JP2012523382A - ゼラノールを製造するためのプロセス - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般に、高圧及び高温水素化をなくし、ゼラノールに対する高選択性を改善された収率で提供する、ゼラノール製造プロセスを対象にする。一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、酸を用いて還元をクエンチし、次いで最初の溶媒を代替溶媒と交換することによって更に続く。一部の実施形態においては、還元は６Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチされ、最初の溶媒である２−プロパノールはメタノールと交換される。一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中の二重結合を還元剤を用いて溶媒中で式ＩＸ及びＸの化合物に還元することによって続く。

Description

本発明は、ウシにおける体重増加を促進するタンパク質同化剤である、式Ｉのゼラノール（ＣＡＳ名称：（３Ｓ，７Ｒ）−３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−７，１４，１６−トリヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１−オン、ＣＡＳ番号：２６５３８−４４−３）を製造する新規プロセスに関する。本プロセスは、既知のどのゼラノールプロセスよりも化学的に効率的であり、所望の活性なゼラノール化合物を式ＩＩのその不活性ジアステレオマータレラノール（ＣＡＳ名称：（３Ｓ，７Ｓ）−３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−７，１４，１６−トリヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１−オン、ＣＡＳ番号：４２４２２−６８−４）に対して高い収率で生成する。本プロセスは、さらに、高圧水素を要する既知のプロセスの危険要素をなくす。
ゼラノールは、式Ｉのタンパク質同化剤である。ゼラノールは、反すう動物及び他の動物における体重増加を促進する獣医薬に広く使用される。
Figure 2012523382
 ゼラノールは、ウシ及び他の家畜の成長を促進させて、消費される平均飼料量あたりの体重増加率と絶対的体重増加量の両方を最大にし、飼育効率を高めるのに広く使用されてきた。
ゼラノールは、Ｒａｌｇｒｏ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｖｅｔ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ ＨｅａｌｔｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として知られる製剤で市販されてきた。
最初のゼラノール製造プロセス（非特許文献１参照）は、非特異的であり、２種類の触媒を使用したゼアラレノンの二段階還元を用いて、大気圧と高圧の両方で水素化を実施して開発された。この経路は、商業的に効率的でなく、生成したジアステレオマー混合物を分離する試みはなされなかった。
ゼラノールは、Ｒａｎｅｙニッケル触媒を用いた単一容器、高圧、高温水素化によって従来製造されてきた（ＧＢ１１５２６７８参照）。これらの条件下で、ケトン基とアルケン基がどちらも還元され、ゼラノールとタレラノールの両方を生成する。得られた生成物は、精製のために複数回の再結晶を必要とし、好ましいゼラノールの回収率が低い。
ゼラノール製造プロセスは、典型的には、式ＩＩＩのゼアラレノン（ＣＡＳ名称：（３Ｓ，１１Ｅ）−３，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロ−１４，１６−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン、ＣＡＳ番号：１７９２４−９２−４）から出発する。
Figure 2012523382
 ゼアラレノン二重結合の還元とそれに続くケトンの還元は、ジアステレオマーアルコール：式Ｉのゼラノールと式ＩＩのタレラノールの等量混合物を生成する。
Figure 2012523382
 次いで、ゼラノールとタレラノールを結晶化、クロマトグラフィー又は別の手段によって分離すると、所望のゼラノールジアステレオマーが単離される。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１４ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ，ＮＪ，２００６，ｐｐ１７４５、Ｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６６，２７，３１０９−３１１４及び特許文献１を参照されたい。
特許文献２は、ゼラノールとタレラノールの混合物を生成する、Ｒａｎｅｙニッケルを用いたゼアラレノンの高圧水素化を教示している。次いで、水及び水／ＩＰＡ混合物中での複数回の結晶化が必要であり、低収率のゼラノールが得られる。このプロセスは収率的に非効率であり、高圧での水素の使用を必要とする。
特許文献３は、ゼアラレノンの還元によって生成するゼラノールとタレラノールのジアステレオマーの分離方法を教示している。この方法は、不要なタレラノールの選択的結晶化、続いて所望のゼラノールの希釈及び結晶化、次いで２回目の結晶化を含む。収率は低く、プロセスは手間がかかる。
特許文献４は、ゼアラレノンをゼラノールとタレラノールのジアステレオマーの約５５：４５混合物にＲａｎｅｙニッケルを用いて還元する方法を教示している。タレラノールからのゼラノールの分離は、脂肪族ヒドロキシル基のエステル化、選択的結晶化、及び脱エステル化によって実施される。この多段階プロセスは、ジアステレオマー還元選択性をほとんど示さず、総ゼラノール収率が低い。
特許文献５は、その７０％が低融点ジアステレオマーであるジアステレオマー混合物へのゼアラレノンの選択的還元方法、及びこのジアステレオマーを精製する基準方法を教示している。低融点ジアステレオマーは、高融点異性体よりも低活性である。この方法は、高融点ジアステレオマーの製造には役立たない。
特許文献６は、アルミニウムアルコキシドを含めて、種々の還元剤を用いた、ゼアラレノン又は式ＩＶのゼアララノン（ＣＡＳ名称：（３Ｓ）−３，４，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１４，１６−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン、ＣＡＳ番号：５９７５−７８−０）の選択的還元を教示している。
Figure 2012523382
 好ましい方法は、ゼアラレノン又はゼアララノンの２，４ジエーテルをアルミニウムトリ−ｔ−ブトキシドで還元することである。収率は報告されていない。選択性は不明である。
特許文献７は、５０ｐｓｉで白金触媒を用いて弱酸の存在下で水素化することによって、ゼアラレノンを優先的にゼラノールのより活性なジアステレオマーに選択的に還元する方法を教示している。約７５：２５の選択性が示されているが、その選択性を超える結果は報告されておらず、水素化は高圧を必要とした。
特許文献８は、Ｒａｎｅｙニッケルを用いてイソプロパノール中でゼアラレノンを還元し、続いて水素を導入し、二重結合を更に還元する方法を教示している。この特許は、選択性を高める、溶媒の低速蒸留の概念を考察しているが、最大の増加は、ゼラノールとタレラノールの選択性が６５：３５に過ぎず、未反応ゼアララノンが混入している。
Ｓｎａｔｚｋｅ等は、ゼアラレノンのジベンジル誘導体をキラルボラン錯体を用いてジアステレオ選択的に還元し、続いてジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて更に水素化する方法を報告した。出発材料は、余分な合成ステップでゼアラレノンから調製しなければならない。キラルボラン錯体は、多段階プロセスで調製される。この多段階プロセスは、より直接的なプロセスほど効率的でない。（ＰＥＣＳ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ａｃｔ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．［Ｐｒｏｃ］３ｒｄ（１９８７），Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｄａｔｅ １９８５，４，２９４−２９８）。より詳細は、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８６，６９，７３４−７４８に示されており、更に別のキラルボランが記述されているが、プロセスは上記制約を受ける。
Ｓｈａｒｋａｗｙ及びＡｂｕｌ−Ｈａｊｊ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５１５−５１９）は、ゼアラレノンをゼラノールに収率２０％で微生物還元するプロセスを記載している。
特許文献９（公開特許出願）は、ゼラノールのジアステレオマーをアセトニトリルからの結晶化によって分離する方法を開示している。
特許文献１０は、水素及びニッケル−アルミニウム触媒を使用してゼアラレノンをゼラノールに還元する経済的プロセスを教示している。これは、ジアステレオマーの５０：５０混合物をもたらし、更なる結晶化によって分離しなければならない。
Ｓｕｎｊｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｉｃｒｏｂ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９１，１３，３４４−３４８は、ゼアラレノン及びゼアララノンをゼラノールとタレラノールの混合物にある程度の選択性で、ただし低収率で還元することを報告している。このプロセスは、収率が低く、還元後にジアステレオマーを分離する必要があるので、工業規模では実際的でない。
特許文献１１は、ゼアラレノンをＲａｎｅｙニッケルを用いて接触還元し、続いてゼラノールとタレラノールのジアステレオマーの混合物を２回再結晶させるプロセスを教示している。各再結晶の母液は、ときには追加の化学ステップを用いて、再利用されて、材料から所望のゼラノールを全体的にハイスループットで生成する。
Ｓｕｎｊｉｃ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８，６５１１−６５２０）は、ゼラノールジアステレオマー混合物のアシルエステルをリパーゼを使用した酵素動力学的分離によって分離する方法を報告している。
上記従来技術に鑑みて、本発明は、収率をほぼ３倍にし、タレラノールに対して８５：１５のゼラノール選択性を示す、新規ゼラノール製造プロセスを教示する。本発明は、安全で経済的で効率的なゼラノール商用製造プロセスを教示する。
米国特許第３，２３９，３４５号明細書 英国特許第１，１５２，６７７号明細書 米国特許第３，５７４，２３５号明細書 米国特許第３，６８７，９８２号明細書 米国特許第３，７０４，２４８号明細書 米国特許第３，７０４，２４９号明細書 米国特許第３，８０８，２３３号明細書 米国特許第４，１４８，８０８号明細書 欧州特許出願公開第３３２０４７号明細書 仏国特許第２，６６８，４８７号明細書 米国特許第５，１３６，０５６号明細書
Ｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６６，２７，３１０９−３１１４
本発明の一目的は、従来技術プロセスの制約をなくし、式Ｖの化合物の選択性及び収率を改善する、式Ｖの化合物を製造するプロセスを得ることである。
Figure 2012523382
 式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ２〜６アラルケニル、Ｃ３〜６複素環式、ベンジル、フェニル若しくはフェニルアルキル（ここで前記フェニル環は、１若しくは２個のハロゲン、１若しくは２個のニトロ基、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。）；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６複素環式カルボニル、ベンジルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル（ここで前記フェニル環は、１若しくは２個のハロゲン、１若しくは２個のニトロ基、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。）；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル若しくはフェニルアルコキシカルボニル（ここで前記フェニル環は、１若しくは２個のハロゲン、１若しくは２個のニトロ基、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。）；又はその酸付加塩である。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式Ｖの化合物は式Ｉのゼラノールである。
本発明のプロセスは、溶媒中で式Ａｌ（ＯＲ３）３（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ２〜６アラルケニル、Ｃ３〜６複素環式、ベンジル又はフェニルである。）のＭｅｅｒｗｅｉｎ Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元剤の存在下で、式ＶＩの化合物のケトン基を最初に還元することを含む。
Figure 2012523382
 式中、Ｒ１及びＲ２は上で定義したとおりである。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式ＶＩの化合物は式ＩＩＩのゼアラレノンである。
一部の実施形態においては、溶媒は２−プロパノールであり、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元剤はアルミニウムイソプロポキシド（ＣＡＳ番号５５５−３１−７）である。
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物の混合物に還元される。
Figure 2012523382
 式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである。
一部の実施形態においては、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物の比は少なくとも６０：４０である。一部の実施形態においては、比は少なくとも７５：２５である。一部の特定の実施形態においては、比は少なくとも８５：１５である。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式ＶＩＩの化合物はα−ゼアラレノール（ＣＡＳ名称：（３Ｓ，７Ｒ，１１Ｅ）−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７，１４，１６−トリヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１−オン、ＣＡＳ番号：３６４５５−７２−８）であり、式ＶＩＩＩの化合物はβ−ゼアラレノール（ＣＡＳ名称：（３Ｓ，７Ｓ，１１Ｅ）−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７，１４，１６−トリヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１−オン、ＣＡＳ番号：７１０３０−１１−０）である。
Figure 2012523382
 一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２が各々水素ではない式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は、当業者に既知の方法によってα−ゼアラレノール及びβ−ゼアラレノール（すなわち、Ｒ１及びＲ２は各々水素である。）に転化される。かかる方法は、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，２００７，ｐｐ５８０−５８２に記載されており、その内容を参照により本明細書に援用する。
一部の実施形態においては、α−ゼアラレノールとβ−ゼアラレノールの比は少なくとも６０：４０である。一部の実施形態においては、比は少なくとも７５：２５である。一部の特定の実施形態においては、比は少なくとも８５：１５である。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、酸を用いて還元をクエンチし、次いで最初の溶媒を代替溶媒と交換することによって更に続く。
一部の実施形態においては、還元は６Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチされ、最初の溶媒である２−プロパノールはメタノールと交換される。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中の二重結合を還元剤を用いて溶媒中で式ＩＸ及びＸの化合物に還元することによって続く。
Figure 2012523382
 式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである。
一部の実施形態においては、還元剤は触媒及び水素である。
一部の実施形態においては、触媒はパラジウム又はニッケルであり、溶媒はアルコールである。一部の実施形態においては、触媒はパラジウムであり、溶媒はメタノールである。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式ＩＸの化合物は式Ｉのゼラノールであり、式Ｘの化合物は式ＩＩのタレラノールである。
一部の実施形態においては、式ＩＸ及びＸの化合物は、当業者に既知の前述の方法によってゼラノール及びタレラノールに転化される。
一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物の比は少なくとも６０：４０である。一部の実施形態においては、比は少なくとも７５：２５である。特定の実施形態においては、比は少なくとも８５：１５である。
一部の実施形態においては、ゼラノールとタレラノールの比は少なくとも６０：４０である。一部の実施形態においては、比は少なくとも７５：２５である。特定の実施形態においては、比は少なくとも８５：１５である。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、式ＩＸ及びＸの化合物を沈殿させることによって続く。一部の実施形態においては、沈殿は水添加によって実施される。
一部の実施形態においては、少なくとも６０：４０の比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物は、水をメタノール溶媒に添加することによって沈殿する。一部の実施形態においては、少なくとも７５：２５の比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物は、水をメタノール溶媒に添加することによって沈殿する。一部の実施形態においては、少なくとも８５：１５の比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物は、水をメタノール溶媒に添加することによって沈殿する。
一部の実施形態においては、少なくとも６０：４０の比のゼラノールとタレラノールは、水をメタノール溶媒に添加することによって沈殿する。
一部の実施形態においては、少なくとも７５：２５の比のゼラノールとタレラノールは、水をメタノール溶媒に添加することによって沈殿する。
一部の実施形態においては、少なくとも８５：１５の比のゼラノールとタレラノールは、水をメタノール溶媒に添加することによって沈殿する。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、式ＩＸ及びＸの沈殿化合物を炭化水素溶媒で洗浄して不要な不純物を除去することによって続く。炭化水素溶媒の非限定的リストは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、その幾何異性体及びその混合物を含む。一部の実施形態においては、炭化水素溶媒はヘプタンである。
一部の実施形態においては、沈殿した少なくとも６０：４０の比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物をヘプタンで洗浄して、不要な不純物を除去する。
一部の実施形態においては、少なくとも７５：２５の比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物をヘプタンで洗浄して、不要な不純物を除去する。一部の実施形態においては、少なくとも８５：１５の比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物をヘプタンで洗浄して、不要な不純物を除去する。
一部の実施形態においては、沈殿した少なくとも６０：４０の比のゼラノールとタレラノールをヘプタンで洗浄して、不要な不純物を除去する。一部の実施形態においては、少なくとも７５：２５の比のゼラノールとタレラノールをヘプタンで洗浄して、不要な不純物を除去する。一部の実施形態においては、少なくとも８５：１５の比のゼラノールとタレラノールをヘプタンで洗浄して、不要な不純物を除去する。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、炭化水素で洗浄された式ＩＸとＸの化合物の混合物中の式Ｘの化合物の量を削減して、式ＩＸの純粋な化合物を製造することによって続く。
一部の実施形態においては、式ＩＸの純粋な化合物は、炭化水素で洗浄された式ＩＸとＸの化合物の混合物を溶媒又は溶媒混合物から結晶化させることによって得られる。一部の実施形態においては、結晶化は、メタノール及び水溶媒系中である。
一部の実施形態においては、少なくとも６０：４０の比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物の精製は、メタノール及び水溶媒系からの結晶化によって達成される。一部の実施形態においては、少なくとも７５：２５比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物の精製は、メタノール及び水溶媒系からの結晶化によって達成される。一部の実施形態においては、少なくとも８５：１５比の式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物の精製は、メタノール及び水溶媒系からの結晶化によって達成される。
一部の実施形態においては、少なくとも６０：４０の比のゼラノールとタレラノールの精製は、メタノール及び水溶媒系からの結晶化によって達成される。一部の実施形態においては、少なくとも７５：２５の比のゼラノールとタレラノールの精製は、メタノール及び水溶媒系からの結晶化によって達成される。一部の実施形態においては、少なくとも８５：１５の比のゼラノールとタレラノールの精製は、メタノール及び水溶媒系からの結晶化によって達成される。
一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物の純度は少なくとも約９８％である。一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物の純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物の純度は少なくとも約９９．５％である。
一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物の収率は少なくとも約４０％である。一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物の収率は少なくとも約４３％である。一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物の収率は少なくとも約４５％である。
一部の実施形態においては、式ＩＸの化合物は、当業者に既知の前述の方法によってゼラノールに転化される。
一部の実施形態においては、ゼラノールの純度は少なくとも約９８％である。一部の実施形態においては、ゼラノールの純度は少なくとも約９９％である。一部の実施形態においては、ゼラノールの純度は少なくとも約９９．５％である。
一部の実施形態においては、ゼラノールの収率は少なくとも約４０％である。一部の実施形態においては、ゼラノールの収率は少なくとも約４３％である。一部の実施形態においては、ゼラノールの収率は少なくとも約４５％である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、下記用語は、別段の記載がない限り、すぐ下に示したように使用され、定義されるものとする。他の用語の定義は、本明細書全体を通して生じ得る。使用されるすべての用語は、用語の複数、能動時制及び過去時制形態を含むことが意図される。
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、若しくはｓｅｃ−ブチルなどの飽和直鎖又は分枝アルキルを意味する。あるいは、アルキル中の炭素数を指定することができる。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含む上記「アルキル」を意味する。
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基（すなわち、環化アルキル基）を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重炭素−炭素（−Ｃ＝Ｃ−）結合と２、３、４、５又は６個の炭素原子とを有する、不飽和分枝又は非分枝炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−ペンテニル、及び２−ヘキセニルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重炭素−炭素（−Ｃ≡Ｃ−）結合と２、３、４、５又は６個の炭素原子とを有する、不飽和分枝又は非分枝炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンテン−４−ニルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
「Ｃ１〜６アラルキル」という用語は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導される任意の基であるアリール基で置換された、本明細書に定義されたＣ１〜６アルキルを意味する。
「Ｃ２〜６アラルケニル」という用語は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導される任意の基であるアリール基で置換された、本明細書に定義されたＣ２〜６アルケニルを意味する。
「Ｃ３〜６複素環式基」という用語は、環化炭素原子の１個以上が、酸素、窒素、硫黄原子などのヘテロ原子で置換された環式基を意味し、単環又は（例えば、２個以上の縮合環を有する）多環式環構造及びスピロ環構造を含む。環構造は３、４、５又は６個の炭素原子を含むことができ、芳香族でも非芳香族でもよい。
「ベンジル」とは、メチルベンゼンの一価の基Ｃ６Ｈ５ＣＨ２を意味する。ここで、ベンゼンは芳香族炭化水素Ｃ６Ｈ６である。
「置換ベンジル」とは、形式上トルエン（すなわち、メチルベンゼン）から誘導されるＣ１からＣ６アルキル又は「ハロ」で置換されたベンジルを意味する。ここで、ベンジルは一価の基Ｃ６Ｈ５ＣＨ２である。
「フェニル」とは、芳香族炭化水素Ｃ６Ｈ６であるベンゼンの一価の基Ｃ６Ｈ５を意味する。
「フェニルアルキル」という用語は、本明細書に定義されたフェニルで置換された本明細書に定義されたアルキルを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を意味する。
「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味する。ここで、「アルキル」という用語は本明細書に定義されている。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
「Ｃ１〜６アルキルカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたＣ１〜６アルキルを意味する。
「カルボニル」という用語は、二重結合によって酸素に結合した炭素（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
「Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたＣ３〜８シクロアルキルを意味する。
「Ｃ２〜６アルケニルカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたＣ２〜６アルケニルを意味する。
「Ｃ２〜６アルキニルカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたＣ２〜６アルキニルを意味する。
「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたＣ１〜６アルコキシを意味する。
「Ｃ３〜６複素環式カルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたＣ３〜６複素環式基を意味する。
「ベンジルカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたベンジルを意味する。
「フェニルカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたフェニルを意味する。
「フェニルアルキルカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合した本明細書に定義されたフェニルアルキルを意味する。
「Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニル」という用語は、オキシカルボニルの酸素を介して結合した本明細書に定義されたＣ３〜８シクロアルキルを意味する。
「オキシカルボニル」という用語は、本明細書に定義されたカルボニルに結合した酸素原子を意味する。
「ベンジルオキシカルボニル」という用語は、オキシカルボニルの酸素を介して結合した本明細書に定義されたベンジル基を意味する。
「フェニルオキシカルボニル」という用語は、オキシカルボニルの酸素を介して結合した本明細書に定義されたフェニル基を意味する。
「フェニルアルコキシカルボニル」という用語は、オキシカルボニルの酸素を介して結合した本明細書に定義されたフェニルアルキル基を意味する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は名称は、すべての薬学的に許容されるその塩、及び例えば水和物などのその溶媒和化合物を包含するものとする。
本明細書に記載の反応は、反応段階を終了まで進行させる間、反応物を保持することができる当業者に既知の容器である適切な反応器中で実施することができる。容器の大きさ及びタイプは、例えば、選択したバッチサイズ及び具体的反応物に応じて決まる。
一部の実施形態においては、本発明は、式Ｖの化合物を調製するプロセスを提供する。
Figure 2012523382
 式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ２〜６アラルケニル、Ｃ３〜６複素環式、ベンジル、置換ベンジル、フェニル若しくはフェニルアルキル（ここで前記フェニル環は、１若しくは２個のハロゲン、１若しくは２個のニトロ基、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。）；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６複素環式カルボニル、ベンジルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル（ここで前記フェニル環は、１若しくは２個のハロゲン、１若しくは２個のニトロ基、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。）；Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル若しくはフェニルアルコキシカルボニル（ここで前記フェニル環は、１若しくは２個のハロゲン、１若しくは２個のニトロ基、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。）；あるいはその酸付加塩である。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式Ｖの化合物はゼラノールである。ゼラノールは、反すう動物及び他の動物における体重増加を促進する獣医薬中に使用される化合物である。
Figure 2012523382
 一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、その混合物など、ただしそれだけに限定されない溶媒中で、式Ａｌ（ＯＲ３）３（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アラルキル、Ｃ２〜６アラルケニル、Ｃ３〜６複素環式、ベンジル又はフェニルである。）のＭｅｅｒｗｅｉｎ Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元剤の存在下で、式ＶＩの化合物のケトン基を最初に還元することを含む：
Figure 2012523382
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである）。
本発明の特定の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式ＶＩの化合物はゼアラレノンである。
Figure 2012523382
 本発明の特定の実施形態においては、溶媒は２−プロパノールである。
本発明の特定の実施形態においては、Ｒ３はイソプロピルであり、還元剤はアルミニウムイソプロポキシド（ＣＡＳ番号５５５−３１−７）である。
溶媒と式ＶＩの化合物の重量：重量比は、約５：１から約１５：１の範囲とすることができる。本発明の特定の実施形態においては、イソプロパノールとゼアラレノンの重量：重量比は、約８：１から約１２：１である。一部の実施形態においては、比は約１０から１１：１である。
Ｍｅｅｒｗｅｉｎ Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元剤と式ＶＩの化合物の重量：重量比は、約１：１から約５：１の範囲とすることができる。本発明の特定の実施形態においては、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元剤はアルミニウムイソプロポキシドであり、アルミニウムイソプロポキシドとゼアラレノンの比は約３：１から４：１である。
還元温度は、約６０℃から溶媒の沸点までの範囲とすることができる。圧力は、ほぼ大気圧から約３０ｐｓｉの範囲とすることができる。特定の実施形態においては、イソプロパノール溶媒の温度は約７５℃であり、反応圧力は約５から１０ｐｓｉの範囲である。
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物の混合物に還元される。
Figure 2012523382
 式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである。
式ＶＩの化合物のＭｅｅｒｗｅｉｎ Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元は、式ＶＩＩの生成化合物と式ＶＩＩＩの化合物の比が少なくとも約６０：４０、より好ましくは７５：２５、最も好ましくは８５：１５になるまで続く。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式ＶＩＩの化合物はα−ゼアラレノール（ＣＡＳ名称：（３Ｓ，７Ｒ，１１Ｅ）−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７，１４，１６−トリヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１−オン、ＣＡＳ番号：３６４５５−７２−８）であり、式ＶＩＩＩの化合物はβ−ゼアラレノール（ＣＡＳ名称：（３Ｓ，７Ｓ，１１Ｅ）−３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７，１４，１６−トリヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１−オン、ＣＡＳ番号：７１０３０−１１−０）である。
Figure 2012523382
 一部の実施形態においては、ゼアラレノンのＭｅｅｒｗｅｉｎ Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元は、α−ゼアラレノールとβ−ゼアラレノールの比が少なくとも６０：４０、より好ましくは７５：２５、最も好ましくは８５：１５になるまで続ける。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２が各々水素ではない式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は、当業者に既知の方法によってα−ゼアラレノール及びβ−ゼアラレノール（すなわち、Ｒ１及びＲ２は各々水素である。）に転化される。かかる方法は、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，２００７，ｐｐ５８０−５８２に記載されており、その内容を参照により本明細書に援用する。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、溶媒体積を蒸留によって減少させ、周囲温度に冷却し、水及び酸を添加して反応をクエンチする工程が更に続く。
一部の実施形態においては、イソプロパノールは、蒸留によって最小体積に低減され、次いで周囲温度に冷却される。
一部の実施形態においては、イソプロパノールは、約７００から９００Ｌに低減され、周囲温度に冷却される。
一部の実施形態においては、次いで、式ＩＩＩの化合物に対して約４重量体積の水が添加される。
一部の実施形態においては、添加される酸は、無機酸、有機酸及び／又はその混合物とすることができる。適切な無機酸の非限定的リストは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及びその混合物を含む。同様に、適切な有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、及びその混合物を含む。本発明の好ましい態様においては、酸は塩酸である。
一部の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物に対して約５．５重量体積の６Ｍ ＨＣｌを添加し、温度が確実に約４０℃未満のままであるようにする。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、溶媒を添加して、水相が分離することができるように有機及び水相を誘導することによって続く。
一部の実施形態においては、溶媒は酢酸エチルである。
一部の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物に対して約８から９重量体積の酢酸エチルを添加し、下層の水層を除去する。次いで、酢酸エチル層を追加の水で洗浄する。
一部の実施形態においては、酢酸エチル層を水で３回洗浄する
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、酢酸エチル溶媒をメタノールと交換することによって更に続く。一部の実施形態においては、交換は、酢酸エチルを蒸留し、それをメタノールで置換することによって実施される。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中の二重結合をパラジウム又はニッケル触媒及び水素を用いて式ＩＸ及びＸの化合物に還元することによって続く。
Figure 2012523382
 一部の実施形態においては、触媒はパラジウムである。
一部の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、式ＩＸの化合物はゼラノールであり、式Ｘの化合物はタレラノールである。一部の実施形態においては、ゼラノールとタレラノールの比は少なくとも６０：４０、より好ましくは少なくとも７５：２５、最も好ましくは少なくとも８５：１５である。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、水を添加してゼラノールとタレラノールの混合物を沈殿させることによって続く。
一部の実施形態においては、本発明のプロセスは、沈殿したゼラノールとタレラノールの混合物を炭化水素溶媒で洗浄して不要な不純物を除去することによって続く。炭化水素溶媒の非限定的リストは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、その幾何異性体及びその混合物を含む。一部の実施形態においては、炭化水素溶媒はヘプタンである。
一部の実施形態においては、所望のゼラノールの精製、及び不要なタレラノールの除去は、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、プロパノール、２−プロパノール、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、グリセリン、水、及びその混合物など、ただしそれだけに限定されない溶媒からの結晶化によって実施される。一部の実施形態においては、ゼラノール精製は、メタノールと水の混合物中で実施される。一部の実施形態においては、ゼラノールの純度は、少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．５％である。一部の実施形態においては、ゼラノールの収率は、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも５０％である。
一実施形態においては、本発明のプロセスはスキーム１で示される。
Figure 2012523382
（実施例１）
アルミニウムイソプロポキシド（３００ｇ、１．４６８８モル）をゼアラレノン（１００ｇ、０．３１４１モル）の２−プロパノール１０００ｇ（１２７０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を７５℃で２４時間撹拌し、次いで混合物を体積約５００ｍＬに蒸留し、周囲室温に冷却し、水４００ｍＬ及び６Ｎ ＨＣｌ５５０ｍＬを添加して、反応温度が確実に４０℃未満に維持されるようにする。反応物を周囲室温に冷却し、酢酸エチル８８６ｇ（９９０ｍＬ）を添加する。水層を分離し、酢酸エチル層を水２×３２５ｍＬ及びブライン１×３２５ｍＬで抽出する。酢酸エチルを蒸留除去し、それをメタノール３８０ｇ（４８０ｍＬ）で置換することによって、酢酸エチルをメタノールで置換する。メタノール混合物をろ過して、不溶物を除去し、炭素担持１０％パラジウム（１０ｇ）、続いて水素（圧力１気圧）を周囲室温で添加する。反応物を８時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（２０ｇ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌する。反応混合物をろ過して不溶物を除去し、水（７２５ｍＬ）を添加する。混合物を周囲室温で４時間撹拌すると、その間に固体が沈殿する。固体は、ろ過によって単離され、ヘプタン（１０００ｍＬ）で洗浄される。固体をメタノール（８９０ｍＬ）に溶解し、水（４７０ｍＬ）を周囲室温で添加すると、固体が溶液から結晶化し始める。混合物をさらに４時間撹拌し、固体をろ過によって単離し、含水量０．５％未満に減圧乾燥させて、純粋なゼラノール（４５．６ｇ、４５％）を得る。
（特許請求の範囲を含めた）本特許において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的ではなく包括的に解釈されるべきである。
上記好ましい実施形態の詳細な説明は、他の当業者が、本発明をその多数の形態で改作及び適用することができるように、本発明、その原理及びその実用化を他の当業者に知らせることのみを意図するものであり、それらが、特定の使用の要件に最適である場合もある。したがって、本発明は、上記実施形態に限定されず、種々改変することができる。

Claims (6)

  1. ゼアラレノールの製造であって、
    ゼアラレノンをイソプロパノールに溶解させる工程、
    ゼアラレノンのイソプロパノール溶液を形成する工程、
    ゼアラレノンの該イソプロパノール溶液とアルミニウムイソプロポキシドとを合わせて、反応混合物を形成する工程、及び
    該反応混合物を加熱してゼアラレノンをゼアラレノールに還元する工程
    を含む、方法。
  2. 製造される前記ゼアラレノールが少なくとも６０％α−ゼアラレノールである、請求項１に記載の方法。
  3. 製造される前記ゼアラレノールが少なくとも７５％α−ゼアラレノールである、請求項１に記載の方法。
  4. 製造される前記ゼアラレノールが少なくとも８５％α−ゼアラレノールである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ゼアラレノールが還元される、請求項１に記載の方法であって、
    該ゼアラレノールを前記反応混合物から酢酸エチルを用いて抽出する工程、及び
    抽出された該ゼアラレノールをメタノール中でパラジウム触媒の存在下で低圧水素と反応させて、ゼラノールを形成する工程
    を含む、方法。
  6. ゼラノールの全収率が、最初に供給される前記ゼアラレノンに基づいて少なくとも４０％である、請求項５に記載の方法。
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