃继续搅拌反应0.5h；升温至65℃开始计时，反应3h后TLC检测原料至反应结束；降至室温，将反应液减压浓缩至干，加入45mL乙腈升温至55℃搅拌0.5h，缓慢降至室温搅拌1h，继续降至5℃搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物，将所得棕色油状物进行柱层析分离，以乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:10)为洗脱剂进行洗脱，得到杂质化合物V9.08g，收率85.1％，纯度99.1％。
结构确认数据与实施例1相似。
实施例3一种磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法
所述磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、室温下向100mL反应瓶中依次加入4.99g化合物I、14.45g化合物III、20mL乙腈、9.55g N,N-二异丙基乙胺，于室温搅拌0.5h；缓慢滴加2.09g三氟乙酸，滴毕，将反应液升温至70℃搅拌反应5h；TLC检测原料至反应结束，反应液降至室温，准备50mL冰水，将上述反应液倒入冰水中，搅拌10min，再加入55mL乙酸乙酯，分液，水相加入50mL乙酸乙酯反萃，合并有机相，依次水洗(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，分液，有机相减压浓缩至干得棕色油状物11.03g，收率77.9％；
S2、向步骤S1浓缩所得棕色油状物中加入49.1g甲醇，升温至45℃搅拌反应1h；加入7.85g乙酸铵，再在45℃继续搅拌反应0.5h；升温至65℃开始计时，反应3h后TLC检测原料至反应结束；降至室温，将反应液减压浓缩至干，加入45mL乙腈升温至55℃搅拌0.5h，缓慢降至室温搅拌1h，继续降至5℃搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物，将所得棕色油状物进行柱层析分离，以乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:10)为洗脱剂进行洗脱，得到杂质化合物V9.26g，收率84.2％，纯度99.2％。
对比例1一种磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法
所述磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、室温下向100mL反应瓶中依次加入3.00g化合物II、8.64g化合物III、12mL乙腈、5.76g N,N-二异丙基乙胺，于室温搅拌0.5h；缓慢滴加1.21g三氟乙酸，滴毕，将反应液升温至70℃搅拌反应5h；TLC检测原料至反应结束，反应液降至室温，准备30mL冰水，将上述反应液倒入冰水中，搅拌10min，再加入35mL乙酸乙酯，分液，水相加入30mL乙酸乙酯反萃，合并有机相，依次水洗(30mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，分液，有机相减压浓缩至干得棕色油状物4.51g，收率61.5％；
S2、向步骤S1浓缩所得棕色油状物中加入21.0g甲醇，升温至45℃搅拌反应1h；加入3.60g乙酸铵，再在45℃继续搅拌反应0.5h；升温至65℃开始计时，反应3h后TLC检测原料至反应结束；降至室温，将反应液减压浓缩至干，加入27mL乙腈升温至55℃搅拌0.5h，缓慢降至室温搅拌1h，继续降至5℃搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物，将所得棕色油状物进行柱层析分离，以乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:10)为洗脱剂进行洗脱，得到杂质化合物V1.46g，收率32.4％。
对比例2一种磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法
所述磷酸西格列汀中间体杂质化合物V的制备方法合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、室温下，于500mL反应瓶中依次加入5.91g丙二酸、9.80g(1.2eq)丙二酸环亚异丙酯、1.10g(0.16eq)4-二甲氨基吡啶，32.30g N,N-二异丙基乙胺和97g乙酸乙酯，搅拌10min后开始滴加15.07g(2.2eq)特戊酰氯，控制内温≤45℃，滴毕，升温至45℃反应，TLC点板至反应结束，得反应液；
S2、于步骤S1所得反应液中直接加入25.84g(2.0eq)吡嗪盐酸盐，滴加3.88g(0.6eq)三氟乙酸，滴毕，升温至55℃反应，TLC点板至反应结束；将反应液减蒸至干得油状物；
S3、于步骤S2所得油状物中加入125g甲醇，升温至45℃搅拌0.5h，加入19.68g(4.5eq)乙酸铵搅拌0.5h，升温至65℃反应10h，将反应液旋干得粗品，纯化后得1.63g杂质化合物V，收率5.8％，且后处理纯化较难。
应用例中间产物STP03中杂质化合物V的测定
1、实验方法
采用高效液相色谱对中间产物STP03中杂质化合物V进行测定。
流动相A：称取2.8g高氯酸钠一水合物，加1L超纯水溶解，再加入1ml氨水，过滤，脱气即得。
流动相B：乙腈。
空白溶液/稀释剂：甲醇。
供试品溶液：取供试品适量用稀释剂溶解稀释到浓度为0.5mg/ml溶液。
色谱条件：
色谱柱：C18十八烷基键合硅胶柱，规格4.6*75mm，2.5μm；
检测波长：210nm；流速：1.2～1.5ml/min；进样量：5μl～10ul；柱温：20～30℃；采用梯度洗脱，洗脱程序参见表2。
表2洗脱程序
2、实验结果
实验结果参见图8～9，由图可见，杂质化合物V的保留时间在4.3min左右，可以定位到在中间产物STP03的图谱4.3min左右也发现了杂质化合物V的色谱峰，说明中间产物STP03中的确存在杂质化合物V。因此本发明制备的杂质化合物V可用做对照品对产物纯度进行监控。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磷酸西格列汀中间体杂质，其特征在于，所述磷酸西格列汀中间体杂质具有式V结构：
2.权利要求1所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
S1、将式I化合物、式III化合物、N,N-二异丙基乙胺置于极性有机溶剂中混合均匀，加入酸性催化剂，加热至60～70℃反应完全，降温停止反应，后处理，得式IV化合物；
S2、向步骤S1所得式IV化合物中加入甲醇，40～50℃搅拌反应，加入乙酸铵继续反应，加热至60～70℃反应完全，冷却降温，除溶剂后加入乙腈依次经过升温至50～60℃、降温至20～35℃、降温至0～10℃反应完全，后处理，得式V化合物。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述极性有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述酸性催化剂为三氟乙酸、三氯乙酸、樟脑磺酸或盐酸。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述式I化合物、式III化合物、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：(1.8～2.6)：(2.4～3.0)。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的时间为5～24h。
7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述式IV化合物与甲醇的质量比为1：(3.5～8.0)。
8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述式IV化合物与乙酸铵的摩尔比为1：(4.0～6.5)。
9.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述60～70℃反应的时间为(3～20)h。
10.权利要求1所述磷酸西格列汀中间体杂质或权利要求2～9所述制备方法在磷酸西格列汀生产质量监控中的应用。
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