CN102264717B - 折仑诺的生产方法 - Google Patents

折仑诺的生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102264717B
CN102264717B CN200980151729.6A CN200980151729A CN102264717B CN 102264717 B CN102264717 B CN 102264717B CN 200980151729 A CN200980151729 A CN 200980151729A CN 102264717 B CN102264717 B CN 102264717B
Authority
CN
China
Prior art keywords
zeranol
formula
compound
zearalenone
zearalenol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980151729.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102264717A (zh
Inventor
J·R·拜瑟尔
G·R·雷德
K·M·阿弗雷克
T·布雷宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intervet International BV
Original Assignee
Intervet International BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intervet International BV filed Critical Intervet International BV
Publication of CN102264717A publication Critical patent/CN102264717A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102264717B publication Critical patent/CN102264717B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明一般地涉及折仑诺的生产方法，该方法消除了高压和高温氢化并且提供了在改善收率下的对折仑诺的高度选择性。

Description

折仑诺的生产方法
发明领域
本发明涉及生产式I的折仑诺(CAS名称：(3S，7R)-3，4，5，6，7，8，9，10，11，12-十氢-7，14，16-三羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1-酮(benzoxacyclotetradecin-1-one)，CAS号：26538-44-3)的新型和新颖的方法，该化合物为促进牛增重的同化剂。本发明的方法在化学上比任何在先已知的折仑诺方法更有效，导致期望的活性折仑诺化合物相对于其无活性的式I I的非对映异构体左环十四酮酚(CAS名称：(3S，7S)-3，4，5，6，7，8，9，10，11，12-十氢-7，14，16-三羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1-酮，CAS号：42422-68-4)具有更高的收率。该方法还消除了需要高压氢的在先已知方法的危害。
发明背景
折仑诺是式I的同化剂。它广泛用于兽药以促进反刍动物和其他动物增重。
式I
折仑诺广泛用于促进牛和其他家养动物生长以将增重率和增重绝对量/平均食物消耗量最大化，从而实现更高的饲料效率。
折仑诺作为被称作(Intervet Schering-Plough AnimalHealth Corporation)的制剂商购。
生产折仑诺的第一种方法是非特异性的，参见Urry等，Tetrahedron Letters，1966，27，3109-3114，并且使用应用两种不同催化剂的玉米赤霉烯酮两步还原和在大气压和升压下进行氢化研发。这样的途径在商业上并非有效且尚未尝试分离得到的非对映异构体混合物。
已经使用单一容器、高压、使用阮内镍催化剂高温氢化便利地生产了折仑诺，参见GB1152678。在这些条件下，酮和烯基被还原，产生折仑诺和左环十四酮酚。得到的产物需要多次重结晶以便纯化并且提供低收率的优折仑诺。
折仑诺的生产方法典型地以式III的玉米赤霉烯酮(CAS名称：(3S，11E)-3，4，5，6，9，10-六氢-14，16-二羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1，7(8H)-二酮，CAS号：17924-92-4)开始。
式III
还原玉米赤霉烯酮双键，然后还原酮，得到非对映异构醇类：式I的折仑诺和式II的左环十四酮酚的相等混合物。
式II
然后通过结晶、色谱或其他方式分离折仑诺和左环十四酮酚，导致期望的折仑诺非对映异构体分离。参见The Merck Index，14th Ed.，Merck&Co.，Inc，NJ，2006，pp 1745；Urry等，Tetrahedron Letters，1966，27，3109-3114和美国专利US3,239,345。
英国专利GB1,152,677教导了用阮内镍高压氢化玉米赤霉烯酮，得到折仑诺和左环十四酮酚的混合物。然后在水和水/IPA混合物中多次结晶得到低收率的折仑诺。该过程在收率方面是无效的并且需要使用高压氢。
US3,574,235教导了分离来自还原玉米赤霉烯酮中得到的折仑诺和左环十四酮酚非对映异构体的方法。该方法包括选择性结晶不期望的左环十四酮酚、然后稀释和结晶期望的折仑诺、然后进行第二次结晶。收率差且过程艰辛。
US3,687,982教导了使用阮内镍将玉米赤霉烯酮还原成折仑诺和左环十四酮酚非对映异构体的约55∶45混合物的方法。通过酯化脂族羟基、选择性结晶和脱酯化从左环十四酮酚中分离折仑诺。这样的多步骤方法显示几乎没有非对映异构体还原选择性且得到的折仑诺总收率差。
US3,704,248教导了将玉米赤霉烯酮选择性还原成非对映异构体混合物的方法，其中70％是低熔点非对映异构体，该文献还教导了用于纯化该非对映异构体的参比方法。低熔点非对映异构体的活性低于高熔点异构体。该方法不用于生产高熔点非对映异构体。
US3,704,249教导了使用各种还原剂包括醇铝选择性还原玉米赤霉烯酮或式IV的玉米赤霉烯酮(CAS名称：(3S)-3，4，5，6，9，10，11，12-八氢-14，16-二羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1，7(8H)-二酮，CAS号：5975-78-0)。
式IV
优选的方法是使用三叔丁醇铝还原玉米赤霉烯酮或玉米赤霉烯酮的2，4二醚类。未报道收率。未确定选择性。
US3,808,233教导了优选将玉米赤霉烯酮选择性还原成更具活性的折仑诺非对映液体的方法，通过在50psi使用铂催化剂、在弱酸的存在下氢化进行。注意到约75∶25的选择性，但未报道高于该选择性的结果并且氢化需要升压。
US4,148,808教导了用阮内镍在异丙醇中还原玉米赤霉烯酮、然后导入氢和进一步还原双键的方法。该专利讨论了缓慢蒸馏溶剂以促进选择性的观念，但最佳促进仅提供65∶35折仑诺：左环十四酮酚的选择性，其污染有未反应的玉米赤霉烯酮。
Snatzke等人报道了使用手性硼烷复合物对玉米赤霉烯酮的二苄基衍生物进行非对映选择性还原、然后通过色谱法分离非对映异构体且进一步使用阮内镍氢化的方法。必须在额外的合成步骤中由玉米赤霉烯酮制备原料。在多步法中制备手性硼烷复合物。这样的多步法并非与更直接的方法一样有效。(PECS Int.Conf.Chem.Biotechnol.Biol.Act.Nat.Prod.[Proc]3rd(1987)，会议日期1985，4，294-298)。更详细内容提供在Helv.Chim.Acta，1986，69，734-748中，且描述了其他手性硼烷，但该方法存在上述局限。
Sharkawy和Abul-Hajj(J.Org.Chem.1988，515-519)描述了将玉米赤霉烯酮还原成折仑诺的微生物方法，收率20％。
EU332047(公布的专利申请)描述了通过从乙腈中结晶分离折仑诺的非对映异构体的方法。
法国专利FR2,668,487教导了使用氢和镍-铝催化剂将玉米赤霉烯酮还原成折仑诺的经济方法。它产生50∶50的非对映异构体混合物，必须通过进一步结晶分离。
Sunjic等人，Enzyme Microb.Technol.，1991，13，344-348报道了具有一定选择性、但收率低的玉米赤霉烯酮和玉米赤霉烯酮与折仑诺和左环十四酮酚混合物的还原。该方法在工业化规模上并不实际，因为收率差且需要在还原后分离非对映异构体。
美国专利US5,136,056教导了使用阮内镍催化还原玉米赤霉烯酮、然后使折仑诺和左环十四酮酚非对映异构体混合物双重重结晶的方法。使每次结晶的母液再循环，有时使用另外的化学步骤，对期望的折仑诺得到完全高流通量的物质。
Sunjic(Tetrahedron，1992，48，6511-6520)报道了通过使用脂酶的酶促动态分离将折仑诺的非对映异构体混合物的酰基酯类分离的方法。
鉴于上述现有技术，所以本发明教导了折仑诺的新的和新型的制备方法，该方法提供了几乎三倍增加的收率和85∶15的折仑诺：左环十四酮酚选择性。本发明教导了安全、经济和有效的商业化折仑诺制备方法。
发明概述
本发明的一个目的在于得到式V化合物或其酸加成盐的生产方法：
式V
其中：
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-6杂环基、苄基、苯基或苯基烷基(其中苯基环可以被一个或两个卤素、一个或两个硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C2-6烯基羰基、C2-6烯基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6杂环基羰基、苄基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基(其中苯基环可以被一个或两个卤素、一个或两个硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯基氧基羰基或苯基烷氧基羰基(其中苯基环可以被一个或两个卤素、一个或两个硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)；该方法消除了现有技术方法的局限并且导致了改善的式V化合物的选择性和收率。
在一些实施方案中，R1和R2各自是氢，式V化合物是式I的折仑诺。
本发明的方法包括首先在溶剂中、在式Al(OR3)3的米尔文庞道夫-沃莱(Meerwein Ponndorf-Verley)还原剂的存在下还原式VI化合物的酮官能团：
式VI
其中：R1和R2如上述所定义，
其中：
R3是C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-6杂环基、苄基或苯基。
在一些实施方案中，R1和R2各自是氢，式VI化合物是式III的玉米赤霉烯酮。
在一些实施方案中，溶剂是2-丙醇，R3是异丙基，使得米尔文庞道夫-沃莱还原剂是异丙醇铝(CAS号：555-31-7)。
式VI化合物被还原成式VII和VIII化合物的混合物：
式VII                                        式VIII
其中：R1和R2如上述所定义。
在一些实施方案中，式VII化合物与式VIII化合物之比为至少60∶40。在一些实施方案中，该比例为至少75∶25。在一些具体的实施方案中，该比例为至少85∶15。
在一些实施方案中，R1和R2各自是氢，式VII化合物是α-玉米赤霉烯醇(CAS名称：(3S，7R，11E)-3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-7，14，16-三羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1-酮，CAS号：36455-72-8)，式VIII化合物是β-玉米赤霉烯醇(CAS名称：(3S，7S，11E)-3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-7，14，16-三羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1-酮，CAS号：71030-11-0)。
α-玉米赤霉烯醇                        β-玉米赤霉烯醇
在一些实施方案中，通过本领域技术人员公知的方法将式VII和VIII化合物(其中R1和R2每个都不是氢)转化成α-玉米赤霉烯醇和β-玉米赤霉烯醇(即其中R1和R2各自是氢)。这样的方法描述在Smith，M.B.；March，J.March′s Advanced Organic Chemistry，第6版，Wiley，NY，2007，pp 580-582中，将该文献的内容引入本文参考。
在一些实施方案中，α-玉米赤霉烯醇与β-玉米赤霉烯醇之比为至少60∶40。在一些实施方案中，该比例为至少75∶25。在一些具体的实施方案中，该比例为至少85∶15。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步通过用酸使还原停止、然后使初始溶剂与可替代选择的溶剂交换而延续(continue)。
在一些实施方案中，用6M HCl和2-丙醇使还原停止，使初始溶剂与甲醇交换。
在一些实施方案中，本发明的方法通过用还原剂在溶剂中还原式VII和VIII化合物中的双键成式IX和X化合物而延续：
式IX                                             式X
其中R1和R2如上述所定义。
在一些实施方案中，还原剂是催化剂和氢。
在一些实施方案中，催化剂是钯或镍，溶剂是醇。在一些实施方案中，催化剂是钯，溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，R1和R2各自是氢，式IX化合物是式I的折仑诺，式X化合物是式II的左环十四酮酚。
在一些实施方案中，通过本领域技术人员已知的和上述的方法将式IX和X化合物转化成折仑诺和左环十四酮酚。
在一些实施方案中，式IX化合物与式X化合物之比为至少60∶40。在一些实施方案中，该比例为至少75∶25。在一些具体的实施方案中，该比例为至少85∶15。
在一些实施方案中，折仑诺与左环十四酮酚之比为至少60∶40。在一些实施方案中，该比例为至少75∶25。在一些具体的实施方案中，该比例为至少85∶15。
在一些实施方案中，本发明的方法通过沉淀式IX和X化合物而延续。在一些实施方案中，通过添加水进行沉淀。
在一些实施方案中，通过添加水到甲醇溶剂中沉淀至少60∶40之比的式IX化合物与式X化合物。在一些实施方案中，通过添加水到甲醇溶剂中沉淀至少75∶25之比的式IX化合物与式X化合物。在一些实施方案中，通过添加水到甲醇溶剂中沉淀至少85∶15之比的式IX化合物与式X化合物。
在一些实施方案中，通过添加水到甲醇溶剂中沉淀至少60∶40之比的折仑诺与左环十四酮酚。
在一些实施方案中，通过添加水到甲醇溶剂中沉淀至少75∶25之比的折仑诺与左环十四酮酚。
在一些实施方案中，通过添加水到甲醇溶剂中沉淀至少85∶15之比的折仑诺与左环十四酮酚。
在一些实施方案中，本发明的方法通过经用烃溶剂洗涤沉淀的式IX和X化合物除去不需要的杂质而延续。烃溶剂的非限制性清单包括戊烷、己烷、庚烷、辛烷、它们的几何异构体及其混合物。在一些实施方案中，烃溶剂是庚烷。
在一些实施方案中，用庚烷洗涤沉淀的至少60∶40之比的式IX化合物与式X化合物以除去不需要的杂质。
在一些实施方案中，用庚烷洗涤沉淀的至少75∶25之比的式IX化合物与式X化合物以除去不需要的杂质。在一些实施方案中，用庚烷洗涤沉淀的至少85∶15之比的式IX化合物与式X化合物以除去不需要的杂质。
在一些实施方案中，用庚烷洗涤沉淀的至少60∶40之比的折仑诺与左环十四酮酚以除去不需要的杂质。在一些实施方案中，用庚烷洗涤沉淀的至少75∶25之比的折仑诺与左环十四酮酚以除去不需要的杂质。在一些实施方案中，用庚烷洗涤沉淀的至少85∶15之比的折仑诺与左环十四酮酚以除去不需要的杂质。
在一些实施方案中，本发明的方法通过在烃洗涤的式IX和X化合物的混合物中减少式X化合物的量并且产生纯的式IX化合物而延续。
在一些实施方案中，通过使烃洗涤的式IX和X化合物的混合物从溶剂或溶剂混合物中结晶得到纯的式IX化合物。在一些实施方案中，结晶在甲醇和水溶剂系统中进行。
在一些实施方案中，至少60∶40之比的式IX化合物与式X化合物的纯化通过从甲醇和水溶剂系统中结晶进行。在一些实施方案中，至少75∶25之比的式IX化合物与式X化合物的纯化通过从甲醇和水溶剂系统中结晶进行。在一些实施方案中，至少85∶15之比的式IX化合物与式X化合物的纯化通过从甲醇和水溶剂系统中结晶进行。
在一些实施方案中，至少60∶40之比的折仑诺与左环十四酮酚的纯化通过从甲醇和水溶剂系统中结晶进行。在一些实施方案中，至少75∶25之比的折仑诺与左环十四酮酚的纯化通过从甲醇和水溶剂系统中结晶进行。在一些实施方案中，至少85∶15之比的折仑诺与左环十四酮酚的纯化通过从甲醇和水溶剂系统中结晶进行。
在一些实施方案中，式IX化合物的纯度为至少约98％。在一些实施方案中，式IX化合物的纯度为至少约99％。在一些实施方案中，式IX化合物的纯度为至少约99.5％。
在一些实施方案中，式IX化合物的收率为至少约40％。在一些实施方案中，式IX化合物的收率为至少约43％。在一些实施方案中，式IX化合物的收率为至少约45％。
在一些实施方案中，通过本领域技术人员公知和上述方法将式IX化合物转化成折仑诺。
在一些实施方案中，折仑诺的纯度为至少约98％。在一些实施方案中，折仑诺的纯度为至少约99％。在一些实施方案中，折仑诺的纯度为至少约99.5％。
在一些实施方案中，折仑诺的收率为至少约40％。在一些实施方案中，折仑诺的收率为至少约43％。在一些实施方案中，折仑诺的收率为至少约45％。
发明详述
当在本文和待批权利要求中使用时，除非另有指示，否则下列术语将被使用并且指定将它们定义为如下所示的含义。其他术语的定义可以出现在本说明书上下文中。指定所用的全部术语包括该术语的复数、主动语态和过去式。
术语“烷基”意指饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，可以指定烷基上的碳数。例如，“C1-6烷基”意指如上所述的包含1、2、3、4、5或6个碳原子的“烷基”。
术语“C3-8环烷基”意指包含3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和环烃基(即环烷基)。环烷基的实例包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C2-6烯基”意指不饱和的支链或无支链烃基，其具有至少一个碳-碳双(-C＝C-)键并且包含2、3、4、5或6个碳原子。烯基的实例包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-戊烯基和2-己烯基等。
术语“C2-6炔基”意指不饱和支链或无支链烃基，其具有至少一个碳-碳三(-C≡C-)键并且包含2、3、4、5或6个碳原子。炔基的实例包括、但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊-4-炔基等。
术语“C1-6芳烷基”意指被芳基取代的如本文所定义的C1-6烷基，所述芳基是通过除去氢原子衍生自芳香烃的任意基团。
术语“C2-6芳烯基”意指被芳基取代的如本文所定义的C2-6烯基，所述芳基是通过除去氢原子衍生自芳香烃的任意基团。
术语“C3-6杂环基”意指环系基团，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如氧、氮或硫原子替代，包括单-或多环(例如具有2个以上稠合环)环系以及螺环系。该环系可以包含3、4、5或6个碳原子并且可以是芳族或非芳族的。
“苄基”意指甲基苯的一价基团C6H5CH2，其中苯是芳香烃C6H6。
“取代的苄基”意指被C1-C6烷基或“卤素”取代的苄基，其中苄基是形式上衍生自甲苯(即甲基苯)的一价基团C6H5CH2。
“苯基”意指苯的一价基团C6H5，苯是芳香烃C6H6。
术语“苯基烷基”意指被如本文所定义的苯基取代的如本文所定义的烷基。
术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“硝基”意指-NO2基团。
术语“C1-6烷氧基”意指烷基-O-基团，其中术语“烷基”如本文所定义。烷氧基的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正-丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
术语“C1-6烷基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的C1-6烷基。
术语“羰基”意指通过双键(C＝O)与氧连接的碳。
术语“C3-8环烷基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的C3-8环烷基。
术语“C2-6烯基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的C2-6烯基。
术语“C2-6炔基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的C2-6炔基。
术语“C1-6烷氧基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的C1-6烷氧基。
术语“C3-6杂环基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的C3-6杂环基。
术语“苄基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的苄基。
术语“苯基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的苯基。
术语“苯基烷基羰基”意指通过羰基连接的如本文所定义的苯基烷基。
术语“C3-8环烷氧基羰基”意指通过氧基羰基的氧连接的如本文所定义的C3-8环烷基。
术语“氧基羰基”意指通过如本文所定义的羰基连接的氧原子。
术语“苄氧基羰基”意指通过氧基羰基的氧连接的如本文所定义的苄基。
术语“苯基氧基羰基”意指通过氧基羰基的氧连接的如本文所定义的苯基。
术语“苯基烷氧基羰基”意指通过氧基羰基的氧连接的如本文所定义的苯基烷基。
在本说明书和待批权利要求的上下文中，指定化学式或名称应包括其所有药学上可接受的盐及其溶剂合物，例如水合物。
本文所述的反应可以在适合的反应容器中进行，该容器是本领域技术人员已知能够保持反应剂、同时使反应步骤进行完全的容器。容器的大小和类型例如取决于批量大小和选择的具体反应剂。
在一些实施方案中，本发明提供了式V化合物或其酸加成盐的制备方法：
式V
其中：
R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-6杂环基、苄基、取代的苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可以被一个或两个卤素、一个或两个硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C2-6烯基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6杂环基羰基、苄基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基，其中苯基环可以被一个或两个卤素、一个或两个硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；C3-8环烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯基氧基羰基或苯基烷氧基羰基，其中苯基环可以被一个或两个卤素、一个或两个硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，R1和R2各自是氢，式V化合物是折仑诺。折仑诺是用于兽药以促进反刍动物和其他动物增重的化合物。
折仑诺
在一些实施方案中，本发明的方法包括首先在溶剂中、在还原剂的存在下还原式VI化合物的酮官能团：
式VI
其中R1和R2如上述所定义，
所述溶剂为例如、但不限于丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二噁烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、1，2，3，4-四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及其混合物；
所述还原剂为式Al(OR3)3的米尔文庞道夫-沃莱还原剂，其中：R3是C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-6杂环基、苄基或苯基。
在本发明具体的实施方案中，R1和R2各自是氢，式VI化合物是玉米赤霉烯酮。
玉米赤霉烯酮
在本发明具体的实施方案中，溶剂是2-丙醇。
在本发明具体的实施方案中，R3是异丙基，还原剂是异丙醇铝(CAS号：555-31-7)。
溶剂与式VI化合物的重量与重量比可以为约5∶1-约15∶1。在本发明具体的实施方案中，异丙醇与玉米赤霉烯酮的重量与重量比可以为约8∶1和约12∶1。在一些实施方案中，该比例为约10-11∶1。
米尔文庞道夫-沃莱还原剂与式VI化合物的重量与重量比可以为约1∶1-约5∶1。在本发明具体的实施方案中，米尔文庞道夫-沃莱还原剂是异丙醇铝，异丙醇铝与玉米赤霉烯酮之比为约3-4∶1。
还原温度可以为约60℃-溶剂的沸点。压力可以为约大气压-约30psi。在具体的实施方案中，异丙醇溶剂温度为约75℃，反应压力为约5-10psi。
式VI化合物被还原成式VII和VIII化合物的混合物：
式VII                                            式VIII
其中：
R1和R2如上述所定义。
式VI化合物的米尔文庞道夫-沃莱还原持续至式VII化合物与式VIII化合物的产物之比为至少约60∶40，更优选75∶25，最优选85∶15。
在一些实施方案中，R1和R2各自是氢，式VII化合物是α-玉米赤霉烯醇(CAS名称：(3S，7R，11E)-3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-7，14，16-三羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1-酮，CAS号：36455-72-8)，式VIII化合物是β-玉米赤霉烯醇(CAS名称：(3S，7S，11E)-3，4，5，6，7，8，9，10-八氢-7，14，16-三羟基-3-甲基-1H-2-苯并氧杂四环素-1-酮，CAS号：71030-11-0)。
α-玉米赤霉烯醇                          β-玉米赤霉烯醇
在一些实施方案中，玉米赤霉烯酮的米尔文庞道夫-沃莱还原持续至α-玉米赤霉烯醇与β-玉米赤霉烯醇之比为至少60∶40、更优选75∶25、最优选85∶15。
在一些实施方案中，通过本领域技术人员公知的方法将式VII和VIII化合物(其中R1和R2每个都不是氢)转化成α-玉米赤霉烯醇和β-玉米赤霉烯醇(即其中R1和R2各自是氢)。这样的方法描述在Smith，M.B.；March，J.March′s Advanced Organic Chemistry，第6版，Wiley，NY，2007，pp 580-582中，将该文献的内容引入本文参考。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步通过蒸馏减少溶剂体积、冷却至环境温度、加水和酸以使反应停止而延续。
在一些实施方案中，通过蒸馏将异丙醇减少至最小体积，然后冷却至环境温度。
在一些实施方案中，异丙醇被减少至约700-900L，冷却至环境温度。
在一些实施方案中，然后加入相对于式III化合物约4重量体积的水。
在一些实施方案中，加入的酸可以是无机酸、有机酸和/或其混合物。适合的无机酸的非限制性清单包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等及其混合物。类似地，适合的有机酸包括，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等及其混合物。在本发明的一个优选方面中，所述的酸是盐酸。
在一些实施方案中，加入相对于式III化合物约5.5重量体积的6M HCl，确保温度保持低于约40℃。
在一些实施方案中，本发明的方法通过加入溶剂以诱导有机相和水相、以便可以分离水相而延续。
在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。
在一些实施方案中，加入相对于式III化合物约8-9重量体积的乙酸乙酯，除去下面的水层。然后再用额外的水洗涤乙酸乙酯层。
在一些实施方案中，用水将乙酸乙酯层洗涤三次。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步通过将乙酸乙酯溶剂交换成甲醇而延续。在一些实施方案中，这样的交换通过蒸馏乙酸乙酯和用甲醇替代乙酸乙酯进行。
在一些实施方案中，本发明的方法通过用钯或镍催化剂和氢还原式VII和VIII化合物中的双键成式IX和X化合物而延续：
式IX                                       式X
在一些实施方案中，催化剂是钯。
在一些实施方案中，R1和R2各自是氢，式IX化合物是折仑诺，式X化合物是左环十四酮酚。在一些实施方案中，折仑诺与左环十四酮酚之比为至少60∶40、更优选为至少75∶25、最优选为至少85∶15。
在一些实施方案中，本发明的方法通过经添加水沉淀折仑诺和左环十四酮酚混合物而延续。
在一些实施方案中，本发明的方法通过经用烃溶剂洗涤沉淀的折仑诺和左环十四酮酚混合物除去不需要的杂质而延续。烃溶剂的非限制性清单包括戊烷、己烷、庚烷、辛烷、其几何异构体及其混合物。在一些实施方案中，烃溶剂是庚烷。
在一些实施方案中，期望的折仑诺的纯化和不期望的左环十四酮酚的消除通过从溶剂中结晶进行，所述溶剂为例如、但不限于丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二噁烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、1，2，3，4-四氢化萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及其混合物。在一些实施方案中，折仑诺纯化在甲醇和水的混合物中进行。在一些实施方案中，折仑诺的纯度为至少98％、优选为至少99％、最优选为至少99.5％。在一些实施方案中，折仑诺的收率为至少约40％、优选为至少45％、最优选为至少50％。
在一个实施方案中，本发明的方法描述在合成路线1中。
合成路线I
实施例1
将异丙醇铝(300g，1.4688mol)加入到玉米赤霉烯酮(100g，0.3141mol)在1000g(1270mL)2-丙醇中的溶液中。将该混合物在75℃搅拌24小时，然后将该混合物蒸馏至约500mL体积，冷却至环境温度，加入400mL水和550mL 6N HCl，确保反应温度维持低于40℃。将该反应冷却至环境温度，加入886g(990mL)乙酸乙酯。分离水层，用2×325mL水和1×325mL盐水萃取乙酸乙酯层。通过蒸馏出乙酸乙酯并且用380g(480mL)甲醇替代来用甲醇替代乙酸乙酯。过滤甲醇混合物，以除去不溶物，加入10％钯/碳(10g)，然后在环境室温加氢(1个大气压)。将该反应搅拌8小时，然后加入C盐(20g)，将该反应再搅拌1小时。过滤该反应混合物，以除去不溶物，加入水(725mL)。将该混合物在环境室温搅拌4小时，在此过程中固体沉淀。通过过滤分离固体，用庚烷(1000mL)洗涤。将固体溶于甲醇(890mL)，在环境室温加入水(470mL)，固体开始从溶液中结晶。将该混合物再搅拌4小时，通过过滤分离固体，真空干燥至含湿量低于0.5％，得到纯折仑诺(45.6g，45％)。
措词“包括”“包含”或“含有”在本专利(包括权利要求)中被解释为包含性的，非排他的。
上述优选实施方案的详细描述仅指定为使本领域其他技术人员熟知本发明、其原理及其实际应用，使得本领域其他技术人员可以以大量形式改变和应用，因为它们最适合于具体应用要求。因此，本发明不限于上述实施方案并且可以进行各种变型。

Claims (6)

1.玉米赤霉烯醇的生产方法，所述方法包括将玉米赤霉烯酮溶于异丙醇；形成玉米赤霉烯酮的异丙醇溶液；合并玉米赤霉烯酮的异丙醇溶液与异丙醇铝以形成反应混合物；和加热该反应混合物以将玉米赤霉烯酮还原成玉米赤霉烯醇。
2.权利要求1的方法，其中产生的玉米赤霉烯醇为至少60％的α-玉米赤霉烯醇。
3.权利要求1的方法，其中产生的玉米赤霉烯醇为至少75％的α-玉米赤霉烯醇。
4.权利要求1的方法，其中产生的玉米赤霉烯醇为至少85％的α-玉米赤霉烯醇。
5.折仑诺的生产方法，所述方法包括：将玉米赤霉烯酮溶于异丙醇；形成玉米赤霉烯酮的异丙醇溶液；合并玉米赤霉烯酮的异丙醇溶液与异丙醇铝以形成反应混合物；加热该反应混合物以将玉米赤霉烯酮还原成玉米赤霉烯醇；用乙酸乙酯从反应混合物中萃取玉米赤霉烯醇；和使萃取的玉米赤霉烯醇与低压氢的甲醇溶液在钯催化剂的存在下反应以形成折仑诺。
6.权利要求5的方法，其中基于初始提供的玉米赤霉烯酮，折仑诺的总收率为至少40％。
CN200980151729.6A 2009-04-09 2009-11-03 折仑诺的生产方法 Active CN102264717B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16801109P 2009-04-09 2009-04-09
US61/168,011 2009-04-09
PCT/EP2009/064486 WO2010115478A1 (en) 2009-04-09 2009-11-03 A process for manufacturing zeranol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102264717A CN102264717A (zh) 2011-11-30
CN102264717B true CN102264717B (zh) 2015-07-08

Family

ID=41402316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980151729.6A Active CN102264717B (zh) 2009-04-09 2009-11-03 折仑诺的生产方法

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8674120B2 (zh)
EP (1) EP2417118B1 (zh)
JP (1) JP2012523382A (zh)
KR (1) KR101644205B1 (zh)
CN (1) CN102264717B (zh)
AR (1) AR074189A1 (zh)
AU (1) AU2009344073B2 (zh)
BR (1) BRPI0921118B1 (zh)
CA (1) CA2742740C (zh)
CL (1) CL2011001010A1 (zh)
ES (1) ES2563287T3 (zh)
HU (1) HUE028889T2 (zh)
IL (1) IL212717A0 (zh)
MX (1) MX2011004843A (zh)
SI (1) SI2417118T1 (zh)
TW (1) TW201036955A (zh)
WO (1) WO2010115478A1 (zh)
ZA (1) ZA201103293B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3704249A (en) * 1969-05-01 1972-11-28 Merck & Co Inc Synthesis of the biologically active diastereoisomer of (-) zearalanol

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
IL26899A (en) 1965-12-07 1970-06-17 Commercial Solvents Corp A pharmaceutical composition containing 6-(6'-oxo-10'-hydroxyundec-1'-enyl)-2,4-dihydroxybenzoic acid lactone or derivatives thereof
IL26901A (en) 1965-12-07 1970-06-17 Commerical Solvents Corp Pharmaceutical compositions containing 6-(6'-oxo-10'-hydroxy-undec-1'-enyl)-2,4-dihydroxybenzoic acid lactone or derivatives thereof
US3574235A (en) 1967-06-06 1971-04-06 Commercial Solvents Corp Separation of mixture of diastereo-isomers of zearalanol
US3887583A (en) * 1968-05-15 1975-06-03 Commercial Solvents Corp Products and process
US3704248A (en) 1970-04-02 1972-11-28 Commercial Solvents Corp Zearalenone reduction
US3687982A (en) 1971-03-09 1972-08-29 Commercial Solvents Corp Separation of mixed diastereoisomers of zearalanol
US3808233A (en) 1972-09-26 1974-04-30 Commercial Solvents Corp Zearalenone reduction
US3997568A (en) * 1974-03-18 1976-12-14 Commercial Solvents Corporation Conversion of (10'S)-zearalenone to (10'R)-zearalanone
US3954805A (en) * 1974-06-06 1976-05-04 Commercial Solvents Corporation Process for preparing zearalene type compounds
US4148808A (en) 1975-08-22 1979-04-10 Int Minerals & Chem Corp Method for reducing zearalenone
US5210225A (en) * 1988-03-11 1993-05-11 C.R.C. Compagnia Di Ricera Chimica S.P.A. Zeranol production
IT1216059B (it) 1988-03-11 1990-02-22 Crc Ricerca Chim Procedimento per la separazione di diastereomeri macrociclici.
US5136056A (en) 1988-03-11 1992-08-04 C.R.C. Compagnia Di Ricerca Chimici S.P.A. Zeranol production
FR2668487B1 (fr) * 1990-10-30 1993-03-05 Virbac Sa Procede economique de reduction de la zearalenone en zearalanol.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3704249A (en) * 1969-05-01 1972-11-28 Merck & Co Inc Synthesis of the biologically active diastereoisomer of (-) zearalanol

Also Published As

Publication number Publication date
US8674120B2 (en) 2014-03-18
AU2009344073A1 (en) 2010-10-14
HUE028889T2 (en) 2017-01-30
EP2417118B1 (en) 2016-01-27
IL212717A0 (en) 2011-07-31
JP2012523382A (ja) 2012-10-04
ES2563287T3 (es) 2016-03-14
EP2417118A1 (en) 2012-02-15
KR20120006005A (ko) 2012-01-17
CL2011001010A1 (es) 2011-10-14
AR074189A1 (es) 2010-12-29
SI2417118T1 (sl) 2016-06-30
US20120016137A1 (en) 2012-01-19
AU2009344073B2 (en) 2013-06-27
KR101644205B1 (ko) 2016-07-29
ZA201103293B (en) 2012-01-25
MX2011004843A (es) 2011-07-28
TW201036955A (en) 2010-10-16
CA2742740A1 (en) 2010-10-14
BRPI0921118B1 (pt) 2019-04-09
CN102264717A (zh) 2011-11-30
CA2742740C (en) 2016-09-20
WO2010115478A1 (en) 2010-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cao et al. Asymmetric Nazarov reaction catalyzed by chiral tris (oxazoline)/copper (II)
JP5746732B2 (ja) 光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体またはその塩の製造方法
EP3156391B1 (en) Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method
US20240124908A1 (en) Method for preparing (s)-nicotine by reduction
CN102264717B (zh) 折仑诺的生产方法
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
CN111793016A (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN101730705B (zh) 制备芳香酶抑制剂的方法
CN104961692A (zh) 一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法
CN113773182B (zh) 一种合成6,8-二氯辛酸酯的方法
CN1060166C (zh) 制备dl－生育酚的方法和所用中间体
CN105440041A (zh) 7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法
CN101088999A (zh) 3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法
US20030130530A1 (en) Process for preparing terbinafine and HCI salt thereof
CN1286817C (zh) 贝那普利盐酸盐的制备方法
CN111004272B (zh) 奥利司他手性中间体的制备方法
CN114436873B (zh) 一种氨甲环酸的制备方法
CN112778193B (zh) 一种(s)-3-(4-氯苯基)-哌啶的合成方法
CN106866402B (zh) 一种（r）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法
CN1247565C (zh) L－(s)－丙叉甘油醛溶液的生产方法
CN118206450A (zh) 合成3-羟基丁酸甘油酯的方法
CN117567260A (zh) 一种羟基灭螨醌的合成方法
CN112574046A (zh) 一种制备(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法
CN115286504A (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN113754554A (zh) 一步法加氢合成扑热息痛的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant