ES2894975T3 - Proceso para la preparación de clorhidrato de isoproterenol - Google Patents

Proceso para la preparación de clorhidrato de isoproterenol Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de clorhidrato de isoproterenol de fórmula (1a) que comprende la hidrogenación de clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5a) en presencia de una resina de intercambio iónico para proporcionar clorhidrato de isoproterenol de fórmula (1a).

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de clorhidrato de isoproterenol
La solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional India No. 201721000708 presentada el 7 de enero de 2017.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso industrialmente aplicable para la preparación de clorhidrato de isoproterenol (1a). La invención se refiere específicamente al uso de una resina de intercambio iónico durante la hidrogenación del intermedio 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona que ejerce un control significativo sobre impurezas y proporciona clorhidrato de isoproterenol en buen rendimiento con la pureza deseada.
Antecedentes de la invención
El clorhidrato de isoproterenol (1a), químicamente identificado como la sal clorhidrato del alcohol 3,4-dihidroxi-a-[(isopropilamino)metil]bencílico o 1-(3,4-dihidroxifenil)-2-isopropilaminoetanol está representado como se da a continuación
Figure imgf000002_0001
Clorhidrato de isoproterenol (1a)
El isoproterenol, un análogo isopropílico de epinefrina es un agonista no selectivo de p-adrenorreceptor y agonista de TAAR1 que muestra acción p-simpatomimética en los receptores beta del corazón, bronquios, músculo esquelético, aparato digestivo, etc. Se emplea para el tratamiento de bradicardia (frecuencia cardiaca lenta), bloqueo cardiaco, y raramente para asma. El isoproterenol es un potente agonista beta-adrenérgico no selectivo con afinidad muy baja para receptores alfa-adrenérgicos.
La inyección de clorhidrato de isoproterenol está indicada en las siguientes afecciones.
a) Episodios leves o transitorios de bloqueo cardiaco que no requieren choque eléctrico o terapia de marcapasos, b) Episodios graves de bloqueo cardiaco y ataques de Adams-Stokes,
c) En parada cardiaca hasta que el choque eléctrico o terapia de marcapasos está disponible
d) Broncoespasmo que se produce durante la anestesia y
e) Como un complemento a terapia de sustitución de líquidos y electrolitos
La versión genérica del clorhidrato de isoproterenol está comercializada por Nexus Pharmacuticals Inc., mientras que Hospira Inc., la comercializa bajo el nombre comercial Isuprel; ambas de las cuales son inyectables con la potencia de 0,2 mg/ml.
El documento US 2.308.232 divulga un proceso para la preparación de isoproterenol que comprende la reacción de 3,5-dihidroxifenil-u>-cloroacetofenona con exceso de isopropilamina, usando etanol como solvente, seguido por hidrogenación catalizada por paladio, platino o níquel del derivado isopropilamino acetofenona resultante para dar el producto deseado. El proceso divulgado revela que, con el fin de alcanzar la pureza deseada, tanto el intermedio cetona como el compuesto final necesitan ser purificados mediante la formación de su respectiva sal seguido por cristalización. Esto claramente indica la formación de impurezas en proporciones significativas, afectando de esta manera de forma adversa el rendimiento y haciendo el proceso industrialmente inviable.
Los documentos AT 178353 y US 2.715.141 divulgan procesos para la separación del enantiómero deseado de isoproterenol que comprenden el tratamiento de la mezcla racémica con ácido d-tartárico. El método comprende disolver una mezcla de sulfato de isoproterenol y ácido D-tartárico en agua y tratar con hidróxido de bario. La filtración del precipitado de sulfato de bario, la concentración del filtrado, y la resolución adicional del concentrado por cristalización fraccional usando metanol y acetona proporciona isoproterenol ópticamente activo.
El documento US 5.442.118 divulga un método para la preparación de isoproterenol enantiopuro que comprende el uso de un agente reductor borano, y un catalizador derivado de 1, 3, 2-oxazaborol quiral. En este método, el tratamiento de la correspondiente acetofenona con HBr en DMSO, seguido por reacción con agua proporciona el derivado arilglioxal que, después de reacción con la amina apropiada da un derivado cetoimina. La reducción de la cetoimina usando organoboranos como Me2 S-BH3 en presencia de dichos catalizadores oxazaboroles proporciona isoproterenol.
El documento CN 107011188 divulga la reacción de Friedel-Crafts de catecol y glicina en presencia de cloruro de cinc para dar 2-amino-1-(3,4-dihidroxifenil)etanona, que después de reacción con cloruro de isopropilo e hidrogenación catalítica proporciona isoproterenol.
Corrigan et al. (1949) Journal of the American Chemical Society, vol. 71, no. 2, páginas 530-531, se refiere a la preparación de 1-(3',4'-dihidroxifenil)-2-aminoetanoles N-sustituidos. Los ejemplos divulgan un rendimiento del 78 %, sin embargo, no hay mención de ninguna impureza formada durante la reducción con paladio basado en catalizador de Nuchar.
Es evidente del estudio del estado de la técnica que los métodos sintéticos convencionales descritos para isoproterenol padecen la formación de impurezas en proporciones significativas. En estos métodos, se generan impurezas indeseadas tal como la impureza A durante la fase final de la reducción de la cetona. Estas impurezas, que son estructuralmente similares a isoproterenol, son difíciles de eliminar durante los procedimientos de finalización y por tanto necesita etapas como purificaciones cromatográficas o procedimientos de cristalización repetidos. Esto causa un aumento en el número de etapas de procedimiento, produciendo pérdida significativa de rendimiento y al final, coste del proyecto sustancialmente aumentado.
Figure imgf000003_0001
Para evitar el desafío de impurezas asociadas generadas durante las reacciones anteriormente mencionadas, algunos métodos sintéticos descritos en el estado de la técnica han recurrido al uso de intermedios muy específicos como cetoiminas. Sin embargo, esto requiere el uso de reactivos específicos, se añade al número de etapas sintéticas y aumenta el coste del proyecto.
Por tanto, hay una necesidad para tener un proceso económico, industrialmente aplicable que evite el uso de catalizadores caros, controle significativamente la formación de impurezas tal como la impureza A y proporcione isoproterenol que tiene la pureza deseada.
Los presentes inventores han desarrollado un método sintético robusto y comercialmente viable que evita las deficiencias en el estado de la técnica y proporciona clorhidrato de isoproterenol (1a) que se ajusta a las especificaciones reguladoras.
Objeto de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso económico y conveniente para la síntesis de clorhidrato de isoproterenol (1a) que no implique reactivos caros, o intermedios inestables, lábiles y que se pueda fácilmente aumentar a escala a un proceso comercialmente viable.
Otro objeto de la invención es proporcionar un proceso para la preparación de clorhidrato de isoproterenol (1a) con buen rendimiento y pureza en donde los niveles de impurezas se ajustan a las normas reguladoras.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de clorhidrato de isoproterenol (1a) que supera las limitaciones en los métodos del estado de la técnica.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un proceso mejorado y económico para la preparación de clorhidrato de isoproterenol (1a), que comprende el tratamiento de 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona (4) con isopropilamina y ácido clorhídrico para proporcionar clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)-acetofenona (5a), seguido por hidrogenación en presencia de una resina de intercambio iónico para proporcionar clorhidrato de isoproterenol (1a) que tiene la pureza deseada.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso mejorado y económico para la preparación de clorhidrato de isoproterenol (1a), que comprende el tratamiento de 2-cloro-3',4'-dihidroxiacetofenona (4) con isopropilamina y ácido clorhídrico para proporcionar clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)-acetofenona (5a), seguido por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio y en donde la resina de intercambio iónico es una resina débilmente básica proporciona clorhidrato de isoproterenol (1a) que tiene la pureza deseada.
La siguiente descripción detallada hará los objetivos de la presente invención totalmente aparentes.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores, mientras trabajaban en el desarrollo de un proceso conveniente, económico, industrialmente aplicable para la síntesis de isoproterenol, llevaron a cabo experimentación extensa que principalmente se enfocó en controlar la formación de impurezas. Según esto, se estudiaron varias rutas sintéticas, con diferentes grupos protectores de hidroxilo, así como parámetros de reacción variados para la síntesis de isoproterenol. Se observó que los productos secundarios indeseados, impurezas asociadas se formaban inevitablemente durante la etapa final de reducción del intermedio cetona. La impureza A, entre otras, se formó a un nivel del 1-2 % durante el curso de la reacción. Los inventores también observaron que la eliminación de la impureza A, que se formaba en la fase final era particularmente difícil debido a su similitud estructural con isoproterenol. La técnica de purificación requerida era purificación cromatográfica en columna seguida por cristalizaciones repetidas que después proporcionaban isoproterenol con la impureza A apenas en el límite umbral del 0,1 %. Sin embargo, eran muy largas y requerían grandes cantidades de solventes, o mezclas de solventes y por tanto demostraron ser poco rentables y por tanto no adecuadas para uso industrial.
Los inventores encontraron sorprendentemente que durante la reacción de hidrogenación del intermedio 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)-acetofenona el uso de resinas de intercambio iónico restringió significativamente la formación de la impureza A. Esta observación inesperada demostró ser ventajosa en un número de maneras dadas a continuación.
1. Las resinas estaban comercialmente disponibles, y por tanto se podrían obtener fácilmente para aplicación a escala industrial.
2. Las resinas se requerían en pequeña cantidad y se podrían reciclar después de lavar con solvente y activación, haciéndolas aditivos muy económicos para cada carrera por lotes.
3. Cuando se controlaba la formación de impurezas misma, otras etapas tal como la purificación cromatográfica o cristalización no se requerían.
4. Con el uso de dichas resinas, que son preferiblemente de naturaleza débilmente básica, la impureza A se redujo bien por debajo del 0,1 %, sin ninguna purificación cromatográfica y que produjo un proceso limpio, robusto y económico para la síntesis de clorhidrato de isoproterenol.
5. Debido a la inmediata disponibilidad de las resinas y la eliminación de las etapas de recristalización largas, el proceso se aumentó a escala fácilmente para la aplicación industrial.
Figure imgf000004_0001
Esquema 1: Método representado en la presente invención para la preparación de clorhidrato de isoproterenol (1a)
En una forma de realización, el catecol de fórmula (2) se trató con cloruro de cloroacetilo (3) en presencia de cloruro de aluminio y solvente diclorometano en el intervalo de temperatura de 0-45 °C. Después de completar la reacción, controlado por HPLC, la mezcla de reacción resultante se trató con ácido y se filtró para dar 2-cloro-3'-4'-dihidroxi acetofenona (4).
La reacción adicional del compuesto (4) con isopropilamina para dar 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)-acetofenona (5) se llevó a cabo en presencia de un solvente orgánico en el intervalo de temperatura de 50-70 °C. El solvente orgánico se seleccionó de solventes apróticos tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida y mezclas de los mismos.
Después de completar la reacción, controlado por HPLC, la mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico y se filtró para proporcionar clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5a).
El compuesto (5a) se sometió a hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, y una resina en el intervalo de temperatura de 20-30 °C. La reacción se llevó a cabo usando un solvente alcohólico tal como metanol, etanol, isopropanol, opcionalmente mezclado con agua, a la presión de hidrógeno en el intervalo de 2 a 8 Kg/cm2
La resina se seleccionó de un grupo de resinas de intercambio iónico tal como Amberlite IRA-900 Cl, Amberlite IRA-904, Amberlyst A-21, Amberlyst A-26 OH, Amberlyst A-27, Indion 850 etc. Una resina de intercambio aniónico tal como Amberlyst A-21 que tiene propiedades débilmente básicas se usó preferiblemente. La cantidad de resina usada durante la hidrogenación estaba en cantidades catalíticas, que varía desde el 1-10 %, por tanto, se eliminó la posibilidad de cualquier reacción secundaria debido a la presencia de las resinas.
Después de completar la reacción, controlado por HPLC, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró después de tratamiento opcional con carbón activo para dar un residuo, que se trató con alcohol y agua para dar clorhidrato de isoproterenol (1a).
Se pretende que los siguientes ejemplos sean ilustrativos de la presente invención. Estos ejemplos ejemplifican la invención y no se deben interpretar como limitantes del ámbito de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de 2-cloro-3'-4'-dihidroxi acetofenona (4)
Se añadió catecol (2, 200 g) por lotes a la mezcla de cloruro de aluminio (606 g) y diclorometano (1800 ml) a 0-10 °C seguido por la adición gradual de cloruro de cloroacetilo (3, 217,3 g) en 200 ml de diclorometano a 0-10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25-35 °C hasta completar la reacción controlado por HPLC. La masa de reacción se extinguió con ácido clorhídrico acuoso seguido por filtración para aislar el producto crudo. El aislamiento de ácido acético acuoso dio el compuesto deseado, 2-cloro-3'-4'-dihidroxi acetofenona (4).
Rendimiento: 210; (62 %).
Ejemplo 2: Preparación de clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5a)
Se añadió 2-cloro-3'-4'-dihidroxi acetofenona (4, 200 g) a acetonitrilo (1400 ml) colocado en un matraz de fondo redondeado. Se añadió gradualmente una solución de isopropilamina (221,7 g) a la mezcla a 20-30 °C. La temperatura de reacción se subió a 55-65 °C y siguió hasta completar la reacción, controlado por HPLC.
La mezcla de reacción se enfrió a 20-30 °C y se añadió gradualmente ácido clorhídrico concentrado (383 ml) a la misma, hasta que el pH fue aproximadamente 2,0. La mezcla de reacción se calentó a 50-65 °C, con agitación, se enfrió y filtró para dar clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5a) crudo.
Rendimiento: 120 g (45 %).
Ejemplo 3: Preparación de clorhidrato de isoproterenol (1a)
Se colocó metanol (800 ml) en un autoclave y se añadieron clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5a, 100 g), Pd/C (10 %, humedad del 50 %, 10 g) al mismo como una suspensión en metanol, junto con agua (60 ml) y resina Amberlyst A-21 (1 g). La reacción se llevó a cabo a 20-30 °C en presencia de gas hidrógeno (de 3 a 5 Kg/cm2) que se mantuvo hasta completar la reacción. Después de completar la reacción, controlado por HPLC, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró después de tratamiento opcional con carbón activo. El sólido así obtenido se trató con etanol y agua seguido por filtración para dar clorhidrato de isoproterenol (1a).
Rendimiento: 66,4 g (65,5 %)
Pureza: 99,93 % /HPLC).

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de clorhidrato de isoproterenol de fórmula (1a) que comprende la hidrogenación de clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5a) en presencia de una resina de intercambio iónico para proporcionar clorhidrato de isoproterenol de fórmula (1a).
2. El proceso como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende la reacción de catecol (2) con cloruro de cloroacetilo (3) en presencia de cloruro de aluminio para dar 2-cloro-3'-4'-dihidroxi acetofenona (4), la reacción adicional con isopropilamina en un solvente orgánico y el tratamiento con ácido clorhídrico da clorhidrato de 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5a), que en hidrogenación en presencia de una resina de intercambio iónico proporciona clorhidrato de isoproterenol de fórmula (1a).
3. El proceso como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la hidrogenación se lleva a cabo usando 3',4'-dihidroxi-2-(isopropilamino)acetofenona (5) para proporcionar isoproterenol (1).
4. El proceso como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en donde la resina de intercambio iónico se selecciona de Amberlite IRA-900 Cl, Amberlite IRA-904, Amberlyst A-21, Amberlyst A-26 OH, Amberlyst A-27, e Indion 850.
5. El proceso como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en donde la resina de intercambio iónico es una resina débilmente básica.
6. El proceso como se reivindica en la reivindicación 2, en donde el solvente orgánico se selecciona de dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y combinaciones de los mismos.
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