CN116426944A - 一种螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，通过一步电化学反应法直接制得，制备路线如下：
其中，R1为氢或者烷基中的任何一种；R2为单取代或者多取代的基团；R3为氢或者烷基中的任何一种；R4为砜基、叔丁氧羰基或者烷基中的任何一种；R5为氢或者烷基中的任何一种；R6为氢、烷基或者烷氧基中的任何一种；R7为氢、烷基或者烷氧基中中的任何一种；M为金属离子。本发明在电化学条件下，一步法制得了螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物，合成线路短，反应操作简单易控制，条件温和，产率优良，无需昂贵催化剂，成本低，效率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，属于螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的合成技术领域。
背景技术
螺环吡咯烷基氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，是多种具有生物活性化合物的核心结构单元，如coerulescine、horsfiline、elacomine、strychnofoline、生物碱BACE1 inhibitor等。
螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物因其重要的生物活性，一直是有机合成领域研究的热点，但其结构复杂、合成难度大，目前报道的合成方法也较少，且大多是多步反应或者需要特殊的昂贵催化剂，存在较大的局限性。例如2018年Eelco Ruijter教授开发了一种以3-异腈乙基氧化吲哚为起始原料，先通过与碘代丁二酰亚胺进行加成、接着再用氨硼烷进行还原的两步反应合成得到了螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物，产率60％左右。本发明提出了一种更加绿色简单的合成途径，在电化学条件下通过一步反应制得了螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物。
发明内容
本发明提供一种利用电化学条件制备螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的合成方法，以3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚作为原料，与四丁基碘化铵、三氟甲基亚磺酸盐在电化学条件下，一步合成螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物，反应操作简单，条件温和，产率优良，无需昂贵催化剂，成本低，效率高，符合绿色合成的化学理念。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，通过一步电化学反应法直接制得，制备路线如下：
其中，R1为氢或者烷基中的任何一种；R2为单取代或者多取代的基团；R3为氢或者烷基中的任何一种；R4为砜基、叔丁氧羰基或者烷基中的任何一种；R5为氢或者烷基中的任何一种；R6为氢、烷基或者烷氧基中的任何一种；R7为氢、烷基或者烷氧基中中的任何一种；M为金属离子；溶剂为有机溶剂和水的混溶剂。
为了提高产率，酸为醋酸、苯甲酸、三氟乙酸或者三氟甲磺酸中的任何一种，优选为苯甲酸。
有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、氯苯、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜中的任何一种，进一步优选为乙腈。
为了提高产率，有机溶剂与水的体积比为2:1～1:2，优选为2:1。
上述M为钠离子、钾离子或锌离子中的任何一种；R2为烷基、烷氧基、卤素或者芳基中的任何一种。
作为其中一种具体的实现方案，螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法为，将3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚、四丁基碘化铵、三氟甲基亚磺酸盐和酸溶解在溶剂中，向体系中插入电极通电进行搅拌反应，反应结束后用溶剂进行萃取，再除去溶剂后得到粗产品，最后通过柱层析分离提纯，得到目标的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物。
上述柱层析以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
为了提高产品得率，降低损失，3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚、四丁基碘化铵、三氟甲基亚磺酸盐和酸的摩尔比为1:(1～3):(1～2):(1～5)，优选为1:2:1:4。
上述插入电极后的反应条件：电流大小为4～20mA，优选为10±2mA，反应温度25～100℃，优选为80±5℃，反应时间5～12h，优选为10±0.5h。
本申请电极为碳电极、铂电极、铜电极、锌电极、铁电极或者不锈钢电极中的任何一种。
本发明未提及的技术均参照现有技术。
本发明环吡咯烷基氧化吲哚化合物的电化学合成方法，以3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚作为原料，与四丁基碘化铵、三氟甲基亚磺酸盐在电化学条件下，一步制得螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物，合成线路短，反应操作简单易控制，条件温和，产率优良，无需昂贵催化剂，成本低，效率高。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR,400MHz,CDCl3)；
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR,150MHz,CDCl3)；
图3为实施例5所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR,400MHz,CDCl3)；
图4为实施例5所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR,150MHz,CDCl3)；
图5为实施例6所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR,400MHz,CDCl3)；
图6为实施例6所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR,150MHz,CDCl3)；
图7为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱图(1H NMR,400MHz,CDCl3)；
图8为实施例7所得目标产物的核磁共振碳谱图(13C NMR,150MHz,CDCl3)；
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
各例中，3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚的制备参照：Visible-Light-Irradiated Cascade Reaction of Indole-Tethered Alkenes to Access TetracyclicTetrahydro-γ-carbolines.Organc Letters,2022,24,2630-2635.
实施例1
称取0.2mmol 3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚(R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝H,R4＝Ts(对甲苯璜酰基))、0.2mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.8mmol苯甲酸和0.4mmol四丁基碘化铵溶于6mL乙腈与3mL水的混合溶液中，向溶液中分别插入碳片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为正极，金属铂片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为负极，接通电源后控制电流恒定为10mA，在80℃下搅拌10小时。反应结束后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂得到粗产品，然后使用柱色谱层析法(硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为3:1)分离提纯得到目标产物，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图1-2所示，产率为96％，纯度＞99.9％。
对比例1
将实施例1中的6mL乙腈替换为6mL水，也即共9mL水，其余均参照实施例1，产率为9％，无生产意义，视为失败。
实施例2
称取0.2mmol3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚(R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝H,R4＝Ts)、0.2mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.8mmol醋酸和0.4mmol四丁基碘化铵溶于6mL二氧六环与3mL水的混合溶液中，向溶液中分别插入碳片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为正极，金属铂片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为负极，接通电源后控制电流恒定为10mA，加热体系在80℃下搅拌10小时。反应结束后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂得到粗产品，然后使用柱色谱层析法(硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为3:1)分离提纯得到目标产物，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图与实施例1无实质性差异，不再重复提供，产率为76％，纯度＞99.9％。
实施例3
称取0.2mmol 3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚(R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝H,R4＝Ts)、0.2mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.8mmol醋酸和0.4mmol四丁基碘化铵溶于6mL乙腈与3mL水的混合溶液中，向溶液中分别插入碳片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为正极，金属铂片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为负极，接通电源后控制电流恒定为10mA，加热体系在40℃下搅拌10小时。反应结束后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂得到粗产品，然后使用柱色谱层析法(硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为3:1)分离提纯得到目标产物，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图与实施例1无实质性差异，不再重复提供，产率为63％，纯度＞99.9％。
实施例4
称取0.2mmol 3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚(R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝H,R4＝Ts)、0.2mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.8mmol醋酸和0.4mmol四丁基碘化铵溶于6mL乙腈与3mL水的混合溶液中，向溶液中分别插入碳片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为正极，金属铂片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为负极，接通电源后控制电流恒定为10mA，在80℃下搅拌10小时。反应结束后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂得到粗产品，然后使用柱色谱层析法(硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为3:1)分离提纯得到目标产物，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图与实施例1无实质性差异，不再重复提供，产率为79％，纯度＞99.9％。
实施例5
称取0.2mmol 3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚(R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H,R2＝3-Br,R4＝Ts)、0.2mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.8mmol苯甲酸和0.4mmol四丁基碘化铵溶于6mL乙腈与3mL水的混合溶液中，向溶液中分别插入碳片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为正极，金属铂片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为负极，接通电源后控制电流恒定为10mA，在80℃下搅拌10小时。反应结束后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂得到粗产品，然后使用柱色谱层析法(硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为3:1)分离提纯得到目标产物，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图3-4所示，产率为84％，纯度＞99.9％。
实施例6
称取0.2mmol 3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚(R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H,R2＝3-CH3,R4＝Ts)、0.2mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.8mmol苯甲酸和0.4mmol四丁基碘化铵溶于6mL乙腈与3mL水的混合溶液中，向溶液中分别插入碳片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为正极，金属铂片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为负极，接通电源后控制电流恒定为10mA，在80℃下搅拌10小时。反应结束后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂得到粗产品，然后使用柱色谱层析法(硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为3:1)分离提纯得到目标产物，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图5-6所示，产率为88％，纯度＞99.9％。
实施例7
称取0.2mmol 3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚(R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝H,R4＝Bs(对溴苯磺酰基))、0.2mmol三氟甲基亚磺酸钠、0.8mmol苯甲酸和0.4mmol四丁基碘化铵溶于6mL乙腈与3mL水的混合溶液中，向溶液中分别插入碳片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为正极，金属铂片(10mm×10mm×0.2mm)电极作为负极，接通电源后控制电流恒定为10mA，在80℃下搅拌10小时。反应结束后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂得到粗产品，然后使用柱色谱层析法(硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，体积比为3:1)分离提纯得到目标产物，核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图7-8所示，产率为82％，纯度＞99.9％。
Claims (9)
1.一种螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：通过一步电化学反应法直接制得，制备路线如下：
其中，R1为氢或者烷基中的任何一种；R2为单取代或者多取代的基团；R3为氢或者烷基中的任何一种；R4为砜基、叔丁氧羰基或者烷基中的任何一种；R5为氢或者烷基中的任何一种；R6为氢、烷基或者烷氧基中的任何一种；R7为氢、烷基或者烷氧基中的任何一种；M为金属离子；溶剂为有机溶剂和水的混溶剂。
2.如权利要求1所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：酸为醋酸、苯甲酸、三氟乙酸或者三氟甲磺酸中的任何一种。
3.如权利要求1或2所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、氯苯、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜中的任何一种。
4.如权利要求1或2所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：有机溶剂与水的体积比为2:1～1:2。
5.如权利要求1或2所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：M为钠、钾或锌中的任何一种；R2为烷基、烷氧基、卤素或者芳基中的任何一种。
6.如权利要求1或2所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：将3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚、四丁基碘化铵、三氟甲基亚磺酸盐和酸溶解在溶剂中，向体系中插入电极通电进行搅拌反应，反应结束后用溶剂进行萃取，再除去溶剂后得到粗产品，最后通过柱层析分离提纯，得到目标的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物。
7.如权利要求6所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：3-含有不饱和键的氨甲基取代吲哚、四丁基碘化铵、三氟甲基亚磺酸盐和酸的摩尔比为1:(1～3):(1～2):(1～5)。
8.如权利要求6所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：反应条件：电流大小为4～20mA，反应温度25～100℃，反应时间5～12h。
9.如权利要求6所述的螺环吡咯烷基氧化吲哚化合物的一步法电化学合成方法，其特征在于：电极为碳电极、铂电极、铜电极、锌电极、铁电极或者不锈钢电极中的任何一种。
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