TW201036955A - A process for manufacturing zeranol - Google Patents

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TW201036955A TW098137438A TW98137438A TW201036955A TW 201036955 A TW201036955 A TW 201036955A TW 098137438 A TW098137438 A TW 098137438A TW 98137438 A TW98137438 A TW 98137438A TW 201036955 A TW201036955 A TW 201036955A
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John Richard Bethell
Gary Robert Reid
Krista Marie Affleck
Tibor Breining
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Description

201036955 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備式（I) , , 玉米赤黴醇（Zeranol) (CAS名稱：（3S,7R)_3,4,5,6,7,8,9 ， ，11，12-十氫-7,14,16-三 羥基-3-曱基_1H-2-苯并氧雜環十 9以w μ ,、 Α 岬、1-_，（:AS編號： 26538-44-3)之新穎方法’該玉米 观畔為一種促進牛增會 之同化劑。本方法較過去已知之 種促進午3重 Φ ^ ^ 木赤黴醇方法在化學上 Ο 更有效率，其使所需之活性玉米 ,^ 徵醇化合物之收率比其 式（II)之非活性非鏡像異構 ,T , lw^ 物左旋玉米赤黴醇 (Taieran〇i)(CAS 名稱：（3S， _ „ ，，5,6,7,8,9，10，11，12_ 十 虱-7，14，16-三羥基_3_甲基_1H_2_ 开乳雜％十四稀-1-嗣， CAS編號：42422-68-4)更高。 【先前技術】 玉米赤黴醇（Zeranol)係一種如式⑴+ η , 才 式⑴之同化劑。其廣泛應 用於促進反㈣物及其他動物增重之獸醫學中。
玉米赤黴醇已廣泛應用於促進牛及其他家畜生長，使增 重率及每單位平均食物消耗量之H重絕對增力σ量達最大 值，並獲得更高之飼料效率。
Schering- 玉米赤黴醇已可自稱作Ralgr〇@(Intervet 144319.doc 201036955
Plough Animal HealthCorporation)之言周酉己物 If 得商品。 用於製備玉米赤黴醇之第一種方法（參見Urry等人於 Zveifcrs，1966, 27, 3109-3114)未具特異性，且係利 用兩不同觸媒，並於常壓與加壓下，經由兩步驟還原玉米 赤黴烯酮（Zearalenone)來實現。此途徑不具商業效率，且 未分離所得之非鏡像異構體混合物。 玉米赤黴醇之一般製法可參見GB 1 152678，係利用單一 容器，於高壓、高溫下，藉由阮來（Raney)-鎳觸媒氫化。 於此等條件下，酮基與烯基皆被還原，並製得玉米赤黴醇 (Zeranol)與左旋玉米赤黴醇（Taleranol)。所得產物需經過 多次再結晶純化，提供低回收率之所需玉米赤黴醇。 用於製備玉米赤黴醇之方法典型上始於如式III之玉米赤 黴稀酮（Zearalenone)(CAS名稱：（3S,11E)-3,4,5,6,9，10-A 氫-14,16-二羥基-3-曱基-111-2-苯并氧雜環十四烯-1,7(8印-二酮，CAS編號：17924-92-4)。
式III 還原玉米赤黴烯酮之雙鍵後，還原其酮，獲得非鏡像異 構體醇之均等混合物：如式I之玉米赤黴醇與如式II之左旋 玉米赤黴醇。 144319.doc 201036955
藉由結晶、層析或其他方式分離玉米赤黴醇與左旋玉米 赤黴醇’隨後再單離出期望之玉米赤黴醇非鏡像異構體， 參見新澤西州美國默沙東公司（Merck & c〇., Inc)之默克索 〇 引第14版，2006，頁碼1745 ; Urr”等人之
Zmens，1966, 27, 31〇9 至 3114 及美國專利第 3 239 345 號。 英國專利第1(52,677號教示由玉米赤黴_使用阮㈣ 進行高壓氫化，提供玉米赤黴醇與左旋玉未赤徽醇之混合 物。然後需要在水與水/IPA混合物_多次結晶，得到低收 率之玉米赤黴醇。此方法之生產效率差且需要使用高塵氯 氣。 US 3,574,235教示-種分離玉米赤黴埽酮還原所得到玉 〇米赤黴醇與玉米赤黴醇非鏡像異構體㈤⑽㈣）之方法。 此方法涉及使非期望之左旋玉米赤黴醇㈤_〇1)進行選 擇性結晶，接著稀釋，並使期望之玉米赤黴醇結晶，然後 進行第二次結晶。其收率差且過程耗時費力。 US 3,687,982教示-種藉由阮來鎳還原玉米赤黴稀明形 成玉来赤黴醇與左旋玉米赤黴醇非鏡像異構體之約55:45 之混合物。藉由酉旨化脂族經基、選擇性結晶及脫醋基化， 從左旋玉米赤徵醇中分離出玉米赤徵醇。此多步驟方法展 現低度之非鏡像異構性還原選擇性，且所得之玉米赤徵醇 I44319.doc 201036955 m US 3,704,248教示-種用於選擇性、， 成非鏡像異構體混合物之方 1 玉米赤黴烯酮形 構體占观；並教示—種純化㈣^^之非鏡像異 法。較低炼點之非鏡像異構體之活構體之參考方 像異構體。此方法不適用於製備較高炫點之鏡 :::rr擇性還原…黴：=之 王未赤黴烧嗣（Zea滅n〇ne)(CAs名稱 =516,9，1G,U，12〜u~14，16m 甲基苯并 氧雜壤十四稀]，7(叫二_’CASl 5975_78〇)。
OH
其利用各種還原劑，包括烧醇銘。較佳方法係藉由三_ 第二丁醇IS還原玉米赤黴_ (ZearalenGne)或玉米赤徽院 5 ( earalanone)之2,4-二醚。未出示收率。未限定其選擇 性。 US 3,808,233教示一種在弱酸存在下，利用白金觸媒， ;50 psi下氫化，選擇性還原玉米赤黴烯酮優先形成玉米 赤黴醇之較高活性非鏡像異構體。發現其選擇性為約 75.25 ’但未獲得高於此選擇性之結果，且該氫化作用需 要加壓。 1443l9.doc 201036955 US 4，148,8G8教示-種還原玉米赤黴_之方法，其係 於異丙醇中使用阮來鎳，接著導入氫氣並進_步還原雙 鍵。此專利案討論緩慢蒸館溶劑以增強選擇性之概冬，但 ‘ 豸最佳增強程度僅提供65:35玉米赤黴醇對左旋^赤徽 . 醇之選擇性，且仍含未反應之玉米赤黴烷酮雜質。
Snatzke等人教示-種藉由對掌性職複合物非鏡像選 擇性還原玉米赤黴婦酮之二节基衍生物之方法，接著藉由 層析分離非鏡像異構體，並藉由阮來鎳進一步氫化。^始 物質必須在另一個合成步驟中由玉米赤黴烯酮製備。對掌 性職複合物係於多步驟方法中製備。此多步驟方法之效 '辱不如 μ接之 mPECS Int conf Chem Bi〇techn〇i
Biol. Act. Nat. Prod. [Proc] 3rd (1987), Meeting Date 1985, 4’ 294-298)。Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 734-748 中提供更 多細節且描述其他對掌性硼烷，但此方法遭受上述所說明 之限制。 〇 Sharkawy與 Abul-Hajj(於 J. 〇rg. Chem. 1988, 5 15-5 19 中） 揭示一種藉由微生物還原玉米赤黴烯酮成為玉米赤黴醇之 方法’收率為2〇 %。 EU 332047(—項公開專利申請案）揭示一種藉由自乙腈 中結晶分離玉米赤黴醇之非鏡像異構體之方法。 法國專利第2,668，487號教示一種使用氫氣與錄-鋁觸媒 還原玉米赤黴烯酮成為玉米赤黴醇之經濟的方法。其產生 50:50非鏡像異構體混合物，以致必需經由進一步結晶分 離0 144319.doc 201036955 SUnjl\，等人於Enzyme Microb· Technol. ’ 1991，13， 8提出-種還原玉米赤黴烯酮與玉米赤黴烷酮成為 玉米赤黴醇與左旋玉米赤黴醇之混合物之方法’其具有一 選擇性但收率差。此方法無法以工業規模操作，因其 收率低且還原後必需分離非鏡像異構體。 ’、 吳國專利第5,1 36,056號教示一種使用阮來錄催化性還原 =赤黴烯酮之方法’接著由玉米赤黴醇與左旋玉 :非鏡像異構體之混合物進行兩次再結晶。每次再結晶之 液進入再傭環’有時再增加額外化學步 物料通過量之原料形成所需之玉米赤黴醇。 ①王阿
SunJ1C(^ Tetrahedron，1992 > 48 > 65 11-6520 t _ =利用脂_ ’藉由酵素動力學分離法分離 鏡像異構體混合物之醯㈣之方法。 料之非 考慮到上述先前技藝，本發明教示一種製傷玉 =穎方法，其提供提高近乎3倍之收率， 對左旋玉半Φ卞亦礙醇 於商業化選擇性為85:15。本發明教示-種用 【發明内容】…、鱗之安全、經濟及有效率之方法。 法：發月之目的係獲得-種製備如式V之化合物之方
144319.doc 201036955 其中： 心與尺2相互獨立地為氫、Cl.6烷基、（：3_8環烷基、C2-6烯 基、C2_6炔基、CN6芳烷基、c2.6芳烯基、c3_6雜環基、苄 基、苯基或苯烷基，其中苯環可經一或兩個鹵素、一或兩 個靖基、Cw烧基或Cl_6烷氧基取代；Cl.6烷羰基、C3-8環 烷羰基、C2.6烯羰基、c2 6炔羰基、c16烷氧羰基、〇3-6雜 環羰基、节羰基、苯羰基、苯烷羰基，其中苯環可經一或 兩個鹵素、一或兩個硝基、C!·6烷基或Cl-6烷氧基取代； 〇 C!-6烷氧羰基、C3_8環烷氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基或苯烷氧羰基， 其中苯環可經一或兩個鹵素、一或兩個硝基、烷基或 C!-6炫氧基取代；或其酸加成鹽’其可消除先前技藝方法 之限制，並可改良式V化合物之選擇性與收率。 於某些實施例中，心與尺2分別為氫，及式v之化合物為 如式I之玉米赤黴醇。 本發明之方法包含首先還原式VI化合物之_官能基.
A1⑽3)3之 於溶劑中進 其中Ri與R2如先前所定義，其係於式： Meerwein Ponndorf-Verley還原劑之存在下， 行， 其中： 144319.doc 201036955 R3為Cl·6烷基、〇3.8環烷基、 烷基、C2-6芳烯基、c3-6雜環基、 於某些實施例中， C2-6細基、C2.6快基、Ci-6芳 、苄基或苯基。
Ri與R2分別為氫， 式III之玉米赤黴烯_。 氫，及式VI之化合物係 A局2_丙醇及R3為異丙醇，以致 ey還原劑係異丙醇鋁（CAS編號： 於某些實施例中，溶劑為2-丙醇及 Meerwein Ponndorf_Verley 還原劑係異 555-31-7) 〇 式vi之化合物被還原成式νπ與νιπ化合物之混合物：
式VII 式 VIII 其中.R〗與Rs係如先前所定義。 於某些實施例中’式VII化合物對式νιπ化合物之比例為 至少60:40。於某些實施例中’該比例為至少75:25。於某 些特定實施例中，該比例為至少8 5 ·. 1 5。 於某些實施例中’ 1^與R2分別為氫，及式VII之化合物 係 α-玉米赤黴烯醇（a-Zearalenol)(CAS名稱：（38,711，1化)-3,4,5,6,7,8,9，10-八氫-7，14，16-三羥基-3-曱基-111-2-苯并氧 雜環十四烯-1-酮’ CAS編號：36455-72-8)及式VIII之化合 物係β-玉米赤黴烯醇（P-Zearalenol)(CAS名稱：（3S，7S， 11丑)-3,4,5,6,7,8,9,10-八氩-7,14,16-三羥基-3-曱基-111-2-苯 144319.doc -10· 201036955 并氧雜環十四烯-1-酮，CAS編號：71030-ΐκο)
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ΌΗ α-玉米赤黴烯醇(α-Zearalenol) β_玉米赤黴烯醇(β_ Zearalenol) 於某些實施例中，藉由熟習技術者已知之方法，將其中 Ο 〇 尺丨與〜皆不為氫之式VII與彻化合物轉化為玉米赤黴烯 醇與β_玉米赤黴烯醇（亦即，其中R4R2皆為氫）。此等方 法描述於：Smith，Μ· B. ; March，March,s Advanced 〇啊 Chemistry，第 6版，Wiley，Νγ，2術，頁碼別 至582，其内容以引用之方式併入本文。 於某些貫施例中’ α_玉米赤黴烯醇對卜玉米赤黴烯酵之 :例為至少60:40。於某些實施例中，該比例為至少 ·25。於某些特定實施例中該比例為至少85.15 :某些實施例中，本發明之方法進—步接著以酸中止該 還反應，Ρ遺後以另一溶劑替換起始溶劑。 於某些貫施例中，以HClik 9系γ丄 甲醇替換起始溶劑。C1與2·㈣中止還原反應，以 劑施例中’本發明方法接著於溶劑中，使用還原 物式VH與Vm化合物中之雙鍵，成為式擊化合 144319.doc 201036955
其中1^與112係如先前所定義。 於某些實施例中’還原劑為觸媒與氫氣。 於某些實施例中’該觸媒為鈀或鎳，及該溶劑為醇類。 於某些實施例中’該觸媒為鈀，及該溶劑為甲醇。 於某些實施例中，1^與R2分別為氫，及式IX化合物係如 式I之玉米赤黴醇’及式X化合物係如式II之左旋玉米赤徽 醇。 於某些實施例中’藉由熟習技術者已知與過去曾說明之 方法，將式IX與X化合物轉化為玉米赤黴醇與左旋玉米赤 黴醇。 於某些實施例中，式IX之化合物對式X之化合物之比例 為至少60:40。於某些實施例中該比例為至少75:25。於某 些特定實施例中，該比例為至少8 5:1 5。 於某些實施例巾，玉㈣黴醇對左旋玉米赤黴醇之比例 為至少60:40。於某些實施例中，該比例為至少75。於 特定實施例中，該比例為至少8 5:1 5。 於某些實施例中，本發明之方法接著使式以與又化合物 沉澱。於某些實施例中，藉由添加水進行沉救。 於某些實施例中，藉由加水至甲醇溶劑巾，使至少 60:40比例之式〇(化合物與式χ之化合物沉澱。於某些實1 144319.doc 201036955 例中’加水至甲酵溶劑中’使至少75:25比例之式^化合 物與式X化合物沉澱。於某些實施例中，加水至甲醇_ t ’使至少85:15比例之_之化合物與式χ之化合物沉 澱。 於某些實施例中，藉由加水至甲醇溶劑中，使至少 60:40比例之玉米赤黴醇與左旋玉米赤徽醇沉殺。 於某些實施例中，藉由加水至甲醇溶劑中，使至少 75:25比例之玉米赤黴醇與左旋玉米赤徽醇沉殿。 ◎於某些實施例中’藉由加水至甲醇溶劑中，使至少 85:15比例之玉米赤黴醇與左旋玉米赤徽醇沉殿。 於某些實施例中，本發明之方法接著以烴溶劑清洗沉殿 之式IX與X化合物，以除去不要之雜質。煙溶劑之非限制 性表列包括戊院、己院、庚烧、辛燒、其幾何異構體及其 混合物。於某些實施例中，烴溶劑為庚烷。 於某些實施例中，以庚烷清洗至少6〇:4〇比例之式工乂化 〇 合物與式X化合物之沉澱，以除去不要之雜質。 於某些實施W中’以庚烧清洗至少75:25比例之式以化 合物與式X化合物，以除去不要之雜質。於某些實施例 中’以庚烧清洗至少85:15比例之SIX化合物與式X化合 物，以除去不要之雜質。 於某些實施例中，以庚烷清洗至少60:40比例之玉米赤 黴醇與左旋玉米赤黴醇之沉殿，以除去不要之雜質。於某 些實施例中’以庚烷清洗至少75:25比例之玉米赤黴醇盘 左旋玉米赤黴醇’以除去不要之雜質。於某些實施例/，、 144319.doc 201036955 以庚烧清洗至少8 5 :15比例之玉米赤黴醇與左旋玉米赤黴 醇，以除去不要之雜質。 於某些實施例中，本發明之方法接著降低經烴清洗過之 式IX與X化合物混合物中式X化合物的量，及製備純式Ιχ 化合物。 於某些實施例中’由經烴清洗過之式1：^與X化合物混合 物自溶劑或溶劑混合物中結晶，獲得純式ΙΧ化合物。於某 系實施例中’係於曱醇與水之溶劑系統中結晶。 於某些實施例中’由至少60:40比例之式IX化合物與式χ 化合物自曱醇與水之溶劑系統中結晶純化。於某些實施例 中’由至少75:25比例之式IX化合物與式χ化合物自甲醇與 水之溶劑系統中結晶純化。於某些實施例中，由至少 85·· 15比例之式〗又化合物與式χ化合物之混合物自曱醇與水 之溶劑系統中結晶純化。 於某些實施例中’藉由至少60:40比例之玉米赤黴醇與 左旋玉米赤黴醇自曱醇與水之溶劑系統中結晶純化。於某 些實施例中，由至少75:25比例之玉米赤黴醇與左旋玉米 赤黴醇自甲醇與水之溶劑系統中結晶純化。於某些實施例 中’由至少85:15比例之玉米赤黴醇與左旋玉米赤黴醇自 甲醇與水之溶劑系統之結晶純化。 於某些實施例中’式IX化合物之純度為至少約98%。於 某些實施例中，式IX化合物之純度為至少約99%。於某此 貫知例中，式IX化合物之純度為至少約99.5%。 於某些實施例中，式IX化合物之收率為至少約4〇%。於 1443l9.doc -14- 201036955 f —實把例中’式IX化合物之收率為至少約43%。於某些 貫&例巾式IX化合物之收率為至少約45%。 於某些實施例中’藉由熟習技術者已知及前述之方法將 式π化合物轉化為玉米赤黴醇。 方法將 ;某二Λ奴例中，玉米赤黴醇之純度為至少約98%。於 $二實施例中’玉米赤黴醇之純度為至少約99%。於某些 Η施例中，玉米赤黴醇之純度為至少約99.5%。 ;某二貫施例中’玉米赤黴醇之收率為至少約40%。於 $些實轭例中’玉米赤黴醇之收率為至少約43%。於某些 實施例中’玉米赤黴醇之收率為至少約45%。 【實施方式】 以下所列之術語 當用於本文及附加請求項中時，除非另外指日月，否則將 如以下指出所定義及使用。其他術語之定義可能出現在本
說明書全文中。希望所使用之術語包括該術語之複數、現 在時態及過去時態。 術語「烧基」意指飽和的直鏈或分支鏈烧基，如甲基、 乙基、丙基、或第二丁基。或可具確指明烷基中碳原子 數。例如’「Cl_6烷基」意指上述之「烷基」包含i、〕、 3、4、5或6個碳原子。 術语「C3_8%烷基」意指含有3、4、5、6、7或8個碳原 子之飽和環狀烴基（例如環化烷基）。環烷基之實例包括， 不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 術§吾「C：2·6烯基」意指具有至少一個碳_碳雙鍵（_c==c_) 144319.doc 15 201036955 及含有2、3、4、5、或6個碳原子之不飽和的分支或不分 支烴基。烯基實例包括，不限於，乙烯基、1-丙烯基、異 丙烯基、2、丁烯基、丨，3_丁二烯基、％戊烯基及孓己烯基 等。 術C2_6炔基」意指具有至少一個碳-碳參鍵 3有 3、4、5、或6個碳原子之不飽和的分支或不分 支烴基。_基之實例包括，不限於，乙炔基、1-丙炔基、 2-丙炔基、3_ 丁炔基' 2•戊炔等。 +術浯、Cm芳烷基」意指藉由移除一個氫原子並以—個 芳基取代本文所定義之一烷基，其中該芳基係 族烴基之任何自由基。 ―術、C2·6方烯基」意指藉由移除一個氫原子並以—個 方基取代本文所定義之c26婦基其中該芳基係衍 族烴基之任何自由基。 9方 術語「C“雜環基」意指其中一或多個 ::二或硫原子置換之環系自由基，其包C 環或多環系（你I 士n . a 士 _ , 何早 環系可含有3'4 . 或多個稠合環）及螺環系。該 「“ 、5或6個碳原子及可係芳族或非芳族。 4苄土」意才曰甲基苯之單價自由基C6H5CH2，中笨将 方族烴C6H6。 、甲本係 經取代之苄基」意指經c】至c 苄基，其中該苄基 困丞」取代之 生自甲苯（例如，甲基笨）。 大上係诉 「苯基」意指苯之單價 早锧自由基GH5，該苯係芳族烴基 144319.doc 201036955 ' c6h6。 術語「苯烷基」意指經本文所定義之苯基取代之本文所 定義之烷基。 術語「鹵基」或「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。 術§吾「硝基」意指自由基_N〇2。 術語「Cw烷氧基」意指烷基_〇_基團，其中術語「烷 基」係如本文定義。烷氧基實例包括，不限於，甲氧基、 乙氧基、丙氧基（例如，正丙氧基與異丙氧基）、第三丁 〇 基等。 術語「C丨_6烷羰基」意指利用羰基連接之本文所定義之 C 1 -6燒基。 術語「叛基」意指以雙鍵連接氧之碳（c=〇)。 術語「C3_8環烷羰基」意指利用羰基連接之本文所定義 之C3-8環院基。 術語「C2_6烯羰基」意指利用羰基連接之本文所定義之 C2-6稀基。 ❹ 術語「C2-6炔羰基」意指利用羰基連接之本文所定義之 C2-6块基。 - 術語「C1-6烷氧羰基」意指利用羰基連接之本文所定義 - 之C〗.6烷氧基。 術語「C3_6雜環羰基」意指利用羰基連接之本文所定義 之匸3.6雜環基。 術語「苄基羰基」意指利用羰基連接之本文所定義之节 基。 144319.doc -17- 201036955 術語「苯基羰基」意指利用羰基連接之本文所定義之苯 基。 術語「苯烷羰基」意指利用羰基連接之本文所定義之苯 烧基。 術語「c3_8環烷氧羰基」意指利用氧羰基之氧連接之本 文所定義之c3_8環烷基。 術語「氧羰基」意指連接本文所定義之羰基之氧原子。 術語「节氧羰基」意指利用氧羰基之氧連接之本文所定 義之苄基。 術語「苯氧羰基」意指利用氧羰基之氧連接之本文所定 義之苯基。 術語「苯烷氧羰基」意指利用氧羰基之氧連接之本文所 定義之笨烧基。 遍及本說明書及附加請求項，所指定之化學通式或名稱 應涵蓋其所有醫藥可接受鹽與其溶劑合物，如，例如水合 物。 本文所論述之反應可於合適反應容器中進行，該容器係 一般技術者已知之容器且能承載反應物，同時使反應步驟 進行至完成。容器之尺寸與類型可例如，視批次量與所選 具體反應物之量而定。 於某些實施例中，本發明提供一種製備式V化合物之方 法： 144319.doc -18- 201036955
其中：
Ri與h相互獨立地為氫、Cl_6烷基、CM環烷基、Gw烯 基、c2_6炔基、Cl_6芳烷基、C2 6芳烯基、C3 6雜環基、苄 〇 I、經取代f基、苯基或苯烧基，其中苯環可經—或兩個 鹵素、一或兩個硝基、Cw烷基或Ci 6烷氧基取代；—烷 羰基、c3-8環烧幾基、C26_基、C26_基、Ci 6烧氧 Μ基、c3.6雜環幾基、节M基、苯幾基、苯院幾基，其中 苯環可經-或兩㈣素、—或兩個硝基、C16烧基或心院 氧基取代，c3.8環院氧幾基、节氧幾基、苯氧幾基或苯院 乳羰基’其中苯環可經一或兩個鹵素、一或兩個硝基、 Cw烷基或Cl·6烷氧基取代；或其酸加成鹽。 〇 於某些實施例中’ R1與各為氫，及式V化合物為玉米 赤黴醇。玉米赤黴醇為獸醫學中用於促進反羁動物與其他 動物增重之化合物。
OH
’’"OH 玉米赤黴醇 於某些實施例中，太旅ah 本發明方法包括先還原式VI化合物之 144319.doc 201036955 酮官能基：
其中心與尺2如先前所定義，其係於溶劑中（如，但不限 於丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁_、四氯化碳、& 氯苯、氣仿、環己烷、1,2-二氣乙烷、丨，2_二氣乙烯、二 氯曱燒、1，2-二甲氧乙烷、N，N-二曱基乙醯胺、N，N_二甲 基甲醯胺、二甲亞颯、1，4-二啰烷、乙醇、2_乙氧乙醇、 乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、曱酸乙酯、曱醯胺、庚烷、己 烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、 甲醇、2-曱氧乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N_甲基吡 0各烧_、丙醇、2 -丙醇、四氫萘、四氫〇夫0南、甲笨、二甲 笨、水、與其混合物；
在如式 Al(〇R3)3之Meerwein Ponndorf-Verley還原劑之存 在下進行 其中： R3為Cu6烷基、c38環烷基、c26烯基' c2_6炔基、Cl_6芳 烧基、eh芳烯基、c3 6雜環基、苄基或苯基。 於本發明之特定實施例中，Ri與R2各為氫，及式VI化合 物係玉米赤黴烯酮。 144319.doc © -20- 201036955
OH
於本發明之特定實施例中’溶劑為2-丙醇。 於本發明之特定實施例中，&為異丙醇及還原劑係異丙 醇鋁（CAS號：555-31-7)。 溶劑對式VI化合物之重量/重量比可介於約5:1與至高約 1 5.1之間。於本發明之特定實施例中，異丙醇對玉米赤黴 烯_之重量/重量比将介，t 里里tc«你"於約8:1與約1S:1之間。於某些實 施例中，該比例係介於約1〇與11:1之間。
Meenvein Ponndorf_Verley還原劑對式νι化合物之重量/ 重量比可介於約1:1至高達約5:1之間。於本發明之特定實 施例中，Meerwein Ponnd〇rf_Verley還原劑係異丙醇鋁及異 丙醇鋁對玉米赤黴稀酮之比係介於約3至4:丨之間。 還原反應之溫度可介於約6〇t至高達溶劑沸點之間。壓 力可介於約常壓至高達3〇 psi之間。於特定實施例中，異 丙醇溶劑之溫度為約75。(：及反應壓力介於约5 $ J J 王 i psi 之 間。 式VI化合物係還原成式νπ與VIII化合物之混合物。
144319.doc 201036955 其中：
Ri與R2係如先前所定義。 繼續式VI化合物之Meerwein Ponndorf-Verley還尼 文席反 應’直至式VII化合物對式VIII化合物之比例為至少約 60:40，更佳 75:25，及最佳 85:15。 於某些實施例中，1^與尺2各為氫及式VII化合物係以玉 米赤黴烯醇（CAS名稱：（3S，7R，11E)_3,45,6,7,8,9，1〇”、^ 7，14，16-三羥基-3-曱基_1H_2_苯并氧雜環十四烯蜩飞， CAS編號·· 36455_72_8)及式νιπ化合物係卜玉米赤黴烯 (CAS名稱：（35,78，11Ε)-3,4,5,6,7,8,9，10"·^·7，14ι6_: 罗工基3甲基-1Η-2-苯并氧雜環十四烯小酮。cAs . 71030-11-0) 0 化：
OH
Ponndorf-Verley^^ , ^ ^ Meerw 赤黴稀醇之〜’直至α'玉米赤料醇對β_3 於某些==，更η25 Μ· Ri與汉2各不為气 ’、、、’東技術者已知之方法’將; 醇終玉米化合物轉化為α_玉編 描述於：Sm:th Μ亦即其中〜與112各為氫）。此等5 吨 J. Μ叫,s Advar 144319.doc 201036955
Organic Chemistry，第六版，Wiley，Νγ，2〇〇7, 58〇·582 頁，其内容以引用之方式併入本文。 於某些實施例中’本發明之方法進__步接著蒸德降低溶 劑體積，冷卻至周圍溫度，添加水與酸以中止反應。 於某些貫施例中，藉由蒸餾將異丙醇降低至最小體積， 隨後冷卻至周圍溫度。 於某些實施例中，藉由蒸餾將異丙醇降低至約700至90〇 L體積，並冷卻至周圍溫度。 Ο
G 於某些實施例令，隨後添加相對於式m之約4倍體積（4 weight volumes)之水。 於某些實施例中’所添加之酸可為無機酸、有機酸與/ 或其等混合物。合適無機酸之非限制表列包括氫氯酸、硫 酸、石肖酸、磷酸等及其混合物。相似地，合適有機酸包 括例如，乙酸、三氟乙酸、甲石黃酸、對甲苯石黃酸等、及 其混合物。於本發明之較佳方面，該酸係氫氯酸。 於某些實施例中’添加相對於式m化合物 之議HC1’以保證溫度維持於約啊以下。、體積 於某二只化例中，本發明之方法接著添加溶 形成有機相與料，錢可分離水相。 於某些η施例中，該溶劑係乙酸乙醋。 於某』只施例中，添加相對於式ΠΙ化合物約8至9倍體積 =乙酿’及移除較低之水相層。隨後再加水清:乙酸 ;某_實知例中，以水清洗乙酸乙酯層3次。 144319.doc •23- 201036955 於某些實施例中，本發明之方法進一步接著以甲醇交換 乙酸乙酯溶劑。於某些實施例中，藉由蒸餾乙酸乙酯並改 以曱醇替代，以達成此交換過程。 於某些實施例中，本發明之方法接著以鈀或鎳觸媒與氫 還原式VII與VIII化合物中之雙鍵，成為式IX與X化合物： OR1
式IX OR1
於某些實施例中，觸媒係鈀。 於某些實施例中，R!與R2各為氫及式IX化合物係玉米赤 黴醇，且式X化合物係左旋玉米赤黴醇。於某些實施例 中，玉米赤黴醇對左旋玉米赤黴醇之比例為至少60:40， 更佳至少75:25，及最佳至少85··15。 於某些實施例中，本發明之方法接著藉由添加水，使玉 米赤黴醇與左旋玉米赤黴醇之混合物沉澱。 於某些實施例中，本發明之方法接著藉由以烴溶劑清洗 已沉澱之玉米赤黴醇與左旋玉米赤黴醇之混合物，來移除 不要之雜質。烴溶劑之非限制表列包括戊烷、己烷、庚 烷、辛烷、其幾何異構體與其混合物。於某些實施例中， 烴溶劑係庚烧。 於某些實施例中，所需玉米赤黴醇之純化法與不要之左 旋玉米赤徽醇之清除法係自溶劑中結晶，該溶劑係諸如， 144319.doc -24- 201036955 但不限於丙酮、乙腈、1-丁醇、2_ 丁醇、乙酸丁醋、四氣 化碳、氯苯、氯仿、環己燒”，2-二氯乙H2-二氯乙 烯一氯甲烷、丨，2-一甲氧乙烷' ν,Ν-二甲基乙醯胺、 Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二甲亞石風、U4_二料、乙醇、2_乙 氧乙醇、乙二醇、乙酸乙酿、乙㈣、甲酸乙醋、甲醯胺、 庚燒、己烧、己酸異丁 gt：、， 兵丁 ^ 己酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基 Ο 土酮f醇、2-曱氧乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、 甲基吡：烷酮、丙醇、2_兩醇、四氫萘、四氫呋喃、甲 ψ 、，—甘油水、及其等混合物。於某些實施例 ’玉米赤黴醇之純化法係於甲醇與水之混合物中進行。 於某些實施例中，玉平φ 木赤斂_之純度為至少98%，較杜ρ V 99%及最佳至少 至 •Vi 乂 5/0。於某些實施例中，玉米赤黴p 之收率為至少έ 才黴醇 、 一 、、、、〇 /()，較佳至少45%及最佳至少50%。 一實知*例中’本發明之方法描述於反應圖1中。 〇 144319.doc -25- 201036955 反應圖1 OH Ο 户
Al[OCH(CH3)2]3 還原反應
(3 S，7R, 11 E)-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-7,14,16-三羥基-3-甲基-1H-2-苯并氧雜環十四烯-1-酮 (3S,11E)-3,4,5,6,9,1〇-^Il-14，16-二羥基-3甲基-出-2-苯并氧雜環十四稀-1,7(8H)-二酮 ΟΗ Ο H3?
ΌΗ (3 S，7S, 11Ε)-3,4,5,6,7,8,9,10-八氫-7,14,16-三羥基-3-曱基-1H-2-苯并氧 雜環十四烯-1-酮
氫-7,14,16-三羥基-3-曱基-lH-2-苯并氧雜環十四烯-l-酮 十氫-7,14,16-三羥基-甲基-1H-2-苯并氧雜環十四烯-1-酮 實例1 將異丙醇鋁（300 g，1.4688莫耳）添加至玉米赤黴烯酮 (100 g，0.3141莫耳）之 1000 g( 1270 mL)2-丙醇溶液中。於 75°C下攪拌該混合物24小時，然後蒸餾此混合物至體積為 約500 mL，冷卻至室溫，添加400 mL水與550 mL 6N HC1，並保證反應溫度維持於40°C以下。將反應冷卻至室 144319.doc -26- 201036955 溫，及添加886 g(990 mL)乙酸乙S旨。分離水層及以2X 325 mL水及1X 3 2 5 mL鹽水萃取乙酸乙酯層。藉由蒸館排除乙 酸乙酯，換成380 g(480 mL)甲醇’將乙酸乙酯替換為甲 醇。過渡曱醇混合物’以除去不溶物，依序於室溫下添加 10%鈀炭（10 g)與氫氣（1大氣壓）。攪拌該反應8小時，然後 添加寅式鹽（Celite)(20 g) ’並另攪拌該反應1小時。過遽 該反應混合物以除去不溶物，及添加水（725 mL)。於室溫 下攪拌該混合物4小時’此期間有固體沉澱。藉由過濾分 rj 離固體，以庚烷（1000 mL)清洗。將固體溶於曱醇（89〇 mL) 中，於室溫下添加水（470 mL)，固體開始自溶液中結晶。 再攪拌該混合物4小時，及過濾分離固體，並於真空下乾 燥至水分含量少於〇.5%，得到純玉米赤黴醇（45.6 g， 450/〇) 〇 於本專利（包括請求項）中之片語「包含」或「包括」應 理解為包含性而非專有性。 〇 、上較仏實把例之咩盡論述將僅使其他熟練技術者認識 -發月其原理、及其實際應用，以使熟練技術者可依不 同形式擷用及應用本發明，以使其最適合特定用途之要 求因此，本發明未限於以上實施例，可進行各種修改。 1443l9.doc -27·

Claims (1)

  1. 201036955 七、申請專利範園： 1·-種製備玉米赤黴稀醇（zearaien叫之方法，丨包括將玉 米赤黴#嗣（zearaIenone)溶於異丙醇中；形成玉米赤徽 晞酮之異丙醇洛液，將玉米赤黴燁酮之異丙醇溶液與異 丙醇鋁合併’形成反應混合物丨及加熱該反應混合物， 將玉米赤黴烯酮還原為玉米赤黴烯醇。 2 ·如凊求項1之方法，宜中所制址 /、肀所I備之該玉米赤黴稀醇為至 Ο Ο 60%之α-玉米赤黴烯醇。 3. 如請求項1之方法，其中 小7ς。/ 衣侑之該玉未赤徵烯醇為至 乂 75/。之α—玉米赤黴烯醇。 4. 如請求们之方法，其中所 /h Q{.0/ 闲 玉木赤黴婦醇 乂 85/°之α-玉米赤黴烯醇。 為至 5·如請求項1之方法，直中 ϋ ·、， 、遇原該玉米赤黴烯醇，ι勹 括.以乙酸乙醋自反應混合物萃取該其包 把觸媒存在下，於甲 …、赤料醇；在 ’由經萃取之該 與低壓氫氣反應，形成玉平^ & 、水赤徵烯醇 ,,^ /珉玉未赤黴醇（zeranol)。 6.如味求項5之方法，其中該玉 木赤^鼓醇之έ6ι队·* 所提供玉米赤黴烯酮之至少4〇%。 i〜收率占最初 144319.doc 201036955 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    144319.doc
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