BRPI0921118B1 - Método para fabricar zearalenol - Google Patents

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BRPI0921118B1
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zeranol
compound
zearalenol
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BRPI0921118-7A
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John Richard Bethell
Gary Robert Reid
Krista Marie Affleck
Tibor Breining
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Intervet International B.V.
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Abstract

método para fabricar zearalenol essa invenção é direcionada geralmente a um processo para produzir zeranol que elimina hidrogenações de alta temperatura e alta pressão e provê alta seletividade para zeranol em rendimentos melhorados.

Description

Esta invenção diz respeito a um novo processo para produzir Zeranol de Fórmula I, (nome CAS: (3S, 7R)-3,4,5,6,7,8,9,10, 11,12-decaidro7,14,16-triidróxi-3-metil-1H-2-benzoxaciclotetradecin-1-ona, Número CAS: 26538-44-3), um agente anabólico que promove ganho de peso no gado. O presente processo é quimicamente mais eficaz do que quaisquer processos de Zeranol anteriormente conhecidos, resultando em produções mais elevadas do composto de Zeranol ativo desejado a seu diastereômero inativo Taleranol de Fórmula II (nome CAS: (3S, 7S)-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decaidro-7,14,16triidróxi-3-metil-1H-2-benzoxaciclotetradecin-1-ona, Número CAS: 4242268-4). Ele também elimina os perigos dos processos anteriormente conhecidos que requeriam hidrogênio de alta pressão.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O zeranol é um agente anabólico de Fórmula I. Ele é amplamente usado na medicina veterinária para promover o ganho de peso em ruminantes e outros animais.
OH
Figure BRPI0921118B1_D0001
Fórmula 1
O zeranol tem sido amplamente usado para promover o crescimento do gado e de outros animais domésticos para maximizar tanto o ganho de peso quanto a quantidade absoluta do ganho de peso por quantidade média de alimento consumido, obtendo-se mais elevada eficiência de alimentação.
O zeranol tem sido comercialmente disponível em uma formulação conhecida como Ralgro® (Intervet Schering-Plough Animal
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Health Corporation).
O primeiro processo para produzir Zeranol, ver Urrv et al., Tetrahedron Letters. 1966, 27, 3109-3114, foi não específico, e foi desenvolvido com uma redução de duas etapas de zearalenona com o uso de dois catalisadores diferentes, e realizando-se a hidrogenação tanto na pressão atmosférica quanto em pressão elevada. Este roteiro não é comercialmente eficaz e nenhuma tentativa foi feita para separar a mistura resultante dos diastereômeros.
O zeranol tem sido convencionalmente produzido, ver GB 1152678, com o uso de um vaso único, hidrogenação de alta pressão, alta temperatura, com um catalisador de níquel de Raney. Sob estas condições, os grupos de cetona e de alqueno são ambos reduzidos, produzindo tanto Zeranol quanto Taleranol. O produto resultante requer recristalizações múltiplas para purificação e provê baixa recuperação do Zeranol preferido.
O processo para produzir Zeranol tipicamente começa com Zearalenona de Fórmula III (nome CAS: (3S, 11E)-3,4,5,6,9,10-hexaidro14,16-diidróxi-3 -metil-1 H-2-benzoxaciclotetradecin-1,7 (8H)-diona, Número CAS: 17924-92-4).
OH
Figure BRPI0921118B1_D0002
Fórmula III
A redução da ligação dupla de Zearalenona, seguida pela redução da cetona, dá uma mistura igual dos álcoois diastereoméricos: Zeranol de Fórmula I e Taleranol de Fórmula II.
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Figure BRPI0921118B1_D0003
A separação do Zeranol e do Taleranol por cristalização, cromatografia ou outros meios leva então ao isolamento do diastereômero Zeranol desejado. Ver The Merck Index, 14a Edição, Merck & Co., Inc., NJ, 2006, p. 1745; Urry et al., Tetrahedron Letters, 1966, 27, 3109-3114, e a Patente U.S. no 3.239.345.
A Patente da Grã-Bretanha 1.152.677 preceitua a hidrogenação de alta pressão da Zearalenona com Níquel de Raney para produzir uma mistura de Zeranol e Taleranol. Cristalizações múltiplas em água e misturas de água/IPA são então requeridas para prover uma baixa produção de Zeranol. Este processo é ineficaz na produção e requer o uso de hidrogênio em alta pressão.
A U.S. 3.574.235 preceitua um método para separação dos diastereômeros Zeranol e Talernaol resultantes da redução do Zearalenona. Este método envolve a cristalização seletiva do indesejável Taleranol, seguida pela diluição e cristalização do desejado Zeranol, depois uma segunda cristalização. Os rendimentos são fracos e o processo é trabalhoso.
A U.S. 3.687.982 preceitua um método para reduzir a Zearalenona em uma mistura de cerca de 55:45 dos diastereômeros Zeranol e Taleranol com Níquel de Raney. A separação do Zeranol do Taleranol é obtida por esterificação do grupo hidroxila alifático, cristalização seletiva e desesterificação. Este processo de múltiplas etapas demonstra pouca seletividade de redução diastereomérica e obtém um fraco rendimento global do Zeranol.
A U.S. 3.704.248 preceitua um método para redução seletiva da zearalenona a uma mistura de diastereômeros, da 70 % dos quais são
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 11/33 constituídos pelo diastereômero de fusão inferior, e um método de referência para purificar este diastereômero. O diastereômero de baixa fusão é menos ativos do que o isômero de fusão mais elevada. Este método não é útil para produzir o diastereômero de fusão mais elevada.
A U.S. 3.704.249 preceitua a redução seletiva da Zearalenona ou da Zearalanona de Fórmula IV (nome CAS: (3S)-3,4,5,6,9,10,11,12octaidro-14,16-diidróxi-3-metil-1 H-2-benzoxaciclotetradecin-1,7 (8H)-diona, Número CAS: 5975-78-0).
Figure BRPI0921118B1_D0004
com uma variedade de agentes de redução, incluindo os alcóxidos de alumínio. O método preferido é reduzir os 2,4-diéteres de Zearalenona ou de Zearalanona com tri-t-butóxido de alumínio. Nenhum rendimento é relatado. A seletividade não é definida.
A U.S. 3.808.233 preceitua um método de redução seletiva da zearalenona, preferivelmente até o diastereômero mais ativo de Zeranol, pela hidrogenação em 50 psi (345 kPa) com um catalisador de platina na presença de um ácido fraco. Seletividades de cerca de 75:25 são observadas, mas nenhum resultado acima daquela seletividade é relatado nem as pressões elevadas necessárias para a hidrogenação.
A U.S. 4.148.808 preceitua um método para a redução da Zearalenona com o níquel de Raney em isopropanol, seguida pela introdução de hidrogênio e outra redução da ligação dupla. Esta patente examina o conceito de lenta destilação do solvente para intensificar a seletividade, mas a melhor intensificação provê apenas uma seletividade de Zeranol para Taleranol de 65:35, que é contaminada com Zearalanona não reagida.
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Snatzke et al. relatou um medido para a redução diastereosseletiva do dibenzilderivado da zearalenona com um complexo de borano quiral, seguido pela separação dos diastereômeros por cromatografia e outra hidrogenação com o níquel de Raney. O material de partida deve ser preparado da zearalenona em uma etapa sintética extra. O complexo de borano quiral é preparado em um processo de múltiplas etapas. O processo de múltiplas etapas não é tão eficaz quanto um processo mais direto. (PECS Int. Conf. Chem. Biotechnol. Biol. Act. Nat. Prod. [Proc] 3o (1987), Data do Encontro 1985, 4, 294-298). Mais detalhes são fornecidos em Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 734-748, e boranos quirais adicionais são descritos, mas o processo sofre das limitações observadas acima.
Sharkawy e Abul-Hajj (J. Org. Chem. 1988, 515-519) descrevem um processo para redução microbiana da zearalenona em Zeranol em 20 % de rendimento.
A EU 332047 (um pedido de patente publicado) descreve um método para separar os diastereômeros de Zeranol pela cristalização da acetonitrila.
A Patente francesa 2.668.487 apresenta um processo econômico para reduzir a zearalenona em Zeranol com o uso de hidrogênio e um catalisador de níquel-alumínio. Ele resulta em uma mistura a 50:50 de diastereômeros que devam ser separados através de outra cristalização.
Sunjic et al., Enzyme Mibrob. Technol. 1991, 13, 344-348, relata a redução de Zearalenona e Zearalanona em misturas de Zeranol e Taleranol com alguma seletividade, mas em baixo rendimento. Esta processo não é prático em uma escala industrial, por causa dos fracos rendimentos e da necessidade de separar os diastereômeros após a redução.
A Patente U.S. no 5.136.056 apresenta um processo para redução catalítica da Zearalenona com o níquel de Raney, seguida pela recristalização dupla da mistura dos diastereômeros de Zeranol e de
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Taleranol. Líquidos-mãe de cada recristalização são reciclados, algumas vezes com etapas químicas adicionais, para prover uma alta produção global do material no Zeranol desejado.
Sunjik (Tetrahedron, 1992, 48, 6511-6520) relata um método para a separação dos ésteres acílicos da mistura diastereomérica do Zeranol mediante a separação cinética enzimática com o uso de lípases.
Em vista da técnica anterior descrita acima, a presente invenção preceitua um novo e recente processo para fabricar Zeranol que fornece um aumento de quase três vezes na produção e na seletividade de 85:15 do Zeranol para o Taleranol. A invenção diz respeito a um processo seguro, econômico e eficaz para fabricação comercial do Zeranol.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objeto da presente invenção é obter um processo para produzir um composto de Fórmula V:
Figure BRPI0921118B1_D0005
em que:
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-8, alquenila C2-6, alquinila C2-6, aralquila C1-6, aralquenila C2-6, heterocíclico C3-6, benzila, fenila ou fenilalquila, em que o anel fenila pode ser substituído por um ou dois halógenos, um ou dois grupos nitro, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6; alquilcarbonila C1-6, cicloalquilcarbonila C3-8, alquenilcarbonila C2-6, alquinilcarbonila C2-6, alcoxicarbonila C1-6, carbonila heterocíclica C3-6, benzilcarbonila, fenilcarbonila, alquilcarbonila fenílica em que o anel fenila pode ser substituído por um ou dois halógenos, um ou dois grupos nitro, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6; alcoxicarbonila C1-6, cicloalcoxicarbonila C3-8,
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 14/33 benziloxicarbonila, feniloxicarbonila ou fenilalcoxicarbonila, em que o anel fenila pode ser substituído por um ou dois halógenos, um ou dois grupos nitro, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6; ou um seu sal de adição de ácido que elimine as limitações dos processos da técnica anterior e resulte em seletividade e rendimentos melhorados do composto de Fórmula V.
Na presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio, e o composto de Fórmula V é o Zeranol de Fórmula I.
O processo da invenção compreende inicialmente reduzir a função de cetona de um composto de Fórmula VI:
Figure BRPI0921118B1_D0006
em que: R1 e R2 são como anteriormente definidos em um solvente na presença de um agente de redução de Meerwein Ponndorf-Verley da fórmula: Al(OR3)3, em que:
R3 é alquila C1-6, cicloalquila C3-8, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, aralquila C1-6, aralquenila C2-6, heterocíclico C3-6, benzila ou fenila.
Na presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio, e o composto da Fórmula VI é Zearalenona de Fórmula III.
Na presente invenção, o solvente é 2-propanol e R3 é isopropila, tal que o agente de redução de Meerwein Ponndorf-Verley seja hidropropóxido de alumínio (CAS Número 555-31-7).
O composto de Fórmula IV é reduzido a uma mistura de compostos de Fórmulas VII e VIII:
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Figure BRPI0921118B1_D0007
Fórmulas VII Fórmulas VIII em que Ri e R2 são como anteriormente definidos.
Na presente invenção, a relação do composto de Fórmula VII para o composto de Fórmula 8 é de pelo menos 60:40. Na presente invenção, a relação é de pelo menos 75:25. Particularmente, na presente invenção, a relação é de pelo menos 85:15.
Na presente invenção, Ri e R2, isoladamente, são hidrogênio, e o composto de Fórmula VII é α-Zearalenol (Nome CAS: (3S,7R,11E)3,4,5,6,7,8,9,10-octaidro-7,14,16-triidróxi-3 -metil-1H-2benzoxaciclotetradecin-1-ona, Número CAS: 36455-72-8) e o composto de
Fórmula VIII é β-Zearalenol (Nome CAS: (3S,7R,11E)-3,4,5,6,7,8,9,10,octaidro-7,14,16-triidróxi-3-metil-1 H-2-benzoxaciclo-tetradecin-1 -ona,
Número CAS: 71030-11-0).
Figure BRPI0921118B1_D0008
α-Zearalenol
Figure BRPI0921118B1_D0009
β-Zearalenol
Na presente invenção, os compostos de Fórmulas VII e VIII, em que R1 e R2 independentemente não são hidrogênio, são convertidos em α15 Zearalenol e β-Zearalenol (isto é, onde R1 e R2, independentemente, são hidrogênio) por métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Tais métodos são descritos em: Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced
Organic Chemistry, 6a Edição, Wiley, NY, 2007, pp 580-582, cujos conteúdos são por este meio incorporados como referência.
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Na presente invenção, a relação de α-Zearalenol para βZearalenol é pelo menos de 60:40. Na presente invenção, a relação é pelo menos de 75:25. Particularmente, na presente invenção a relação é de pelo menos 85:15.
O processo da invenção ainda continua pela extinção da redução com um ácido, depois trocando-se o solvente inicial por um solvente alternativo.
Na presente invenção, a redução é extinta com HCl 6M e 2propanol, o solvente inicial é trocado por metanol.
O processo da invenção continua pela redução da ligação dupla nos compostos de Fórmulas VII e VIII com um agente redutor em um
Figure BRPI0921118B1_D0010
em que R1 e R2 são como anteriormente definidos.
Na presente invenção, o agente redutor é um catalisador e hidrogênio.
Na presente invenção, o catalisador é paládio ou níquel e o solvente é um álcool. Na presente invenção, o catalisador é paládio e o solvente é metanol.
Na presente invenção, R1 e R2 são isoladamente hidrogênio e o composto de Fórmula IX é Zeranol de Fórmula I e o composto de Fórmula X é Taleranol de Fórmula II.
Na presente invenção, os compostos de Fórmula IX e X são convertidos em Zeranol e Taleranol, por métodos conhecidos daqueles habilitados na técnica e anteriormente descritos.
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Na presente invenção, a relação do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X é de pelo menos 60:40. Na presente invenção, a relação é de pelo menos 75:25. Particularmente, na presente invenção a relação é de pelo menos 85:15.
Na presente invenção, a relação de Zeranol para Taleranol é de pelo menos 60:40. Na presente invenção, a relação é de pelo menos 75:25. Particularmente, na presente invenção a relação é de pelo menos 85:15.
O processo da invenção continua pela precipitação dos compostos de Fórmulas IX e X. Na presente invenção, a precipitação é realizada pela adição de água.
Na presente invenção, a relação de pelo menos 60:40 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X, é precipitada pela adição de água ao solvente metanol. Na presente invenção, a relação de pelo menos 75:25 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X é precipitada pela adição de água ao solvente metanol. Na presente invenção, a relação de pelo menos 85:15 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X é precipitada pela adição de água ao solvente metanol.
Na presente invenção, a relação de pelo menos 60:40 do Zeranol para o Taleranol é precipitada pela adição de água ao solvente metanol.
Na presente invenção, a relação de pelo menos 75:25 do Zeranol para o Taleranol é precipitada pela adição de água ao solvente metanol.
Na presente invenção, a relação de pelo menos 85:15 do Zeranol para o Taleranol é precipitada pela adição de água ao solvente metanol.
O processo da invenção prossegue pela remoção das impurezas indesejáveis mediante lavagem dos compostos precipitados de Fórmulas IX e X com um hexano, heptano, octano, seus isômeros
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 18/33 geométricos e misturas destes. Na presente invenção, o solvente de hidrocarboneto é heptano.
Na presente invenção, precipitado da relação de pelo menos 60:40 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X, é lavado com heptano para remover impurezas indesejáveis.
Na presente invenção, a relação de pelo menos 75:25 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X, é lavada com heptano para remover impurezas indesejáveis. Na presente invenção, a relação de pelo menos 85:15 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X é lavada com heptano para remover impurezas indesejáveis.
Na presente invenção, o precipitado da relação de pelo menos 60:40 do Zeranol para Taleranol é lavado com heptano para remover impurezas indesejáveis. Na presente invenção, a relação de pelo menos 75:25 do Zeranol para o Taleranol é lavada com heptano para remover impurezas indesejáveis. Na presente invenção, a relação de pelo menos 85:15 do Zeranol para Taleranol é lavada com heptano para remover impurezas indesejáveis.
O processo da invenção prossegue pela redução da quantidade do composto de Fórmula X na mistura lavada de hidrocarboneto dos compostos de Fórmulas IX e X, e produzindo um composto puro de Fórmula IX.
Na presente invenção, o composto puro de Fórmula IX é obtido pela cristalização da mistura lavada de hidrocarboneto dos compostos de Fórmula IX e X de um solvente ou mistura de solventes. Na presente invenção, a cristalização situa-se em um sistema de metanol e solvente de água.
Na presente invenção, a purificação da relação de pelo menos 60:40 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X, é realizada pela cristalização de um sistema de metanol e solvente de água. Na presente invenção, a purificação da relação de pelo menos 75:25 do composto de
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Fórmula IX para o composto de Fórmula X, é realizada pela cristalização de um sistema de metanol e solvente de água. Na presente invenção, a purificação da relação de pelo menos 85:15 do composto de Fórmula IX para o composto de Fórmula X, é realizada pela cristalização de um sistema de metanol e solvente de água.
Na presente invenção, a purificação da relação de pelo menos 60:40 do Zeranol para o Taleranol é realizada pela cristalização de um sistema de metanol e solvente de água. Na presente invenção, a purificação da relação de pelo menos 75:25 do Zeranol para o Taleranol é realizada pela cristalização de um sistema de metanol e solvente de água. Na presente invenção, a purificação da relação de pelo menos 85:15 do Zeranol para o Taleranol é realizada pela cristalização de um sistema de metanol e solvente de água.
Na presente invenção, a pureza do composto de Fórmula IX é de pelo menos cerca de 98 %. Na presente invenção, a pureza do composto de Fórmula IX é de pelo menos cerca de 99 %. Na presente invenção, a pureza do composto de Fórmula IX é de pelo menos cerca de 99,5 %.
Na presente invenção, o rendimento do composto de Fórmula IX é de pelo menos cerca de 40 %. Na presente invenção, o rendimento do composto de Fórmula IX é de pelo menos cerca de 43 %. Na presente invenção, o rendimento do composto de Fórmula IX é de pelo menos cerca de 45 %.
Na presente invenção, o composto de Fórmula IX é convertido em Zeranol pelos métodos conhecidos daqueles versados na técnica e anteriormente descritos.
Na presente invenção, o rendimento do Zeranol é de pelo menos cerca de 40 %. Na presente invenção, o rendimento do Zeranol é de pelo menos cerca de 43 %. Na presente invenção, o rendimento do Zeranol é de pelo menos cerca de 45 %.
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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Quando usados neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, os termos listados abaixo, a menos que de outra forma indicados, serão usados e devem ser definidos conforme indicado imediatamente abaixo. As definições para outros termos podem ocorrer na totalidade do relatório descritivo. Pretende-se que todos os termos usados incluam as formas de plural, tempo ativo e tempo passado de um termo.
O termo “alquila” significa uma alquila saturada, reta ou ramificada, tal como metila, etila, propila ou sec-butila. Alternativamente, o número de carbonos em uma alquila pode ser especificado. Por exemplo, “alquila C1-6” significa uma “alquila” como descrito acima contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
O termo “cicloalquila C3-8” significa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado (isto é, um grupo alquila ciclizado) contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Grupos cicloalquila de exemplo incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e outros.
O termo “alquenila C2-6” significa um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono (-C=C-) e contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Grupos alquenila de exemplo incluem, sem limitação, etenila, 1-propenila, isopropenila, 2-butenila, 1,3-butadienila, 3-pentenila e 2-hexenila, e outros.
O termo “alquinila C2-6” significa um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono (-C=C-) e contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Grupos alquinila de exemplo incluem, sem limitação, etinila, 1-propinila, 2propinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-penten-4-ila, e outros.
O termo “aralquila C1-6” significa uma alquila C1-6 como aqui definida substituída por um grupo arila que seja qualquer radical derivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de um átomo de hidrogênio.
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O termo “aralquenila C2-6” significa uma alquenila C2-6 como aqui definida substituída por um grupo arila que seja qualquer radical derivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de um átomo de hidrogênio.
A expressão “grupo heterocíclico C3-6” significa um radical de sistema de anel em que um ou mais átomos de carbono formadores de anel são substituídos por um heteroátomo, tal como um oxigênio, nitrogênio ou átomo de enxofre, que incluem sistemas de anel mono- ou policíclicos (por exemplo tendo 2 ou mais anéis fundidos), bem como sistema de espiroanéis. O sistema de anel pode conter 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pode ser aromático ou não aromático.
“Benzila” significa o radical monovalente C6H5CH2 do metilbenzeno, em que o benzeno é o hidrocarboneto aromático C6H6.
“Benzila substituída” significa benzila substituída por alquila C1 a C6 ou “halo”, em que a benzila é o radical univalente C6H5CH2, formalmente derivado de tolueno (isto é, metilbenzeno).
“Fenila” significa o radical monovalente C6H5 do benzeno, que é o hidrocarboneto aromático C6H6.
O termo “fenilalquila” significa uma alquila como neste relatório definida, substituída por fenila, como aqui definida.
O termo “halo” ou “halógeno” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo “nitro” significa um radical -NO2.
O termo “alcóxi C1-6” significa um grupo alquila-O-, em que o termo “alquila” é aqui definido. Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, w-propóxi e isopropóxi), tbutóxi, e outros.
O termo “alquilcarbonila C1-6” significa uma alquila C1-6 como aqui definida, ligada através de uma carbonila.
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O termo “carbonila” significa um carbono ligado a um oxigênio por uma ligação dupla (C=O).
O termo “cicloalquilcarbonila C3-8” significa uma cicloalquila C3-8 como aqui definida, ligada através de uma carbonila.
O termo “alquenilcarbonila C2-6” significa uma alquenila C2-6 como aqui definida, ligada através de uma carbonila.
O termo “alquinilcarbonila C2-6” significa uma alquinila C2-6 como aqui definida, ligada através de uma carbonila.
O termo “alcoxicarbonila C1-6” significa um alcóxi C1-6 como aqui definido, ligado através de uma carbonila.
O termo “carbonila heterocíclica C3-6” significa um grupo heterocíclico C3-6 como aqui definido, ligado através de uma carbonila.
O termo “benzilcarbonila” significa uma benzila como aqui definida, ligada através de uma carbonila.
O termo “fenilcarbonila” significa uma fenila como aqui definida, ligada através de uma carbonila.
O termo “fenilalquilcarbonila” significa uma fenilalquila como aqui definida, ligada através de uma carbonila.
O termo “cicloalcoxicarbonila C3-8” significa uma cicloalquila C3-8 como definido neste relatório descritivo, ligada através do oxigênio de uma oxicarbonila.
O termo “oxicarbonila” significa um átomo de oxigênio ligado a uma carbonila conforme aqui definida.
O termo “benziloxicarbonila” significa um grupo benzila como aqui definido, ligado através do oxigênio de uma oxicarbonila.
O termo “feniloxicarbonila” significa um grupo fenila como aqui definido, ligado através do oxigênio de uma oxicarbonila.
O termo “fenilalcoxicarbonila” significa um grupo fenilalquila conforme aqui definido, ligado através do oxigênio de uma oxicarbonila.
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 23/33
Na totalidade deste relatorio descritivo e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químicos incluirão todos os seus sais e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, os hidratos.
As reações aqui descritas podem ser realizadas em um vaso de reação adequado que seja um recipiente conhecido daqueles de experiência normal na técnica, que seja capaz de reter os reagentes enquanto permite que as etapas de reação prossigam até a conclusão. O tamanho e tipo do vaso pode, por exemplo, depender do tamanho da batelada e dos reagentes específicos selecionados.
A presente invenção provê um processo para preparar um composto de Fórmula V:
Figure BRPI0921118B1_D0011
em que:
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-8, alquenila C2-6, alquinila C2-6, aralquila C1-6, aralquenila C2-6, heterocíclico C3-6, benzila, benzila substituída, fenila ou fenilalquila, em que o anel fenila pode ser substituído por um ou dois halógenos, um ou dois grupos nitro, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6; alquilcarbonila C1-6, cicloalquilcarbonila C3-8, alquenilcarbonila C2-6, alquinilcarbonila C2-6, alcoxicarbonila C1-6, carbonila heterocíclica C3-6, benzilcarbonila, fenilcarbonila, fenilalquilcarbonila em que o anel fenila pode ser substituído por um ou dois halógenos, um ou dois grupos nitro, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6; cicloalcoxicarbonila C3-8, benziloxicarbonila, feniloxicarbonila ou fenilalcoxicarbonila, em que o anel
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 24/33 fenila pode ser substituído por um ou dois halógenos, um ou dois grupos nitro, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6; ou um seu sal de adição de ácido.
Na presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio, e o composto de Fórmula V é Zeranol. O Zeranol é um composto usado na 5 medicina veterinária para promover o ganho de peso nos ruminantes e em outros animais.
OH
Figure BRPI0921118B1_D0012
Zeranol
O processo da invenção compreende inicialmente reduzir a função cetona de um composto de Fórmula VI:
Figure BRPI0921118B1_D0013
Fórmula VI em que R1 e R2 são como anteriormente definidos em um solvente tal como, sem limitar, acetona, acetonitrila, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, clorofórmio, cicloexano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, 2-etoxietanol, etileno glicol, acetato de etila, éter etílico, formiato de etila, formamida, heptano, hexano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, metiletilcetona, metanol, 2metoxietanol, metilbutilcetona, metilcicloexano, N-metilpirrolidona, propanol, 2-propanol, tetralina, tetraidrofurano, tolueno, xileno, glicerina,
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 25/33 água e misturas destes;
na presença de um agente redutor de Meerwein PonndorfVerley da fórmula: Al(OR3)3 em que:
R3 é alquila C1-6, cicloalquila C3-8, alquenila C2-6, alquinila C2-
6, aralquila C1-6, aralquenila C2-6, heterocíclico C3-6, benzila ou fenila.
Na presente invenção, R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio. e o composto de Fórmula VI é Zearalenona.
Figure BRPI0921118B1_D0014
Particularmente, na presente invenção o solvente é 2-propanol.
Particularmente, na presente invenção R3 é isopropila e o agente redutor é isopropóxido de alumínio (Número CAS 555-31-7).
A relação de peso para peso do solvente para o composto de Fórmula VI pode variar de cerca de 5 para 1 até cerca de 15 para 1. Particularmente, na presente invenção a relação de peso para peso do isopropanol para a Zearalenona situa-se entre cerca de 8 para 1 e cerca de 12 para
1. Na presente invenção, a relação situa-se entre cerca de 10 e 11 para 1.
A relação de peso para peso do agente de redução de Meerwein Ponndorf-Verley para o composto de Fórmula VI pode variar de cerca de 1 para 1 até cerca de 5 para 1. Particularmente, na presente invenção o agente redutor de Meerwein Ponndorf-Verley é isopropóxido de alumínio e a relação de isopropóxido de alumínio para Zearalenona situa-se entre cerca de 3 e 4 para 1.
A temperatura da redução pode variar de aproximadamente 60
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 26/33 °C até o ponto de ebulição do solvente. A pressão pode variar aproximadamente da pressão atmosférica até cerca de 30 psi (207 kPa). Particularmente, na presente invenção a temperatura do solvente isopropanol é de cerca de 75 °C e a pressão da reação varia de cerca de 5 a 10 psi (34,5 a 69 kPa).
O composto de Fórmula VI é reduzido a uma mistura de compostos de Fórmulas VII e VIII:
Figure BRPI0921118B1_D0015
Fórmula VI Fórmula VIII em que:
R1 e R2 são conforme anteriormente definidos.
A redução de Meerwein Ponndorf-Verley do composto de Fórmula VI continua até que a relação do composto do produto de Fórmula VII para o composto de Fórmula VIII seja de pelo menos cerca de 60 para 40, mais preferível de 75:25, e o mais preferível de 85:15.
Na presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio, e o composto de Fórmula VII é α-Zearalenol (Nome CAS: (3S,7R,11E)3,4,5,6,7,8,9,10-octaidro-7,14,16-triidróxi-3-metil-1H-2benzoxaciclotetradecin-1-ona, Número CAS: 36455-72-8) e o composto de Fórmula VIII é β-Zearalenol (Nome CAS: (3S,7R,11E)-3,4,5,6,7,8,9,10,octaidro-7,14,16-triidróxi-3 -metil-1 H-2-benzoxaciclo-tetradecin-1 -ona,
Número CAS: 71030-11-0).
OH
Figure BRPI0921118B1_D0016
Figure BRPI0921118B1_D0017
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 27/33 α-Zearalenol β-Zearalenol
Na presente invenção, a redução de Meerwein PonndorfVerley da Zearalenona continua até que a relação do α-Zearalenol para o βZearalenol seja de pelo menos 60:40, mais preferível de 75:25, e o mais preferível de 85:15.
Na presente invenção, os compostos de Fórmulas VII e VIII, em que cada um de R1 e R2 não sejam hidrogênio, são convertidos para αZearalenol e β-Zearalenol (isto é, em que R1 e R2 sejam, cada um, hidrogênio) por métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Tais métodos são descritos em: Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry, 6a Edição, Wiley, NY, 2007, pp 580-582, cujos conteúdos são por este meio incorporados como referência.
Na presente invenção, o processo da invenção ainda prossegue pela redução do volume de solvente por destilação, esfriamento até a temperatura ambiente, adição de água e um ácido para extinguir a reação.
Na presente invenção, o isopropanol é reduzido a um volume mínimo por destilação, depois esfriado até temperatura ambiente.
Na presente invenção, o isopropanol é reduzido até entre cerca de 700 a 900 litros e esfriado até temperatura ambiente.
Na presente invenção, cerca de 4 volumes em peso de água em relação ao composto de Fórmula III são então adicionados.
Na presente invenção, o ácido adicionado pode ser um ácido inorgânico, um ácido orgânico e/ou uma mistura destes. Uma lista não limitativa de ácidos inorgânicos adequados inclui o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, etc., e as misturas destes. De forma semelhante, os ácidos orgânicos adequados incluem, por exemplo, o ácido acético, o ácido trifluoroacético, o ácido metanossulfônico, o ácido ptoluenossulfônico, etc., e misturas destes. Em um aspecto preferido da invenção, o ácido é o ácido clorídrico.
Na presente invenção, cerca de 5,5 volumes em peso em
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 28/33 relação ao composto de Fórmula III de HCl 6M são adicionados, garantindose que a temperatura permaneça abaixo de cerca de 40 °C.
Na presente invenção, o processo da invenção continua pela adição de um solvente para induzir uma fase orgânica e aquosa, de tal modo que a fase aquosa possa ser separada.
Na presente invenção, o solvente é acetato de etila.
Na presente invenção, cerca de 8 a 9 volumes em peso em relação ao composto de Fórmula III de acetato de etila, são adicionados, e a camada aquosa inferior é removida. A camada de acetato de etila é então lavada com água adicional.
Na presente invenção, a camada de acetato de etila é lavada por três vezes com água.
Na presente invenção, o processo da invenção ainda continua pela troca do solvente de acetato de etila por metanol. Na presente invenção, a troca é obtida pela destilação do acetato de etila e substituindo-o por metanol.
Na presente invenção, o processo da invenção prossegue pela redução da ligação dupla nos compostos de Fórmulas VII e VIII com um catalisador de paládio ou de níquel e hidrogênio aos compostos de Fórmulas IX e X:
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 29/33
Figure BRPI0921118B1_D0018
Na presente invenção, o catalisador é paládio.
Na presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio, e o composto de Fórmula IX é Zeranol, e o composto de Fórmula X é Taleranol. Na presente invenção, a relação de Zeranol para Taleranol é de pelo menos 60:40, mais preferível pelo menos 75:25, e o mais preferível pelo menos 85:15.
Na presente invenção, o processo da invenção prossegue pela precipitação da mistura de Zeranol e Taleranol, pela adição de água.
Na presente invenção, o processo da invenção prossegue pela remoção das impurezas indesejáveis, mediante lavagem da mistura precipitada de Zeranol e Taleranol com um solvente de hidrocarboneto. Uma lista não limitativa dos solventes de hidrocarboneto inclui pentano, hexano, heptano, octano, seus isômeros geométricos e misturas destes. Na presente invenção, o solvente de hidrocarboneto é heptano.
Na presente invenção, a purificação do Zeranol desejado e a eliminação do Taleranol indesejável são realizadas pela cristalização de um solvente tal como, sem limitação, acetona, acetonitrila, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, clorofórmio, cicloexano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol,
2-etoxietanol, etileno glicol, acetato de etila, éter etílico, formiato de etila, formamida, heptano, hexano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, metiletilcetona, metanol, 2-metoxietanol, metilbutilcetona, metilcicloexano, N-metilpirrolidona, propanol, 2-propanol, tetralina,
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 30/33 tetraidrofurano, tolueno, xileno, glicerina, água e misturas destes. Na presente invenção, a purificação do Zeranol é realizada em uma mistura de metanol e água. Na presente invenção, a pureza do Zeranol é de pelo menos 98 %, preferivelmente de pelo menos 99 %, e o mais preferível de pelo menos 99,5 %. Na presente 5 invenção, o rendimento do Zeranol é de pelo menos cerca de 40 %, preferivelmente de pelo menos 45 %, e o mais preferível de pelo menos 50 %.
Na presente invenção, o processo da invenção é descrito no Esquema 1.
ESQUEMA 1
Figure BRPI0921118B1_D0019
Al[OCH(CH;)2h
Redução
(3 S,11E/3,4 j A91O-liBMÍdw14,16-diidr<m-3-metilΙΗ-2-beüzoxa-cicloLetradBciiil,7(SHMiona
(3 S,?R,11E>3,4,5,6,7.8.9,10-octaidro7,14,16- trndroÃi-3-me t illH-l-bstizoxaciclotetiadeciii-l-tMia
(3 S,7 S,11E>3,4,5,6,7,8 AlfUrctaidro7,14_lt5—trii d-róxi -3-m s t ilΙΗ-2-bsnzoxaciclotetradeciii-l-Mia
(3S,7R)-3,4,5,6,7,8,9,10,11 ,12-<fecaidw7,14,16- trii dr OÃi-3-m b t il lH-2-bsnzoxiciclotetradeciii-l-0tia (3 8,7 S>3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decaidro7,14,16-triidròxi-3-itietil-lH-2benzoxadclotstradeciii-l-otia
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 31/33
EXEMPLO 1
Isopropóxido de alumínio (300 g, 1,4688 mol) é adicionado a uma solução de Zearalenona (100 g, 0,3141 mol) em 1000 g (1270 ml) de 2propanol. A mistura é agitada em 75 °C por 24 horas, depois a mistura é 5 destilada até um volume de cerca de 500 ml, esfriada até a temperatura ambiente, 400 ml de água e 550 ml de HCl 6N são adicionados, garantindo-se que a temperatura de reação fosse mentida abaixo dos 40 °C. A reação é esfriada até a temperatura ambiente e 886 g (990 ml) de acetato de etila são adicionados. A camada aquosa é separada e a camada de acetato de etila é 10 extraída 2 x 325 ml com água e 1 x 325 ml com salmoura. O acetato de etila é substituído por metanol pela separação por destilação do acetato de etila, e substituindo-o por 380 g (480 ml) de metanol. A mistura de metanol é filtrada para remover matéria insolúvel e 10 % de carbono em Paládio (10 g) são adicionados, seguidos por hidrogênio (1 atmosfera de pressão) na temperatura 15 ambiente. A reação é agitada por 8 horas, depois Celita (20 g) é adicionada e a reação é agitada por uma hora adicional. A mistura de reação é filtrada para remover matéria insolúvel, e água é adicionada (725 ml). A mistura é agitada na temperatura ambiente por 4 horas, durante cujo tempo os sólidos se precipitam. Os sólidos são isolados por filtração e lavador com heptano (1000 20 ml). Os sólidos são dissolvidos em metanol (890 ml) e água (470 ml) é adicionada na temperatura ambiente, e os sólidos começam a cristalizar-se da solução. A mistura é agitada por um adicional de 4 horas e os sólidos são isolados por filtração, secados sob vácuo até um conteúdo de umidade de menos do que 0,5 % para produzir Zeranol puro (45,6 g, 45 %).
As palavras “compreendem”, “compreende” ou “compreendendo” nesta patente (incluindo as reivindicações) devem ser interpretadas de forma inclusiva, não exclusiva.
A descrição acima detalhada das formas de realização preferidas intenta apenas informar às pessoas versadas na técnica quanto à
Petição 870180002842, de 12/01/2018, pág. 32/33 invenção, seus princípios e sua aplicação prática, de modo que essas pessoas versadas na técnica possam adaptar e aplicar a invenção em suas numerosas formas, conforme sejam mais bem adequadas às exigências de um uso particular. Esta invenção, portanto, não se limita às formas de realização 5 acima, e podem ser modificadas de forma variada.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para fabricar zearalenol, caracterizado pelo fato de que compreende dissolver o zearalenona em isopropanol; formar uma solução de isopropanol de zearalenona; combinar a solução de isopropanol de
    5 zearalenona com isopropóxido de alumínio para formar uma mistura de reação; e aquecer a mistura de reação para reduzir a zearalenona a zearalenol.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o zearalenol é reduzido, compreendendo; extrair o zearalenol da mistura de reação com acetato de etila, e reagir o zearalenol com hidrogênio
    10 de baixa pressão em metanol na presença de um catalisador de paládio para formar zeranol.
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